ES2640787T3 - Combinación de un derivado de rapamicina y letrozol para tratar el cáncer de mama - Google Patents
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Abstract
40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso en la prevención, la demora en la evolución o el tratamiento del cáncer de mama, donde la 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina se administra en combinación con letrozol.
Description
DESCRIPCION
Combination de un derivado de rapamicina y letrozol para tratar el cancer de mama
La presente invention esta relacionada con un nuevo uso, particularmente un nuevo uso para un compuesto de 40- 0-(2-hidroxietil)-rapamicina.
5 En WO 97/47317 se describe una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de la clase de la somatostatina y un macrolido de rapamicina, que puede usarse en la prevention o el tratamiento de la hiperproliferacion celular.
En P. E. Goss, K. Strasser, J. of Clin. Oncol., vol. 19, N° 3 (1° de Febrero), 2001, pp. 881-894, se describe el uso de inhibidores de la aromatasa, incluyendo letrozol, en el tratamiento y la prevencion del cancer de mama, as! como 10 experimentos in vitro con celulas MCF-7 donde no se obtuvo un beneficio adicional con una combinacion de tamoxifeno y anastrozol o letrozol.
En N. Tsuchiya et al., Int. J. Clin. Oncol. (2000), 5:183-187, se describen los efectos del fadrozol y el acetato de leuprorelina sobre la actividad de la aromatasa y la proliferation en una llnea de celulas de cancer de mama humano (SK-BR-3).
15 La rapamicina es un antibiotico macrolido conocido, producido por Streptomyces hygroscopicus. Los derivados apropiados de la rapamicina abarcan, por ejemplo, los compuestos de formula I
donde
R1 es CH3 o C3-6alquinilo,
20 R2 es H o -CH2-CH2-OH y
X es O, (H,H) o (H,OH), con la condition de que R2 sea diferente de H cuando X sea O y R sea CH3.
Los compuestos de formula I se describen, por ejemplo, en WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807. Pueden prepararse segun se describe en estas publicaciones o con procedimientos analogos.
La 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina (denominada de aqul en adelante Compuesto A) fue descripta como el ejemplo 8 25 de WO 94/09010.
En funcion de la actividad observada, puede decirse que los compuestos de formula I se unen a la macrofilina-12 (tambien conocida como la protelna de union a FK-506 o FKBP-12), por ejemplo, segun se describe en WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, y por ejemplo, son utiles, como inmunosupresores, por ejemplo, para tratar el rechazo agudo de aloinjertos. Recientemente, se ha descubierto que los compuestos de formula I tienen 30 propiedades antiproliferativas potentes que los tornan utiles en la quimioterapia contra el cancer, particularmente contra tumores solidos, especialmente tumores solidos avanzados. Subsiste la necesidad de ampliar la variedad de herramientas disponibles para tratar los tumores solidos, especialmente en los casos donde el tratamiento con compuestos anticancerlgenos no esta asociado a la regresion ni la estabilizacion de la enfermedad.
De acuerdo con las conclusiones particulares de la presente invencion, se provee la 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para uso en la prevencion, la demora en la evolucion o el tratamiento del cancer de mama, donde la 40-0-(2- hidroxietil)-rapamicina se administra en combinacion con letrozol.
Se provee una composicion farmaceutica que comprende 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina y letrozol para uso en la 5 prevencion, la demora en la evolucion o el tratamiento del cancer de mama, donde el letrozol y la 40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina deben administrarse juntos, uno despues del otro o por separado, en una forma de dosificacion individual combinada o dos formas de dosificacion individuales separadas. En las reivindicaciones dependientes se detallan otras formas de realizacion.
Tambien se describe lo siguiente:
10 1.1. Un metodo para tratar tumores solidos en un sujeto que lo necesita, que comprende administrarle al sujeto una
cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I.
1.2. Un metodo para inhibir el crecimiento de tumores solidos en un sujeto que lo necesita, que comprende administrarle al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I.
1.3. Un metodo para inducir una regresion tumoral, por ejemplo, la reduccion de una masa tumoral, en un sujeto 15 que lo necesita, que comprende administrarle al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de
formula I.
1.4. Un metodo para tratar la invasividad de los tumores solidos o los slntomas asociados a su crecimiento en un sujeto que lo necesita, que comprende administrarle al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I.
20 1.5. Un metodo para prevenir la diseminacion metastasica de tumores o para prevenir o inhibir el crecimiento de
micrometastasis en un sujeto que lo necesita, que comprende administrarle al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I.
