KR20200138283A - 결정질 형태, 및 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법 - Google Patents
결정질 형태, 및 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200138283A KR20200138283A KR1020207030142A KR20207030142A KR20200138283A KR 20200138283 A KR20200138283 A KR 20200138283A KR 1020207030142 A KR1020207030142 A KR 1020207030142A KR 20207030142 A KR20207030142 A KR 20207030142A KR 20200138283 A KR20200138283 A KR 20200138283A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- crystalline form
- solvate
- composition
- solvent
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 240
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 195
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 149
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 149
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 110
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 74
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 257
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 124
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 79
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 71
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 27
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 82
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 63
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 42
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 38
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 36
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 30
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 26
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 22
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 21
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 11
- FNUBKINEQIEODM-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CC=O FNUBKINEQIEODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 8
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 description 4
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 2
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical class CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
본원에는 화학식 I의 화합물 및 이의 결정질 형태를 결정화하는 방법이 개시된다. 개시된 화학식 I의 결정질 형태는 TBME 용매화물 결정질 형태, 톨루엔 용매화물 결정질 형태, 에탄올 용매화물 결정질 형태, THF 용매화물 결정질 형태, EtOAc 용매화물 결정질 형태, 아세톤 용매화물 결정질 형태 및 결정질 형태 C를 포함한다.
Description
본 출원은 약제 화학, 생화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 특히, 이는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
갑상선 호르몬 (TH)은 성장, 발달, 신진대사, 및 항상성에 중요한 역할을 한다. 이들은 갑상선에 의해 티록신 (T4) 및 3,5,3'-트리요오도-L-티로닌 (T3)으로 생성된다. T4는 인간의 주요 분비 형태이고, 디요오디나제에 의해 말초 조직에서 보다 활성인 형태인 T3으로 효소적으로 탈요오드화된다. TH는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리에 속하는 갑상선 호르몬 수용체 (TR)와 상호 작용하여 작용을 발휘하고, 표적 유전자의 전사를 조절한다.
TR은 대부분의 조직에서 발현되며 2개 이소형 (TRα 및 TRβ)으로 존재한다. 조직 분포 연구, 마우스 녹아웃 연구, 및 갑상선 호르몬 (RTH) 증후군에 대한 내성이 있는 환자의 평가는 TRα가 심장에서 우세한 이소형이고 대부분의 심장 기능을 조절하는 반면, TRβ 이소형은 간과 뇌하수체에서 우세하며 각각 콜레스테롤 대사와 갑상선 자극 호르몬 (TSH) 생산을 조절한다는 것을 입증하였다. 또한, TRβ 작용제는 부신백질이영양증 (ALD) 및 지질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증 및 지방간 질환, 예를 들어 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 및 당원 축적 질환 (GSD)의 치료에 사용될 수 있다. 일부 유망한 포스포네이트 TRβ 작용제가 발견되었지만; 의약품 개발을 촉진하기 위해 그러한 화합물의 개선된 형태가 필요하다.
일부 구현예는 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
다른 구현예는 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 비정질 형태의 화학식 I의 화합물을 제1 용매에서 용해시켜 제1 용액을 생성하는 단계; 제2 용매를 제1 용액에 첨가하여 제2 혼합물을 생성하는 단계; 및 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 상기 제2 혼합물로부터 단리시키는 단계를 포함하고; 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이다:
화학식 I
또 다른 구현예는 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 제1 용매에서 용해시켜 제1 용액을 생성하는 단계; 시딩(seeding) 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 상기 제1 용액에 첨가하여 시딩된(seeded) 혼합물을 생성하는 단계; 및 생성된 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 상기 시딩된 혼합물로부터 단리시키는 단계를 포함하고; 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이다:
화학식 I
도 1은 비정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 TBME 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 톨루엔 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 에탄올 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 THF 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 6a는 EtOAc 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 6b는 도 6a의 EtOAc 용매화물 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 7a는 아세톤 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 7b는 도 7a의 아세톤 용매화물 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 8a는 THF 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 8b는 도 8a의 THF 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 9는 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 10a는 THF 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 10b는 도 10a의 THF 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 11은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 12는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 13은 TBME 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 14는 톨루엔 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 15는 에탄올 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 16은 EtOAc 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 17은 아세톤 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 18은 THF 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 19a는 결정질 형태 C에 대한 제1 가열 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 19b는 도 19a로부터 결정질 형태 C에 대한 제2 가열 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 20a는 혼합된 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 20b는 도 20a의 혼합된 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 21은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 22는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 23은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 24는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 25는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 26은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 27은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 28a는 결정질 형태 C에 대한 제1 가열 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 28b는 도 28a로부터 결정질 형태 C에 대한 제2 가열 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 29a는 결정질 형태 C에 대한 동적 증기 수착(sorption) 분석 결과를 나타낸다.
도 29b는 결정질 형태 C에 대한 물 중 상 평형 분석 결과를 나타낸다.
도 30은 관찰된 피크 값을 갖는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 TBME 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 톨루엔 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 에탄올 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 THF 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 6a는 EtOAc 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 6b는 도 6a의 EtOAc 용매화물 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 7a는 아세톤 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 7b는 도 7a의 아세톤 용매화물 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 8a는 THF 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 8b는 도 8a의 THF 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 9는 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 10a는 THF 용매화물 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 10b는 도 10a의 THF 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 11은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 12는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 13은 TBME 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 14는 톨루엔 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 15는 에탄올 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 16은 EtOAc 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 17은 아세톤 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 18은 THF 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 19a는 결정질 형태 C에 대한 제1 가열 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 19b는 도 19a로부터 결정질 형태 C에 대한 제2 가열 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 20a는 혼합된 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 20b는 도 20a의 혼합된 결정질 형태의 확대된 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 21은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 22는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 23은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 24는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 25는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 26은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 27은 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 28a는 결정질 형태 C에 대한 제1 가열 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 28b는 도 28a로부터 결정질 형태 C에 대한 제2 가열 시차 주사 열량측정 결과를 나타낸다.
도 29a는 결정질 형태 C에 대한 동적 증기 수착(sorption) 분석 결과를 나타낸다.
도 29b는 결정질 형태 C에 대한 물 중 상 평형 분석 결과를 나타낸다.
도 30은 관찰된 피크 값을 갖는 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이다.
본원에는 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물 및 화학식 I의 화합물을 결정화하는 방법이 개시된다. 화학식 I의 화합물은 아래에 나타낸다:
화학식 I
화학식 I의 결정질 형태는 tert-부틸 메틸 에테르 (TBME) 용매화물 결정질 형태, 톨루엔 용매화물 결정질 형태, 에탄올 용매화물 결정질 형태, 테트라하이드로푸란 (THF) 용매화물 결정질 형태, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 용매화물 결정질 형태, 아세톤 용매화물 결정질 형태 및 결정질 형태 C (본원에 기재됨)를 포함한다.
본 출원은 제1 결정질 형태의 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 다양한 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 결정화하는 방법에 관한 것이다. 결정질 형태는 유리하게는 개선된 안정성, 가공성 및 제조 용이성을 나타낸다. 그 결과, 결정질 형태의 화학식 I, 특히 결정질 형태 C는 장기간 안정성 및 수증기의 낮은 흡착 및 탈착을 제공한다. 따라서, 결정질 형태는 ALD 및 지질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증 및 지방간 질환의 치료를 위한 상당한 임상적 개선을 제공한다.
본 출원은 또한 다양한 결정질 용매화물 형태 및 비용매화 형태의 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 결정화하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 결정화하는 방법
화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 결정화하는 방법이 개시된다. 결정질 형태의 화학식 I의 화합물은 일반적으로 제어된 조건 하에 화학식 I의 화합물을 결정화함으로써 수득되거나 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 TBME 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 방법은 톨루엔 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 방법은 에탄올 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 방법은 THF 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 방법은 EtOAc 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 방법은 아세톤 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 결정질 형태 C를 생성한다.
일부 구현예에서, 방법은 비정질 형태의 화학식 I의 화합물을 제1 용매에서 용해시켜 제1 용액을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 제1 용매에서 용해시켜 제1 용액을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 비정질 및 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제1 용매에서 용해시켜 제1 용액을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 제2 용매를 제1 용액에 첨가하여 제2 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 헵탄이다.
일부 구현예에서, 방법은 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 제1 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 TBME 용매화물 결정질 형태를 제1 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 톨루엔 용매화물 결정질 형태를 제1 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 에탄올 용매화물 결정질 형태를 제1 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 THF 용매화물 결정질 형태를 제1 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 EtOAc 용매화물 결정질 형태를 제1 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 아세톤 용매화물 결정질 형태를 제1 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 결정질 형태 C를 제1 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 제2 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 TBME 용매화물 결정질 형태를 제2 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 톨루엔 용매화물 결정질 형태를 제2 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 에탄올 용매화물 결정질 형태를 제2 용액에 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 THF 용매화물 결정질 형태를 제2 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 EtOAc 용매화물 결정질 형태를 제2 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 아세톤 용매화물 결정질 형태를 제2 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 결정질 형태 C를 제2 용액에서 시딩하여 시딩된 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 시딩된 혼합물은 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 생성한다. 일부 구현예에서, 시딩된 혼합물은 TBME 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 시딩된 혼합물은 톨루엔 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 시딩된 혼합물은 에탄올 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 시딩된 혼합물은 THF 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 시딩된 혼합물은 EtOAc 용매화물 결정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 시딩된 혼합물은 아세톤 용매화물 결정질 형태를 생성한다.
일부 구현예에서, 시딩된 혼합물은 결정질 형태 C를 생성한다. 일부 구현예에서, TBME 용매화물 결정질 형태로 시딩된 시딩된 혼합물은 결정질 형태 C를 생성한다. 일부 구현예에서, 톨루엔 용매화물 결정질 형태로 시딩된 시딩된 혼합물은 결정질 형태 C를 생성한다. 일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 결정질 형태로 시딩된 시딩된 혼합물은 결정질 형태 C를 생성한다. 일부 구현예에서, THF 용매화물 결정질 형태로 시딩된 시딩된 혼합물은 결정질 형태 C를 생성한다. 일부 구현예에서, EtOAc 용매화물 결정질 형태로 시딩된 시딩된 혼합물은 결정질 형태 C를 생성한다. 일부 구현예에서, 아세톤 용매화물 결정질 형태로 시딩된 시딩된 혼합물은 결정질 형태 C를 생성한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C로 시딩된 시딩된 혼합물은 결정질 형태 C를 생성한다.
일부 구현예에서, 방법은 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물을 단리시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리는 여과, 예컨대 고온 여과에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 단리된 생성물은 예컨대 공기 건조에 의해 건조될 수 있다.
일부 구현예에서, 제1 용매는 단일 용매일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 2개 이상의 용매의 혼합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 EtOAc를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 에탄올을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 아세트산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 옥탄올을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 TBME를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 톨루엔을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 피리딘을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 니트로벤젠을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 헵탄을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 THF를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 아세톤을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용매는 아세토니트릴을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 용매는 단일 용매일 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 2개 이상의 용매의 혼합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 EtOAc를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 에탄올을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 아세트산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 옥탄올을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 NMP를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 TBME를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 톨루엔을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 피리딘을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 니트로벤젠을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 헵탄을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 THF를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 아세톤을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 아세토니트릴을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 진탕을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 진탕은 교반에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 진탕은 초음파 처리에 의해 수행된다.
일부 구현예에서, 방법의 일부는 동일한 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 다양한 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 실온에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 0℃ 내지 100℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 20℃ 내지 25℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 50℃ 내지 80℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 50℃ 내지 60℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 65℃ 내지 75℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 23℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 55℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 70℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법의 일부는 제1 용액, 제2 혼합물, 시딩된 혼합물, 결정질 형태의 단리, 및 진탕을 포함할 수 있다.
결정질 형태의 화학식 I의 화합물
또한 본원에는 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 및 특히, TBME 용매화물 결정질 형태, 톨루엔 용매화물 결정질 형태, 에탄올 용매화물 결정질 형태, THF 용매화물 결정질 형태, EtOAc 용매화물 결정질 형태, 아세톤 용매화물 결정질 형태 및 결정질 형태 C (아래에 기재됨)가 개시된다.
TBME 용매화물 결정질 형태
TBME 용매화물 결정질 형태를 형성하기 위한 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 다수의 방법을 제공하는 것만 가능하다.
TBME 용매화물 결정질 형태는 실험 방법 섹션에 더 상세히 기재된 다양한 기술을 사용하여 특성화되었다. 도 2는 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 결정된 TBME 용매화물 결정질 형태의 결정질 구조를 나타낸다. 아래에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 TBME 용매화물 결정질 형태는 XRPD 패턴으로부터 결정될 수 있는 특징적인 피크를 나타낸다.
