KR960008645B1 - 오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법 - Google Patents

오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법
본 발명은 치환된 페놀 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 페닐 알릴 에테르의 클라이젠 전위를 이용하여 하기 일반식(VIII)을 갖는 오르토위치에 이소프로필기가 치환된 페놀 유도체(ortho-isopropylated phenol derivaties)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
(위 식에서, R1은 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기임)
상기한 일반식(VIII)을 갖는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 대표적인 예는 마취작용이 있는 2,6-디이소프로필페놀(소위, 프로포폴)로서, 종래 2,6-디이소프로필페놀의 제조방법으로는 여러가지 방법이 제안되어 왔다. 예를 들어, 미국특허 제2,831,898호(George G. Ecke, Alfred J. Kolka)에는 알루미나와 페놀로부터 얻은 알루미늄 페녹사이드(aluminium phenoxide)를 촉매로 사용하여 프로필렌가스와 페놀을 21-35atm의 고압력, 200-210℃의 고온에서 질소분위기하에 프리델크라프트 반응(Friedel-Crafts Reaction)을 통하여 2,6-디이소프로필페놀을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이 방법에 의하면 원하는 2,6-디이소프로필페놀은 11.3%의 낮은 수율로 얻어지고 부생성물인 2-이소프로필페놀이 31.4%의 높은 수율로 얻어지는 단점이 있다.
또한, 미국특허 제3,367,981호(John P. Napolitano)에는 수화 알루미늄옥사이드의 가열로 생기 전이알루미나(transitional alumina)를 촉매로 하여 페놀, 프로필렌 가스의 혼합물을 밀폐용기내에서 질소분위기하에서 314℃로 가열하고 발생한 압력이 감소한 후 310-312℃에서 프로필렌가스를 더 가하여 2-이소프로필페놀과 2,6-디이소프로필페놀의 혼합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법도 2,6-디이소프로필페놀의 수율이 낮고 2-이소프로필페놀의 수율이 높은 단점이 있다.
또한, 미국특허 제4,447,657호(Bruce E. Firth, Terry J. Rosen)에는 이소프로필(2-이소프로필페닐)에테르를 질소분위기하에서 플루오로화된 알루미나(fluorided alumina)와 접촉시켜 150℃, 200psig에서 2,6-디이소프로필페놀을 제조하는 방법을 기술되어 있다. 이 방법은 알킬 페닐 에테르의 열전이(thermal rearrangement)를 이용한 것으로 원하는 2,6-디이소프로필페놀의 수율은 낮고 부생성물인 2-이소프로필페놀과 2,4,6-트리이소프로필페놀이 높은 수율로 얻어지는 단점이 있다.
상술한 바와 같이 종래의 제조방법들은 2,6-디이소프로필페놀의 수율이 지극히 저조한 것 이외에도, 고온, 고압의 용기에 고압가스를 주입하거나 공기와의 접촉을 세심하게 피하여야 하고, 반응생성물이 위치 이성질체들의 혼합물로 되어 있어 복잡한 분리과정을 거쳐야 하는 단점이 있다.
따라서, 본 발명은 부생성물을 실질적으로 발생시키지 않고, 이에 의해 복잡한 분리과정이 필요치 않게 되며, 낮은 온도 및 압력에서 고순도의 오르토-알킬화 페놀 유도체(VIII)를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이와 같은 목적을 달성하기 위하여 제공되는 본 발명의 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법은 페닐 알릴 에테르의 클라이젠 전위(Claisen Rearran gement)를 이용하여 대기압에서 촉매없이 원하는 위치 이성질체를 얻은 후, 이것만을 산화하고, 환원하여 하나의 이성질체만을 얻는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 의한 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법은 다음의 단계들로 구성된다 :
(a) 하기 일반식(I)의 페놀 유도체와 하기 일반식(II)의 크로틸 유도체를 반응시켜 하기 일반식(III)의 페닐 알릴 에테르를 생성하는 단계,
(여기서, R1은 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이고, X는 염소, 브롬, 요오드, 파라톨루엔설포닐, 혹은 메탈설포닐임)
(b) 페닐 알릴 에테르(III)의 클라이젠 전위에 의해 알릴기가 오르토위치로 전위된 일반식(IV)의 페놀 유도체를 생성하는 단계,
(c) 페놀 유도체(IV)를 산화시켜 하기 일반식(X)의 헤미아세틸을 생성하는 단계, 및
(d) 헤미아세탈(X)을 환원시켜 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)을 생성하는 단계.
