ITMI941347A1 - Processo per la produzione di derivati orto-isopropil-fenoli - Google Patents
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Abstract
L'invenzione si riferisce ad un processo per la produzione di orto - isopropil - fenoli di formula generale (VIII) (FORMULA VIII) (in questa formula R1 è un idrogeno o un alchile inferiore C1-4)Un processo per la produzione di orto - isopropil - fenoli (VIII) della presente invenzione è caratterizzato dal permettere l'ottenimento dell'isomero di posizione voluto per mezzo di un riarrangiamento di Claisen di un fenil - allil - etere senza catalisi e all'aria e quindi l'ottenimento di un solo isomero per ossidazione e riduzione dell'isomero di posizione suddetto. Secondo la presente invenzione, possono essere preparati fenoli orto - alchilati (VIII), aventi alta purezza, a bassa temperatura e bassa pressione senza produzione di prodotti secondari e senza la necessità di complicate procedure di separazione.
Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
Processo per la produzione di derivati orto-isopropil-fenoli
L'invenzione si riferisce ad un processo per la produzione di orto-isopropilfenoli e più in particolare ad un processo per la produzione di orto-isopropilfenoli aventi la seguente formula generale (Vili) a partire da fenil-allil-etere attraverso una reazione di riarrangiamento di Claisen.
(in cui è un idrogeno o un gruppo alchile C1-4)
Un esempio tipico di orto-isopropilfenoli aventi formula generale (Vili) è il 2,6-diisopropilfenolo (chiamato "Propofolo") avente effetto narcotico per il quale sono noti diversi metodi di preparazione.
Per esempio il brevetto americano 2.831.898 descrive un processo per produrre 2,6-diisopropilfenolo da propilene gassoso e fenolo con una reazione di Friedel-Crafts ad alta pressione (21-35 atm), alta temperatura (200-210°C) e sotto atmosfera di azoto con fenossido di alluminio, preparato da allumina e fenolo, come catalizzatore. Tale metodo presenta l'inconveniente che il prodotto desiderato è ottenuto con resa del 11,32 benché il 2-isopropilfenolo, prodotto secondario, si ottiene con una resa del 31.4%.
Il brevetto americano No. 3-367·981 descrive la preparazione di una miscela di 2-isopropilfenolo e 2,6-diisopropilfenolo per riscaldamento di una miscela di fenolo e propilene gassoso a 3l4°C in ambiente di azoto in un recipiente sigillato su allumina, come catalizzatore, preparata per riscaldamento di ossido di alluminio idrato ed ulteriore aggiunta di propilene gassoso a 310-12°C dopo riduzione della pressione risultante. Questo metodo ha il difetto di consentire una bassa resa di 2,6-diisopropilfenolo ed un'alta resa di 2-isopropilfenolo.
Anche il brevetto americano No. 4.447.657 descrive il processo per la produzione di 2,6-diisopropilfenolo per reazione di isopropile (2-isopropilfenolo)etere con allumina fluorurata in atmosfera di azoto a 150°C e a 200 psig. Questo metodo sfrutta il riarrangiamento termico dell'alchil-fenil-etere. Uno svantaggio del processo che il 2,6-diisopropilfenolo voluto ha bassa resa mentre si ottengono con alte rese i prodotti secondari 2-isopropilfenolo e 2,4,6-triisopropilfenolo.
Questi processi convenzionali sono poco vantaggiosi perché la resa di 2,6-diisopropilfenolo è piuttosto bassa e richiedono l'iniezione di gas ad alta pressione in reattori posti ad alta temperatura ed alta pressione, necessitano l'isolamento dall'aria, e richiedono complicate procedure di purificazione poiché il prodotto della reazione è una miscela di isomeri di posizione.
E' perciò oggetto dell'invenzione un processo migliore per la produzione di fenoli orto-alchilati di formula (Vili) aventi alta purezza a bassa temperatura e bassa pressione senza produzione di prodotti secondari in modo da evitare le complicate procedure di separazione.
Un processo per la produzione di fenoli orto-alchilati secondo la presente invenzione che permette di raggiungere lo scopo è caratterizzato dal fatto di consentire l'ottenimento dell'isomero di posizione voluto per mezzo di un riarrangiamento di Claisen di un fenil-allil-etere senza catalizzatore e quindi l'ottenimento di un solo isomero per ossidazione e riduzione dell'isomero di posizione ottenuto.
In dettaglio il processo per la produzione dei fenoli ortoalchilati presenta i seguenti passaggi:
(a) produzione di un fenil-allil-etere di formula generale (III) per reazione di un fenolo avente formula generale (I) ed un crotile avente formula generale (II)
(in questa reazione è idrogeno o un alchile C1-4, X è cloro, bromo, iodio, p-solfoniltoluene o solfonilmetano).
