DE4422814A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenolderivaten. Insbesondere betrifft die Er­ findung ein Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe der nachstehenden allgemeinen Formel (VIII) aus einem Phenylallylether mittels einer Clai­ sen-Umlagerung:
(in der vorstehenden Formel bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von C₁-C₄).
Ein typisches Beispiel für ein Phenolderivat mit einer ortho-Isopropylgruppe der vorstehenden allgemeinen Formel (VIII) ist 2,6-Diisopropylphenol, das als "Propofol" bezeich­ net wird und eine narkotische Wirkung aufweist. Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol sind vorgeschlagen worden.
Zum Beispiel beschreibt US-Patent 2 831 898 ein Verfah­ ren zur Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol aus Propylengas und Phenol durch Friedel-Crafts-Reaktion bei einem hohen Druck von 21 bis 35 atm und hohen Temperaturen von 200 bis 210°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit Aluminiumphenoxid als Katalysator, der aus Aluminiumoxid und Phenol hergestellt wird. Es besteht jedoch ein Nachteil darin, daß das gewün­ schte 2,6-Diisopropylphenol nur mit einer Ausbeute von 11,3% erhalten wird, wobei jedoch 2-Isopropylphenol, bei dem es sich um ein Nebenprodukt handelt, mit einer Ausbeute von 31,4% erhalten wird.
US-Patent 3 367 981 beschreibt ein Verfahren zur Her­ stellung eines Gemisches aus 2-Isopropylphenol und 2,6-Diiso­ propylphenol durch Erwärmen eines Gemisches aus Phenol und Propylengas auf 314°C unter einer Stickstoffatmosphäre in einem luftdichten Behälter auf einem zwischenzeitlich gebil­ deten Aluminiumoxid als Katalysator, der durch Erwärmen von Aluminiumoxidhydrat und weiter durch Zugabe von Propylengas bei 310 bis 312°C nach Verringerung des erzielten Drucks her­ gestellt wurde. Bei diesem Verfahren besteht ein Nachteil darin, daß die Ausbeute an 2,6-Diisopropylphenol gering und die Ausbeute an 2-Isopropylphenol hoch ist.
Außerdem beschreibt US-Patent 4 447 657 ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol durch Kontaktieren von Isopropyl-(2-isopropylphenyl)-ether mit fluoridiertem Aluminiumoxid unter einer Stickstoffatmosphäre bei 150°C und 1,4 MPa Überdruck (200 psig). Dieses Verfahren nutzt die thermische Umlagerung des Alkylphenylethers. Ein Nachteil bei diesem Verfahren besteht darin, daß die Ausbeute des gewün­ schten 2,6-Diisopropylphenols gering ist und 2-Isopropylphe­ nol und 2,4,6-Triisopropylphenol als Nebenprodukte in hohen Ausbeuten gebildet werden.
Diese herkömmlichen Verfahren leiden unter ernsthaften Mängeln, da die Ausbeute an 2,6-Diisopropylphenol recht ge­ ring ist und diese Verfahren das Einblasen eines Gases unter hohem Druck in einen Behälter mit einer hohen Temperatur und einem hohen Druck erfordern, wobei ein Kontakt mit Luft ver­ mieden werden muß. Außerdem sind komplizierte Trennverfahren erforderlich, da es sich bei dem Reaktionsprodukt um ein Ge­ misch von Stellungsisomeren handelt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, ein ver­ bessertes Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten (VIII) mit ortho-Alkylgruppen in einer hohen Reinheit bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck ohne Bildung eines Nebenprodukts bereit zustellen, so daß keine Notwendigkeit für ein kompliziertes Trennverfahren besteht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Phe­ nolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe, das bereitge­ stellt wird, um die vorstehende Aufgabe zu lösen, ist dadurch gekennzeichnet, daß das gewünschte Stellungsisomer mittels einer Claisen-Umlagerung eines Phenylallylethers ohne einen Katalysator an der Atmosphäre erhalten wird und anschließend nur ein Isomer durch Oxidation und Reduktion des zuvor erhal­ tenen Stellungsisomers erhalten wird.