도 13은 TBME 용매화물 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의해 결정된 결과를 나타낸다. 이러한 결과는 결정에 대한 융점을 나타내는 TBME 용매화물 결정질 형태에 대한 108℃의 온도에서 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, TBME 용매화물 결정질 형태는 약 103℃ 내지 113℃, 약 106℃ 내지 약 110℃, 또는 약 108℃에서 융점을 나타낸다. TBME 용매화물 결정질 형태는 열중량 분석 (TGA)에 의해 분석되었고, 25℃ 내지 200℃에서 수행되는 경우 14.1% 중량 손실을 나타낸다.
톨루엔 용매화물 결정질 형태
톨루엔 용매화물 결정질 형태를 형성하기 위한 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 다수의 방법을 제공하는 것만 가능하다.
톨루엔 용매화물 결정질 형태는 실험 방법 섹션에 더 상세히 기재된 다양한 기술을 사용하여 특성화되었다. 도 3은 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 결정된 톨루엔 용매화물 결정질 형태의 결정질 구조를 나타낸다. 아래에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 톨루엔 용매화물 결정질 형태는 XRPD 패턴으로부터 결정될 수 있는 특징적인 피크를 나타낸다.
도 14는 톨루엔 용매화물 결정질 형태에 대해 DSC에 의해 수득된 결과를 나타낸다. 이러한 결과는 결정에 대한 융점을 나타내는 톨루엔 용매화물 결정질 형태의 경우 78℃의 온도에서 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 톨루엔 용매화물 결정질 형태는 약 73℃ 내지 83℃, 약 76℃ 내지 약 80℃, 또는 약 78℃에서 융점을 나타낸다. 톨루엔 용매화물 결정질 형태는 TGA에 의해 분석되었고, 25℃ 내지 200℃에서 수행되는 경우 13.9% 중량 손실을 나타낸다.
에탄올 용매화물 결정질 형태
에탄올 용매화물 결정질 형태를 형성하기 위한 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 다수의 방법을 제공하는 것만 가능하다.
에탄올 용매화물 결정질 형태는 실험 방법 섹션에 더 상세히 기재된 다양한 기술을 사용하여 특성화되었다. 도 4는 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 결정된 에탄올 용매화물 결정질 형태의 결정질 구조를 나타낸다. 아래에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 에탄올 용매화물 결정질 형태는 XRPD 패턴으로부터 결정될 수 있는 특징적인 피크를 나타낸다.
도 15는 에탄올 용매화물 결정질 형태에 대해 DSC에 의해 수득된 결과를 나타낸다. 이러한 결과는 결정에 대한 융점을 나타내는 에탄올 용매화물 결정질 형태의 경우 66℃의 온도에서 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 에탄올 용매화물 결정질 형태는 약 61℃ 내지 71℃, 약 64℃ 내지 약 68℃, 또는 약 66℃에서 융점을 나타낸다. 에탄올 용매화물 결정질 형태는 TGA에 의해 분석되었고, 25℃ 내지 200℃에서 수행되는 경우 7.8% 중량 손실을 나타낸다.
THF 용매화물 결정질 형태
THF 용매화물 결정질 형태를 형성하기 위한 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 다수의 방법을 제공하는 것만 가능하다.
THF 용매화물 결정질 형태는 실험 방법 섹션에 더 상세히 기재된 다양한 기술을 사용하여 특성화되었다. 도 5, 도 8a 및 8b, 및 도 10a 및 10b는 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 결정된 THF 용매화물 결정질 형태의 결정질 구조를 나타낸다. 아래에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 THF 용매화물 결정질 형태는 XRPD 패턴으로부터 결정될 수 있는 특징적인 피크를 나타낸다.
도 18은 THF 용매화물 결정질 형태에 대해 DSC에 의해 수득된 결과를 나타낸다. 이러한 결과는 결정에 대한 융점을 나타내는 THF 용매화물 결정질 형태의 경우 125℃의 온도에서 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, THF 용매화물 결정질 형태는 약 120℃ 내지 130℃, 약 123℃ 내지 약 127℃, 또는 약 125℃에서 융점을 나타낸다. THF 용매화물 결정질 형태는 TGA에 의해 분석되었고, 한 경우에는 11.9% 중량 손실을 나타냈고, 또 다른 경우에는 25℃ 내지 200℃에서 수행되는 경우, 12.1% 중량 손실을 나타냈다.
EtOAc 용매화물 결정질 형태
EtOAc 용매화물 결정질 형태를 형성하기 위한 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 다수의 방법을 제공하는 것만 가능하다.
EtOAc 용매화물 결정질 형태는 실험 방법 섹션에 더 상세히 기재된 다양한 기술을 사용하여 특성화되었다. 도 6a 및 6b는 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 결정된 EtOAc 용매화물 결정질 형태의 결정질 구조를 나타낸다. 아래에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 EtOAc 용매화물 결정질 형태는 XRPD 패턴으로부터 결정될 수 있는 특징적인 피크를 나타낸다.
도 16은 EtOAc 용매화물 결정질 형태에 대해 DSC에 의해 수득된 결과를 나타낸다. 이러한 결과는 결정에 대한 융점을 나타내는 EtOAc 용매화물 결정질 형태의 경우 68℃의 온도에서 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, EtOAc 용매화물 결정질 형태는 약 63℃ 내지 73℃, 약 66℃ 내지 약 70℃, 또는 약 68℃에서 융점을 나타낸다. EtOAc 용매화물 결정질 형태는 TGA에 의해 분석되었고, 25℃ 내지 200℃에서 수행되는 경우, 10.8% 중량 손실을 나타낸다.
아세톤 용매화물 결정질 형태
아세톤 용매화물 결정질 형태를 형성하기 위한 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 다수의 방법을 제공하는 것만 가능하다.
아세톤 용매화물 결정질 형태는 실험 방법 섹션에 더 상세히 기재된 다양한 기술을 사용하여 특성화되었다. 도 7a 및 7b는 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 결정된 아세톤 용매화물 결정질 형태의 결정질 구조를 나타낸다. 아래에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 아세톤 용매화물 결정질 형태는 XRPD 패턴으로부터 결정될 수 있는 특징적인 피크를 나타낸다.
도 17은 아세톤 용매화물 결정질 형태에 대해 DSC에 의해 수득된 결과를 나타낸다. 이러한 결과는 결정에 대한 융점을 나타내는 아세톤 용매화물 결정질 형태의 경우 96℃의 온도에서 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 아세톤 용매화물 결정질 형태는 약 91℃ 내지 101℃, 약 94℃ 내지 약 98℃, 또는 약 96℃에서 융점을 나타낸다. 아세톤 용매화물 결정질 형태는 TGA에 의해 분석되었고, 25℃ 내지 200℃에서 수행되는 경우, 9.0% 중량 손실을 나타낸다.
결정질 형태 C
일부 구현예는 본원에서 결정질 형태 C로 지칭되는 비용매화된 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 결정질 형태 C를 형성하기 위한 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 다수의 방법을 제공하는 것만 가능하다.
결정질 형태 C는 실험 방법 섹션에 더 상세히 기재된 다양한 기술을 사용하여 특성화되었다. 도 11, 12, 21-27 및 30은 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 결정된 결정질 구조의 형태 C를 나타낸다. 상기 개시된 방법에 의해 수득될 수 있는 결정질 형태 C는 대략 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2 세타 (2θ)에서 두드러진 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물은 대략 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 피크 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개의 특징적인 피크)를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정질 형태의 화학식 I의 화합물은 대략 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2θ로부터 선택된 적어도 3개의 특징적인 피크를 갖는다.
당업계에서 잘 이해되고 있는 바와 같이, X-선 회절 패턴이 상이한 기기에서 측정되는 경우 실험적 가변성 때문에, 2θ 값이 일정한 정도의 가변성 내에서 일치한다면, 피크 위치는 동일한 것으로 간주된다. 예를 들어, 미국 약전에는 10개의 가장 강한 회절 피크의 각도 설정이 기준 재료의 각도 설정과 ± 0.2° 이내로 일치하고 피크의 상대적인 강도가 20% 초과까지 변하지 않는다면, 정체성이 확인되는 것으로 명시되어 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 언급된 피크 위치는 ± 0.5° 2θ 이내의 가변성을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 언급된 피크 위치는 ± 0.2° 2θ 이내의 가변성을 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, 2θ의 값을 언급할 경우 용어 "대략"은 ± 0.5° 2θ로 정의된다.
도 19a 및 19b, 및 도 28a 및 28b는 결정질 형태 C에 대해 DSC에 의해 수득된 결과를 나타낸다. 이러한 결과는 결정에 대한 융점을 나타내는 결정질 형태 C의 경우 122℃의 온도에서 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 약 117℃ 내지 127℃, 약 120℃ 내지 약 124℃, 또는 약 122℃에서 융점을 나타낸다. 결정질 형태 C는 TGA에 의해 분석되었고, 한 경우에는 1.3% 중량 손실을 나타냈고, 또 다른 경우에는 25℃ 내지 200℃에서 수행되는 경우, < 0.1% 중량 손실을 나타냈다.
한편, 도 29a는 결정질 형태 C에 대한 동적 증기 수착 (DVS) 결과를 나타내고, 0.2 중량% 미만의 수분 흡수를 나타낸다. DVA 분석 후 XRPD 결과, 도 24 및 25는 형태 C가 상이한 다형체로 전이되지 않았음을 확인시켜 준다. 도 29b는 3일 동안 물 중 상 평형 실험을 나타내며, 이는 XRPD에 의해 볼 수 있는 결정질 형태 C의 변형이 없음을 보여준다 (도 26).
따라서, 결정질 형태 C는 넓은 범위의 습도에 걸쳐 비흡습성 및 안정성을 특징으로 할 수 있다. 결정 형태 C는 또한 우수한 결정성을 나타내고, 잔류 용매의 함량이 매우 낮고 (< 0.1%), 융점이 비교적 높고 (대략 122℃) 결정 형태 C는 수화물 형성의 어떠한 증거도 나타내지 않는다. 대조적으로, 용매화물 형태는 용매화물 및 비정질 형태의 혼합물을 생성하는 탈용매화되는 경향이 있다. 결정질 형태 C에 의해 입증된 그러한 유리하고 예상치 못한 비흡습성 및 안정성은 활용될 수 있다. 예를 들어, 치료 방법 및 약제학적 조성물 결정질 형태 C는 장기간 안정성 및 수증기의 낮은 흡착 및 탈착을 제공할 수 있으며, ALD 및 지질 장애, 예컨대 고콜레스테롤 혈증 및 지방간 질환의 치료를 위한 상당한 임상 적 개선을 제공할 수 있다.
부신백질이영양증 (ALD) 및 지질 장애의 치료 방법
화학식 I의 화합물, 및 이에 따라 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 임의의 조성물은 ALD 및 지질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증 및 지방간 질환, 예컨대 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 또는 당원 축적 질환 (GSD)을 치료하거나 개선하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 대상체, 예를 들어, ALD를 앓고 있는 대상체의 병태를 개선하기 위해 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 화학식 I의 화합물은 지질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증 및 지방간 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 ALD 및 지질 장애의 치료를 위한 대상체에게 조합으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 간성 뇌병증을 앓고 있는 환자의 병태를 개선시키기 위해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 ALD와 관련된 증상을 완화시키기 위해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자의 병태를 개선시키기 위해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 고콜레스테롤혈증과 관련된 증상을 완화시키기 위해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 지방간 질환을 앓고 있는 환자의 병태를 개선시키기 위해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 지방간 질환과 관련된 증상을 완화시키기 위해 투여될 수 있다.
치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 고통의 중증도, 치료되는 포유 동물 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. (참조: 예를 들어, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", which is hereby incorporated herein by reference in its entirety, with particular reference to Ch. 1, p. 1). 효과적인 투여량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량 수준의 결정은 통상적인 약리학적 방법을 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 전형적으로, 제품의 인간 임상 적용은 더 낮은 투여량 수준에서 시작되며, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가한다. 대안적으로, 허용되는 시험관내(in vitro) 연구는 확립된 약리학적 방법을 사용하여 본 방법에 의해 식별된 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립하는데 사용될 수 있다.