Los “tumores solidos” abarcan tumores y/o metastasis (dondequiera que se encuentren) diferentes de canceres linfaticos, por ejemplo, tumores en el cerebro u otras partes del sistema nervioso central (tumores en meninges, 25 cerebro, medula espinal, nervios craneales u otras partes del sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastomas o blastomas de medula), cancer de cabeza y/o cuello, tumores en las mamas, tumores en el sistema circulatorio (por ejemplo, corazon, mediastino, pleura u otros organos intratoracicos, tumores vasculares o tejido vascular asociado a tumores), tumores en el sistema excretor (por ejemplo, rinon, pelvis renal, ureter, vejiga u otros organos urinarios no especificados), tumores en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago, estomago, intestino delgado, colon, 30 porcion colorrectal, union rectosigmoidea, recto, ano o canal anal), tumores en el hlgado o los conductos biliares intrahepaticos, la veslcula biliar, otras partes no especificadas de las vlas biliares, el pancreas u otros organos digestivos, cabeza y cuello, cavidad oral (labios, lengua, enclas, base de la boca, paladar u otras partes de la boca, glandulas parotidas u otras partes de las glandulas salivales, amlgdalas, orofaringe, nasofaringe, seno piriforme, hipofaringe u otros sitios en los labios, la cavidad bucal o la faringe), tumores en el sistema reproductivo (por 35 ejemplo, vulva, vagina, cuello uterino, cuerpo uterino, utero, ovario u otros sitios asociados a los organos genitales femeninos, placenta, o pene, prostata, testlculos u otros sitios asociados a los organos genitales masculinos), tumores en las vlas respiratorias (por ejemplo, cavidad nasal, oldo medio, senos paranasales, laringe, traquea, bronquios, pulmones, por ejemplo, cancer pulmonar microcltico o cancer pulmonar no microcltico), tumores en el sistema esqueletico (por ejemplo, cartllagos oseos o articulares en los miembros, cartllagos articulares oseos u otros 40 sitios), tumores en la piel (por ejemplo, melanoma cutaneo maligno, canceres de piel diferentes del melanoma, carcinomas basocelulares en la piel, carcinomas en las celulas escamosas de la piel, mesotelioma, sarcoma de Kaposi) o tumores en otros tejidos, incluyendo nervios perifericos, sistema nervioso autonomo, retroperitoneo, peritoneo, ojos o tejidos asociados, tiroides, glandulas adrenales, otras glandulas endocrinas o estructuras asociadas, as! como neoplasias malignas secundarias y no especificadas en los nodos linfaticos, neoplasias 45 malignas secundarias en los sistemas respiratorio y digestivo o neoplasias malignas secundarias en otros sitios.
Cuando precedentemente o mas adelante se menciona un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cancer, esto tambien abarcara las metastasis en los organos o los tejidos originales y/o en cualquier otro sitio alternativo o adicional, independientemente de la localizacion del tumor o las metastasis. Los ejemplos de las enfermedades asociadas a la angiogenesis desregulada abarcan, sin limitaciones, enfermedades neoplasicas, por 50 ejemplo, tumores solidos. Se considera que la angiogenesis es un requisito para aquellos tumores cuyo diametro supera un umbral determinado, por ejemplo, aproximadamente 1-2 mm.
En la presente tambien se describe una combinacion farmaceutica que comprende (a) un primer agente que es el Compuesto A, y (b) un coagente que es un agente quimioterapeutico segun se define mas adelante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Para usar la 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina en combinacion con letrozol en la prevencion, la demora en la evolucion o el tratamiento del cancer de mama, puede recurrirse a la co-administracion, por ejemplo, concomitante o consecutiva, de una cantidad terapeuticamente eficaz del Compuesto A y una segunda sustancia farmacologica, donde esta segunda sustancia farmacologica es el agente quimioterapeutico letrozol.
El termino “agente quimioterapeutico” hace referencia a un inhibidor de la aromatasa.
El termino “inhibidor de la aromatasa”, segun se lo emplea en la presente, hace referencia a un compuesto que inhibe la produccion de estrogenos, es decir, la conversion de los sustratos androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. El termino abarca, sin limitaciones, esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano, y particularmente compuestos diferentes de los esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada bajo la marca registrada AROMASIN™. El formestano puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada bajo la marca LENTARON™. El fadrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada bajo la marca AFEMA™. El anastrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada bajo la marca ARIMIDEX™. El letrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada bajo las marcas registradas FEMARA™ o FE-MAR™. La aminoglutetimida puede administrarse, por ejemplo, en la forma comercializada bajo la marca registrada ORIMETEN™. Una combinacion que comprende un agente quimioterapeutico que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente util para tratar los tumores positivos para receptores de hormonas, por ejemplo, tumores en las mamas.
