BE877700A

BE877700A - Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes

Info

Publication number: BE877700A
Application number: BE0/196300A
Authority: BE
Inventors: C Vezina; S Sehgal
Original assignee: Ayerst Mckenna & Harrison
Priority date: 1978-11-03
Filing date: 1979-07-13
Publication date: 1980-01-14
Also published as: ZA795449B; JPS5573616A

Description


  "Compositions pharmaceutiques à base de rapamycine pour le traitement

  
de tumeur carcinogènes 

  
La présente invention est relative à l'utilisation de la

  
rapamycine à titre d'agent anti-cancer ou anti-tumeur.

  
La raparaycine est un antibiotique antifongique décrit par

  
C. Vezina et col., J. Antibiot., 28, 721 (1975), S. N. Sehgal et

  
col., J. Antibiot., 28 727 (1975) et S.N. Sehgal et col. , brevet

  
des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.929.992 délivré le 30 décembre 1975. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
copicus) isolé d'un échantillon de sol de l'tle de Pâques et elle 

  
est particulièrement efficace contre le Candida albicans, à la fois  in vitro et in vivo. 

  
En outre, dans un rapport récent de R.R. Martel et col.,  Can. J. Physiol. , 55,48 (1977) on décrit l'utilisation de la rapa-  mycine pour la prévention du développement de deux immunopathies  expérimentales [encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
l'effet inhibiteur de la rapamycine -sur la formation d'anticorps 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
l'inhibition du système lymphatique. 

  
Suivant la présente invention, on prévoit une méthode de  traitement de tumeurs carcinogènes chez les mammifères, qui comprend l'administration à ceux-ci d'une quantité efficace de rapamycine contre de telles tumeurs. De façon plus particulière, la rapamycine réduit 1 ' importance ou les dimensions des tumeurs et prolonge la durée de survie des mammifères présentant de telles tumeurs. 

  
Suivant la présente invention, on utilise la rapamycine 

  
à titre d'agent actif. L'isolation et la description de la rapa-  mycine peuvent se retrouver dans le brevet des Etats-Unis 

  
d'Amérique n[deg.] 3.929.992 cité précédemment. 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
une tumeur carcinogène dans le but de réduire l'importance ou les  dimensions de cette tumeur et de prolonger la durée de survie du  mammifère la présentant, cette administration se faisant par voie  orale ou parentérale. 

  
Bien que la rapamycine puisse être utilisée comme ci-des-  sus, à titre de seul composant d'une capsule remplie, on préfère  la formuler en différentes formes de dosage pour administration  orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés ou de solutions stériles. De telles, formulations ont été décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.929.992 cité précédemment.

  
Lorsqu'on utilise la rapamycine pour le traitement de tu- 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
par kilo de poids de corps par jour, une gamme préférée de doses  allant de 10 à 250 mg par kilo de poids de corps par jour. Toute-  fois, comme la dose de rapamycine à administrer suivant l'invention  variera évidemment avec la tumeur ou le cancer et avec la tôle-  rance du mammifère, on préfère amorcer le traitement du mammi- 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
graduellement la dose jusqu'à ce que l'on obtienne une réduction  désirable des dimensions de la tumeur, et ce sans provoguer d'ef-  fets secondaires nuisibles quelconques. La posologie peut aller 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
les 2 à 10 jours. De telles doses et une telle posologie doivent  être déterminées sur une base individuelle, d'après la tumeur ou  le cancer, l'état nutritif du mammifère, l'age de celui-ci, la  toxicité pour chaque mammifère individuel, etc. 

  
La rapamycine réduit l'importance ou les dimensions des  tumeurs et prolonge la durée de survie des raammifères les présen-  tant. De façon plus particulière, la rapamycine est intéressante  pour maîtriser les tumeurs carcinogènes suivantes chez les mam- 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
mélanocarcinome et épendymoblastome. L'efficacité de la rapamycine  sous ce rapport peut être démontrée en laboratoire sur des rongeurs  comportant des tumeurs transplantées. Des détails concernant les  méthodes utilisées pour estimer cet effet ont été décrits dans di- 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
rences qui y sont citées. En outre, les protocoles des essais  anti-tumeur sont disponibles auprès du National Cancer Instituts,  Bethesda, Maryland, U.S.A. 

