RU2325906C2 - Лечение рака - Google Patents

Лечение рака Download PDF

Info

Publication number
RU2325906C2
RU2325906C2 RU2005105664/15A RU2005105664A RU2325906C2 RU 2325906 C2 RU2325906 C2 RU 2325906C2 RU 2005105664/15 A RU2005105664/15 A RU 2005105664/15A RU 2005105664 A RU2005105664 A RU 2005105664A RU 2325906 C2 RU2325906 C2 RU 2325906C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
dose
administered
tumor
day
Prior art date
Application number
RU2005105664/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005105664A (ru
Inventor
Хейди ЛАНЕ (CH)
Хейди ЛАНЕ
Теренс О`РЕЙЛЛИ (CH)
Теренс О`РЕЙЛЛИ
Джинетта Марджори ВУД (CH)
Джинетта Марджори ВУД
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2325906(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2005105664A publication Critical patent/RU2005105664A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2325906C2 publication Critical patent/RU2325906C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Abstract

Предложено применение 40-0-(2-гидроксиэтил)рапамицина для приготовления фармацевтической композиции для ингибирования или контроля нарушенной регуляции ангиогенеза или для лечения связанных с ним заболеваний. В частности, для лечения опухолей головного мозга, центральной нервной системы, ободочной кишки, прямой кишки или репродуктивной системы. Показано подавление соединением пролиферации эндотелиальных клеток из вены и подавление пролиферации, стимулированной сосудистыми эндотелиальными факторами роста. 2 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новому применению, прежде всего к новому применению соединения из группы, включающей рапамицин и его производные.
Рапамицин представляет собой известный макролидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus. Пригодные производные рапамицина включают, например, соединения формулы I
Figure 00000001
где
R1 обозначает СН3 или С3-С6алкинил,
R2 обозначает Н или -СН2-СН2-ОН и
Х обозначает =O, (Н, Н) или (Н, ОН)
при условии, что R2 отличен от Н, если Х обозначает =O и R1 обозначает СН3.
Соединения формулы I описаны в WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Их можно получать согласно изложенным в настоящем описании методам или аналогично методам, описанным в указанных ссылках.
Предпочтительными соединениями являются 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-4О-0-(2-гидроксиэтил)рапамицин и более предпочтительным является 40-0-(2-гидроксиэтил)рапамицин (обозначенный ниже в настоящем описании как соединение А), описанный в примере 8 WO 94/09010.
Было установлено, что соединения формулы I благодаря присущей им активности, например, в отношении связывания с макрофилином-12 (также обозначенный как связывающий протеин FK-506 или FKBP-12), например, как это описано в WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, можно применять в качестве иммунодепрессантов, например, при лечении острого отторжения аллотрансплантата. При создании настоящего изобретения было установлено, что соединения формулы I обладают выраженными антипролиферативными свойствами, благодаря чему их можно применять при химиотерапии рака, в частности плотных опухолей, прежде всего развитых плотных опухолей. В настоящее время все еще существует необходимость в разработке средств лечения злокачественных плотных опухолей прежде всего в тех случаях, когда лечение с использованием противораковых соединений не обеспечивает регрессию или стабилизацию заболевания.
Согласно настоящему изобретению предложено следующее.
Применение производных рапамицина формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения плотных опухолей.
Применение производных рапамицина для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования или профилактики нарушенной регуляции ангиогенеза или для лечения заболеваний, связанных с нарушенной регуляцией ангиогенеза.
Применение производных рапамицина формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения плотных опухолей, согласно которому фармацевтическую композицию вводят пациенту периодически.
Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, представляющий собой производное рапамицина формулы I по п.1, и б) коагент, представляющий собой химиотерапевтический агент, выбранный из
II. антиандрогена или агониста гонадорелина,
III. ингибитора топоизомеразы I и
IV. алкилирующего агента или содержащего платину соединения.
Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, представляющий собой производное рапамицина формулы I по п.1, и б) коагент, представляющий собой химиотерапевтический агент, выбранный из
III. ингибитора топоизомеразы II, выбранного из антрациклина, митоксантрона и изоксантрона,
IV. агента, обладающего активностью в отношении микротрубочек или антинеопластического антиметаболита,
V. соединения, обладающего способностью воздействовать на/понижать активность протеин- или липидкиназы, или протеин- или липидфосфатазы, другого антиангиогенного соединения или соединения, индуцирующего процессы дифференцировки клеток,
VI. антагониста рецептора брадикинина I или ангиотензина II,
VII. ингибитора циклооксигеназы, бисфосфоната, ингибитора гистон-деацетилазы, ингибитора гепараназы, модификатора биологической реакции, ингибитора убиквитина или ингибитора, блокирующего антиапоптозные пути,
VIII. ингибитора онкогенных изоформ Ras,
IX. ингибитора теломеразы, и
X. ингибитора протеазы, ингибитора матриксной металлопротеазы, ингибитора метионинаминопептидазы или ингибитора протеосомы.
Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, представляющий собой рапамицин, и б) коагент, претставляющий собой химиотерапевтический агент, выбранный из ингибитора VEGF рецептора тирозинкиназы, ингибитора EGF, ErbB2, ЕrbВ3 или ЕrВ4 рецепторов тирозинкиназы и ингибитора PDGF рецептора.
Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, представляющий собой производное рапамицина, и б) коагент, выбранный из бусульфана, цитарабина, 6-тиогуанина, флударабина гидроксимочевины, прокарбазина, блеомицина, метотрексата, ингибитора топоизомеразы II или соединения, которое направленно действует, понижает или ингибирует активность PDGFR или представителей семейства с-AbI, предназначенная для приготовления лекарственного средства для лечения опухолей кровеносной или лимфатической системы.
Кроме того, в настоящем описании охарактеризованы:
1.1. Способ лечения плотных опухолей у пациента, нуждающегося в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.
1.2. Способ ингибирования роста плотных опухолей у пациента, нуждающегося в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.
1.3. Способ индуцирования регресса опухоли у пациента, нуждающегося в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.
1.4. Способ лечения разрастания плотной опухоли или симптомов, связанных с ростом такой опухоли, у пациента, нуждающегося в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.
1.5. Способ предупреждения распространения метастазов опухолей или предупреждения или ингибирования микрометастазирования у пациента, нуждающегося в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.
В контексте настоящего изобретения понятие «плотные опухоли» обозначает опухоли и/или метастаз (в том случае, если он возникает), отличные от рака лимфатической системы, например опухоли головного мозга и другие опухоли центральной нервной системы (например, опухоли оболочек, головного мозга, спинного мозга, краниальных нервов и других отделов центральной нервной системы, например глиобластом или бластом мозгового вещества); рак головы и/или шеи; различные виды опухолей молочной железы; опухоли системы кровообращения (например, сердца, средостения и плевры, а также других находящихся в грудной клетке органов, опухоли сосудов и ткани пораженных опухолью сосудов); опухоли выделительной системы (например, почек, почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря, других и неспецифических органов мочевой системы); опухолей желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, тонкого кишечника, ободочной кишки, прямой и ободочной кисшки, ректосигмоидного сращения, прямой кишки, ануса или анального канала), опухоли, поражающие печень и находящиеся внутри печени желчные каналы, желчный пузырь, другие и неспецифические отделы желчного тракта, поджелудочную железу, другие органы пищеварительной системы; опухоли головы и шеи; ротовой полости (губы, язык, десны, дно полости рта, небо и другие области рта, околоушная железа и другие части слюнных желез, миндалина, ротоглотка, носоглотка, грушевидный карман, гипофаринкс и другие участки губ, ротовой полости и глотки); опухоли репродуктивной системы (например, вульвы, влагалища, шейки матки, тела матки, яичника и других областей женских половых органов, плаценты, пениса, предстательной железы, яичек и других областей мужских половых органов); опухолей дыхательного тракта (например, носовой полости и среднего уха, вторичного синуса, гортани, трахеи, бронхов и легкого, например мелкоклеточный рак легкого или немелкоклеточный рак легкого); опухоли скелетной системы (например, костного и суставного хряща конечностей, костного суставного хряща и других областей); кожные опухоли (например, злокачественная меланома кожи, рак кожи, не связанный с меланомой, карцинома базальных клеток кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, мезотелиома, саркома Капоши); и опухоли, поражающие другие ткани, включая периферические нервы и автономную нервную систему, соединительную и мягкую ткань, забрюшинное пространство и брюшину, глаз и прилежащие органы, щитовидную железу, надпочечник и другие эндокринные железы и связанные с ними структуры, злокачественный опухолевый метастаз и неспецифическую злокачественную опухоль лимфатических узлов, злокачественный опухолевый метастаз дыхательной и пищеварительной систем и злокачественный метастаз в других областях.
Если выше или ниже в настоящем описании упоминаются опухоль, заболевание, связанное с опухолью, карцинома или рак, то при этом подразумеваются альтернативно или дополнительно также метастазы в указанном органе или ткани и/или в других областях, в которых имеются опухоль и/или метастазы.
В настоящем описании также охарактеризованы:
1.6. Способ лечения заболевания, связанного с нарушением ангиогенеза у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество рапамицина или его производного, например CCI779, АВТ578 или соединения формулы I.
1.7. Способ ингибирования или контроля нарушением ангиогенеза у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество рапамицина или его производного, например CCI779, АВТ578 или соединения формулы I.
1.8. Способ повышения активности химиотерапевтического агента или преодоления устойчивости к химиотерапевтическому агенту у пациента, нуждающегося в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество рапамицина или его производного, например CCI779, АВТ578 или соединения формулы I, либо одновременно с введением химиотерапевтического агента, либо после такого введения.