Das Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe umfaßt im einzelnen die folgenden Reaktionsstufen:
  • a) Herstellung eines Phenylallylethers der nachste­ henden allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung eines Phenol­ derivats der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und eines Crotylderivats der nachstehenden allgemeinen Formel (II) (in dieser Reaktionsgleichung bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von C₁-C₄, X bedeutet Chlor, Brom, Iod, para-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl);
  • b) Herstellung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (IV), wobei die Allylgruppe des Phenylallylethers (III) in die ortho-Position mittels einer Claisen-Umlagerung wandert
  • c) Herstellung eines Halbacetals der nachstehenden all­ gemeinen Formel (X) durch Oxidation des Phenolderivats (IV); und
  • d) Herstellung eines Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Reduktion des Halbacetals (X)
Ferner können erfindungsgemäß Phenolderivate (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Schützen der OH-Gruppe des Phenolderivats (IV), das durch Wandern der Allylgruppe des Phenylallylethers (III) in die ortho-Position mittels Clai­ sen-Umlagerung erhalten wurde, vor der Oxidationsreaktion und anschließende Eliminierung der Schutzgruppe nach Reduktion nach einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden. Er­ findungsgemäß können also Phenolderivate (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe aus Phenolderivaten der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden, wobei die Allylgruppe gemäß fol­ gender Stufen in die ortho-Position wandert:
  • e) Herstellung eines Phenyletherderivats der nach­ stehenden allgemeinen Formel (V) durch Schützen der OH-Gruppe des Phenolderivats (IV), in dem die Allylgruppe in die ortho- Position gewandert ist (in dieser Formel bedeutet R₂ Methyl, Acetyl, Benzyl, Trime­ thylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als Schutzgruppe der OH-Gruppe);
  • f) Herstellung eines Aldehyds der nachstehenden allge­ meinen Formel (VI) durch Oxidation des Phenyletherderivats (V);
  • g) Herstellung eines Phenyletherderivats der nach­ stehenden allgemeinen Formel (VII), wobei eine Isopropyl­ gruppe in der ortho-Position addiert ist, durch Reduktion des Aldehyds (VI); und
  • h) Herstellung eines Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Eliminieren der Schutzgruppe aus dem Phenyletherderivat (VII)
Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Die Stufe (a), in der das Phenolderivat der allgemeinen Formel (I) mit dem Crotylderivat (II) reagiert, läuft in den nachstehenden Base-Lösungsmittel-Systemen ab, wobei dabei der Phenylallylether (III) erhalten wird: ein Base-Lösungsmittel- System, das aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kali­ umbicarbonat oder Natriumbicarbonat als Base und einem pola­ ren Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder einem niederen Alkohol, als Lösungsmittel besteht; ein Base-Lö­ sungsmittel-System, das aus Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumdiisopropylamin als Base und einem trockenen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofu­ ran, Ethylether, Glykolether ("glyme"), Diglykolether ("digylme"), einem niederen Alkan oder Petrolether, als Lö­ sungsmittel besteht; oder ein Base-Lösungsmittel-System, das aus Natriumethoxid oder Natriummethoxid als Base und einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Methanol, als Lösungsmittel besteht.
Die Claisen-Umlagerung (b) des Phenylallylethers der allgemeinen Formel (III) erfolgt unter Erwärmen mit einem Lö­ sungsmittel, wie Diethylanilin, Dimethylanilin, Ethylengly­ kol, Propylenglykol oder Trifluoressigsäure, oder ohne ein Lösungsmittel, wodurch man durch Wanderung der Allylgruppe in die ortho-Position ein Phenolderivat der allgemeinen Formel (IV) erhält.
Bei der Herstellung des Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe aus dem Phenolderivat (IV) kann eine Schutzgruppe eingeführt werden oder nicht.
