NO335134B1 - Farmasøytisk kombinasjon omfattende 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt ko-middelet exemestan samt anvendelse derav - Google Patents

Farmasøytisk kombinasjon omfattende 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt ko-middelet exemestan samt anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO335134B1
NO335134B1 NO20120451A NO20120451A NO335134B1 NO 335134 B1 NO335134 B1 NO 335134B1 NO 20120451 A NO20120451 A NO 20120451A NO 20120451 A NO20120451 A NO 20120451A NO 335134 B1 NO335134 B1 NO 335134B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
administered
compound
day
agent
combination
Prior art date
Application number
NO20120451A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20120451L (no
Inventor
Jeanette Marjorie Wood
Terence O'reilly
Heidi Lane
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO335134(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Publication of NO20120451L publication Critical patent/NO20120451L/no
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO335134B1 publication Critical patent/NO335134B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Abstract

Rapamycinderivater har interessante effekter ved behandling av solide tumorer, eventuelt i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk kombinasjon som omfatter 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin og ko-middelet exemestan samt anvendelse derav.
Rapamycin er et kjent makrolid antibiotikum, fremstilt av Streptomyces Hygroscopicus. Egnede derivater av rapamycin inkluderer for eksempel forbindelser med formel I
der
Ri er CH3,
R2er -CH2-CH2-OH, og
X er =0.
Forbindelser med formel I er beskrevet for eksempel i WO 94/09010, WO 95/16691 eller WO 96/41807. De kan fremstilles som beskrevet eller ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i disse referansene.
Mulige forbindelser kan være 32-deoksorapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32-deoksorapamycin, 16pent -2-ynyloksy-32(S)-dihydro-rapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydro-40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin og, mer foretrukket, 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin (heretter referert til som forbindelse A), beskrevet som eksempel 8 i WO 94/09010.
Forbindelser med formel I har på bakgrunn av den observerte aktivitet, for eksempel binding til makrofilin-12 (også kjent som FK-506-bindende protein eller FKBP-12), for eksempel som beskrevet i WO 94/09010, WO 95/16691 eller WO 96/41807, funnet å være nyttig for eksempel som et immunsuppresivt middel, for eksempel ved behandling av akutte avstøtningsreaksjoner. Det er nå funnet at forbindelser med formel I har potente, anti-proliferative egenskaper som gjør dem nyttige innen cancerkjemoterapi, spesielt av faste tumorer, spesielt av fremskredne faste tumorer. Det er fortsatt behov for utvidelse av kappløpet om cancerbehandling av faste tumorer, spesielt i de tilfeller der behandling med anticancerforbindelser ikke er forbundet med regresjon eller stabilisering av sykdommen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytisk kombinasjon, kjennetegnet ved at den omfatter 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin i følge formel I,
der
Ri er CH3,
R2er -CH2-CH2-OH, og
X er =0.
og et ko-middel i form av aromatase inhibitoren exemestan.
Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av farmasøytisk kombinasjon i følge krav 1, for fremstilling av et medikament for administrering av en terapeutisk effektiv mengde til et individ for behandling av hormonreseptor positive brysttumorer.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse farmasøytisk kombinasjon i følge krav 1, for behandling av hormonreseptor positive brysttumorer.
Med betegnelsen "faste tumorer" som beskrives heri menes tumorer og/eller metastaser (lokalisert hvor som helst) annet enn lymfekreft, for eksempel hjernetumorer og andre sentralnervesystemtumorer (for eksempel tumorer i hjernehinne, hjerne, ryggmarg, kraniale nerver og andre deler av sentralnervesystemet, for eksempel glioblastomer eller medulla blastomer); hode- og/eller halscancer; brysttumorer; tumorer i sirkulasjonssystemet (for eksempel hjerte, mediastinum og pleura, og andre intratorakale organer, vaskulære tumorer og tumorassosiert vaskulært vev); tumorer i ekskresjonssystemet (for eksempel nyre, nyrebekken, urinleder, bære, andre og uspesifiserte urinorganer); gastrointestinale kanaltumorer (for eksempel spiserør, mage, tynntarm, tykktarm, kolorektale tumorer, rektosigmoid forbindelsestumorer, rektum, anus og analkanalen), tumorer som involverer lever og intrahepatiske gallekanaler, gallebære og andre og uspesifiserte deler av gallekanalen, bukspytt, andre og fordøyelsesorganer); hode og hals; munnhule (leppe, tunge, gomme, munngulv, gane og andre deler av munnen, ørespyttkjertel og andre deler av spyttkjertlene, mandler, orofarynx, nasofarynx, pyriform sinus, hypofarynx og andre steder på leppen, munnhulen og farynx); forplantnings sy stemtumorer (for eksempel vulva, vagina, cervix uteri, korpus uteri, uterus, ovarie og andre steder forbundet med kvinnelige kjønnsorganer, placenta, penis, prostata, testis og andre steder forbundet med mannlige kjønnsorganer); tumorer i respirasjonskanalen (for eksempel nesehule og mellomøre, aksesoriske sinuser, larynks, trakea, bronchus og lunger (for eksempel småcellet lungecancer eller ikke-småcellet lungecancer); tumorer i skjelettsystemet (for eksempel ben- og leddbrusk i ben og armer, benbrusk og andre steder); tumorer i huden (for eksempel malignt melanom i huden, ikke-melanom huscancer, basalcellekarsinom i huden, skvamøst cellekarsinom i huden, mesoteliom, Kaposis sarkom); og tumorer som involverer annet vev, inkludert perifere nerver og det autonome nervesystem, bindevev og bløtvev, retroperitoneum og peritoneum, øye og vedheng, tyroidia, binyrer og andre endokrine kjertler og beslektede strukturer, sekundære og uspesifiserte maligne neoplasmaer i lymfeknuter, sekundære maligne neoplasmaer i respirasjons- og fordøyelsessystemet og sekundære maligne neoplasmaer fra andre steder.
Når det tidligere og heretter nevnes en tumor, en tumorsykdom, et karsinom eller en cancer, skal også metastaser av det opprinnelige organ eller vev og/eller fra et annet sted også innbefattes eller tillegges uansett plassering av tumoren og/eller metastasen.
Videre er det mulig basert på beskrivelsen heri å benytte:
1.6 Fremgangsmåte for behandling av en sykdom forbundet med deregulert angiogenese hos et individ med behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av rapamycin eller et derivat derav,
for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I.
1.7 Fremgangsmåte for å inhibere eller kontrollere den deregulerte angiogenese hos et individ med behov for det, omfattende administrering til individet av en
terapeutisk effektiv mengde av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel
CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I.
1.8 Fremgangsmåte for å øke aktiviteten til et kjemoterapeutisk middel eller for å
overvinne resistens mot et kjemoterapeutisk middel hos et individ med behov for det, omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en
forbindelse med formel I, enten samtidig eller etter det kjemoterapeutiske middel. 1.9 Fremgangsmåte ifølge 1.8, der det kjemoterapeutiske middel er en inhibitor av signaltransduksjonsveien rettet enten mot vertsceller eller prosesser involvert i tumordannelse og/eller metastasedannelse eller utnyttet av tumorcellene ved
proliferering, overlevelse, differensiering eller utvikling av medikamentresistens. 1.10 Fremgangsmåte som antydet ovenfor, der rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I administreres periodevis.
CC1779 er et rapamycinderivat, dvs. 40-[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-2-metylpropanoat]-rapamycin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og er beskrevet for eksempel i U.S. patent 5 362 718. ABT578 er et 40-substituert rapamycinderivat som ytterligere omfatter en dien-reduksjon.
Eksempler på sykdommer forbundet med deregulert angiogenese inkluderer uten begrensning for eksempel neoplastiske sykdommer, for eksempel faste tumorer. Angiogenese ansees som en forutsetning for disse tumorer som vil gro utover en viss diameter, for eksempel 1-2 mm.
Videre er det mulig basert på beskrivelsen heri å benytte:
2.1 Forbindelse med formel I for anvendelse ved en hvilken som helst av
fremgangsmåtene definert under 1.1 til 1.5 ovenfor.
2.2 Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte
definert under 1.6 til 1.10 ovenfor eller 7 nedenfor.
3.1 Forbindelse med formel I for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte definert
under 1.1 til 1.5 ovenfor.
3.2 Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk
sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte definert
under 1.6 til 1.10 ovenfor eller 7 nedenfor.
4.1 Farmasøytisk sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte definert under 1.1 til 1.5 ovenfor, omfattende en forbindelse med formel I sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler
eller bærere.
4.2 Farmasøytisk sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte definert under 1.6 til 1.10 ovenfor eller 7 nedenfor, omfattende rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, sammen med en eller flere
farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
5.1 Farmasøytisk kombinasjon omfattende a) et første middel som er rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, og b) et ko-middel som er et kjemoterapeutisk
middel, for eksempel som definert senere.
5.2 Farmasøytisk kombinasjon omfattende en mengde av a) et første middel som er rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, og b) et ko-middel som er et kjemoterapeutisk middel utvalgt fra forbindelsene definert under paragraf (iv)
eller (v) nedenfor, for å frembringe en synergistisk terapeutisk effekt.
6. Fremgangsmåte som definert ovenfor, omfattende ko-administrering, for eksempel samtidig eller etterfølgende, av en terapeutisk effektiv mengde av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, og en annen medikamentsubstans der den andre substansen er et kjemoterapeutisk middel, for
eksempel som antydet senere.
7. Fremgangsmåte for å behandle posttransplantasjonslymfoproliferative forstyrrelser eller en lymfecancer, for eksempel for behandling av tumorinvasivitet eller symptomer forbundet med slik tumorvekst hos et individ med behov for dette, omfattende ko-administrering til individet, for eksempel samtidig eller etterfølgende, av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CC1779, ABT578 eller en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A og en annen medikamentsubstans, der den andre medikamentsubstansen er et kjemoterapeutisk middel, for eksempel som antydet senere.
Med betegnelsen "lymfecancer" menes for eksempel tumorer i blod og lymfesystem (for eksempel Hodgkin's sykdom, non-Hodgkin's lymfom, Burkitfs lymfom, AIDS-relaterte lymfomer, maligne immunproliferative sykdommer, multippelt myelom og malignt plasmacelle neoplasma, lymfoid leukemi, myeloid leukemi, akutt eller kronisk lymfocytt leukemi, monocytt leukemi, andre leukemier av spesifisert celletype, leukemi av uspesifisert celletype, andre og uspesifiserte maligne neoplasmaer av lymfoid, hematopoietisk og beslektet vev, for eksempel diffust storcellelymfom, T-cellelymfom eller kutanøst T-cellelymfom).
Med betegnelsen "kjemoterapeutisk middel" som angitt heri menes spesielt et hvilket som helst kjemoterapeutisk middel, forskjellig fra rapamycin eller et derivat derav som kan inkludere