매일 1회 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 다중 용량, 예를 들어, 2회, 3회, 4회 또는 5회 용량이 투여될 수 있다. 그러한 다중 용량은 1개월 또는 2주 또는 1주의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 용량 또는 다중 용량, 예컨대 2회, 3회, 4회 또는 5회 용량이 매일 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 조성물
또한 본원에는 화학식 I의 화합물의 조성물이 개시된다. 본 출원의 조성물은 유리하게는 ALD 또는 지질 장애가 있는 환자에게 경구 및/또는 정맥내 투여에 특히 적합하다. 일부 구현예에서, 조성물은 본 출원에 개시된 방법 중 하나에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 비정질 결정화 방법 및/또는 씨딩 결정화 방법은 본 출원의 조성물을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 (예를 들어, TBME 용매화물 결정질 형태, 톨루엔 용매화물 결정질 형태, 에탄올 용매화물 결정질 형태, THF 용매화물 결정질 형태, EtOAc 용매화물결정질 형태, 아세톤 용매화물 결정질 형태, 및/또는 본원에 개시된 결정질 형태 C)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 20 중량%의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 50 중량%의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 80 중량%의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 95 중량%의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 50 중량%의 결정질 형태 C를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 80 중량%의 결정질 형태 C를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 95 중량%의 결정질 형태 C를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 99 중량%의 결정질 형태 C를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 결정질 형태의 화학식 I의 화합물로 구성된다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 결정질 형태 C로 구성된다. 일부 구현예에서, 조성물은 TBME 용매화물 결정질 형태, 톨루엔 용매화물 결정질 형태, 에탄올 용매화물 결정질 형태, THF 용매화물 결정질 형태, EtOAc 용매화물 결정질 형태, 아세톤 용매화물 결정질 형태, 및 결정질 형태 C 중 적어도 2개 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개 형태)의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 결정질 형태 C를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 20%; 적어도 약 50%; 적어도 약 90%; 적어도 약 95%; 또는 적어도 약 99%의 결정질 형태 C를 포함할 수 있다. 유사하게, 조성물은 또한, 예를 들어, TBME 용매화물 결정질 형태, 톨루엔 용매화물 결정질 형태, 에탄올 용매화물 결정질 형태, THF 용매화물 결정질 형태, EtOAc 용매화물 결정질 형태 또는 아세톤 용매화물 결정질 형태를 포함할 수 있다. 조성물은 임의로 적어도 약 20%; 적어도 약 50%; 적어도 약 90%; 적어도 약 95%; 또는 적어도 약 99%의 TBME 용매화물 결정질 형태, 톨루엔 용매화물 결정질 형태, 에탄올 용매화물 결정질 형태, THF 용매화물 결정질 형태, EtOAc 용매화물 결정질 형태, 아세톤 용매화물 결정질 형태, 및/또는 결정질 형태 C를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물
본 출원의 화학식 I의 화합물의 조성물은 또한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 및 이에 따라 본원에 개시된 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 약제학적 분야에서 통상적인 바와 같이 표준 약제학적으로 허용되는 담체(들) 및/또는 부형제(들)와 함께 약제로서 제형화될 수 있다. 제형의 정확한 특성은 원하는 투여 경로를 포함한 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물은 경구, 정맥내, 위내, 피하, 혈관내 또는 복강내 투여용으로 제형화된다.
약제학적 담체 또는 희석제, 예를 들어, 물 또는 등장성 용액, 예컨대 물 또는 생리 식염수 중 5% 덱스트로스일 수 있다. 고체 경구 형태는 활성 화합물, 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활유, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들어, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 분해제, 예를 들어, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포 혼합물 (effervescing mixture); 염료; 감미료; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴 설페이트; 및 일반적으로 약제학적 제형에 사용되는 무독성 및 약리학적으로 비활성 물질과 함께 함유할 수 있다. 그러한 약제학적 제제는, 예를 들어, 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅 또는 필름-코팅 공정에 의해 알려진 방식으로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 시럽, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들어, 사카로스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 사카로스를 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체, 예를 들어, 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 화학식 I의 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다.
약제는 본질적으로 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 구성될 수 있다.
경구 제형은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 100 g 범위의 화학식 I의 화합물의 투여량을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 경구 제형은 약 1 mg 내지 약 50 g 범위의 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 약 1 mg 내지 약 20 mg 범위의 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 약 5 mg 내지 약 15 mg 범위의 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 약 10 mg으로 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 조성물을 포함한다.
정맥내 제형은 또한 일반적으로 약 1 mg 내지 약 100 g (예를 들어, 약 10 mg) 범위의 화학식 I의 화합물의 투여량을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 정맥내 제형은 약 5 내지 약 300 mg/mL의 화학식 I의 화합물의 농도 (바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg/mL, 및 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 60 mg/mL)를 갖는다.
조성물, 또는 상기 조성물을 함유하는 약제는 임의로 배치될 수 있으며 밀봉된 패키징이다. 밀봉된 패키징은 수분 및/또는 주변 공기가 조성물 또는 약제와 접촉하는 것을 감소시키거나 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 패키징은 밀폐 시일 (hermetic seal)을 포함한다. 일부 구현예에서, 패키징은 진공 하에 또는 밀봉된 패키징 내에 불활성 가스 (예를 들어, 아르곤)로 밀봉된다. 따라서, 패키징은 패키징 내에 보관된 조성물 또는 약제에 대한 분해 속도를 억제하거나 감소시킬 수 있다. 다양한 유형의 밀봉된 패키징은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,560,490호는 그 전체가 본원에 참조로 포함되며, 약제를 위한 예시적인 밀봉된 패키지를 개시한다.
실시예 및 실험 방법
추가 구현예는 하기 실시예에서 더 상세히 개시되는데, 하기 실시예는 청구범위의 범위를 어떤 방식으로든 제한하도록 의도되지 않는다.
X-선 분말 회절 (XRPD)
XRPD 분석은 Bruker D8 어드밴스 또는 Philips PW 1710에서 수행되었다. Bruker D8 장치를 사용하는 구현예에서, 샘플은 CuKa 방사선, 35 kV/45 mA의 튜브 전력, VANTEC1 검출기, 0.017° 2θ의 단계 크기, 단계 당 시간 105 ± 단계 당 시간 5초, 및 2°-50° 2θ의 스캔 범위를 사용하여 스캔되었다. 샘플은 또한 받은 대로 또는 약간 분쇄하여 준비하였다. 규소 단결정 샘플 홀더가 사용되었고, 이때 샘플 직경은 12 mm이고, 깊이는 0.1 mm이다.
Philips PW 장치를 사용하는 구현예에서, 샘플은 구리 Kα 방사선, 0.02° 2θ의 단계 크기, 단계 당 2.4초 시간, 및 2°-50° 2θ의 스캐닝 범위를 사용하여 스캔되었다. 0.1 mm 샘플 홀더가 사용되었다. 샘플은 평평한 표면을 얻기 위해 약간의 압력을 가하는 것 이외에 임의의 특별한 처리 없이 측정되었다. 측정은 주변 공기 분위기에서 수행되었다.
열중량 분석 (TGA)
열중량 측정은 Perkin-Elmer 열천칭 TGS-2 (알루미늄 샘플 팬, N2 분위기 50 ml/분, 가열 속도 10 K/분, 범위 25 내지 200 또는 350℃)를 사용하여 수행되었다.
열중량 푸리에-변환 적외선 분광법 분석 (TG-FTIR)
열중량 푸리에-변환 적외선 분광법 측정은 Bruker FTIR 분광계 벡터 22 (핀홀이 있는 샘플 팬, N2 분위기, 가열 속도 10 K/분, 범위 25 내지 250℃)에 연결된 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209를 사용하여 수행되었다.
시차 주사 열량측정 분석 (DSC)
일부 구현예에서, DSC는 Perkin Elmer DSC7을 사용하여 하기 실험 조건으로 수행되었다: 3.26 내지 4.51 mg 샘플 질량, 밀폐된 금 샘플 팬, 온도 범위 -50℃ 내지 100℃/150℃/225℃, 가열 속도 10 또는 20 K/분. 샘플은 공기 중에서 칭량되었다.
다른 구현예에서, DSC는 Perkin Elmer DSC7을 사용하여 하기 실험 조건으로 수행되었다: 3.53 mg 샘플 질량, 밀폐된 금 샘플 팬, 온도 범위 -50℃ 내지 150℃, 가열 속도 20 K/분. 샘플은 공기 중에서 칭량되었다.
1
H 핵 자기 공명 (NMR)
샘플을 CDCl3에 용해시켰다. NMR 스펙트럼은 Bruker 분광계 (Ultrashield TM, B ACS 60, 300 MHz)에서 기록되었다.
칼 피셔 (Karl Fischer) 수분 분석
칼 피셔 수분 분석은 표준 절차에 따라 수행되었다.
동적 증기 수착 (DVS)
샘플 (9.869 mg)을 Pt 팬에 놓고, 사전 정의된 습도 프로그램을 시작하기 전에 샘플을 50% 상대 습도 (r.h.)에서 25℃에서 평형을 이루도록 두었다. 사전 정의된 습도 프로그램은 1.0시간 50%, 50% r.h.로부터 0% r.h.까지; 시간 당 5% r.h., 0% r.h.에서 5시간, 0% r.h.로부터 93% r.h. 까지; 시간 당 5% r.h., 93% r.h.에서 5시간, 93% r.h.로부터 50% r.h. 까지; 및 시간 당 5% r.h., 50% r.h.에서 1시간을 포함한다.
용매
Fluka 또는 Merck 등급 용매가 사용되었다. 관련 실험을 위한 Fluka no. 95305 탈이온수.
대략적인 용해도 측정
일부 구현예에서, 실온에서 대략적인 용해도를 결정하기 위해 용매를 고체 재료에 단계적으로 첨가하였다. 매 첨가 후에, 샘플을 잘 교반하였다. 완전히 용해될 때까지 또는 20 ml의 용매가 첨가될 때까지 용매의 첨가를 계속하였다.
다른 구현예에서, 시험 용매의 분취량을 정확하게 칭량된 양의 화학식 I의 화합물에 작은 증분 (보통 100-1000 μL)으로 첨가하고, 가능하면 완전한 용해가 얻어질 때까지 초음파 처리하였다. 용해는 시각적으로 결정되었다. 실제 용해도는 느린 용해 속도 또는 과도한 용매의 사용으로 인해 보고된 것보다 높을 수 있다. 대략적인 용해도는 mg/mL 단위로 가장 가까운 정수로 결정되었다.
결정화 실험
결정화 실험은 40 mg 내지 256 mg의 화합물을 사용하여 수행되었다. 용액 또는 슬러리를 자기 교반기를 사용하여 교반하였다. 여과 후 얻어진 샘플 (유리 필터 다공성 P4)은 불안정한 수화물 또는 용매화물의 가능한 탈용매화를 방지하기 위해 대기 온도에서 단시간 동안만 공기 건조시켰다.
출발 물질 A
출발 물질은 Metabasis Therapeutics Inc.에서 입수하였다. 재료는 XRPD에 의해 확인된 바와 같이 비정질로 특징 분석되었다 (도 1).
체계적인 결정화 실험을 수행하기 위해 주위 온도에서의 대략적인 용해도를 알아야 한다. 23℃에서 비정질 출발 물질 A의 대략적인 용해도는 아래 표 1에 제시되어 있다.
용매 | 용해도 (mg/ml) |
2,2,2-트리플루오로에탄올 | ~195 |
아세토니트릴 | > 480 |
클로로포름 | > 388 |
디클로로메탄 | > 480 |
n-헵탄 | < 38 |
메틸 에틸 케톤 | > 480 |
메틸 노나플루오로부틸 에테르 | < 39 |
메틸사이클로헥산 | < 40 |
THF | > 384 |
EtOAc | ~772 |
에탄올 | > 200 |
아세트산 | > 200 |
1-옥탄올 | > 200 |
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) | > 200 |
tert-부틸메틸 에테르 (TBME) | > 200 |
톨루엔 | > 200 |
피리딘 | > 200 |
니트로벤젠 | > 200 |
에탄올 / n-헵탄 75:25 v/v | > 200 |
테트라하이드로푸란 (THF) / n-헵탄 75:25 v/v | > 200 |
EtOAc/n-헵탄 75:25 v/v | > 200 |
아세톤/n-헵탄 75:25 v/v | > 200 |
에탄올/물 75:25 v/v | > 200 |
THF/물 75:25 v/v | 190 |
아세톤/물 75:25 v/v | > 200 |
아세토니트릴/물 75:25 v/v | > 200 |
v/v = 부피 대 부피
실시예 1: 용액 기반 결정화 시도
하기 실시예에서, 모든 증발 및 슬러리는 오일을 제공하였다. 다양한 용매 및 반용매에서 소량의 복굴절성 및 소멸성 고체를 갖는 상승된 온도의 샘플을 슬러리화해도 수율 또는 결정 크기가 증가하지 않았다. 상승된 온도에서 반용매 증기 하에 오일과 출발 물질에 응력을 가하면 오일과 겔에 소량의 복굴절성 및 소멸성 고체가 매립되었다. 온도 사이클링 실험에서는 결정화의 징후가 보이지 않았다. 이러한 결과는 화학식 I의 화합물을 결정화하는 데 어려움이 있음을 입증한다.