  
Les Tableaux 1 à 6 montrent les effets thérapeutiques ob-   <EMI ID=12.1> 

  
chez les rongeurs.

  
De façon plus particulière, le Tableau 1 montre la pro-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
quelles on a provoqué une leucémie lymphatique P338, prolongation obtenue par administration de rapamycine. Le Tableau 2 montre la réduction de l'importance ou des dimensions des tumeurs de colon

  
 <EMI ID=14.1> 

  
cine. Le Tableau 3 montre la prolongation de la durée de survie

  
 <EMI ID=15.1> 

  
de colon (26), et ce par administration de rapamycine. Le Tableau 4 montre la réduction de l'importance ou des dimensions de tumeurs mammaires sur des rats mâles CD8Fl, et ce par administration de rapamycine. La Tableau 5 montre la prolongation de la durée do survie

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
tion de rapamycine. Enfin, le Tableau 6 montre la prolongation de la durée de survie de souris mâles du type Swiss, sur lesquelles

  
 <EMI ID=18.1> 

  
nue par administration de rapamycine,

  
TABLEAU 1 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
lesquelles on a provoqué une leucémie lymphatique P-388 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1>  

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Une valeur T/C % de 125 ou plus est considérée comme signifiant une prolongation significative de survie de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
TABLEAU 2 

  
Effet de la rapamycine sur le poids de tumeur de colon 38 ches les souris

  

 <EMI ID=25.1> 


  
Traitement: une seule injection intrapéritonéale les jours 2, 9 et

  
16 dans un véhicula de solution saline avec du Tween-84 Estimation: T/C en % =' poids moyen de tumeur (MTW) estimé au départ

  
du diamètre de la tumeur chez des animaux traités (T)/ animaux témoins (C) x 100. Une valeur T/C en % de 42 ou moins est considérée comme une inhibition significative de la croissance des tumeurs. L'estimation est faite le jour 20.

  
TABLEAU 3

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
Effet de la rapamycine sur des tumeurs mammaires chez des rats CD8F1

  

 <EMI ID=31.1> 


  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Tween-80.

  
Estimation: T/C en % = poids moyen de tumeur estimé au départ du

  
diamètre de la tumeur chez des animaux traités (T)/animaux témoins (C) x 100. Une valeur T/C en % de 42 ou moins est considérée comme assurant une inhibition significative de la croissance des tumeurs. L'estimation est faite le jour 30.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
001" 1 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1>  

  
 <EMI ID=38.1> 

  
type Swiss 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
Traitement: une seule injection intrapéritonéale chacun des 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Tween-80.

  
Estimation: T/C en % = durée moyenne de survie (MST) en jours des

  
animaux traités (T)/animaux témoins (C) x 100. Une 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
prolongation significative de la survie de l'hôte.

  
L'estimation est faite le jour 60.

  
La rapamycine peut également être utilisée pour créer dès effets avantageux dans le traitement de tumeurs malignes lorsqu'elle est combinée avec une quantité efficace du point de vue thérapeutique d'un agent antinéoplastique couramment utilisé dans la théra-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
urée, le mitotane, le chlorhydrate de procarbazine, le chlorhydrate <EMI ID=47.1>  

  
 <EMI ID=48.1> 

  
radioactifs; et des antibiotiques, par exemple le sulfate de bléomycine, le chlorhydrate de doxorubicine, etc. Des méthodes appropriées d'administration, des compositions et des doses des agents antinéoplastiques ont été décrites dans les manuels médicaux, par

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Economics Co., Oradell, N.J. U.S.A,, 1978 et dans "AMA. DRUG EVALUATIONS", 3ème éd. PSG Publishing Company, Inc., Littleton,

  
 <EMI ID=50.1> 

  
la rapamycine est administrée comme décrit précédemment; toutefois, on peut prévoir une dose plus faible pour obtenir des résultats efficaces.

REVENDICATIONS

  
1. Compositions thérapeutiques pour le traitement de tumeurs carcinogènes chez les mammifères, comprenant une quantité efficace anti-tumeur de rapamycine, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique approprié.

