CZ20032209A3 - Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů rapamycinu pro léčení solidních nádorů - Google Patents

Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů rapamycinu pro léčení solidních nádorů Download PDF

Info

Publication number
CZ20032209A3
CZ20032209A3 CZ20032209A CZ20032209A CZ20032209A3 CZ 20032209 A3 CZ20032209 A3 CZ 20032209A3 CZ 20032209 A CZ20032209 A CZ 20032209A CZ 20032209 A CZ20032209 A CZ 20032209A CZ 20032209 A3 CZ20032209 A3 CZ 20032209A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
inhibitor
administered
agent
rapamycin
Prior art date
Application number
CZ20032209A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303611B6 (cs
Inventor
Heidi Lane
Terence O´Reilly
Jeanette Marjorie Wood
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032209(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20032209A3 publication Critical patent/CZ20032209A3/cs
Publication of CZ303611B6 publication Critical patent/CZ303611B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Description

Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů rapamycinu pro léčení solidních nádorů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového použití, zejména nového použití skupiny sloučenin zahrnující rapamycin a jeho deriváty.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je známé makrolidové antibiotikum produkované organismem Streptomyces hygroscopicus. Mezi vhodné deriváty rapamycinu patří například sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená skupinu CH3 nebo alkynylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -CH2-CH2-OH, a
X znamená skupinu =0, (H,H) nebo (H,OH), s tou výhradou, že symbol R2 nabývá jiného významu než atomu vodíku, pokud X znamená skupinu =0 a Rx znamená skupinu CH3.
• · · · · · • ·
Sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány např. v dokumentech WO 94/09010, WO 95/16691 nebo WO 96/41807, které jsou zde zahrnuty zmínkou. Lze je připravit způsoby popsanými v těchto dokumentech nebo analogicky k nim.
Výhodnými sloučeninami jsou 32-deoxorapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32-deoxorapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydro-40-Ό-(2-hydroxyethyl)rapamycin a, výhodněji, 40-0-(2-hydroxyethyl)rapamycin (dále označovaný jako sloučenina Compound A), popsaná v příkladu 8 ve WO 94/09010.
Zjistilo se, že jsou sloučeniny obecného vzorce I, na základě pozorované aktivity, např. vazby na makrofilin-12 (též známý jako FK-506 vazebný protein nebo FKBP-12), např. jak se popisuje v dokumentech WO 94/09010, WO 95/16691 či WO 96/41807, použitelné např. jako imunosupresiva, např. při léčení akutní rejekce allotransplantátu. Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují silné antiproliferativní účinky, které je činí použitelnými pro rakovinnou chemoterapii, zejména solidních nádorů, obzvláště pokročilých solidních nádorů. Stále však existuje potřeba rozšíření nástrojů rakovinné terapie solidních nádorů, zejména v případech, kdy není léčení protirakovinnými sloučeninami spojeno s regresí či stabilizací onemocnění.
Podstata vynálezu
V souladu s konkrétními zjištěními předkládaný vynález poskytuj e:
1.1 Způsob léčení solidních nádorů u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
• · · · • ·
1.2 Způsob inhibice růstu solidních nádorů u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.3 Způsob vyvolání regrese nádoru, např. redukce nádorové hmoty, u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.4 Způsob ošetřování invazivity solidního nádoru nebo symptomů spojených s takovým nádorovým růstem u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému j edinci.
1.5 Způsob prevence metastatického rozsevu nádorů nebo prevence či inhibice růstu mikrometastázy u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
Termínem solidní nádory jsou míněny nádory nebo/a metastázy (kdekoliv umístěné), jiné než lymfatické karcinomy, např. nádory mozku a jiné nádory centrálního nervového systému (např. meningeální nádory, mozkové nádory, míšní nádory, nádory kraniálních nervů a jiných částí centrálního nervového systému, např. glioblastomy či meduloblastomy); karcinomy hlavy nebo/a krku; nádory hrudi; nádory oběhového systému (např. srdce, mediastina a pleury, a dalších nitrohrudních orgánů, vaskulární nádory a s nádorem související vaskulární tkáň); nádory vylučovacího systému (např. ledvin, ledvinných pánviček, močovodů, močového měchýře, dalších a nespecifikovaných močových orgánů); nádory gastrointestinal traktu (např. jícnu, žaludku, tenkého střeva, tračníku, kolorektální nádory, nádory rektosigmoidního spojení, rekta, anu a análního kanálu), nádory postihující játra a nitrojaterní žlučové cesty, žlučník, dalších a nespecifikovaných částí žlučového traktu, pankreatu a
dalších orgánů zažívacího traktu); hlavy a krku; dutiny ústní (rtu, jazyka, dásně, spodiny dutiny ústní, patra a dalších částí úst, příušních žláz a dalších částí slinných žláz, tonzil, orofaryngu, nasofaryngu, pyriformního sinu, hypofaryngu a dalších míst ve rtu, ústní dutině a hltanu); nádory reprodukčního systému (např. vulvy, vagíny, dšložního krčku, děložního těla, dělohy, vaječníků a dalších míst spojených s ženskými pohlavními orgány, placenty, penisu, prostaty, varlete a dalších míst spojených s mužskými pohlavními orgány); nádory dýchacího traktu (např. dutiny nosní a středního ucha, akcesorních sinů, hrtanu, trachey, bronchů a plic, např. malobuněčný karcinom plic či nemalobuněčný karcinom plic); nádory kosterního systému (např. kostí a kloubní chrupavky končetin, kostí a kloubní chrupavky a dalších míst); nádory kůže (např. maligní melanom kůže, non-melanomové kožní karcinomy, karcinom kůže z bazálních buněk, karcinom kůže ze skvamózních buněk, mesotheliom, Kaposiho sarkom); a nádory postihující jiné tkáně, což zahrnuje periferní nervy a autonomní nervový systém, pojivové a měkké tkáně, retroperitoneum a peritoneum, oko a adnexa, šítnou žlázu, nydledvinu a další endokrinní žlázy a související struktury, sekundární a nespecifické maligní novotvary lymfatických uzlin, sekundární a nespecifické maligní novotvary dýchacího a zažívacího traktu a sekundární maligní novotvary jiných míst.
Pokud jsou výše a níže zmíněny nádor, nádorové onemocnění, karcinom nebo rakovina, jsou alternativně nebo navíc míněny též metastázy v původním orgánu či tkáni nebo/a v libovolném jiném místě, ať již je umístění nádoru nebo/a metastázy jakékoliv.
V rámci řady dalších specifických či alternativních provedení předkládaný vynález poskytuje také
1.6 Způsob léčení onemocnění souvisejícího s deregulovanou angiogenezí u jedince, který takové léčení vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství • · • · · · > · · · «>
• · β «· · • · rapamycinu či jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.7 Způsob inhibice nebo kontroly deregulované angiogeneze u jedince, který to vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.8 Způsob zvyšování účinnosti chemoterapeutického činidla či překonání resistence vůči chemoterapeutickému činidlu u jedince, který to vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci, buď souběžně s uvedeným chemoterapeutickým činidlem nebo postupně.
1.9 Způsob podle bodu 1.8, při němž je chemoterapeutickým činidlem inhibitor kaskád signálového přenosu zaměřený buď proti hostitelským buňkám nebo procesům zúčastněným na tvorbě nádoru nebo/a tvorbě metastáz nebo využívaným nádorovými buňkami k proliferaci, přežití, diferenciaci nebo vytvoření lékové resistence.
1.10 Způsob uvedený výše, při němž se rapamycin či jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I podává přerušovaně.
CCI779 je derivát rapamycinu, tj. 40-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl) -2-methylpropanoát] -rapamycin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, a je popsán např. v dokumentu US 5,362,718. ABT578 je 40-substituovaný derivát rapamycinu zahrnující dále dřeňovou redukci.
K příkladům onemocnění souvisejících s deregulovanou angiogenezí patří, bez omezení, např. neoplastická onemocnění, • · ·
• · ··· « « např. solidní nádory. Angiogeneze se považuje za předpoklad těch nádorů, které vyrůstají nad určitý průměr, např. přibližně 1 až 2 mm.
V rámci řady dalších specifických či alternativních provedení poskytuje předkládaný vynález také:
2.1 sloučeninu obecného vzorce I pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.1 až 1.5 výše.
2.2 rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeninu obecného vzorce I pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.6 až 1.10 výše či 7 níže.
3.1 sloučeninu obecného vzorce I pro použití k přípravě farmaceutické kompozice pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.1 až 1.5 výše.
3.2 rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeninu obecného vzorce I pro použití k přípravě farmaceutické kompozice pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.6 až 1.10 výše či 7 níže.
4.1 farmaceutickou kompozici pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.1 až 1.5 výše obsahující sloučeninu obecného vzorce I společně s jedním nebo více z jejích farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
4.2 farmaceutickou kompozici pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.6 až 1.10 výše či 7 níže obsahující rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninu A, společně s jedním nebo více z jejich farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
• · φ « · φφφφ φφφφ
5.1 farmaceutickou kombinaci obsahující a) první činidlo, kterým je rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I, např. sloučenina A, a b) spolučinidlo, kterým je chemoterapeutické činidlo, např. definované níže.