다양한 용액 기반 결정화 실험 및 결과의 세부 사항은 아래 표 2에 제시되어 있다.
시도 번호 | 용매 시스템 | 방법 | 결과 |
1 | 테트라플루오로에틸렌/TBME | 느린 증발 →빠른 증발 |
오일 |
2 | 클로로포름/ 헵탄 | 느린 냉각 | 오일 |
3 | EtOAc/사이클로헥산 | 느린 냉각 | 오일 |
4 | 디옥산/메틸사이클로헥산 | 느린 냉각 | 오일 |
5 | 메틸 에틸 케톤/ 메틸사이클로헥산 |
느린 증발 →빠른 증발 |
오일 |
6 | 디클로로메탄/디이소프로필 에테르 | 느린 증발 →빠른 증발 |
오일 |
7 | TBME/ 퍼플루오로헥산 | 슬러리 | 오일 |
8 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 오일 상의 증기 확산 (1981-14-01) @ 40 → 70℃ |
오일, 작은 판 (+B/+E) |
9 | 퍼플루오로헥산 | 오일 상의 증기 확산 (1981-12-01) @ 40 → 70℃ |
오일 |
10 | 헵탄 | 오일 상의 증기 확산 (1981-11-02) @ 40 → 70℃ |
오일, 몇몇 조각 (+B/+E) |
11 | 사이클로헥산 | 오일 상의 증기 확산 (1981-10-04) @ 40 → 70℃ |
오일, 몇몇 정제 (+B/+E) |
12 | 헵탄 | 슬러리 @ ~ 70℃ | 오일 잔류물 |
13 | 메틸사이클로헥산 | 슬러리 @ ~ 70℃ | 오일 잔류물 |
14 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 슬러리 @ ~ 70℃ | 겔 잔류물 |
15 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 증기 확산 @ ~ 70℃ |
작은 입자 (+B/+E), 오일 |
16 | 사이클로헥산 | 증기 확 산@ ~ 70℃ |
입자 (+B/+E), 오일/겔 |
17 | 아니솔 | 온도 사이클링 10-60-10℃ | 오일, 고체 없음 |
18 | 쿠멘 | 온도 사이클링 10-60-10℃ | 오일, 고체 없음 |
19 | o-크실렌 | 온도 사이클링 10-60-10℃ | 오일, 고체 없음 |
20 | 메틸 벤조에이트 | 온도 사이클링 10-60-10℃ | 오일, 고체 없음 |
21 | 아세토니트릴 | 슬러리 @ ~ 70℃ | 오일, 고체 없음 |
22 | 디옥산 | 슬러리 @ ~ 70℃ | 오일, 고체 없음 |
23 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 슬러리 오일 (1981-10-01) | 오일, 고체 없음 |
24 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 슬러리 오일 (1981-10-02) | 오일, 고체 없음 |
25 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 슬러리 오일 (1981-24-01) | 오일, 고체 없음 |
26 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 슬러리 오일 (1984-24-02) @ ~ 60℃ | 오일, 고체 없음 |
27 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 슬러리 오일 (1984-24-03) @ ~ 60℃ | 오일, 고체 없음 |
28 | 메틸 노나플루오로부틸 에테르 | 슬러리 오일 (1984-26-01) @ ~ 60℃ | 오일, 고체 없음 |
29 | 에탄올/물 | 반용매 침전 | 점성의 겔 고체 |
실시예 2: 비-용매 기반 결정화 시도
상승된 온도 및 습도 응력 실험은 복굴절과 소멸을 나타내는 소량의 고체를 함유하는 오일을 생성하였다. 초음파 처리는 보다 일반적인 기술보다 어떠한 이점도 제공하지 않는 것으로 보인다. 이러한 결과는 화학식 I의 화합물의 결정화의 어려움을 추가로 확인한다. 디이소프로필 에스테르 유사체를 사용한 이종시딩 또한 효과가 없었다.
다양한 비-용매 기반 결정화 실험 및 결과의 세부 사항은 아래 표 3에 제시되어 있다.
시도 번호 | 방법 | 형태 |
30 | 초음파 처리 (아세토니트릴) | 오일, 결정화 없음 |
31 | 초음파 처리 (디클로로메탄) | 오일, 결정화 없음 |
32 | 초음파 처리 (에탄올) | 오일, 결정화 없음 |
33 | 초음파 처리 (에틸 에테르) | 오일, 결정화 없음 |
34 | 초음파 처리 (헵탄) | 오일, 결정화 없음 |
35 | 초음파 처리 (이소프로필 알코올) | 오일, 결정화 없음 |
36 | 초음파 처리 (메탄올) | 오일, 결정화 없음 |
37 | 초음파 처리 (메틸 에틸 케톤) | 오일, 결정화 없음 |
38 | 초음파 처리 (메틸 노나플루오로부틸 에테르) | 오일, 결정화 없음 |
39 | 초음파 처리 (TBME) | 오일, 결정화 없음 |
40 | 초음파 처리 (THF) | 오일, 결정화 없음 |
41 | 초음파 처리 (톨루엔) | 오일, 결정화 없음 |
42 | ~ 100℃에서 응력 처리함 | 투명한 오일, 2개의 작은 불규칙한 결정 (+B/+E) 조각 |
43 | ~ 58% RH 및 40℃에서 응력 처리함 | 겔 고체 (-B/-E) |
44 | ~ 75% RH 및 40℃에서 응력 처리함 | 오일, 고체 없음 |
45 | ~ 75% RH 및 60℃에서 응력 처리함 | 투명한 오일, 고체 없음 |
46 | ~ 80℃에서 응력 처리함 | 오일 |
실시예 3: 결정화 실험
화학식 I의 화합물의 자발적 결정화는 비정질 형태가 실온에서 THF와 헵탄의 혼합물 (비율 75:25 v/v)에 용해되었을 경우 관찰되었다. 탁한 "용액"이 얻어질 때까지 추가 헵탄이 첨가되었다. 이러한 탁한 "용액"을 자석 교반기로 실온에서 16시간 동안 교반하여 흰색 페이스트를 얻었다. XRPD 측정으로 결정질 물질로 확인되었다 (도 5) (아래 시험 9). 이러한 첫 번째 결정질 물질은 다수의 다른 용매 시스템에서 용액 또는 비정질 형태의 슬러리를 시딩하기 위해 사용되었다. 대부분의 경우 결정질 물질은 실온에서 단시간 내에 생성되었다. 용매화물은 항상 이러한 결정화 조건을 사용하여 생성되었다. 에탄올 용매화물 (시험 8) 및 THF 용매화물 (시험 14)은 용액 NMR (미도시)에 의해 확인되었다.
헵탄에서 80℃에서 THF 용매화물을 탈용매화하려는 첫 번째 시도 (시험 15)는 점성의 끈적한 덩어리를 생성하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 슬러리를 에탄올 용매화물로 시딩하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 실온에서 여과 및 공기-건조시킨 후, 샘플은 매우 소량의 잔류 용매만을 함유하였고, XRPD는 새로운 결정 형태 (즉, 결정 형태 C)의 생성을 확인하였다 (도 9). 용액 NMR 스펙트럼 (미도시)은 출발 물질과 동일한 스펙트럼을 보여준다. 이러한 비용매화된 결정 형태 C를 사용하여 추가 결정화 실험을 시딩하였다.
다양한 결정화 실험은 더 많은 양의 규모의 화학식 I의 화합물의 결정질 또는 용매화물 형태를 생성하였다. 예를 들어, THF 용매화물 (시험 결과 20) 및 비용매화된 결정 형태 C (시험 결과 21 및 23)를 200 mg 규모로 생성하였다.
다양한 결정화 실험 및 결과의 세부 사항은 아래 표 4에 제시되어 있다.
시험 | 출발 물질 | 용매 | 농도 (mg/ml) | 조건 | 결과 |
1 | 비정질 | EtOAc | 103 / 0.3 | 23℃ | 결정 |
0.4 ml n-헵탄 첨가 / 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
대략 5 mg 비정질 첨가/ RT | |||||
총 135분 교반 / 70℃ | |||||
RT로 냉각 / 시험 결과 9 첨가 | |||||
2 | 비정질 | 에탄올 | 62 / 0.2 | 23℃ | 에멀젼 |
0.1 ml 물 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
대략 5 mg 비정질 첨가/ RT | |||||
3 | 비정질 | 아세트산 | 65 / 0.2 | 23℃ | 에멀젼 |
0.1 ml 물 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
대략 5 mg 비정질 첨가/ RT | |||||
4 | 비정질 | 1-옥탄올 | 63 / 0.3 | 23℃ | 에멀젼 |
1.1 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
대략 5 mg 비정질 첨가/ RT | |||||
5 | 비정질 | NMP | 68 / 0.1 | 23℃ | 에멀젼 |
0.1 ml 물 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
대략 5 mg 비정질 첨가/ RT |
|||||
6 | 비정질 | TBME | 54 / 0.2 | 23℃ | TBME 용매화물 |
0.2 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
시험 결과 9 첨가/ RT | |||||
7 | 비정질 | 톨루엔 | 60 / 0.2 | 23℃ | 톨루엔 용매화물 |
0.1 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
시험 결과 9 첨가/ RT | |||||
8 | 비정질 | 에탄올 / n-헵탄 75:25 v/v | 66 / 0.1 | 23℃ | 에탄올 용매화물 |
0.09 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
시험 결과 9 첨가/ RT | |||||
9 | 비정질 | THF / n-헵탄 75:25 v/v | 63 / 0.1 | 23℃ | THF 용매화물 |
0.06 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
RT / 16시간 교반 | |||||
10 | 비정질 | EtOAc / n-헵탄 75:25 v/v | 70 / 0.1 | 23℃ | EtOAc 용매화물 |
0.06 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
시험 결과 9 첨가/ RT | |||||
11 | 비정질 | 아세톤 / n-헵탄 75:25 v/v | 68 / 0.1 | 23℃ | 아세톤 용매화물 |
0.14 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
시험 결과 9 첨가/ RT | |||||
12 | 비정질 | 아세톤 / 물 75:25 v/v | 60 / 0.2 | 23℃ | 아세톤 용매화물 |
0.02 ml 물 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
시험 결과 9 첨가/ RT | |||||
13 | 비정질 | 아세토니트릴 / 물 75:25 v/v | 67 / 0.1 | 23℃ | 에멀젼 |
0.02 ml 물 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
시험 결과 9 첨가/ RT | |||||
14 | 비정질 | THF / n-헵탄 75:25 v/v | 126 / 0.2 | 23℃ | THF 용매화물 |
0.1 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
시험 결과 9 첨가/ RT | |||||
2.0 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) / 23℃ | |||||
여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
15 | Test 19 | n-헵탄 | 40 / 2.0 | 23℃ | 결정 형태 C + 소량의 THF 용매화물 |
80℃ (자석 교반기) 교반 | |||||
RT으로 냉각 / 시험 결과 8 첨가/ RT | |||||
RT (자석 교반기) / 20시간 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
16 | 비정질 | n-헵탄 | 59 / 2.0 | 23℃ | 비정질 + 소량의 THF 용매화물 |
시험 결과 14 첨가/ RT | |||||
RT (자석 교반기) / 18시간 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
17 | 비정질 | 물 | 51 / 2.0 | 23℃ | 비정질 |
시험 결과 14 첨가/ RT | |||||
RT (자석 교반기) / 18시간 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
18 | 비정질 | n-헵탄 | 54 / 2.0 | 23℃ | 비정질 |
시험 결과 8 첨가/ RT | |||||
RT (자석 교반기) / 18시간 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
19 | 비정질 | 물 | 53 / 2.0 | 23℃ | 비정질 |
시험 결과 8 첨가/ RT | |||||
RT (자석 교반기) / 18시간 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
20 | 비정질 | THF | 253 / 0.3 | 23℃ | THF 용매화물 (238 mg) |
30 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) 총 30분 / 23℃ | |||||
초음파 처리 / RT / 3분 | |||||
총 30분 / 55℃ 교반 | |||||
고온 여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
21 | 비정질 | 무수 에탄올 | 252 / 0.3 | 23℃ | 결정 형태 C (198 mg) |
30 ml n-헵탄 첨가/ 23℃ / 교반 (자석 교반기) 총 55분 / 23℃ | |||||
초음파 처리 / RT / 3분 | |||||
총 38분 / 23℃ 교반 | |||||
총 47분 / 55℃ 교반 | |||||
총 70분 / 23℃ 교반 | |||||
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 23) / 23℃에서 / 총 10분 교반 | |||||
초음파 처리 / RT / 3분 | |||||
총 50분 / 55℃ 교반 | |||||
고온 여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
22 | 비정질 | TBME | 256 / 0.3 | 23℃ | 결정 형태 C + 소량의 TBME 용매화물 (191 mg) |
30 ml n-헵탄 첨가 / 23℃ / 교반 (자석 교반기) 총 45분 / 23℃ | |||||
초음파 처리 / RT / 3분 | |||||
총 45분 / 23℃ 교반 | |||||
총 47분 / 55℃ 교반 | |||||
총 78분 / 23℃ 교반 | |||||
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 23) / 23℃에서 교반 | |||||
총 4분 / 23℃ 교반 | |||||
총 8분 / 55℃ 교반 | |||||
초음파 처리 / RT / 3분 | |||||
총 80분 / 55℃ 교반 | |||||
초음파 처리 / RT / 3분 | |||||
총 22분 / 55℃ 교반 | |||||
초음파 처리 / RT / 3분 | |||||
총 10분 / 55℃ 교반 | |||||
고온 여과 / 공기-건조 5분 RT | |||||
23 | 비정질 | n-헵탄 + 0.5% THF | 199 / 10 | 23℃ | 결정 형태 C (144 mg) |
교반 (자석 교반기) 총 25분 / 55℃ | |||||
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 15) / 55℃에서 / 총 25분 교반 | |||||
초음파 처리 / RT / 3분 | |||||
총 24분 / 55℃ 교반 | |||||
고온 여과 / 공기-건조 5분 RT |
v/v = 부피 대 부피
실시예 4: 결정질 샘플의 특징 분석
결정질 고체 형태는 XRPD, TGA, DSC 및 용액 NMR에 의해 선택된 샘플에 의해 특징 분석되었다.