(b) produzione di un fenolo avente formula generale (IV) in cui il gruppo allile del fenil-allil-etere (III) migra nella posizione orto attraverso un riarrangiamento di Claisen
( c ) produzione di un emiacetale di formula generale ( X ) per ossidazione del fenolo (IV) e
(d) produzione dell'orto-isopropil-fenolo (Vili) per riduzione dell'emiacetale (X).
Quindi secondo la presente invenzione orto-isopropil-fenolo (Vili) può essere prodotto proteggendo il gruppo -OH del fenolo (IV) ottenuto per migrazione del gruppo allile del del fenilallil-etere (III) in posizione orto attraverso di un riarrangiamento di Claisen seguito da ossidazione e successiva eliminazione del gruppo protettore dopo riduzione con metodi convenzionali. Cioè, secondo l'invenzione, orto-isopropil-fenoli (Vili) possono essere preparati da un fenolo di formula (IV) in cui il gruppo allilico migra in posizione orto seguendo i seguenti passaggi:
(e: produzione di un feniletere di formula generale (V) per protezione del gruppo -OH del fenolo (IV) in cui il gruppo allilico è migrato in posizione orto.
(in questa formula R2 è metile, acetile, benzile. trimetilsilile o tert-butilmetilsilile come gruppo protettore di -OH)
(f) produzione di un'aldeide avente formula generale (VI) per ossidazione del feniletere (V)
(g) produzione di un feniletere avente formula generale (VII) con il gruppo isopropile in posizione orto per riduzione dell'aldeide (VI) e
h) produzione dell'orto-isopropil-fenolo (Vili) per eliminazione del gruppo protettore dal feniletere (VII)
Qui di seguito verrà ora descritto dettagliatamente il processo secondo l’invenzione.
Il passaggio (a) in cui il fenolo avente formula generale (I) reagisce con il crotile (II) avviene in un sistema base/solvente, così facendo si ottiene il fenil-allil-etere (III); il sistema base/solvente consiste di: carbonato potassio, carbonato di sodio, bicarbonato di potassio o bicarbonato di sodio e di un solvente polare come acetone, dimetilformammide o alcool inferiore; etossido di sodio, metossido di sodio, idrossido di sodio, idrossido di potassio o litio-diisopropil animine ed un solvente anidro come tetraidrofurano, etere di etile, glima, diglima, alcano inferiore o etere di petrolio; etossido di sodio o metossido di sodio e un solvente alcolico come etanolo o metanolo.
Il riarrangiamento di Claisen (b) del fenil-allil-etere (III) avviene per riscaldamento con un solvente come dietilanilina, dimetilanilina, etilen-glicol , propilen-glicol o acido trifluoroacetico o in assenza di solvente e il prodotto risultante, fenolo di formula generale (IV), è ottenuto per migrazione del gruppo allilico nella posizione orto.
Nella preparazione dell'orto-isopropil-fenolo (Vili) a partire dal fenolo (IV) si può utilizzare o meno un gruppo protettore. Quando non si utilizza il gruppo protettore, si ottiene il prodotto (X) in forma di emiacetale pentagonale per ossidazione del fenolo (IV) prodotto attraverso il riarrangiamento di Claisen. La reazione di ossidazione avviene in presenza di un agente ossidante come ozono, tetrossido di osmio o permanganato di potassio in un solvente come acido acetico, miscela di acido acetico e acetonitrile, acetato di etile, etanolo, metanolo o cloroformio. Un emiacetale (X) è ridotto ad orto-isopropil-fenolo (Vili), composto oggetto della presente invenzione, per mezzo di una riduzione di Wolff-Kishner, riduzione di Clemmensen o idrogenazione.
Quando si fa uso del gruppo protettore, un fenolo (IV) è convertito in un fenolo (V) proteggendo il gruppo idrossi con metile, benzile, acetile, tert-butildimetilsilile o trimetilsilile e un fenil-etere (V) è ossidato ad aldeide (VI) in acido acetico, miscela di acido acetico e acetonitrile, acetato di etile, etanolo, metanolo o cloroformio in presenza di un gente ossidante come ozono, tetrossido di osmio o permanganato di potassio.
Il fenil-etere (VII) è ottenuto per mezzo di una riduzione di Wolff-kishner , riduzione di Clemmensen o idrogenazione di un'aldeide (VI) e convertito in fenolo (Vili) per eliminazione del relativo gruppo protettore con metodi convenzionali.
