DE4422814A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit einer ortho-IsopropylgruppeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
substituierten Phenolderivaten. Insbesondere betrifft die Er
findung ein Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe der nachstehenden allgemeinen
Formel (VIII) aus einem Phenylallylether mittels einer Clai
sen-Umlagerung:
(in der vorstehenden Formel bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe von C₁-C₄).
Ein typisches Beispiel für ein Phenolderivat mit einer
ortho-Isopropylgruppe der vorstehenden allgemeinen Formel
(VIII) ist 2,6-Diisopropylphenol, das als "Propofol" bezeich
net wird und eine narkotische Wirkung aufweist. Eine Anzahl
von Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol sind
vorgeschlagen worden.
Zum Beispiel beschreibt US-Patent 2 831 898 ein Verfah
ren zur Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol aus Propylengas
und Phenol durch Friedel-Crafts-Reaktion bei einem hohen
Druck von 21 bis 35 atm und hohen Temperaturen von 200 bis
210°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit Aluminiumphenoxid
als Katalysator, der aus Aluminiumoxid und Phenol hergestellt
wird. Es besteht jedoch ein Nachteil darin, daß das gewün
schte 2,6-Diisopropylphenol nur mit einer Ausbeute von 11,3%
erhalten wird, wobei jedoch 2-Isopropylphenol, bei dem es
sich um ein Nebenprodukt handelt, mit einer Ausbeute von
31,4% erhalten wird.
US-Patent 3 367 981 beschreibt ein Verfahren zur Her
stellung eines Gemisches aus 2-Isopropylphenol und 2,6-Diiso
propylphenol durch Erwärmen eines Gemisches aus Phenol und
Propylengas auf 314°C unter einer Stickstoffatmosphäre in
einem luftdichten Behälter auf einem zwischenzeitlich gebil
deten Aluminiumoxid als Katalysator, der durch Erwärmen von
Aluminiumoxidhydrat und weiter durch Zugabe von Propylengas
bei 310 bis 312°C nach Verringerung des erzielten Drucks her
gestellt wurde. Bei diesem Verfahren besteht ein Nachteil
darin, daß die Ausbeute an 2,6-Diisopropylphenol gering und
die Ausbeute an 2-Isopropylphenol hoch ist.
Außerdem beschreibt US-Patent 4 447 657 ein Verfahren
zur Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol durch Kontaktieren
von Isopropyl-(2-isopropylphenyl)-ether mit fluoridiertem
Aluminiumoxid unter einer Stickstoffatmosphäre bei 150°C und
1,4 MPa Überdruck (200 psig). Dieses Verfahren nutzt die
thermische Umlagerung des Alkylphenylethers. Ein Nachteil bei
diesem Verfahren besteht darin, daß die Ausbeute des gewün
schten 2,6-Diisopropylphenols gering ist und 2-Isopropylphe
nol und 2,4,6-Triisopropylphenol als Nebenprodukte in hohen
Ausbeuten gebildet werden.
Diese herkömmlichen Verfahren leiden unter ernsthaften
Mängeln, da die Ausbeute an 2,6-Diisopropylphenol recht ge
ring ist und diese Verfahren das Einblasen eines Gases unter
hohem Druck in einen Behälter mit einer hohen Temperatur und
einem hohen Druck erfordern, wobei ein Kontakt mit Luft ver
mieden werden muß. Außerdem sind komplizierte Trennverfahren
erforderlich, da es sich bei dem Reaktionsprodukt um ein Ge
misch von Stellungsisomeren handelt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, ein ver
bessertes Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten
(VIII) mit ortho-Alkylgruppen in einer hohen Reinheit bei
niedriger Temperatur und niedrigem Druck ohne Bildung eines
Nebenprodukts bereit zustellen, so daß keine Notwendigkeit für
ein kompliziertes Trennverfahren besteht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Phe
nolderivaten mit einer ortho-Isopropylgruppe, das bereitge
stellt wird, um die vorstehende Aufgabe zu lösen, ist dadurch
gekennzeichnet, daß das gewünschte Stellungsisomer mittels
einer Claisen-Umlagerung eines Phenylallylethers ohne einen
Katalysator an der Atmosphäre erhalten wird und anschließend
nur ein Isomer durch Oxidation und Reduktion des zuvor erhal
tenen Stellungsisomers erhalten wird.