비용매화된 결정 형태 C의 XRPD 결과 (도 11, 12, 21-27 및 30)는 우수한 결정성을 보여주고 잔류 용매의 함량은 매우 낮으며 (<0.1%) 용융 온도는 122℃이다 (밀폐형 샘플 팬, DSC 피크 온도) (도 19a 및 19b). 용액 NMR은 출발 물질의 스펙트럼을 보여준다 (미도시).
DSC에 의한 용매화물의 특징 분석 (도 13-18)은 밀폐된 샘플 팬에서 측정된 피크의 온도에 의해 추정된 용매화물의 안정성에 대한 개요를 제공하였다. 용매화물의 피크 온도는 매우 다양하다. 관찰된 최고 온도는 높은 안정성을 반영하는 THF 용매화물 (125℃) (도 18)이다. 에탄올 용매화물 (66℃) (도 15) 및 EtOAc 용매화물 (68℃) (도 16)의 경우, 피크의 온도는 해당하는 용매의 비등 온도보다 훨씬 낮고 훨씬 아래이다. 에탄올 용매화물 (시험 결과 8) 및 THF 용매화물 (시험 결과 14)은 용액 NMR (미도시)로 확인하였고, 출발 물질의 스펙트럼과 해당하는 용매화물의 용매를 보여주었다.
실시예 4의 TG 질량 손실 및 DSC 피크 온도의 결과는 아래 표 5에 제시되어 있다.
화합물 또는 시험 | 고체 형태 | TG 질량 손실 25℃ 내지 200℃ (%) | DSC 피크 온도 (℃) | |
A | 비정질 | n.a. | n.a. | |
6 | TBME 용매화물 | 14.1 | 108 | |
7 | 톨루엔 용매화물 | 13.9 | 78 | |
8 | 에탄올 용매화물 | 7.8 | 66 | |
10 | EtOAc 용매화물 | 10.8 | 68 | |
11 | 아세톤 용매화물 | 9.0 | 96 | |
14 | THF 용매화물 | 12.1 | 125 | |
15 | 결정 형태 C + 소량의 THF 용매화물 |
0.7 | 117 | |
20 | THF 용매화물 | 11.9 | 125 | |
21 | 결정 형태 C | < 0.1 | 122 | |
23 | 결정 형태 C | 1.3 | n.a. |
실시예 5: 추가 시딩 결정화 실험
상이한 온도에서 용매 혼합물에서의 상 평형 실험 및 시딩 실험을 사용하여 화학식 I의 화합물의 다른 비용매화된 결정 형태를 찾았다. 이러한 조건 하에 화합물의 핵 형성이 방해되기 때문에 다수의 전형적인 결정화 기술 (예를 들어, 용융물로부터의 재결정화 또는 용액 냉각에 의한 결정화)을 적용할 수 없었다. 그 결과 용매화물의 탈용매는 비정질 형태를 생성하는 경향이 있다.
실온에서 비용매화된 결정 형태 C를 사용하여 에탄올 및 THF에서 비정질 형태의 농축된 용액을 시딩하여 각각 에탄올 용매화물 (시험 결과 26) 및 THF 용매화물 (시험 결과 29)을 생성하였다. DSC에 의한 상이한 용매화물의 특징 분석은 밀폐된 샘플 팬에서 측정된 피크 온도에 의해 추정된 용매화물의 안정성에 대한 개요를 제공하였다.
결정 형태 C는 시험 30의 조건 하에 직접 생성되었다: 비정질 형태를 EtOAc에 용해시키고 75℃로 가열하였다. 1:7 v/v EtOAc/헵탄의 비율에 도달할 때까지 헵탄을 서서히 첨가하였다. 시스템을 결정 형태 C로 시딩하고 77℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. 고체는 현탁액의 고온 여과에 의해 분리되었다. XRPD는 비용매화된 결정 형태 C가 생성되었음을 보여주었다 (도 21).
비용매화된 결정 형태 C의 결정화를 위해, 상응하는 용매화물 또는 오일을 생성하지 않았지만 여전히 허용 가능한 용해도를 나타내는 용매/반용매 혼합물이 바람직하다. 76℃에서 1:7 v/v 미만의 비율로 EtOAc/헵탄 혼합물에서, 결정형 C로 시딩하는 경우에도 오일이 생성되었다 (시험 결과 34).
비용매화된 결정 형태 C는 EtOAc/헵탄 1:7 v/v에서 높은 물리적 및 화학적 안정성을 보여준다. 실온 및 78℃에서 3일 동안의 상 평형 실험은 시험 37로부터 결정 형태 C의 변형이 없음을 보여주었다. 용액 NMR은 출발 물질 (미도시)과 동일한 스펙트럼을 보여주었다.
실온에서 18시간 동안 EtOAc/헵탄 1:7 v/v 중 결정 형태 C의 시드와 함께 비정질 형태의 슬러리를 교반하여 결정 형태 C를 또한 생성하였다 (시험 42). 그러나, 2℃에서 EtOAc 용매화물이 형성되었다 (시험 43). 상이한 온도에서 용매/반용매 혼합물에서 EtOAc 용매화물의 안정성 영역을 시험해야 한다. 결정 형태 C는 에탄올/헵탄 공정을 사용하는 경우보다 EtOAc/헵탄 공정을 사용하는 경우 보다 넓은 범위의 용매/반용매 비율에 걸쳐 물리적으로 보다 안정된 것처럼 보인다 (시험 33 및 34).
몇몇 샘플의 경우, 시험 44 및 시험 45에서 볼 수 있듯이 XRPD에서 18° 2θ 부근의 피크가 더 넓다 (도 23). 따라서, 과포화 용액을 18° 2θ 부근에서 비교적 넓은 피크를 나타내는 샘플로 시딩하였다 (시험 47) (도 27). 이러한 안정성 실험에서 생성된 고체는 이러한 넓은 피크가 물리적으로 보다 안정된 형태를 나타내지 않음을 보여주었다.
추가 시딩 결정화 실험의 세부 사항 및 실시예 5 샘플의 고체 상태 결과는 아래 표 6에 제시되어 있다.
시험 | 출발 물질 | 용매 | 농도 (mg/ml) | 조건 | 결과 |
24 | 비정질 | THF | 119 / 0.15 | 진탕 / 23℃ | THF 용매화물 |
대략 5 mg의 THF 용매화물 첨가 (시험 결과 20) / 진탕 / 23℃ | |||||
25 | 비정질 | 에탄올 | 125 / 0.15 | 진탕 / 23℃ | 에탄올 용매화물 |
대략 5 mg의 THF 용매화물 첨가 (시험 결과 20) / 진탕 / 23℃ | |||||
26 | 비정질 | 에탄올 | 125 / 0.15 | 23℃ | 에탄올 용매화물 |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 21) / 진탕 23℃ | |||||
27 | 비정질 | 에탄올 + n-헵탄 75:25 v/v | 67 / 0.19 | 23℃ | 에탄올 용매화물 |
대략 5 mg THF 용매화물 첨가 (시험 결과 20) / 진탕 23℃ | |||||
23℃에서 / 17일 보관 | |||||
28 | 비정질 | 에탄올 + n-헵탄 75:25 v/v | 66 / 0.19 | 23℃ | 에탄올 용매화물 |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 21) / 진탕 23℃ | |||||
23℃에서 / 17일 보관 | |||||
29 | 비정질 | THF | 124 / 0.15 | 23℃ | THF 용매화물 |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 21) / 진탕 23℃ | |||||
23℃에서 / 17일 보관 | |||||
30 | 비정질 | EtOAc | 251 / 2.0 | 23℃ | 결정 형태 C |
75℃ 교반 | |||||
EtOAc + n-헵탄 1:1.75 v/v | 251 / 5.5 | 3.5 ml n-헵탄 첨가 | |||
대략 12 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 21) | |||||
EtOAc + n-헵탄 | 251 / 16 | 10.5 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 21) |
|||
교반 / 77℃ / 20분 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 77℃ / 5분 | |||||
고온 여과 / 공기 건조 3분 RT | |||||
31 | 비정질 | EtOAc | 251 / 2.0 | 23℃ | 결정 형태 C |
75℃ 교반 | |||||
EtOAc + n-헵탄 1:7 v/v | 251 / 16 | n-헵탄 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 30) |
|||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 76℃ / 5분 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 76℃ / 75분 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 76℃ / 35분 | |||||
고온 여과 / 공기건조 3분 RT | |||||
32 | 비정질 | 에탄올 | 248 / 2.0 | 23℃ | 결정 형태 C |
76℃ 교반 | |||||
에탄올 + n-헵탄 1:7 v/v | 248 / 16 | 14 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 30) | |||
에탄올 + n-헵탄 1:10 v/v | 248 / 22 | 6 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 30) | |||
RT / 밤새 냉각 | |||||
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 30) / RT / 50분 교반 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 23℃ / 3일 | |||||
여과 / 공기-건조 3분 RT | |||||
33 | 비정질 | 에탄올 | 250 / 0.5 | 23℃ | 결정 형태 C |
76℃ 교반 | |||||
에탄올 + n-헵탄 1:10 v/v | 250 / 5.5 | 5.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 31) | |||
에탄올 + n-헵탄 1:20 v/v | 250 / 10.5 | 5.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 31) | |||
에탄올 + n-헵탄 1:30 v/v | 250 / 15.5 | 5.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 31) | |||
RT / 밤새 냉각 | |||||
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 31) / RT / 43분 교반 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 23℃ / 3일 | |||||
여과 / 공기-건조 3분 RT | |||||
34 | 비정질 | EtOAc | 251 / 2.0 | 23℃ | 결정 형태 C |
76℃ 교반 | |||||
EtOAc + n-헵탄 1:1 v/v | 251 / 4.0 | 2.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 31) | |||
EtOAc + n-헵탄 1:2 v/v | 251 / 6.0 | 2.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 첨가 (시험 결과 31) |
|||
EtOAc + n-헵탄 1:3 v/v | 251 / 8.0 | 2.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 첨가 (시험 결과 31) |
|||
EtOAc + n-헵탄 1:4 v/v | 251 / 10 | 2.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 첨가 (시험 결과 31) |
|||
EtOAc + n-헵탄 1:5 v/v | 251 / 12 | 2.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 31) |
|||
EtOAc + n-헵탄 1:6 v/v | 251 / 14 | 2.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 첨가 (시험 결과 31) |
|||
EtOAc + n-헵탄 1:7 v/v | 251 / 16 | 2.0 ml n-헵탄 첨가 및 대략 5 mg 첨가 (시험 결과 31) |
|||
교반 / 78℃ / 20분 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 78℃ / 20분 | |||||
고온 여과 / 공기 건조 3분 RT | |||||
35 | 비정질 | EtOAc | 253 / 2.0 | 23℃ | 결정 형태 C |
14 ml n-헵탄 + 대략 5 mg 결정 형태 C에 용액 첨가 (시험 결과 34) / 교반 / 78℃ / 20 min. | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 78℃ / 25 min. | |||||
고온 여과 / 공기 건조 3분 RT | |||||
36 | 비정질 | EtOAc | 250 / 1.0 | 23℃ | 결정 형태 C |
15 ml EtOAc + n-헵탄 1:14 v/v + 57 mg 출발 물질 B + 대략 5 mg 결정 형태 C에 용액 첨가(시험 결과 34) / 교반 / 78℃ / 15분 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
RT로 냉각 / RT / 3일 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 3분 RT | |||||
37 | 34 | EtOAc + n-헵탄 1:7 v/v | 110 / 7.0 | 23℃ | 결정 형태 C |
78℃ / 총 3.5시간 교반 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 78℃ / 총 5.5시간 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
교반 / 78℃ / 총 3일 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
고온 여과 / 공기 건조 3분 RT | |||||