Per esempio quando il gruppo protettore è metile o benzile può essere eliminato usando trimetilsililioduro, tribromuro di boro, trifluoruro di boro con tiolo, quando il gruppo protettore è tert-butildimetilsilile o trimetilsilile può essere eliminato usando tetra-n-butilfluoruro d' ammonio in tetraidrofurano, soluzione acquosa di acido fluoridrico, trifluoruro di boro e quando il gruppo protettore è benzile può essere eliminato per mezzo di idrogenazione con palladio su carbone come catalizzatore o sodio in ammoniaca liquida.
Gli esempi seguenti illustrano l ' invenzione senza per questo avere scopo limitativo.
Esempio 1
2 , 6-diisopropilf enolo è stato preparato con le procedure seguenti .
1. Preparazione di crotile- (2-isopropilfenil) etere
In 30 ml di acetone si sono aggiunti sotto agitazione 5 g di 2-isopropilfenolo, 12,6 g di carbonato di potassio anidro e 24,7 g di bromuro di crotile. La miscela è stata agitata per 24h a temperatura ambiente e quindi si sono aggiunto 50 ml di acqua. Lo strato organico è stato estratto due volte con 50 ml di cloroformio per volta e lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. L'estratto è stato anidrificato con solfato di magnesio e concentrato. Si sono ottenuti 6,7 g di crotil-(2-isopropilfenil)etere separando l'estratto con una colonna cromatografica di gel di silice usando come eluente una miscela esano/acetato di etile (20:1).
NMR (CDCl3): 1,29 (6H, d, J = 6,9), 1,80 (3H. d, J = 6), 3.40 (1H, m), 4,50 (2H, m). 5.57-5.87 (2H. m). 6,88-7.26 (4H, m) 2. Riarrangiamento di Claisen
6 g di crotil-(2-isopropilfenil)etere sono stati sciolti in 30 ml di dietilanilina e agiati a 200°C per 24h e quindi raffreddati a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata disciolta in 100 ml di cloroformio e lavata tre volte con 65 ml di acido cloridrico IN per volta. La miscela risultante è stata anidrificata con solfato di magnesio e quindi concentrata.
Il concentrato cosi ottenuto è stato separato con una colonna di gel di silice, eluente esano/etilacetato (20:1) ottenendo 5.4 g di 2-(1-metil-2-propenil)-6-isopropil-fenolo.
NMR (CDCl3): 1,30 (6H, d, J = 6,9), 1,46 (3H, d, J = 6).
3.30 (1H, m), 3,68 (1H,m), 5.21-5,34 (3H, m), 6,06-6,20 (H, m), 6,92-7.20 (3H, m)
3- Introduzione del gruppo protettore
1 g di 2-(1-metil-2-propenil)-6-isopropil-fenolo è stato disciolto in 15 ml di acetone e 1,45 g di carbonato di potassio anidro e si sono aggiunti sotto agitazione 2,66 g di benzilcloruro. La miscela è stata agitata a 56°C per 24 ore e raffreddata a temperatura ambiente. Si sono aggiunti alla miscela 10 ml di acqua e lo strato organico è stato estratto due volte con 25 ml di cloruro di metilene per volta e lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. La soluzione risultante è stata anidrificata con solfato di sodio e concentrata.
1,4 g di benzil-{2-(1-metil-2-propenil)-6-isopropenil}etere sono stati ottenuti per separazione del concentrato per cromatografia su colonna di gel di silice, eluente esano/acetato di etile (30:1).
NMR (CDCl3): 1,20 (6H, d, J = 6,9), 1,30 (3H, d. J = 6), 3,09-3.57 (1H, m), 3,80-4,13 (1H, m), 4,79 (2H, b, s), 5.08 (1H,m). 6,98-7.55 (8H. m)
4. Ossidazione
1,6 g di benzil-{2-(1-metil-2-propenil)-6-isopropenil}etere sono stati disciolti in 10 ml di acido acetico e passati, sotto agitazione, attraverso ozono per 20 minuti alla velocità di 60 mmoli/h a 15°C.
6 ml di acqua sono stati aggiunti alla miscela e questa è stata raffreddata a 0°C aggiungendovi quindi 1,28 g di zinco in polvere. La miscela di reazione è stata agitata per un'ora e filtrata. Il filtrato è stato sciolto in 30 ml di cloruro di metilene e lavato per 4 volte con 30 ml ogni volta di una soluzione al 1-0% di bicarbonato di sodio e con acqua e una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. La soluzione risultante è stata seccata con solfato di sodio anidro e concentrata.
