ES2921798T3 - Derivado de rapamicina para el tratamiento de tumores sólidos - Google Patents

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Terence O`Reilly
Jeanette Marjorie Wood
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Abstract

La presente invención se refiere a 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina para uso en el tratamiento de un tumor sólido avanzado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de rapamicina para el tratamiento de tumores sólidos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un uso nuevo, en particular un uso nuevo para 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina.
La rapamicina es un antibiótico macrólido conocido producido por Streptomyces hygroscopicus. Los derivados adecuados de la rapamicina incluyen, por ejemplo, los compuestos de fórmula I
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donde
R1 es CH3 o alquinilo C3-6,
R2 es H o -CH2-CH2-OH y
X es =O, (H,H) o (H,OH)
siempre que R2 sea distinto de H cuando X es =O y R1 es CH3.
Eng et al. 1984, Journalof Antibiotics, Vol. XXXVII, N.° 10, págs. 1231-1237 divulga la actividad de la rapamicina frente a tumores trasplantados.
Raymons et al. 2000, 36.a Reunión Anual de la ASCO, página 187a, resumen 728 se refiere al uso de CCI-779 en pacientes con tumores sólidos avanzados.
Los compuestos de fórmula I se divulgan, por ejemplo, en el documento WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807. Se pueden preparar tal como se divulga o por analogía a los procedimientos descritos en estas referencias.
El compuesto 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina (al cual se hace referencia en lo sucesivo como Compuesto A) más preferido se ha divulgado como Ejemplo 8 en el documento WO 94/09010.
Se ha establecido que los compuestos de fórmula I, basándose en la actividad observada, por ejemplo, la unión a macrofilina-12 (también conocida como proteína de unión a FK-506 o FKBP-12), por ejemplo, tal como se describe en el documento WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento del rechazo de aloinjerto agudo. Se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula I tienen propiedades antiproliferativas potentes, lo que hace que sean útiles para la quimioterapia contra el cáncer, en particular de tumores sólidos, especialmente de tumores sólidos avanzados. Sigue siendo necesario expandir las opciones de tratamiento contra el cáncer de tumores sólidos, especialmente en casos en los que el tratamiento con compuestos anticancerosos no se asocia con una estabilización o remisión de la enfermedad.
De acuerdo con los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona: 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina para su uso en el tratamiento de un tumor sólido distinto de un cáncer linfático, donde la 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina se administra con dosis diarias y se utiliza como el único principio activo.
También se divulga: 1.1 Un método para tratar tumores sólidos en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
1.2 Un método para inhibir el crecimiento de tumores sólidos en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
1.3 Un método para inducir una remisión tumoral, por ejemplo, una reducción de la masa tumoral, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
1.4 Un método para tratar la capacidad de invasión de un tumor sólido o los síntomas asociados con tal crecimiento tumoral en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
1.5 Un método para prevenir la diseminación metastásica de tumores o para prevenir o inhibir el crecimiento de micrometástasis en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Por «tumores sólidos» se entienden tumores y/o metástasis (donde sea que se localicen) distintos del cáncer linfático, por ejemplo, tumores cerebrales y otros tumores del sistema nervioso central (por ejemplo, tumores de las meninges, cerebro, médula espinal, nervios craneales y otras partes del sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastomas o blastomas de médula); cáncer de cabeza y/o cuello; tumores de mama; tumores del sistema circulatorio (por ejemplo, corazón, mediastino y pleura, y otros órganos intratorácicos, tumores vasculares y tejido vascular asociado a tumores); tumores del sistema excretor (por ejemplo, riñón, pelvis renal, uréter, vejiga, otros órganos urinarios y órganos urinarios no especificados); tumores del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, colorrectal, unión rectosigmoidea, recto, ano y canal anal), tumores que implican al hígado y los conductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar, otras partes del tracto biliar y otras partes no especificadas, páncreas, otros órganos y órganos digestivos); cabeza y cuello; cavidad oral (labio, lengua, encía, base de la boca, paladar y otras partes de la boca, glándula parótida y otras partes de las glándulas salivales, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, seno piriforme, hipofaringe y otros sitios en el labio, cavidad oral y faringe); tumores del sistema reproductor (por ejemplo, vulva, vagina, cuello uterino, cuerpo del útero, útero, ovario y otros sitios asociados con los órganos genitales femeninos, placenta, pene, próstata, testículos y otros sitios asociados con los órganos genitales masculinos); tumores del tracto respiratorio (por ejemplo, cavidad nasal y oído medio, senos accesorios, laringe, tráquea, bronquios y pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de pulmón no microcítico); tumores del sistema esquelético (por ejemplo, cartílago óseo y articular de las extremidades, cartílago articular óseo y otros sitios); tumores cutáneos (por ejemplo, melanoma cutáneo maligno, cáncer cutáneo que no es melanoma, carcinoma cutáneo de células basales, carcinoma cutáneo de células escamosas, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); y tumores que implican a otros tejidos, incluidos los nervios periféricos y el sistema nervioso autónomo, tejido conjuntivo y blando, retroperitoneo y peritoneo, ojo y anexos, tiroides, glándula suprarrenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasia maligna secundaria y no especificada de ganglios linfáticos, neoplasia maligna secundaria de los sistemas respiratorio y digestivo y neoplasias malignas secundarias de otros sitios.
En los casos en los que en la presente se mencione en lo que antecede y posteriormente un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer, también están implícitas metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación, de forma alternativa o adicional, cualquiera que sea la ubicación del tumor y/o la metástasis.
En la presente se divulga además:
1.6 Un compuesto de fórmula I para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con la angiogénesis desregulada en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
1.7 Un compuesto de fórmula I para su uso en un método para inhibir o controlar la angiogénesis desregulada en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
1.8 Un compuesto de fórmula I para su uso en un método para potenciar la actividad de un agente quimioterapéutico o para resolver la resistencia a un agente quimioterapéutico en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, ya sea de forma concomitante o secuencial con dicho agente quimioterapéutico.