i. en aromataseinhibitor,
ii. et antiøstrogen, et antiandrogen (spesielt i tilfellet prostatacancer) eller en gonadorelinagonist,
iii. en topoisomerase I-inhibitor eller en topoisomerase II-inhibitor,
iv. et mikrotubuliaktivt middel, et alkyleringsmiddel, en antineoplastisk antimetabolitt eller en platinaforbindelse, v. en forbindelse som målsøker/reduserer en protein- eller lipidkinase aktivitet eller et protein- lipidfosfataseaktivitet, en ytterligere antiangiogeneseforbindelse eller
en forbindelse som induserer celledifferensieringsprosesser,
vi. en bradikinin 1 -reseptor eller en angiotensin II-antagonist,
vii. en syklooksygenaseinhibitor, et bisfosfonat, en histondeacetylaseinhibitor, en heparanaseinhibitor (forhindrer heparansulfatdegradering), for eksempel PI-88, en biologisk responsmodifikator, fortrinnsvis et lymfokin eller interferoner, for eksempel interferon-y, en ubikitineringsinhibitor eller en inhibitor som blokkerer
anti-apoptotiske reaksjonsveier,
viii. en inhibitor av Ras-onkogene isoformer, for eksempel H-Ras, K-Ras eller N-Ras,
eller en farnesyltransferaseinhibitor, for eksempel L-744832 eller DK8G557.
ix. en telomeraseinhibitor, for eksempel telomestatin,
x. en proteaseinhibitor, en matriks-metalloproteinaseinhibitor, en metionin aminopeptidaseinhibitor, for eksempel bengamid eller et derivat derav, eller en proteosominhibitor, for eksempel PS-341.
Betegnelsen "aromataseinhibitor" slik det anvendes her i dokumentet, angår en forbindelse som inhiberer østrogenproduksjonen, dvs. konverteringen av substansene adrostendion og testosteron til østron og estradiol. Betegnelsene inkluderer, men er ikke begrenset til steroider, spesielt atamestan, exemestan og formestan og i særdeleshet ikke-steroider, spesielt aminoglutetimid, rogletimid, pyridoglutetimid, trilostan, testolacton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol og letrozol. Exemestan kan administreres for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "AROMASIN". Formestan kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "LENTARON". Fadrozol kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "AFEMA". Anastrozol kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "ARIMIDEX". Fadrozol kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "AFEMA". Letrozol kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "FEMÅRA" eller "FEMÅR". Aminoglutetimid kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "ORIMETEN". En kombinasjon som omfatter et kjemoterapeutisk middel som er aromataseinhibitor, er særlig nyttig for behandling av hormonreseptorpositive tumorer, for eksempel brysttumorer.
Betegnelsen "antiøstrogen" slik det anvendes her i dokumentet angår en forbindelse som antagoniserer effekten av østrogener på østrogenreseptornivået. Betegnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til tamoxifen, fulvestrant, raloxifen og raloxifenhydroklorid. Tamoxifen kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "NOLVADEX". Raloxifenhydroklorid kan administreres, for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "EVISTA". Fulvestrant kan formuleres som beskrevet i U.S. 4 659 516 eller den kan administreres for eksempel i formen som den markedsføres under, for eksempel under varemerket "FASLODEX". En kombinasjon som omfatter et kjemoterapeutisk middel som er et antiøstrogen, er særlig nyttig for behandling av østrogenreseptorpositive tumorer, for eksempel brysttumorer.
Betegnelsen "anti-androgen" slik det anvendes her i dokumentet, angår en hvilken som helst substans som er i stand til å inhibere de biologiske effekter av androgene hormoner og inkluderer, men er ikke begrenset til bicalutamid ("CASODEX"), som kan formuleres for eksempel som beskrevet i U.S. 4 636 505.
Betegnelsen "gonadorelin agonist" slik det anvendes her i dokumentet, inkluderer, men er ikke begrenset til abarelix, goserelin og goserelin acetat. Goserelin er beskrevet i U.S. 4 100 274 og kan administreres for eksempel i formen den markedsføres under, for eksempel under varemerket "ZOLADEX". Abarelix kan formuleres for eksempel som beskrevet i U.S. 5 843 901.
Betegnelsen "topoisomerase I-inhibitor" slik det anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecin og det makromolekylære camptotecinkonjugatet PNU-166148 (forbindelse Al i WO 99/17804). Irinotecan kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "CAMPTOSAR". Topotecan kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket
"HYCAMTIN".
Betegnelsen "topoisomerase II-inhibitor" slik det anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til antrasykliner slik som doxorubicin (inkludert
liposomformuleringer, for eksempel "CAELYX"), daunorubicin, epirubicin, idarubicin og nemorubicin, antrakinonmitoxantron og losoxantron, og podofillotoksinene etoposid og teniposid. Etoposid kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ETOPOPHOS". Teniposid kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "VM 26-BRISTOL". Doxorubicin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ADRIBLASTIN". Epirubicin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "FARMORUBICIN". Idarubicin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ZAVEDOS". Mitoxantron kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "NOVANTRON".
Betegnelsen "mikrotubuliaktivt middel" angår mikrotubulistabiliserende og mikrotubulidestabiliserende midler inkluderer, men ikke begrenset til taxaner, for eksempel paclitaxel og docetaxel, vinca alkaloider, for eksempel vinblastin, spesielt vinblastinsulfat, vincristin, spesielt vincristinsulfat og vinorelbin, discodermolider og epotiloner og derivater derav, for eksempel epotilon B eller et derivat derav. Paclitaxel kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel "TAXOL". Docetaxel kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "TAXOTERE". Vinblastinsulfat kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "VINBLASTIN R.P.". Vincristinsulfat kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "FARMISTIN". Discodermolid kan oppnås for eksempel som beskrevet i U.S. 5 010 099.
Betegnelsen "alkyleringsmiddel" slik det anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til syklofosfamid, ifosfamid, mefalan eller nitrosurea ("BCNU" eller "Gliadel"). Syklofosfamid kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "CYCLOSTIN". Ifosfamid kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket
"HOLOXAN".
Betegnelsen "antineoplastisk antimetabolitt" inkluderer, men er ikke begrenset til 5-fluoruracil, capecitabin, gemcitabin, metotrexat og edatrexat. Capecitabin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "XELODA". Gemcitabin kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "GEMZAR".
Betegnelsen "platinaforbindelse" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til carboplatina, cis-platina og oxaliplatina. Carboplatina kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "CARBOPLAT". Oxaliplatina kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ELOXATIN".
Betegnelsen "forbindelser som målsøker, reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet eller ytterligere antiangiogenetiske forbindelser" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til proteintyrosinkinase og/eller serin- og/eller treoninkinaseinhibitorer eller lipidkinaseinhibitorer, for eksempel forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til den epidermale vekstfaktorfamilien av reseptortyrosinkinaser (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 som homo- eller heterodimerer), den vaskulære endoteliale vekstfaktorfamilien av reseptortyrosinkinaser (VEGFR), de plateavledete vekstfaktorreseptorer (PDGFR), fibroblasrvekstfaktorreseptorene (FGFR), insulinliknende vekstfaktorreseptor-1
(IGF-1 R), Trk-reseptor tyrosinekinasefamilien, Axl-reseptor tyrosinkinasefamilien, Ret-reseptor tyrosinkinase, Kit/SCFR-reseptor tyrosinkinase, medlemmer av c-Abl-familien og deres genfusjonsprodukter (for eksempel BCR-Abl), medlemmer av proteinkinase-C (PKC) og Raf-familien av serin/treoninkinaser, medlemmer av MEK, SRC, JAK, FAK, PDK eller PI(3)-kinasefamilien, eller av PI(3)-kinasebeslektet kinasefamilie, og/eller medlemmer av syklinavhengig kinasefamilie (CDK) og antiangiogenetiske forbindelser med en annen aktivitetsmekanisme, for eksempel ikke beslektet med protein- eller lipidkinaseinhibisjon. Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til VEGFR er i særdeleshet forbindelser, proteiner eller antistoffer som inhiberer VEGF-reseptortyrosinkinasen, inhiberer en VEGF-reseptor eller binder til VEGF, og er i særdeleshet i forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer beskrevet generelt og spesielt i WO 98/35958, for eksempel 1-(4-kloranilin)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for eksempel suksinatet, eller i WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223,
WO 00/27819 og EP 0 769 947; de beskrevet av M. Prewett et al., i Cancer Research 59
(1999) 5209-5218, ved F. Yuan et al., i Proe. Nati. Acad. Sei. USA, bind 93, s. 14765-14770, Des. 1996, av Z. Zhu et al., i Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, og av J. Mordenti et al., i Toxicologic Pathology, bind 27, nr. 1, s. 14-21, 1999; i WO 00/37502 og WO 94/10202; "Angiostatin", beskrevet av M. S. 0'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328; "Endostatin" beskrevet av M. S. 0'Reilly et al., Cell 88,1997, 277-285; antranilinsyreamider; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; eller anti-VEGF antistoffer eller anti-VEGF-reseptorantistoffer, for eksempel RhuMab.
Antistoffer betyr intakte monoklonale antistoffer, polyklonale antistoffer, multispesifikke antistoffer dannet fra minst to intakte antistoffer, og antistoffragmenter så lenge de utøver den ønskete biologiske aktivitet.
Forbindelser med målsøkende, reduserende eller inhiberende aktivitet på den epidermale vekstfaktorreseptorfamilien er spesielt forbindelser, proteiner eller antistoffer som inhiberer medlemmer av EGF-respetor tyrosinkinasefamilien, for eksempel EGF-reseptor, ErbB2, ErbB3 og ErbB4 eller som binder til EGF eller EGF-beslektede ligander, og er i særdeleshet i forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer, beskrevet generelt og spesielt i WO 97/02266, for eksempel forbindelsen i eksempel 39, eller i EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226,
EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5 747 498, WO 98/10767, WO 97/30034,
WO 97/49688, WO 97/38983 og spesielt, WO 96/30347 (for eksempel forbindelse kjent som CP 358774), WO 96/33980 (for eksempel ZD1839) og WO 95/03283 (for eksempel forbindelse ZM105180); for eksempel trastuzumab ("Herpetin"), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 eller E7.6.3.
Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til PDGFR er spesielt forbindelser som inhiberer PDGF- reseptoren, for eksempel et N-fenyl-2-pyrimidin-amin derivat, for eksempel imatinib.
Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til c-Abl-familiemedlemmene og deres genfusjonsprodukter, er for eksempel et N-fenyl-2-pyrimidin-amin derivat, for eksempel imatinib; PD180970; AG957; eller NSC680410.
Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til proteinkinase C-, Raf-, MEK-, SRC-, JAK-, FAK- og PDK-familimedlemmene eller PI(3)-kinase eller PI(3)-kinasebeslektede familiemedlemmer, og/eller medlemmer av den syklinavhengige kinasefamilien (CDK) er spesielt de staurosporinderivatene beskrevet i EP 0 296 110, for eksempel midostaurin; eksempler på ytterligere forbindelser inkluderer UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine; Ilmofosine; R0318220 og RO320432; G06976; Isis3521; eller LY333531/LY379196.
