TWI334350B - Cancer treatment - Google Patents

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TWI334350B
TWI334350B TW091102797A TW91102797A TWI334350B TW I334350 B TWI334350 B TW I334350B TW 091102797 A TW091102797 A TW 091102797A TW 91102797 A TW91102797 A TW 91102797A TW I334350 B TWI334350 B TW I334350B
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tumors
inhibitor
tumor
compound
rapamycin
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TW091102797A
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Lane Heidi
Oreilly Terence
Marjorie Wood Jeanette
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Novartis Ag
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Description

1334350 A7 ' B7 , -;_S- 五、發明説明(、) 本發明有關一種新穎用途，尤其是包括雷帕黴素 (rapamycin)及其衍生物之化合物％群之新穎用途。 雷帕黴素為由鏈黴菌吸濕所產生之一種已知大環内脂族 抗生素。雷帕徵素之適宜衍生物包含例如式I之化合物：
其中 .Ri為CH3或C3-6块基， R2為 Η或-CH2-CH2-OH，及 X為=0、（Η,Η)或（H，OH) 菩條件為當X為=0及Ri為CH3時，R2不為Η。 式I化合物係揭示於例如WO 94/09010、WO 95/1669 1或 WO 96M1807，其併於本文供參考。其可如該等參考文獻 所揭示般或藉其類似程序製備。 較佳化合物為32-去氧雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕黴素、16-戊-2-块基氧基-32(S)-二氫-雷帕黴素、 16-戊-2-块；ί氧基-3 2(S)-二氫-40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴 素，且更好為40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素（後文稱為化合 物A)，如WO 94/090 10實例8所述。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1334350 A7 ' B7 五、發明説明（2 ) 依據所觀察之活性例如結合至巨唆細胞素（macrophilin)-12 (亦稱為FK-506結合蛋白質或FKBP- 12)之活性（例如W〇 ^4/09010 ' W0 95/1669 1 或 WO 96/4 1807所述）已發現可在例 如冷療急性異體移植排斥中作為例如免疫抑制劑。如今發 現式I化合物具有強力、抗增殖性質，使其可用於癌症之化 學療法，尤其是用於實心腫瘤，特別是末期實心腫瘤。因 此仍需要增設實心腫瘤之癌症治療醫療設備，尤其是當以 _-抗癌症化合物治療無法使疾病復原或穩定之情況。 依據本發明特定發現，係提供： 1.1 一種對需要之個體治療實心腫瘤之孝法.，包括對該個 體投與治療有效量之式I化合物。 1.2 一種對需要之個體抑制實心腫瘤生長之方法，包括對 該個體投與治療有效量之式I化合物。 1.3 一種於需要之個體誘腫瘤退化例如使腫瘤塊減小之方 法，包接對該個體投與治療有效量之式I化合物。 _ 1.4 一種對需要之個體治療與腫瘤成長有關之實心腫瘤侵 入或病徵之方法，包括對該個體投與治療有效量之式 I化合物。 1.5 —種對需要之個體預防腫瘤遷移擴大或預防或抑制微 遷移成長之方法，包括對該個體投與治療有效量之式 I化合物。 "實心腫瘤"意指非淋巴癌之腫瘤及/或遷移（無論何 _ 處），例_如腦及其他中樞神經系統腫瘤（例如腦膜、腦、脊 索、頭蓋神經及中樞神經系統之其他部分之腫瘤，例如神 -6- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）
装 訂 1334350
經母細胞瘤或脊髓胚細胞瘤）；頭及/或頸之癌症；***腫 瘤i循環系統腫瘤(例如心臟、縱隔膜及肋膜及其他腦脊 ml膜内器g ，血管腫瘤及與腫瘤相關之血管組織）；*** 系統之腫瘤(例如腎臟、腎臟骨盆、膀胱、其他及非特定 之泌尿器官）；腸胃道腫瘤(例如食道、冒、小腸、結腸、 結直腸、乙狀結直腸接何處、直腸、肛門及肛門道）；包 含肝臟及内部膽汁導管、膽囊、其他及未特定部分之膽二 运、胰、其他及消化性器官之腫瘤；頭及頸；口腔（唇、 舌牙齦、角底、上顎、及嘴部其他部分、腮腺及唾液線 之其他部分、扁桃腺、咽口、鼻咽、梨狀竇、咽下部及唇 之其他部位，口腔及咽頭）；再生系統之腫瘤(例如***、 陰運、子：頸、子：體、子宮、卵巢、及女性生殖器官其 他部位、胎盤、陰莖、***、睪丸、及***官之 其他部位）；呼吸道腫瘤（例如鼻腔及中耳，副竇 '喉頭' 氣管、支氣_爹及肺，例如小細胞肺癌或非小细胞肺癌）；_ 骨路系統腫瘤（例如臀部之骨愁及關節軟骨、骨路關節軟 骨及其他部位）；也膚腫瘤（例如皮膚之惡性黑色瘤、非黑 I瘤皮膚癌、皮膚之基礎細胞癌瘤、皮膚之鱗狀細胞癌' 瘤、間皮瘤、卡波希氏（Kaposi’s)肉瘤）；及包含其他組織 之腫瘤，包含末梢神經及自主神經系統、結缔及軟骨組 織、後腹腔及腹腔、眼晴及附件、甲狀腺、腎上腺及其他 内分泌腺及相關之結構、淋巴結之第二種及未特定之朵性 -腫瘤、.呼吸及消化系統之第二種及惡性腫瘤、及其他部位 之第二種惡性腫瘤。