Cuando en la presente se citan solicitudes de patentes o publicaciones cientlficas, el contenido relacionado con los compuestos tambien abarca sus sales farmaceuticamente aceptables, los racematos, diastereoisomeros, enantiomeros o tautomeros correspondientes y las modificaciones cristalinas correspondientes, de estar presentes, por ejemplo, solvatos, hidratos o formas polimorficas. Los compuestos usados como ingredientes activos en las combinaciones de la invencion pueden prepararse y administrarse como se describe en los documentos citados. La invention tambien abarca la posibilidad de combinar mas de dos ingredientes activos separados, segun se indico con anterioridad, es decir, una combinacion farmaceutica dentro del alcance de la invencion podrla comprender tres
0 mas ingredientes activos. Ademas, el primer agente y el coagente no son ingredientes identicos.
La utilidad de los compuestos de formula I en el tratamiento de los tumores solidos, segun se ha mencionado con anterioridad, puede demostrarse con metodos basados en animales y con metodos cllnicos, por ejemplo, segun se indica a continuation.
A. In vitro
A.1. Actividad antiproliferativa en combinacion con otros agentes
Se coloca una llnea celular, por ejemplo, la llnea A549 resistente al Compuesto A (IC50 en un rango nanomolar bajo) versus las llneas comparativas KB-31 y HCT116 resistentes al Compuesto A (IC50 en un rango micromolar bajo), en placas con 96 cavidades (1500 celulas/cavidad en 100 pl del medio) y se incuba durante 24 horas. Posteriormente, se prepara una serie de dos diluciones de cada compuesto (el Compuesto de formula I o un agente quimioterapeutico conocido) en tubos separados (a partir de 8x la IC50 de cada compuesto), individualmente o en pares, y se las aplica sobre las cavidades. Las celulas se incuban durante 3 dlas. Se aplica una coloration con azul de metileno el dla 4 y se determina la cantidad de colorante unido (proporcional a la cantidad de celulas sobrevivientes, que se unen al colorante). Se determina la IC50 con el programa Calcusyn para proveer una medida de la interaction, que se conoce como el Indice de combinacion no exclusiva (CI), donde un CI de aproximadamente
1 representa una interaccion practicamente aditiva, entre 0,85 y 0,9 representa una sinergia leve y menos de 0,85 representa una sinergia. En este estudio, el Compuesto A presenta una actividad antiproliferativa interesante en combinacion con otro agente quimioterapeutico. Por ejemplo, se obtienen los siguientes CI con una combinacion con efectos sinergicos del Compuesto A y cisplatino, paclitaxel, gemcitabina o doxorrubicina.
- CI
- Llnea celular
- Cisplatino Paclitaxel Gemcitabina Doxorubicina
- KB-31
- 0,74 0,9 0,79 0,7
- A549
- 0,47 0,74 0,76 0,64
- HCT116
- 0,47 0,3 0,9 0,52
En este estudio, el Compuesto A tambien induce una mayor disminucion en viabilidad de las celulas A549, as! como su muerte, al usarlo en combinacion con gemcitabina.
A. 2. Actividad antiangiogenica
Mediante un estudio in vitro de la actividad antiproliferativa del Compuesto A sobre celulas endoteliales de venas 5 umbilicales humanas (HUVEC), se obtienen IC50 de 120 ± 22 pM, 841 ± 396 y >10000 pM para la proliferation estimulada por el VEGF, el bFGF y el FBS, respectivamente. Ademas, el Compuesto A en una concentration en el mismo rango no tiene un efecto significativo sobre la proliferacion de fibroblastos dermicos humanos normales (NHDF) estimulados con el bFGF. Estos resultados son una indication de que el Compuesto A inhibe la proliferacion de las HUVEC y es particularmente potente sobre la proliferacion inducida por el VEGF, un factor proangiogenico 10 fundamental.
B. In vivo
En los siguientes estudios, la actividad antitumoral se expresa como el % de T/C (el incremento medio en el volumen de los tumores en los animales tratados, dividido por el incremento medio en el volumen de los tumores en los animales control y multiplicado por 100) y el % de regresion (el volumen tumoral menos el volumen tumoral inicial, 15 con el resultado dividido por el volumen tumoral inicial y multiplicado por 100).
B.1. Actividad sobre xenoinjertos de tumores de pulmon humano A549
Se trasplantan subcutaneamente fragmentos de tumores A549 (aproximadamente 25 mg, derivados de la llnea celular CCL 185, ATCC, Rockville MD, EEUU) en el flanco izquierdo de ratones desnudos BALB/c. El tratamiento se inicia el dla 7 o 12 despues del trasplante de los tumores. El compuesto que se desea evaluar se administra por via 20 peroral una vez al dla, desde el dla 7-12 hasta el dla 38-55, respectivamente. En este estudio, cuando se los administra en una dosis diaria de entre 0,1 mg/kg y 2,5 mg/kg, los compuestos de formula I inducen una inhibition dependiente de la dosis del crecimiento de los tumores; por ejemplo, en un experimento representativo, una dosis de
2.5 mg/kg del Compuesto A induce una regresion persistente (41%), una dosis de 0,5 mg/kg induce una regresion transitoria (38% el dla 17), con un T/C final de 16%, y una dosis de 0,1 mg/kg demora el crecimiento de los tumores,
25 con un T/C final de 43% (el T/C para los animales control es de 100%).