1.9 Un compuesto de fórmula I para su uso en el método de acuerdo con 1.8, donde el agente quimioterapéutico es un inhibidor de las vías de transducción de señales que se dirige contra o bien células hospedadoras o procesos involucrados en la formación de tumores y/o la formación de metástasis o utilizados por las células tumorales para la proliferación, supervivencia, diferenciación o desarrollo de resistencia a los fármacos.
1.10 Un compuesto de fórmula I para su uso en el método tal como se ha indicado anteriormente, donde el compuesto de fórmula I se administra de forma intermitente.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada incluyen, sin carácter limitante, por ejemplo, enfermedades neoplásicas, por ejemplo, tumores sólidos. La angiogénesis se considera como un prerrequisito para los tumores que crecen más allá de un diámetro determinado, por ejemplo, aproximadamente 1-2 mm.
En la presente se divulga además:
2.1 Un compuesto de fórmula I para su uso en cualquier método tal como se define en 1.1 a 1.5 anteriormente.
2.2 Un compuesto de fórmula I para su uso en cualquier método tal como se define en 1.6 a 1.10 anteriormente o 7 más adelante.
3.1 Un compuesto de fórmula I para su uso en la preparación de una composición farmacéutica para su uso en cualquier método tal como se define en 1.1 a 1.5 anteriormente.
3.2 Un compuesto de fórmula I para su uso en la preparación de una composición farmacéutica para su uso en cualquier método tal como se define en 1.6 a 1.10 anteriormente o 7 más adelante.
4.1 Una composición farmacéutica para su uso en cualquier método tal como se define en 1.1 a 1.5 anteriormente, que comprende un compuesto de fórmula I junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables de este.
4.2 Una composición farmacéutica para su uso en cualquier método tal como se define en 1.6 a 1.10 anteriormente, que comprende el Compuesto A junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables de este.
5.1 Una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente que es el Compuesto A y b) un coagente que es un agente quimioterapéutico, por ejemplo, tal como se define posteriormente en la presente.
5.2 Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad de a) un primer agente que es el Compuesto A y b) un coagente que es un agente quimioterapéutico seleccionado entre los compuestos que se definen en el párrafo (iv) o (v) más adelante, para producir un efecto terapéutico sinérgico.
6. El Compuesto A para su uso en el método tal como se define anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo, de forma concomitante o secuencial, de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A y una segunda sustancia farmacológica, siendo dicha segunda sustancia farmacológica un agente quimioterapéutico, por ejemplo, tal como se indica posteriormente en la presente.
Por «cáncer linfático» se entienden, por ejemplo, tumores del sistema sanguíneo y linfático (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con el sida, enfermedades inmunoproliferativas malignas, mieloma múltiple y neoplasias malignas de células plasmáticas, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipo celular especificado, leucemia de tipo celular no especificado, otras neoplasias malignas y neoplasias malignas no especificadas de tejidos linfoides, hematopoyéticos y tejidos relacionados, por ejemplo, linfoma difuso de células grandes, linfoma de linfocitos T o linfoma cutáneo de linfocitos T).
Por la expresión «agente quimioterapéutico» se entiende especialmente cualquier agente quimioterapéutico que no sea la rapamicina ni un derivado de esta. Incluye, sin carácter limitante,
i. un inhibidor de aromatasas,
ii. un antiestrógeno, un antiandrógeno (especialmente en el caso del cáncer de próstata) o un agonista de gonadorelina,
iii. un inhibidor de la topoisomerasa I o un inhibidor de la topoisomerasa II,
iv. un agente activo que actúa sobre los microtúbulos, un agente alquilante, un antimetabolito antineoplásico o un compuesto de platino,
v. un compuesto que tiene como diana/reduce la actividad de una proteína-cinasa o lípido-cinasa o la actividad de una proteina- fosfatasa o lípido-■ fosfatasa, otro compuesto antiangiogénico o un compuesto que induce procesos de diferenciación celular,
vi. un receptor de bradicinina 1 o un antagonista de angiotensina II,
vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de la histona-desacetilasa, un inhibidor de la heparanasa (evita la degradación del sulfato de heparano), por ejemplo, PI-88, un modificador de las respuestas biológicas, preferentemente una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón y, un inhibidor de la ubiquitinación o un inhibidor que bloquea las vías antiapoptóticas,
viii. un inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de la farnesil-transferasa, por ejemplo, L-744832 o DK8G557,
ix. un inhibidor de telomerasas, por ejemplo, telomestatina,
x. un inhibidor de proteasas, un inhibidor de metaloproteínasas de la matriz, un inhibidor de la metionina-aminopeptidasa, por ejemplo, bengamida o un derivado de esta, un inhibidor de proteosomas, por ejemplo, PS-341.
La expresión «inhibidor de aromatasas», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. La expresión incluye, sin carácter limitante, esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada AROMASIN™. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada LENTARON™. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada AFEMA™. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ARIMIDEX™. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada FEMARA™ o FEMAR™. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ORIMETEN™. Una combinación que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de aromatasas es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores hormonales, por ejemplo, los tumores de mama.
El término «antiestrógeno», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, sin carácter limitante, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada NOLVADEX™. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada EVISTA™. El fulvestrant se puede formular tal como se divulga en el documento US 4659516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada FASLODEX™. Una combinación que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores de estrógenos, por ejemplo, los tumores de mama.
El término «antiandrógeno», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas andrógenas e incluye, sin carácter limitante, la bicalutamida (CASODEX™), que se puede formular, por ejemplo, tal como se divulga en el documento US 4636505.
La expresión «agonista de la gonadorelina», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se divulga en el documento US 4 l0o 274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ZOLADEX™.
El abarelix se puede formular, por ejemplo, tal como se divulga en el documento US 5843901.
La expresión «inhibidor de la topoisomerasa I», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, topotecán, irinotecán, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de la camptotecina PNU-166148 (compuesto A l en el documento WO99/17804). El irinotecán se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada CAMPTOSAR™. El topotecán se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada HYCAMTIN™.