Ytterligere antiangiogene forbindelser er for eksempel thalidomid ("THALOMID") og TNP-470.
Forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til en protein- eller lipidfosfatase er for eksempel inhibitorer av fosfatase 1, fosfatase 2A, PTEN eller CDC25, for eksempel okadainsyre eller et derivat derav.
Forbindelser som induserer celledifferensieringsprosesser er for eksempel retinoinsyre, a-, y- eller 5-tokoferol eller a-, y- eller 6-tokotrienol.
Betegnelsen syklooksygenaseinhibitor slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til for eksempel celecoxib ("Celebrex"), rofecoxib ("Vioxx"), etoricoxib, valdecoxib eller en 5-alkyl-2-arylaminofenyleddiksyre, for eksempel 5-mety l-2-(2' -klor-6' -fluoranilin)feny leddiksyre.
Betegnelsen "histondeacetylaseinhibitor" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til MS-27-275, SAHA, pyroksamid, FR-901228 eller valproinsyre.
Betegnelsen "bisfosfonater" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til etridonin-, clodronin-, tiludronin-, pamidronin-, alendronin-, ibandronin-, risedronin- og zoledroninsyre. "Etridoninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "DIDRONEL". "Clodroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "BONEFOS". "Tiludroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "SKELID". "Pamidroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "AREDIA". "Alendroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "FOSAMAX". "Ibandroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "BONDRANAT". "Risedroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket "ACTONEL". "Zoledroninsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres under, for eksempel under varemerket
"ZOMETA".
Betegnelsen "matriks-metalloproteinaseinhibitor" slik den anvendes her i dokumentet inkluderer, men er ikke begrenset til kollagen peptidomimetiske og ikke-peptidomimetiske inhibitorer, tetrasyklinderivater, for eksempel hydroksamatpeptidomimetisk inhibitor batimastat og dens oralt biotilgjengelige analog marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 eller AAJ996.
Forbindelsene som anvendes som aktive ingredienser i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles og administreres som beskrevet i de siterte dokumenter. Det er også mulig å kombinere flere enn to atskilte aktive ingredienser som beskrevet ovenfor, dvs. en farmasøytisk kombinasjon kan inkludere tre eller flere aktive ingredienser. Videre er det første middelet og ko-middelet ikke identiske ingredienser. Anvendelse av forbindelsene med formel I til behandling av faste tumorer, slik det er spesifisert ovenfor, kan demonstreres i dyreforsøk så vel som i kliniske tester, for eksempel i henhold til fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
A. In vitro
A. 1 Antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med andre substanser
En cellelinje, for eksempel cellelinjen A549 resistent mot cellelinje A (IC50 i det lave nM-området) versus de sammenliknbare forbindelsene A-resistente KB-31 og HCT116-linjene (IC50 i uM-området), tilsettes til 96-brønners plater (1500 celler/brønn i 100 ul medium) og inkuberes i 24 timer. Deretter lages en togangers fortynningsserie av hver forbindelse (forbindelse med formel I eller et kjent kjemoterapeutisk middel) i atskilte rør (starter ved 8 x IC50for hver forbindelse) enten alene eller i kombinasjoner av par) og fortynningene tilsettes brønnene. Cellene reinkuberes deretter i tre dager. Metylenblå-farging utføres på dag 4 og mengden av bundet fargestoff (proporsjonalt med antall overlevende celler som binder fargestoffet) bestemmes. IC50bestemmes deretter ved anvendelse av Calcusyn-programmet, som frembringer en måling av interaksjonen, nemlig den såkalte ikke-ekskluderende kombinasjonsindeks (CI), der: CI~1 = interaksjonen er tilnærmet additiv; 0,85 - 0,9 = noe synergisme; < 0,85 = synergi. I denne analysen viser forbindelsene med formel I interessant antiproliferativ aktivitet i kombinasjon med et annet kjemoterapeutisk middel. For eksempel ble de følgende CI-verdier oppnådd med en kombinasjon av forbindelse A og cisplatina, paclitaxel, gemcitabin og doxorubicin, som viste synergistiske effekter.
I denne analysen fremmet videre forbindelse A tap av A549-cellelevedyktighet og celledød når den ble anvendt i kombinasjon med gemcitabiA.2
Antiangiogeneseaktivitet
In vitro analyse av den anti-proliferative aktivitet til rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A, mot endotelceller fra human umbilicalvene (HUVEC) viste
ICso-verdier på 120 ± 22 pM og 841 ± 396, og >10 000 pM for henholdsvis VEGF- og bFGF- og FBS-stimulert proliferering. I tillegg ble ingen betydelige effekter av forbindelse A på bFGF-stimulert normal, human, dermal fibroblast (NHDF) proliferering i det samme konsentrasjonsområde. Disse resultater antyder at forbindelse A inhiberer proliferering av HUVEC, og er særlig potent mot VEGF-indusert proliferering, der VEGF er en pro-angiogen nøkkelfaktor.
B. In vivo
I de følgende analyser uttrykkes antitumoraktivitet som T/C % (gjennomsnittlig økning i tumorvolum av behandlete dyr dividert på gjennomsnittlig økning av tumorvolum i kontrolldyr multiplisert med 100) og prosent regresjon (tumorvolum minus initialt tumorvolum dividert med det initiale tumorvolumet og multiplisert med 100).
B. 1 Aktivitet i A549 human lungetumor xenotransplantater
Fragmenter av A549-tumorer (omtrent 25 mg; avledet fra cellelinjen CCL185, ATCC, Rockville MD, USA) transplanteres subkutant under den venstre flanke av Balb/C nakne mus. Behandling startes på dag 7 eller dag 12 etter tumortransplantasjonen. Forbindelsen som skal testes administreres p.o. en gang pr. dag fra dag 7/12 til dag 38/55.1 denne analysen, når det administreres ved en daglig dose varierende fra 0,1 mg/kg til 2,5 mg/kg, utøver forbindelsene med formel I en doseavhengig inhibisjon av tumorvekst; for eksempel resulterte et representativt eksperiment i en vedvarende regresjon, når forbindelse A ble administrert ved en dose 2,5 mg/kg (41%); en dose på 0,5 mg/kg resulterte i forbigående regresjon (38% på dag 17), med en endelig T/C på 16%, og en dose på 0,1 mg/kg senket tumorveksten og ga en endelig T/C på 43% (T/C på kontrolldyr er 100%).
B.2 Aktivitet i KB-31 human epidermoid tumor xenotransplantater Fragmenter av KB-31-tumorer (omtrent 25 mg; avledet fra cellelinjer oppnådd fra Roswell Park Memorial Institute Buffalo, NY, USA) transplanteres subkutant inn under venstre flanke av nakne Balb/C-mus. Behandlingen startet på dag 7 eller 10 etter tumortransplantasjonen. Forbindelsen som skal testes administreres p.o. en gang pr. dag fra dag 7/10 til dag 25/35. Antitumoraktivitet uttrykkes som T/C % som antydet ovenfor. I denne analysen, når det administreres ved en daglig dose varierende fra 0,5 mg/kg til 2,5 mg/kg, inhiberte forbindelsene med formel I tumorvekst; i et representativt eksperiment resulterte for eksempel forbindelse A, administrert ved en dose 2,5 mg/kg/dag i en endelig T/C-verdi på 25% (T/C på kontrolldyr er 100%).
B.3 Aktivitet i CA20948 rottepankreastumorer
Tumorer er etablert i Lewis hannrotter ved subkutan injeksjon av CA20948-tumorcellesuspensjon avledet fra donorrotter inn under venstre flanke. Behandling startet på dag 4 etter inokulering. Forbindelsene som skal testes administreres p.o. en gang pr. dag fra dag (6 dager i uken) fra dag 4 til dag 9-15 etter inokulering. Antitumoraktiviteten uttrykkes som T/C %, som antydet ovenfor. I denne analysen inhiberte forbindelsene med formel I tumorvekst når de ble administrert ved en daglig dose på 0,5 mg/kg til 2,5 mg/kg; for eksempel i et representativt eksperiment resulterte forbindelse A i en endelig T/C-verdi på 23% når den ble administrert ved en daglig dose på 2,5 mg/kg. I det samme eksperimentet resulterte periodevis administrering av forbindelse A, 5 mg/kg to ganger pr. uke i en endelig T/C-verdi på 32%. Forbindelse A reduserte betydelig og konsekvent hastigheten på CA20948 pankreas tumorvekst i denne analyse, sammenliknet med vehikkelkontroller (T/C for kontrolldyr er definert som 100%).
Forbindelser med formel I, for eksempel forbindelse A, er blitt testet i ytterligere dyremodeller i henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. For eksempel frembringer en daglig dose på 2,5 mg/kg eller 5 mg/kg av forbindelse A en endelig T/C på 18% og 9% når den administreres til den humane NCI H596-lungetumormodellen og den humane MEXF989-melanomtumormodellen; 5 mg/kg frembrakte endelig T/C på 20% (primær tumor) og 36% (cervical lymfeknutemetastaser) når den ble administrert til den ortotopiske mus B16/BL6 melanom tumormodellen og 24% når den ble administrert til den humane AR42J pankreas tumormodellen; 2,5 mg/kg frembringer en endelig T/C på 28% når den administreres til multimedikamentresistente (MDR) human KB-8511 epidermoid tumormodell. Gode antitumorresponser oppnås også når forbindelser med formel I, for eksempel forbindelse A administreres periodisk, for eksempel to påfølgende dager pr. uke eller to ganger pr. uke, til mus transplantert med humane AR42J-pankreastumorer.
B.4 Kombinasjon med doxorubicin
Mus transplantert med humane KB-31-epidermoide tumorer behandles i 21 dager med doxorubicin ved en dose på 5 mg/kg i. v. en gang pr. uke, en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A med en dose på 2,5 mg/kg p.o. en gang pr. uke, eller en kombinasjon av begge. Deretter fortsetter behandling med forbindelsen med formel I alene i kombinasjonsgruppen for å avgjøre om forbindelsen med formel I kan undertrykke utvekst av tumorer som responderer på konvensjonelle midler. Antitumoraktivitet uttrykkes som T/C % eller prosent regresjon, som antydet ovenfor. For eksempel frembringer kombinasjon av forbindelse A og doxorubicin større antitumoreffekt (74% regresjon) sammenliknet med hver av forbindelsene alene (forbindelse A, T/C 32%; doxorubicin 44% regresjon). Ingen forverring av kroppsveksttap forårsaket av doxorubicin oppstår når behandling med forbindelse A tilføres. Ved å fortsette behandlingen med forbindelse A i kombinasjonsgruppen etter avslutning med doxorubicin, inhiberes tumorutvekst slik at tumorvolumene ved doxorubicin monoterapigruppen er betydelig større enn de i kombinasjonsgruppen. Videre synes kombinasjonen å gi en større helbredelsesprosent (8/8 tumorer) på dag 14 etter avslutning av behandling, enn med doxorubicin alene (3/8 tumorer).
B.5 Kombinasjon med cisplatina
Mus transplantert med humane NCIH-596 lungetumorer behandles i 21 dager med cisplatina med en dose på 2,5 mg/kg i.v. en gang pr. uke, en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A med en dose på 2,5 mg/kg p.o. en gang pr. dag, eller en kombinasjon av begge. Antitumoraktivitet uttrykkes som T/C % eller prosent regresjon, som antydet ovenfor. En kombinasjon av forbindelse A og cisplatina frembringer en større antitumoreffekt (5% regresjon) sammenliknet med hver av forbindelsene alene (forbindelse A, T/C 26%; cisplatina T/C 26%). Kombinasjonen førte ikke til noen forverret toleranse.
B.6 Antiangiogen aktivitet