B.2. Actividad sobre xenoinjertos de tumores epidermoides humanos KB-31
Se trasplantan subcutaneamente fragmentos de tumores KB-31 (aproximadamente 25 mg, derivados de llneas celulares obtenidas en Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, NY, EEUU) en el flanco izquierdo de ratones desnudos BALB/c. El tratamiento se inicia el dla 7 o 10 despues del trasplante de los tumores. El compuesto que se 30 desea evaluar se administra por via peroral una vez al dla, desde el dla 7-10 hasta el dla 25-35, respectivamente. La actividad antitumoral se expresa como el % de T/C, segun se indico con anterioridad. En este estudio, cuando se los administra en una dosis diaria de entre 0,5 mg/kg y 2,5 mg/kg, los compuestos de formula I inhiben el crecimiento de los tumores; por ejemplo, en un experimento representativo, una dosis de 2,5 mg/kg/dla del Compuesto A da como resultado un T/C final de 25% (el T/C para los animales control es de 100%).
35 B.3. Actividad sobre tumores pancreaticos de rata CA20948
Se establecen tumores en ratas Lewis macho inyectando por via subcutanea una suspension de celulas tumorales CA20948 derivada de ratas donantes en el flanco izquierdo. El tratamiento se inicia el dla 4 despues de la inoculation. El compuesto que se desea evaluar se administra por via peroral una vez al dla (6 dlas a la semana), desde el dla 4 hasta el dla 9-15 despues de la inoculacion. La actividad antitumoral se expresa como el % de T/C, 40 segun se indico con anterioridad. En este estudio, cuando se los administra en una dosis diaria de entre 0,5 mg/kg y
2.5 mg/kg, los compuestos de formula I inhiben el crecimiento de los tumores; por ejemplo, en un experimento representativo, una dosis peroral diaria de 2,5 mg/kg del Compuesto A da como resultado un T/C final de 23%. En el mismo experimento, la administration intermitente de 5 mg/kg del Compuesto A dos veces por semana da como resultado un T/C final de 32%. En estos estudios, el Compuesto A disminuye significativa y consistentemente la
45 velocidad de crecimiento de los tumores pancreaticos CA20948 en comparacion con los controles tratados con el vehlculo (el T/C para los animales control se define como 100%).
El Compuesto A ha sido evaluado en otros modelos de tumores segun el procedimiento descripto con anterioridad. Por ejemplo, una dosis diaria de 2,5 mg/kg o 5 mg/kg del Compuesto A induce un T/C final de 18% o 9% cuando se la administra en un modelo de tumores de pulmon humano NCI H-596 o un modelo de melanoma humano MEXF 50 989, respectivamente; una dosis de 5 mg/kg induce un T/C final de 20% (tumores primarios) o 36% (metastasis en
los nodos linfaticos cervicales) cuando se la administra en un modelo de melanoma de raton B16/BL6 ortotopico o 24% cuando se la administra en un modelo de tumores pancreaticos humanos AR42J; y una dosis de 2,5 mg/kg induce un T/C final de 28% cuando se la administra en un modelo de tumores epidermoides humanos KB-8511
resistentes a multiples farmacos (MDR). Tambien se obtienen respuestas antitumorales apropiadas cuando el Compuesto A es administrado intermitentemente, por ejemplo, 2 dias consecutivos por semana o dos veces por semana, en ratones trasplantados con tumores pancreaticos humanos AR42J.
B.4. Combinacion con doxorrubicina
5 Se tratan ratones trasplantados con tumores epidermoides KB-31 durante 21 dias con doxorrubicina en una dosis intravenosa semanal de 5 mg/kg, el Compuesto A en una dosis peroral diaria de 2,5 mg/kg o una combinacion de ambos. Luego se continua el tratamiento con el Compuesto A en el grupo de combinacion para determinar si el Compuesto A puede suprimir el crecimiento de los tumores que responden a los agentes convencionales. La actividad antitumoral se expresa como el % de T/C o el % de regresion, segun se indico con anterioridad. Por 10 ejemplo, la combinacion del Compuesto A y doxorrubicina produce un efecto antitumoral mayor (una regresion de 74%) que cualquiera de los dos agentes solos (un T/C de 32% con el Compuesto A y una regresion de 44% con doxorrubicina). Cuando se agrega el compuesto A al tratamiento, no se exacerban las perdidas de peso corporal causadas por la doxorrubicina. Un tratamiento continuo con el Compuesto A en el grupo de combinacion despues de la interruption del tratamiento con doxorrubicina inhibe la proliferation tumoral, de manera tal que el volumen de los 15 tumores en el grupo sometido a la monoterapia con doxorrubicina es significativamente mayor que en el grupo de combinacion. Ademas, la combinacion parece provocar una mayor tasa de curacion (8/8 tumores) 14 dias despues del final del tratamiento que la doxorrubicina sola (3/8 tumores).