5.2 farmaceutickou kombinaci obsahující množství a) prvního činidla, kterým je rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I, např. sloučenina A, a b) spolučinidla, kterým je chemoterapeutické činidlo zvolené ze sloučenin definovaných v odstavci (iv) nebo (v) níže, k produkci synergického terapeutického účinku.
6. způsob definovaný výše, zahrnující společné podávání, např. souběžně nebo postupně, terapeuticky účinného množství rapamycinu nebo jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, a druhé léčivé látky, přičemž uvedenou druhou léčivou látkou je chemoterapeutické činidlo, např. jak je uvedeno níže.
7. způsob léčení posttransplantačních lymfoproliferativních poruch nebo lymfatického karcinomu, např. léčení nádorové invazivity nebo symptomů spojených s takovým nádorovým růstem u jedince, který to vyžaduje, zahrnující společné podávání, např. souběžně či postupně, rapamycinu nebo jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, a druhé léčivé látky uvedenému jedinci, přičemž uvedenou druhou léčivou látkou je chemoterapeutické činidlo, např. jak je uvedeno níže.
Lymfatickým karcinomem jsou míněny např.. nádory krevního a lymfatického systému (např. Hodgkinova choroba, non-Hodgkinův lymfom, Burkittův lymfom, lymfomy související s AIDS, maligní imunoproliferativní onemocnění, mnohočetný myelom a maligní neoplasmata plasmatických buněk, lymfoidní leukémie, myeloidní leukémie, akutní nebo chronická lymfocytární leukémie, ·♦ ·« monocytární leukémie, další leukémie specifikovaných typů buněk, leukémie nespecifikovaných typů buněk, další a nespecifikované maligní neoplasmata lymfoidní, hematopoetické a příbuzných tkání, například difusní velkobuněčný lymfom, T-buněčný lymfom nebo kožní T-buněčný lymfom).
Termínem chemoterapeutické činidlo je míněno zejména jakékoliv jiné chemoterapeutické činidlo než rapamycin nebo jeho derivát. Zahrnuje, avšak není na ně omezeno,
i. inhibitor aromatázy, ii. antiestrogen, antiandrogen (zejména v případě karcinomu prostaty) nebo gonadorelinového agonistu, iii. inhibitor topoisomerázy I nebo inhibitor topoisomerázy II, iv. mikrotubulárně aktivní činidlo, alkylační činidlo, antineoplastické antimetabolity nebo platinovou sloučeninu,
v. sloučeninu cílenou na/snižující proteinovou nebo lipidovou kinázovou aktivitu nebo proteinovou nebo lipidovou fosfatázovou aktivitu, další antiangiogenní sloučeninu nebo sloučeninu, která vyvolává buněčné diferenciační pochody, vi. receptor bradykininu 1 nebo antagonistu angiotensinu II, vii. inhibitor cyklooxygenázy, bisfosfonát, inhibitor histondeacetylázy, inhibitor heparanázy (zabraňuje heparansulfátové degradaci), např. PI-88, modifikátor biologické odpovědi, výhodně lymfokin nebo interferony, např. interferon γ, inhibitor ubikvitinace, nebo inhibitor, který blokuje antiapoptotické cesty, viii. inhibitor Ras onkogenních isoforem, např. Η-Ras, K-Ras nebo N-Ras, nebo inhibitor farnesyltransferázy, např. L-744,832 nebo DK8G557, ix. inhibitor telomerázy, např. telomestatin,
x. inihibitor proteázy, inhibitor matrixové metaloproteinázy, inhibitor methioninaminopeptidázy, např. bengamid nebo jeho derivát, nebo inhibitor proteosomů, např. PS-341.
Termín inhibitor aromatázy, jak je zde použit, se týká sloučeniny, která inhibuje produkci estrogenu, t j . konverzi substrátů androstendionu a testosteronu na estron, respektive estradiol. Tento termín zahrnuje, avšak není na ně omezen, steroidy, zejména atamestan, exemestan a formestan a, zejména, non-steroidy, zejména aminoglutethimid, roglethimid, pyridoglutethimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol a letrozol. Exemestan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AROMASIN™. Formestan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou LENTARON™. Fadrozol lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AFEMA™. Anastrozol lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ARIMIDEX™. Letrozol lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FEMARA™ nebo FEMAR™. Aminoglutethimid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ORIMETEN™. Kombinace podle vynálezu zahrnující chemoterapeutické činidlo, kterým je inhibitor aromatázy, je použitelná zejména pro léčení nádorů pozitivních na hormonální receptory, např. nádory prsu.
Termín antiestrogen, jak je zde použit, se týká sloučeniny, která antagonizuje účinek estrogenů na úrovni estrogenového receptoru. Tento termín zahrnuje, avšak není na ně omezen, tamoxifen, fulvestrant, raloxifen a raloxifenhydrochlorid. Tamoxifen lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou NOLVADEX™. Raloxifenhydrochlorid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou EVISTA™. Fulvestrant lze formulovat, jak je popsáno v dokumentu US 4,659,516, nebo ho lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FASLODEX™. Kombinace podle vynálezu zahrnující chemoterapeutické činidlo, kterým je antiestrogen, je použitelná zejména pro léčení nádorů pozitivních na estrogenové receptory, např. nádorů prsu.
• ·
Termín antiandrogen, jak je zde použit, se týká libovolné látky, která je schopna inhibice biologických účinků androgenních hormonů, a zahrnuje, avšak není na ně omezen, bicalutamid (CASODEX™) , který lze formulovat, např. jak je popsáno v dokumentu US 4,636,505.
Termín gonadorelinový agonista, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, abarelix, goserelin a goserelin-acetát. Goserelin je popsán v dokumentu US 4,100,274 a lze ho podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOLADEX™. Abarelix lze formulovat, např. jak je popsáno v dokumentu US 5,843,901.
Termín inhibitor topoisomerázy I, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptothecin a makromolekulám! camptothecinový konjugát PNU-166148 (sloučenina Al v dokumentu WO 99/17804). Irinotecan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou CAMPTOSAR™. Topotecan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou HYCAMTIN™.
Termín inhibitor topoisomerázy II, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, antracykliny, jako doxorubicin (včetně liposomálního přípravku, např. CAELYX™) , daunorubicin, epirubicin, idarubicin a nemorubicin, anthrachinony mitoxantron a losoxantron, a podofylotoxiny etoposid a teniposid. Etoposid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ETOPOPHOS™. Teniposid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou VM 26-BRISTOL™. Doxorubicin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ADRIBLASTIN™. Epirubicin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FARMORUBICIN™. Idarubicin lze podávat např. ve formě, ve které • · · ♦ ·· ·.
• · · ♦ 9
9 9 9 9 • * ··· 9 9 • · ♦ ·
9 9 9 ·· *· je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZAVEDOS™. Mitoxantron lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou NOVANTRON™.
Termín mikrotubulárně aktivní činidlo se týká činidel stabilizujících mikrotubuly a činidel destabilizujících mikrotubuly, která zahrnují, avšak nejsou na ně omezena, taxany, např. paclitaxel a docetaxel, vínka alkaloidy, např. vinblastin, zejména vinblastin-sulfát, vincristin, zejména vincristin-sulfát, a vinorelbin, discodermolidy a epothilony a jejich deriváty, např. epothilon B nebo jeho derivát. Paclitaxel lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. TAXOL™. Docetaxel lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou TAXOTERE™. Vinblastin-sulfát lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou VINBLASTIN R.P.™. Vincristin-sulfát lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FARMISTIN™. Discodermolid lze získat, např. jak je popsáno v dokumentu US 5,010,099.
Termín alkylační činidlo, jak je zde použit, avšak není na ně omezen,. cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan nebo Gliadel™) . Cyklofosfamid lze které je na trhu, např. pod Ifosfamid lze podávat např. ve např. pod ochrannou známkou nitrosomočovinu (BCNU nebo podávat např. ve formě, ve ochrannou známkou CYCLOSTIN™. formě, ve které je na trhu,
HOLOXAN
TM
Termín antineoplastický antimetabolit zahrnuje, avšak není na ně omezen, 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin, methotrexát a edatrexát. Capecitabin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou XELODA™. Gemcitabin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou GEMZAR™.
• ♦ «··«
Termín platinová sloučenina, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, karboplatinu, cisplatinu a oxaliplatinu. Karboplatinu lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou CARBOPLAT™. Oxaliplatinu lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ELOXATIN™.