裝 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公发） 1334350 A7 ' B7 五、發明説明（4 ) 前述及後續提及之腫瘤、腫瘤疾病、癌瘤或癌症（以及 包含原器官或組織及/或其他位置中之遷移）係另外或其他 暗示包含任何腫瘤位置及/或移轉。依又另外特定或其他 具體例，本發明亦提供： 1.6 一種對需要之個體治療與血管形成失調有關之疾病之 方法，包括對該個體投與治療有效量之雷帕黴素或其 衍生物，例如CC1779、ABT578或一式I之化合物。 」 1.7 —種對需要之個體抑制或控制血管形成失調之方法， 包括對該個體投與治療有效量之雷帕黴素或其衍生 物，合士aCCI779、ABT578 或一式 14匕合物。 1.8 一種對需要之個體增進化學治療藥劑活性或克服對化 學治療藥劑抗性之方法，包括對該個體同時或依序投 與該化學治療藥劑及治療有效量之雷帕黴素或其衍生 物，例如CCI779、ABT578或·一式I化合物。 1.9 依據1.8_之方法，其中化學治療藥劑為直接抗宿主細 一 胞或涉及腫瘤形成及/或遷移形成有關之過程或藉腫 瘤細胞而供藥物抗性之增殖、存活、·分化或發展所利 用之過程中之訊號傳導路徑之抑制劑，。 1. 10如上述之方法，其中雷帕黴素或其衍生物，例如 CCI779、ABT5 78或一式I化合物係間歇性投藥。 CC 1779為雷帕黴素衍生物，亦及40-[3-羥基-2-(羥基甲 基）-2-甲基丙_酸酯]-雷帕黴素或其醫藥可接受性鹽，且係 . 揭示於例如USP 5,3 62,718。ABT578為又包括二烯還原之 40-取代之雷帕激素衍生物。 -8- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂 1334350 五 發明説明（ A7 B7 與血管形成失調有關之疾病實例包含（但不限）例如赞瘤 疾病’例如實心腫瘤。血管形成代表會生長超出某直徑例 如約丨-2毫米之該等腫瘤之必要條件。 系列其他特太或另外具體例，本發明亦提供： -.1種式1化合物，係用於上述1.丨至1.5定義之任一種方 法之用途。 2.2雷帕黴素或其衍生物’例如ccm9、或一式^ 化δ物，其係用於上述丨6至11〇或下述7定義之任一 方法。 31 一種式1之化合物，係用於製備上述1.1至1.5定義之任 一方法中所用之醫藥組合物。 乂2雷帕黴素或其衍生物，如CCI779、ΑΒΤ578或一式I化 合物，係用於製備上迷1.6至1.10或下述7中定義之任 一方法中所用之醫藥組合物。 41 一種用於上述11至h5定義之任一方法之醫藥組合 物，包括一式I化合物及一或多種醫藥可接受性稀釋 劑或載體。 42 一種用於上述h6至1·10或下述7中定義之任一方法之 醫藥組合物’包括雷帕黴素或其衍生物如CCI779、 ABT578或一式I化合物例如化合物a及一或多種醫藥 可接受性稀釋劑或載體。 51 一種醫藥結合劑’包括a)雷帕黴素或其衍生物，如 CCI7?9、-· ABT578或一式I化合物如化合物a之第一種 藥劑’及b)化學治療藥劑之赞劑，例如後文定義者。 -9- 本纸張&度適用中國國家標準(CNS> A4規格(21〇 X 297公爱） 1334350 五、發明説明（6 6 · 一種醫樂組合物，包括某量之a)雷帕徵素或其衍生 物，如CCI779、ABT578或—式丨化合物如化合物八之 第-種藥劑’及b)選自以下(1V)或⑺段落定義之化合 物之化學治療藥劑之輔劑，而產生協同治療作用。 一種如上定義之方法’包括共投與（同時或依序）例如 治療有效量之雷帕黴素或其衍生物，如cci779、 A B T 5 7 8或-式！化合物例如化合物A，及第二種藥物 物質’菽第二種藥物物質為化學治療劑，例如以下定 義者。 7. 一種對需要之個體治療移柏铭从p+ .夕植後淋巴増殖性失調或淋巴 癌之方法’例如治療與腫痧忐 心成長有關 < 腫瘤侵入或病 徵之方法’包括對該個體丑 豆/、投與（同時或依序）例如治 療有效量之雷帕黴素4並彡〜 乂具何生物，例如CCI779、 ABT5 78或一式I化合物例如 丨J如化合物A，及第二種藥物 物質，窣第二種藥物物質為 貝A化學治療劑，例如以下定 義者。 ”淋巴癌j —司意指例如血液戎，u於， 、， 一设或淋巴系統腫瘤（例如亨丁 頓（Hodgkin’s)症、非亨丁頓淋巴痂 β、柏奇特（Burkitt’s)淋巴 瘤、AIDS相關之淋巴瘤、惡性务 兒疫增殖疾病、多發性骨 髓癌及惡性血漿細胞贅瘤、淋p A , . · 白血癌、骨髓白血癌 '急 性或·1¾性淋巴白血癌、單核白血姑a - 衣白血癌、特定細胞類之 其他白血癌、—非特定細胞類之白 血癌、淋巴之其他及非特 定惡性-贅癌造血及相關組織 . 則如擴散之大細胞淋巴 瘸、T-細胞淋巴瘤或皮膚τ·細胞淋 、 *10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公慶一) 1334350 A 7 -----：__B7 五、發明説明（· 7 ) 化學治療劑"一詞尤其指除雷帕黴素或其衍生物以外 之任何化學治療劑。其包含（但不限）： '· 芳酶（81：〇11^1&56)抑 _制劑， 11 抗***、抗-男性激素（尤其***癌時）或促性 腺激素釋放因子促效劑， 111.括缚異構酶I抑制劑或拓樸異構酶π抑制劑， ιν.微管活化.劑、岑化劑、抗贅瘤抗代謝或氣氨鉑化合 物， V. 標的/降低、蛋白質或脂質激酶活性或蛋白質或脂質鱗 酸酶活性之化合物’近一步之抗血管形成之化合物或 誘發細胞分化過程之化合物， vi.緩激肤1受體或血管收縮素11结抗劑， VII.環氧酶抑制劑、雙膦酸鹽 '組織蛋白去乙醯酶抑制 劑、肝素酶（heparanase)抑制劑（避免肝素硫酸鹽降 解）’例-如PI-88 ’ 一種生物反應改質劑’較好為淋巴 素（lymphokine)或干擾素’例如干擾素丨、泛眼化抑 制，劑、或阻斷抗-細胞凋亡路徑之抑制劑， V1ii. Ras致癌基因等形之抑制劑，例如H_Ras ' K_Rasi N_