Das Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe umfaßt im einzelnen die folgenden
Reaktionsstufen:
- a) Herstellung eines Phenylallylethers der nachste henden allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung eines Phenol derivats der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und eines Crotylderivats der nachstehenden allgemeinen Formel (II) (in dieser Reaktionsgleichung bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von C₁-C₄, X bedeutet Chlor, Brom, Iod, para-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl);
- b) Herstellung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (IV), wobei die Allylgruppe des Phenylallylethers (III) in die ortho-Position mittels einer Claisen-Umlagerung wandert
- c) Herstellung eines Halbacetals der nachstehenden all gemeinen Formel (X) durch Oxidation des Phenolderivats (IV); und
- d) Herstellung eines Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Reduktion des Halbacetals (X)
Ferner können erfindungsgemäß Phenolderivate (VIII) mit
einer ortho-Isopropylgruppe durch Schützen der OH-Gruppe des
Phenolderivats (IV), das durch Wandern der Allylgruppe des
Phenylallylethers (III) in die ortho-Position mittels Clai
sen-Umlagerung erhalten wurde, vor der Oxidationsreaktion und
anschließende Eliminierung der Schutzgruppe nach Reduktion
nach einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden. Er
findungsgemäß können also Phenolderivate (VIII) mit einer
ortho-Isopropylgruppe aus Phenolderivaten der allgemeinen
Formel (IV) erhalten werden, wobei die Allylgruppe gemäß fol
gender Stufen in die ortho-Position wandert:
- e) Herstellung eines Phenyletherderivats der nach stehenden allgemeinen Formel (V) durch Schützen der OH-Gruppe des Phenolderivats (IV), in dem die Allylgruppe in die ortho- Position gewandert ist (in dieser Formel bedeutet R₂ Methyl, Acetyl, Benzyl, Trime thylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als Schutzgruppe der OH-Gruppe);
- f) Herstellung eines Aldehyds der nachstehenden allge meinen Formel (VI) durch Oxidation des Phenyletherderivats (V);
- g) Herstellung eines Phenyletherderivats der nach stehenden allgemeinen Formel (VII), wobei eine Isopropyl gruppe in der ortho-Position addiert ist, durch Reduktion des Aldehyds (VI); und
- h) Herstellung eines Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Eliminieren der Schutzgruppe aus dem Phenyletherderivat (VII)
Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren näher
erläutert.
Die Stufe (a), in der das Phenolderivat der allgemeinen
Formel (I) mit dem Crotylderivat (II) reagiert, läuft in den
nachstehenden Base-Lösungsmittel-Systemen ab, wobei dabei der
Phenylallylether (III) erhalten wird: ein Base-Lösungsmittel-
System, das aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kali
umbicarbonat oder Natriumbicarbonat als Base und einem pola
ren Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder einem
niederen Alkohol, als Lösungsmittel besteht; ein Base-Lö
sungsmittel-System, das aus Natriumethoxid, Natriummethoxid,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumdiisopropylamin
als Base und einem trockenen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofu
ran, Ethylether, Glykolether ("glyme"), Diglykolether
("digylme"), einem niederen Alkan oder Petrolether, als Lö
sungsmittel besteht; oder ein Base-Lösungsmittel-System, das
aus Natriumethoxid oder Natriummethoxid als Base und einem
alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Methanol, als
Lösungsmittel besteht.
Die Claisen-Umlagerung (b) des Phenylallylethers der
allgemeinen Formel (III) erfolgt unter Erwärmen mit einem Lö
sungsmittel, wie Diethylanilin, Dimethylanilin, Ethylengly
kol, Propylenglykol oder Trifluoressigsäure, oder ohne ein
Lösungsmittel, wodurch man durch Wanderung der Allylgruppe in
die ortho-Position ein Phenolderivat der allgemeinen Formel
(IV) erhält.
Bei der Herstellung des Phenolderivats (VIII) mit einer
ortho-Isopropylgruppe aus dem Phenolderivat (IV) kann eine
Schutzgruppe eingeführt werden oder nicht.