Termín sloučeniny cílené na/snižující proteinovou nebo lipidovou kinázovou aktivitu nebo další antiangiogenní sloučeniny, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, proteinové tyrosinkinázové inhibitory nebo/a serinnebo/a threoninkinázové inhibitory nebo lipidové kinázové inhibitory, např. sloučeniny cílené na, snižující nebo inhibující aktivitu rodiny epidermálního růstového faktoru receptorových tyrosinkináz (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 jako homo- či heterodimery) , rodina vaskulárního endotelového růstového faktoru receptorových tyrosinkináz (VEGFR), receptory destičkového růstového faktoru (PDGFR), receptory fibroblastového růstového faktoru (FGFR), receptor růstového faktoru podobného insulinu 1 (IGF-1R), rodina Trk receptorových tyrosinkináz, rodina Axl receptorových tyrosinkináz, Ret receptorová tyrosinkináza, Kit/SCFR receptorová tyrosinkináza, členové rodiny c-Abl a jejich gen-fúzní produkty (např. BCR-Abl), členové rodiny proteinkinázy C (PKC) a Raf serin/threoninkináz, členové MEK, SRC, JAK, FAK, PDK či PI(3) kinázové rodiny, nebo rodiny PI(3)-kináze příbuzných kináz, nebo/a členové rodiny kináz závislých na cyklinu (CDK) a antiangiogenní sloučeniny s jiným mechanismem jejich účinku, např. nepříbuzným proteinové nebo lipidové kinázové inhibici.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu VEGFR, jsou zejména sloučeniny, proteiny nebo protilátky, které inhibují VEGF receptorovou tyrosinkinázu, inhibují VEGF receptor nebo se vážou na VEGF, a jsou to zejména sloučeniny, proteiny nebo monoklonální protilátky genericky a specificky popsané v dokumentu WO 98/35958, např. l-(4-chlor- 13 ···· ·· • ♦ ♦ • · · · ♦ • · · · ♦ · • · · · « » ·· ·· ·· • · · • · ♦ • · · · ·· · · anilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, např. sukcinát, nebo v dokumentu WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 a EP 0 769 947; ty popsané v M. Prewett a kol., Cancer Research 59 (1999), 5209 až 5218, F. Yuan a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, sv. 93, str. 14765 až 14770, prosinec 1996, Z. Zhu a kol., Cancer Res. 58, 1998, 3209 až 3214, a J. Mordenti a kol., Toxicologic Pathology, sv. 27, č. 1, str. 14 až 21, 1999; v dokumentech WO 00/37502 a WO 94/10202; Angiostatin™ popsaný v M. S. 0'Reilly a kol., Cell 79, 1994, 315 až 328; Endostatin™ popsaný v M. S. 0'Reilly a kol., Cell 88, 1997, 277 až 285; amidy kyseliny antranilové; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; nebo protilátky anti-VEGF nebo protilátky anti-VEGF receptor, např. RhuMab.
Protilátkou je míněna intaktní monoklonální protilátky, polyklonální protilátky, multispecifické protilátky vytvořené alespoň ze 2 intakťních protilátek a fragmenty protilátek, pokud vykazují požadovanou biologickou aktivitu.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu receptorové rodiny epidermálního růstového faktoru, jsou zejména sloučeniny, proteiny či protilátky, které inhibují členy rodiny EGF receptorové tyrosinkinázy, např. EGF receptor, ErbB2, ErbB3 a ErbB4, nebo se vážou na EGF nebo ligandy příbuzné EGF, a jsou to zejména sloučeniny, proteiny nebo monoklonální protilátky genericky a specificky popsané v dokumentech WO 97/02266, např. sloučenina z příkladu 39, nebo EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 a, zejména, WO 96/30347 (např. sloučenina známá jako CP 358774), WO 96/33980 (např. sloučenina ZD 1839) a WO 95/03283 (např. sloučenina ZM105180); např. trastuzumab (HerpetinR) , cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 nebo E7.6.3.
• · · •99 9 *
• 9
9 *··· ·· • · · • · » • · · • · · · «· ··
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu PDGFR, jsou zejména sloučeniny, které inhibují PDGF receptor, např. N-fenyl-2-pyrimidin-aminový derivát, např. imatinib.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů rodiny c-Abl a jejich gen-fúzních produktů, např. N-phenyl-2-pyrimidine-aminový derivát, např. imatinib; PD180970; AG957; nebo NSC 680410.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů rodiny proteinkinázy C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK a PDK, nebo členů PI(3)-kinázové rodiny nebo rodiny PI(3)-kináze příbuzných kináz, nebo/a členů rodiny kináz závislých na cyklinu (CDK), jsou zejména staurosporinové deriváty popsané v dokumentu EP 0 296 110, např. midostaurin; k příkladům dalších sloučenin patří např. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosin; Ilmofosin; RO 318220 a RO 320432; GO 6976; Isis 3521; nebo LY333531/LY379196.
Dalšími antiangiogenními sloučeninami jsou např. thalidomid (THALOMID) a TNP-470.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu proteinové nebo lipidové fosfatázy, jsou např. inhibitory fosfatázy 1, fosfatázy 2A, PTEN nebo CDC25, např. kyselina okadaová a její deriváty.
Sloučeninami, které vyvolávají buněčné diferenciační pochody, jsou např. kyselina retinová, α-, γ- nebo δ-tokoferol nebo ot-, γ- nebo δ-tokotrienol.
Termín inhibitor cyklooxygenázy, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, např. celecoxib (CelebrexR) , rofecoxib (VioxxR) , etoricoxib, valdecoxib nebo kyselinu ···· ·· ·· <<
• · ♦ · « · « • · · · · · · • · * · « « ··· • · · · « · φ ·· ·* ·· ·· ·· ··· ·
9 9
9 9 9
99
5-alkyl-2-arylaminofenyloctovou, např. kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou.
Termín inhibitor histondeacetylázy, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, MS-27-275, SAHA, pyroxamid, FR-901228 nebo kyselinu valproovou.
Termín bisfosfonáty, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kyselinu etridonovou, clodronovou, tiludronovou, pamidronovou, alendronovou, ibandronovou, risedronovou a zoledronovou. Kyselinu etridonovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou DIDRONEL™. Kyselinu clodronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONEFOS™. Kyselinu tiludronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou SKELID™. Kyselinu pamidronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AREDIA™. Kyselinu alendronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FOSAMAX™. Kyselinu ibandronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONDRANAT™. Kyselinu risedronovou' podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např ochrannou známkou ACTONEL™. podávat např. ve formě, ve ochrannou známkou ZOMETA™ lze pod lze pod
Kyselinu zoledronovou které je na trhu, např.
Termín inhibitor matrixové metaloproteinázy, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kolagenové peptidomimetické a non-peptidomimetické inhibitory, tetracyklinové deriváty, např. hydroxamátový peptidomimetický inhibitor batimastat a jeho orálně biologicky dostupné analogy marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 nebo AAJ996.
• · · · · · • · · · ·φ • · · • · · • · · • · · ♦ ·· «.«
V každém případě, kdy jsou uvedeny citace patentových přihlášek nebo vědeckých publikací, je tímto podstata týkající se sloučenin zahrnuta do předkládané přihlášky zmínkou. Zahrnuty jsou rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli, příslušné racemáty, diastereoisomery, enanciomery, tautomery a rovněž tak příslušné krystalové modifikace výše uvedených sloučenin, pokud se vyskytují, např. solváty, hydráty a polymorfy, které jsou tam popsány. Sloučeniny používané jako účinné látky v kombinacích podle vynálezu lze připravovat, respektive podávat, jak je popsáno v uvedených dokumentech. Do rozsahu předkládaného vynálezu spadá rovněž kombinace více než dvou samostatných účinných látek uvedených výše, tj. farmaceutická kombinace v rámci tohoto vynálezu může zahrnovat tři či více účinných látek. Dále, jak první činidlo, tak druhé spolučinidlo, nejsou identické látky.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I při léčení solidních nádorů, jak je upřesněno výše, lze ukázat pomocí živočišných testovacích metod, a rovněž tak pomocí klinických metod, například v souladu s níže popsanými metodami.
Příklady provedení vynálezu
A. In vitro
A.l Antiproliferativní aktivita v kombinaci s dalšími činidly
Buněčná linie, např. A549 linie rezistentní vůči sloučenině A (IC50 v rozmezí nízkých hodnot v nmol) proti komparativním KB-31 a HCT116 liniím rezistentním vůči sloučenině A (IC50 v rozmezí μΜ) , se vloží na devadesátišestijamkové desky (1,500 buněk/jamka v 100 μΐ media) a inkubují se po dobu 24 hodin. Následně se v samostatných zkumavkách připraví dvojnásobně ředěná řada (s počátkem na 8x IC50 každé sloučeniny) každé sloučeniny (sloučeniny obecného vzorce I nebo známého chemoterapeutického činidla) , buď samotné nebo v párových > · · « · · ·« • 9 · ·
kombinacích, a roztoky se přidají do jamek. Buňky se poté opětovně inkubují po dobu 3 dnů. V den 4 se provede barvení methylenovou modří a stanoví se množství navázaného barviva (proporcionálně k počtu přeživších buněk s navázaným barvivém). Následně se stanoví hodnoty IC50 pomocí programu Calcusyn, který umožňuje měření interakce, jmenovitě tzv. non-exklusivního kombinačního indexu (Cl), kde: Cl ~ 1 = interakce je téměř aditivní; 0,85 až 0,9 = lehký synergismus; < 0,85 = synergismus. V rámci této analýzy vykazují sloučeniny obecného vzorce I, v kombinaci s jiným chemoterapeutickým činidlem, zajímavé antiproliferativní účinky. U kombinace sloučeniny A a cisplatiny, paclitaxelu, gemcitabinu a doxorubicinu lze například získat následující hodnoty Cl, ukazující synergické účinky.