B16/BL6-celler (5x10<4>) injiseres intradermalt i øret til C57BL/6-mus. Syv dager senere starter behandling med rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A eller en vehikkel. Primærtumor og cervikale lymfeknuter innsamles etter to uker med daglig behandling for måling av kartetthet. Endotel fra perfunderte kar i tumorene synliggjøres ved anvendelse av et kjernefargestoff (Hoechst 33342, 20 mg/kg) som injiseres i.v. kort tid før musene avlives. Tumorer og metastaser fryses raskt og snitt undersøkes under et lysmikroskop utstyrt med en epifluorescerende kilde. Fluorescensen til H33342-merkete endotelceller anvendes for måling av karantallet og størrelsen over hele tumorsnittet. Karene tilordnes grupper på 10 um størrelsesområde. Distribusjon av karstørrelser vurderes ved anvendelse av en histogramfrekvensanalyse. Ved en dose på 5 mg/kg p.o. reduserte rapamycin eller et derivat derav kartettheten i både den primære tumor (for eksempel T/C 50% for forbindelse A) og metastasene (for eksempel T/C 40% for forbindelse A) som sammenliknet med kontroller. Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A, endrer også
karstørrelsesdistribusjonen i metastasene.
B. 7 Kombinasj on med et antiangiogent middel
B16/BL6-celler (5x10<4>) injiseres intradermalt i øret til C57BL/6-mus. Syv dager senere starter behandling med rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A, en VEGF-reseptortyrosinkinaseinhibitor, for eksempel l-(4-kloranilin)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin eller et salt derav, for eksempel suksinatet, eller en kombinasjon av begge, og effektene på vekst og vekt av primærtumoren og cervikal lymfeknutemetastaser registreres. Daglig administrering av det antiangiogenetiske middel (100 mg/kg p.o.) eller av rapamycin eller et derivat av denne, for eksempel forbindelse A (1 mg/kg p.o.) alene, reduserer størrelsen av primærtumoren (endelig T/C: henholdsvis 65% og 74%), mens kombinasjonen av disse to midlene er synergistisk (T/C 12%). Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel forbindelse A og behandling med antiangiogeneseforbindelse alene reduserer cervikallymfeknutevekt (i forhold til regionale metastaser), T/C: henholdsvis 75% og 34%), og kombinasjonen reduserer ytterligere lymfeknutevekter (T/C 13%). Behandlingene fremmer kroppsvektøkningen betydelig, sammenliknet med kontrollene. For primærtumorene viser analyse av mulig interaksjon synergi mellom forbindelse A og antiangiogenesemiddelet, da antiangiogenesemiddel/kontroller = 0,66; forbindelse A/kontroller = 0,77; forbindelse A og antiangiogenesemiddel/kontroller = 0,135. Da forbindelse A og antiangiogenesemiddel/kontroller <forbindelse A/kontroller x antiangiogenesemiddel/kontroller (0,51), defineres dette som synergi. For metastasene viser analysen også synergi mellom forbindelse A og antiangiogenesemiddelet da antiangiogenesemiddel/kontroller = 0,337; forbindelse A/kontroller = 0,75; forbindelse A og antiangiogenesemiddel/kontroller = 0,122. Da forbindelse A og antiangiogenesemiddel/kontroller <forbindelse A/kontroller x antiangiogenese/kontroller (0,252), defineres også dette som synergi (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997; 46:255).
C. Kliniske studier
C. 1 Undersøkelser av kliniske fordeler av en forbindelse med formel I, for eksempel
forbindelse A som monoterapi ved faste tumorer.
Studiens mål: Å identifisere den optimale dose og dennes effektivitet av nevnte
forbindelse, tilført oralt en gang pr. uke i en stigende dosestudie på faste tumorer. Studien er todelt:
Del 1:
Hovedhensikt: Å identifisere den optimale dose av en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, tilført p.o. en gang pr. uke, under antakelse av at dette burde være den minste dose forbundet med vedvarende inhibisjon av mTOR, og blodnivåer av nevnte forbindelse er minst ekvivalent med de som oppnår en
antitumoreffekt på in vivo prekliniske nivåer.
Sekundærhensikt: Vurdere sikkerheten til nevnte forbindelse når den gis alene til
cancerpasienter, og å vurdere endringer i tumormetabolsk aktivitet. Studiodesign: Suksessive grupper på fire pasienter med fremskredne maligne, faste tumorer, refraktære eller resistente mot standard terapier for en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, hver syvende dag i ulike doser (gruppe 1 mottar 5mg; gruppe mottar 10 mg; gruppe 3 mottar 20 mg) i fire uker. I uke fire etableres den farmakokinetiske profil og profilen på mTOR-inhibisjon, slik det reflekteres ved inhibisjon av p70s6-kinase i perifere lymfocytter. Utfører komparative 18-fluordeoksyglukose (FDG) positron-emisjonstomografi (FDG-PET) bildedannelse (før første dose, etter tredje dose) for å undersøke endringene
i tumormetabolisme.
Pasientens hovedutvelgelseskriterier: Voksne med faste tumorer i fremskredne stadier (Ul-V), resistente eller refraktære til standard terapier. Minst en tumorlesjon bør
være målbar (>20 mm i en dimensjon).
Hovedvariabler for evaluering: Sikkerhet (bivirkninger), standard serum biokjemi og hematologi, blodnivåer av forbindelsen som testes, lymfocytt p70-s6-kinaseaktivitet, endringer i tumorglukoseopptak ved FDG-PET.
Del 2:
Hovedhensikt Undersøke effektiviteten til en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, hos pasienter med fremskredne, faste tumorer når de en gang pr. uke tilføres den optimale dose, slik den er definert i del 1 ved observert
tumorrespons.
Sekundærhensikt: Vurdere sikkerheten til nevnte forbindelse ved denne dosen. Studiodesign: 20 pasienter med progressiv, fremskredne tumorer, resistente eller refraktære til standard terapier, ble tilført forbindelsen ved dosen anbefalt som et resultat av del 1. Den generelle, kliniske tilstand til pasienten kontrolleres ukentlig ved kliniske undersøkelser og laboratorieundersøkelser. Endringer i tumorbyrden vurderes hver annen måned ved radiologisk undersøkelse. Initialt mottok pasientene behandling i to måneder. Deretter fortsatte behandlingen så lenge deres sykdom ikke utviklet og medikamentet ble tilfredsstillende tolerert.
Hovedvariabler for evaluering: Sikkerhet (bivirkninger), standard serum biokjemi og hematologi, tumordimensjoner ved datatomografi (CT), eller bildedannelse ved magnetisk resonans (MRI).
C.2 Kombinert behandling
Egnete kliniske studier er for eksempel åpen merkete ikke-randomiserte grupper ved økende dose i pasienter med fremskredne, faste tumorer. Slike studier beviser i særdeleshet synergi til de aktive ingredienser i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen. De fordelaktige effekter på proliferative sykdommer kan bestemmes direkte ved resultatene fra disse studiene, eller ved endringer i studiedesignen som er kjent som sådan for fagpersoner innen teknikken. Slike studier er i særdeleshet egnete for sammenlikning av effektene av en monoterapi ved anvendelse av de aktive ingredienser og en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis økes dosen av stoff (a) frem til maksimal tolerert dose nås, og ko-middelet (b) administreres ved en fast dose. Alternativt administreres middel (a) i en fast dose og dosen av ko-middelet (b) økes. hver pasient får doser av middel (a) enten daglig eller periodisk. Behandlingens effektivitet i slike studier kan bestemmes ved for eksempel etter 12, 18 eller 24 uker ved radiologisk undersøkelse av tumorene hver sjette uke.
Alternativt kan en placebokontrollert dobbelblind studie anvendes for å vise fordelene ved kombinasjonen ifølge oppfinnelsen nevnt heri dokumentet.
Daglige doser nødvendige for utøvelse av fremgangsmåten beskrevet heri når en forbindelse med formel I anvendes alene, vil variere avhengig av for eksempel forbindelsen som anvendes, verten, administrasjonsmåte og tilstandens alvorlighetsgrad som skal behandles. Et foretrukket daglig doseområde er omtrent fra 0,1 til 25 mg som en enkeldose eller i oppdelte doser. Egnete daglige doser for pasienter er i størrelsesorden fra for eksempel 0,1 til 25 mg p.o.. Forbindelse A administreres ved en hvilken som helst konvensjonell måte, i særdeleshet enteralt, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, drikke, nasal, pulmonalt (ved inhalasjon) eller parenteralt, for eksempel i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner. Egnete enhetsdoseformer for oral administrering omfatter fra omtrent 0,05 til 12,5 mg, vanligvis 0,25 til 10 mg av forbindelse A, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere for denne.
Kombinasjonen kan også anvendes i kombinasjon med kirurgiske prosedyrer, svak vedvarende helkropps hypertermi og/eller stråleterapi.
Administreringen av en farmasøytisk kombinasjon ifølge oppfinnelsen resulterer ikke bare i fordelaktig effekt, for eksempel en synergistisk terapeutisk effekt, for eksempel angående nedsettelse, stopp eller reversering av neoplasmadannelsen eller en lengre varighet av tumorresponsen, men også i ytterligere overraskende fordelaktige effekter som for eksempel færre bivirkninger, forbedret livskvalitet eller en redusert mortalitet og morbiditet, sammenliknet med en monoterapi som anvender en av de farmasøytisk aktive ingrediensene anvendt i kombinasjon beskrevet heri alene, i særdeleshet ved behandling av en refraktær tumor overfor andre kjemoterapeutiske midler, kjent som anticancermidler. I særdeleshet observeres et øket opptak av ko-middelet (b) i tumorvev og tumorceller, når det anvendes i kombinasjon med det første middelet (a).
En ytterligere fordel er at lavere doser av de aktive ingredienser i kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan anvendes for eksempel ikke bare ofte er i mindre doser, men også tilføres mer sjeldent, eller kan anvendes for å redusere forekomst av bivirkninger, mens den kontrollerer veksten av neoplasmadannelsen. Dette er i henhold til de ønsker og behov de behandlende pasientene har.
En mulig farmasøytisk kombinasjon kan være
(a) en forbindelse med formel I, for eksempel forbindelse A, og (b) som ko-middel, en eller flere forbindelser antydet i avsnittene (ii), (iii) eller (iv) ovenfor, for eksempel karboplatina, cisplatina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabin eller doxorubicin.
En annen synergistisk kombinasjon av en forbindelse med formel I, kan for eksempel være forbindelse A med karboplatina, cisplatina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabin eller doxorubicin.
En ytterligere farmasøytisk kombinasjon kan for eksempel være en kombinasjon omfattende a) rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CCI-779, ABT578 eller forbindelse A, og b) som ko-middel, en eller flere forbindelser som indikert under avsnittene (i) og (v) til (x) ovenfor, fortrinnsvis en eller flere forbindelser som spesifisert i avsnitt (v) ovenfor. Foretrukket er for eksempel en synergistisk kombinasjon av rapamycin eller et derivat derav, for eksempel CCI-779, ABT578 eller forbindelse A med en forbindelse som målsøker, reduserer eller inhiberer aktiviteten til VEGFR, EGFR-familien, PDGFR, c-ABI-familimedlemmene eller proteinkinase C, for eksempel som beskrevet ovenfor.
En anvendelse av en kombinasjon kan være forebyggelse, utsatt progresjon eller fremstilling av et medikament for forebyggelse, utsettelse av progresjon eller behandling av brystcancer. I en slik anvendelse omfatter kombinasjonen fortrinnsvis som ko-middel (b) en aromataseinhibitor, for eksempel aromataseinhibitoren letrozol, et antiøstrogen, for eksempel tamoxifen, en topoisomerase U-inhibitor, for eksempel doxorubicin eller et mikrotubuliaktivt middel, for eksempel paclitaxel.
En annen mulig anvendelse av en kombinasjon beskrevet heri kan være forebyggelse, utsatt progresjon eller behandling av, eller for fremstilling av et medikament for forebyggelse, utsatt progresjon eller for behandling av lungecancer. I en slik anvendelse omfatter kombinasjonen fortrinnsvis som ko-middel (b) en platinaforbindelse, for eksempel karboplatina, eller et mikrotubuliaktivt middel, for eksempel paclitaxel.