또한, 본 발명에 의하면 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)는 페닐 알릴 에테르(III)의 클라이젠 전위에 의해 알릴기가 오르토위치로 전위된 페놀 유도체(V)의 산화에 앞서 -OH기에 보호기를 붙이고, 환원후에 통상의 방법으로 보호기를 제거하는것에 의해 제조될 수도 있다. 즉, 본 발명에 의하면 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)는 알릴기가 오르토위치로 전위된 일반식(IV)의 페놀 유도체로부터 다음의 단계들을 거쳐 제조할 수도 있다 :
(e) 알릴기가 오르토위치로 전위된 페놀 유도체(IV)의 -OH기를 보호하여 하기 일반식(V)의 페닐에테르 유도체를 생성하고,
(여기서, R2는 -OH보호기로서 메틸, 아세틸, 벤질, 트리메틸실릴 혹은 tert-부틸디메틸실릴임)
(f) 페닐에테르 유도체(V)를 산화시켜 하기 일반식(VI)의 알데히드를 생성하는 단계,
(g) 알데히드(VI)를 환원시켜 오르토위치에 이소프로필기가 부가된 하기 일반식(VII)의 페닐에테르 유도체를 생성하는 단계, 및
(h) 페닐에테르 유도체(VII)로부터 보호기를 제거하는 단계.
이하, 본 발명의 제조방법을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
상기 일반식(I)의 페놀 유도체와 일반식(II)의 크로틸 유도체의 반응단계(a)는 다음과 같은 염기-용매계에서 이루어져 일반식(III)의 페닐 알릴 에테르가 생성된다 :
염기로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 용매로서 아세톤, 디메틸포름아미드, 저급 알콜과 같은 극성 용매로 이루어진 염기-용매계; 염기로서 에톡시나트륨, 메톡시나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬디이소프로필아민과 용매로서 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 글라임, 디글라임, 저급 알칸 또는 석유에테르와 같은 건조된 용매로 이루어진 염기-용매계; 또는 염기로서 에톡시나트륨, 메톡시나트륨과 용매로서 에탄올, 메탄올과 같은 알콜용매로 이루어진 염기-용매계.
일반식(III)의 페닐 알릴 에테르의 클라이젠 전위(b)는 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리플루오로아세트산과 같은 용매중에서 또는 용매 부재중에서 가열에 의해 이루어지며, 그 결과 오르토위치로 알릴기가 전위된 일반식(IV)의 페놀 유도체가 얻어진다.
일반식(IV)의 페놀 유도체로부터 목적하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)를 제조하는데에는 보호기를 도입할 수도 있고, 또는 도입하지 않을 수도 있다.
보호기를 도입하지 않는 경우에는, 클라이젠 전위로 생성된 일반식(IV)의 페놀 유도체는 산화에 의해 오각형의 헤미아세탈 형태의 생성물(X)이 얻어진다. 이 산화반응은 초산, 초산과 아세토니트릴의 혼합물, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 오존, 오스미늄 테트라옥사이드 또는 과망간산칼륨과 같은 산화제 존재하에 수행된다. 헤미아세탈 유도체(X)는 볼프-키쉬너 환원반응(Wolff-Kishner Reduction), 클레멘겐 환원반응(Clemmensen Reduction) 또는 수소화반응에 의해 본 발명의 목적 화합물인 일반식(VIII)의 오르토-이소프로필화 페놀 유도체로 환원된다.