Cl
Buněčná linie Cisplatina Paclitaxel Gemcitabin Doxorubicin
KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7
A549 0, 47 0,74 0,76 0,64
HCT116 0,47 0,3 0,9 0,52
Dále v rámci této analýzy sloučenina A, pokud se použije v kombinaci s gemcitabinem, zesiluje úbytek životnosti A549 buněk a buněčné smrti.
A.2 Antiangiogenní aktivita
In vitro analýza antiproliferativní aktivity rapamycinu nebo jeho derivátu, např. sloučeniny A, proti lidským endotelovým buňkám umbilikální žíly (HUVECs) ukazuje u VEGF- a •·9· 9« »« «« • * 9 9 · · « • * » 9 9··
999 «
9*99 9 · e
9«9 9 bFGF-, respektive FBS-stimulované proliferace hodnoty IC50 ve výši 120 ± 22 pmol a 841 + 396, a > 10 000 pmol. Dále se v rámci stejného rozmezí koncentrací nepozorují významné účinky sloučeniny A na bFGF-stimulovanou proliferaci normálních lidských dermálních fibroblastů (NHDF). Tyto výsledky ukazují, že sloučenina A inhibuje proliferaci HUVECs, přičemž je obzvláště silná proti proliferaci vyvolané VEGF, přičemž VEGF je klíčový proangiogenní faktor.
B. In vivo
V následujících analýzách se protinádorová aktivita vyjadřuje jako T/C % (střední zvýšení objemů nádorů ošetřovaných zvířat dělené středním zvýšením objemů nádorů kontrolních zvířat násobené 100) a % regrese (objem nádoru mínus počáteční objem nádoru děleno počátečním objemem nádoru a násobeno 100).
B.l Aktivita u A549 lidských xenoštěpů nádoru plic
Fragmenty A549 nádorů (přibližné 25 mg; pocházející od buněčné linie CCL 185, ATCC, Rockville MD, USA) se subkutánně transplantují do levého boku BALB/c holých myší. S ošetřováním se započne v den 7 nebo den 12 po transplantaci nádoru. Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně ode dne 7/12 do dne 38/55. V rámci této analýzy, vykazují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce pohybující se od 0,1 mg/kg do 2,5 mg/kg, inhibici růstu nádoru závislou na dávce; například v rámci jednoho reprezentativního experimentu vede sloučenina A, pokud se podává v dávce 2,5 mg/kg, k setrvalým regresím (41 %); dávka 0,5 mg/kg vede k přechodným regresím (38 % v den 17), s konečnou hodnotou T/C činící 16 %, a dávka ve výši 0,1 mg/kg zpomaluje růst nádoru, což vede ke konečné hodnotě T/C činící 43 % (T/C u kontrolních zvířat činí 100%) .
• 999 9« • 9 * ··> ·« * · · · • 9 9 · · *»· · ·« · • 9 99 »· ♦·>· »9 « « t 9
9 9 9 «<
B.2 Aktivita u KB-31 lidských xenoštšpů epidermoidního nádoru
Fragmenty KB-31 nádorů (přibližně 25 mg; pocházející od buněčných linií získaných od Roswell Park Memoriál Institute Buffalo, NY, USA) se subkutánně transplantují do levého boku BALB/c holých myší. S ošetřováním se započne v den 7 nebo v den 10 po transplantaci nádoru. Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně ode dne 7/10 do dne 25/35. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako T/C %, jak je naznačeno výše. V rámci této analýzy inhibují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce pohybující se od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, růst nádoru; například v rámci jednoho reprezentativního experimentu vede sloučenina A, pokud se podává v dávce činící
2,5 mg/kg/den, ke konečné hodnotě T/C činící 25 % (T/C u kontrolních zvířat činí 100 %).
B.3 Aktivita u CA20948 krysích nádorů pankreatu
Nádory se zavedou u samčích krys Lewis pomocí subkutánní injekce suspenze CA20948 nádorových buněk pocházejících od dárcovských krys do levého boku. S ošetřováním se započne v den 4 po inokulaci. Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně (6 dnů v týdnu) ode dne 4 do dne 9 až 15 po inokulaci. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako T/C %, jak je naznačeno výše. V rámci této analýzy inhibují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce 0,5 mg/kg až
2,5 mg/kg, růst nádoru; například v rámci reprezentativního experimentu vede sloučenina A, pokud se podává p.o. v denní dávce 2,5 mg/kg ke konečné hodnotě T/C činícím 23 %. V tom samém experimentu vede přerušované podávání sloučeniny A, 5 mg/kg dvakrát týdně, ke konečné hodnotě T/C činící 32 %. Sloučenina A v rámci těchto analýz významně a konsistentně snižuje míru růstu CA20948 pankreatických nádorů, v porovnání s vehikulovými kontrolami (T/C u kontrolních zvířat je definována jako 100 %).
·*·· ·· • · · • · · • · · • · · · »· »« ·· * ·» · φ • · · · · « · ··· · · • · · φ ·· *· ·· »··· • · • · • φ ♦ · · ·♦
Sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučenina A, se testuje v dalších nádorových modelech v souladu s postupem popsaným výše. Například výsledkem denní dávky 2,5 mg/kg nebo 5 mg/kg sloučeniny A, pokud se podávají v rámci modelu lidského NCI H-596 nádoru plic, respektive nádorového modelu lidského MEXF 989 melanomu, jsou konečné hodnoty T/C 18 % a 9 %; 5 mg/kg vede ke konečným hodnotám T/C činícím 20 % (primární nádor) a 36 % (metastázy v cervikální lymfatické uzlině), pokud se podávají v orthotopickém myším nádorovém modelu B16/BL6 melanomu, a 24 %, pokud se podávají v modelu lidského AR42J pankreatického nádoru; 2,5 mg/kg vede ke konečné hodnotě T/C ve výši 28 %, pokud se podává v modelu lidského KB-8511 epidermoidního nádoru rezistentního vůči více léčivům (MDR). Dobré protinádorové odpovědi se získají také, pokud se sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučenina A, podávají přerušovaně, např. 2 následné dny za týden nebo dvakrát denně, myším s transplantovanými lidskými AR42J pankreatickými nádory.
B.4 Kombinace s doxorubicinem
Myši s transplantovanými lidskými KB-31 epidermoidními nádory se ošetřují po dobu 21 dne doxorubicinem v dávce činící 5 mg/kg i.v. jednou týdně, sloučeninou obecného vzorce I, např. sloučeninou A, v dávce 2,5 mg/kg p.o jednou denně, nebo kombinací obou. Poté se v kombinované skupině pokračuje v ošetřování sloučeninou obecného vzorce I samotnou za účelem zjištění, zda může sloučenina obecného vzorce I suprimovat vyrůstání nádorů, které odpovídají na konvenční činidla. Protinádorová aktivita se vyjádří jako T/C % nebo % regresí, jak je naznačeno výše. Například kombinace sloučeniny A a doxorubicinu vede k vyššímu protinádorovému účinku (74 % regresí) v porovnání s každým z činidel samotným (sloučenina A, T/C 32 %; doxorubicin 44 % regresí) . Pokud se přidá ošetřování sloučeninou A nedochází k žádnému zhoršení úbytků tělesné hmotnosti způsobeným doxorubicinem. Pokračování v ošetřování • · • ··· · * sloučeninou A u kombinované skupiny po ukončení podávání doxorubicinu inhibuje vyrůstání nádoru, takže objemy nádorů u skupiny s monoterapií doxorubicinem jsou významně vyšší než u kombinované skupiny. Navíc se zdá, že výsledkem kombinace je vyšší míra vyléčení (8/8 nádorů) po 14 dnech po ukončení ošetřování než u samotného doxorubicinu (3/8 nádorů).
B.5 Kombinace s cisplatinou
Myši s transplantovanými lidskými NCI H-596 nádory plic se po dobu 21 dne ošetřují cisplatinou v dávce 2,5 mg/kg i. v. jednou týdně, sloučeninou obecného vzorce I, např. sloučeninou
A, v dávce 2,5 mg/kg p.o. jednou denně, nebo kombinací obou. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako T/C % nebo % regresí, jak je uvedeno výše. Kombinace sloučeniny A a cisplatiny vede k vyššímu protinádorovému účinku (5 % regresí) v porovnání s každým z činidel samotným (sloučenina A, T/C 26 %; cisplatina, T/C 26 %). Výsledkem kombinace není zhoršení snášenlivosti.
B. 6 Antiangiogenní aktivita
B16/BL6 buňky (5 x 104) se injekčně intradermálně podají do ucha C57BL/6 myší. 0 sedm dní později se započne s ošetřováním rapamycinem nebo jeho derivátem, např. sloučeninou A, nebo vehikulem. Po dvou týdnech denního ošetřování se shromáždí primární nádory a cervikální lymfatické uzliny pro měření hustoty cév. Endotel perfundovaných cév se v nádorech vizualizuje pomocí barviva zbarvujícího jádro (Hoechst 33342, 20 mg/kg), které se injikuje i.v. krátce před usmrcením myší. Nádory a metastázy se momentově zmrazí a řezy se zkoumají pod světelným mikroskopem vybaveným epifluorescentním zdrojem. Fluorescence H33342-značených endotelových buněk se použije ke stanovení počtu a velikosti cév v celém nádorovém řezu. Cévy se rozdělí do skupin s rozmezím velikosti 10 pm. Distribuce cév se hodnotí pomocí histogramové frekvenční analýzy. V dávce 5 mg/kg • · • ·
p.o. snižuje rapamycin nebo jeho derivát hustotu cév jak u primárního nádoru (např. T/C 50 % pro sloučeninu A), tak u metastáz (např. T/C 40 % pro sloučeninu A), v porovnání s kontrolami. Rapamycin nebo jeho derivát, např. sloučenina A, také v metastázách mění distribuci velikostí cév.