38 | 비정질 | EtOAc | 127 / 0.15 | 23℃ | EtOAc 용매화물 |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 30) / 진탕 23℃ | |||||
23℃에서 / 17시간 보관 | |||||
39 | 비정질 | EtOAc | 124 / 0.15 | 23℃ | 결정 형태 C |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 30) / 진탕 23℃ | |||||
3.0 ml n-헵탄 첨가 | |||||
50℃ / 2분 | |||||
23℃ / 대략 5 mg TBME 용매화물 첨가 (시험 결과 6) / 교반 / 23℃ / 10분 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
50℃ / 2 min | |||||
여과 / 공기-건조 3분 RT | |||||
40 | 비정질 | 에탄올 | 125 / 0.15 | 23℃ | 에탄올 용매화물 |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 30) / 진탕 23℃ | |||||
50℃ / 2분 | |||||
3.0 ml n-헵탄 첨가 | |||||
23℃ / 대략 5 mg TBME 용매화물 첨가 (시험 결과 6) / 교반 / 23℃ / 10분 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
11시간 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 3분 RT | |||||
41 | 비정질 | 부틸 아세테이트 | 127 / 0.15 | 23℃ | 결정 형태 C |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 30) / 진탕 23℃ | |||||
3.0 ml n-헵탄 첨가 | |||||
50℃ / 2분 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
15분 / 23℃ 교반 | |||||
50℃ / 2분 | |||||
23시간 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 3분 RT | |||||
42 | 비정질 | EtOAc + n-헵탄 1:7 v/v | 252 / 16 | 23℃ | 결정 형태 C |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 31) | |||||
18시간 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 3 min. RT | |||||
43 | 비정질 | EtOAc + n-헵탄 1:7 v/v | 252 / 16 | 23℃ | EtOAc 용매화물 |
대략 5 mg 결정 형태 C 첨가 (시험 결과 31) | |||||
18시간 / 2℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 3분 RT | |||||
44 | 비정질 | EtOAc | 112 / 0.15 | 23℃ | 결정 형태 C |
3.0 ml n-헵탄 첨가 | |||||
대략 5 mg 톨루엔 용매화물 첨가 (시험 결과 7) | |||||
6일 / 23℃ 교반 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 여과 / 공기-건조 3분 RT |
|||||
45 | 비정질 | EtOAc | 117 / 0.15 | 23℃ | 결정 형태 C |
3.0 ml n-헵탄 첨가 | |||||
대략 5 mg 에탄올 용매화물 첨가 (시험 결과 40) | |||||
6일 / 23℃ 교반 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 여과 / 공기-건조 3분 RT |
|||||
46 | 비정질 | 에탄올 | 120 / 0.15 | 23℃ | 에탄올 용매화물 |
3.0 ml n-헵탄 첨가 | |||||
대략 5 mg 톨루엔 용매화물 첨가 (시험 결과 7) | |||||
55분 / 23℃ 교반 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
6일 / 23℃ 교반 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 여과 / 공기-건조 3분 RT |
|||||
47 | 14 | EtOAc | 129 / 1.0 | 23℃ | 결정 형태 C |
7.0 ml n-헵탄 첨가 | |||||
대략 15 mg 형태 C 첨가 (시험 결과 45) | |||||
7분 / 23℃ 교반 | |||||
유리 벽으로부터 고체를 긁어냄 |
|||||
3일 / 23℃ 교반 | |||||
여과 / 공기-건조 3분 RT |
v/v = 부피 대 부피
실시예 6: THF 용매화물 안정성
용매화물의 탈용매화는 비정질 형태를 생성하는 경향이 있다. THF 용매화물을 96% r.h. 실온에서 8주 동안 (시험 48) 보관은 XRPD에 의해 확인된 바와 같이 용매화물과 비정질 형태의 혼합물을 생성하였다 (도 20a 및 20b)
실시예 6의 THF 용매화물 안정성 시험 결과는 아래 표 7에 제시되어 있다.
시험 | 출발 물질 | 용매 | 농도 (mg/ml) | 조건 | 결과 |
48 | 14 | - | 대략 13 mg | 습도 챔버에서 보관 96% r.h. / 23℃ |
THF 용매화물 + 비정질 형태의 혼합물 |
습도 챔버에서 보관 96% r.h. / 23℃ 총 8주 |
실시예 7: 수화물 형성
결정 형태 C는 수화물 형성의 어떠한 증거도 보여주지 않는다. 25℃에서 DVS 분석은 습도가 50% r.h에서 93% r.h로 증가했을 경우 또는 50% r.h.에서 0% r.h.로 감소했을 경우 (약 ± 0.1%) 수증기의 매우 낮은 흡착/탈착을 보여주었다. 96% r.h에서 3일 동알 실온에서 (시험 49) (도 29a) 그리고 40℃ (시험 50)에서 보관한 후, XRPD는 결정 형태의 변형을 나타내지 않았다. 칼 피셔 방(Karl Fischer Method)법에 의해 측정된 수분 흡수율은 매우 낮았다 (< 0.2%). 또한, 실온에서 3일 동안 물에서 상 평형 실험은 결정 형태의 변형이 나타나지 않았다 (시험 51) (도 29b). XRPD 다이아그램 (도 26)에서의 광범위한 배경은 현탁액의 여과 후 실온에서 주의깊게 건조시킨 후 샘플에 잔류하는 물 때문이다. 칼 피셔 결과는 45% 물 함량을 나타낸다.
실시예 7의 수화물 형성 시험의 결과는 아래 표 8에 제시되어 있다.
시험 | 출발 물질 | 용매 | 농도 (mg/ml) | 조건 | 결과 |
49 | 33 | - | 대략 50 mg | 습도 챔버에서 보관 96% r.h. / 23℃ |
형태 C |
습도 챔버에서 보관 96% r.h. / 23℃ 총 3일 |
|||||
50 | 33 | - | 대략 50 mg | 습도 챔버에서 보관 96% r.h. / 40℃ |
형태 C |
습도 챔버에서 보관 96% r.h. / 40℃ 총 3일 |
|||||
51 | 33 | 물 | 71 / 2.0 | 23℃ | 형태 C |
총 3일 교반 / 23℃ 여과 및 공기 건조시킴 |
실시예 8: 화학식 I의 X-선 분말 회절 (XRPD) 측정
화학식 I의 화합물의 결정형 C의 XRPD 측정을 측정하였다. 관찰된 피크는 도 30과 표 9에 나타낸다. 두드러진 피크는 표 10에 열거되어 있다. 이 샘플에서 선호되는 방향의 상태가 알려져 있지 않기 때문에 피크들 중 어느 것도 이 재료를 대표하거나 특징으로 하는 것으로 알려져 있지 않음을 주목한다.
수집된 데이터의 범위는 기기에 따라 다를 수 있다. 대부분의 상황 하에, 최대 약 30° 2θ 범위 내의 피크가 선택되었다. 반올림 알고리즘은 데이터 및/또는 고유한 피크 분리능을 수집하기 위해 사용된 기기를 기반으로 각 피크를 가장 가까운 0.01° 2θ로 반올림하기 위해 사용되었다. 도면과 표 둘 다에서 x-축 (° 2θ)을 따라 피크의 위치는 독점 소프트웨어를 사용하여 결정되었고, 상기 기준에 따라 소수점 뒤의 1개 또는 2개의 유효 숫자로 반올림되었다. 최대 위치 변동은 ± 0.2° 2θ 이내이다. d-공간 표 작성의 경우, d-공간을 계산하기 위해 사용된 파장은 Cu-Kα1 파장인 1.5405929Å였다.
° 2θ | d 공간 (Å) | 강도 (%) |
7.15 ± 0.20 | 12.347 ± 0.345 | 22 |
9.06 ± 0.20 | 9.753 ± 0.215 | 85 |
10.99 ± 0.20 | 8.042 ± 0.146 | 8 |
12.35 ± 0.20 | 7.164 ± 0.116 | 60 |
13.62 ± 0.20 | 6.498 ± 0.095 | 31 |
13.82 ± 0.20 | 6.401± 0.092 | 88 |
14.34 ± 0.20 | 6.172 ± 0.086 | 19 |
15.99 ± 0.20 | 5.537 ± 0.069 | 62 |
16.63 ± 0.20 | 5.326 ± 0.064 | 43 |
17.14 ± 0.20 | 5.168 ± 0.060 | 80 |
18.19 ± 0.20 | 4.872 ± 0.053 | 28 |
18.62 ± 0.20 | 4.760 ± 0.051 | 75 |
19.06 ± 0.20 | 4.652 ± 0.048 | 65 |
19.82 ± 0.20 | 4.475 ± 0.045 | 10 |
19.98 ± 0.20 | 4.440 ± 0.044 | 9 |
20.09 ± 0.20 | 4.416 ± 0.044 | 11 |
21.56 ± 0.20 | 4.119 ± 0.038 | 89 |
21.65 ± 0.20 | 4.102 ± 0.037 | 100 |
22.09 ± 0.20 | 4.021 ± 0.036 | 22 |
23.67 ± 0.20 | 3.756 ± 0.031 | 53 |
24.04 ± 0.20 | 3.699 ± 0.030 | 20 |
24.68 ± 0.20 | 3.605 ± 0.029 | 9 |
24.85 ± 0.20 | 3.580 ± 0.028 | 27 |
25.54 ± 0.20 | 3.484 ± 0.027 | 9 |
26.12 ± 0.20 | 3.409 ± 0.026 | 26 |
26.65 ± 0.20 | 3.343 ± 0.025 | 7 |
26.80 ± 0.20 | 3.324 ± 0.024 | 7 |
26.89 ± 0.20 | 3.313 ± 0.024 | 9 |
27.49 ± 0.20 | 3.242 ± 0.023 | 16 |
27.62 ± 0.20 | 3.227 ± 0.023 | 11 |
27.87 ± 0.20 | 3.199 ± 0.022 | 9 |
28.72 ± 0.20 | 3.106 ± 0.021 | 10 |
29.08 ± 0.20 | 3.068 ± 0.021 | 4 |
표 10은 "두드러진 피크"로 식별된 XRPD 데이터를 제공한다. 두드러진 피크는 전체 관찰된 피크 목록의 하위세트이다. 두드러진 피크는 바람직하게는 강한 강도와 겹치지 않는 낮은-각도의 피크를 식별함으로써 관찰된 피크로부터 선택된다.
° 2θ | d 공간 (Å) | 강도 (%) |
9.06 ± 0.20 | 9.753 ± 0.215 | 85 |
12.35 ± 0.20 | 7.164 ± 0.116 | 60 |
13.82 ± 0.20 | 6.401± 0.092 | 88 |
15.99 ± 0.20 | 5.537 ± 0.069 | 62 |
16.63 ± 0.20 | 5.326 ± 0.064 | 43 |
17.14 ± 0.20 | 5.168 ± 0.060 | 80 |
18.62 ± 0.20 | 4.760 ± 0.051 | 75 |
19.06 ± 0.20 | 4.652 ± 0.048 | 65 |
21.56 ± 0.20 | 4.119 ± 0.038 | 89 |
21.65 ± 0.20 | 4.102 ± 0.037 | 100 |
23.67 ± 0.20 | 3.756 ± 0.031 | 53 |
Claims (39)
- 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서, 상기 특징적인 피크는 대략 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서, 상기 특징적인 피크는 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 122℃의 융점을 갖는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 에탄올, EtOAc, 톨루엔, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 용매를 포함하는 용매화물인, 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로푸란인, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 125℃의 융점을 갖는, 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 용매는 에탄올인, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 66℃의 융점을 갖는, 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 용매는 EtOAc인, 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 68℃의 융점을 갖는, 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 78℃의 융점을 갖는, 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 용매는 아세톤인, 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 96℃의 융점을 갖는, 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 용매는 메틸 tert-부틸 에테르인, 조성물.