Ras或法呢基轉释酶抑制劑，例如匕_7斗4 戈 DK8G557 > ix.調聚酶（t£l〇merase)抑制劑，例如托羅美斯達汁 (telomestatin); x 蛋白酶抑制劍，基質金屬蛋白酶抑制劑，蛋氨酸胺基 肽酶抑制劑’例如苯胍麥（bengamide)或其衍生物，或 1334350 A7 B7 五、發明説明（·8 ) 蛋白質體抑制劑，例如PS-34丨。 本文中所用"芳酶抑制劑”係有關抑制***產生之化 合物，亦即使受質雄烯二酮及睪丸素分別轉化成雌素酮及 雌吞醇。該詞包含（但不限於）類固醇，尤其是阿它美山 (atamestane)、心美山（exemestane)及法美山（formestane) ’ 尤其是非類固醇’尤其胺基殼酷胺（aminoglutethimide)、羅 設醯胺（roglethimide) ' σ比淀榖 胺（pyridoglutethimide)、催 維山（trilostane)、睪内酉旨（testolactone)、酮康咏 (ketokonazole)、瓦羅吨（voroz〇ie)、法多。坐（fadr〇z〇ie)、納 托唑（anastrozole)及利托唑（ietroz〇ie)。心美山可以例如商 標A ROM AS⑴…銷售之形式投藥。法美山可以例如商標 LENTARONtn^售之形式投藥。法多唾可以例如商標 AFEMAtm銷售之形式投藥。納托唑可以例如商標 ARIMIDEXtm銷售之形式投藥。利托唑可以例如商標 FEMARA表FEMARtm—售之形式投藥。胺基榖醯胺可以 例如商標ORIMETENT、g售之形式投藥。包括芳酶抑制劑 化學治療劑之本發明组合物尤其可用於治療荷爾蒙受體陽 性腫瘤，例如***腫瘤。 本文中所用”抗***”係有關在***受體程度下拮 才几***作用弋化合物。該詞包含（恒不限於）托莫希吩 (tam〇Xlfen)、氟瓦斯蘭（fulvestrant)、拉羅希吩（rai〇xifene) 及拉羅希吩鹽酸鹽。托莫希吩可以例如商標概v魔χΤΜ 銷售之形-式投藥。拉羅希吩可以例如商標ev1staTM鎖售 之形式投藥。氟瓦斯蘭可以如US d 。. -12- 1334350 A7 B7 五、發明説明（’ 9 配，或可以例如商標FASLODEX1'1"^·#售之形式投藥。包括 抗***之化學治療劑之本發明組合物尤其可用於治療雌 激素受體陽性腫瘤，例如***腫瘤。 本文中所用•，抗雄激素•，一詞係關於任一種可抑制男性 荷爾蒙激素之生物作用之物質，且包含（但不限）可如u S 4,636,505中所揭示般調配之雙卡盧麥（bicalutamide) (CAS0DEXTM)。 本文中所用之”***釋放因子促效劑’’包含（但不 限）阿巴列'絲（abarelix)、哥斯林（gosere丨in)及哥斯林乙酸 鹽。哥斯林揭示於US 4,100,274中，且可以例如商標 Z0LADEXTM銷售之形式投藥。阿巴列絲可以如US 5,843,90 1號中揭示般調配。 本文中所用”拓樸異構酶I抑制劑"一詞包含（但不限）托 波肯（topotepan)、愛諾肯（irinotecan)、9-硝基喜樹驗及巨分 子喜樹鹼共鲆物PNU-166148 (W0 99/17804之化合物A1)。 愛諾肯可以例如商標CAMPTOSARtm銷售之形式投藥。托 波肯可以例如商標HYCAMTINtm銷售之形式投藥。 本文中所用"拓樸異構酶II抑制劑"包含（但不限於）蒽環 素如多索盧濱（doxorubicin)(包含脂質體調配物’例如 CAELYX™)、道諾盧濱（daunorubicin)、愛比盧濱 (epirubicin)、 愛多盧濱（idarubicin)及泥莫盧濱 (nemorubicinj、恿g昆米托山酉同（mitoxantrone)及羅索山_ (losoxantrpne·)及鬼臼脂素（podophillotoxines)愛托普塞 (etoposide)及用·泥普塞（teniposide)。愛托普塞可以例如商 -13- 本紙張尺度適用中因國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉
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1334350 A7 ----；___ B7 五、發明説明（‘ h ) (inet:hotiexiUe) & 達催特（edat丨，exate)。卡配塔濱可以例如 商標\£[^00八旧銷售之形式投藥。葛麥塔濱可以例如商標 G£MZARTN^)ij售之形式投藥。 本文中所用"氣氨鉑化合物"一詞包含（但不限）碳氣氨 始、順氣氨舶及氧雜氣氨銷（〇xaliplatjn)。碳氣氨銷可以例 如商標CARBOPLATtm銷售之形式投藥。氧雜氯氨鉑可以 以例如商標ELOXATINtm之形式投藥。 至於本文中所用，_標的/降低蛋白質或脂質酶活性之化合 物或其他抗-血管形成之化合物"一詞包含（但不限）蛋白質 酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質 激酶抑制劑，例如標的、降低或抑制受體酪胺酸激酶 (EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4 ’如均-或雜二聚物）之表皮 生長因子家族，受體酪胺酸激酶（VEGFR)之血管内皮生長 因子家族，血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)、纖維組 織母細胞生長因子-受體（FGFR)、類胰島素生長因子受體1 (IGF-1R)、Trk受體酪胺酸激酶家族、Αχ丨受體酪胺酸激酶 家族、Ret受體酪胺酸激酶、Klt/SCFR受體酪胺酸激酶、c_ Ab丨族及其基因融合產物之成員（例如、蛋白質激 酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf族之成員、MEK、 SRC、JAK、FAK' PDK或Pl(3)激酶家族之成員，或ρι(3)_ 激酶-相關之激酶家族，及/或胞轉蛋白相關之激酶家族 (CDFC)之成員及對其活性具有另一機制之抗·血管形成化 合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關者。 