La expresión «inhibidor de la topoisomerasa II», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, las antraciclinas tales como la doxorrubicina (incluida la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX™), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. El etopósido se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ETOPOpHOS™. El tenipósido se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada VM 26-BRISTOL™. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ADRIBLASTIN™. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada FARMORUBICIN™. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ZAVEDOS™. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada NOVANTRON™.
La expresión «agente activo que actúa sobre los microtúbulos» se refiere a agentes que estabilizan los microtúbulos y que desestabilizan los microtúbulos, pero no se limita a los taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, los alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas y epotilonas y derivados de estas, por ejemplo, epotilona B o un derivado de esta. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, TAXOL™. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada TAXOTERE™. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada VINBLASTIN R.P.™. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada FARMISTIN™. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, tal como se divulga en el documento US 5010099.
La expresión «agente alquilante», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel™). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada CYCLOSTIN™. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada HOLOXAN™.
La expresión «antimetabolito antineoplásico» incluye, sin carácter limitante, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato y edatrexato. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada XELODa ™. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada GEMZAR™.
La expresión «compuesto de platino», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino. El carboplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada CARBOPLAT™. El oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ELOXATIN™.
La expresión «compuestos que tienen como diana/reducen la actividad de una proteína-cinasa o lípido-cinasa u otros compuestos antiangiogénicos», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, inhibidores de proteína tirosina-cinasas y/o serina-cinasas y/o treonina-cinasas o inhibidores de lípido-cinasas, por ejemplo, compuestos que tienen como diana, reducen o inhiben la actividad de la familia de factores de crecimiento epidérmico de receptores tirosina-cinasa (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros), la familia de factores de crecimiento endotelial vascular de receptores tirosina-cinasa (VEGFR), los receptores de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR), los receptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R), la familia de receptores tirosina-cinasa Trk, la familia de receptores tirosina-cinasa Axl, el receptor tirosina-cinasa Ret, el receptor tirosina-cinasa Kit/SCFR, miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica (por ejemplo, BCR-Abl), miembros de la familia de proteína- cinasa C (PKC) y Raf de serina/treonina-cinasas, miembros de la familia de cinasas MEK, SRC, JAK, fA k , PDK o PI(3) o de la familia de cinasas relacionadas con la cinasa PI(3), y/o miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclina (CDK) y compuestos antiangiogénicos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, que no está relacionado con la inhibición de proteína-cinasas o lípido-cinasas.
Los compuestos que tienen como diana, reducen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben el receptor tirosina-cinasa de VEGF, inhiben un receptor de VEGF o se unen a VEGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales que se divulgan de forma genérica y específica en el documento WO 98/35958, por ejemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, por ejemplo, el succinato, o en los documentos WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/278l9 y EP 0769947; aquellos descritos por M. Prewett et al. en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al. en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, págs. 14765-14770, diciembre de 1996, por Z. Zhu et al. en Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti et al. en Toxicologic Pathology, Vol. 27, n.° 1, págs.
14-21, 1999; en los documentos WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328; Endostatin™, descrito por M. S. O'Reilly et al., Cell88, 1997, 277-285; amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos anti-receptor de VEGF, por ejemplo, RhuMab.
Por anticuerpo se entienden anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada.
Los compuestos que tienen como diana, reducen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia de receptores tirosina-cinasa de EGF, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o que se unen a EGF o a los ligandos relacionados con EGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales que se divulgan de forma genérica y específica en el documento WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del ejemplo 39, o en los documentos EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo, trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3.
Los compuestos que tienen como diana, reducen o inhiben la actividad de PDGFR son especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina, por ejemplo, imatinib.
Los compuestos que tienen como diana, reducen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina, por ejemplo, imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410.
Los compuestos que tienen como diana, reducen o inhiben la actividad de los miembros de la familia de proteína-cinasas C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o la cinasa PI(3) o miembros de la familia relacionados con la cinasa PI(3), y/o miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclina (CDK) son especialmente aquellos derivados de estaurosporina divulgados en el documento EP 0296 110, por ejemplo, midostaurina; algunos ejemplos de otros compuestos incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196.
Otros compuestos antiangiogénicos son, por ejemplo, la talidomida (THALOMID) y TNP-470.
Algunos compuestos que tienen como diana, reducen o inhiben la actividad de una proteína- fosfatasa o lípido- fosfatasa son, por ejemplo, los inhibidores de la fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado de este.
Algunos compuestos que inducen procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, el ácido retinoico, a-, y- o 5-tocoferol o a-, y- o 5-tocotrienol.
La expresión «inhibidor de la ciclooxigenasa», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, por ejemplo, celecoxib (CelebrexR), rofecoxib (VioxxR), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por ejemplo, el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
La expresión «inhibidor de la histona-desacetilasa», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, MS-27-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o ácido valproico.
El término «bisfosfonatos», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. El «ácido etridónico» se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada DIDRONEL™. El «ácido clodrónico» se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada BONEFOS™. El «ácido tiludrónico» se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada SKELID™. El «ácido pamidrónico» se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada AREDIA™. El «ácido alendrónico» se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada FOSAMAX™. El «ácido ibandrónico» se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada BONDRANAT™. El «ácido risedrónico» se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ACTONEL™. El «ácido zoledrónico» se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ZOMETA™.
La expresión «inhibidor de metaloproteinasas de la matriz», tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos del colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat y su análogo biodisponible por vía oral marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996.
En cada caso en que se proporcionan citas de solicitudes de patente o publicaciones científicas, la materia en cuestión referente a los compuestos comprende las sales farmacéuticamente aceptables de estos, los correspondientes racematos, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros así como las correspondientes modificaciones cristalinas de los compuestos divulgados anteriormente cuando estén presentes, por ejemplo, solvatos, hidratos y polimorfos, los cuales se divulgan en dichos documentos. Los compuestos utilizados como principios activos en las combinaciones se pueden preparar y administrar tal como se describe en los documentos citados, respectivamente. También se divulga la combinación de más de dos principios activos diferentes tal como se ha expuesto anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica podría incluir tres principios activos o más. Además el primer agente y el coagente no son ambos el mismo ingrediente.