Wenn keine Schutzgruppe eingeführt wird, dann wird das
Produkt (X) in Form eines pentagonalen Halbacetals durch Oxi
dation des Phenolderivats (IV), das mittels Claisen-Umlage
rung gebildet wurde, erhalten. Diese Oxidationsreaktion er
folgt in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Ozon,
Osmiumtetraoxid oder Kaliumpermanganat, in einem Lösungsmit
tel, wie Essigsäure, einem Gemisch aus Essigsäure und Aceto
nitril, Ethylacetat, Ethanol, Methanol oder Chloroform. Das
Halbacetalderivat (X) wird zu einem Phenolderivat (VIII) mit
einer ortho-Isopropylgruppe, der erfindungsgemäßen Zielver
bindung, mittels einer Wolff-Kishner-Reduktion, einer Clem
mensen-Reduktion oder durch Hydrierung reduziert.
Wenn eine Schutzgruppe eingeführt wird, dann wird das
Phenolderivat (IV) durch Schützen der Hydroxygruppe mit Me
thyl, Benzyl, Acetyl, tert.-Butyldimethylsilyl oder Trime
thylsilyl in ein Phenyletherderivat (V) umgewandelt, und das
Phenyletherderivat (V) wird in Essigsäure, einem Gemisch aus
Essigsäure und Acetonitril, Ethylacetat, Ethanol, Methanol
oder Chloroform als Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxida
tionsmittels, wie Ozon, Osmiumtetraoxid oder Kaliumpermanga
nat, zum Aldehydderivat (VI) oxidiert.
Das Phenyletherderivat (VII), das durch eine Wolff-
Kishner-Reduktion, eine Clemmensen-Reduktion oder durch eine
Hydrierung aus dem Aldehydderivat (VI) erhalten wird, wird
durch Entfernen der Schutzgruppe nach einem herkömmlichen
Verfahren in ein Phenolderivat der allgemeinen Formel (VIII)
umgewandelt.
Wenn es sich z. B. bei der Schutzgruppe um eine Methyl-
oder Benzylgruppe handelt, dann kann sie unter Verwendung von
Trimethylsilyliodid, Bortribromid oder Bortrifluorid mit
einem Thiol entfernt werden; wenn es sich bei der Schutz
gruppe um tert.-Butyldimethylsilyl oder Trimethylsilyl han
delt, dann kann sie unter Verwendung von Tetra-n-butylammoni
umfluorid in Tetrahydrofuran, wäßriger Fluorwasserstoffsäure
lösung oder Bortrifluorid entfernt werden, und wenn es sich
bei der Schutzgruppe um eine Benzylgruppe handelt, dann kann
sie durch Hydrieren mit Palladium-auf-Kohlenstoff als Kataly
sator oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher
erläutert.
2,6-Diisopropylphenol wurde nach folgendem Verfahren
hergestellt.
Zu 30 ml Aceton wurden 5 g 2-Isopropylphenol, 12,6 g
wasserfreies Kaliumcarbonat und 24,7 g Crotylbromid unter
Rühren gegeben. Dieses Gemisch wurde weitere 24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, und 50 ml Wasser wurden zugegeben.
Eine organische Schicht wurde aus dem auf diese Weise
erhaltenen Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform ex
trahiert und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen. Der Extrakt wurde unter Verwendung von wasser
freiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. 6,7 g Cro
tyl-(2-isopropylphenyl)-ether wurden durch Trennen des Ex
trakts durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie mit
Hexan/Ethylacetat (20 : 1) als Elutionsmittel erhalten.
NMR (CDCl₃): 1,29 (6H, d, J=6,9),
1,80 (3H, m d, J=6), 3,40 (1H, m), 4,50 (2H, m),
5,57-5,87 (2H, m), 6,88-7,26 (4H, m).
1,80 (3H, m d, J=6), 3,40 (1H, m), 4,50 (2H, m),
5,57-5,87 (2H, m), 6,88-7,26 (4H, m).
6 g Crotyl-(2-isopropylphenyl)-ether wurden in 30 ml
Diethylanilin gelöst und 24 Stunden bei 200°C gerührt. An
schließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktions
gemisch wurde in 100 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je
weils 65 ml 1 n Salzsäure gewaschen. Die erhaltene Lösung
wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann
eingeengt.
Das auf diese Weise erhaltene Konzentrat wurde durch Si
liciumdioxidgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat
(20 : 1) als Elutionsmittel getrennt. Dabei erhielt man 5,4 g
2-(1-Methyl-2-propenyl)-6-isopropylphenol.