B.5. Combinacion con cisplatino
Se tratan ratones trasplantados con tumores de pulmon humanos NCI H-596 durante 21 dias con cisplatino en una 20 dosis intravenosa semanal de 2,5 mg/kg, el Compuesto A en una dosis peroral diaria de 2,5 mg/kg o una combinacion de ambos. La actividad antitumoral se expresa como el % de T/C o el % de regresion, segun se indico con anterioridad. La combinacion del Compuesto A y cisplatino produce un efecto antitumoral mayor (una regresion de 5%) que cualquiera de los agentes solos (un T/C de 26% con el Compuesto A y de 26% con cisplatino). La combinacion no induce un empeoramiento en la tolerabilidad.
25 B.6. Actividad antiangiogenica
Se inyectan celulas B16/BL6 (5x104) intradermicamente en la oreja de ratones C57BL/6. Siete dias despues, se inicia el tratamiento con el Compuesto A o el vehiculo. Dos semanas despues del inicio del tratamiento diario, se recolectan los tumores primarios y los nodos linfaticos cervicales para determinar la densidad de los vasos. El endotelio de los vasos perfundidos se visualiza usando un colorante para el nucleo (Hoechst 33342, 20 mg/kg), que 30 se inyecta por via intravenosa poco antes de sacrificar los ratones. Los tumores y las metastasis se congelan instantaneamente, se cortan secciones y se las examina con un microscopio optico equipado con una fuente epifluorescente. Se evaluan las celulas endoteliales marcadas con fluorescencia H33342 para determinar la cantidad y el tamano de los vasos en toda la section tumoral. Los vasos se asignan en grupos con un tamano en un rango de 10 pm. La distribution del tamano de los vasos se evalua con un analisis de la frecuencia en un histograma. En una 35 dosis peroral de 5 mg/kg, el Compuesto A disminuye la densidad de los vasos tanto en los tumores primarios (por ejemplo, T/C con el Compuesto A: 50%) como en las metastasis (por ejemplo, T/C con el Compuesto A: 40%), en comparacion con los controles. El Compuesto A tambien altera la distribucion del tamano de los vasos en las metastasis.
B.7. Combinacion con un agente antiangiogenico
40 Se inyectan por via intradermica celulas B16/BL6 (5X104) en la oreja de ratones C57BU6. Siete dias despues, se inicia el tratamiento con el Compuesto A, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del VEGF, por ejemplo, 1- (4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal de esta, por ejemplo, succinato, o una combinacion de ambos, y se monitorea su efecto sobre el crecimiento y el peso de los tumores primarios y las metastasis en los nodos linfaticos cervicales, respectivamente. La administration diaria del agente antiangiogenico (100 mg/kg por via 45 peroral) o el compuesto A (1 mg/kg por via peroral) individualmente disminuye el tamano de los tumores primarios (T/C final: 65% y 74%, respectivamente), mientras que la combinacion de los dos agentes es sinergica (T/C: 12%). El tratamiento con el compuesto A o el agente antiangiogenico individualmente disminuye el peso de los nodos linfaticos cervicales (relacionados con las metastasis regionales) (T/C: 75% y 34%, respectivamente), y la combinacion disminuye aun mas el peso de los nodos linfaticos (T/C: 13%). Los tratamientos inducen un incremento 50 significativo en el peso corporal, en comparacion con los controles. En los tumores primarios, se realiza un analisis de la interaction posible para comprobar si ha habido sinergia entre el Compuesto A y el agente antiangiogenico: agente antiangiogenico/controles = 0,66; Compuesto A/controles = 0,77; Compuesto A y agente
antiangiogenico/controles = 0,135. Debido a que el valor para el Compuesto A y el agente antiangiogenico/controles es menor que para el Compuesto A/controles x agente antiangiogenico/controles (0,51), se establece que hay 55 sinergia. Estos son los resultados de la evaluacion de la sinergia entre el Compuesto A y el agente antiangiogenico en las metastasis: agente antiangiogenico/controles = 0,337; Compuesto A/controles = 0,75; Compuesto A y agente antiangiogenico/controles = 0,122. Debido a que el valor para el Compuesto A y el agente antiangiogenico/controles
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es menor que para el Compuesto A/controles x agente antiangiogenico/controles (0,252), se establece que hay sinergia (Clark, Breast Cancer Research Treatment, 1997; 46:255).
C. Estudio cllnico
C.1 Investigacion del beneficio cllnico del compuesto A en una monoterapia sobre tumores solidos
Objetivo del estudio. Identificar la dosis optima del compuesto, administrada oralmente una vez por semana en un estudio con una dosis creciente, y evaluar la eficacia de la dosis optima en tumores solidos.