La utilidad de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de tumores sólidos tal como se ha especificado anteriormente en la presente se puede demostrar en métodos de pruebas con animales, así como también en métodos clínicos, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se describen más adelante en la presente.
A. In Vitro
A.1 Actividad antiproliferativa en combinación con otros agentes - combinaciones no cubiertas por la invención reivindicada
Se añade una línea celular, por ejemplo, la línea A549 resistente al Compuesto A (CI50 en el intervalo de nM baja) frente a las líneas comparativas KB-31 y HCT116 resistentes al Compuesto A (CI50 en el intervalo de |jM), a placas de 96 pocillos (1500 células/pocillo en 100 j l de medio) y se incuba durante 24 h. Posteriormente, se realiza una serie de diluciones con un factor de dos para cada compuesto (Compuesto de fórmula I o un agente quimioterapéutico conocido) en tubos por separado (partiendo de 8 x el valor de CI50 de cada compuesto), ya sea solo o en combinaciones apareadas, y las diluciones se añaden a los pocillos. A continuación, las células se vuelven a incubar durante 3 días. Se realiza una tinción de azul de metileno en el día 4 y se determina la cantidad de tinte unido (proporcional al número de células supervivientes que se unen al tinte). Posteriormente, se determinan los valores de CI50 utilizando el programa Calcusyn, que proporciona una medida de la interacción, a saber, el denominado índice de combinación no exclusivo (IC), donde: IC ~ 1 = la interacción es casi aditiva; 0,85 - 0,9 = poca sinergia; < 0,85 = sinergia. En este ensayo, el Compuesto A muestra una actividad antiproliferativa interesante cuando se combina con otro agente quimioterapéutico. Por ejemplo, se obtienen los siguientes valores de IC con una combinación del Compuesto A y cisplatino, paclitaxel, gemcitabina y doxorrubicina, que muestran efectos sinér icos.
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Además, en este ensayo, el Compuesto A potencia la pérdida de viabilidad de las células A549 y la muerte celular cuando se utiliza combinado con gemcitabina.
A.2 Actividad antiangiogénica
Un ensayo in vitro de la actividad antiproliferativa del Compuesto A frente a células endoteliales humanas de la vena umbilical (HUVEC) presenta unos valores de CI50 de 120 ± 22 pM y 841 ± 396 y > 10 000 pM para la proliferación estimulada por VEGF y bFGF y FBS, respectivamente. Además, no se observan efectos significativos del Compuesto A sobre la proliferación de fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) estimulados por bFGF en el mismo intervalo de concentraciones. Estos resultados indican que el Compuesto A inhibe la proliferación de HUVEC, siendo particularmente potente contra la proliferación inducida por VEGF, siendo VEGF un factor proangiogénico clave.
B. In Vivo
En los siguientes ensayos, la actividad antitumoral se expresa como el % de T/C (incremento medio en los volúmenes tumorales de animales tratados dividido por el incremento medio de los volúmenes tumorales de animales de control multiplicado por 100) y el % de remisiones (volumen tumoral menos volumen tumoral inicial dividido por el volumen tumoral inicial y multiplicado por 100).
B.1 Actividad en xenoinjertos de tumor pulmonar humano A549
Se trasplantan fragmentos de tumores A549 (aprox. 25 mg; obtenidos de la línea celular CCL 185, ATCC, Rockville MD, EE. UU.) por vía subcutánea en el flanco izquierdo de ratones atímicos BALB/c. El tratamiento se inicia en el día 7 o el día 12 tras el trasplante del tumor. El compuesto que se ha de evaluar se administra p.o. una vez al día desde el día 7/12 hasta el día 38/55, respectivamente. En este ensayo, cuando se administran con una dosis diaria comprendida en el intervalo de 0,1 mg/kg a 2,5 mg/kg, los compuestos de fórmula I exhiben una inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis, por ejemplo, en un experimento representativo, cuando el Compuesto A se administra con una dosis de 2,5 mg/kg, da como resultado remisiones persistentes (41 %); una dosis de 0,5 mg/kg da como resultado remisiones transitorias (38 % en el día 17), con un valor final de T/C de un 16 %, y con una dosis de 0,1 mg/kg ralentiza el crecimiento tumoral y da como resultado un valor final de T/C de un 43 % (el valor de T/C para los animales de control es de un 100 %).
B.2 Actividad en xenoinjertos de tumor epidermoide humano KB-31
Se trasplantan fragmentos de tumores KB-31 (aprox. 25 mg; derivados de líneas celulares obtenidas del Roswell Park Memorial Institute Buffalo, NY, EE. UU.) por vía subcutánea en el flanco izquierdo de ratones atímicos BALB/c. El tratamiento se inicia en el día 7 o en el día 10 tras el trasplante del tumor. El compuesto que se ha de evaluar se administra p.o. una vez al día desde el día 7/10 hasta el día 25/35, respectivamente. La actividad antitumoral se expresa como el % de T/C tal como se ha indicado anteriormente. En este ensayo, cuando se administran con una dosis diaria comprendida en el intervalo de 0,5 mg/kg a 2,5 mg/kg, los compuestos de fórmula I inhiben el crecimiento tumoral, por ejemplo, en un experimento representativo, cuando el Compuesto A se administra con una dosis de 2,5 mg/kg/día, da como resultado un valor final de t /c de un 25 % (el valor de T/C para los animales de control es de un 100 %).