1.9 Способ по п.1.8, где химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор путей трансдукции сигнала, который направлен либо на клетки-хозяева, либо на процессы, участвующие в образовании опухоли и/или образовании метастазов, или которые используются опухолевыми клетками для пролиферации, выживания, дифференцировки или развития устойчивости к лекарственным средствам.
1.10. Указанный выше спосо6, согласно которому рапамицин или его производное, например, CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, вводят периодически. CCI779 представляет собой производное рапамицина, а именно 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль, и он описан в, например, в патенте US 5362718. АВТ578 представляет собой 40-замещенное производное рапамицина, в котором дополнительно восстановлен диеновый фрагмент.
Примеры заболеваний, связанных с нарушением ангиогенеза, включают (но не ограничиваясь ими), например, опухолевые заболевания, например плотные опухоли. Считается, что ангиогенез является предпосылкой для развития опухолей, размер которых превышает определенный диаметр, например приблизительно 1-2 мм.
Кроме того, в настоящем описании охарактеризованы:
2.1. Соединение формулы I, предназначенное для применения согласно способу по указанным выше п.п.1.1-1.5.
2.2. Рапамицин или его производное, например CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, предназначенные для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.6-1.10 или указанному ниже п.7.
3.1. Соединение формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.1-1.5.
3.2. Рапамицин или его производное, например CCI779, АВТ578 или соединение формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.6-1.10 или указанному ниже п.7.
4.1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.1-1.5, содержащая соединение формулы I наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
4.2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.6-1.10 или указанному ниже п.7, содержащая рапамицин или его производное, например CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, например, соединение А, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
5.1. Фармацевтическая композиция, содержащая а) первый агент, представляющий собой рапамицин или его производное, например CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, например соединение А, и б) коагент, представляющий собой химиотерапевтический агент, например указанный ниже агент.
5.2. Фармацевтическая композиция, содержащая необходимое для обеспечения синергетического терапевтического действия количество а) первого агента, представляющего собой рапамицин или его производное, например CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, например соединение А, и б) коагента, представляющего собой химиотерапевтический агент, выбранный из соединений, указанных ниже в разделе (IV) или (V).
6. Способ, как он указан выше, заключающийся в совместном введении, например, одновременно или последовательно терапевтически эффективного количества рапамицина или его производного, например CCI779, АВТ578 или соединения формулы I, например соединения А, и второго лекарственного средства, представляющего собой указанный выше химиотерапевтический агент.
7. Способ лечения лимфопролиферативных нарушений, возникающих после трансплантации, или лимфатического рака, например для лечения развития опухоли или симптомов, связанных с ростом опухоли у пациента, который нуждается в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят одновременно или последовательно рапамицин или его производное, например CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, например соединение А, и второе лекарственное средство, представляющее собой, например, указанный выше химиотерапевтический агент.
Понятие «лимфатический рак» обозначает опухоли кровеносной и лимфатической систем (например, болезнь Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, лимфому Беркитта, лимфомы, связанные со СПИДом, злокачественные иммунопролиферативные заболевания, множественную миелому и злокачественные неоплазмы клеток плазмы, лимфоидную лейкемию, миелоидную лейкемию, острую или хроническую лимфоцитарную лейкемию, моноцитарную лейкемию, другие виды лейкемий определенных типов клеток, лейкемию клеток неопределенного типа, другие и неопределенные злокачественные неоплазмы лимфоидной, гематопоэтической и родственных им тканей, например диффузную крупноклеточную лимфому, лимфому Т-клеток или лимфому кожных Т-клеток).
Понятие «химиотерапевтический агент» обозначает, в частности, любой химиотерапевтический агент, отличный от рапамицина или его производного. Оно включает (но не ограничиваясь ими)
I. ингибитор ароматазы,
II. антиэстроген, антиандроген (прежде всего в случае рака предстательной железы) или агонист гонадорелина,
III. ингибитор топоизомеразы I или ингибитор топоизомеразы II,
IV. агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек, алкилирующий агент, антинеопластический антиметаболит или содержащее платину соединение,
V. соединение, обладающее способностью воздействовать на/понижать активность протеин- или липидкиназы, или протеин- или липидфосфатазы, другое антиангиогенное соединение или соединение, индуцирующее процессы дифференцировки клеток,
VI. рецептор брадикинина 1 или антагонист ангиотензина II,
VII. ингибитор циклооксигеназы, бисфосфонат, ингибитор деацетилазы гистона, ингибитор гепараназы (препятствует разложению гепарансульфата), например, PI-88, модификатор биологической реакции, предпочтительно лимфокин или интерфероны, например интерферон γ, ингибитор убиквитина, или ингибитор, блокирующий антиапоптозные пути,
VIII. ингибитор онкогенных изоформ Ras, например H-Ras, K-Ras или N-Ras, или ингибитор фарнезилтрансферазы, например L-744,832 или DK8G557,
IX. ингибитор теломеразы, например теломестатин,
X. ингибитор протеазы, например ингибитор матричной металлопротеазы, ингибитор метионинаминопептидазы, например бенгамид или его производное, или ингибитор протеосомы например, PS-341.
В контексте настоящего описания понятие «ингибитор ароматазы» обозначает соединение, которое ингибирует производство эстрогена, т.е. превращение субстратов, представляющих собой андростенедион и тестостерон соответственно в эстрон и эстрадиол. Понятие включает (но не ограничиваясь ими) стероиды, прежде всего атаместан, экземестан и форместан, а также, в частности, нестероиды, прежде всего аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком AROMASIN™. Форместан можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком LENTARON™. Фадрозол можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком AFEMA™. Анастрозол можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ARIMIDEX™. Летрозол можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком FEMARA™ или FEMAR™. Аминоглутетимид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ORIMETEN™. Композицию по изобретению, содержащую химиотерапевтический агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, можно применять, в частности, для лечения опухолей, позитивных в отношении рецепторов гормона, например опухолей молочной железы.
В контексте настоящего описания понятие «антиэстроген» относится к соединениям, которые препятствуют действию эстрогена на уровне рецептора эстрогена. Это понятие включает (но не ограничиваясь ими), тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком NOLVADEX™. Гидрохлорид ралоксифена можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком EVISTA™. Фулвестрант можно применять в виде композиции, которая описана в патенте US 4659516, или можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком FASLODEX™. Композицию по изобретению, содержащую химиотерапевтический агент, который представляет собой антиэстроген, можно применять, в частности, для лечения опухолей, позитивных в отношении рецепторов гормона, например опухолей молочной железы.
В контексте настоящего описания понятие «антиандроген» обозначает любую субстанцию, которая обладает способностью ингибировать биологические действия андрогенных гормонов и включает (но не ограничиваясь им) бикалутамид (CASODEX™), композицию, которую можно приготавливать, например, согласно методу, описанному в патенте US 4636505.
В контексте настоящего описания понятие «агонист гонадорелина» включает (но не ограничиваясь ими) абареликс, госерелин и ацетат госерелина. Госерелин описан в патенте US 4100274 и его можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ZOLADEX™.
Композицию, содержащую абареликс, можно получать, например, согласно методу, описанному в патенте US 5843901.
В контексте настоящего описания понятие «ингибитор топоизомеразы I» включает (но не ограничиваясь ими) топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (в W099/17804 обозначен как соединение А1). Иринотекан можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком CAMPTOSAR™. Топотекан можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком HYCAMTIN™.
В контексте настоящего описания понятие «ингибитор топоизомеразы II» включает (но не ограничиваясь ими) антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомные композиции, например CAELYX™), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ETOPOPHOS™. Тенипозид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком VM 26-BRISTOL™. Доксорубицин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ADRIBLASTIN™. Эпирубицин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком FARMORUBICINv™. Идарубицин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ZAVEDOS™. Митоксантрон можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком NOVANTRON™.
Понятие «агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек», обозначает стабилизирующие микротрубочки и дестабилизирующие микротрубочки агенты, включая (но не ограничиваясь ими) таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, винка-алкалоиды, например винбластин, прежде всего сульфат винбластина, винкристин, прежде всего сульфат винкристина, и винорелбин, дискодермолиды и эпотилоны и их производные, например эпотилон Б или его производные. Паклитаксел можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком TAXOL™. Доцетаксел можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком TAXOTERE™. Сульфат винбластина можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком VINBLASTIN R.P.™. Сульфат винкристина можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком FARMISTIN™. Дискодермолид можно получать, например, согласно методу, описанному в патенте US 5010099.
В контексте настоящего описания понятие «алкилирующий агент» включает (но не ограничиваясь ими) циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (BCNU или Gliadel). Циклофосфамид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком CYCLOSTIN™. Ифосфамид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком HOLOXAN™.
Понятие «противоопухолевый антиметаболит» включает, но не ограничиваясь ими, 5-флуорацил, капецитабин, гемцитабин, метотрексат и эдатрексат. Капецитабин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком XELODA™. Гемцитабин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком GEMZAR™.