보호기를 도입하는 경우에는, 페놀 유도체(IV)의 히드록시기는 메틸, 벤질, 아세틸, tert-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴기로 보호되어 페닐에테르 유도체(V)로 되고, 페닐에테르 유도체(V)는 초산, 초산과 아세토니트릴의 혼합물, 에틸 아세테이트, 에탈올, 메탄올 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 오존, 오스미늄 테트라옥사이드 또는 과망간산칼륨과 같은 산화제 존재하에 산화되어 알데히드 유도체(VI)가 생성된다. 알데히드 유도체(VI)는 볼프-키쉬너 환원반응이나 클레멘겐 환원반응 혹은 수소화반응에 의해 페닐에테르 유도체(VII)로 되며, 이 페닐에테르 유도체(VII)로부터 통상의 방법으로 보호기를 제거하는 것에 의해 일반식(VIII)의 페놀 유도체가 수득된다. 예를들어, 보호기가 메틸, 벤질인 경우에는 트리메틸실릴요오드, 보론트리브로마이드, 티올과 함께 존재하는 보론트리플루오라이드로 보호기를 제거할 수 있고, 보호기가 tert-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴일 경우에는 테트라히드로푸란중의 테트라 n-부틸암모니움 플루오라이드, 하이드로겐 플루오라이드 수용액, 보론트리플루오라이드로 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기가 벤질인 경우에는 팔라듐/탄소를 촉매로 하는 수소화 반응이나 액체 암모니아중의 나트륨으로 보호기를 제거할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해서 제공되는 것일뿐, 본 발명을 이에 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
다음의 반응과정을 통해 2,6-디이소프로필페놀을 제조하였다.
1. 크로틸(2-이소프로필페놀)에테르의 제조
2-이소프로필페놀을 5g을 아세톤 30ml에 넣고 교반하면서 무수 탄산칼륨 12.6g을 넣고 크로틸 브로마이드 24.7g을 넣은 후 상온에서 24시간 교반한다. 반응혼합물에 물 50ml를 더하고 여기에 클로로포름 50ml씩을 가하여 2회 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하고, 농축물을 헥산/에틸 아세테이트(20 : 1)를 전개용매로 하여 실리카겔을 컬럼 크로마토그래피하여 크로틸(2-이소프로필페닐)에테르 6.7g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) : 1.29(6H, d, J=6.9), 1.80(3H, d, J=6), 3.40(1H, m), 4.50( 2H, m), 5.57-5.87(2H, m), 6.88-7.26(4H, m)
2. 클라이젠 전위
크로틸(2-이소프로필페놀)에테르 6g을 디에틸아닐린 30ml에 녹이고 200℃에서 24시간 교반한 다음 상온으로 식힌다. 반응혼합물을 클로로포름 100ml에 녹인 후 1N 염산 65ml씩으로 3회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하고 농축물을 헥산/에틸 아세테이트(20 : 1)를 전개용매로 하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피하여 2-(1-메틸-2-프로펜일)-6-이소프로필페놀 5.4g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) : 1.30(6H, d, J=6.9), 1.46(3H, d, J=6), 3.30(1H, m), 3.68( 1H, m), 5.21-5.34(3H, m), 6.06-6.20(H, m), 6.92-7.20(3H, m)
3. 보호기 도입
2-(1-메틸-2-프로펜일)-6-이소프로필페놀 1g을 아세톤 15ml에 녹이고 교반하면서 무수 탄산칼륨 1.45g을 넣고 벤질클로라이드 2.66g을 넣은 후 56℃에서 24시간 교반한 다음 상온으로 식힌다. 반응화합물에 물 10ml를 더하고 메틸렌클로라이드 25ml씩으로 2회 추출하고 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하고 헥산/에틸 아세테이트(30 : 1)를 전개용매로 하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피하여 벤질{2-(1-메틸-2-프로펜일)-6-이소프로필페닐}에테르 1.4g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) : 1.20(6H, d, J=6.9), 1.30(3H, d, J=6), 3.09-3.57(1H, m), 3.80-4.13(1H, m), 4.79(2H, b, s), 5.08(1H, m), 6.98-7.55(8H, m)
4. 산화