標的、降低或抑制VEGFR活性之化合物尤其為可抑制 _ -15- 本紙張尺度適;?!中8 a家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) -------- 1334350 A7 ____ .___B7 五、發0月説明（12 ) VEGF受體酪胺酸激！|每、抑制VEGF受體或結合至VEGF之 化合物、蛋白質或抗體，且尤其為基因工程之該等化合 物、蛋白質或單株抗體，尤其揭示於W 0 98/35958者，如 1-(4-氣苯胺基）-4-(4-吡啶基甲基）Si;畊或其醫藥可接受性 鹽，如琥珀酸鹽或揭示於WO 00/09495、WO 00/27820、 WO 00A59509、WO 98/11223、WO 00/278 19 及 EP 0 769 947 ; M· Prewett 等人於 Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, F. Yuan等人於 Proc. Natl. Acad. Sci. USA,卷 93，第 14765-14770 頁（1996 年 12 月）、Z. Zhu 等人於 Cancer Res. 58, 1998, 3209-32 14 及 J. Mordenti 等人於 Toxicologic Pathology,卷 27， 第1期，第14-21頁（1999)所述者、揭示於WO 00/37502及 WO 94/10202 者；AngiostatinTM，M. S. O'Reilly 等人於 Cell 79，1994，3 15-328所述者；£ndostatinTM，M. S. O'Reilly等人 於 Cell 88，1997，277-285 所述者；蒽甲酸醯胺；ZD4 190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受 體抗體如RhuMab。 抗體意指完整之單株抗體、多株抗體、由至少2個完整 抗體所形成之多特異性單株抗體、及抗體片段，只要其可 展現所需生物活性即可。 可標的、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合 物特別為可抑制EGF受體酪胺酸激酶家族如EGF受體、 ErbB2、ErbB3及ErbB4之成員或可結合至EGF或EGF相關配 位體之化-合物、蛋白質或抗體，且尤其是經基因工程之該 等化合物、蛋白質或單株抗體且尤其揭示於 L____ -16- ^纸張尺度通用中國国家標準(CNS) A4規格G10x297公發y 1334350 A7 B7 五、發明説明（13 97/02266 ’如實例39之化合物或於EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0 520 722 ' EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、 WO 97/49688、WO 97/3 8983 及尤其 WO 96/30347所述者（如 稱為CP 358774之化合物）、w〇 96/33980(如化合物ZD 1839) 及WO 95/03283(如化合物ZM105 180);如托土乳馬 (trastuzumab) (HerpetinR)、希土馬（cetuximab)、愛利沙 (Iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、 E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll ' E6.3 或 E7.6.3 者。 可標的、降低或抑制PDGFR活性之化合物尤其為可抑制 PDGF受體之化合物’如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物如衣馬替 尼（imatinib)。 可標的、降低或抑制e-Abl家族成員及其基因融合產物 活性之化合物如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物如衣馬替尼 (imatinib) ; PD180970 ; AG957 ;或 NSC 680410。 _ 可標的、降低或抑制蛋白質激酶C、Raf、MEK、SRC、 JAK、FAK及PDK家族成員或ρι(3)激酶或p丨（3)激酶相關家 族成員及/或胞轉細胞相關之激酶家族（CDK)之活性之化合 物尤其為揭示於EP 〇 296 1 10之該等十字環孢素 (staurosporine)衍生物’如咪多塔寧（midostaurin);進一步 化合物貫例包含UCN-01、沙吩果（safin.g〇i)、BAY 43_ 9006、伯牙斯達汀（Bryostatin) 1、伯利辛（perifosjne);衣 莫辛（11111(^〇4116);11〇 3 18220及11〇 320432;〇〇 6976;1513 3521 ;或 LY333531/LY379196 。 -17- 本纸張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1334350 A7 B7 五 發明説明（’ 14 進一步抗-血管形成化合物為例如塞利多胺（thalidomide) (THAL0MID)及 TNP-470。 可標的、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物 為例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25之化合物，如 歐達酸（okadaic acid)或其衍生物。 可誘發細胞分化過程之化合物為例如視黃酸、α 7 -或5 -生百盼或α-、7-或（5-生育三晞酿·。 環氧酶抑制劑一詞包含（但不限於）希來可希（celecoxib) (CelebrexR)、羅酚可希（rofecoxib) (VioxxR)、愛托利可希 (etoricoxib)、凡得可希（valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯基 乙酸如5-曱基-2-(2，-氣-6，-氟苯胺基）苯基乙酸。 