B.3 Actividad en tumores pancreáticos de rata CA20948
Se establecen tumores en ratas Lewis macho mediante una inyección subcutánea en el flanco izquierdo de una suspensión de células tumorales CA20948 obtenida a partir de ratas donantes. El tratamiento se inicia en el día 4 tras la inoculación. El compuesto que se ha de evaluar se administra p.o. una vez al día (6 días a la semana) desde el día 4 hasta el día 9-15 tras la inoculación. La actividad antitumoral se expresa como el % de T/C tal como se ha indicado anteriormente. En este ensayo, cuando se administran con una dosis diaria de 0,5 mg/kg a 2,5 mg/kg, los compuestos de fórmula I inhiben el crecimiento tumoral, por ejemplo, en un experimento representativo, cuando el Compuesto A se administra p.o. con una dosis diaria de 2,5 mg/kg, da como resultado un valor final de T/C de un 23 %. En el mismo experimento, la administración intermitente del Compuesto A, con una dosis de 5 mg/kg dos veces a la semana, da como resultado un valor final de T/C de un 32 %. En estos ensayos, el Compuesto A reduce de forma significativa y sistemática la tasa de crecimiento del tumor pancreático CA20948 cuando se compara con los controles de vehículo (el valor de T/C para los animales de control se define como un 100 %).
El Compuesto A se ha evaluado en otros modelos tumorales de acuerdo con el procedimiento que se ha divulgado anteriormente. Por ejemplo, una dosis diaria de 2,5 mg/kg o 5 mg/kg del Compuesto A produce valores finales de T/C de un 18 % y un 9 % cuando se administra en un modelo de tumor pulmonar humano n Ci H-596 y un modelo tumoral de melanoma humano MEXF 989, respectivamente; una dosis de 5 mg/kg produce valores finales de T/C de un 20 % (tumor primario) y un 36 % (metástasis de ganglios linfáticos cervicales) cuando se administra en un modelo tumoral de melanoma de ratón ortotópico B16/BL6 y un 24 % cuando se administra en un modelo de tumor pancreático humano AR42J; una dosis de 2,5 mg/kg produce un valor final de T/C de un 28 % cuando se administra en un modelo de tumor epidermoide humano KB-8511 resistente a múltiples fármacos (MDR, por sus siglas en inglés). También se obtienen unas respuestas antitumorales satisfactorias cuando el Compuesto A se administra de forma intermitente, por ejemplo, 2 días subsiguientes a la semana o dos veces a la semana, a ratones a los que se les han trasplantado tumores pancreáticos humanos AR42J.
Las combinaciones divulgadas en los ejemplos B.4, B.5 y B.7 no están cubiertas por la invención reivindicada.
B.4 Combinación con doxorrubicina
Se tratan durante 21 días ratones a los que se les han trasplantado tumores epidermoides KB-31 humanos con doxorrubicina con una dosis de 5 mg/kg i.v. una vez a la semana, el Compuesto A con una dosis de 2,5 mg/kg p.o. una vez al día, o una combinación de ambos. Posteriormente, el tratamiento con el Compuesto A por sí solo se continúa en el grupo de combinación con el fin de determinar si el Compuesto A puede suprimir el brote de tumores que responden a agentes convencionales. La actividad antitumoral se expresa como el % de T/C o el % de remisiones tal como se ha indicado anteriormente. Por ejemplo, la combinación del Compuesto A y doxorrubicina produce un mayor efecto antitumoral (74 % de remisiones) en comparación con cualquiera de los agentes por sí solo (Compuesto A, valor de T/C de un 32 %; doxorrubicina, 44 % de remisiones). No se produce ningún empeoramiento de las pérdidas de peso corporal provocadas por la doxorrubicina cuando se añade el tratamiento con el Compuesto A. El hecho de continuar el tratamiento con el Compuesto A en el grupo de combinación, después de cesar la doxorrubicina, inhibe el brote del tumor, de modo que los volúmenes tumorales del grupo de monoterapia con doxorrubicina son significativamente mayores que los del grupo de combinación. Además, al parecer la combinación produce una tasa de curación más elevada (8/8 tumores) a los 14 días después del final del tratamiento en comparación con la doxorrubicina por sí sola (3/8 tumores).
B.5 Combinación con cisplatino
Se tratan durante 21 días ratones a los que se les han trasplantado tumores pulmonares humanos NCI H-596 con cisplatino con una dosis de 2,5 mg/kg i.v. una vez a la semana, el Compuesto A con una dosis de 2,5 mg/kg p.o. una vez al día, o una combinación de ambos. La actividad antitumoral se expresa como el % de T/C o el % de remisiones tal como se ha indicado anteriormente. Una combinación del Compuesto A y cisplatino produce un efecto antitumoral mayor (5 % de remisiones) en comparación con cualquiera de los agentes por sí solo (Compuesto A, valor de T/C de un 26 %; cisplatino, valor de T/C de un 26 %). La combinación no condujo a ningún empeoramiento de la tolerabilidad.
B.6 Actividad antiangiogénica
Se inyectan células B16/BL6 (5 *104) por vía intradérmica en la oreja de ratones C57BL/6. Siete días más tarde, se inicia el tratamiento con el Compuesto A o vehículo. Después de dos semanas de tratamiento diario, se toman muestras de los ganglios linfáticos cervicales y del tumor primario para medir la densidad de los vasos. Se visualiza el endotelio de los vasos perfundidos en los tumores utilizando un tinte de tinción nuclear (Hoechst 33342, 20 mg/kg) que se inyecta i.v. poco antes de someter los ratones a eutanasia. Los tumores y las metástasis se congelan de forma instantánea y las secciones se examinan con un microscopio óptico dotado de una fuente epifluorescente. Las células del endotelio marcadas con H33342 fluorescente se utilizan para medir el número y el tamaño de los vasos a lo largo de toda la sección del tumor. Los vasos se asignan a grupos de 10 intervalos de tamaños en |jm. La distribución del tamaño de los vasos se evalúa utilizando un análisis de frecuencia de histogramas. Con una dosis de 5 mg/kg p.o., el Compuesto A reduce la densidad de los vasos tanto en el tumor primario (por ejemplo, valor de T/C de un 50 % para el Compuesto A) como en las metástasis (por ejemplo, valor de T/C de un 40 % para el Compuesto A) en comparación con los controles. El Compuesto A también modifica la distribución del tamaño de los vasos en las metástasis.