Claims

2. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont administrées par voie orale ou parentérale,

3. Compositions suivant les revendications 1 ou 2, caractérisées en ce qu'on les administre à une dose journalière de 0,5

à 500 mg par kilo de poids de corps.

4. Compositions suivant la revendication 3, caractérisées <EMI ID=51.1>

par kilo de poids de corps.

5. Compositions suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que la rapamycine est administrée dans le péritoine sous forme d'une solution saline avec un dérivé de (Z)-sorbitane mono-9-octadécénoate poly(oxy-1,2-éthanediyl).

6. Compositions suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles comprennent une <EMI ID=52.1>

binaison avec un agent efficace du point de vue anti-tumeur d'un agent nécplastique.

7. Compositions suivant la revendication 7, caractérisées en ce que la rapamycine ou la composition en contenant et l'agent antinéoplastique sont administrés de manière séquentielle ou simultanée.

<EMI ID=53.1>

cine, un agent antinéoplastique et un véhicule ou support accepta-

<EMI ID=54.1>

9. Compositions suivant l'une quelconque des revendication: 6 à 8, caractérisées en ce que l'agent antinéoplastique est choisi parmi les produits suivants: busulfan, chlorambucil, cyclophospha-

<EMI ID=55.1>

tepa, moutarde d'uracile, cytarabine, fluorouracile, floxuridine,

<EMI ID=56.1>

mitotane, chlorhydrate de procarbazine, chlorhydrate de quinacrine,

<EMI ID=57.1>

oestrogènes conjugués, diéthylstilbestrol, métnyltestostérone, testostérone, prednisone, mégestrol, caproate d hydroxyprogestérone, caproate de bléomycine et chlorhydrate de doxorubicine.

10. Méthode de traitement de tumeurs carcinogènes chez les mammifères, qui consiste à leur administrer une quantité efficace du point de vue anti-tumeur de rapamycine ou d'une composition en contenant suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9.

11. Méthode de réduction de l'importance ou des dimensions des tumeurs carcinogènes chez des mammifères en comportant, consistant à leur administrer une quantité efficace anticarcinogène de rapamycine ou d'une composition er contenant suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9.

12. Méthode de prolongation de la durée de survie de mammifères présentant des tumeurs carcinogènes, consistant à leur ad- ministrar une quantité efficace de rapamycine. ou d'une composition en contenant suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9.

13. Méthode suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle permet le traitement de la leucémie lymphatique, des tu-

<EMI ID=58.1>

l'épendymoblastome.

14. Méthode suivant l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que la rapamycine ou la composition en contenant est administrée par voie orale ou parentérale.

15. Méthode suivant l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisée en ce qu'on administre le rapamycine à une dose journalière de 0,5 à 500 mg par kilo de poids de corps.

16. Méthode suivant la revendication 15, caractérisée en ce que la rapamycine s'administre à une dose journalière de 10 à 250 mg par kilo de poids de corps.

17. Méthode suivant l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisée en ce que la rapamycine s'administre par voie intrapéritonéale sous forme d'une solution saline avec un dé-

<EMI ID=59.1>

18. Méthode de traitement des tumeurs carcinogènes chez le:' mammifères, qui consiste à leur administrer une quantité efficace du point de vue anti-tumeur de rapamycine ou d'une composition en contenant en combinaison avec une quantité efficace du point de vue anti-tumeur d'un agent antinéoplastique.

19. Méthode suivant la revendication 18, caractérisée en ce que la rapamycine et l'agent antinéoplastique s'administrent de manière séquentielle ou simultanée.

20. Méthode suivant l'une ou l'autre des revendications 18 et 19, caractérisée en ce qu'on administre une composition pharmaceutique comprenant de la rapamycine, un agent antinéoplastique et un véhicule ou support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci.

21. Méthode suivant l'une quelconque des revendications <EMI ID=60.1>

tapa, moutarde d'uracile, eytarabine, fluorouracile, floxuridine,

<EMI ID=61.1>

mitotane, chlorhydrate de procarbazine, chlorhydrate de quinacrine, sulfate de vinblastine, sulfate de vincristine, chlorotrianisène, oestrogènes conjugués, dié�hylstilbestrol, méthyltestostérone, tes-

<EMI ID=62.1>

caproate de bléomycine et chlorhydrate de doxorubicine.