El estudio se divide en 2 partes.
Parte 1
Objetivo principal. Identificar la dosis optima del compuesto A, administrada por via peroral una vez por semana, suponiendo que debe ser la dosis minima asociada a la inhibicion prolongada de mTOR y a un nivel de este compuesto en la sangre al menos equivalente al apropiado para obtener un efecto antitumoral en un estudio precllnico in vivo.
Objetivo secundario. Evaluar la seguridad del compuesto al administrarlo individualmente en pacientes con cancer y determinar los cambios en la actividad metabolica tumoral.
Diseno. Grupos sucesivos de 4 pacientes con tumores solidos malignos avanzados, refractarios o resistentes a terapias convencionales, tratados con el compuesto A cada 7 dlas en diversas dosis (grupo 1: 5 mg, grupo 2: 10 mg, grupo 3: 20 mg) durante 4 semanas. En la semana 4, se establece el perfil farmacocinetico y el perfil de inhibicion de mTOR como una indicacion de la inhibicion de la quinasa p70s6 en los linfocitos perifericos. Se realiza un analisis comparativo basado en una tomografla por emision de positrones (FDG-PET) con 18-fluor-odeoxiglucosa (FDG) (antes de la 1a dosis, despues de la 3a dosis) para evaluar los cambios en el metabolismo tumoral.
Criterios principales de seleccion de los pacientes. Adultos con tumores solidos en una etapa avanzada (III-V), resistentes o refractarios a terapias convencionales. Debe haber al menos una lesion tumoral mensurable (>20 mm en una dimension).
Variables principales evaluadas. Seguridad (efectos adversos), analisis bioqulmico y hematologico convencional del suero, nivel del compuesto en la sangre, actividad de la quinasa p70-s6 en los linfocitos, analisis de FDG-PET de los cambios en la captacion de glucosa tumoral.
Parte 2
Objetivo Primario. Evaluar la eficacia del Compuesto A en pacientes con tumores solidos avanzados, determinada en funcion de la respuesta del tumor, al administrarlo una vez por semana en la dosis optima, segun se indica en la Parte 1.
Objetivo secundario. Evaluar la seguridad del compuesto en esta dosis.
Diseno. 20 pacientes con tumores solidos en progreso en una etapa avanzada, resistentes o refractarios a terapias convencionales, tratados con el compuesto en la dosis recomendada como resultado de la Parte 1. El estado cllnico general de los pacientes se investiga semanalmente mediante un examen fisico y de laboratorio. Los cambios en la carga tumoral se evaluan cada 2 meses mediante un examen radiologico. Inicialmente, los pacientes reciben el tratamiento durante 2 meses. Posteriormente, siguen siendo sometidos al tratamiento mientras su enfermedad no progresa y el farmaco es tolerado satisfactoriamente.
Variables principales evaluadas. Seguridad (efectos adversos), analisis bioquimico y hematologico convencional del suero, dimensiones del tumor, determinadas mediante una tomografia computada (CT) o una resonancia magnetica (MRI).
C.2. Tratamiento combinado
Los estudios clinicos apropiados son, por ejemplo, estudios con dosis crecientes, con marcas abiertas, no aleatorios, en pacientes con tumores solidos avanzados. Con estos estudios, se desea demostrar la sinergia de los ingredientes activos de la combinacion de la invencion. Los efectos beneficiosos sobre las enfermedades proliferativas pueden determinarse directamente en funcion de los resultados de estos estudios o con variantes de estos conocidas para aquellos versados en la tecnica. En particular, estos estudios son apropiados para comparar los efectos de una
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monoterapia con los ingredientes activos y una combinacion de la invencion. Preferiblemente, se incrementa la dosis del agente (a) hasta que se alcanza la dosis maxima tolerada y se administra el coagente (b) en una dosis fija. Como alternativa, se administra el agente (a) en una dosis fija y se incrementa la dosis de coagente (b). Cada paciente recibe una dosis del agente (a) diaria o intermitente. En estos estudios, la eficacia del tratamiento puede determinarse, por ejemplo, despues de 12, 18 o 24 semanas, mediante la evaluation radiologica de los tumores cada 6 semanas.
Como alternativa, puede usarse un estudio doblemente ciego, controlado con un placebo, para evaluar los beneficios de una combinacion de la invencion mencionada en la presente.
La combinacion de la invencion tambien puede aplicarse junto con una intervention quirurgica, una hipertermia de cuerpo entero prolongada leve y/o una terapia de irradiation.