B.7 Kombinace s antiangiogenním činidlem
B16/BL6 buňky (5 x 104) se intradermálně injikují do ucha C57BL/6 myší. O sedm dní později se započne s ošetřováním rapamycinem nebo jeho derivátem, např. sloučeninou A, inhibitorem VEGF receptorové tyrosinkinázy, např. l—(4— -chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinem nebo jeho solí, např. sukcinátem, nebo kombinací obou a monitorují se účinky na růst a hmotnost primárního nádoru, respektive metastáz v cervikálních lymfatických uzlinách. Denní podávání antiangiogenního činidla (100 mg/kg p.o.) nebo rapamycinu či jeho derivátu, např. sloučeniny A, (1 mg/kg p.o.) samotných snižuje velikost primárního nádoru (konečná hodnota T/C: 65 %, respektive synergická derivátem,
%) . Ošetřování významně v porovnání s kontrolami
%), zatímco kombinace těchto dvou činidel je (T/C 12 %). Ošetřování rapamycinem nebo jeho např. sloučeninou A a antiangiogenním činidlem samotným snižuje hmotnosti cervikálních lymfatických uzlin (ve vztahu k regionálním metastázám) (T/C: 75 %, respektive 34 %), a kombinace dále snižuje hmotnosti lymfatických uzlin (T/C 13 zvyšuje přírůstky tělesné hmotnosti U primárních nádorů ukazuje analýza možných interakcí synergii pro sloučeninu A a antiangiogennního činidla - antiangiogenní činidlo/kontroly = 0,66; sloučenina A/kontroly = 0,77; sloučenina A a antiangiogenní činidProtože sloučenina A a antiangiogenní sloučenina A/kontroly x antiangiogenní lo/kontroly = 0,135 činidlo/kontroly < činidlo/kontroly metastáz ukazuje (0,51), je toto definováno jako synergie. analýza také synergii pro sloučeninu A antiangiogenní činidlo - antiangiogenní činidlo/kontroly 0,337; sloučenina A/kontroly = 0,75; sloučenina A • · • · antiangiogenní činidlo/kontroly = 0,122. Protože sloučenina A a antiangiogenní činidlo/kontroly < sloučenina A/kontroly x antiangiogenní činidlo/kontroly (0,252), je toto také definováno jako synergie (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997;46:255).
C. Klinická studie
C.l Výzkum klinického přínosu sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A jako monoterapie u solidních nádorů
Cíl studie: Identifikovat optimální dávku uvedené sloučeniny podávané jednou týdně v rámci studie se zvyšující se dávkou a účinnost optimální dávka u solidních nádorů.
Studie se dělí na 2 částí:
Část 1:
Primární cíl: Identifikovat optimální dávku sloučeniny I, např. sloučeniny A, podávané p.o. jednou týdně, za předpokladu, že touto by měla být minimální dávka spojená s prolongovanou inhibici mTOR a krevními hladinami uvedené sloučeniny alespoň ekvivalentními hladinám dosahujícím protinádorového účinku v in vivo preklinických studiích.
Sekundární cíl: Zhodnotit bezpečnost uvedené sloučeniny, pokud se podává samotná pacientům s rakovinou, a zhodnotit změny nádorové metabolické aktivity.
Plán: Po sobě jdoucí skupiny 4 pacientů s pokročilými maligními solidními nádory, refraktorními nebo rezistentními vůči standardním terapiím užívají sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninu A, každých 7 dní různé dávky (skupina 1 užívá 5 mg; skupina 2 užívá 10 mg, skupina 3 užívá 20 mg) po dobu 4 týdnů. V týdnu 4 se stanovuje farmakokinetický profil a profil • · · · • · • · · · • · · ♦ · 1 • · « • · ·« ínhibice mTOR, jak ukazuje inhibice p70s6 kinázy v periferních lymfocytech. Provede se komparativní 18-fluor-deoxyglukózový (FDG) positron-emisní tomografické (FDG-PET) zobrazení (před první dávkou, po třetí dávce) za účelem vyšetření změny nádorového metabolismu.
Hlavní výběrová kritéria pacientů: Dospělí s pokročilým stadiem (III až V) solidních nádorů, resistentním nebo refraktorním vůči standardním terapiím. Alespoň jedna nádorová léze by měla být měřitelná (> 20 mm v jednom rozměru).
Hlavní proměnné pro hodnocení: Bezpečnost (nepříznivé jevy), standardní biochemické vyšetření séra a hematologické vyšetření, krevní hladiny testované sloučeniny, lymfocytární p70-s6-kinázová aktivita, změny v nádorovém příjmu glukózy pomocí FDG-PET.
Část 2:
Primární cíl: Vyšetřit účinnost sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, u pacientů s pokročilými solidními nádory, pokud se podává jednou týdně v optimální dávce, jak se identifikuje v části 1, jak ukazuje nádorová odpověď.
Sekundární cíl: Zhodnotit bezpečnost uvedené sloučeniny při této dávce.
Plán: 20 pacientů s progredujícím solidním nádorem v pokročilém stadiu, rezistentním nebo refraktorním vůči standardním terapiím, užívá uvedenou sloučeninu v dávce doporučené jako výsledek části 1. Celkový klinický stav pacientů se vyšetřuje týdně pomocí fyzikálního a laboratorního vyšetření. Změny nádorové zátěže se hodnotí každé 2 měsíce pomocí radiologického vyšetření. Zpočátku pacienti užívají terapii po dobu 2 měsíců. Poté se ponechávají na terapii, dokud jejich onemocnění neprogreduje a léčivo je uspokojivě snášeno.
• · · · · « • · *1 • · · · 9 9 9 9 9 •99 9 9 * · 9 9
Hlavní proměnné pro hodnocení: Bezpečnost (nepříznivé jevy), standardní vyšetření, počítačové resonancí (MRI).
biochemické vyšetření rozměry nádoru pomocí tomografie (CT) nebo séra a hematologické snímkování za použití zobrazování magnetickou
C.2 Kombinovaná terapie
Vhodnými klinickými studiemi jsou například otevřené, značené, nerandomizované, studie se zvyšující se dávkou u pacientů s pokročilými solidními nádory. Tyto studie slouží zejména k vyšetření synergismu účinných látek kombinace podle vynálezu. Příznivé účinky na proliferativní onemocnění lze stanovovat přímo pomocí výsledků těchto studií nebo pomocí změn plánu studie, které jsou jako takové odborníkovi v oboru známé. Takové studie jsou obzvláště vhodné k porovnání účinků monoterapie za použití účinných látek a kombinace podle vynálezu. Výhodně se dávka činidla (a) zvyšuje až do dosažení maximální tolerované dávky a spolučinidlo (b) se podává ve fixní dávce. Alternativně se činidlo (a) podává ve fixní dávce a dávka spolučinidla (b) se zvyšuje. Každý pacient užívá dávky činidla (a) buď denně nebo přerušovaně. Účinnost léčení lze stanovovat v rámci těchto studií např. po 12, 18 nebo 24 týdnech pomocí radiologického hodnocení nádorů každých 6 týdnů.
Alternativně lze za účelem ověření zde uvedených příznivých účinků kombinace podle vynálezu použít placebem kontrolovanou, dvojitě slepou studii.
Denní dávky požadované při provádění způsobu, jehož se předkládaný vynález týká, se budou v případě, že se sloučenina obecného vzorce I použije samotná, lišit například v závislosti na použité sloučenině, hostiteli, způsobu podávání a závažnosti léčeného stavu. Výhodné rozmezí denních dávek činí přibližně od 0,1 do 25 mg v podobě jediné dávky nebo v rozdělených dávkách.
• · ··· · · • ·
Vhodné denní dávky pro pacienty činí např. od 0,1 do 25 mg p.o. Sloučeninu A lze podávat jakoukoliv běžnou cestou, zejména enterálně, např. orálně, např. ve formě tablet, kapslí, nápojových roztoků, nazálně, pulmonárně (pomocí inhalace) nebo parenterálně, např. ve formě injikolvatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkové formy pro orální podávání obsahují cca od 0,05 do 12,5 mg, obvykle 0,25 až 10 mg sloučeniny A, společně s jedním nebo více z jejich farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
Kombinaci podle vynálezu lze též aplikovat s chirurgickým zákrokem, mírnou prolongovanou hypertermií nebo/a radiační terapií.
v kombinaci celotělovou
Podávání farmaceutické kombinace podle vynálezu nevede pouze k příznivým účinkům, např. k synergickému terapeutickému účinku, např. s ohledem na zpomalení, zastavení nebo reversi neoplasmatického útvaru nebo delší dobu trvání nádorové odpovědi, nýbrž také k dalším překvapivým příznivým účinkům, např. k menšímu množství vedlejších účinků, lepší kvalitě života nebo snížené mortalitě a morbiditě, v porovnání s monoterapií za použití pouze jedné z farmaceuticky účinných látek použitých v kombinaci podle vynálezu, zejména při léčení nádoru, který je refraktorní vůči jiným chemoterapeutikům známým jako protinádorová činidla. Zejména se při aplikaci v kombinaci s prvním činidlem (a) v nádorové tkáni a nádorových buňkách pozoruje zvýšený příjem spolučinidla (b).