本文所用之"組織蛋白去乙醯酶抑制劑"包含（但不限於） MS-27- 275、SAHA、比羅麥（pyroxamide)、FR-901228 或瓦 普酸（valproic acid)。 本文所用雙騰酸鹽"包含.(但不限於）愛催多酸（etridonic acid)、羅多酸（clodronic acid)、替盧多酸（tiludronic acid)、 潘米多酸〔pamidroni.c acid)、愛蘭多酸（alendronic acid)、愛 班多酸（ibandronic acid)、瑞絲多酸（risedronic acid)及吨多 酸（zoledronic acid)。"愛催多酸，，可以商品名DIDRONELtm 銷售之形式投藥。”羅多酸"可以商品名bonefostm銷售 之形式投藥。"替盧多酸"可以商品名5匕已匕10]銷售之形 式投藥。"潘米多酸"可以商品名ARE DIATM銷售形式投 藥。"愛蘭I-酸”可以商品名？0$八1\4八乂1^銷售形式投藥》 •’愛班多酸’•可以商品名BOND RAN八丁…銷售形式投藥。 -18- 本紙張尺度適用中闺國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1334350 A7 __‘_ B7 五、發明説明（’ 15 ) "~'~~' 〜-- "瑞絲多酸"可以商品名ACTONEI ΓΜ4>ί佳犯l t l鈉丟形式投藥。，，唑多 酸’’可以商品名20"£丁八"^銷售形式投藥。 本文所用之"基質金屬蛋白酶抑制劑”包含（但不限於）膠 原擬肽及非擬肽抑制劑 '四環素衍生物如㈣酸醋擬肽抑 制劑貝替莫斯特（batlmastat)及其σ服生物可利用類似物馬 利莫斯特（marimastat)、平諾莫斯特（{)_〇11^如）、81^_ 27925i、ΒΑΥ 12-9566、ΤΑΑ2ΐβΑΑ：ί996。， 在提供引述專利申請案或科學公報之例中，與該化合物— 有關之主體因此併入本發明供參考。類似地包括其醫藥可 接受性鹽、對應消旋物、非對映異構物、對映異構物、互 變_體及存在之上述化合物之對應結晶改質物，溶劑化物、 水f物及多一晶型，其揭示於本文。於本發明組合物中作為 活性成分之化合物可分別如所引證文獻所述般製備及投 暮亦在本發明範圍内者為兩種以上之上述個別活性成分 之組合，亦即本發明範圍内之醫藥組合物可包含三種活性_ 成分或以上。又第一藥劑及輔藥劑兩者並非相同成分。 式1化合物於治療上述實心腫瘤之利用性可於動物測試 方法及臨床（例如依據下述方法）試驗中證明。 A.體外 A. 1與其他藥劑組合之抗増殖活性 細胞株如化合物A抗性之A549細胞株（於低nM範圍之IC50) 相對比較性化合物A抗性KB-3丨及HCT丨丨6細胞株（μ Μ範圍： 内之丨Cso)添加至9$-洞盤（於1〇〇微升培養基之丨，500細胞/洞） 中及培育24小、時。隨後’於個別試管中製作各化合物之兩 _______ -19- 本紙張困.國家標準(CNS>八4@(21〇 X 297公釐)----- A7
-,a人此Λ & 環，丨j組合之有用抗增殖活性。例如. 以化合物A-與順氯氨鉑' 砧 .‘ 人括利塔索、葛麥塔濱及多索盧濱 μ合獲得下列CI值一
細胞株 ΚΒ-31 Α549 HCT1 16 順氣氨鉑 0.74 0.47 0.47 葛麥塔濱 0.79 0.76 0.9 多索盧濱 0.7 0.64 0.52 再者，此分析中，化合物Α當與葛麥塔濱組合使用時 強效地喪失Α549細胞存活性及細胞死亡。 Α.2抗血管形成活性 訂 倍連續稀釋（式I化合物 ICso之8倍開始），可單獨知〈化學治療劑）（自各化今物 中。細胞接著再培育3天2成對組令，及稀釋液添加至洞 結合之染料量（與^ “在第4天進行甲基I著色及測定 用caicusyn·式測定ICs ，〈存活細胞數之比例）。隨後使 折神非Μ从Μ·, Κ )〇 ’其可提供相互作用指標’亦即 所明非排他性組合指數（ 1 ^ m · n OC η 〇 ^ ) ’其中CI〜1 =幾近加成之相互 作用，0.8)-0.9=略相乘. L ，<()·85 =相乘。此分析中，式I化- 合物顯π與其他化學治療
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線 雷帕黴素或其衍生物如化合物八抗人類臍靜脈表皮細胞 (HlJVECs)之抗增殖體外分析中證明對vegF-及bFGF-及 FBS-刺激之增殖作用之IC5〇值分別為12〇± 22 ρΜ及841 土 396及〉10000 ρΜ。此外’化合物Α對bFGF-刺激之正常人 — *·*· 類皮膚纖雖母細胞（NHDF)增殖在相同濃度範圍内並無明 顯效果。該等結果顯示化合物A可抑制HUVECs增殖作 -20- 本纸張尺度通用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1334350 A7 B7 五、發明説明（22 ) 〆 主要目的：鑑定該式丨化合物如化合物A之最佳劑量，每 週腹膜内投與一次’假設此需為與該化合物之mTOR 及血管中延長抑制作用至少等於於體内臨床前量之抗 腫瘤效果之作用有關之最小劑量。 次要目的：當僅對癌症病患投藥時評估該化合物之安全性 及評估腫瘤代謝活性變化。 設計：連續4組患有末期惡性實心腫瘤且對標準療法具難 一 治癒性或抗性之病患每7天接受不同劑量之式I化合物 如化合物A(組1接受乏毫克；組2接受1 〇毫克；组3接受 20毫克）共4週。第4週，藉末梢淋巴細胞中p70s6激酶 抑制作用反應建立藥效性輪廓及mTOR抑制作用輪 廓。進行比較性1 8-氟去氧葡萄糖（FDG)陽電子放射局 部X光照射（FDG-PET)攝影（第1次投藥前及第3次投藥' 後）以探究腫瘤遷移變化。 病患主要選擇標準：患有末期（III-V)實心腫瘤、對標準療 -法具抗藥性或難治癒性之成人。至少一個腫瘤病害需 可測量（一方向> 20毫米）。 主要評估變數：安全性（不利事件）、標準血漿生化性及血 液學、欲測試化合物之血液量、淋巴細胞p70-s6激酶 活性、FDG-PET之腫瘤葡萄糖攝取變化。 部分2 : _ 主要標的：.探究式I化合物如化合物A對末期實心腫瘤病 ：. 患-以-最適劑量（如部分1中藉腫瘤反應所示般慰定）每 週投藥一次之效果。 _ -26- 本纸張尺度適用中國圔家搮準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1334350 A7
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1)式丨化合物如化合物A，及 b)作為輔藥劑之一或多種上毕段落（i〇、（Hi)或（iv)所述化 合物’如碳氯氨鉑、順氣氨鉑、帕利塔索、多塞塔索、葛 麥塔濱或多索盧濱。 r 式〖化合物如化合物A與碳氣氨鉑、順氣氨鉑、帕利塔 索、多塞塔索、葛麥塔濱或多索盧濱之相乘組合較佳。 又較佳醫藥組合物為例如包括下列之組合： a) 雷帕徽素或其衍生物如CCI_779、ABT578或化合物A，及 b) 作為輔藥劑之一或多種上述段落⑴及⑺至⑴之化合 w *- * 物’較好為上述段落（v)之一或多種化合物。較佳為例如 雷帕黴素或其衍生物如CCi_779、ABT578或化合物a與上 迷 < 可標的、降低或抑制VEGFR、EGFR家族、PDGFR、c- ΑβΙ永族成員或蛋白質激酶C之化合物之相乘組合物。 本發明一特定具體例有關使用本發明組合物用以預防、 延遲發展或治療或製備可預防、延遲發展或治療乳癌之醫 藥 < 用途。較好此具體例中，此組合包括作為輔藥劑b)之 荄酶抑制劑如芳酶抑制劑利托唑、抗雌攀素如托莫希吩' 拓樸異構酶抑制劑如多索盧濱、或微，管活性劑如帕利塔 索。 本發明另一具體例係有關本發明組合物用以預防、延遲 發展或治療或製備可預防、延遲發展或治療肺癌之醫藥之 用途。較好此具體例中，此組合包括作為輔藥劑b)之氣氨 %化合物如破氣氨鉑或微管活性劑如帕利塔索。 本發明另一具體例係有關本發明組合物用以預防、延遲
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终 -29-
1334350 A7 ------ B7 五、發明説明（26 ) 發展或治療或製備可預防、延遲發展或治療胰癌之醫藥之 用途。較好此具體例中，此組合包括作為輔藥劑b)之抗贊 瘤抗代谢物如葛麥塔濱。 本發明另一具體例係有關本發明組合物用以預防、延遲 發展或治療或製備可預防、延遲發展或治療神經母細胞癌 癌（醫藥之用途。較好此具體例中，此組合包括作為輔藥 劑b)之烷化劑如BCNU。 本發明又一具體例係有關使用上述雷帕黴素或其衍生物 與化子/〇療劑以治療淋巴癌之用途。該組合物又可包括作 為輔藥劑b)之馬利蘭（busulfan)、阿糖胞荅（cytarabine)、6_ 奴代鳥嘌呤、氟達拉濱（fludarabine)、羥基尿素、甲基苄 丼（procarbazine)、博來黴素（bie〇mycin)或美托催特。拓樸 異構酶II抑制劑如道諾盧濱或尤其可標的、降低或抑制 PDGFR或c_Abl家族成員及其基因融合產物之化合物如衣 馬替尼為較佳之輔藥劑（b)。 电本又中”共同投藥”或"組合投藥"等意指包含對單一病 患之選擇治療劑之投藥且欲包含其中藥劑未必藉相同投藥 路徑或相同時間投藥。 本發明-目的係提供—種醫藥组合物，包括組合有效治 療抗惡性疾病之量之包括本發明之組合。此組合物 中，第一藥劑a)及輔藥劑b)可—起投藥，可依序投藥或於 -組合單位劑型或兩個分開之單位劑型投藥。單亦 可為固定组合。 第一藥劑a)及輔藥劑b)分開投藥及以固定組合投藥之醫 -30- 本紙張尺度㈣巾S S家揉準(cf S) A4規格(210X297公釐） 1334350 27 五、發明説明（ 藥組合物’亦即本發明之~^丨二. 單一藥用组人榀-〈包括玍少兩種組合夥伴a)及b)之 早头用組合物可藉本技蓺P ^ 士斗.Μ 口服或古胳 π已知万式製備且為適於經腸如 服4直％、及非經腸道 t哺礼颏（/政血動物包含人類）投 =包=療有效量之單獨之上述至少一種醫藥活性組 :1於”一或多種醫藥可接受性載體或稀釋劑組合， 尤其適於經腸或非經腸道施用者。 適宜醫藥組合物含有例如約01%至約99，。，較好約1% =60%活性成分。經腸或非經腸道投藥之組 或安咬。者如糖歧、鍵劑、膠囊或栓劑 揲其他指示，其藉本技藝悉知方式製備，作“ 楮習：混纟、造粒、包糖衣、溶解或凍乾製程。需了解含 於各劑型中個別劑量所含之組合夥伴單位含量本二 成有效量，因可藉投與數個劑型單位達到必要有效量。 =，本發明、組合之各組合夥伴之治療有效量=時或 依序或以任何次序擐藥’且成分可分別或以固定乜人浐 樂。例％，本發明之延遲發展或治療增殖惡性疾病之= I，括同時或依子⑴以游離或醫藥可接受性鹽態投與第二 樂劑a)及（π)以游離或醫藥可接受性鹽態投與輔藥劑I)弟以 结合治療有效量投藥，較好為相乘效果量，如對應於本' 量之日劑量或間歇量。本發明组合之各组合夥伴^ 1工又 期間不同時間分別投藥或同時以分開或單—組入释λ =療 再者’投藥-詞亦包括使用組合夥伴之前藥，：=内 轉化成組合夥伴。本發明因此需了解包含所有同時或交替 治療之攝取且據此可了解，，投藥”一詞"。 -31- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210Χ 297公爱) 1334350
本發明‘組合中所用之各組合夥伴t效劑量τ隨特定化合 物或所用醫藥組合物藥模式、欲治療病況、欲治療病 況嚴重性等而異。因此，本發明组合物之劑量攝取係依據 各種因素選擇，包含投藥路徑疾病患之腎及肝功能。本技 藝之醫師 '臨床師或默醫可決定且處方用以預防、治癒或 舒緩病況發展所需之該有效量之單—活性成分。達到產生 效果而無毒性之範圍内之活性成分濃度之最適精確度需要 依據標地位置之活性成分利用性之動態學為主之攝取。 s然，第一藥劑a)<日劑量例如隨所選用之化合物 '欲 治療特定病況及所需效果而異。但通常，在單一劑量或數 次劑量之約0.丨至25毫克等級之日劑量範圍投與雷帕黴素 或其衍生物可達滿意之結果。雷帕黴素或其衍生物如式j 化合物可藉任何習知途徑投藥，尤其以錠劑、膠囊、飲用. 溶液經腸如口服投藥，或如可注射溶液或懸浮液非經腸道 投藥。口服投藥之適宜單位劑型包括约〇,〇5至1〇毫克活性 成分如化合物A與一或多種其醫藥可接受性稀釋劑或載體 組合。 法多吐可以約0.5至約10毫克/天，較好約i至約2 5毫克/ 天之變化劑量範圍對人類口服投藥。心美山可以約5至約 200毫克/天’較好約1〇至約25毫克/天之變化劑量範圍對人 類口服投藥或約50至500毫克/天，較好100至約25〇毫克/天 非經腸道投藥。若藥物須以分開醫藥組合物投藥，其可以 如082..，127,700所揭示劑型投藥。法美山可以約1〇〇至5〇〇 毫克/天’較好約250至約300毫克/天之變化劑量〜範圍對人 -32- ____ ___ 本紙蒗尺度通用_國國家標準(CMS) A4規格(21〇x 297公爱） A7 B7