- 제16항에 있어서, 결정질 형태는 약 108℃의 융점을 갖는, 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 50 중량% 초과의 결정질 형태를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 80 중량% 초과의 결정질 형태를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 95 중량% 초과의 결정질 형태를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 본질적으로 결정질 형태로 이루어진, 조성물.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 결정질 형태 C인, 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 결정질 형태는 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서, 상기 특징적인 피크는 대략 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 결정질 형태는 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서, 상기 특징적인 피크는 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 제1 용매는 EtOAc, 에탄올, 아세트산, 옥탄올, NMP, TBME, 톨루엔, 피리딘, 니트로벤젠, 물, 헵탄, THF, 아세톤, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 제1 용매는 THF인, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 제1 용매는 헵탄을 추가로 포함하는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 제1 용매는 75:25 v/v의 비율로 THF 및 헵탄을 포함하는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 제2 용매는 EtOAc, 에탄올, 아세트산, 옥탄올, NMP, TBME, 톨루엔, 피리딘, 니트로벤젠, 물, 헵탄, THF, 아세톤, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 제2 용매는 헵탄인, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 방법은 제2 혼합물의 진탕을 추가로 포함하는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 결정질 형태의 단리는 상기 제2 혼합물의 여과를 포함하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 제조된 결정질 형태는 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서, 상기 특징적인 피크는 대략 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 제조된 결정질 형태는 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서, 상기 특징적인 피크는 9.1°, 12.4°, 13.8°, 16.0°, 16.6°, 17.1°, 18.6°, 19.1°, 21.6°, 21.7°, 및 23.7° 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 시딩 결정질 형태는 TBME 용매화물 결정질 형태, 톨루엔 용매화물 결정질 형태, 에탄올 용매화물 결정질 형태, THF 용매화물 결정질 형태, EtOAc 용매화물 결정질 형태, 아세톤 용매화물 결정질 형태, 결정질 형태 C 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 시딩 결정질 형태는 결정질 형태 C인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 시딩 결정질 형태는 상기 THF 용매화물 결정질 형태인, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862646540P | 2018-03-22 | 2018-03-22 | |
US62/646,540 | 2018-03-22 | ||
PCT/US2019/022824 WO2019183004A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-03-18 | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200138283A true KR20200138283A (ko) | 2020-12-09 |
Family
ID=67987510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207030142A KR20200138283A (ko) | 2018-03-22 | 2019-03-18 | 결정질 형태, 및 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11787828B2 (ko) |
EP (1) | EP3768690A4 (ko) |
JP (2) | JP2021518403A (ko) |
KR (1) | KR20200138283A (ko) |
CN (1) | CN112135832A (ko) |
AU (1) | AU2019238090A1 (ko) |
CA (1) | CA3094167A1 (ko) |
EA (1) | EA202091979A1 (ko) |
MX (1) | MX2020009843A (ko) |
WO (1) | WO2019183004A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112022019087A2 (pt) * | 2020-03-27 | 2022-11-08 | Gannex Pharma Co Ltd | Composições farmacêuticas, método de preparação e método de utilização das mesmas |
US11752161B2 (en) | 2020-03-27 | 2023-09-12 | Gannex Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions, method of making and method of using thereof |
AU2020470624A1 (en) * | 2020-09-30 | 2023-05-04 | Gannex Pharma Co., Ltd. | Crystal of thyroid hormone ss receptor agonist, preparation method therefor and use thereof |
CN114315902A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-12 | 甘莱制药有限公司 | 一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3120551A (en) | 1961-03-20 | 1964-02-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof |
US3357887A (en) | 1962-12-03 | 1967-12-12 | Upjohn Co | 4-phenoxy-3, 5-dihalophenylalkanols and hypocholesteremic compositions containing the same |
US4069343A (en) | 1973-03-23 | 1978-01-17 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions |
US4069347A (en) | 1976-08-02 | 1978-01-17 | Emery Industries, Inc. | Compositions of quaternary ammonium derivatives of lanolin acids |
US4426453A (en) | 1980-09-18 | 1984-01-17 | Amersham International Limited | Derivatives of iodothyronine compounds and their use in an assay for the free iodothyronine compounds |
DE3037858A1 (de) | 1980-10-07 | 1982-05-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von reaktiven, kupplungsfaehigen derivaten der schilddruesenhormone t (pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) und t (pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts) und deren verwendung |
DE3146897C2 (de) | 1981-11-26 | 1984-04-19 | Vdo Adolf Schindling Ag, 6000 Frankfurt | Gehäuse für eine Uhr |
US4554290A (en) | 1983-06-17 | 1985-11-19 | Ciba-Geigy Corporation | Oxamic acid derivatives |
US4673691A (en) | 1984-11-05 | 1987-06-16 | Nicholas Bachynsky | Human weight loss inducing method |
US5061798A (en) | 1985-01-18 | 1991-10-29 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds |
GB8501372D0 (en) | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
US5091552A (en) | 1986-06-30 | 1992-02-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Novel antitumor aldophosphamide analogs |
DE3718638A1 (de) | 1987-06-04 | 1988-12-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US4929600A (en) | 1988-03-18 | 1990-05-29 | University Of Deleware | Endocrine manipulation to improve body composition of poultry |
US5116828A (en) | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
IE903851A1 (en) | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Boots Pharma Inc | Iodothyronine polymers |
US5158978A (en) | 1990-02-05 | 1992-10-27 | British Technology Group (U.S.A.) | Thyroid hormone treatment of acute cardiovascular compromise |
JP3084059B2 (ja) | 1990-02-05 | 2000-09-04 | ビーティージー・インターナショナル・インコーポレーテッド | 甲状腺ホルモン心臓治療 |
DE10399025I2 (de) | 1990-09-14 | 2007-11-08 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten |
EP0550108B1 (en) | 1991-12-30 | 1998-03-18 | Akzo Nobel N.V. | Sustained release thyroactive composition |
US5284971A (en) | 1992-07-16 | 1994-02-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents |
DE69314718T2 (de) | 1992-07-21 | 1998-02-26 | Ciba Geigy Ag | Oxamidsäure-Derivate als hypocholesterämische Mittel |
US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
DE69310923T2 (de) | 1992-09-09 | 1997-10-09 | Fisons Plc | Pharmazeutisches verpacken |
US5571840A (en) | 1993-06-22 | 1996-11-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating central nervous system ischemia |
US5519163A (en) | 1993-10-15 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of phosphoinositide-specific phospholipase C |
GB9401892D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
AU1942995A (en) | 1994-03-15 | 1995-10-03 | K.U. Leuven Research & Development | New use of growth hormone |
GB9416219D0 (en) | 1994-08-11 | 1994-10-05 | Karobio Ab | Receptor ligands |
DE19502209A1 (de) | 1995-01-25 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen |
PT831769E (pt) | 1995-06-07 | 2004-02-27 | Karobio Ab | Novas utilizacoes para as hormonas da tiroide ou compostos semelhantes as hormonas da tiroide |
US6221911B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-04-24 | Karo Bio Ab | Uses for thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds |
US6380255B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-04-30 | Karo Bio Ab | Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds |
EP0873361B1 (en) | 1995-12-13 | 2006-11-02 | The Regents Of The University Of California | Crystals of the ligand-binding domain of the thyroid hormone receptor complexed to a ligand |
US6266622B1 (en) | 1995-12-13 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of California | Nuclear receptor ligands and ligand binding domains |
US6361992B1 (en) | 1996-05-08 | 2002-03-26 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thyroid stimulating hormone superagonists |
US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
EP0923585B1 (en) | 1996-07-18 | 2002-05-08 | Pfizer Inc. | Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases |
KR100405285B1 (ko) | 1996-08-20 | 2003-11-12 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 합성 티로이드 호르몬을 포함하는 약제 조성물 |
CN1092202C (zh) | 1996-10-24 | 2002-10-09 | 诺瓦提斯公司 | 取代的氨基链烷膦酸 |
WO1998041216A1 (en) | 1997-03-17 | 1998-09-24 | Tam Yun K | Composition for prevention of hepatic steatosis |
US5951989A (en) | 1997-04-07 | 1999-09-14 | Heymann; Warren R. | Method for the treatment of dry skin |
US5883294A (en) | 1997-06-18 | 1999-03-16 | The Regeants Of The University Of California | Selective thyroid hormone analogs |
GB9713739D0 (en) | 1997-06-27 | 1997-09-03 | Karobio Ab | Thyroid receptor ligands |
US5922775A (en) | 1997-10-23 | 1999-07-13 | Octamer, Inc. | Method of treating malignant tumors with ketone thyroxine analogues having no significant hormonal activity |
US6465487B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of membrane-associated viral replication |
IL137670A0 (en) | 1998-02-03 | 2001-10-31 | Univ Maryland | Method for the stimulation of sperm production and gonadal development in animals |
ES2401070T3 (es) | 1998-03-06 | 2013-04-16 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Nuevos profármacos para compuestos que contienen fósforo |
ES2194466T3 (es) | 1998-06-02 | 2003-11-16 | Arthromics Plc | Compuestos que interaccionan con el receptor de la hormona tiroidea para el tratamiento de la enfermedad fibrotica. |
DE69924846T2 (de) | 1998-06-30 | 2006-04-27 | The Regents Of The University Of California, Oakland | Thyroidhormon-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
GB9816935D0 (en) | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Karobio Ab | Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders |
EP0994570A1 (en) | 1998-10-12 | 2000-04-19 | Sony International (Europe) GmbH | Spread spectrum channel estimator with inter-path interference cancellation |
GB9828442D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Karobio Ab | Novel thyroid receptor ligands and method II |
DE60009871T2 (de) | 1999-02-23 | 2005-03-17 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Medikamente, die derivate der phosphorigensäure als aktiven inhaltsstoff enthalten |
US6344481B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-02-05 | Pfizer Inc. | Thyromimetic antiobesity agents |
SK12102001A3 (sk) | 1999-03-01 | 2002-10-08 | Pfizer Products Inc. | Oxámové kyseliny a ich deriváty ako ligandy tyreoidného receptora |
DK1033364T3 (da) | 1999-03-01 | 2005-06-06 | Pfizer Prod Inc | Cyanholdige oxamidsyrer og -derivater som thyroideareceptorligander |
PT1165570E (pt) | 1999-03-05 | 2007-01-31 | Metabasis Therapeutics Inc | Novos pró-fármacos contendo fósforo |
US6790978B2 (en) | 1999-03-29 | 2004-09-14 | Novartis Ag | Thyromimetic organic compounds |
US6599942B1 (en) | 1999-03-29 | 2003-07-29 | Novartis Ag | Thyromimetic organic compounds |
CO5160290A1 (es) | 1999-03-29 | 2002-05-30 | Novartis Ag | Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido . |
US6776984B1 (en) | 1999-08-20 | 2004-08-17 | George R. Schwartz | Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin |
CA2372079A1 (en) | 1999-05-05 | 2000-11-09 | Aaron H. Leeman | Novel catechols as antimicrobial agents |
AU6898700A (en) | 1999-08-10 | 2001-03-05 | Joslin Diabetes Center Inc. | Method for identifying compounds for treatment of insulin resistance |
US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
US6752981B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-06-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
US6414002B1 (en) | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6787652B1 (en) | 1999-09-30 | 2004-09-07 | Pfizer, Inc. | 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands |
US6627660B1 (en) | 1999-11-16 | 2003-09-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Stabilized thyroxine compounds |
GB9927056D0 (en) | 1999-11-17 | 2000-01-12 | Karobio Ab | Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders |
EP1127882A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-08-29 | Pfizer Products Inc. | Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands |
CZ20022771A3 (cs) | 2000-02-17 | 2003-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Ligandy thyreoidního receptoru odvozené od anilinu |
US6852706B1 (en) | 2000-03-22 | 2005-02-08 | The Wistar Institute | Methods and compositions for healing heart wounds |
AP2002002634A0 (en) | 2000-03-31 | 2002-09-30 | Pfizer Prod Inc | Malonamic Acids And Derivatives Thereof As Thyroid Receptor Ligands. |
US6664291B2 (en) | 2000-03-31 | 2003-12-16 | Pfizer, Inc. | Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands |
CA2405548A1 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Sa Majeste La Reine Du Chef Du Canada Agriculture Et Agroalimentaire Canada | Steatosis-modulating factors and uses thereof |
US6620830B2 (en) | 2000-04-21 | 2003-09-16 | Pfizer, Inc. | Thyroid receptor ligands |