En annen mulig anvendelse av en kombinasjon som beskrevet heri kan være forebyggelse, utsatt progresjon eller behandling av, eller for fremstilling av et medikament for forebyggelse, utsatt progresjon eller for behandling av pancreascancer. I en anvendelse omfatter kombinasjonen fortrinnsvis som ko-middel (b) en antineoplastisk antimetabolitt, for eksempel gemcitabin.
En annen mulig anvendelse av en kombinasjon som beskrevet heri kan være forebyggelse, utsatt progresjon eller behandling av, eller for fremstilling av et medikament for forebyggelse, utsatt progresjon eller for behandling av glioblastomer. I en slik anvendelse omfatter kombinasjonen fortrinnsvis som ko-middel (b) et alkyleringsmiddel, for eksempel BCNU.
En ytterligere mulig anvendelse av rapamycin eller et derivat derav i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel kan være behandling av en lymfecancer, for eksempel som beskrevet ovenfor. Kombinasjonen kan ytterligere omfattes som et ko-middel (b) busulfan, cytarabin, 6-tioguanin, fludarabin, hydroksyurea, procarbazin, bleomycin eller metotrexat. Topoisomerase II-inhibitorer, for eksempel daunorubicin eller i særdeleshet forbindelser som målsøker, reduserer eller inhiberer PDGFR-aktivitet- eller til Abl- familiemedlemmene og deres genfusjonsprodukter, for eksempel imatinib er foretrukket som ko-middel (b).
Betegnelsene "ko-administrering" eller "kombinert administrering" eller liknende, slik de anvendes her i dokumentet er ment å omfatte administrering av utvalgte terapeutiske midler til en enkelt pasient, og er ment å inkludere behandlingsregimer der midlene ikke nødvendigvis administreres ved den samme administrasjonsmåten eller samtidig.
En farmasøytisk sammensetning beskrevet heri omfattende en mengde, som er terapeutisk effektiv kan anvendes mot en proliferativ, malign sykdom omfattende en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. I denne sammensetningen kan det første middel (a) og ko-middelet (b) administreres sammen, etter hverandre eller atskilt i en kombinert enhetsdoseform eller i to separate enhetsformer. Enhetsdoseformen kan også være en fiksert kombinasjon.
De farmasøytiske sammensetninger for atskilt administrering av det første middel (a) og ko-middelet (b) og for administrering i en fiksert kombinasjon, dvs. en enkel galenisk sammensetning, omfattende minst to kombinasjonspartnere (a) og (b) kan fremstilles på en måte kjent pr. se og er de som er egnet for enteral, slik som oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr), inkludert mennesker, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en farmasøytisk aktiv kombinasjonspartner alene, for eksempel som antydet ovenfor, eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og fortynningsmidler, spesielt egnet for enteral eller parenteral applikasjon.
Egnete farmasøytiske sammensetninger inneholder for eksempel fra ca. 0,1% til ca. 99%, fortrinnvis fra ca. 1% til ca. 60% av de aktive ingredienser. Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapi for enteral eller parenteral administrering er for eksempel de i enhetsdoseformer, slik som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller eller ampuller. Dersom ikke annet antydes frembringes de på en måte kjent pr. se, for eksempel ved anvendelse av konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegging, oppløsning eller lyofiliseringsprosesser. Det vil forstås at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner inneholdt i en individuell dose av hver doseform, ikke nødvendigvis i seg selv utgjør en effektiv mengde da den nødvendige effektive mengde kan oppnås ved administrering av flere doseenheter.
I særdeleshet kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, administreres samtidig eller sekvensielt og i en hvilken som helst rekkefølge, og komponentene kan administreres atskilt eller som en fiksert kombinasjon. For eksempel kan fremgangsmåten for å forsinke progresjon eller behandling av en proliferativ, malign sykdom , omfatte (i) administrering av det første middel (a) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform og (ii) administrering av et ko-middel (b) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt for i felles terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, for eksempel i daglige eller periodiske doser tilsvarende til mengdene beskrevet her i dokumentet. De enkelte kombinasjonspartnerne i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan administreres separat ved ulike tidspunkt i løpet av det terapeutiske forløpet eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Videre utgjør betegnelsen administrering også anvendelse av et promedikament for en kombinasjonspartner som konverteres in vivo til kombinasjonspartneren som sådan. Foreliggende oppfinnelse kan derfor omfatte alle slike regimer for samtidig eller alternerende behandling og betegnelsen administrering skal forstås i samsvar med dette.
Den effektive dose av hver av kombinasjonspartnerne anvendt i kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av den spesielle forbindelsen eller den farmasøytiske sammensetning som anvendes, administrasjonsmåten, tilstanden som skal behandles og alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles. Kombinasjonsdoseregimet ifølge oppfinnelsen velges således i samsvar med en rekke av faktorer inkludert administrasjonsmåte, og pasientens nyre- og leverfunksjon. En lege, kliniker eller veterinær innen fagområdet kan enkelt bestemme og foreskrive den effektive mengde av de enkelte aktive ingredienser nødvendige for forebyggelse, motvirke eller arrestere progresjonen i tilstanden. Optimal presisjon for oppnåelse av konsentrasjon av de aktive ingredienser innen området som gir effektivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikken til de aktive ingrediensers tilgjengelighet til målstedene.
Daglige doser av det første middel (a) vil selvfølgelig variere avhengig av ulike faktorer, for eksempel den valgte forbindelse, den spesielle tilstand som skal behandles og den ønskete effekt. Vanligvis oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater ved administrering av rapamycin eller et derivat derav ved daglige doser i størrelsesorden fra ca. 0,1 til 25 mg som en enkelt dose eller i oppdelte doser. Rapamycin eller et derivat derav, for eksempel en forbindelse med formel I, kan administreres via konvensjonelle administrasjonsmåter, i særdeleshet enteralt, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, drikke, oppløsninger eller parenteralt, for eksempel i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner. Egnete enhetsdoseformer for oral administrering omfatter fra omtrent 0,05 til 10 mg aktiv ingrediens, for eksempel forbindelse A, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere for denne.
Fadrozol kan administreres oralt til et menneske i et doseområde varierende fra 0,5 til ca. 10 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 2,5 mg/dag. Exemestan kan administreres oralt til et menneske i et doseområde varierende fra 5 til ca. 200 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 25 mg/dag, eller parenteralt fra ca. 50 til 500 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 100 til ca. 250 mg/dag. dersom medikamentet skal administreres i en separat farmasøytisk sammensetning, kan det administreres i den form som er beskrevet i GB 2 177 700. 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin og exemestan kan andminstreres samtidig eller separat. Videre kan 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin og exemestan administreres i en enhetsdoseform eller to separate enhetsdoseformer.
Formestan kan administreres parenteralt til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 100 til 500 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 250 til ca. 300 mg/dag. Anastrozol kan administreres oralt til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 0,25 til 20 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 2,5 mg/dag. Aminoglutemid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 200 til 500 mg/dag.
Tamoxifensitrat kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 40 mg/dag.
Vinblastin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 1,5 til 10 mg/m<2>dag. Vincristinsulfat kan administreres parenteralt til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 0,025 til 0,05 mg/kg kroppsvekt ■ uke. Vinorelbin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 50 mg/m<2>dag.
Etoposidfosfat kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 25 til 115 mg/m<2>dag, for eksempel 56,8 eller 113,6 mg/m<2>dag.
Teniposid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 75 til 150 mg ca. hver annen uke. Doxorubicin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 100 mg/m<2>dag, for eksempel 25 eller 50 mg/m<2>dag. Epirubicin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 200 mg/m<2>dag. Idarubicin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 0,5 til 50 mg/m<2>dag. Mitoxantron kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 2,5 til 25 mg/m<2>dag.
Paclitaxel kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 300 mg/m<2>dag. Docetaxel kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 25 til 100 mg/m<2>dag.
Syklofosfamid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 1500 mg/m<2>dag. Melfalan kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 0,5 til 10 mg/m<2>dag.
5-fluorouracil kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 1000 mg/m dag, for eksempel 500 mg/m dag. Capecitabin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 10 til 1000 mg/m<2>dag. Gemcitabin hydroklorid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca.
1000 mg/m<2>uke.
Metotrexat kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 5 til 500 mg/m<2>dag.
Topotecan kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 1 til 5 mg/m<2>dag. Irinotecan kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 350mg/m<2>dag.
Carboplatin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 200 til 400 mg/m<2>omkring hver fjerde uke. Cisplatin kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 25 til 75 mg/m<2>omkring hver tredje uke. Oxaliplatina kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 50 til 85 mg/m<2>hver annen uke.
Imatinib kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 2,5 til 850 mg/m<2>dag, helst 5 til 600 mg/dag og mest foretrukket 20 til 300 mg/dag.
Alendroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 5 til 10 mg/dag. Clodroninsyre kan administreres til et menneske for eksempel i et doseområde varierende fra ca. 750 til 1500 mg/dag. Etridoninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 200 til 400 mg/dag. Ibandroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 1 til 4 mg hver tredje til fjerde uke. Risedroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 20 til 30 mg/dag. Pamidroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 15 til 90 mg hver tredje til fjerde uke. Tiludroninsyre kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 200 til 400 mg/dag.
Trastuzumab kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 1 til 4 mg/m<2>/uke.
Bicalutamid kan administreres til et menneske i et doseområde varierende fra ca. 25 til 50 mg/m<2>dag. l-(4-kloranilin)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin eller et salt derav, for eksempel suksinat, kan administreres til et menneske i et doseområde fra ca. 50 til 1500 mg/dag, mer foretrukket ca. 100 til 750 mg/dag og mest foretrukket 250 til 500 mg/dag.
Rapamycin eller derivater derav er godt tolerert ved doser nødvendig for anvendelsen beskrevet heri. For eksempel er NTEL for forbindelse A i en fire ukers toksisitetsstudie 0,5 mg/kg/dag hos rotter og 1,5 mg/kg/dag hos aper.

Claims (6)

1. Farmasøytisk kombinasjon,karakterisert vedat den omfatter 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin i følge formel I,
og et ko-middel i form av aromatase inhibitoren exemestan. Ri er CH3, R2 er -CH2-CH2-OH og X er =0.
2. Farmasøytisk kombinasjon i følge krav 1, for administrasjon i en fiksert kombinasjon.
3. Anvendelse av den farmasøytiske kombinasjonen i følge krav 1, for fremstilling av et medikament for administrering av en terapeutisk effektiv mengde til et individ for behandling av hormonreseptor positive brysttumorer.
4. Farmasøytisk kombinasjon i følge krav 1, for behandling av hormonreseptor positive brysttumorer.
5. Anvendelse i følge krav 3, der 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin og aromatose inhibitoren exemestan blir administrert samtidig eller separat.
6. Anvendelse i følge kravene 3 eller 5, der 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin og aromatose inhibitoren exemestan blir administrert i en enhetsdoseform eller to separate enhetsdoseformer.
NO20120451A 2001-02-19 2012-04-18 Farmasøytisk kombinasjon omfattende 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt ko-middelet exemestan samt anvendelse derav NO335134B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds
PCT/EP2002/001714 WO2002066019A2 (en) 2001-02-19 2002-02-18 Cancer treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20120451L NO20120451L (no) 2003-10-17
NO335134B1 true NO335134B1 (no) 2014-09-22