벤질{2-(1-메틸알릴)-6-이소프로필페닐}에테르 1.6g을 초산 10ml에 녹이고 교반하면서 15℃에서 시간당 60mmol 속도의 오존을 20분동안 통과시킨다. 물 6ml를 넣고 0℃에서 아연분말 1.28을 넣고 1시간 교반한 다음 거르고 거른액을 메틸렌클로라이드 30ml에 녹이고 10% 중탄산나트륨 수용액 30ml씩으로 4회 씻고, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조후 농축하고 헥산/에틸 아세테이트(20 : 1)를 전개용매로 하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피하여 2-(2-벤질옥시-3-이소프로필페닐)프로판알 1.2g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) : 1.23(6H, d, J=6.9), 1.35(3H, d, J=7.6), 3.40(1H, m), 4.0 1(1H, m), 4.80(2H, s), 6.76-7.60(8H, m), 9.54(1H, s)
5. 환원
수산화칼륨 0.3g을 프로필렌 글리콜 2ml에 넣고 6시간 교반하여 녹이고 2-(2-벤질옥시-3-이소프로필페닐)프로판알 0.18g과 히드라진 0.92ml을 넣고 80℃에서 12시간 교반하고 165℃에서 20시간 교반한 다음 식힌다. 물 10ml과 에틸렌클로라이드 20ml에 용해시키고 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하고 농축물을 헥산/에틸 아세테이트(20 : 1)를 전개용매로 하여 컬럼 크로마토그래피하여 벤질(2,6-디이소프로필페닐)에테르 121mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) : 1.22(12H, d, J=6.2), 3.38(2H, m), 4.78(2H, s), 7.07-7.56(8H, m)
6. 보호기 제거
벤질(2,6-디이소프로필페닐)에테르 60mg을 5% 초산의 무수 에탄올 용액 20 ml에 녹이고 10% 팔라디움의 활성탄 30mg을 넣고 수소하에서 15시간 용해시키고, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한후 농축하고 농축물을 헥산/에틸 아세테이트(15 : 1)를 전개용매로 하여 컬럼 크로마토그래피하여 2,6-디이소프로필페놀 37mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) : 1.30(12H, d, J=6), 3.17(2H, m), 6.90-6.98(1H, m), 6.88 -7.13(3H, m)
[실시예 2]
상기 실시예 1에 따라 클라이젠 전위된 2-(1-메틸알릴)-6-이소프로필페놀 0.5g을 초산 8ml에 녹이고 교반하면서 15℃에시 시간당 60mmol 속도의 오존을 10분동안 통과시킨 다음, 물 2ml를 넣고 0℃에서 아연 분말 0.4g을 넣고 1시간 교반하고 나서 여과하였다. 여과액을 에테르 40ml에 녹이고 10% 중탄산나트륨 10ml씩으로 4회 씻고 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 농축물을 헥산/에틸 아세테이트(10 : 1)를 전개용매로 하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피하여 2,3-디히드로-7-이소프로필-3-메틸-2-벤조푸란올 0.31g을 수득하였다.
NMR(CDCl3) : 1.23(6H, d, J=6.2), 1.34(3H, d, J=6.6), 3.12-3.29(2H, m), 3.73(1H, b, s), 5.63(1H, b, s), 6.90-7.31(3H, m)
수득된 2,3-디히드로-7-이소프로필-3-메틸-2-벤조푸란올 50mg을 실시예 1에서 기재한 것과 유사한 방법으로 환원시켜 무색액체상의 2,6-디이소프로필페놀 33mg을 수득하였다.
NMR(CDCl3) : 1.30(12H, d, J=6), 3.17(2H, m), 6.90-6.98(1H, m), 6.8 8-7.13(3H, m)

Claims (12)

  1. 하기 일반식(VIII)의 오르토-이소프로필화 페놀 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 제조방법은
    (a) 하기 일반식(I)의 페놀 유도체와 하기 일반식(II)의 크로틸 유도체를 반응시켜 하기 일반식(III)의 페닐 알릴 에테르를 생성하는 단계,
    (여기서, R1은 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이고, X는 염소, 브롬, 요오드, 파라톨루엔설포닐, 혹은 메탄설포닐임)
    (b) 페닐 알릴 에테르(III)의 클라이젠 전위에 의해 알릴기가 오르토 전위된 일반식(IV)의 페놀 유도체를 생성하는 단계,
    (c) 페놀 유도체(IV)를 산화시켜 하기 일반식(X)의 헤미아세틸을 생성하는 단계, 및
    (d) 헤미아세탈(X)을 환원시켜 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)을 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 방법.