В контексте настоящего изобретения понятие «содержащее платину соединение» включает (но не ограничиваясь ими) карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком CARBOPLAT™. Оксалиплатин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ELOXATIN™.
В контексте настоящего описания понятие «соединения, обладающие способностью воздействовать на/понижать активность протеин- или липидкиназы, или другие антиангиогенные соединения» включает (но не ограничиваясь ими) ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например соединения, обладающие способностью воздействовать, понижать или ингибировать активность рецепторов тирозинкиназ из семейства эпидермальных факторов роста (EGFR, ErbB2, ЕrbВ3, ЕrbВ4, представляющих собой как гомо-, так и гетеродимеры), рецепторов тирозинкиназ из семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGFR), рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора инсулинподобного фактора роста 1 (IGF-1R), семейства рецепторов тирозинкиназы Trk, семейства рецепторов тирозинкиназы Ах1, семейства рецепторов тирозинкиназы Ret, рецепторов тирозинкиназы Kit/SCFR, представителей семейства с-AbI и продуктов слияния их генов (например, BCR-AbI), представителей семейства протеникиназ С (РКС) и семейства серин/треонинкиназ Raf, представителей семейства киназ МЕК, SRC, JAK, FAK, PDK или PI(3), или семейства киназ, родственных киназе PI(3), и/или представители семейства зависящих от циклина киназ (CDK) и антиангиогенных соединений, обладающих другим механизмом действия, например, не связанным с ингибированием протеин- или липидкиназы.
Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность VEGFR, представляют собой, прежде всего, соединения, протеины или антитела, которые ингибируют тирозинкиназный рецептор VEGF, ингибируют рецептор VEGF или связываются с VEGF и представляют собой, в частности, соединения, протеины или моноклональные антитела, которые описаны в целом и конкретно в WO 98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, например сукцинат, или в WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 и ЕР 0769947; которые описаны М. Prewett и др. в Cancer Research 59 (1999), сс. 5209-5218, F.Yuan и др. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 93, сс. 14765-14770, декабрь 1996, Z.Zhu и др. в Cancer Res. 58 (1998), сс.3209-3214, и J.Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, №1 (1999), ее. 14-21; в WO 00/37502 и WO 94/10202; Angiostatin™, описан M.S.O'Reilly и др. Cell 79 (1994), сс. 315-328; Endostatin™, описан М.S.O'Reilly и др. Cell 88 (1997) сс.277-285; амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; или антитела к VEGF или антитела к рецептору VEGF, например RhuMab.
В контексте настоящего описания понятие «антитело» обозначает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают требуемой биологической активностью.
Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, представляют собой прежде всего соединения, протеины или антитела, которые обладают способностью ингибировать активность представителей семейства рецепторов тирозинкиназы EGF, например рецептора EGF, ErbB2, ЕrbВ3 и ЕrbВ4, или связываться с EGF или родственными с EGF лигандами, и они представляют собой, в частности, соединения, протеины или моноклональные антитела, которые в целом и конкретно описаны в WO 97/02266, например соединение из примера 39, или в ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226. ЕР 0787722, ЕР 0837063, патенте US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, в частности, в WO 96/30347 (например, соединение, известное под названием СР 358774), WO 96/33980 (например, соединение ZD 1839) и WO 95/03283 (например, соединение ZM105180); например, трастузумаб (Herpetin®), цетуксимаб, Иресса, OSI-774, CI-1033, ЕКВ-569, GW-2016, E1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3.
Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность PDGFR, представляют прежде всего соединения, которые ингибируют рецептор PDGF, например производное'М-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб.
Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность представителей семейства с-AbI и продуктов, образованных в результате слияния их генов, представляют собой, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, PD180970, AG957 или NSC 680410.
Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность представителей семейства протеинкиназ С, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK и PDK, или представителей семейства киназы PI(3) или представителей родственных PI(3), семейств, и/или представителей семейства, зависящих от циклина киназ (CDK), представляют собой прежде всего производные стауроспорина, описанные в ЕР 0296110, например мидостаурин; примерами других соединений являются, например, UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; или LY 333531/LY 379196.
Другими антиангиогенными соединениями являются, например, талидомид (THALOMID) и TNP-470.
Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность протеиновых или липидных фосфатаз, являются, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, PTEN или CDC25, например окадаевая кислота или ее производные.
Соединениями, индуцирующими процессы дифференцировки, являются, например, ретиноевая кислота, α-, γ- или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.
В контексте настоящего описания понятие «ингибитор циклооксигеназы» включает (но не ограничиваясь ими) целекоксиб (CelebrexR), рофекоксиб (VioxxR), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту.
В контексте настоящего описания понятие «ингибитор гистон-деацетилазы» включает (но не ограничиваясь ими) MS-27-275, SAHA, пироксамид, FR-901228 или валпроевую кислоту.
В контексте настоящего описания понятие «бисфосфонаты» включает (но не ограничиваясь ими) этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту. Этридоновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком DIDRONEL™. Клодроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком BONEFOS™. Тилудроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком SKELID™. Памидроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком AREDIA™. Алендроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком FOSAMAX™. Ибандроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком BONDRANAT™. Ризедроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком ACTONEL™. Золедроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком ZOMETA™.
В контексте настоящего описания понятие «ингибитор матричной металлопротеазы» включает (но не ограничиваясь ими) коллагеновые ингибиторы из класса пептидомиметиков и непептидомиметиков, производные тетрациклина, например гидроксаматный ингибитор из класса пептидомиметиков батимастат и его аналоги, обладающие биологической доступностью при введении пероральным путем, маримастат, приномастат, BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211 или AAJ996.
Следует иметь в виду, что в каждом случае, когда цитируются заявки на патент или научные публикации, подразумевается, что объект, касающийся соединений, включен в настоящее описание в качестве ссылки. Равным образом это относится к их фармацевтически приемлемым солям, соответствующим рацематам, диастереоизомерам, энантиомерам, таутомерам, а также к соответствующим кристаллическим модификациям описанных выше соединений, если они существуют, например к сольватам, гидратам и полиморфам, указанным в настоящем описании. Соединения, применяемые в качестве действующих веществ в композициях по изобретению, соответственно можно получать и применять как описано в процитированных документах. Под объем настоящего изобретения подпадает также композиция, содержащая более двух различных указанных выше действующих веществ, т.е. фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать три или более действующих вещества. Кроме того, основной агент и вспомогательный агент (коагент) представляют собой различные вещества.
Применимость соединений формулы I для лечения указанных выше плотных опухолей можно продемонстрировать в опытах на животных, а также в клинических опытах, например, проводимых согласно описанным ниже методам.
А. Исследования in vitro
А.1 Антипролиферативная активность в сочетании с другими агентами
Клетки линии А549, устойчивой к действию соединения А (которая характеризуется значением IC50, находящимся в диапазоне низких наномолярных концентраций), и используемые для сравнения устойчивые к действию соединения А клетки линий КВ-31 и НСТ116 (которые характеризуются значением IC50, находящимся в диапазоне микромолярных концентраций), вносят в 96-луночные планшеты (1500 клеток/лунку в 100 мкл среды) и инкубируют в течение 24 ч. Затем в различных пробирках готовят двукратные серийные разведения каждого соединения (соединения формулы I или известного химиотерапевтического агента) (начиная с концентрации, равной 8×IC50 для каждого соединения) либо индивидуально, либо в виде парных комбинаций, и соответствующие разведения вносят в лунки. Затем клетки подвергают повторной инкубации в течение 3 дней. На 4 день осуществляют окрашивание метиленовым синим и оценивают количество связанного красителя (которое пропорционально количеству выживших клеток, связывающих краситель). После этого определяют значения IC50 с помощью программы Calcusyn, которые характеризуют степень взаимодействия, а именно так называемый коэффициент неэксклюзивности комбинации (CI), где CI~1 означает, что взаимодействие является практически аддитивным; 0,85-0,9 означает наличие слабого синергетического действия; <0,85 означает наличие синергетического действия. Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что соединения формулы I обладают выраженной антипролиферативной активностью при использовании в сочетании с другим химиотерапевтическим агентом. Например, для комбинаций, включающих соединение А и цисплатин, паклитаксел, гемцитабин и доксорубицин, были получены следующие значения CI, свидетельствующие о наличии синергетического действия.
CI
Линия клеток Цисплатин Паклитаксел Гемцитабин Доксорубицин
KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7
А549 0,47 0,74 0,76 0,64
НСТ116 0,47 0,3 0,9 0,52
Кроме того, результаты данного анализа свидетельствуют о том, что соединение А, применяемое в сочетании с гемцитабином, стимулирует уменьшение жизнеспособности клеток линии А549 и гибель клеток.
А.2 Антиангиогенная активность
По данным анализа in vitro антипролиферативной активности рапамицина или его производного, например соединения А, в отношении эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) значения IC50 составляют соответственно 120±22 пМ и 841±396 и >10 000 пМ для стимулированной VEGF и bFGF и FBS пролиферации. Кроме того, в этом диапазоне концентраций не обнаружено заметных воздействий соединения А на стимулируемую bFGF пролиферацию здоровых фибробластов кожи человека (NHDF). Эти результаты свидетельствуют о том, что соединение А ингибирует пролиферацию HUVEC, причем оно обладает наиболее выраженной активностью в отношении индуцированной VEGF пролиферации, при которой VEGF является имеющим решающее значение проангиогенным фактором.