Si sono ottenuti 1,2 g di 2-(2-benzilossi-3-isopropilfenil) propanale per separazione con una colonna cromatografica a gel di silice, eluente esano/acetato di etile (20:1).
NMR (CDCl3): 1,23 (6H, d, J = 6.9). 1.35 (3H, d, J = 7.6), 3.40 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,80 (2H, s), 6,76-7.60 (8H, m), 9.54 (1H, s)
5. Riduzione
0,3 g di idrossido di potassio sono stati aggiunti in 2 ml di propilenglicol con agitazione per 6 ore. Nella miscela sono stati aggiunti 0,18 g di 2-(2-benzilossi-3-isopropilfenil)propanale e 0,92 ml di idrazina. La miscela è stata agitata per 12 ore a 80°C e ulteriormente agitata per 20 ore a 165°C e quindi raffreddata. La miscela così ottenuta è stata sciolta in 10 ml di acqua e 20 ml di cloruro di etilene. Lo strato organico formatosi è stato lavato con acqua e soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Il prodotto risultante è stato anidrificato con solfato di magnesio anidro e concentrato.
Si sono ottenuti 121 mg di (2,6-diisipropilfenil)-benzil-etere per separazione con una colonna cromatografica a gel di silice, eluente: esano/acetato di etile (20:1).
NMR (CDCl3): 1,22 (12H, d, J = 6,2), 3.38 (2H, m), 4,78 (2H, s), 7.07-7.56 (8H, m)
6. Eliminazione del gruppo protettivo
60 mg di (2,6-diisopropilfenil)-benzil-etere) sono stati disciolti in 20 ml di una soluzione di etanolo anidro e 5# acido acetico. Dopo aggiunta di 30 mg di carbone attivo al 10% in palladio è stata disciolta sotto atmosfera di idrogeno per 15 ore. La miscela così ottenuta è stata lavata con acqua e una soluzione acquosa satura in cloruro di sodio. La miscela risultante è stata anidrificata con solfato di magnesio anidro e concentrata.
Si sono ottenuti 37 mg di 2,6-diisopropilfenolo per separazione del concentrato su colonna cromatografica al gel di silice, eluente esano/acetato di etile (15.I).
NMR (CDCl3) : 1 , 30 ( 12H. d, J = 6) , 3 , 17 (2H, m) , 6,90-6,98 (1H, m) , 6,88-7 , 13 (3H, m)
Esempio 2
0,5 g di 2-(1-metil-2-propenil)-6-isopropilfenolo ottenuto per mezzo di un riarrangiamento di Claisen secondo l'esempio 1 sono stati disciolti in 8 ml di acido acetico e passati in ozono per 10 minuti alla velocità di 60 mmol/h a 15°C e sotto agitazione. 2 ml di acqua sono stati aggiunti nella miscela e questa è stata raffreddata a 0°C prima di aggiungervi 0,4 mg di polvere di zinco. La miscela così ottenuta è stata agitata per 1 ora e poi filtrata.
11 filtrato è stato sciolto in 40 ml di etere e lavato quattro volte con 10 ml per volta di soluzione al 10% di bicarbonato di sodio. La soluzione risultante è stata anidrificata con solfato di magnesio anidro concentrata.
Si sono ottenuti 0,31 g di 2,3-diidro-7-isopropil-3-metil-2-benzofuranolo per separazione del concentrato con una colonna cromatografica di gel di silice, eluente esano/acetato di etile (10:1).
NMR (CDC13): 1,23 (6H, d, J = 6,2), 1,34 (3H, d, J = 6,6), 3,12-3,29 (2H, m), 3,73 (1H, b, s), 5,63 (1H, b, s), 6,90-7,31 (3H. m).
33 mg di 2 , 6-diisopropilfenolo acquoso incolore sono stati ottenuti per riduzione, come descritto nell ' esempio 1 , dei 50 ml di 2 , 3-diidro-7"isopropil-3-metil-2-benzofuranolo.
NMR (CDCl3): 1,30 {12H, d, J = 6), 3,17 (2H, m), 6,90-6,98 (1H, m), 6,88-7,13 (3H, m).
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo di formula generale (Vili), comprendente i seguenti passaggi: (a) produzione di un fenil-allil-etere di formula generale (III) per reazione di un fenolo avente formula generale ( I ) ed un crotile avente formula generale ( II) (in questa reazione è idrogeno o un alchile X è cloro , bromo, iodio, p-solfoniltoluene o solfonilmetano). (b) produzione di un fenolo avente formula generale (IV) in cui il gruppo allile del fenil-allil-etere (III) migra nella posizione orto attraverso un riarrangiamento di Claisen (c) produzione di un emiacetale di formula generale (X) per ossidazione del fenolo (IV) e (d) produzione dell'orto-isopropil-fenolo (Vili) per riduzione dell'emiacetale (X).