  2. 제1항에 있어서, 페놀 유도체(I)와 크로틸 유도체(II)의 반응(a)이 염기로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 용매로서 아세톤, 디메틸포름아미드, 저급 알콜과 같은 극성 용매로 이루어진 염기-용매계; 염기로서 에톡시나트륨, 메톡시나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬디이소프로필아민과 용매로서 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 글라임, 디글라임, 저급 알칸 또는 석유에테르와 같은 건조된 용매로 이루어진 염기-용매계; 또는 염기로서 에톡시나트륨, 메톡시나트륨과 용매로서 에탄올, 메탄올과 같은 알콜용매로 이루어진 염기-용매계로 이루어진 군에서 선택되는 염기-용매계에서 수행되는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 클라이젠 전위는 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리플루오로아세트산과 같은 용매중에서 또는 용매 부재중에서 가열에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 클라이젠 전위로 생성된 페놀 유도체(IV)의 산화(c)는 초산, 초산과 아세토니트릴의 혼합물, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 오존, 오스미늄 테트라옥사이드 또는 과망간산칼륨과 같은 산화제 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 산화생성물의 환원단계(d)는 볼프-키쉬너 환원 반응, 클레멘겐 환원반응 또는 수소화반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  6. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, R1이 이소프로필인 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  7. 하기 일반식(VIII)의 오르토-이소프로필화 페놀 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 제조방법은
    (a) 하기 일반식(I)의 페놀 유도체와 하기 일반식(II)의 크로틸 유도체를 반응시켜 하기 일반식(III)의 페닐 알릴 에테르를 생성하는 단계,
    (여기서, R1은 수소이거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이고, X는 염소, 브롬, 요오드, 파라톨루엔설포닐, 혹은 메탄설포닐임)
    (b) 페닐 알릴 에테르(III)의 클라이젠 전위에 의해 알릴기가 오르토 전위된 일반식(IV)의 페놀 유도체를 생성하는 단계,
    (e) 페놀 유도체(IV)의 -OH기를 보호하여 하기 일반식(V)의 페닐에테르 유도체를 생성하는 단계,
    (여기서, R2는 메틸, 아세틸, 벤질, 트리메틸실릴 혹은 tert-부틸디메틸실릴임)
    (f) 페닐에테르 유도체(V)를 산화시켜 하기 일반식(VI)의 알데히드를 생성하는 단계,
    (g) 알데히드(VI)를 환원시켜 하기 일반식(VII)의 페닐에테르 유도체를 생성하는 단계, 및
    (h) 페닐에테르 유도체(VII)로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 페놀 유도체(I)와 크로틸 유도체(II)의 반응(a)이 염기로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 용매로서 아세톤, 디메틸포름아미드, 저급 알콜과 같은 극성 용매로 이루어진 염기-용매계; 염기로서 에톡시나트륨, 메톡시나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬디이소프로필아민과 용매로서 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 글라임, 디글라임, 저급 알칸 또는 석유에테르와 같은 건조된 용매로 이루어진 염기-용매계; 또는 염기로서 에톡시나트륨, 메톡시나트륨과 용매로서 에탄올, 메탄올과 같은 알콜 용매로 이루어진 염기-용매계로 이루어진 군에서 선택되는 염기-용매계에서 수행되는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 클라이젠 전위(b)가 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리플루오로아세트산과 같은 용매중에서 또는 용매 부재중에서 가열에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 페닐에테르 유도체(V)의 산화(f)가 초산, 초산과 아세토니트릴의 혼합물, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 오존, 오스미늄 테트라옥사이드 또는 과망간산칼륨과 같은 산화제 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 알데히드(VI)의 환원(g)이 볼프-키쉬너 환원 반응, 클레멘젠 환원반응 또는 수소화반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
  12. 제7항 내지 11항중 어느 한 항에 있어서, R1이 이소프로필인 것을 특징으로 하는 오르토-이소프로필화 페놀 유도체(VIII)의 제조방법.
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