經腸道投藥。納托唑可以約〇 25至2〇毫克/ 1334350 五、發明説明 類非經腸道投藥
投藥。 克/天，較好約 服投藥。胺基 量範圍對人顧
量範園對人類 投藥。
八〜乂儿劑量範圍對人類 25 土 〇.〇5笔克/公斤體重*週之變 文S若利濱可以约10至50毫克/m2 天之變化劑量範圍對人類投藥。 一愛托普塞磷酸鹽可以約25至Π5毫克/m2天如56 8或1丨3 6 毫克/m2天之劑量變化範圍對人類投藥。 坍泥普塞可以約每2週約75至150毫克之劑量變化範圍對 人類投藥。多索盧濱可以約10至1〇〇毫克/m2天如25或5〇毫 克/m天之刎f變化範圍對人類投藥。愛比盧濱可以約^ 〇 至200毫克/m2天之劑量變化範圍對人類投藥。愛多盧濱可 以約0.5至50鼋克/m2天之劑量變化範圍對人類投藥。米托 山酮可以約2.5至25毫克/m2天之劑量變化範圍對人類投 藥。 帕利塔索可以约5〇至3〇〇毫克/m2天之劑量變化範圍對人 類投藥。多塞塔索可以約25至1〇〇毫克/m2天之劑量變化範 圍對人類投藥。 環罐St f孓以约50至1500毫克/m2天之劑量變化範圍對 人類投藥。美分蘭可以約0 5至丨〇毫克/m2天之劑量變化範 本紙浪尺度適用中固國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 1334350 A7 __ B7 五、發明説明（30 )~" ' 圍對人類投藥。 5-氟尿嘧啶可以約5〇至丨〇〇〇毫克/m2天如5〇〇毫克/m2天之 劑量變化範園對人類投藥。卡配塔濱可以約丨〇至丨〇〇〇毫克 /m2天之2劑量變化範圍對人類投藥。葛麥塔濱可以約丨〇〇〇 毫克/m2/週之劑量變化範圍對人類投藥。 美托催特可以約5至500毫克/m2天之劑量變化範圍對人 類投藥。 托波肯可自約1至5毫克/m2天之劑量變化範圍對人類投 藥。愛諾3可自約5 0至3 5 0毫克/m2天之劑量變化範圍對人 類投藥。 碳氣氨鉑可以約每4週約200至400毫克/m2之劑量範圍對 人類投藥。順氣氨鉑可以約每3週約25至75毫克/m2之劑量 範圍對人類投藥。氧氯氨鉑可以每2週約5〇至85毫克/m2之-劑量變化範圍對人類投藥。 衣馬替尼可自約2.5至850毫克/天，更好5至600毫克/天 且最好20至3 00毫克/天之劑量範圍對人類投藥。 3：蘭多酸可自約5至1 〇毫克/天之劑量變化範圍對人類投 藥。羅多酸可自例如約750至1500毫克/天之劑量變化範圍 對人類投藥。愛催多酸可自約200至400毫克/天之劑量變 化範圍對人類投藥。愛班多酸可自每3至4週約1至4毫克對 人類投藥。瑞絲多酸可以約20至30毫克/天之變化劑量範 圍對人類投藥。潘米多酸可以每3至4週自約15至90毫克之 變化劑量輯圍·對人類投藥。替盧多酸可自約200至400毫克 /天之劑量變化範圍對人類投藥。 -34- 本纸張尺度適用中國國家標率(CNS) A4規格(210X297公釐) 1334350 A7
忙上孔馬（Trastu 人類投藥。 &卡盧麥（Bicalutamide)可以約25至50毫克/m2 範圍對人類投藥。 \剞| 1 (4-亂苯胺基）_4_(4-σ比咬基甲基）g太b井或其鹽如球 可以劑量範圍約50至1500，更好約1〇〇至75〇且最好鹽 至5〇〇毫克/天對人類投藥。 岣 雷帕黴素或其衍生物在本發明用途所需劑量下具有、 耐藥性。例如化合物A之NTEL於4週毒性研究中於大 0-5毫克/公斤/天及於猴子為15毫克/公斤/天。 -35-

Claims (1)

1334350 第091102797號專利申請案 ^ 中文申請專利範圍替換本("年3月） 品
1. 一種40-0-(2-羥基乙基）·雷帕黴素之用途，其係用以製備 用於治療實心腫瘤之醫藥組合物 該實心腫瘤係選自腦及其他中樞神經系統腫瘤、頭及/或 頸之癌症、循環系統腫瘤、***系統之腫瘤、腸胃道1 瘤、包含肝臟及内部膽汁導管、膽囊、其他及未二=部 分之膽道、口腔、再生系統之腫瘤、呼吸道腫瘤之鼻腔 及中耳，副竇、喉頭、氣管 '支氣管、骨骼系統腫瘤、 皮膚腫瘤、淋巴結之第二種之惡性腫瘤，及呼吸及消化 系統之第二種惡性腫瘤。 2. 如申請專利範圍第1項之40·〇_(2_羥基乙基）_雷帕黴素之 用途，係用於製造用以治療實心腫瘤侵入或與此腫瘤生 長有關之病徵之醫樂組合物。 3. —種40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素之用途，其係用以製備 用於抑制或控制血管形成失調之醫藥組合物。 4· 一種40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素之用途’其係用以製備 用於治療與血管形成失調相關之疾病之醫藥組合物。 5. 如申請專利範圍第丨或2項之用途，其係治療腦及其他中 枢神經系統腫瘤、結腸、結直腸或再生系統之腫瘤。 6. 如申請專利範圍第i、3或4項中任一項之用途，其中醫藥 組合物係為間歇性投藥。 7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該醫藥組合物係為 與照射治療併用。 8. —種用於治療實心腫瘤或抑制或控制血管形成失調、或 治療與血管形成失調相關之疾病之醫藥組合，其包括a) 76701-990323.