NMR (CDCl₃): 1,30 (6H, d, J=6,9), 1,46 (3H, d, J=6),
3,30 (1H, m), 3,68 (1H, m), 5,21-5,34 (3H, mn),
6,06-6,20 (H, m), 6,92-7,20 (3H, m).
3,30 (1H, m), 3,68 (1H, m), 5,21-5,34 (3H, mn),
6,06-6,20 (H, m), 6,92-7,20 (3H, m).
1 g 2-(1-Methyl-2-propenyl)-6-isopropylphenol wurde in
15 ml Aceton gelöst, und 1,45 g wasserfreies Kaliumcarbonat
und 2,66 g Benzylchlorid wurden unter Rühren zugegeben. Das
Gemisch wurde 24 Stunden bei 56°C gerührt und anschließend
auf Raumtemperatur gekühlt. 10 ml Wasser wurden zum Reakti
onsgemisch gegeben, und die organische Schicht wurde zweimal
mit jeweils 25 ml Methylenchlorid extrahiert und mit gesät
tigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene
Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt.
1,4 g Benzyl-[2-(1-methyl-2-propenyl)-6-isopropylphe
nyl]-ether wurden durch Trennen des Konzentrats durch Silici
umdioxidgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat
(30 : 1) als Elutionsmittel erhalten.
NMR (CDCl₃) : 1,20 (6H, d, J=6,9) , 1,30 (3H, d, J=6)
3,09-3,57 (1H, m), 3,80-4,13 (1H, m), 4,79 (2H, b, s),
5,08 (1H, m), 6,98-7,55 (8H, m).
3,09-3,57 (1H, m), 3,80-4,13 (1H, m), 4,79 (2H, b, s),
5,08 (1H, m), 6,98-7,55 (8H, m).
1,6 g Benzyl-[2-(1-inethyl-2-propenyl)-6-isopropylphe
nyl]-ether wurden in 10 ml Essigsäure gelöst. Unter Rühren
wurde 20 Minuten Ozon mit einer Geschwindigkeit von 60
mMol/Stunde bei 15°C durchgeleitet. 6 ml Wasser wurden zu
diesem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde auf 0°C ge
kühlt. Es wurden 1,28 g Zinkpulver zugegeben. Dieses Reakti
onsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat
wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und viermal mit jeweils
30 ml 10% Natriumbicarbonat sowie mit Wasser und gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung
wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschlie
ßend eingeengt.
Man erhielt 1,2 g 2-(2-Benzyloxy-3-isopropylphenyl)-pro
panal durch Trennen mit Siliciumdioxidgel-Säulenchromatogra
phie mit Hexan/Ethylacetat (20 : 1) als Elutionsmittel.
NMR (CDCl₃) : 1,23 (6H, d, J=6,9) , 1,35 (3H, d, J=7,6)
3,40 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,80 (2H, s),
6,76-7,60 (8H, m), 9,54 (1H, s).
3,40 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,80 (2H, s),
6,76-7,60 (8H, m), 9,54 (1H, s).
0,3 g Kaliumhydroxid wurden in 2 ml Propylenglykol gege
ben und unter Rühren in 6 Stunden gelöst. Zu diesem Gemisch
wurde 0,18 g 2-(2-Benzyloxy-3-isopropylphenyl)-propanal und
0,92 ml Hydrazin gegeben. Dieses Gemisch wurde 12 Stunden bei
80°C und ferner 20 Stunden bei 165°C gerührt und anschließend
abgekühlt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde in 10
ml Wasser und 20 ml Ethylenchlorid gelöst. Die organische
Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter wäßriger Natri
umchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend ein
geengt.
Man erhielt 121 mg Benzyl-(2,6-diisopropylphenyl)-ether
durch Trennen durch Siliciumdioxidgel-Säulenthroinatographie
mit Hexan/Ethylacetat (20 : 1) als Elutionsmittel.
NMR (CDCl₃): 1,22 (12H, d, J=6,2), 3,38 (2H, m),
4,78 (2H, s), 7,07-7,56 (8H, m).
4,78 (2H, s), 7,07-7,56 (8H, m).
60 mg Benzyl-(2,6-diisopropylphenyl)-ether wurden in 20
ml wasserfreier Ethanollösung mit 5% Essigsäure gelöst. Nach
Zugabe von 30 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff wurde unter
Wasserstoffgas 15 Minuten gerührt. Das auf diese Weise erhal
tene Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Na
triumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend ein
geengt.