Б. Исследования in vivo
В описанных ниже анализах противоопухолевую активность оценивают в виде Т/С% (среднее увеличение объемов опухолей у обработанных животных, деленное на среднее увеличение объемов опухолей у контрольных животных, умноженное на 100) и % регрессий (объем опухоли минус исходный объем опухоли, деленный на исходный объем опухоли и умноженный на 100).
Б.1 Активность в отношении ксенотрансплантатов клеток линии А549 опухоли легкого человека
Фрагменты опухолей линии А549 (массой приблизительно 25 мг, полученные из линии клеток CCL 185, АТСС, Роквилл, штат Мэриленд, США) трансплантируют подкожно в левый бок бестимусных мышей линии BALB/c. Обработку начинают на 7-й или 12-й день после трансплантации опухоли. Предназначенное для тестирования соединение вводят перорально один раз в день, начиная соответственно с 7/12 дня и до 38/55 дня. Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что при введении в суточной дозе от 0,1 до 2,5 мг/кг соединения формулы I оказывают зависящее от дозы ингибирующее действие на рост опухоли; например, в одном репрезентативном эксперименте соединение А при введении в дозе 2,5 мг/кг вызывало постоянное уменьшение роста опухоли (41%); при введении в дозе 0,5 мг/кг вызывало кратковременное уменьшение ее роста (38% на 17-й день), при этом конечная величина Т/С составляла 16%, а при введении в дозе 0,1 мг/кг рост опухоли замедлялся, при этом конечная величина Т/С составляла 43% (Т/С для контрольных животных составляет 100%).
Б.2 Активность в отношении ксенотрансплантатов человеческой эпидермоидной опухоли линии КВ-31
Фрагменты опухолей линии КВ-31 (массой приблизительно 25 мг, полученные от Roswell Park Memorial Institute, Буффало, штат Нью-Йорк, США) трансплантируют подкожно в левый бок бестимусных мышей линии BALB/c. Обработку начинают на 7-й или 10-й день после трансплантации опухоли.
Предназначенное для тестирования соединение вводят перорально один раз в день, начиная соответственно с 7/10 дня и до 25/35 дня. Противоопухолевую активность выражают, как указано выше, в виде Т/С%. Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что при введении в суточной дозе от 0,5 до 2,5 мг/кг соединения формулы I оказывают ингибирующее действие на рост опухоли;
например, в одном репрезентативном эксперименте соединение А при введении в дозе 2,5 мг/кг приводило к конечной величине Т/С, составляющей 25% (Т/С для контрольных животных составляет 100%).
Б.3 Активность в отношении опухолей поджелудочной железы линии СА20948 крыс
Опухоли создают у самцов крыс линии Lewis путем подкожной инъекции в левый бок суспензии опухолевых клеток линии СА20948, полученных от крыс-доноров. Обработку начинают на 4-й день после инокуляции. Предназначенное для тестирования соединение вводят перорально один раз в день (6 раз в неделю) с 4-го по 9-15-й день после инокуляции. Противоопухолевую активность выражают, как указано выше, в виде Т/С%. Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что при введении в суточной дозе от 0,5 до 2,5 мг/кг соединения формулы I оказывают ингибирующее действие на рост опухоли; например, в одном репрезентативном эксперименте соединение А при введении в дозе 2,5 мг/кг приводило к конечной величине Т/С, составляющей 23%. В этом же эксперименте периодическое введение соединения А в дозе 5 мг/кг дважды в неделю приводило к конечной величине Т/С, составляющей 32%. Результаты этих анализов свидетельствуют о том, что соединение А по сравнению с носителями, которые используют в качестве контролей, существенно и достоверно снижает скорость роста опухоли поджелудочной железы линии СА20948 (Т/С для контрольных животных составляет 100%).
Соединения формулы I, например соединение А, тестируют с использованием других моделей опухолей согласно описанному выше методу. Например, в опытах на модели человеческой опухоли легкого линии NCI Н-596 и модели человеческой меланомы линии MEXF 989 установлено, что при введении соединения А в суточной дозе 2,5 мг/кг или 5 мг/кг конечные величины Т/С составляют соответственно 18 и 9%, доза 5 мг/кг приводит к конечным величинам Т/С, составляющим 20% (первичная опухоль) и 36% (метастазы лимфатических узлов шейки матки) при исследовании на модели меланомы линии B16/BL6 у мыши, подвергнутой ортотопической трансплантации, и 24% при исследовании на модели человеческой опухоли поджелудочной железы линии AR42J; доза 2,5 мг/кг приводит к конечным величинам Т/С, составляющим 28%, при исследовании на модели человеческой эпидермоидной опухоли линии КВ-8511, резистентной к многим лекарствам (РМЛ). Выраженные противоопухолевые реакции получают также на мышах, которым трансплантируют человеческие опухоли поджелудочной железы линии AR42J, при периодическом введении соединений формулы I, например соединения А, например, каждые два дня в неделю или дважды в неделю.
Б.4 Комбинация с доксорубицином
Мышей, которым трансплантируют человеческие эпидермоидные опухоли линии КВ-31, обрабатывают в течение 21 дня доксорубицином в дозе 5 мг/кг i.v. один раз в неделю, соединением А в дозе 2,5 мг/кг р.о. один раз в день или комбинацией обоих соединений. После этого мышей в группе, подвергающейся комбинированной терапии, продолжают обрабатывать только одним соединением формулы I для того, чтобы определить, может ли соединение формулы I подавлять рост опухолей, которые чувствительны к действию обычных агентов. Противоопухолевую активность выражают, как указано выше, в виде Т/С% или % регресса. Например, комбинация соединения А и доксорубицина приводит к более выраженному противоопухолевому действию (регресс составляет 74%) по сравнению с действием каждого из агентов индивидуально (соединение А, Т/С 32%; доксорубицин, регресс 44%). При лечении доксорубицином в сочетании с соединением А не происходит потери веса тела. Продолжение лечения соединением А в группе, подвергающейся комбинированной терапии, после прекращения введения доксорубицина ингибирует рост опухоли, при этом объемы опухоли в случае монотерапии с использованием доксорубицина существенно превышают объемы опухоли в группе, подвергающейся комбинированной терапии. Кроме того, через 14 дней после окончания лечения при использовании комбинации, по-видимому, достигается более высокий коэффициент излечения (8/8 опухолей), чем при применении только одного доксорубицина (3/8 опухолей).
Б.5 Комбинация с цисплатином
Мышей, которым трансплантируют человеческие опухоли легкого линии NCI Н-596, в течение 21 дня обрабатывают один раз в неделю цисплатином в дозе 2,5 мг/кг i.v., один раз в день соединением формулы I, например соединением А, в дозе 2,5 мг/кг р.о. или комбинацией обоих соединений. Противоопухолевую активность выражают, как указано выше, в виде Т/С% или % регресса. Комбинация соединения А и цисплатина оказывает более выраженное противоопухолевое действие (5% регресс) по сравнению с действием каждого из указанных агентов индивидуально (соединение А, Т/С 26%; цисплатин, Т/С 26%). Комбинация соединений не приводит к ухудшению переносимости.
Б.6 Антиангиогенная активность
Клетки линии B16/BL6 (5Х104) инъецируют интрадермально в уши мышей линии C57BL/6. Через семь дней начинают обработку рапамицином или его производным, например соединением А, или носителем. Первичную опухоль и лимфатические узлы шейки матки выделяют после ежедневной обработки в течение двух недель с целью оценки плотности сосудов. Эндотелий подвергаемых перфузии сосудов визуализируют с помощью красителя для ядер клеток (Hoechst 33342, 20 мг/кг), который инъецируют i.v. незадолго перед умерщвлением мышей. Опухоли и метастазы быстро замораживают и срезы исследуют с помощью светового микроскопа, снабженного эпифлуоресцентным источником. Флуоресценцию меченных с помощью Н33342 эндотелиальных клеток используют для оценки количества и размера сосудов во всем срезе опухоли. Сосуды разделяют по группам с интервалом размера 10 мкм. Распределение размеров сосудов оценивают с помощью частотного анализа гистограмм. При введении в дозе 5 мг/кг р.о. рапамицин или его производное вызывает уменьшение плотности сосудов как в первичной опухоли (например, для соединения А Т/С составляет 50%), так и для метастазов (например, для соединения А Т/С составляет 40%) по сравнению с контролями. Рапамицин или его производное, например соединение А, изменяет также распределение размеров сосудов в метастазах.
Б.7 Комбинация с антиангиогенным агентом
Клетки линии B16/BL6 (5×104) инъецируют интрадермально в уши мышей линии C57BL/6. Через семь дней начинают обработку рапамицином или его производным, например соединением А, ингибитором тирозинкиназного рецептора VEGF, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазином или его солью, например сукцинатом, или комбинацией обоих соединений, и осуществляют наблюдение соответственно за ростом и массой первичной опухоли и метастазов лимфатических узлов шейки матки. Ежедневное введение индивидуально антиангиогенного агента (100 мг/кг р.о.) или рапамицина или его производного, например соединения А (1 мг/кг р.о.), приводит к уменьшению размера первичной опухоли (конечные величины Т/С составляют соответственно: 65 и 74%, в то время как комбинация указанных двух агентов обладает синергетическим действием (Т/С 12%). Обработка индивидуально рапамицином или его производным, например соединением А, и антиангиогенным агентом приводит к уменьшению массы лимфатических узлов шейки матки (связанными с локальными метастазами) (Т/С: 75 и 34% соответственно), а обработка комбинацией позволяет еще больше уменьшать массу лимфатических узлов (Т/С 13%). Обработка лекарственными средствами существенно стимулируют прибавление веса тела по сравнению с контролем. В случае первичных опухолей результаты анализа возможного взаимодействия лекарственных средств свидетельствуют о наличии синергетического взаимодействия между соединением А и антиангиогенным агентом: (относительное действие: антиангиогенный агент/контроли = 0,66; соединение А/контроли = 0,77; соединение А и антиангиогенный агент/контроли = 0,135). Поскольку относительное действие комбинации соединение А и антиангиогенный агент/контроли меньше произведения относительного действия соединения А/контроли х относительное действие антиангиогенного агента/контроли (0,51), то этот факт свидетельствует о наличии синергизма. В случае метастазов результаты анализа также свидетельствуют о наличии синергетического взаимодействия между соединением А и антиангиогенным агентом, а именно относительное действие: антиангиогенный агент/контроли = 0,337; соединение А/контроли = 0,75; соединение А и антиангиогенный агент/контроли = 0,122. Поскольку относительное действие комбинации соединение А и антиангиогенный агент/контроли меньше произведения относительного действия соединения А/контроли х относительное действие антиангиогенного агента/контроли (0,252), то этот факт свидетельствует о наличии синергизма. (dark. Breast Cancer Research Treatment; 46 (1997), с.255).