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 1334350 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第一劑，其為40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素； 及b ) —種化學治療劑之輔藥劑，其係選自： i. 芳酶（aromatase)抑制劑，其係選自阿它美山 (atamestane)、心美山（exemestane)、法美山 (formestane)，胺基榖醯胺（aminoglutethimide)、羅 榖醯胺 （roglethimide) 、 ？比咬榖酿胺 (pyridoglutethimide)、催羅山（trilostane)、睪内醋 (testolactone)、_ 康 °坐（ketokonazole)、瓦羅0坐 (vorozole)、法多0坐（fadrozole)、納托0坐（anastrozole) 及利托 °坐（letrozole); ϋ. 拓樸異構酶II抑制劑，其係選自於蒽環素、蔥醌米 托山酮（mitoxantrone)及羅索山酮（losoxantrone); iii. 微管活化劑、烷化劑、抗贅瘤抗代謝或氣氨鉑化合 物； iv. 標的/降低蛋白質或脂質激酶活性或蛋白質或脂質 填酸酶活性之化合物，近一步之抗-血管形成之化 合物或誘發細胞分化過程之化合物； v. 緩激肽1受體或血管收縮素II拮抗劑； vi. 環氧酶抑制劑、雙膦酸鹽、組織蛋白去乙醯酶抑制 劑、肝素酶（heparanase)抑制劑、生物反應改質劑、 泛醌化抑制劑、或阻斷抗-細胞凋亡路徑之抑制 劑； vii. Ras致癌基因等形之抑制劑； viii. 調聚酶抑制劑；及 76701-990323.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1334350 A8 B8 C8 D8
ix蛋白酶抑制劑，基質金屬蛋白酶抑制劑，蛋氨酸胺 基肽酶抑制劑，或蛋白質體抑制劑。 9. 一種用於治療實心腫瘤或抑制或控制血管形成失調、或 治療與血管形成失調相關之疾病之醫藥組合其包括a) 第一劑，其為40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素； 及b) —種化學治療劑之輔藥劑，其係選自帕利塔索 (paclitaxel)、葛麥塔濱（gemcitabine)、順氣氨舶 (cisplatinum)、多索盧濱（doxorubicin)、5-氟尿咬（5- fluorouracil)、抗代謝物、生物反應改性劑、表塞_ (epothilones)或其衍生物。 10_如申請專利範圍第8項之醫藥組合，其中輔藥劑係選自 阿它美山（atamestane)、心美山（exemestane) '法美山 (formestane) ’ 胺基穀醯胺（aminoglutethimide)、羅榖醯 胺（roglethimide)、p比咬榖醯胺（pyridoglutethimide)、催羅 山（trilostane) '睪内醋（testolactone)、酮康 〇坐 (ketokonazole)、瓦羅吐（vorozole)、法多吐（fadrozole)、 納托0坐（anastrozole)及利托 '•坐（letrozole)之芳酶（aromatase) 抑制劑。 11. 如申請專利範圍第1〇項之醫藥組合，其中芳酶（aromatase) 抑制劑為利托嗤（letrozole)。 12. —種用於治療實心腫瘤或抑制或控制血管形成失調、或 治療與血管形成失調相關之疾病之醫藥組合，其包括a) 第一劑，其為40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素； 及b) —種化學治療劑之輔藥劑，其係選自於 -3- 76701-990323.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1334350 六、申請專利範圍 VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑； EGF，ErbB2，ErbB3 或 ErbBq體路胺 劑及PDGF受體抑制劑。 轉抑制 η.如申請專利範圍第12項之醫藥組合，其中b)辅藥劑係 RhuMab，托 土乳馬（trastuzumab)、愛利 OSI-774 或衣馬替（imatinib) β Γ6883) ' 14. 如申請專利範圍第8、9、1〇或12項中任一項之— 合，其中a)第一劑’及b)輔藥劑係為同時或連：：：組 15. 如申請專利範圍第8、9、1〇或12項中任—項之 合，其中a )第一劑為間歇性施用。 樂’且 16. 如申請專利範圍第14項之醫藥組合，其係與照射治療併 用。 17. 如申請專利範圍第15項之醫藥组合，其係與照射治療併 用。 ’、 18.—種如申請專利範圍第8、9、1 〇或丨2項中任—項之醫 藥組合之用途，其係用於製備用於治療實心腫瘤，其係 選自腦及其他中樞神經系統腫瘤、頭及/或頸之癌症、'乳 房腫瘤、循環系統腫瘤、***系統之踵瘤、腸胃道腫 瘤、包含肝臟及内部膽汁導管、膽囊、其他及未特定部 分之膽道、胰、其他及消化性器官之腫瘤、口腔、再生 系統之腫瘤、呼吸道腫瘤、骨骼系統腫瘤、皮膚腫瘤、 及包含其他組織之腫瘤，包含末梢神經及自主神經系 統、結締及軟骨組織、後腹腔及腹腔、眼睛及附件、甲 狀腺、腎上腺及其他内分泌腺及相關之結構 '淋巴結之 76701-990323.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚) 1334350 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第二種及未特定之惡性腫瘤及呼吸及消化系統之第二種 惡性腫瘤、其他部位之第二種惡性腫瘤或抑制或控制血 管形成失調或治療與血管形成失調相關之疾病之藥物。 76701-990323.doc -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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