Family

ID=26245731

Family Applications (14)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033651A NO333105B1 (no) 2001-02-19 2003-08-18 Anvendelse av 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning til bruk i cancerbehandling
NO20120451A NO335134B1 (no) 2001-02-19 2012-04-18 Farmasøytisk kombinasjon omfattende 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt ko-middelet exemestan samt anvendelse derav
NO20130045A NO334646B1 (no) 2001-02-19 2013-01-09 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)rapamycin i kombinasjon med et komiddel, farmasøytisk kombinasjon samt farmasøytisk sammensetning for terapeutisk eller profylaktisk behandling av faste tumorer
NO20131547A NO336581B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for fremstilling av et farmasøytisk medikament for administrering av medikamentet sammen med letrozol for å inhibere vekst av faste bryst tumorer hos et individ
NO20131546A NO336110B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 Anvendelse av rapamycin og derivater derav i kombinasjon med paclitaxel for fremstilling av et farmasøytisk medikament for behandling av faste bryst tumorer
NO20131545A NO336428B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 40-O-(2-hydroksksyethyl)-rapamycin alene for anvendelse ved behandling av faste hjernetumorer og en farmasøytisk sammensetning omfattende denne
NO20131544A NO336208B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av faste tumorer i ekskresjonssystemet samt farmasøytisk sammensetning
NO2015010C NO2015010I1 (no) 2001-02-19 2015-03-18 Everolimus - se vedlegg til søknad
NO20150413A NO20150413L (no) 2001-02-19 2015-04-09 Cancerbehandling
NO20150831A NO340553B1 (no) 2001-02-19 2015-06-24 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av hormonreseptor positiv brysttumor i kombinasjon med exemestan
NO20150895A NO339240B1 (no) 2001-02-19 2015-07-08 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt farmasøytisk sammensetning inneholdende dette i forebygging, forsinkelse av progresjon eller behandling av brystcancer i kombinasjon med letrozol
NO20161348A NO340924B1 (no) 2001-02-19 2016-08-24 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av faste tumorer i lunger annet enn lymfekreft
NO20170803A NO343599B1 (no) 2001-02-19 2017-05-16 Anvendelse av 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til behandling av fremskredne faste tumorer
NO20190290A NO20190290A1 (no) 2001-02-19 2019-03-04 Cancerbehandling

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033651A NO333105B1 (no) 2001-02-19 2003-08-18 Anvendelse av 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning til bruk i cancerbehandling

Family Applications After (12)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20130045A NO334646B1 (no) 2001-02-19 2013-01-09 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)rapamycin i kombinasjon med et komiddel, farmasøytisk kombinasjon samt farmasøytisk sammensetning for terapeutisk eller profylaktisk behandling av faste tumorer
NO20131547A NO336581B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for fremstilling av et farmasøytisk medikament for administrering av medikamentet sammen med letrozol for å inhibere vekst av faste bryst tumorer hos et individ
NO20131546A NO336110B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 Anvendelse av rapamycin og derivater derav i kombinasjon med paclitaxel for fremstilling av et farmasøytisk medikament for behandling av faste bryst tumorer
NO20131545A NO336428B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 40-O-(2-hydroksksyethyl)-rapamycin alene for anvendelse ved behandling av faste hjernetumorer og en farmasøytisk sammensetning omfattende denne
NO20131544A NO336208B1 (no) 2001-02-19 2013-11-19 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av faste tumorer i ekskresjonssystemet samt farmasøytisk sammensetning
NO2015010C NO2015010I1 (no) 2001-02-19 2015-03-18 Everolimus - se vedlegg til søknad
NO20150413A NO20150413L (no) 2001-02-19 2015-04-09 Cancerbehandling
NO20150831A NO340553B1 (no) 2001-02-19 2015-06-24 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin for anvendelse i behandling av hormonreseptor positiv brysttumor i kombinasjon med exemestan
NO20150895A NO339240B1 (no) 2001-02-19 2015-07-08 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin samt farmasøytisk sammensetning inneholdende dette i forebygging, forsinkelse av progresjon eller behandling av brystcancer i kombinasjon med letrozol
NO20161348A NO340924B1 (no) 2001-02-19 2016-08-24 Anvendelse av 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin i behandling av faste tumorer i lunger annet enn lymfekreft
NO20170803A NO343599B1 (no) 2001-02-19 2017-05-16 Anvendelse av 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin til behandling av fremskredne faste tumorer
NO20190290A NO20190290A1 (no) 2001-02-19 2019-03-04 Cancerbehandling