В. Клиническое исследование
B.1 Исследование в клинических условиях эффективности соединения формулы I, например соединения А, применяемого в качестве монотерапевтического средства для лечения плотных опухолей
Задача исследования: определение на основе метода, заключающегося в постепенном повышении вводимых доз, оптимальной дозы указанного соединения при пероральном введении один раз в неделю, и оценка эффективности оптимальной дозы при лечении плотных опухолей.
Исследование проводилось в 2 стадии:
Стадия 1:
Основная задача: Определение оптимальной дозы соединения формулы I, например соединения А, вводимого р.о. один раз в неделю, имея в виду, что она должна представлять собой минимальную дозу, обеспечивающую пролонгированное ингибирование mTOR и уровни соединения в крови, по меньшей мере эквивалентные уровням, при которых достигается противоопухолевое действие в доклинических исследованиях in-vivo.
Дополнительная задача: оценка безопасности соединения при его индивидуальном применении пациентами, страдающими раковым заболеванием, и оценка изменений метаболической активности в опухоли.
План эксперимента: последовательным группам пациентов, каждая из которых состояла из 4 человек, страдающих злокачественными плотными опухолями, неподдающимися лечению или резистентными к стандартному терапевтическому лечению, в течение 4 недель вводят соединение формулы I, например соединение А, каждые 7 дней в различных дозах (пациентам в группе 1 вводят по 5 мг; в группе 2 вводят по 10 мг, в группе 3 вводят по 20 мг). На 4-й неделе оценивают фармакокинетический профиль и профиль ингибирования mTOR на основе данных о ингибировании киназы p70s6 в периферических лимфоцитах. Для изучения изменения метаболизма в опухоли проводят сравнительное исследование изображений, полученных методом позитронной эмиссионной томографии (ФДГ-ПЭТ) с использованием 18-фтордезоксиглюкозы (ФДГ) (перед введением 1-й дозы, после введения 3-й дозы).
Основные критерии отбора пациентов: взрослые люди с развитой стадией (III-V) плотных опухолей, неподдающихся лечению или резистентных к стандартному терапевтическому лечению. Необходимо, чтобы по меньшей мере одно опухолевое образование можно было измерять (>20 мм в одном из направлений).
Основные параметры для оценки: безопасность (побочные действия), стандартные данные биохимического и гематологического анализа сыворотки, уровни тестируемого соединения в крови, активность киназы p70-s6 лимфоцитов, изменения поглощения глюкозы в опухоли по данным ФДГ-ПЭТ.
Стадия 2:
Основная задача: Изучение эффективности соединения формулы I, например соединения А, на пациентах, страдающих развитыми плотными опухолями, которым один раз в неделю вводят оптимальную дозу, определенную на стадии 1 на основе реакции опухоли.
Дополнительная задача: оценка безопасности указанного соединения, применяемого в данной дозе.
План эксперимента: 20 пациентам, имеющим прогрессирующие, находящиеся на развитой стадии плотные опухоли, которые не поддаются лечению или резистентны к стандартному терапевтическому лечению, вводят соединение в дозе, рекомендованной на основе результатов исследований, проведенных на стадии 1. Общее клиническое состояние пациента оценивают еженедельно путем физических и лабораторных анализов. Изменения состояния опухоли оценивают каждые 2 месяца с помощью радиологического анализа. Сначала пациентов подвергают лечению в течение 2 месяцев. После этого продолжают их лечение, если болезнь не прогрессирует и лекарство удовлетворительно переносится.
Основные параметры для оценки: безопасность (побочные действия), стандартные данные биохимического и гематологического анализа сыворотки, размеры опухоли, которые оценивают с помощью компьютеризированного томографического сканирования (КТ) или на основе визуализации методом ядерно-магнитного резонанаса (ЯМР).
В.2 Комбинированное лечение
Для этой цели можно применять, например, открытые клинические нерандомизированные исследования с использованием возрастающих доз на пациентах, имеющих развитые плотные опухоли. Такие исследования позволяют, в частности, выявлять наличие синергизма действующих веществ, входящих в комбинацию по изобретению. Благоприятные действия в отношении пролиферативных заболеваний можно оценивать непосредственно по результатам таких исследований или на основе плана исследований, в который внесены изменения, известные специалисту в данной области. Такие исследования можно проводить, в частности, для сравнения действия монотерапии с использованием действующих веществ и действия комбинации по изобретению. В предпочтительном варианте дозу агента (а) постепенно повышают до достижения максимальной переносимой дозы, а коагент (б) вводят в фиксированной дозе. В альтернативном варианте агент (а) вводят в фиксированной дозе, дозу коагента (б) постепенно увеличивают. Каждому пациенту вводят дозы агента (а) либо ежедневно, либо с перерывами. Эффективность такого лечения в данном исследовании можно определять, например, путем радиологической оценки опухолей каждые 6 недель, например через 12, 18 или 24 недели.
В альтернативном варианте для оценки эффективности указанной в настоящем описании комбинации по изобретению можно применять исследование, проводимое вслепую с использованием плацебо в качестве контроля.
Суточные дозы, необходимые для практического осуществления способа по настоящему изобретению при использовании соединения формулы I, индивидуально варьируются в зависимости, например, от применяемого соединения, хозяина, пути введения и серьезности подлежащего лечению состояния. Предпочтительно суточные дозы составляют приблизительно от 0,1 до 25 мг при их введении в виде однократной дозы или разделенных доз. Приемлемые суточные дозы для пациентов составляют приблизительно, например, от 0,1 до 25 мг р.о. Соединение А можно вводить любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например, в форме таблеток, капсул, растворов для питья, назально в легкие (путем ингаляции), или парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекции. Приемлемые для перорального введения доы лекарственного средства содержат от приблизительно 0,05 до 12,5 мг, как правило, от 0,25 до 10 мг соединения А, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Комбинацию по изобретению можно применять также в сочетании с хирургическим вмешательством, умеренной продолжительной гипертермией всего организма и/или лучевой терапией.
Введение фармацевтической композиции по изобретению приводит не только к благоприятному действию, например синергетическому терапевтическому действию, например, в отношении замедления, прекращения или реверсии образования неоплазмы или к более продолжительной реакции опухоли, но также сопровождается и другими неожиданными благоприятными действиями, например меньшими побочными действиями, улучшением качества жизни или уменьшением смертности и заболеваемости по сравнению с монотерапией, при которой применяют только одно из фармацевтических действующих веществ, входящих в композицию по изобретению, в частности при лечении опухоли, не поддающейся лечению другими химиотерапевтическими средствами, применяемыми в качестве противоопухолевых агентов. В частности, наблюдается увеличение поглощения коагента (б) тканью опухоли и клетками опухоли при его введении совместно с первым агентом (а).
Еще одним преимуществом является то, что можно применять более низкие дозы действующих веществ, входящих в композицию по изобретению, например часто можно применять не только более низкие дозы, но и вводить их реже, или использовать этот факт для уменьшения побочных действий при контроле образования неоплазмы. Это соответствует желаниям подвергающихся лечению пациентов и требованиям, которые они должны выполнять.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предпочтительная фармацевтическая композиция включает
а) соединение формулы I, например соединение А, и
б) в качестве коагента одно или несколько соединений, указанных выше в разделах (II), (III) или (IV), например карбоплатин, цисплатин, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин или доксорубицин.
Особенно предпочтительной является обладающая синергетическим действием композиция, содержащая соединение формулы I, например соединение А, в сочетании с карбоплатином, цисплатином, паклитакселом, доцетакселом, гемцитабином или доксорубицином.
Еще одной предпочтительной фармацевтической композицией является, например, композиция, содержащая
а) рапамицин или его производное, например CCI-779, ABT578 или соединение А, и
б) в качестве коагента одно или несколько соединений, указанных выше в разделах (I) и (V)-(X), предпочтительно одно или несколько соединений, указанных выше в разделе (V).
Предпочтительной является, например, обладающая синергетическим действием композиция, содержащая рапамицин или его производное, например CCI-779, ABT578 или соединение А, в сочетании с соединением, которое воздействует, понижает или ингибирует активность представителей семейства VEGFR, EGFR, PDGFR или протеинкиназы С, например, как описано выше.
Одним из конкретных вариантов осуществления изобретения является применение композиции по изобретению для предупреждения, замедления развития или лечения рака молочной железы или для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения рака молочной железы. Согласно этому варианту осуществления композиция предпочтительно содержит в качестве коагента б) ингибитор ароматазы, например ингибитор ароматазы летрозол, антиэстроген, например тамоксифен, ингибитор топоизомеразы II, например доксорубицин, или агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек, например, паклитаксел.
Другой вариант осуществления изобретения относится к применению композиции по изобретению для предупреждения, замедления развития или лечения рака легкого или для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения рака легкого. Согласно этому варианту осуществления композиция предпочтительно содержит в качестве коагента б) содержащее платину соединение, например карбоплатин, или агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек, например паклитаксел.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к применению композиции по изобретению для предупреждения, замедления развития или лечения поджелудочной железы или для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения рака поджелудочной железы. Согласно этому варианту осуществления композиция предпочтительно содержит в качестве коагента б) антинеопластический антиметаболит, например гемцитабин.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к применению композиции по изобретению для предупреждения, замедления развития или лечения глиобластом или для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения глиобластом. Согласно этому варианту осуществления композиция предпочтительно содержит в качестве коагента б) алкилирующий агент, например дихлорэтилнитромочевину (ДХНМ).