Wenn keine Schutzgruppe eingeführt wird, dann wird das Produkt (X) in Form eines pentagonalen Halbacetals durch Oxi­ dation des Phenolderivats (IV), das mittels Claisen-Umlage­ rung gebildet wurde, erhalten. Diese Oxidationsreaktion er­ folgt in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Ozon, Osmiumtetraoxid oder Kaliumpermanganat, in einem Lösungsmit­ tel, wie Essigsäure, einem Gemisch aus Essigsäure und Aceto­ nitril, Ethylacetat, Ethanol, Methanol oder Chloroform. Das Halbacetalderivat (X) wird zu einem Phenolderivat (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe, der erfindungsgemäßen Zielver­ bindung, mittels einer Wolff-Kishner-Reduktion, einer Clem­ mensen-Reduktion oder durch Hydrierung reduziert.
Wenn eine Schutzgruppe eingeführt wird, dann wird das Phenolderivat (IV) durch Schützen der Hydroxygruppe mit Me­ thyl, Benzyl, Acetyl, tert.-Butyldimethylsilyl oder Trime­ thylsilyl in ein Phenyletherderivat (V) umgewandelt, und das Phenyletherderivat (V) wird in Essigsäure, einem Gemisch aus Essigsäure und Acetonitril, Ethylacetat, Ethanol, Methanol oder Chloroform als Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxida­ tionsmittels, wie Ozon, Osmiumtetraoxid oder Kaliumpermanga­ nat, zum Aldehydderivat (VI) oxidiert.
Das Phenyletherderivat (VII), das durch eine Wolff- Kishner-Reduktion, eine Clemmensen-Reduktion oder durch eine Hydrierung aus dem Aldehydderivat (VI) erhalten wird, wird durch Entfernen der Schutzgruppe nach einem herkömmlichen Verfahren in ein Phenolderivat der allgemeinen Formel (VIII) umgewandelt.
Wenn es sich z. B. bei der Schutzgruppe um eine Methyl- oder Benzylgruppe handelt, dann kann sie unter Verwendung von Trimethylsilyliodid, Bortribromid oder Bortrifluorid mit einem Thiol entfernt werden; wenn es sich bei der Schutz­ gruppe um tert.-Butyldimethylsilyl oder Trimethylsilyl han­ delt, dann kann sie unter Verwendung von Tetra-n-butylammoni­ umfluorid in Tetrahydrofuran, wäßriger Fluorwasserstoffsäure­ lösung oder Bortrifluorid entfernt werden, und wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Benzylgruppe handelt, dann kann sie durch Hydrieren mit Palladium-auf-Kohlenstoff als Kataly­ sator oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
2,6-Diisopropylphenol wurde nach folgendem Verfahren hergestellt.
1. Herstellung von Crotyl-(2-isopropylpheziyl)-ether
Zu 30 ml Aceton wurden 5 g 2-Isopropylphenol, 12,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 24,7 g Crotylbromid unter Rühren gegeben. Dieses Gemisch wurde weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und 50 ml Wasser wurden zugegeben.
Eine organische Schicht wurde aus dem auf diese Weise erhaltenen Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform ex­ trahiert und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde unter Verwendung von wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. 6,7 g Cro­ tyl-(2-isopropylphenyl)-ether wurden durch Trennen des Ex­ trakts durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (20 : 1) als Elutionsmittel erhalten.
NMR (CDCl₃): 1,29 (6H, d, J=6,9),
1,80 (3H, m d, J=6), 3,40 (1H, m), 4,50 (2H, m),
5,57-5,87 (2H, m), 6,88-7,26 (4H, m).
2. Claisen-Umlagerung
6 g Crotyl-(2-isopropylphenyl)-ether wurden in 30 ml Diethylanilin gelöst und 24 Stunden bei 200°C gerührt. An­ schließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktions­ gemisch wurde in 100 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je­ weils 65 ml 1 n Salzsäure gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt.