- 2. Processo per la preparazione di orto-isopropil-fenolo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione del passaggio (a) del fenolo (I) con un crotile (II) è effettuata in un sistema base;solvente scelto fra i seguenti sistemi base/solvente: carbonato potassio, carbonato di sodio, bicarbonato di potassio o bicarbonato di sodio e di un solvente polare come acetone, dimetilformammide o alcool inferiore; etossido di sodio, metossido di sodio, idrossido di sodio, idrossido di potassio o litio-diisopropil ammina ed un solvente anidro come tetraidrofurano, etere di etile, glima, diglima, alcano inferiore o etere di petrolio; etossido di sodio o metossido di sodio e un solvente alcoolico come etanolo o metanolo.
- 3- Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo la rivendicazione 1 in cui il riarrangiamento di Claisen avviene per riscaldamento in un solvente come dietilanilina, dimetilanilina, etilenglicol , propilenglicol o acido trifluoroacetico 0 in assenza di solvente.
- 4. Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di ossidazione del fenolo (IV) prodotto per riarrangiamento di Claisen avviene in presenza di un agente di ossidazione come ozono, tetrossido di osmio o permanganato di potassio in un solvente come acido acetico, miscela di acido acetico e acetonitrile, acetato di etile, metanolo o cloroformio.
- 5- Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo la rivendicazione 1 in cui il passaggio di riduzione (d) del prodotto dell'ossidazione avviene per mezzo di una riduzione di Wolff-Kishner, riduzione di Clemmensen o idrogenazione.
- 6. Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo le rivendicazioni 1 - 5 in cui è il gruppo isopropile.
- 7- Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo di formula (Vili) comprendente i seguenti passaggi: (a) produzione di un fenil-allil-etere di formula generale (III) per reazione di un fenolo avente formula generale ( I ) ed un crotile avente formula generale (II) (in questa reazione è idrogeno o un alchile C1-4, X è cloro, bromo, iodio, p-solfoniltoluene o solfonilmetano). (b) produzione di un fenolo avente formula generale (IV) in cui il gruppo allile del fenil-allil-etere (III) migra nella posizione orto attraverso un riarrangiamento di Claisen (e) produzione di un feniletere di formula generale (V) per protezione del gruppo -OH del fenolo (IV) in cui il gruppo allilico è migrato in posizione orto. (in questa formula R2 è metile, acetile, benzile, trimetilsilile o tert-butilmetilsilile come gruppo protettore di -OH) (f) produzione di un'aldeide avente formula generale (VI) per ossidazione del feniletere (V) (g) produzione di un feniletere avente formula generale (VII) con il gruppo isopropile in posizione orto per riduzione dell'aldeide (VI) e h) produzione dell'orto-isopropil-fenolo (Vili) per eliminazione del gruppo protettore dal feniletere (VII)
- 8. Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo la rivendicazione 7 in cui la reazione del passaggio (a) del fenolo (I) con il crotile (II) avviene in un sistema base/solvente scelto nel gruppo costituito da: carbonato potassio, carbonato di sodio, bicarbonato di potassio o bicarbonato di sodio e di un solvente polare come acetone, dimetilformammide o alcool inferiore; etossido di sodio, metossido di sodio, idrossido di sodio, idrossido di potassio o litio-diisopropil ammina ed un solvente anidro come tetraidrofurano, etere di etile, glima, digliza, alcano inferiore o etere di petrolio; etossido di sodio o metossido di sodio e un solvente alcoolico come etanolo o metanolo.
- 9· Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo al rivendicazione 7 in cui il riarrangiamento di Claisen (b) è effettuato per riscaldamento in un solvente come dietilanilina, dimetiianilina, etilenglicol, propilenglicol o acido trifluoroacetico o in assenza di solvente.
- 10. Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo la rivendicazione 7 in cui la reazione di ossidazione (f) del feniletere (V) avviene in presenza di un agente di ossidazione come ozono, tetrossido di osmio o permanganato di potassio in un solvente come acido acetico, miscela di acido acetico e acetonitrile, acetato di etile, metanolo o cloroformio.
- 11. Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo la rivendicazione 7 in cui la riduzione del passaggio (g) dell'aldeide (VI) è effettuata per mezzo di una riduzione di Wolff-Kishner, riduzione di Clemmensen o idrogenazione.
- 12. Processo per la produzione di orto-isopropil-fenolo secondo le rivendicazioni 7 - 11 in cui R1 è il gruppo isopropile.
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