Man erhielt 37 mg 2,6-Diisopropylphenol durch Trennen
des Konzentrats durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie
mit Hexan/Ethylacetat (15 : 1) als Elutionsmittel.
NMR (CDCl₃): 1,30 (12H, d, J=6), 3,17 (2H, m),
6,90-6,98 (1H, m), 6,88-7,13 (3H, m).
6,90-6,98 (1H, m), 6,88-7,13 (3H, m).
0,5 g 2-(1-Methyl-2-propenyl)-6-isopropylphenol, die
mittels Claisen-Umlagerung gemäß Beispiel 1 erhalten worden
waren, wurden in 8 ml Essigsäure gelöst. Anschließend wurde
10 Minuten Ozon mit einer Geschwindigkeit von 60 mMol pro
Stunde bei 15°C unter Rühren durchgeleitet. 2 ml Wasser wur
den zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde auf 0°C gekühlt, bevor 0,4 mg Zinkpulver zugegeben wur
den. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde ge
rührt und anschließend filtriert.
Das Filtrat wurde in 40 ml Ether gelöst und viermal mit
jeweils 10 ml 10% Natriumbicarbonat sowie mit Wasser und ge
sättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhal
tene Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und anschließend eingeengt.
Man erhielt 0,31 g 2,3-Dihydro-7-isopropyl-3-methyl-2-
benzofuranol durch Trennen des Konzentrats durch Siliciumdi
oxidgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (10 : 1)
als Elutionsmittel.
NMR (CDCl₃) : 1,23 (6H, d, J=6,2) , 1,34 (3H, d, J=6,6)
3,12-3,29 (2H, m), 3,73 (1H, b, s), 5,63 (1H, b, s),
6,90-7,31 (3H, m).
3,12-3,29 (2H, m), 3,73 (1H, b, s), 5,63 (1H, b, s),
6,90-7,31 (3H, m).
Man erhielt 33 mg farbloses wäßriges 2,6-Diisopropylphe
nol durch Reduktion von 50 ml des erhaltenen 2,3-Dihydro-7-
isopropyl-3-methyl-2-benzofuranols auf ähnliche Weise, wie es
in Beispiel 1 beschrieben wurde.
NMR (CDCl₃): 1,30 (12H, d, J=6), 3,17 (2H, m),
6,90-6,98 (1H, m), 6,88-7,13 (3H, m).
6,90-6,98 (1H, m), 6,88-7,13 (3H, m).
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten der
nachstehenden allgemeinen Formel (VIII), die eine ortho-Iso
propylgruppe aufweisen,
gekennzeichnet durch folgende Stufen:
- a) Herstellung eines Phenylallylethers der nachste henden allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung eines Phenol derivats der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und eines Crotylderivats der nachstehenden allgemeinen Formel (II) (in dieser Reaktionsgleichung bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von C₁-C₄, X bedeutet Chlor, Brom, Iod, para-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl);
- b) Herstellung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (IV), wobei die Allylgruppe des Phenylallylethers (III) in die ortho-Position mittels einer Claisen-Umlagerung wandert
- c) Herstellung eines Halbacetals der nachstehenden all gemeinen Formel (X) durch Oxidation des Phenolderivats (IV); und
- d) Herstellung eines Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Reduktion des Halbacetals (X)
2. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Reaktionsstufe (a), in der das Phenolderi
vat (I) mit dem Crotylderivat (II) reagiert, in den nachste
henden Base-Lösungsmittel-Systemen durchgeführt wird: ein
Base-Lösungsmittel-System, das aus Kaliumcarbonat, Natrium
carbonat, Kaliumbicarbonat oder Natriumbicarbonat als Base
und einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid
oder einem niederen Alkohol, als Lösungsmittel besteht; ein
Base-Lösungsmittel-System, das aus Natriumethoxid, Natrium
inethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumdiiso
propylamin als Base und einem trockenen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, Ethylether, Glykolether ("glyme"), Digly
kolether ("digylme"), einem niederen Alkan oder Petrolether,
als Lösungsmittel besteht; oder ein Base-Lösungsmittel-Sy
stem, das aus Natriumethoxid oder Natriummethoxid als Base
und einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Me
thanol, als Lösungsmittel besteht.
3. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Claisen-Umlagerung unter Erwärmen mit einem
Lösungsmittel, wie Diethylanilin, Dimethylanilin, Ethylengly
kol, Propylenglykol oder Trifluoressigsäure, oder ohne ein
Lösungsmittel erfolgt.
4. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Oxidationsreaktion des Phenolderivats (IV),
das mittels Claisen-Umlagerung gebildet wurde, in Gegenwart
eines Oxidationsmittels, wie Ozon, Osmiumtetraoxid oder Ka
liumpermanganat, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure,
einem Gemisch aus Essigsäure und Acetonitril, Ethylacetat,
Ethanol, Methanol oder Chloroform, erfolgt.
5. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Reduktionsstufe (d) des Oxidationsprodukts
mittels einer Wolff-Kishner-Reduktion, einer Clemmensen-Re
duktion oder durch Hydrierung erfolgt.
6. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei R₁ um eine Isopropyl
gruppe handelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten der
nachstehenden allgemeinen Formel (VIII), die eine ortho-Iso
propylgruppe aufweisen,
gekennzeichnet durch folgende Stufen:
- a) Herstellung eines Phenylallylethers der nachste henden allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung eines Phenol derivats der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und eines Crotylderivats der nachstehenden allgemeinen Formel (II) (in dieser Reaktionsgleichung bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von C₁-C₄, X bedeutet Chlor, Brom, Iod, para-Toluolsulfonyl oder Methansulfonyl);
- b) Herstellung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (IV), wobei die Allylgruppe des Phenylallylethers (III) in die ortho-Position mittels einer Claisen-Umlagerung wandert
- e) Herstellung eines Phenyletherderivats der nach stehenden allgemeinen Formel (V) durch Schützen der OH-Gruppe des Phenolderivats (IV) (in dieser Formel bedeutet R₂ Methyl, Acetyl, Benzyl, Trime thylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als Schutzgruppe der OH-Gruppe);
- f) Herstellung eines Aldehyds der nachstehenden allge meinen Formel (VI) durch Oxidation des Phenyletherderivats (V);
- g) Herstellung eines Phenyletherderivats der nach stehenden allgemeinen Formel (VII), wobei eine Isopropyl gruppe in der ortho-Position addiert ist, durch Reduktion des Aldehyds (VI); und
- h) Herstellung eines Phenolderivats (VIII) mit einer ortho-Isopropylgruppe durch Eliminieren der Schutzgruppe aus dem Phenyletherderivat (VII).
8. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 7, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Reaktionsstufe (a), in der das Phenolderi
vat (I) mit dem Crotylderivat (II) reagiert, in den nachste
henden Base-Lösungsmittel-Systemen erfolgt: ein Base-Lösungs
mittel-System, das aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumbicarbonat oder Natriumbicarbonat als Base und einem
polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder
einem niederen Alkohol, als Lösungsmittel besteht; ein Base-
Lösungsmittel-System, das aus Natriumethoxid, Natrium
methoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumdiiso
propylamin als Base und einem trockenen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, Ethylether, Glykolether ("glyme"), Digly
kolether ("digylme"), einem niederen Alkan oder Petrolether,
als Lösungsmittel besteht; oder ein Base-Lösungsmittel-Sy
stem, das aus Natriumethoxid oder Natriummethoxid als Base
und einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Me
thanol, als Lösungsmittel besteht.
9. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 7, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Claisen-Umlagerung (b) unter Erwärmen mit
einem Lösungsmittel, wie Diethylanilin, Dimethylanilin, Ethy
lenglykol, Propylenglykol oder Trifluoressigsäure, oder ohne
ein Lösungsmittel erfolgt.
10. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 7, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Oxidationsreaktion (f) des Phenolderivats
(V) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Ozon, Osmiumte
traoxid oder Kaliumpermanganat, in einem Lösungsmittel, wie
Essigsäure, einem Gemisch aus Essigsäure und Acetonitril,
Ethylacetat, Ethanol, Methanol oder Chloroform, erfolgt.
11. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach Anspruch 7, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Reduktionsstufe (g) des Aldehyds (VI) mit
tels einer Wolff-Kishner-Reduktion, einer Clemmensen-Reduk
tion oder durch Hydrierung erfolgt.
12. Verfahren zur Herstellung von Phenolderivaten mit
einer ortho-Isopropylgruppe nach einem der Ansprüche 7 bis
11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei R₁ um eine Iso
propylgruppe handelt.
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