Další výhodou je to, že lze použít nižší dávky účinných látek kombinace podle vynálezu, například to, že dávky často nemusí být pouze nižší, avšak aplikují se rovněž méně často, nebo je lze použít za účelem snížení výskytu vedlejších účinků za kontroly růstu neoplasmatického útvaru. Toto je v souladu s přáními a požadavky léčených pacientů.
Podle jednoho provedení vynálezu obsahuje výhodná farmaceutická kombinace
a) sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninu A, a
b) jako spolučinidlo, jednu či více sloučenin uvedených v odstavcích (ii), (iii) nebo (iv) výše, např. karboplatinu, cisplatinu, paclitaxel, docetaxel, gemcitabin nebo doxorubicin.
Obzvláště výhodná je obecného vzorce I, např. cisplatinou, paclitaxelem, doxorubicinem.
synergická kombinace sloučeniny sloučeniny A, s karboplatinou, docetaxelem, gemcitabinem nebo
Další výhodnou farmaceutickou kombinací je např. kombinace obsahuj ící
a) rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI-779, ABT578 nebo sloučeninu A, a
b) jako spolučinidlo, jednu či více sloučenin uvedených v odstavcích (i) a (v) až (x) výše, výhodně jednu nebo více sloučenin specifikovaných v odstavci (v) výše.
Výhodná je např. synergická kombinace rapamycinu nebo jeho derivátu, např. CCI-779, ABT578 nebo sloučeniny A, se sloučeninou, která je zacílena na, snižuje nebo inhibuje aktivitu VEGFR, EGFR rodinu, PDGFR, členy c-ABl rodiny nebo proteinkinázu C, např. jak je uvedeno výše.
Jedno specifické provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu prsu. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) inhibitor aromatázy, např. inhibitor aromatázy letrozol, antiestrogen, např. tamoxifen, inhibitor topoisomerázy II, např. doxorubicin, nebo mikrotubulárně aktivní činidlo, např. paclitaxel.
Jiné provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu plic. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) platinovou sloučeninu, např. karboplatinu, nebo mikrotubulárně aktivní činidlo, např. paclitaxel.
Jiné provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu pankreatu. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) antineoplastický antimetabolit, např. gemcitabin.
Jiné provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, glioblastomů. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) alkylační činidlo, např. BCNU.
Další provedení vynálezu se týká použití rapamycinu nebo jeho derivátu v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem při léčení lymfatického karcinomu, např. jak je popsáno výše. Kombinace může dále obsahovat jako spolučinidlo b) busulfan, cytarabin, 6-thioguanin, fludarabin, hydroxymočovinu, prokarbazin, bleomycin nebo methotrexát. Inhibitory topoisomerázy II, např. daunorubicin nebo, zejména, sloučeniny, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů PDGFR nebo c-Abl rodiny a jejich genové fúzní produkty, např. imatinib, jsou jako spolučinidla (b) výhodné.
Termíny společné podávání nebo kombinované podávání či podobně, jak jsou zde použity, mají zahrnovat podávání vybraných terapeutických činidel jedinému pacientovi, a mají zahrnovat terapeutické režimy, v rámci nichž se činidla nemusí nutně podávat stejnou cestou podávání nebo ve stejném okamžiku.
Jedním z cílů tohoto vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující množství, které je společně terapeuticky účinné vůči proliferativnímu malignímu onemocnění, kombinace podle vynálezu. V rámci této kompozice lze první činidlo (a) a spolučinidlo (b) podávat společně, jedno po druhém, nebo odděleně v jedné kombinované jednotkové dávkové formě nebo ve dvou oddělených jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž fixní kombinace.
Farmaceutické kompozice pro oddělené podávání prvního činidla (a) a spolučinidla (b) a pro podávání ve fixní kombinaci, tj. jediná galenická kompozice obsahující alespoň dva kombinační partnery (a) a (b) , podle vynálezu lze připravovat způsobem o sobě známým a jsou jimi kompozice vhodné pro enterální, jako je orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům (teplokrevným živočichům), což včetně lidí, obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho farmakologicky účinného kombinačního partnera samotného, např. jak je uvedeno výše, nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, zejména vhodné pro enterální nebo parenterální podávání.
Vhodné farmaceutické kompozice obsahují například přibližně od 0,1 % do přibližně 99,9%, výhodně přibližně od 1 % do přibližně 60 %, účinné(ých) látky(ek). Farmaceutickými přípravky pro kombinovanou terapii k enterálnímu nebo parenterálnímu podávání jsou například přípravky v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem potažené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, nebo ampule. Pokud není uvedeno jinak, jsou tyto připraveny způsobem o sobě známým, například pomocí běžného míšení, granulace, potahování cukrem, rozpouštění nebo lyofilizace. Bude ceněno, že jednotkový obsah kombinačního partnera obsažený v jednotlivé dávce každé dávkové formy nemusí jako takový tvořit účinné množství, neboť požadovaného účinného množství lze dosáhnout podáváním většího počtu dávkových j ednotek.
Terapeuticky účinné množství každého z kombinačních partnerů kombinace podle vynálezu lze zejména podávat souběžně nebo postupně a v libovolném pořadí, a složky lze podávat odděleně nebo v podobě fixní kombinace. Například způsob oddálení progrese nebo léčení proliferativního maligního onemocnění podle vynálezu může zahrnovat (i) podávání prvního činidla (a) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli a (ii) podávání spolučinidla (b) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, souběžně nebo postupně v libovolném pořadí, ve společně terapeuticky účinných množstvích, výhodně v synergicky účinných množstvích, např. v denních nebo přerušovaných dávkách odpovídajících zde popsaným množstvím. Jednotlivé kombinační partnery kombinace podle vynálezu lze podávat oddělené v různých okamžicích v průběhu terapie nebo současně v rozdělených nebo jediných kombinačních formách. Termín podávání dále zahrnuje rovněž použití profarmaka kombinačního partnera, který se in vivo přemění na kombinačního partnera jako takového. Rozumí se proto, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové režimy souběžné nebo střídavé terapie a termín podávání se má v souladu s tím interpretovat.
Účinná dávka každého z kombinačních partnerů použitých v kombinaci podle vynálezu se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině nebo farmaceutické kompozici, způsobu podávání, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu. Proto se dávkovači režim kombinace podle vynálezu zvolí podle širokého spektra faktorů zahrnujících cestu podávání a renální a hepatické funkce pacienta. Ošetřující lékař, klinik nebo veterinář s běžnou znalostí může snadno stanovit a předepsat účinné množství samotných účinných látek požadované k prevenci, čelení nebo zastavení progrese stavu. Optimální přesnost dosažení koncentrace účinných látek v rozmezí, které vede k účinnosti bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetice dostupnosti účinných látek do cílových míst.
Denní dávky prvního činidla (a) se budou samozřejmě lišit v závislosti na širokém spektru faktorů, například na zvolené sloučenině, konkrétním léčeném stavu a požadovaném účinku. Obecně se však uspokojivých výsledků dosáhne podáváním rapamycinu nebo jeho derivátu v denních dávkách v rozmezí cca 0,1 až 25 mg v podobě jediné dávky nebo v rozdělených dávkách. Rapamycin nebo jeho derivát, např. sloučeninu obecného vzorce I, lze podávat libovolnou běžnou cestou, zejména enterálně, např. orálně, např. ve formě tablet, kapslí, nápojových roztoků, nebo parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkové formy pro orální podávání obsahují od cca 0,05 do 10 mg účinné látky, např. sloučeniny A, společně s jedním nebo více z jejích farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
Fadrozol lze orálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,5 do přibližně 10 mg/den, výhodně od přibližně 1 do přibližně 2,5 mg/den. Exemestan lze orálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do přibližně 200 mg/den, výhodně od přibližně 10 do přibližně 25 mg/den, nebo parenterálně od přibližně 50 do 500 mg/den, výhodně od přibližně 100 do přibližně 250 mg/den. Pokud se má léčivo podávat v samostatné farmaceutické kompozice, lze ho podávat ve formě popsané v dokumentu GB 2,177,700. Formestan lze parenterálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 100 do 500 mg/den, výhodně od přibližně 250 do přibližně 300 mg/den.
Anastrozol lze orálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,25 to 20 mg/den, výhodně od přibližně 0,5 do přibližně 2,5 mg/den. Aminogluthemid lze
999 9 ·· • 9
9999 podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 500 mg/den.
Tamoxifencitrát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 40 mg/den.
Vinblastin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1,5 do 10 mg/m2den. Vincristinsulfát lze parenterálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,025 do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti * týden. Vinorelbin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 50 mg/m2den.
Etoposidfosfát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 to 115 mg/m2den, např. 56,8 nebo 113,6 mg/m2den.