B.7 Combinación con un agente antiangiogénico
Se inyectan células B16/BL6 (5 *104) por vía intradérmica en la oreja de ratones C57BL/6. Siete días después, se inicia un tratamiento con el Compuesto A, un inhibidor de receptores tirosina-cinasa de VEGF, por ejemplo, 1 -(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal de esta, por ejemplo, el succinato, o una combinación de ambos y se monitorizan los efectos sobre el crecimiento y el peso del tumor primario y las metástasis de los ganglios linfáticos cervicales, respectivamente. La administración diaria del agente antiangiogénico (100 mg/kg p.o.) o del Compuesto A (1 mg/kg p.o.) por sí solos, reduce el tamaño del tumor primario (valor final de T/C: 65 % y 74 %, respectivamente), mientras que la combinación de estos dos agentes es sinérgica (valor de T/C de un 12 %). El tratamiento con el Compuesto A y el agente antiangiogénico por sí solo reduce los pesos de los ganglios linfáticos cervicales (respecto a metástasis regionales) (valor de T/C: 75 % y 34 %, respectivamente) y la combinación reduce adicionalmente los pesos de los ganglios linfáticos (valor de T/C de un 13 %). El tratamiento fomenta significativamente aumentos del peso corporal en comparación con los controles. Para los tumores primarios, el análisis de una posible interacción muestra sinergia con el Compuesto A y el agente antiangiogénico como agente antiangiogénico/controles = 0,66; Compuesto A/controles = 0,77; Compuesto A y agente antiangiogénico /controles = 0,135. Debido a que el Compuesto A y agente antiangiogénico/controles < Compuesto A/controles x agente antiangiogénico /controles (0,51), esto se define como sinergia. Para las metástasis, el análisis también muestra sinergia con el Compuesto A y el agente antiangiogénico como agente antiangiogénico/controles = 0,337; Compuesto A/controles = 0,75; Compuesto A y agente antiangiogénico /controles = 0,122. Debido a que el Compuesto A y agente antiangiogénico/controles < Compuesto A/controles x agente antiangiogénico /controles (0,252), esto también se define como sinergia. (Clark, Breast Cáncer Research Treatment 1997;46:255).
C. Ensayo clínico
C.1 Investigación sobre el beneficio clínico del Compuesto A como monoterapia en tumores sólidos
Objetivo del estudio: Identificar la dosis óptima de dicho compuesto, suministrada por vía oral una vez a la semana, en un estudio de escalado de la dosis y la eficacia de la dosificación óptima en tumores sólidos.
El estudio se divide en 2 partes:
Parte 1:
Objetivo principal: Identificar la dosis óptima del Compuesto A suministrada p.o. una vez a la semana, asumiendo que esta debería ser la dosis mínima asociada con una inhibición prolongada de mTOR y unos niveles en sangre de dicho compuesto al menos equivalentes a los que consiguen un efecto antitumoral en niveles preclínicos in vivo.
Objetivo secundario: Evaluar la seguridad de dicho compuesto cuando se suministra por sí solo a pacientes con cáncer y evaluar los cambios en la actividad metabólica del tumor.
Diseño: Grupos sucesivos de 4 pacientes con tumores sólidos malignos avanzados, refractarios o resistentes a terapias estándar deben recibir el Compuesto A cada 7 días con dosis diferentes (el grupo 1 debe recibir 5 mg; el grupo 2 debe recibir 10 mg, el grupo 3 debe recibir 20 mg) durante 4 semanas. En la semana 4, se debe establecer el perfil farmacocinético y el perfil de inhibición de mTOR, que se pone de manifiesto mediante la inhibición de la cinasa p70s6 en linfocitos periféricos. Se debe llevar a cabo una generación de imágenes por tomografía de emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG) (FDG-PET) (antes de la 1.a dosis, después de la 3.a dosis) para explorar los cambios en el metabolismo del tumor.
Criterios de selección principales para los pacientes: Adultos con tumores sólidos de estadio avanzado (III-V), resistentes o refractarios a terapias estándar. Al menos una lesión tumoral debe ser medible (> 20 mm en una dimensión).
Principales variables para la evaluación: Seguridad (eventos adversos), hematología y bioquímica en suero estándar, niveles en sangre del compuesto que se ha de evaluar, actividad de la cinasa p70-s6 en linfocitos, cambios en la captación de glucosa en el tumor mediante FDG-PET.
Parte 2:
Objetivo principal: Explorar la eficacia del Compuesto A en pacientes con tumores sólidos avanzados cuando se les suministra una vez a la semana la dosis óptima, que se identifica en la Parte 1 en función de la respuesta del tumor.
Objetivo secundario: Evaluar la seguridad de dicho compuesto con esta dosis.
Diseño: 20 pacientes con tumores sólidos de estadio avanzado en fase de progresión, resistentes o refractarios a terapias estándar, deben recibir dicho compuesto con la dosis recomendada como resultado de la Parte 1. El estado clínico general del paciente se investiga semanalmente mediante examen físico y de laboratorio. Cada 2 meses se evalúan los cambios en la carga del tumor mediante un examen radiológico. Inicialmente, los pacientes reciben tratamiento durante 2 meses. A partir de entonces, siguen en tratamiento mientras su enfermedad no progrese y el fármaco se tolere satisfactoriamente.
Principales variables para la evaluación: Seguridad (eventos adversos), hematología y bioquímica en suero estándar, dimensiones del tumor mediante escáner tomográfico computarizado (CT) u obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI).
C.2 Tratamiento combinado - combinaciones no cubiertas por la invención reivindicada
Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios de escalado de la dosis, no aleatorizados sin enmascaramiento en pacientes con tumores sólidos avanzados. Tales estudios demuestran en particular la sinergia de los principios activos de la combinación. Los efectos beneficiosos sobre enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente mediante los resultados de estos estudios o mediante cambios en el diseño del estudio, los cuales son conocidos de por sí por un experto en la técnica. Tales estudios son, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los principios activos y la combinación.