Das auf diese Weise erhaltene Konzentrat wurde durch Si­ liciumdioxidgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (20 : 1) als Elutionsmittel getrennt. Dabei erhielt man 5,4 g 2-(1-Methyl-2-propenyl)-6-isopropylphenol.
NMR (CDCl₃): 1,30 (6H, d, J=6,9), 1,46 (3H, d, J=6),
3,30 (1H, m), 3,68 (1H, m), 5,21-5,34 (3H, mn),
6,06-6,20 (H, m), 6,92-7,20 (3H, m).
3. Einführung einer Schutzgruppe
1 g 2-(1-Methyl-2-propenyl)-6-isopropylphenol wurde in 15 ml Aceton gelöst, und 1,45 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,66 g Benzylchlorid wurden unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 56°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. 10 ml Wasser wurden zum Reakti­ onsgemisch gegeben, und die organische Schicht wurde zweimal mit jeweils 25 ml Methylenchlorid extrahiert und mit gesät­ tigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
1,4 g Benzyl-[2-(1-methyl-2-propenyl)-6-isopropylphe­ nyl]-ether wurden durch Trennen des Konzentrats durch Silici­ umdioxidgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (30 : 1) als Elutionsmittel erhalten.
NMR (CDCl₃) : 1,20 (6H, d, J=6,9) , 1,30 (3H, d, J=6)
3,09-3,57 (1H, m), 3,80-4,13 (1H, m), 4,79 (2H, b, s),
5,08 (1H, m), 6,98-7,55 (8H, m).
4. Oxidation
1,6 g Benzyl-[2-(1-inethyl-2-propenyl)-6-isopropylphe­ nyl]-ether wurden in 10 ml Essigsäure gelöst. Unter Rühren wurde 20 Minuten Ozon mit einer Geschwindigkeit von 60 mMol/Stunde bei 15°C durchgeleitet. 6 ml Wasser wurden zu diesem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde auf 0°C ge­ kühlt. Es wurden 1,28 g Zinkpulver zugegeben. Dieses Reakti­ onsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und viermal mit jeweils 30 ml 10% Natriumbicarbonat sowie mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschlie­ ßend eingeengt.
Man erhielt 1,2 g 2-(2-Benzyloxy-3-isopropylphenyl)-pro­ panal durch Trennen mit Siliciumdioxidgel-Säulenchromatogra­ phie mit Hexan/Ethylacetat (20 : 1) als Elutionsmittel.
NMR (CDCl₃) : 1,23 (6H, d, J=6,9) , 1,35 (3H, d, J=7,6)
3,40 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,80 (2H, s),
6,76-7,60 (8H, m), 9,54 (1H, s).
5. Reduktion
0,3 g Kaliumhydroxid wurden in 2 ml Propylenglykol gege­ ben und unter Rühren in 6 Stunden gelöst. Zu diesem Gemisch wurde 0,18 g 2-(2-Benzyloxy-3-isopropylphenyl)-propanal und 0,92 ml Hydrazin gegeben. Dieses Gemisch wurde 12 Stunden bei 80°C und ferner 20 Stunden bei 165°C gerührt und anschließend abgekühlt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde in 10 ml Wasser und 20 ml Ethylenchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter wäßriger Natri­ umchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend ein­ geengt.
Man erhielt 121 mg Benzyl-(2,6-diisopropylphenyl)-ether durch Trennen durch Siliciumdioxidgel-Säulenthroinatographie mit Hexan/Ethylacetat (20 : 1) als Elutionsmittel.
NMR (CDCl₃): 1,22 (12H, d, J=6,2), 3,38 (2H, m),
4,78 (2H, s), 7,07-7,56 (8H, m).
6. Entfernung der Schutzgruppe
60 mg Benzyl-(2,6-diisopropylphenyl)-ether wurden in 20 ml wasserfreier Ethanollösung mit 5% Essigsäure gelöst. Nach Zugabe von 30 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff wurde unter Wasserstoffgas 15 Minuten gerührt. Das auf diese Weise erhal­ tene Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Na­ triumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend ein­ geengt.