Еще один вариант осуществления изобретения относится к применению рапамицина или его производного в сочетании с химиотерапевтическим агентом для лечения рака лимфатической системы, например, как описано выше. Композиция может дополнительно содержать в качестве коагента (б) бусульфан, цитарабин, 6-тиогуанин, флударабин, гидроксимочевину, прокарбазин, блеомицин или метотрексат. В качестве коагента (б) предпочтительно применяют ингибиторы топоизомеразы II, например даунорубицин, или в частности, соединения, которые направленно действуют, понижают или ингибируют активность PDGFR или представителей семейства с-АЫ и продуктов слияния их генов, например иматиниб.
В контексте настоящего описания понятия «совместное введение» или «комбинированное введение» или т.п. включают введение выбранных терапевтических агентов одному и тому же пациенту и подразумевается, что они относятся к режимам введения, при которых агенты не обязательно вводят одинаковым путем или в одно и то же время.
Одной из задач настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей комбинацию действующих веществ по изобретению, в количествах, которые в совокупности обладают терапевтическим действием в отношении пролиферативного злокачественного заболевания. При использовании указанной композиции первый агент а) и коагент (б) можно вводить одновременно, один после другого или раздельно в виде одной объединенной стандартной дозы или в виде двух раздельных стандартных доз. Стандартная доза может находиться также в составе фиксированной композиции.
Фармацевтические композиции, предназначенные для раздельного введения первого агента а) и коагента б) и их введения в виде фиксированной композиции по изобретению, например одной галеновой композиции, которая содержит по меньшей мере два компонента композиции а) и б), можно приготавливать известным методом и их можно вводить энтеральным, например пероральным или ректальным путем, млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, и они содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного обладающего фармакологической активностью компонента композиции индивидуально, например как указано выше, или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, пригодными прежде всего для энтерального или парентерального введения.
Приемлемые фармацевтические композиции содержат, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 60% действующих(его) веществ(а). Фармацевтические композиции для энтерального или парентерального введения, предназначенные для комбинированной терапии, представляют собой, например, стандартные формы лекарственного средства, такие как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории или ампулы. Если не указано иное, их приготавливают известным методом, например с помощью общепринятых процессов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует иметь в виду, что не требуется, чтобы содержание конкретного компонента в каждой дозе представляло собой эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество действующего вещества можно обеспечивать путем введения нескольких стандартных доз.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов композиции по изобретению можно вводить одновременно или последовательно или в любом порядке, причем компоненты можно вводить раздельно или в виде фиксированной комбинации. Например, согласно способу по изобретению для замедления развития или лечения злокачественного пролиферативного заболевания можно (I) вводить первый агент а) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (II) вводить коагент б) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке в количествах, которые в совокупности представляют собой терапевтически эффективные количества, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например ежедневно или с промежутками в дозах, соответствующих указанным в настоящем описании количествам. Отдельные компоненты композиции по изобретению можно вводить индивидуально в различное время в процессе лечения или одновременно в виде разделенных доз или единых комбинированных форм. Кроме того, под понятие «введение» подпадает также применение компонента композиции в виде пролекарства, которое превращается in vivo в компонент композиции. При этом следует иметь в виду, что под объем настоящего изобретения подпадают все такие режимы одновременного или периодического введения и понятие «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.
Эффективная доза каждого из компонентов композиции, применяемого в композиции по изобретению, может варьироваться в зависимости от используемого конкретного соединения или фармацевтической композиции, пути введения, состояния, подлежащего лечению, серьезности состояния, подлежащего лечению. Так, режим доз композиции по изобретению выбирают с учетом различных факторов, включая путь введения и почечную и печеночную функции пациента. Лечащий врач, клиницист или ветеринар легко могут определить и назначить эффективное количество индивидуальных действующих веществ, необходимых для предупреждения, реверсии или прекращения развития рассматриваемого состояния. Достижение оптимальной точности при оценке концентраций действующих веществ в диапазоне, в котором обеспечивается эффективность без токсических действий, требует разработки режима введения на основе данных о кинетики доступности действующих веществ к областям-мишеням.
Суточные дозы первого агента а) должны, конечно, варьироваться в зависимости от различных факторов, например от выбранного соединения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и ожидаемого действия. В целом, однако, удовлетворительные результаты можно получить при введении рапамицина или его производного в суточных дозах, составляющих приблизительно 0,1-25 мг, которые вводят в виде однократной дозы или разделенных доз. Рапамицин или его производное, например соединение формулы I, можно вводить любым общепринятым путем, в частности энтерально, например перорально, например в форме таблеток, капсул, растворов для питья, или парентерально, например в форме растворов или суспензий для инъекции. Приемлемые суточные дозы для перорального введения содержат приблизительно от 0,05 до 10 мг действующего вещества, например соединения А, в сочетании по меньшей мере с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Фадрозол можно вводить человеку перорально в дозе, варьирующейся от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг/день, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мг/день. Экземестан можно вводить человеку перорально в дозе, варьирующейся от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг/день, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/день, или парентерально в дозе приблизительно от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 250 мг/день. Если лекарство необходимо вводить в виде раздельной фармацевтической композиции, то его можно вводить в форме, описанной в GB 2177700. Форместан можно вводить человеку парентерально в дозе приблизительно от 100 до 500 мг/день, предпочтительно от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг/день.
Анастрозол можно вводить человеку парентерально в дозе, варьирующейся от приблизительно 0,25 до 20 мг/день, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5 мг/день. Аминоглутемид можно вводить человеку в дозе приблизительно от 200 до 500 мг/день.
Цитрат тамоксифена можно вводить человеку в дозе приблизительно от 10 до 40 мг/день.
Винбластин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 1,5 до 10 мг/м2/день. Сульфат винкристина можно вводить человеку парентерально в дозе приблизительно от 0,025 до 0,05 мг/кг веса тела/неделю. Винорелбин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 10 до 50 мг/м2/день.
Фосфат этопозида можно вводить человеку в дозе приблизительно от 25 до 115 мг/м2/день, например 56,8 или 113,6 мг/м2/день.
Тенипозид можно вводить человеку в дозе приблизительно от 75 до 150 мг приблизительно каждые две недели. Доксорубицин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 10 до 100 мг/м2/день, например 25 или 50 мг/м2/день. Эпирубицин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 10 до 200 мг/м2/день.
Идарубицин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 0,5 до 50 мг/м2/день. Митоксантрон можно вводить человеку в дозе приблизительно от 2,5 до 25 мг/м2/день.
Паклитаксел можно вводить человеку в дозе приблизительно от 50 до 300 мг/м2/день. Доцетаксел можно вводить человеку в дозе приблизительно от 25 до 100 мг/м2/день.
Циклофосфамид можно вводить человеку в дозе приблизительно от 50 до 1500 мг/м2/день. Мелфалан можно вводить человеку в дозе приблизительно от 0,5 до 10 мг/м2/день.
5-Флуорацил можно вводить человеку в дозе приблизительно от 50 до 1000 мг/м2/день, например 500 мг/м2/день. Капецитабин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 10 до 1000 мг/м2/день. Гидрохлорид гемцитабина можно вводить человеку в дозе, составляющей приблизительно 1000 мг/м2/неделю.
Метотрексат можно вводить человеку в дозе приблизительно от 5 до 500 мг/м /день.
Топотекан можно вводить человеку в дозе приблизительно от 1 до 5 мг/м2/день. Иринотекан можно вводить человеку в дозе приблизительно от 50 до 350 мг/м2/день.
Карбоплатин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 200 до 400 мг/м приблизительно каждые четыре недели. Цисплатин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 25 до 75 мг/м2 приблизительно каждые три недели. Оксалиплатин можно вводить человеку в дозе приблизительно от 50 до 85 мг/м2 каждые две недели.
Иматиниб можно вводить человеку в дозе приблизительно от 2,5 до 850 мг/день, более предпочтительно от 5 до 600 мг/день и наиболее предпочтительно от 20 до 300 мг/день.
Алендроновую кислоту можно вводить человеку в дозе приблизительно от 5 до 10 мг/день. Клодроновую кислоту можно вводить человеку, например, в дозе приблизительно от 750 до 1500 мг/день. Этридоновую кислоту можно вводить человеку в дозе приблизительно от 200 до 400 мг/день. Ибандроновую кислоту можно вводить человеку в дозе приблизительно от 1 до 4 мг каждые 3-4 недели.
Ризедроновую кислоту можно вводить человеку в дозе приблизительно от 20 до 30 мг/день. Памидроновую кислоту можно вводить человеку в дозе, варьирующейся от приблизительно 15 до 90 мг каждые 3-4 недели. Тилудроновую кислоту можно вводить человеку в дозе приблизительно от 200 до 400 мг/день.
Трастуцумаб можно вводить человеку в дозе приблизительно от 1 до 4 мг/м2 /неделю.
Бикалутамид можно вводить человеку в дозе приблизительно от 25 до 50 мг/м2 /день.
1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его соль, например сукцинат, можно вводить человеку в дозе приблизительно от 50 до 1500, более предпочтительно приблизительно от 100 до 750, и наиболее предпочтительно от 250 до 500 мг/день.
Рапамицин или его производное обладают хорошей переносимостью в дозах, применяемых согласно настоящему изобретению. Например, NTEL для соединения А по данным 4-недельного исследования токсичности составляет 0,5 мг/кг/день для крыс и 1,5 мг/кг/день для обезьян.