La administration de una combinacion farmaceutica de la invencion no solamente da como resultado un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapeutico sinergico, por ejemplo, con relation a la demora, la interruption o la reversion de la formation de neoplasias o una respuesta tumoral mas prolongada, sino tambien otros efectos beneficiosos sorprendentes, por ejemplo, menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida o una disminucion en la mortalidad y la morbilidad, en comparacion con una monoterapia donde solamente se aplica uno de los ingredientes farmaceuticamente activos usados en la combinacion de la invencion, particularmente en el tratamiento de tumores refractarios a otros agentes quimioterapeuticos conocidos como agentes anticancerlgenos. En particular, se observa un incremento en la captation del coagente (b) en el tejido tumoral y las celulas tumorales cuando se lo aplica en combinacion con el primer agente (a).
Un beneficio adicional es que pueden aplicarse dosis mas bajas de los ingredientes activos de la combinacion de la invencion, por ejemplo, no solamente para disminuir las dosis, sino tambien para aplicarlas con menos frecuencia, o que puede obtenerse una disminucion en la incidencia de los efectos secundarios mientras se controla el crecimiento de la formacion de neoplasias. Esto es acorde con los deseos y los requerimientos de los pacientes que se desea tratar.
Una forma de realization especlfica de la invencion esta relacionada con el uso de una combinacion de la invencion en la prevention, la demora en la evolution o el tratamiento del cancer de mama, o en la preparation de un medicamento para prevenirlo, demorar su progreso o tratarlo. En esta forma de realizacion, como coagente (b) la combinacion comprende el inhibidor de la aromatasa letrozol.
Los terminos “co-administration” y “administracion combinada”, segun se los emplea en la presente, hacen referencia la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados en un mismo paciente y abarcan reglmenes de tratamiento donde los agentes no necesariamente se administran por vlas de administracion identicas ni simultaneamente.
Un objetivo de esta invencion fue proveer una composition farmaceutica que comprendiera una cantidad conjunta de una combinacion de la invencion que resultara terapeuticamente eficaz contra una enfermedad maligna proliferativa. En esta composicion, el primer agente (a) y el coagente (b) pueden administrarse juntos, uno despues del otro o por separado, en una forma de dosificacion individual combinada o dos formas de dosificacion individuales separadas. La forma de dosificacion individual tambien puede ser una combinacion fija.
Las composiciones farmaceuticas para la administracion separada del primer agente (a) y el coagente (b) y para la administracion en una combinacion fija, es decir, una unica composicion galenica que comprende al menos dos miembros combinados (a) y (b) segun la invencion, pueden prepararse de una manera conocida per se, son apropiadas para una administracion enteral, por ejemplo, oral o rectal, o parenteral, en mamlferos (animales de sangre caliente) como los seres humanos, y comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de uno de los miembros farmacologicamente activos de la combinacion, individualmente, por ejemplo, segun se ha indicado con anterioridad, o en combinacion con uno o mas vehlculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables, especialmente apropiados para una aplicacion enteral o parenteral.
Las composiciones farmaceuticas apropiadas contienen, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 99,9%, preferiblemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 60% de los uno o mas ingredientes activos. Las preparaciones farmaceuticas para una terapia combinada administrada por via enteral o parenteral son, por ejemplo, formas de dosificacion individuales como las tabletas recubiertas con azucar, las tabletas, las capsulas, los supositorios o las ampollas. De no indicarse lo contrario, se las prepara de una manera conocida per se, con metodos convencionales, por ejemplo, mezcla, granulation, recubrimiento con azucar, disolucion o liofilizacion. Ha de apreciarse que el contenido individual de un miembro de la combinacion en una dosis individual de cada forma de dosificacion no constituye una cantidad eficaz por si solo, debido a que la cantidad eficaz necesaria puede ser obtenida mediante la administracion de una pluralidad de unidades de dosificacion.
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En particular, puede administrarse una cantidad terapeuticamente eficaz de cada uno de los miembros de una combinacion de la invencion simultanea o consecutivamente, en cualquier orden, y los componentes pueden administrarse por separado o como una combinacion fija. Por ejemplo, un metodo para demorar el progreso o tratar una enfermedad maligna proliferativa segun la invencion puede comprender (i) administrar el primer agente (a) en una forma libre o como una sal farmaceuticamente aceptable y (ii) administrar el coagente (b) en una forma libre o como una sal farmaceuticamente aceptable, simultanea o consecutivamente en cualquier orden, en cantidades conjuntas terapeuticamente eficaces, preferiblemente en cantidades sinergicamente eficaces, por ejemplo, en dosis diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descriptas en la presente. Los miembros individuales de la combinacion de la invencion pueden administrarse por separado, en momentos diferentes durante la terapia, o concurrentemente, en formas combinadas divididas o individuales. Ademas, el termino administracion abarca el uso de un profarmaco de un miembro de una combinacion que es convertido in vivo en el miembro de la combinacion deseado. Por lo tanto, la presente invencion ha de abarcar todos estos reglmenes de tratamiento simultaneo o alternativo, y el termino “administracion” ha de ser interpretado de manera acorde.