Teniposid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 7 5 do 150 mg přibližně každé dva týdny. Doxorubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 100 mg/m2den, např. 25 nebo 50 mg/m2den. Epirubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 200 mg/m2den.
Idarubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0.5 do 50 mg/m2den. Mitoxantron lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně
2.5 do 25 mg/m2den.
Paclitaxel lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 300 mg/m2den. Docetaxel lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 100 mg/m2den.
Cyklofosfamid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 1500 mg/m2den. Melfalan lze • 9
99 • · · ♦ · 9 9 • ♦ · 9 9 9 9 • 9 99999 9 9 • · 9 9 9 9 9
99 «· „
9999 podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,5 do 10 mg/m2den.
5-Fluorouracil lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 1000 mg/m2den, např. 500 mg/m2den. Capecitabin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 1000 mg/m2den. Gemcitabinhydrochlorid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1000 mg/m2/týden. Methotrexát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do 500 mg/m2den.
Topotecan lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 5 mg/m2den. Irinotecan lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 350 mg/m2den.
Karboplatinu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 400 mg/m2 přibližně každé čtyři týdny. Cisplatinu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 75 mg/m2 přibližně každé tři týdny. Oxaliplatinu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 85 mg/m2 každé dva týdny.
Imatinib lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 2,5 do 850 mg/den, výhodněji přibližně 5 až 600 mg/den a nejvýhodněji 20 až 300 mg/den.
Kyselinu alendronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do 10 mg/den. Kyselinu clodronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 750 do 1500 mg/den. Kyselinu etridonovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 400 mg/den. Kyselinu ibandronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 4 mg každé tři až čtyři týdny.
• ·· ·
Kyselinu risedronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 20 do 30 mg/den. Kyselinu pamidronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 15 do 90 mg každé tři až čtyři týdny. Kyselinu tiludronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 400 mg/den.
Trastuzumab lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 4 mg/m2/týden.
Bicalutamid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 50 mg/m2den.
1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin nebo jeho sůl, např. sukcinát, lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 1500, výhodněji přibližně 100 až 750 a nejvýhodněji 250 až 500, mg/den.
Rapamycin nebo jeho deriváty jsou dobře snášeny v dávkách požadovaných podle předkládaného vynálezu. Například NTEL pro sloučeninu A v rámci čtyřtýdenní studie na toxicitu činí 0,5 mg/kg/den u krysy a 1,5 mg/kg/den u opic.

Claims (10)

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
Rx znamená skupinu CH3 nebo alkynylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -CH2-CH2-OH, a
X znamená skupinu =0, (H,H) nebo (H,OH), s tou výhradou, že symbol R2 nabývá jiného významu než atomu vodíku, pokud X znamená skupinu =0 a Ri znamená skupinu CH3, pro přípravu farmaceutické kompozice pro použití při ošetřování solidních nádorů.
2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu farmaceutické kompozice pro použití při ošetřování invazivity solidních nádorů či symptomů spojených s takovým nádorovým růstem.
** ··«·
3. Použití rapamycinu nebo derivátu rapamycinu pro přípravu farmaceutické kompozice pro použití k inhibici či kontrole deregulované angiogeneze.
4. Farmaceutická kompozice pro použití při léčení solidních nádorů vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, společně s jedním či více z jejích farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
5. Farmaceutická kompozice pro použití k inhibici či kontrole deregulované angiogeneze vyznačující se tím, že obsahuje rapamycin nebo derivát rapamycinu společně s jedním či více z jejich farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
6. Farmaceutická kombinace vyznačující se tím, že obsahuje a) sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, a b) spolučinidlo, kterým je chemoterapeutické činidlo.
7. Farmaceutická kombinace podle nároku 6 vyznačující se tím, že je spolučinidlo vybráno ze skupiny zahrnuj ící
i. inhibitor aromatázy, ii. antiestrogen, antiandrogen nebo gonadorelinového agonistu, iii. inhibitor topoisomerázy I nebo inhibitor topoisomerázy II/ iv. mikrotubulárně aktivní činidlo, alkylační činidlo, antineoplastický antimetabolit nebo sloučeninu platiny,
v. sloučeninu cílenou na/snižující proteinovou nebo lipidovou kinázovou aktivitu nebo proteinovou nebo lipidovou fosfatázovou aktivitu, další antiangiogenní sloučeninu nebo sloučeninu, která vyvolává buněčné diferenciační pochody, vi. receptor bradykininu 1 nebo antagonistu angiotensinu II, ·· 4444
37 ··· · 44 • 4 • · «
• 4 « • 4 4 4 ·· 44
4 4 < 4 4 4 • 4 4 4
4 4 444 « 4 4
44 4*
4* vii. inhibitor cyklooxygenázy, bisfosfonát, inhibitor histondeacetylázy, inhibitor heparanázy, modifikátor biologické odpovědi, inhibitor ubikvitinace, nebo inhibitor, který blokuje antiapoptotické cesty, viii. inhibitor Ras onkogenních isoforem, ix. inhibitor telomerázy,
x. inihibitor proteázy, inhibitor matrixové metaloproteinázy, inhibitor methioninaminopeptidázy nebo inhibitor proteosomů.
8. Farmaceutická kombinace vyznačující se tím, že obsahuje a) rapamycin nebo derivát rapamycinu a b) spolučinidlo, kterým je chemoterapeutické činidlo vybrané z chemoterapeutických činidel uvedených v odstavcích (i.) a (v.) až (x.) nároku 7.
j edince, tím, že sloučeniny
9. Způsob léčení solidních nádorů u vyžaduje, vyznačující se podávání terapeuticky účinného množství vzorce I definované v nároku 1 uvedenému jedinci, současně nebo postupně s chemoterapeutickým činidlem.
který ho zahrnuj e obecného popřípadě
10. Způsob inhibice nebo kontroly deregulované angiogeneze u jedince, který to vyžaduje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu uvedenému jedinci, popřípadě současně nebo postupně s chemoterapeutickým činidlem.
CZ20032209A 2001-02-19 2002-02-18 Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru CZ303611B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032209A3 true CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
CZ303611B6 CZ303611B6 (cs) 2013-01-09

Family

ID=26245731

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2005-91A CZ200591A3 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
CZ2019-248A CZ309247B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití jako jediná účinná látka při léčení solidního nádoru
CZ2010-473A CZ307940B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení
CZ20032209A CZ303611B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru
CZ2018211A CZ309178B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2005-91A CZ200591A3 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
CZ2019-248A CZ309247B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití jako jediná účinná látka při léčení solidního nádoru
CZ2010-473A CZ307940B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2018211A CZ309178B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (cs)
EP (11) EP2783686B1 (cs)
JP (14) JP2004525899A (cs)
KR (3) KR20070102762A (cs)
CN (5) CN104274442A (cs)
AU (1) AU2002250968C1 (cs)
BR (1) BR0207378A (cs)
CA (3) CA2438504C (cs)
CY (11) CY1116616T1 (cs)
CZ (5) CZ200591A3 (cs)
DK (6) DK3143995T3 (cs)
ES (8) ES2543383T3 (cs)
HK (7) HK1146245A1 (cs)
HU (1) HUP0303271A3 (cs)
IL (13) IL157425A0 (cs)
LT (9) LT2762140T (cs)
LU (3) LU92880I2 (cs)
MX (3) MX368013B (cs)
NO (14) NO333105B1 (cs)
NZ (1) NZ527692A (cs)
PL (5) PL414997A1 (cs)
PT (7) PT2269604T (cs)
RU (8) RU2322981C2 (cs)
SI (6) SI3143995T1 (cs)
SK (5) SK288546B6 (cs)
TW (2) TW200626151A (cs)
WO (1) WO2002066019A2 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2016-02-29 Novartis Ag Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki
IL158800A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US8383605B2 (en) * 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
BR0313048A (pt) * 2002-07-30 2005-06-14 Zentaris Gmbh Uso de alquilfosfocolinas em combinação com medicamentos antitumorais
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
CN100553634C (zh) * 2002-10-11 2009-10-28 达纳-法伯癌症研究公司 用于治疗多发性骨髓瘤的埃坡霉素衍生物
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
KR20120084333A (ko) * 2004-02-23 2012-07-27 노파르티스 포르슝스티프퉁 쯔바이크니덜라쑹 프리드리히 미셔 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 Ｍｔｏｒ 억제제와 세포독성제의 복합 치료에 대한 바이오마커로서의 ｐ53 야생형
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2005225192B2 (en) * 2004-03-23 2008-10-09 Astrazeneca Ab Combination therapy
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
CN101137748B (zh) * 2005-03-07 2011-12-14 罗巴斯研究机构 粘液瘤病毒与雷帕霉素的组合在治疗性处理中的应用
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
JP2009501765A (ja) * 2005-07-20 2009-01-22 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピリミジルアミノベンズアミドとｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CN101360495B (zh) 2005-11-14 2012-03-14 阿里亚德医药股份有限公司 对癌症病人给药mTOR抑制剂
ES2481671T3 (es) * 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
HUE037890T2 (hu) 2006-02-02 2018-09-28 Novartis Ag Sclerosis tuberosa kezelése
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CA2645488C (en) 2006-03-23 2014-09-02 Macusight, Inc. Formulations comprising rapamycin and methods using same for vascular permeability-related diseases or conditions
RU2447891C2 (ru) * 2006-04-05 2012-04-20 Новартис Аг Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
PL2131821T3 (pl) * 2007-03-07 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Nanocząstka zawierająca rapamycynę i albuminę jako środek przeciwnowotworowy
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
EP2190409B9 (en) * 2007-08-16 2019-03-06 Biocompatibles UK Limited Delivery of drug combinations
US20090149511A1 (en) * 2007-10-30 2009-06-11 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor
US20120040896A1 (en) * 2008-04-11 2012-02-16 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulation of brca 1
EP2318529B1 (en) * 2008-08-04 2017-10-18 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr extracellular domain acidic region muteins
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
MX2011011596A (es) 2010-03-31 2012-02-01 Keryx Biopharmaceuticals Inc Perifosina y capecitabina como un tratamiento combinado para cancer.