Claims (3)

1. Применение 40-0-(2-гидроксиэтил)рапамицина для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования или контроля нарушенной регуляции ангиогенеза или для лечения заболеваний, связанных с нарушенной регуляцией ангиогенеза.
2. Применение по п.1 для лечения опухолей головного мозга, центральной нервной системы, ободочной кишки, прямой кишки или репродуктивной системы.
3. Применение по п.1, согласно которому фармацевтическую композицию применяют в сочетании с лучевой терапией.
RU2005105664/15A 2001-02-19 2005-03-01 Лечение рака RU2325906C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072.4 2001-02-19
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds
GB0124957.2 2001-10-17
EPPCT/EP02/01714 2002-02-18
PCT/EP2002/001714 WO2002066019A2 (en) 2001-02-19 2002-02-18 Cancer treatment

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127391/15A Division RU2322981C2 (ru) 2001-02-19 2002-02-18 Комбинация и способ предупреждения рака молочной железы

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006140514/15A Division RU2445093C2 (ru) 2001-02-19 2006-11-16 Ингибирование или профилактика нарушенной регуляции ангиогенеза с помощью производных рапамицина и фармацевтические комбинации, содержащие производное рапамицина

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005105664A RU2005105664A (ru) 2006-08-10
RU2325906C2 true RU2325906C2 (ru) 2008-06-10

Family

ID=26245731

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127391/15A RU2322981C2 (ru) 2001-02-19 2002-02-18 Комбинация и способ предупреждения рака молочной железы
RU2005105664/15A RU2325906C2 (ru) 2001-02-19 2005-03-01 Лечение рака
RU2006140514/15A RU2445093C2 (ru) 2001-02-19 2006-11-16 Ингибирование или профилактика нарушенной регуляции ангиогенеза с помощью производных рапамицина и фармацевтические комбинации, содержащие производное рапамицина
RU2011138835/15A RU2483727C1 (ru) 2001-02-19 2011-09-22 Применение производного рапамицина
RU2013119705A RU2665138C2 (ru) 2001-02-19 2013-04-26 Применение производного рапамицина
RU2013143306A RU2659725C2 (ru) 2001-02-19 2013-09-24 Применение производного рапамицина
RU2018121314A RU2018121314A (ru) 2001-02-19 2018-06-08 Применение производного рапамицина
RU2018127821A RU2018127821A (ru) 2001-02-19 2018-07-30 Применение производного рапамицина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127391/15A RU2322981C2 (ru) 2001-02-19 2002-02-18 Комбинация и способ предупреждения рака молочной железы

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006140514/15A RU2445093C2 (ru) 2001-02-19 2006-11-16 Ингибирование или профилактика нарушенной регуляции ангиогенеза с помощью производных рапамицина и фармацевтические комбинации, содержащие производное рапамицина
RU2011138835/15A RU2483727C1 (ru) 2001-02-19 2011-09-22 Применение производного рапамицина
RU2013119705A RU2665138C2 (ru) 2001-02-19 2013-04-26 Применение производного рапамицина
RU2013143306A RU2659725C2 (ru) 2001-02-19 2013-09-24 Применение производного рапамицина
RU2018121314A RU2018121314A (ru) 2001-02-19 2018-06-08 Применение производного рапамицина
RU2018127821A RU2018127821A (ru) 2001-02-19 2018-07-30 Применение производного рапамицина

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (ru)
EP (11) EP2783686B1 (ru)
JP (14) JP2004525899A (ru)
KR (3) KR20070102762A (ru)
CN (5) CN104274442A (ru)
AU (1) AU2002250968C1 (ru)
BR (1) BR0207378A (ru)
CA (3) CA2438504C (ru)
CY (11) CY1116616T1 (ru)
CZ (5) CZ200591A3 (ru)
DK (6) DK3143995T3 (ru)
ES (8) ES2543383T3 (ru)
HK (7) HK1146245A1 (ru)
HU (1) HUP0303271A3 (ru)
IL (13) IL157425A0 (ru)
LT (9) LT2762140T (ru)
LU (3) LU92880I2 (ru)
MX (3) MX368013B (ru)
NO (14) NO333105B1 (ru)
NZ (1) NZ527692A (ru)
PL (5) PL414997A1 (ru)
PT (7) PT2269604T (ru)
RU (8) RU2322981C2 (ru)
SI (6) SI3143995T1 (ru)
SK (5) SK288546B6 (ru)
TW (2) TW200626151A (ru)
WO (1) WO2002066019A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2509774C2 (ru) * 2008-08-04 2014-03-20 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов
RU2807188C2 (ru) * 2017-09-26 2023-11-10 Новартис Аг Производные рапамицина