Preferentemente, la dosis del agente (a) se escala hasta alcanzar la dosis máxima tolerada y el coagente (b) se administra con una dosis fija. Como alternativa, el agente (a) se administra con una dosis fija y la dosis del coagente (b) se escala. Cada paciente recibe dosis del agente (a) ya sea a diario o de forma intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en tales estudios, por ejemplo, después de 12, 18 o 24 semanas mediante una evaluación radiológica de los tumores cada 6 semanas.
Como alternativa, se puede utilizar un estudio con doble enmascaramiento controlado con un placebo para demostrar los beneficios de la combinación mencionada en la presente.
Las dosis diarias requeridas para poner en práctica la presente invención cuando se utiliza un compuesto de fórmula I por sí solo variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto utilizado, el hospedador, la vía de administración y la gravedad de la afección que se ha de tratar. Un intervalo de dosis diaria preferido es de aproximadamente 0,1 a 25 mg en forma de una sola dosis o en dosis divididas. Las dosis diarias adecuadas para los pacientes son del orden, por ejemplo, de 0,1 a 25 mg p.o. El Compuesto A se puede administrar mediante cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo, oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones para beber, por vía nasal, pulmonar (por inhalación) o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración oral comprenden de aproximadamente 0,05 a 12,5 mg, normalmente de 0,25 a 10 mg de Compuesto A, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables de este.
Las combinaciones también se pueden aplicar combinadas con una intervención quirúrgica, terapia de irradiación y/o hipertermia de todo el cuerpo prolongada moderada.
La administración de una combinación farmacéutica da como resultado no solo un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, respecto a la ralentización, detención o remisión de la formación de una neoplasia o una duración más prolongada de la respuesta a un tumor, sino también efectos beneficiosos sorprendentes adicionales, por ejemplo, menos efectos secundarios, una calidad de vida mejorada o una reducción de la mortalidad y la morbilidad, en comparación con una monoterapia que aplica únicamente uno de los principios farmacéuticamente activos utilizados en la combinación, en particular en el tratamiento de un tumor que es refractario respecto a otros agentes quimioterapéuticos conocidos como agentes anticancerosos. En particular, se observa una mayor captación del coagente (b) en el tejido tumoral y las células tumorales, cuando se aplica combinado con el primer agente (a).
Un beneficio adicional consiste en que se pueden utilizar dosis más bajas de los principios activos de la combinación, por ejemplo, de modo que las dosis no solo pueden ser a menudo más pequeñas sino que también se pueden aplicar con menos frecuencia o se pueden utilizar para disminuir la incidencia de efectos secundarios, a la vez que se controla el crecimiento de la formación de la neoplasia. Esto está de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes que se han de tratar.
Las combinaciones farmacéuticas pueden comprender
a) el Compuesto A y
b) como coagente, uno o más compuestos como los que se indican en los párrafos (ii), (iii) o (iv) anteriores, por ejemplo, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina o doxorrubicina.
Se prefiere particularmente una combinación sinérgica del Compuesto A con carboplatino, cisplatino, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina o doxorrubicina.
Una combinación farmacéutica preferida adicional es una combinación que comprende
a) el Compuesto A y
b) como coagente, uno o más compuestos como los que se indican en los párrafos (i) y (v) a (x) anteriores, preferentemente uno o más compuestos como los que se especifican en el párrafo (v) anterior.
Se prefiere, por ejemplo, una combinación sinérgica del Compuesto A con un compuesto que tenga como diana, reduzca o inhiba la actividad de VEGFR, la familia EGFR, PDGFR, miembros de la familia c-ABI o la proteína-cinasa C, por ejemplo, tal como se ha divulgado anteriormente.
La combinación se puede utilizar para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de o para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de cáncer de mama. Preferentemente, en una realización de este tipo, la combinación comprende como coagente b) un inhibidor de aromatasas, por ejemplo, el inhibidor de aromatasas letrozol, un antiestrógeno, por ejemplo, tamoxifeno, un inhibidor de la topoisomerasa II, por ejemplo, doxorrubicina, o un agente activo que actúa sobre los microtúbulos, por ejemplo, paclitaxel.
La combinación se puede utilizar para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de o para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de cáncer de pulmón. Preferentemente, en una realización de este tipo, la combinación comprende como coagente b) un compuesto de platino, por ejemplo, carboplatino, o un agente activo que actúa sobre los microtúbulos, por ejemplo, paclitaxel.
La combinación se puede utilizar para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de o para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de cáncer pancreático. Preferentemente, en una realización de este tipo, la combinación comprende como coagente b) un antimetabolito antineoplásico, por ejemplo, gemcitabina.
La combinación se puede utilizar para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de o para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de glioblastomas. Preferentemente, en una realización de este tipo, la combinación comprende como coagente b) un agente alquilante, por ejemplo, BCNU.
La rapamicina o un derivado de esta se puede utilizar en combinación con un agente quimioterapéutico en el tratamiento de un cáncer linfático, por ejemplo, tal como se ha divulgado anteriormente. La combinación puede comprender adicionalmente como coagente b) busulfano, citarabina, 6-tioguanina, fludarabina, hidroxiurea, procarbazina, bleomicina o metotrexato. Se prefieren como coagente (b) los inhibidores de la topoisomerasa II, por ejemplo, daunorrubicina o, en particular, compuestos que tienen como diana, reducen o inhiben la actividad de PDGFR o de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, por ejemplo, imatinib.
Se pretende que los términos «coadministración», «administración combinada» o similares, tal como se utilizan en la presente, abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o a la vez.