Man erhielt 37 mg 2,6-Diisopropylphenol durch Trennen des Konzentrats durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (15 : 1) als Elutionsmittel.
NMR (CDCl₃): 1,30 (12H, d, J=6), 3,17 (2H, m),
6,90-6,98 (1H, m), 6,88-7,13 (3H, m).
Beispiel 2
0,5 g 2-(1-Methyl-2-propenyl)-6-isopropylphenol, die mittels Claisen-Umlagerung gemäß Beispiel 1 erhalten worden waren, wurden in 8 ml Essigsäure gelöst. Anschließend wurde 10 Minuten Ozon mit einer Geschwindigkeit von 60 mMol pro Stunde bei 15°C unter Rühren durchgeleitet. 2 ml Wasser wur­ den zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, bevor 0,4 mg Zinkpulver zugegeben wur­ den. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde ge­ rührt und anschließend filtriert.
Das Filtrat wurde in 40 ml Ether gelöst und viermal mit jeweils 10 ml 10% Natriumbicarbonat sowie mit Wasser und ge­ sättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhal­ tene Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt.
Man erhielt 0,31 g 2,3-Dihydro-7-isopropyl-3-methyl-2- benzofuranol durch Trennen des Konzentrats durch Siliciumdi­ oxidgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (10 : 1) als Elutionsmittel.
NMR (CDCl₃) : 1,23 (6H, d, J=6,2) , 1,34 (3H, d, J=6,6)
3,12-3,29 (2H, m), 3,73 (1H, b, s), 5,63 (1H, b, s),
6,90-7,31 (3H, m).
Man erhielt 33 mg farbloses wäßriges 2,6-Diisopropylphe­ nol durch Reduktion von 50 ml des erhaltenen 2,3-Dihydro-7- isopropyl-3-methyl-2-benzofuranols auf ähnliche Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde.
NMR (CDCl₃): 1,30 (12H, d, J=6), 3,17 (2H, m),
6,90-6,98 (1H, m), 6,88-7,13 (3H, m).

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten der nachstehenden allgemeinen Formel (VIII), die eine ortho-Iso­ propylgruppe aufweisen, gekennzeichnet durch folgende Stufen:
  • a) Herstellung eines Phenylallylethers der nachste­ henden allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung eines Phenol­ derivats der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und eines Crotylderivats der nachstehenden allgemeinen Formel (II) (in dieser Reaktionsgleichung bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von C₁-C₄, X bedeutet Chlor, Brom, Iod, para-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl);
  • b) Herstellung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (IV), wobei die Allylgruppe des Phenylallylethers (III) in die ortho-Position mittels einer Claisen-Umlagerung wandert
  • c) Herstellung eines Halbacetals der nachstehenden all­ gemeinen Formel (X) durch Oxidation des Phenolderivats (IV); und
  • d) Herstellung eines Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Reduktion des Halbacetals (X)
2. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reaktionsstufe (a), in der das Phenolderi­ vat (I) mit dem Crotylderivat (II) reagiert, in den nachste­ henden Base-Lösungsmittel-Systemen durchgeführt wird: ein Base-Lösungsmittel-System, das aus Kaliumcarbonat, Natrium­ carbonat, Kaliumbicarbonat oder Natriumbicarbonat als Base und einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder einem niederen Alkohol, als Lösungsmittel besteht; ein Base-Lösungsmittel-System, das aus Natriumethoxid, Natrium­ inethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumdiiso­ propylamin als Base und einem trockenen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethylether, Glykolether ("glyme"), Digly­ kolether ("digylme"), einem niederen Alkan oder Petrolether, als Lösungsmittel besteht; oder ein Base-Lösungsmittel-Sy­ stem, das aus Natriumethoxid oder Natriummethoxid als Base und einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Me­ thanol, als Lösungsmittel besteht.
3. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Claisen-Umlagerung unter Erwärmen mit einem Lösungsmittel, wie Diethylanilin, Dimethylanilin, Ethylengly­ kol, Propylenglykol oder Trifluoressigsäure, oder ohne ein Lösungsmittel erfolgt.
4. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Oxidationsreaktion des Phenolderivats (IV), das mittels Claisen-Umlagerung gebildet wurde, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Ozon, Osmiumtetraoxid oder Ka­ liumpermanganat, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, einem Gemisch aus Essigsäure und Acetonitril, Ethylacetat, Ethanol, Methanol oder Chloroform, erfolgt.
5. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reduktionsstufe (d) des Oxidationsprodukts mittels einer Wolff-Kishner-Reduktion, einer Clemmensen-Re­ duktion oder durch Hydrierung erfolgt.
6. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei R₁ um eine Isopropyl­ gruppe handelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten der nachstehenden allgemeinen Formel (VIII), die eine ortho-Iso­ propylgruppe aufweisen, gekennzeichnet durch folgende Stufen:
  • a) Herstellung eines Phenylallylethers der nachste­ henden allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung eines Phenol­ derivats der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und eines Crotylderivats der nachstehenden allgemeinen Formel (II) (in dieser Reaktionsgleichung bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von C₁-C₄, X bedeutet Chlor, Brom, Iod, para-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl);
  • b) Herstellung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (IV), wobei die Allylgruppe des Phenylallylethers (III) in die ortho-Position mittels einer Claisen-Umlagerung wandert
  • e) Herstellung eines Phenyletherderivats der nach­ stehenden allgemeinen Formel (V) durch Schützen der OH-Gruppe des Phenolderivats (IV) (in dieser Formel bedeutet R₂ Methyl, Acetyl, Benzyl, Trime­ thylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als Schutzgruppe der OH-Gruppe);
  • f) Herstellung eines Aldehyds der nachstehenden allge­ meinen Formel (VI) durch Oxidation des Phenyletherderivats (V);
  • g) Herstellung eines Phenyletherderivats der nach­ stehenden allgemeinen Formel (VII), wobei eine Isopropyl­ gruppe in der ortho-Position addiert ist, durch Reduktion des Aldehyds (VI); und
  • h) Herstellung eines Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Eliminieren der Schutzgruppe aus dem Phenyletherderivat (VII).
8. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reaktionsstufe (a), in der das Phenolderi­ vat (I) mit dem Crotylderivat (II) reagiert, in den nachste­ henden Base-Lösungsmittel-Systemen erfolgt: ein Base-Lösungs­ mittel-System, das aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder Natriumbicarbonat als Base und einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder einem niederen Alkohol, als Lösungsmittel besteht; ein Base- Lösungsmittel-System, das aus Natriumethoxid, Natrium­ methoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumdiiso­ propylamin als Base und einem trockenen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethylether, Glykolether ("glyme"), Digly­ kolether ("digylme"), einem niederen Alkan oder Petrolether, als Lösungsmittel besteht; oder ein Base-Lösungsmittel-Sy­ stem, das aus Natriumethoxid oder Natriummethoxid als Base und einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Me­ thanol, als Lösungsmittel besteht.
9. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Claisen-Umlagerung (b) unter Erwärmen mit einem Lösungsmittel, wie Diethylanilin, Dimethylanilin, Ethy­ lenglykol, Propylenglykol oder Trifluoressigsäure, oder ohne ein Lösungsmittel erfolgt.
10. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Oxidationsreaktion (f) des Phenolderivats (V) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Ozon, Osmiumte­ traoxid oder Kaliumpermanganat, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, einem Gemisch aus Essigsäure und Acetonitril, Ethylacetat, Ethanol, Methanol oder Chloroform, erfolgt.
11. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reduktionsstufe (g) des Aldehyds (VI) mit­ tels einer Wolff-Kishner-Reduktion, einer Clemmensen-Reduk­ tion oder durch Hydrierung erfolgt.
12. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei R₁ um eine Iso­ propylgruppe handelt.
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