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2016-02-29 Novartis Ag Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki
IL158800A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US8383605B2 (en) * 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
BR0313048A (pt) * 2002-07-30 2005-06-14 Zentaris Gmbh Uso de alquilfosfocolinas em combinação com medicamentos antitumorais
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
CN100553634C (zh) * 2002-10-11 2009-10-28 达纳-法伯癌症研究公司 用于治疗多发性骨髓瘤的埃坡霉素衍生物
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
UA83484C2 (ru) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Способ лечения рака молочной железы комбинацией производного рапамицина и ингибитора ароматазы - летрозола, фармацевтическая композиция
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
KR20120084333A (ko) * 2004-02-23 2012-07-27 노파르티스 포르슝스티프퉁 쯔바이크니덜라쑹 프리드리히 미셔 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 Ｍｔｏｒ 억제제와 세포독성제의 복합 치료에 대한 바이오마커로서의 ｐ53 야생형
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005225192B2 (en) * 2004-03-23 2008-10-09 Astrazeneca Ab Combination therapy
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
CN101137748B (zh) * 2005-03-07 2011-12-14 罗巴斯研究机构 粘液瘤病毒与雷帕霉素的组合在治疗性处理中的应用
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
JP2009501765A (ja) * 2005-07-20 2009-01-22 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピリミジルアミノベンズアミドとｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CN101360495B (zh) 2005-11-14 2012-03-14 阿里亚德医药股份有限公司 对癌症病人给药mTOR抑制剂
ES2481671T3 (es) * 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
HUE037890T2 (hu) 2006-02-02 2018-09-28 Novartis Ag Sclerosis tuberosa kezelése
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CA2645488C (en) 2006-03-23 2014-09-02 Macusight, Inc. Formulations comprising rapamycin and methods using same for vascular permeability-related diseases or conditions
RU2447891C2 (ru) * 2006-04-05 2012-04-20 Новартис Аг Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
PL2131821T3 (pl) * 2007-03-07 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Nanocząstka zawierająca rapamycynę i albuminę jako środek przeciwnowotworowy
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
EP2190409B9 (en) * 2007-08-16 2019-03-06 Biocompatibles UK Limited Delivery of drug combinations
US20090149511A1 (en) * 2007-10-30 2009-06-11 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor
US20120040896A1 (en) * 2008-04-11 2012-02-16 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulation of brca 1
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
MX2011011596A (es) 2010-03-31 2012-02-01 Keryx Biopharmaceuticals Inc Perifosina y capecitabina como un tratamiento combinado para cancer.
EA036314B1 (ru) 2010-08-20 2020-10-26 Новартис Аг Выделенные антитела к рецептору эпидермального фактора роста-3 (her3) и их фрагменты, фармацевтическая композиция, содержащая эти антитела и фрагменты, и их применение для лечения рака
EA036739B1 (ru) 2011-12-05 2020-12-15 Новартис Аг Антитела к рецептору эпидермального фактора роста 3 (her3)
DK3354293T3 (da) 2012-05-23 2020-02-17 Smith & Nephew Apparater til sårbehandling ved negativt tryk
US10667955B2 (en) 2012-08-01 2020-06-02 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
CN104661626B (zh) 2012-08-01 2018-04-06 史密夫及内修公开有限公司 伤口敷料
US10493184B2 (en) 2013-03-15 2019-12-03 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
PT3277842T (pt) * 2015-08-17 2019-09-05 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
MX2018011101A (es) * 2016-03-15 2018-11-22 Tyme Inc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del cancer.
WO2018100190A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
JP7217241B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-02 ティージェイ スミス アンド ネフュー リミテッド 陰圧創傷治療装置
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CA3098698A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
PE20212112A1 (es) 2018-05-01 2021-11-04 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
US11534420B2 (en) 2019-05-14 2022-12-27 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
KR20230053539A (ko) 2021-10-14 2023-04-21 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
WO1994009019A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 Unichema Chemie B.V. Process for the preparation of alkylglycosides
ATE348110T1 (de) 1992-10-28 2007-01-15 Genentech Inc Hvegf rezeptor als vegf antagonist
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
NZ277498A (en) 1993-12-17 1998-03-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
AU2356195A (en) * 1994-04-14 1995-11-10 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
IL129547A (en) 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
PT833828E (pt) * 1995-06-09 2003-02-28 Novartis Ag Derivados de rapamicina
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
AU3257297A (en) * 1996-06-11 1998-01-07 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
CN1235608A (zh) 1996-09-09 1999-11-17 美国家用产品公司 烷基化的雷帕霉素衍生物
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) * 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
WO1999049863A1 (fr) 1998-03-26 1999-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee
US8029561B1 (en) * 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
JP3732525B2 (ja) * 1998-04-27 2006-01-05 アステラス製薬株式会社 医薬組成物
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
DE69926536T3 (de) 1998-12-22 2013-09-12 Genentech, Inc. Antagonisten von vaskular-endothelialen zellwachstumsfaktoren und ihre anwendung
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2265929T3 (es) 1999-03-30 2007-03-01 Novartis Ag Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
WO2001012633A1 (en) 1999-08-18 2001-02-22 American Home Products Corporation Water soluble sdz-rad esters
AU2292801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Compositions and methods for treatment of breast cancer
US6899731B2 (en) 1999-12-30 2005-05-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
JP2003519655A (ja) 2000-01-14 2003-06-24 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのｏ−メチル化ラパマイシン誘導体
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
ATE278421T1 (de) * 2000-08-11 2004-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms
AU2001287157A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Virginia Commonwealth University Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents
AU2001296558A1 (en) 2000-10-03 2002-04-15 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
ATE367836T1 (de) 2000-10-31 2007-08-15 Cook Inc Beschichtete, implantierbare medizinische geräte
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
WO2002056790A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2016-02-29 Novartis Ag Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki
ES2312568T3 (es) 2001-04-06 2009-03-01 Wyeth Combinaciones antineoplasicas que comprenden cci-779 (derivado de rapamicina) junto con gemcitabina o fluoruracilo.
IL158800A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
ES2481671T3 (es) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
RU2609458C2 (ru) 2011-07-01 2017-02-01 Колопласт А/С Катетер с баллоном
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PubMed: Zhong H. et al Hypoxia-inducible factor 1 alpha and 1beta proteins share common signaling pathways in human prostate cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Jun 8;284(2):352-6 [on line] PMID: 11394885 [найдено 22.12.2006]. Противоопухолевая терапия./Под ред. Н.И. ПЕРЕВОДЧИКОВОЙ. - М.: Медицина, 1993, с.55, 64, 121. GEOERGER В. et al. Antitumor activity of the rapamycin analog CCI-779 in human primitive neuroectodermal tumor/medulloblastoma models as single agent and in combination chemotherapy. Cancer Res. 2001 Feb 15; 61(4):1527-32. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2509774C2 (ru) * 2008-08-04 2014-03-20 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Мутеины кислотной зоны внеклеточного домена рецептора фактора роста фибробластов
RU2807188C2 (ru) * 2017-09-26 2023-11-10 Новартис Аг Производные рапамицина

Also Published As

Publication number Publication date
BR0207378A (pt) 2004-06-15
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
SK902019A3 (ru) 2004-03-02
PT3143995T (pt) 2019-01-17
NO20150895L (no) 2003-10-17
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
US20120214774A1 (en) 2012-08-23
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
IL229157A0 (en) 2013-12-31
IL250676B (en) 2018-06-28
NO20131547L (no) 2003-10-17
HK1250019A1 (zh) 2018-11-23
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
NO336208B1 (no) 2015-06-15
HK1146245A1 (zh) 2011-05-27
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
CN1296043C (zh) 2007-01-24
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
IL229160B (en) 2018-08-30
NO334646B1 (no) 2014-05-05
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
NO339240B1 (no) 2016-11-21
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
CN104274442A (zh) 2015-01-14
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
SK288524B6 (sk) 2018-01-04
TWI334350B (en) 2010-12-11
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
CN104116738A (zh) 2014-10-29
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
IL229158A (en) 2017-03-30
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
PL363918A1 (en) 2004-11-29
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
LUC00122I1 (ru) 2019-06-06
PT2762140T (pt) 2017-07-04
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
IL259724B (en) 2021-12-01
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
TW200626151A (en) 2006-08-01
IL157425A (en) 2013-10-31
LT3342411T (lt) 2019-09-25
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
NO340924B1 (no) 2017-07-17
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
PT3342411T (pt) 2019-09-19
CN104083365A (zh) 2014-10-08
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
NO336581B1 (no) 2015-09-28
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
JP2018100281A (ja) 2018-06-28
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
CZ2018211A3 (ru) 2004-01-14
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
LT2269604T (lt) 2016-11-10
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
NO333105B1 (no) 2013-03-04
CA2994779C (en) 2020-08-25
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
LT3143995T (lt) 2019-01-25
PT3351246T (pt) 2019-06-07
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
IL220095A (en) 2017-05-29
CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
PL231418B1 (pl) 2019-02-28
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
NO20131546L (no) 2003-10-17
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
CN1551767A (zh) 2004-12-01
IL250676A0 (en) 2017-03-30
CZ303611B6 (cs) 2013-01-09
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
NO20120451L (no) 2003-10-17
HK1250336B (zh) 2020-02-07
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
NO20131544L (no) 2003-10-17
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
US8877771B2 (en) 2014-11-04
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
IL220096A0 (en) 2012-07-31
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
MX368013B (es) 2019-09-13
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
LT2762140T (lt) 2017-06-26
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
US8778962B2 (en) 2014-07-15
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
IL157425A0 (en) 2004-03-28
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
US8436010B2 (en) 2013-05-07
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
MX2019010879A (es) 2019-12-16
CA2860306C (en) 2018-04-17
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
IL251270A0 (en) 2017-06-29
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
IL202155A (en) 2013-04-30
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
SK288834B6 (sk) 2021-03-10
HK1250018B (zh) 2020-04-17
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
IL229159A0 (en) 2013-12-31
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
NO336428B1 (no) 2015-08-17
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
IL220095A0 (en) 2012-07-31
IL220096A (en) 2015-10-29
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
PT2269604T (pt) 2016-11-04
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
IL259724A (en) 2018-08-30
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
HK1197723A1 (zh) 2015-02-13
LUC00122I2 (ru) 2019-12-24
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
NO20130045L (no) 2003-10-17
NO20150413L (no) 2003-10-17
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
NO335134B1 (no) 2014-09-22
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
NO343599B1 (no) 2019-04-08
IL202155A0 (en) 2010-06-16
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
IL251270B (en) 2018-06-28
CZ2010473A3 (ru) 2004-01-14
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
CA2438504C (en) 2016-02-16
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
US8410131B2 (en) 2013-04-02
IL229158A0 (en) 2013-12-31
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
PT3345602T (pt) 2022-07-04
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
NO20131545L (no) 2003-10-17
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
LT3351246T (lt) 2019-07-10
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
NO336110B1 (no) 2015-05-18
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
RU2018121314A3 (ru) 2021-10-06
NZ527692A (en) 2005-05-27
NO20033651L (no) 2003-10-17
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
CN1679559A (zh) 2005-10-12
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
NO340553B1 (no) 2017-05-08
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
IL229160A0 (en) 2013-12-31
IL229156A0 (en) 2013-12-31
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
PT2269603E (pt) 2015-09-09
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
IL229156A (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2325906C2 (ru) Лечение рака
AU2002250968A1 (en) Cancer treatment
AU2017276287B2 (en) Cancer treatment
AU2014202334C1 (en) Cancer treatment
AU2011226835C1 (en) Cancer treatment