Se divulga una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es terapéuticamente eficaz de forma conjunta contra una enfermedad maligna proliferativa, que comprende la combinación. En esta composición, el primer agente a) y el coagente b) se pueden administrar juntos, uno después del otro o por separado en una forma farmacéutica unitaria combinada o en dos formas farmacéuticas unitarias por separado. La forma farmacéutica unitaria también puede ser una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por separado del primer agente a) y del coagente b) y para la administración en una combinación fija, es decir, una única composición farmacéutica que comprende al menos dos componentes de la combinación a) y b), se pueden preparar de una manera conocida de por sí y son aquellas adecuadas para una administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluidos los seres humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un componente de la combinación farmacológicamente activo por sí solo, por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, o en combinación con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para una aplicación enteral o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 99,9 %, preferentemente de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 60 %, del(de los) principio(s) activo(s). Los preparados farmacéuticos para la terapia combinada para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica de otro modo, estos se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de la combinación contenido en una dosis individual de cada forma farmacéutica no necesita constituir en sí mismo una cantidad eficaz ya que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los componentes de la combinación de forma simultánea o secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para retrasar el avance o el tratamiento de una enfermedad maligna proliferativa puede comprender (i) la administración del primer agente a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un coagente b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces de forma conjunta, preferentemente en cantidades eficaces de forma sinérgica, por ejemplo, con dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes individuales de la combinación se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el transcurso de una terapia o de forma concurrente en formas de la combinación únicas o divididas. Además, el término administrar también engloba el uso de un profármaco de un componente de la combinación que se convierte in vivo en el componente de la combinación en sí. Se engloban todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término «administrar» se debe interpretar de forma correspondiente.
La dosificación eficaz de cada uno de los componentes de la combinación puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección que se esté tratando y la gravedad de la afección que se esté tratando. Por lo tanto, el régimen de dosificación se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar y recetar fácilmente la cantidad eficaz de los principios activos individuales requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección. La precisión óptima a la hora de conseguir la concentración de los principios activos dentro del intervalo que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los principios activos en los sitios diana.
Las dosificaciones diarias del primer agente a) variarán, obviamente, dependiendo de diversos factores, por ejemplo, el compuesto seleccionado, la afección particular que se ha de tratar y el efecto deseado. Sin embargo, en general, se consiguen resultados satisfactorios en la administración de rapamicina o un derivado de esta con unas tasas de dosificación diarias del orden de aproximadamente 0,1 a 25 mg en forma de una dosis individual o en dosis divididas. La rapamicina o un derivado de esta, por ejemplo, un compuesto de fórmula I, se puede administrar mediante cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo, oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones para beber, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración oral comprenden de aproximadamente 0,05 a 10 mg de principio activo, por ejemplo, el Compuesto A, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables de este.
El fadrozol se puede administrar por vía oral a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg/día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 mg/día. El exemestano se puede administrar por vía oral a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/día, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/día, o por vía parenteral de aproximadamente 50 a 500 mg/día, preferentemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 mg/día. Si el fármaco se debe administrar en una composición farmacéutica por separado, este se puede administrar en la forma divulgada en el documento GB 2177700. El formestano se puede administrar por vía parenteral a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 100 a 500 mg/día, preferentemente de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg/día.
El anastrozol se puede administrar por vía oral a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 0,25 a 20 mg/día, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 mg/día. La aminoglutemida se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 200 a 500 mg/día.
El citrato de tamoxifeno se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 10 a 40 mg/día.
La vinblastina se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 1,5 a 10 mg/m2día. El sulfato de vincristina se puede administrar por vía parenteral a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 0,025 a 0,05 mg/kg de peso corporal * semana. La vinorelbina se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 10 a 50 mg/m2día.
El fosfato de etopósido se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 25 a 115 mg/m2día, por ejemplo, 56,8 o 113,6 mg/m2día.
El tenipósido se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 75 a 150 mg aproximadamente cada dos semanas. La doxorrubicina se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 10 a 100 mg/m2día, por ejemplo, 25 o 50 mg/m2día. La epirrubicina se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 10 a 200 mg/m2día. La idarrubicina se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 0,5 a 50 mg/m2día. La mitoxantrona se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 2,5 a 25 mg/m2día.
El paclitaxel se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 50 a 300 mg/m2día. El docetaxel se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 25 a 100 mg/m2día.
La ciclofosfamida se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 50 a 1500 mg/m2día. El melfalano se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 0,5 a 10 mg/m2día.
El 5-fluorouracilo se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 50 a 1000 mg/m2día, por ejemplo, 500 mg/m2día. La capecitabina se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 10 a 1000 mg/m2día. El clorhidrato de gemcitabina se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 1000 mg/m2/semana. El metotrexato se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 5 a 500 mg/m2día.
El topotecán se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 1 a 5 mg/m2día. El irinotecán se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 50 a 350 mg/m2día.
El carboplatino se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 200 a 400 mg/m2 aproximadamente cada cuatro semanas. El cisplatino se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 25 a 75 mg/m2 aproximadamente cada tres semanas. El oxaliplatino se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 50 a 85 mg/m2 cada dos semanas. El imatinib se puede administrar a un ser humano con una dosis comprendida en el intervalo de aproximadamente 2,5 a 850 mg/día, más preferentemente de 5 a 600 mg/día y de la forma más preferida de 20 a 300 mg/día.
El ácido alendrónico se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 5 a 10 mg/día. El ácido clodrónico se puede administrar a un ser humano, por ejemplo, con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 750 a 1500 mg/día. El ácido etridónico se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 200 a 400 mg/día. El ácido ibandrónico se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 1 a 4 mg cada de tres a cuatro semanas.
El ácido risedrónico se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 20 a 30 mg/día. El ácido pamidrónico se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 15 a 90 mg cada de tres a cuatro semanas. El ácido tiludrónico se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 200 a 400 mg/día.
El trastuzumab se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 1 a 4 mg/m2/semana.
La bicalutamida se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 25 a 50 mg/m2día.
La 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal de esta, por ejemplo, el succinato, se puede administrar a un ser humano con un intervalo de dosis de aproximadamente 50 a 1500, más preferentemente de aproximadamente 100 a 750 y de la forma más preferida de 250 a 500 mg/día.
El Compuesto A es bien tolerado con las dosis requeridas para su uso de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el valor de NTEL para el Compuesto A en un estudio de toxicidad de 4 semanas es de 0,5 mg/kg/día en ratas y de 1,5 mg/kg/día en monos.

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