La dosis eficaz de cada uno de los miembros de una combinacion de la invencion puede variar dependiendo del compuesto o la composicion farmaceutica empleada, el modo de administracion y la afeccion que se desea tratar o su gravedad. De este modo, el regimen de dosificacion de una combinacion de la invencion se selecciona en funcion de diversos factores, incluyendo la via de administracion y la funcion renal y hepatica del paciente. Un medico, un cllnico o un veterinario capacitado pueden determinar facilmente y prescribir la cantidad eficaz de los ingredientes activos individuales necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afeccion. Con el fin de obtener la precision optima para alcanzar una concentration de los ingredientes activos en el rango apropiado para obtener eficacia sin toxicidad, es necesario un regimen basado en la cinetica de la disponibilidad de los ingredientes activos en los sitios blanco.
Evidentemente, las dosis diarias para el primer agente (a) varlan dependiendo de diversos factores, por ejemplo, el compuesto seleccionado, la afeccion que se desea tratar o el efecto deseado. Sin embargo, generalmente se obtienen efectos satisfactorios cuando la rapamicina o los derivados de esta se aplican diariamente en tasas aproximadas de entre 0,1 y 25 mg, como dosis unicas o divididas. La rapamicina o los derivados de esta, por ejemplo, los compuestos de formula I, pueden administrarse por cualquier via convencional, particularmente por via enteral, por ejemplo, oralmente, en forma de tabletas, capsulas o soluciones bebibles, o por via parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificacion individuales apropiadas para una administracion oral comprenden aproximadamente entre 0,05 y 10 mg de ingrediente activo, el Compuesto A, en combinacion con diluyentes o vehlculos farmaceuticamente aceptables.
El fadrozol puede administrarse oralmente en un ser humano en un rango de dosificacion de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mg/dla, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2,5 mg/dla. El exemestano puede administrarse oralmente en un ser humano en un rango de dosificacion de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 200 mg/dla, preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25 mg/dla, o por via parenteral, con una dosis de aproximadamente entre 50 y 500 mg/dla, preferiblemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 250 mg/dla. Si el farmaco se administra en una composicion farmaceutica separada, puede usarse la forma que se describe en GB 2177700. El formestano puede administrarse en un ser humano por via parenteral en un rango de dosificacion de entre aproximadamente 100 y 500 mg/dla, preferiblemente entre aproximadamente 250 y aproximadamente 300 mg/dla.
El anastrozol puede administrarse oralmente en un ser humano en un rango de dosificacion de entre aproximadamente 0,25 y 20 mg/dla, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,5 mg/dla. La aminoglutemida puede administrarse en un ser humano en un rango de dosificacion de entre aproximadamente 200 y 500 mg/dla.
El Compuesto A es bien tolerado en las dosis requeridas para el uso segun la presente invencion. Por ejemplo, la NTEL para el Compuesto A en un estudio de la toxicidad de 4 semanas es de 0,5 mg/kg/dla en ratas y 1,5 mg/kg/dla en monos.
Claims (9)
- 510152025REIVINDICACIONES1. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso en la prevencion, la demora en la evolucion o el tratamiento del cancer de mama, donde la 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina se administra en combinacion con letrozol.
- 2. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso segun la reivindicacion 1, donde la 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina y el letrozol se administran simultaneamente o consecutivamente, en cualquier orden.
- 3. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde la 40-0-(2- hidroxietil)-rapamicina y el letrozol se usan para tratar tumores de mama positivos para receptores de hormonas.
- 4. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la 40-0-(2- hidroxietil)-rapamicina se administra en una dosis diaria de entre 0,1 y 25 mg, como una sola dosis o en dosis divididas.
- 5. Una composicion farmaceutica que comprende 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina y letrozol, para uso en la prevencion, la demora en la evolucion o el tratamiento del cancer de mama, donde el letrozol y la 40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina se administran juntos, uno despues del otro o por separado, en una forma de dosificacion individual combinada o dos formas de dosificacion individuales separadas.
- 6. La composicion farmaceutica que comprende 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso segun la reivindicacion 5, donde el cancer de mama es un tumor de mama positivo para receptores de hormonas.
- 7. La composicion farmaceutica que comprende 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso segun la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, donde la 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina se administra en una dosis diaria de entre 0,1 y 25 mg, como una sola dosis o en dosis divididas.
- 8. La composicion farmaceutica que comprende 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso segun la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, donde la 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina se administra por via oral, en una forma de dosificacion individual que comprende entre 0,05 y 10 mg de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina en combinacion con uno o mas diluyentes o vehlculos farmaceuticamente aceptables.
- 9. La composicion farmaceutica que comprende 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, para uso segun la reivindicacion 8, donde la 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina se administra por via oral en una forma de dosificacion individual que comprende 10 mg de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina en combinacion con uno o mas diluyentes o vehlculos farmaceuticamente aceptables.
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