EA036314B1 (ru) 2010-08-20 2020-10-26 Новартис Аг Выделенные антитела к рецептору эпидермального фактора роста-3 (her3) и их фрагменты, фармацевтическая композиция, содержащая эти антитела и фрагменты, и их применение для лечения рака
EA036739B1 (ru) 2011-12-05 2020-12-15 Новартис Аг Антитела к рецептору эпидермального фактора роста 3 (her3)
DK3354293T3 (da) 2012-05-23 2020-02-17 Smith & Nephew Apparater til sårbehandling ved negativt tryk
US10667955B2 (en) 2012-08-01 2020-06-02 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
CN104661626B (zh) 2012-08-01 2018-04-06 史密夫及内修公开有限公司 伤口敷料
US10493184B2 (en) 2013-03-15 2019-12-03 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
PT3277842T (pt) * 2015-08-17 2019-09-05 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
MX2018011101A (es) * 2016-03-15 2018-11-22 Tyme Inc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del cancer.
WO2018100190A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
JP7217241B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-02 ティージェイ スミス アンド ネフュー リミテッド 陰圧創傷治療装置
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CA3098698A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
PE20212112A1 (es) 2018-05-01 2021-11-04 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
US11534420B2 (en) 2019-05-14 2022-12-27 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
KR20230053539A (ko) 2021-10-14 2023-04-21 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (cs) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
WO1994009019A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 Unichema Chemie B.V. Process for the preparation of alkylglycosides
ATE348110T1 (de) 1992-10-28 2007-01-15 Genentech Inc Hvegf rezeptor als vegf antagonist
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
NZ277498A (en) 1993-12-17 1998-03-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
AU2356195A (en) * 1994-04-14 1995-11-10 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
IL129547A (en) 1994-10-26 2001-01-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
PT833828E (pt) * 1995-06-09 2003-02-28 Novartis Ag Derivados de rapamicina
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
AU3257297A (en) * 1996-06-11 1998-01-07 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
CN1235608A (zh) 1996-09-09 1999-11-17 美国家用产品公司 烷基化的雷帕霉素衍生物
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) * 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
WO1999049863A1 (fr) 1998-03-26 1999-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee
US8029561B1 (en) * 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
JP3732525B2 (ja) * 1998-04-27 2006-01-05 アステラス製薬株式会社 医薬組成物
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
DE69926536T3 (de) 1998-12-22 2013-09-12 Genentech, Inc. Antagonisten von vaskular-endothelialen zellwachstumsfaktoren und ihre anwendung
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2265929T3 (es) 1999-03-30 2007-03-01 Novartis Ag Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
WO2001012633A1 (en) 1999-08-18 2001-02-22 American Home Products Corporation Water soluble sdz-rad esters
AU2292801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Compositions and methods for treatment of breast cancer
US6899731B2 (en) 1999-12-30 2005-05-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
JP2003519655A (ja) 2000-01-14 2003-06-24 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのｏ−メチル化ラパマイシン誘導体
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
ATE278421T1 (de) * 2000-08-11 2004-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms
AU2001287157A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Virginia Commonwealth University Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents
AU2001296558A1 (en) 2000-10-03 2002-04-15 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
ATE367836T1 (de) 2000-10-31 2007-08-15 Cook Inc Beschichtete, implantierbare medizinische geräte
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
WO2002056790A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2016-02-29 Novartis Ag Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki
ES2312568T3 (es) 2001-04-06 2009-03-01 Wyeth Combinaciones antineoplasicas que comprenden cci-779 (derivado de rapamicina) junto con gemcitabina o fluoruracilo.
IL158800A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
ES2481671T3 (es) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
RU2609458C2 (ru) 2011-07-01 2017-02-01 Колопласт А/С Катетер с баллоном
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Also Published As

Publication number Publication date
BR0207378A (pt) 2004-06-15
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
SK902019A3 (cs) 2004-03-02
PT3143995T (pt) 2019-01-17
NO20150895L (no) 2003-10-17
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
US20120214774A1 (en) 2012-08-23
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
IL229157A0 (en) 2013-12-31
IL250676B (en) 2018-06-28
NO20131547L (no) 2003-10-17
HK1250019A1 (zh) 2018-11-23
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
NO336208B1 (no) 2015-06-15
HK1146245A1 (zh) 2011-05-27
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
CN1296043C (zh) 2007-01-24
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
IL229160B (en) 2018-08-30
NO334646B1 (no) 2014-05-05
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
NO339240B1 (no) 2016-11-21
RU2325906C2 (ru) 2008-06-10
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
CN104274442A (zh) 2015-01-14
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
SK288524B6 (sk) 2018-01-04
TWI334350B (en) 2010-12-11
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
CN104116738A (zh) 2014-10-29
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
IL229158A (en) 2017-03-30
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
PL363918A1 (en) 2004-11-29
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
LUC00122I1 (cs) 2019-06-06
PT2762140T (pt) 2017-07-04
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
IL259724B (en) 2021-12-01
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
TW200626151A (en) 2006-08-01
IL157425A (en) 2013-10-31
LT3342411T (lt) 2019-09-25
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
NO340924B1 (no) 2017-07-17
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
PT3342411T (pt) 2019-09-19
CN104083365A (zh) 2014-10-08
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
NO336581B1 (no) 2015-09-28
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
JP2018100281A (ja) 2018-06-28
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
CZ2018211A3 (cs) 2004-01-14
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
LT2269604T (lt) 2016-11-10
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
NO333105B1 (no) 2013-03-04
CA2994779C (en) 2020-08-25
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
LT3143995T (lt) 2019-01-25
PT3351246T (pt) 2019-06-07
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
IL220095A (en) 2017-05-29
PL231418B1 (pl) 2019-02-28
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
NO20131546L (no) 2003-10-17
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
CN1551767A (zh) 2004-12-01
IL250676A0 (en) 2017-03-30
CZ303611B6 (cs) 2013-01-09
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
NO20120451L (no) 2003-10-17
HK1250336B (zh) 2020-02-07
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
NO20131544L (no) 2003-10-17
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
US8877771B2 (en) 2014-11-04
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
IL220096A0 (en) 2012-07-31
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
MX368013B (es) 2019-09-13
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
LT2762140T (lt) 2017-06-26
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
US8778962B2 (en) 2014-07-15
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
IL157425A0 (en) 2004-03-28
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
US8436010B2 (en) 2013-05-07
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
MX2019010879A (es) 2019-12-16
CA2860306C (en) 2018-04-17
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
IL251270A0 (en) 2017-06-29
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
IL202155A (en) 2013-04-30
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
SK288834B6 (sk) 2021-03-10
HK1250018B (zh) 2020-04-17
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
IL229159A0 (en) 2013-12-31
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
NO336428B1 (no) 2015-08-17
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
IL220095A0 (en) 2012-07-31
IL220096A (en) 2015-10-29
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
PT2269604T (pt) 2016-11-04
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
IL259724A (en) 2018-08-30
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
HK1197723A1 (zh) 2015-02-13
LUC00122I2 (cs) 2019-12-24
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
NO20130045L (no) 2003-10-17
NO20150413L (no) 2003-10-17
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
NO335134B1 (no) 2014-09-22
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
NO343599B1 (no) 2019-04-08
IL202155A0 (en) 2010-06-16
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
IL251270B (en) 2018-06-28
CZ2010473A3 (cs) 2004-01-14
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
CA2438504C (en) 2016-02-16
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
US8410131B2 (en) 2013-04-02
IL229158A0 (en) 2013-12-31
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
PT3345602T (pt) 2022-07-04
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
NO20131545L (no) 2003-10-17
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
LT3351246T (lt) 2019-07-10
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
NO336110B1 (no) 2015-05-18
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
RU2018121314A3 (cs) 2021-10-06
NZ527692A (en) 2005-05-27
NO20033651L (no) 2003-10-17
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
CN1679559A (zh) 2005-10-12
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
NO340553B1 (no) 2017-05-08
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
IL229160A0 (en) 2013-12-31
IL229156A0 (en) 2013-12-31
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
PT2269603E (pt) 2015-09-09
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
IL229156A (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8778962B2 (en) Treatment of solid tumors with rapamycin derivatives
AU2002250968A1 (en) Cancer treatment
AU2017276287B2 (en) Cancer treatment
AU2014202334C1 (en) Cancer treatment
AU2011226835C1 (en) Cancer treatment
AU2007237322C1 (en) Cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220218