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (no)
EP (11) EP2269604B1 (no)
JP (14) JP2004525899A (no)
KR (3) KR20050095906A (no)
CN (5) CN104274442A (no)
AU (1) AU2002250968C1 (no)
BR (1) BR0207378A (no)
CA (3) CA2438504C (no)
CY (11) CY1116616T1 (no)
CZ (5) CZ303611B6 (no)
DK (6) DK3351246T3 (no)
ES (8) ES2705016T3 (no)
HK (7) HK1146245A1 (no)
HU (1) HUP0303271A3 (no)
IL (13) IL157425A0 (no)
LT (9) LT2762140T (no)
LU (3) LU92880I2 (no)
MX (3) MXPA03007418A (no)
NO (14) NO333105B1 (no)
NZ (1) NZ527692A (no)
PL (5) PL363918A1 (no)
PT (7) PT2762140T (no)
RU (8) RU2322981C2 (no)
SI (6) SI2269603T1 (no)
SK (5) SK288545B6 (no)
TW (2) TW200626151A (no)
WO (1) WO2002066019A2 (no)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
CN104274442A (zh) 2001-02-19 2015-01-14 诺华股份有限公司 癌症的治疗
IL158800A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
JP4636486B2 (ja) 2002-02-11 2011-02-23 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 脈管形成阻害活性を有するアリール尿素
US8383605B2 (en) * 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
JP2005535688A (ja) * 2002-07-30 2005-11-24 ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗腫瘍医薬との組合せにおけるアルキルホスホコリンの使用
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
WO2004032923A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Dana-Farber Cancer Institute Inc Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
CN1957092B (zh) * 2004-02-23 2013-04-03 诺瓦提斯公司 P53野生型作为使用与细胞毒剂组合的mTOR抑制剂治疗的生物标志
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
US20080113039A1 (en) * 2004-03-23 2008-05-15 Stephen Robert Wedge Combination Therapy
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
WO2006094385A1 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Robarts Research Institute Use of a combination of myxoma virus and rapamycin for therapeutic treatment
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
KR20130087058A (ko) * 2005-07-20 2013-08-05 노파르티스 아게 피리미딜아미노벤즈아미드와 ｍｔｏｒ 키나제 억제제의 조합물
EP1962839A4 (en) 2005-11-14 2010-08-25 Ariad Pharma Inc ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER
PL2275103T3 (pl) * 2005-11-21 2014-09-30 Novartis Ag Inhibitory mTOR w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych
PT1983984T (pt) 2006-02-02 2018-06-14 Novartis Ag Tratamento da esclerosa tuberosa
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
PL2001466T3 (pl) 2006-03-23 2016-06-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Rapamycyna w małej dawce do leczenia chorób związanych z przepuszczalnością naczyń
US20090098137A1 (en) * 2006-04-05 2009-04-16 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20080085874A1 (en) * 2006-08-28 2008-04-10 The Regents Of The University Of California Small molecule potentiator of hormonal therapy for breast cancer
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
KR101943230B1 (ko) * 2007-03-07 2019-01-28 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 항암제로서 라파마이신 및 알부민을 포함하는 나노입자
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
JP2010536738A (ja) * 2007-08-16 2010-12-02 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 薬剤の組み合わせの送達
US20090149511A1 (en) * 2007-10-30 2009-06-11 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor
WO2009126965A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulations of brca1
AU2009279806B2 (en) * 2008-08-04 2015-04-30 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR extracellular domain acidic region muteins
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
CA2794513A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Aeterna Zentaris Gmbh Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer
PE20140230A1 (es) 2010-08-20 2014-02-26 Novartis Ag Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3(her3)
UY34487A (es) 2011-12-05 2013-07-31 Novartis Ag Anticuerpos para receptor de factor de crecimiento epidérmico 3(her3)
AU2013264934B2 (en) 2012-05-23 2017-07-20 Smith & Nephew Plc Apparatuses and methods for negative pressure wound therapy
CA3178997A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Smith & Nephew Plc Wound dressing
CN104661626B (zh) 2012-08-01 2018-04-06 史密夫及内修公开有限公司 伤口敷料
WO2014140606A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
CN108371711A (zh) * 2015-08-17 2018-08-07 库拉肿瘤学公司 使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症患者的方法
MX2018011101A (es) * 2016-03-15 2018-11-22 Tyme Inc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del cancer.
WO2018100190A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP4046989A1 (en) 2017-01-09 2022-08-24 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3644914A1 (en) 2017-06-30 2020-05-06 T J Smith & Nephew Limited Negative pressure wound therapy apparatus
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019212991A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
JP7358387B2 (ja) 2018-05-01 2023-10-10 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ４０－、ｃ２８－およびｃ－３２－連結ラパマイシン類似体
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
BR112021022784A2 (pt) 2019-05-14 2022-03-22 Tyme Inc Composições e métodos para tratamento do câncer
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
KR20230053539A (ko) 2021-10-14 2023-04-21 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994009010A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Sandoz Ltd. O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants
WO1997047317A1 (en) * 1996-06-11 1997-12-18 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) * 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (no) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
WO1994009019A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 Unichema Chemie B.V. Process for the preparation of alkylglycosides
ES2278663T3 (es) 1992-10-28 2007-08-16 Genentech, Inc. Antagonistas del factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares vegf.
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
EP0734389B1 (en) 1993-12-17 2000-03-29 Novartis AG Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
IL129547A (en) 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DE69624921T2 (de) * 1995-06-09 2003-09-11 Novartis Ag Rapamycinderivate
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ATE308527T1 (de) 1996-06-24 2005-11-15 Pfizer Phenylamino-substituierte triicyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
CA2266039A1 (en) 1996-09-09 1998-03-12 Thomas Joseph Caggiano Alkylated rapamycin derivatives
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) * 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
ES2219000T3 (es) 1998-03-26 2004-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparacion de liberacion sostenida de un compuesto macrolido.
US8029561B1 (en) 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
CN1161117C (zh) * 1998-04-27 2004-08-11 藤泽药品工业株式会社 药物组合物
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
IL143596A0 (en) 1998-12-22 2002-04-21 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
CA2391319A1 (en) 1999-08-18 2001-02-22 American Home Products Corporation Water soluble sdz-rad esters
WO2001045740A2 (en) 1999-12-22 2001-06-28 The Government Of The United States, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treatment of breast cancer
US6899731B2 (en) * 1999-12-30 2005-05-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
EP1250135B1 (en) 2000-01-14 2010-07-28 The Trustees of The University of Pennsylvania O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
ES2228932T3 (es) * 2000-08-11 2005-04-16 Wyeth Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos.
AU2001287157A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Virginia Commonwealth University Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents
WO2002028387A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
KR20030045847A (ko) 2000-10-31 2003-06-11 쿡 인코포레이티드 코팅된 이식형 의료 장치
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
JP2004523275A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アバンテク バスキュラー コーポレーション 治療能力のある薬剤の送達
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
CN104274442A (zh) 2001-02-19 2015-01-14 诺华股份有限公司 癌症的治疗
HUP0304093A3 (en) 2001-04-06 2008-08-28 Wyeth Corp Antineoplastic combinations containing and mtor inhibitor and an antimetabolic antineoplastic agent and pharmaceutical compositions containing them
IL158800A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
PL2275103T3 (pl) 2005-11-21 2014-09-30 Novartis Ag Inhibitory mTOR w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych
RU2609458C2 (ru) 2011-07-01 2017-02-01 Колопласт А/С Катетер с баллоном
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994009010A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Sandoz Ltd. O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants
WO1997047317A1 (en) * 1996-06-11 1997-12-18 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin

Also Published As

Publication number Publication date
US8778962B2 (en) 2014-07-15
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
IL229160A0 (en) 2013-12-31
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
HK1197723A1 (zh) 2015-02-13
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
IL229158A0 (en) 2013-12-31
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
PT3342411T (pt) 2019-09-19
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
SK902019A3 (no) 2004-03-02
PT3351246T (pt) 2019-06-07
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
CA2994779C (en) 2020-08-25
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
IL251270A0 (en) 2017-06-29
US8410131B2 (en) 2013-04-02
LT3351246T (lt) 2019-07-10
NO20131547L (no) 2003-10-17
PT2269603E (pt) 2015-09-09
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10
LT3143995T (lt) 2019-01-25
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
US20120214774A1 (en) 2012-08-23
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
NO20131544L (no) 2003-10-17
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
NO336581B1 (no) 2015-09-28
HK1250019A1 (zh) 2018-11-23
CN104116738A (zh) 2014-10-29
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
IL220095A (en) 2017-05-29
PT2762140T (pt) 2017-07-04
NO334646B1 (no) 2014-05-05
IL157425A0 (en) 2004-03-28
LT3342411T (lt) 2019-09-25
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
NZ527692A (en) 2005-05-27
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
RU2018121314A3 (no) 2021-10-06
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
NO20130045L (no) 2003-10-17
NO20131545L (no) 2003-10-17
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
IL202155A (en) 2013-04-30
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
NO20033651L (no) 2003-10-17
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
NO20131546L (no) 2003-10-17
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
LT2269604T (lt) 2016-11-10
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
PT3143995T (pt) 2019-01-17
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
CZ2010473A3 (no) 2004-01-14
IL229159A0 (en) 2013-12-31
NO20150895L (no) 2003-10-17
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
BR0207378A (pt) 2004-06-15
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
IL157425A (en) 2013-10-31
CA2438504C (en) 2016-02-16
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
PT3345602T (pt) 2022-07-04
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
TWI334350B (en) 2010-12-11
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
MX368013B (es) 2019-09-13
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
LUC00122I1 (no) 2019-06-06
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
CA2860306C (en) 2018-04-17
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
IL229157A0 (en) 2013-12-31
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
CZ2018211A3 (no) 2004-01-14
PL231418B1 (pl) 2019-02-28
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
NO340553B1 (no) 2017-05-08
IL229160B (en) 2018-08-30
NO340924B1 (no) 2017-07-17
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
NO336110B1 (no) 2015-05-18
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
IL259724A (en) 2018-08-30
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
NO343599B1 (no) 2019-04-08
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
IL202155A0 (en) 2010-06-16
CN1551767A (zh) 2004-12-01
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
IL251270B (en) 2018-06-28
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
TW200626151A (en) 2006-08-01
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
IL220096A (en) 2015-10-29
US8877771B2 (en) 2014-11-04
CN1679559A (zh) 2005-10-12
MX2019010879A (es) 2019-12-16
HK1250336B (zh) 2020-02-07
CN104083365A (zh) 2014-10-08
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
US8436010B2 (en) 2013-05-07
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
IL229158A (en) 2017-03-30
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
LT2762140T (lt) 2017-06-26
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
IL259724B (en) 2021-12-01
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
HK1146245A1 (zh) 2011-05-27
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
NO339240B1 (no) 2016-11-21
RU2325906C2 (ru) 2008-06-10
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
LUC00122I2 (no) 2019-12-24
CZ303611B6 (cs) 2013-01-09
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
IL229156A (en) 2017-02-28
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
CN104274442A (zh) 2015-01-14
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
IL250676A0 (en) 2017-03-30
IL250676B (en) 2018-06-28
IL220096A0 (en) 2012-07-31
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
SK288524B6 (sk) 2018-01-04
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
NO336208B1 (no) 2015-06-15
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
NO20150413L (no) 2003-10-17
NO336428B1 (no) 2015-08-17
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
HK1250018B (zh) 2020-04-17
NO333105B1 (no) 2013-03-04
PL363918A1 (en) 2004-11-29
SK288834B6 (sk) 2021-03-10
IL220095A0 (en) 2012-07-31
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
NO20120451L (no) 2003-10-17
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
IL229156A0 (en) 2013-12-31
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
PT2269604T (pt) 2016-11-04
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
CN1296043C (zh) 2007-01-24
JP2018100281A (ja) 2018-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20190290A1 (no) Cancerbehandling
AU2002250968A1 (en) Cancer treatment
AU2017218982B2 (en) Cancer treatment
AU2007237322C1 (en) Cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: AFINITOR; REG. NO/DATE: EU/1/09/538/001-003,007 20090803

Spc suppl protection certif: 2015010

Filing date: 20150318

SPCW Withdrawal, rejection or dismissal of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 2015010

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH

MK1K Patent expired