US6395784B1 (en) | 2000-06-07 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzamide ligands for the thyroid receptor |
GB0015205D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Karobio Ab | Bioisosteric thyroid receptor ligands and method |
US20020077364A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-06-20 | Ramaswamy Murari | Thyroid hormone formulations |
JP2004502784A (ja) | 2000-07-10 | 2004-01-29 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | インスリン誘導体とその合成 |
EP1749539A2 (en) | 2000-08-01 | 2007-02-07 | Shionogi Co., Ltd. | Preventives or remedies for fatty liver |
IL137672A0 (en) | 2000-08-03 | 2001-10-31 | Dpharm Ltd | Derivatives of branched-chain lipophilic molecules and uses thereof |
DE10038007A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel |
WO2002015845A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
DE10046029A1 (de) | 2000-09-18 | 2002-03-28 | Bayer Ag | Indazole |
CA2420851A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Ilex Oncology Research S.A. | .alpha.-substituted .beta.-aminoethyl phosphonates |
WO2002032408A2 (en) | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Novartis Ag | Combinations of a thyromimetic compound and a statin |
CA2433100A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Helmut Haning | Indole derivatives as ligands of thyroid receptors |
WO2002059077A1 (fr) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derivés aminoéthanol |
AU2002228317A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-08-12 | Insight Strategy And Marketing Ltd | Benz-1,3-azole derivatives and their uses as heparanase inhibitors |
US6716877B2 (en) | 2001-01-31 | 2004-04-06 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels |
US6534676B2 (en) | 2001-01-31 | 2003-03-18 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels using 3,5-diiodothyropropionic acid and method to prepare same |
WO2002062780A2 (en) | 2001-02-08 | 2002-08-15 | Karo Bio Ab | Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands |
WO2002066017A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Abbott Laboratories | Liothyronine sodium and levothyroxine sodium combination |
AU2002255732B2 (en) | 2001-03-14 | 2006-03-09 | Eli Lilly And Company | Fluorinated trienes and their use as RXR modulators |
DE10115408A1 (de) | 2001-03-29 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Benzofuran-Derivate |
US6825201B2 (en) | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
GB0111861D0 (en) | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Karobio Ab | Novel compounds |
FR2825926A1 (fr) | 2001-06-14 | 2002-12-20 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques |
WO2003003013A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | University Of Massachusetts | Non-nuclear effects of thyroid hormone |
ATE381542T1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-15 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
WO2003028624A2 (en) | 2001-08-14 | 2003-04-10 | King Pharmaceuticals, Inc | Levothyroxine compositions and methods |
CA2449515A1 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Karo Bio Ab | Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders |
DE60208132T2 (de) | 2001-09-26 | 2006-07-20 | Pfizer Products Inc., Groton | Indolcaroboxylsäure als Thyroidrezeptor-Liganden |
US6806381B2 (en) | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
US6673815B2 (en) | 2001-11-06 | 2004-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6831102B2 (en) | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
CA2472680A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
JPWO2003064369A1 (ja) | 2002-01-30 | 2005-05-26 | キッセイ薬品工業株式会社 | 新規な甲状腺ホルモン受容体リガンド、それを含有する医薬組成物、およびそれらの用途 |
US7208481B2 (en) | 2002-02-19 | 2007-04-24 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein E modulators |
AU2003223209A1 (en) | 2002-03-04 | 2003-09-22 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions and methods for regulating thyroid hormone metabolism and cholesterol and lipid metabolism via the nuclear receptor car |
ATE377644T1 (de) | 2002-03-25 | 2007-11-15 | Applera Corp | Systeme und verfahren zum nachweis der funktion nukleärer rezeptoren unter verwendung von reporterenzymmutanten komplementierungen |
GB0208384D0 (en) | 2002-04-11 | 2002-05-22 | Karobio Ab | Novel compounds |
WO2003094845A2 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
EP1364962A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-11-26 | Stichting tot bevordering van de wetenschap der Endocrinologie | Use of monocarboxylate transporter proteins for thyroid hormone transport |
AU2003248676A1 (en) | 2002-06-15 | 2003-12-31 | Enteromed, Inc. | Treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
US20040137441A1 (en) | 2003-01-15 | 2004-07-15 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of thyroid hormone receptor interactor 3 expression |
EP2028192A1 (en) | 2002-07-04 | 2009-02-25 | Zealand Pharma A/S | GLP-1 and methods for treating diabetes |
US6875782B2 (en) | 2002-07-09 | 2005-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
GB0215978D0 (en) | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Karobio Ab | Novel compounds |
AU2003268078A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-02-25 | King Pharmaceuticals, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
GB0219022D0 (en) | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Karobio Ab | Novel thyromimetic compounds |
WO2004026097A2 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | First Circle Medical, Inc. | Treatment of steatosis using hyperthermia |
US20040152783A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-08-05 | Olon Lawrence Peter | Controlled absorption of admixed thyroid hormone formulations |
ITMI20022777A1 (it) | 2002-12-27 | 2004-06-28 | Altergon Sa | Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento. |
US20040142868A1 (en) | 2003-01-21 | 2004-07-22 | Sleeman Mark W. | Method of treating liver steatosis in a mammal |
EP1587783A4 (en) | 2003-01-24 | 2006-11-08 | Bristol Myers Squibb Co | CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR |
TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
CA2517896A1 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Zymogenetics, Inc. | Use of thyroid-stimulating hormone to induce lipolysis |
AU2003901813A0 (en) | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Pharmaceutical derivatives |
US7557143B2 (en) | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
WO2004103289A2 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | New York University | Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof |
ITRM20030363A1 (it) | 2003-07-24 | 2005-01-25 | Fernando Goglia | Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse. |
MXPA06001739A (es) | 2003-08-14 | 2006-05-12 | Asahi Kasei Pharma Corp | Derivado de acido arilalcanoico substituido y uso del mismo. |
US6952844B2 (en) | 2003-08-27 | 2005-10-11 | Danaher Thomas C | Bed-tent |
WO2005028488A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Quatrx Pharmaceuticals Co. | Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels |
WO2005030198A1 (ja) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 脂肪肝又は肝疾患を治療するための医薬組成物 |
CA2542776A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
KR20060109926A (ko) * | 2003-11-19 | 2006-10-23 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들 |
KR20070029196A (ko) * | 2004-06-08 | 2007-03-13 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 고리 에스테르의 루이스 산 매개 합성 |
CN101189248A (zh) * | 2005-05-26 | 2008-05-28 | 症变治疗公司 | 新型含磷拟甲状腺素药 |
MX2007014502A (es) | 2005-05-26 | 2008-02-07 | Metabasis Therapeutics Inc | Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso. |
US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
CN106344495A (zh) | 2008-12-22 | 2017-01-25 | 奥德纳米有限公司 | 用于治疗耳部病症的控制释放耳感觉细胞调节剂组合物 |
DK2424890T3 (en) | 2009-04-27 | 2018-09-17 | Immuron Ltd | ANTI-LPS ENHANCED IMMUNOGLOBULIN PREPARATION FOR USE IN TREATMENT AND / OR PROPHYLAXY NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS |
WO2013155047A2 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Trustees Of Dartmouth College | Compounds and methods for inhibiting cif virulence factor |
MX360634B (es) | 2012-05-02 | 2018-11-12 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de 3-haloalilamina sustituidos de ssao y uso de los mismos. |
US9587403B2 (en) | 2014-04-29 | 2017-03-07 | Platinum Roofing, Inc. | Fixture support for membrane roof |
WO2015191841A1 (en) | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Yale University | Novel methods of treating or preventing fibrotic lung diseases |
MX2018003179A (es) | 2015-09-16 | 2018-08-21 | Tobira Therapeutics Inc | Terapia de combinación con cenicriviroc para el tratamiento de fibrosis. |
WO2017184811A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Thyroid hormone receptor agonist and use thereof |
CA3021681A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Viking Therapeutics, Inc. | Use of thyroid beta-agonists |
CN109922812A (zh) | 2016-09-16 | 2019-06-21 | 维京治疗公司 | 减少与甲状腺相关的副作用的方法 |
CN110198719A (zh) | 2016-11-21 | 2019-09-03 | 维京治疗公司 | 治疗糖原贮积病的方法 |
JP6840853B2 (ja) | 2016-12-09 | 2021-03-10 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | 原発性胆汁性胆管炎の治療 |
US11707472B2 (en) | 2017-06-05 | 2023-07-25 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis |
CN107469086A (zh) | 2017-07-31 | 2017-12-15 | 深圳市润佳通科技有限公司 | 甲状腺素受体类似物及其盐或前药在制备治疗和/或预防肺部疾病的药物中的应用 |
JP2022510691A (ja) | 2018-12-05 | 2022-01-27 | バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 線維症及び炎症の処置のための組成物 |
CA3121620A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of liver disorders |
-
2019
- 2019-03-18 MX MX2020009843A patent/MX2020009843A/es unknown
- 2019-03-18 AU AU2019238090A patent/AU2019238090A1/en active Pending
- 2019-03-18 CA CA3094167A patent/CA3094167A1/en active Pending
- 2019-03-18 CN CN201980033721.3A patent/CN112135832A/zh active Pending
- 2019-03-18 EP EP19772625.0A patent/EP3768690A4/en active Pending
- 2019-03-18 EA EA202091979A patent/EA202091979A1/ru unknown
- 2019-03-18 WO PCT/US2019/022824 patent/WO2019183004A1/en active Application Filing
- 2019-03-18 JP JP2020550745A patent/JP2021518403A/ja active Pending
- 2019-03-18 US US16/982,022 patent/US11787828B2/en active Active
- 2019-03-18 KR KR1020207030142A patent/KR20200138283A/ko not_active Application Discontinuation
-
2024
- 2024-01-11 JP JP2024002602A patent/JP2024028460A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021518403A (ja) | 2021-08-02 |
WO2019183004A1 (en) | 2019-09-26 |
EP3768690A1 (en) | 2021-01-27 |
CA3094167A1 (en) | 2019-09-26 |
JP2024028460A (ja) | 2024-03-04 |
US20210024554A1 (en) | 2021-01-28 |
BR112020019037A2 (pt) | 2021-01-05 |
EP3768690A4 (en) | 2021-11-24 |
EA202091979A1 (ru) | 2021-06-22 |
MX2020009843A (es) | 2020-12-11 |
AU2019238090A1 (en) | 2020-10-08 |
CN112135832A (zh) | 2020-12-25 |
US11787828B2 (en) | 2023-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20200138283A (ko) | 결정질 형태, 및 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법 | |
US10167247B2 (en) | Solid forms of treprostinil | |
TW202115093A (zh) | Cftr調節劑之結晶形式 | |
US10301287B2 (en) | Solid forms of cenicriviroc mesylate and processes of making solid forms of cenicriviroc mesylate | |
KR20140024063A (ko) | Cddo 메틸 에스테르의 신규한 형태 | |
BR112021003727A2 (pt) | sais e formas de cristal de modulador alostérico positivo para gabaa | |
RU2704795C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения | |
US20230167156A1 (en) | Solid state forms of voclosporin | |
TW201609717A (zh) | Plk-4抑制劑之鹽和結晶形式 | |
US20210363101A1 (en) | Crystalline forms of gft-505, processes for preparation and use thereof | |
WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
WO2022258060A1 (zh) | 一种lanifibranor的晶型及其制备方法 | |
US20240043459A1 (en) | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound | |
US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
US20230286938A1 (en) | Polymorphs of a dihydroorotate dehydrogenase (dhod) inhibitor | |
EA045751B1 (ru) | Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения | |
EP3781568A1 (en) | Form of ponatinib | |
BR112020019037B1 (pt) | Composição compreendendo uma forma cristalina de um composto, processo para produzir uma forma cristalina de um composto, e uso da composição | |
US20210246159A1 (en) | Novel form of bardoxolone methyl | |
WO2019086008A1 (zh) | 一种苯并三氮唑衍生物的晶型及其制备方法和用途 | |
WO2023194339A1 (en) | Crystalline form of lanifibranor | |
WO2024062421A1 (en) | Bexagliflozin in monohydrate, dihydrate or amorphous forms | |
TW202333694A (zh) | 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用 | |
WO2018172950A1 (en) | Anhydrous crystalline forms of sodium (s)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinolinecarboxylate | |
WO2021217180A1 (en) | Novel forms of pracinostat dihydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal |