TW202115093A - Ｃｆｔｒ調節劑之結晶形式 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示化合物I
之結晶形式，
Description
本文揭示囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)之調節劑、含有彼等調節劑之醫藥組合物、利用彼等調節劑及組合物治療囊腫纖維化之方法及製備該等調節劑之製程。
囊腫纖維化(CF)係隱性遺傳病，其影響全世界大約70,000名兒童及成人。儘管在CF之治療方面已取得進展，但其仍無法治癒。
在患有CF之患者中，在呼吸道上皮中內源性表現之CFTR突變導致頂端陰離子(apical anion)分泌減少，從而引起離子及流體轉運失衡。由此所致之陰離子轉運減少導致肺中黏液累積過多且伴隨微生物感染，其最終引起CF患者死亡。除呼吸疾病以外，CF患者通常亦遭受胃腸問題及胰臟機能不全，若不治療，則會導致死亡。另外，大多數患有囊腫纖維化之男性不育，且患有囊腫纖維化之女性生育力降低。
CFTR基因之序列分析已揭示多個致病性突變(Cutting, G. R.等人(1990) Nature 346:366-369；Dean, M.等人(1990) Cell 61:863:870；及Kerem, B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080；Kerem, B-S等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，已鑑別出超過2000個CF基因突變；目前，CFTR2資料庫僅含有該等已鑑別突變中之412者之資訊，其中有足夠證據將346個突變定義為致病性。最常見之致病性突變係在CFTR胺基酸序列之位置508處之***酸缺失，且其通常稱為F508del突變。此突變發生在大約許多囊腫纖維化病例中，且與嚴重疾病相關。
CFTR中殘基508之缺失阻止初生蛋白質正確摺疊。此導致突變蛋白質無法離開內質網(ER)及輸送至質膜。因此，膜中所存在的用於陰離子轉運之CFTR通道之數量遠少於在表現野生型CFTR (亦即不具有突變之CFTR)之細胞中所觀察到的數量。除輸送受損以外，F508del突變亦導致通道門控有缺陷。總之，膜中通道數量之減少及門控缺陷導致跨上皮之陰離子及流體轉運減少。(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。由於F508del突變而有缺陷之通道仍能起作用，但功能不如野生型CFTR通道。(Dalemans等人(1991), Nature Lond. 354: 526-528；Pasyk及Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除F508del以外，CFTR中導致輸送、合成及/或通道門控有缺陷之其他致病性突變可上調或下調以改變陰離子分泌及改變疾病進展及/或嚴重程度。
CFTR係cAMP/ATP介導之陰離子通道，其在多種細胞類型中表現，包括吸收性及分泌性上皮細胞，在該等細胞中CFTR調控穿過膜之陰離子流量以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常運作對於維持電解質在整個身體內(包括呼吸及消化組織)之轉運至關重要。CFTR由1480個胺基酸構成，該等胺基酸編碼由串聯重複之跨膜結構域(各自含有六個跨膜螺旋)及核苷酸結合結構域組成之蛋白質。該兩個跨膜結構域由較大之極性調控性(R)-結構域連接，該結構域具有多個調控通道活性及細胞輸送之磷酸化位點。
氯離子轉運藉由頂端膜上存在之ENaC (上皮钠通道)及CFTR之協同活性以及細胞之基底外側表面上表現之Na+
-K+
-ATP酶幫浦及Cl-
通道來進行。氯離子自腔側之繼發性主動轉運導致細胞內氯離子之累積，其可接著經由Cl-
通道被動地離開細胞，產生向量轉運(vectorial transport)。Na+
/2Cl-
/K+
共轉運蛋白、Na+
-K+
-ATP酶幫浦及基底外側表面上之基底外側膜K+
通道以及腔側上CFTR之排列經由腔側上之CFTR協調氯離子之分泌。由於水自身可能永遠不會主動轉運，因此其跨越上皮之流動取決於由鈉及氯離子之大量流動而產生之微小跨上皮滲透壓梯度。
最近已鑑別出多種CFTR調節性化合物。然而，仍需要可治療囊腫纖維化及其他CFTR介導疾病且特定而言該等疾病之更嚴重形式或降低其嚴重程度之化合物。
因此，本揭示案之一個態樣提供CFTR調節性化合物(14S
)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I
)及其醫藥學上可接受之鹽。化合物I
可繪示為具有以下結構：
I 。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年8月14日提出申請之美國臨時申請案第62/886,565號及2020年4月27日提出申請之美國臨時申請案第63/015,903號之權益，該等臨時申請案之揭示內容係以全文引用的方式併入。
化合物I
作為非晶形(游離形式)固體且作為非晶形鈣、鈉及鉀鹽首先闡述於PCT公開案第WO 2019/161078號(以引用的方式併入本文中)中。
結晶形式在醫藥工業中令人感興趣，其中可能期望或甚至需要對活性成分之結晶形式之控制。對於意欲用於醫藥中之化合物而言，可能期望以高純度產生具有特定結晶形式之化合物之可再現製程，此乃因不同結晶形式可具有不同性質。舉例而言，不同結晶形式可具有不同化學、物理及/或醫藥性質。在一些實施例中，與WO 2019/161078中所產生之形式相比，本文所揭示之一或多種結晶形式可展現較高程度之純度、化學穩定性及/或物理穩定性。某些結晶形式(例如，化合物I
之結晶游離形式、結晶鹽、結晶鹽溶劑合物及結晶鹽水合物形式(統稱為「結晶形式」))可較WO 2019/161078中所產生之形式展現低吸濕性。因此，本揭示案之結晶形式可在原料藥製造、儲存及處置期間提供優於WO 2019/161078中所產生之非晶形形式之優點。因此，化合物I
之醫藥學上可接受之結晶形式尤其可用於產生用於治療CFTR介導疾病之藥物。
在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係游離形式。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係化合物I
(游離形式)形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係化合物I
(游離形式)形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係化合物I
(游離形式)形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係化合物I
(游離形式)形式D。
在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係溶劑合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽溶劑合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽EtOH溶劑合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽EtOH溶劑合物形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽EtOH溶劑合物形式C。
在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係水合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式D。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式E。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係形式F。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式G。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式H。
在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式D。
在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽(純淨)形式B。
在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式D。
在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係氨鹽水合物形式A。
本揭示案之其他態樣提供包含呈本文所揭示之任一醫藥學上可接受之結晶形式之化合物I
之醫藥組合物，該等組合物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種載劑。本揭示案之其他態樣係治療CFTR介導疾病囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與呈本文所揭示之任一醫藥學上可接受之結晶形式之化合物I
，該化合物視情況作為包含至少一種額外組分(諸如載劑或額外活性劑)之醫藥組合物之一部分。本揭示案之另一態樣提供製備本文所揭示之化合物I
之結晶形式之製程。
一個實施例提供治療CFTR介導疾病囊腫纖維化之方法，其包括投與作為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者之(14S
)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I
)，該化合物係單獨投與或與(R
)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物II
)及/或N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺(化合物III
)或N
-(2-(第三丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(化合物III-d
)組合投與。
在某些實施例中，治療CFTR介導疾病囊腫纖維化之方法包括投與呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
與化合物III
或III-d
及3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物IV
)之組合。
在一些實施例中，呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
係以與化合物II
及化合物III
相同之組合物投與。在一些實施例中，呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
係以與化合物II
及化合物III-d
相同之組合物投與。在一些實施例中，呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
係以與化合物III
及化合物IV
相同之組合物投與。在一些實施例中，呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
係以與化合物III-d
及化合物IV
相同之組合物投與。
在一些實施例中，包含呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
之組合物係與包含化合物II
及/或化合物III
之單獨組合物一起共投與。在一些實施例中，包含呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
之組合物係與包含化合物II
及/或化合物III-d
之單獨組合物一起共投與。在一些實施例中，包含呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
之組合物係與包含化合物III
及化合物IV
之單獨組合物一起共投與。在一些實施例中，包含呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之一者的化合物I
之組合物係與包含化合物III-d
及化合物IV
之單獨組合物一起共投與。定義
如整個本揭示案中所用之「化合物I
」係指(14S
)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮，其可繪示為具有以下結構：
I
。
化合物I
可為異構物之外消旋混合物或鏡像異構富集(例如＞90% ee、＞95% ee、＞ 98% ee)混合物。化合物I
可呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。化合物I
以及製備及使用化合物I
之方法揭示於WO 2019/161078中，其係以引用的方式併入本文中。
如整個本揭示案中所用之「化合物II
」係指(R
)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N
-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺，其可繪示為具有以下結構：
II
。
化合物II
可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物II
以及製備及使用化合物II
之方法揭示於WO 2010/053471、WO 2011/119984及WO 2015/160787中，其各自係以引用的方式併入本文中。
如整個本揭示案中所用之「化合物III
」係指N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺(亦稱為N-
(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺)，其可繪示為具有以下結構：
III
。
化合物III
亦可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物III
以及製備及使用化合物III
之方法揭示於WO 2006/002421、WO 2007/079139及WO 2010/019239中，其各自係以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物及方法中採用化合物III
之氘化衍生物(化合物III-d
)。化合物III-d
之化學名稱為N
-(2-(第三丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺，其可繪示為具有以下結構：
III-d
。
化合物III-d
可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物III-d
以及製備及使用化合物III-d
之方法揭示於WO 2012/158885及WO 2014/078842中，其係以引用的方式併入本文中。
如本文所用之「化合物IV
」係指3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其可繪示為具有以下結構：
IV
。
化合物IV
可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物IV
以及製備及使用化合物IV
之方法揭示於WO 2007/056341、WO 2009/073757及WO 2009/076142中，其係以引用的方式併入本文中。
如本文所用，「CFTR」意指囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白。
如本文所用，術語「CFTR調節劑」及「CFTR調節性化合物」可互換地指增加CFTR活性之化合物。源自CFTR調節劑之活性增加包括(但不限於)校正、增強、穩定及/或擴增CFTR之化合物。
如本文所用，術語「CFTR校正劑」係指促進CFTR之處理及輸送以增加細胞表面處之CFTR量之化合物。本文所揭示之化合物I
及II
係CFTR校正劑。
如本文所用，術語「CFTR增強劑」係指增加位於細胞表面之CFTR蛋白之通道活性，從而使得離子轉運增強之化合物。本文所揭示之化合物III
及III-d
係CFTR增強劑。應了解，當本文提供化合物I
與其他指定CFTR調節劑之組合之描述時，結合該組合提及「化合物III
或III-d
」意指化合物III
或化合物III-d
包括在該組合中，而非兩者均包括在該組合中。
如本文所用，術語「活性醫藥成分」或「治療劑」(「API」)係指生物活性化合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之結晶形式」係指本揭示案之化合物I
之結晶形式，其中該化合物I
之結晶形式(例如結晶游離形式、結晶鹽、結晶鹽溶劑合物及結晶鹽水合物)無毒且適用於醫藥組合物中。
術語「患者」及「個體」可互換使用，且係指包括人類在內之動物。
如本文所用，術語「治療(treatment、treating)」及諸如此類通常意指改善個體之CF或其症狀中之一或多者或減輕CF或其症狀中之一或多者之嚴重程度。如本文所用之「治療」包括(但不限於)以下：個體之生長增加、增重增加、肺中黏液減少、胰臟及/或肝臟功能改善、胸部感染減少及/或咳嗽或呼吸短促減少。根據此項技術中已知之標準方法及技術可容易地評價該等症狀中之任一者之改善或其嚴重程度之減輕。
如本文所用，術語「與……組合」在提及兩種或更多種化合物、劑或其他活性醫藥成分時，意指在彼此之前、同時或之後向患者投與該兩種或更多種化合物、劑或活性醫藥成分。
術語「約」及「大約」在結合組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比使用時，包括指定劑量、量或重量百分比之值或熟悉此項技術者所認可之提供等效於自該指定劑量、量或重量百分比獲得的藥理學效應之劑量、量或重量百分比之範圍。術語「約」及「大約」可指熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差，其部分地取決於該等值之量測或測定方式。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意指在給定值或範圍之15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%內。
如本文所用，術語「非晶形」係指在分子位置中不具有長程有序性之固體材料。非晶形固體通常係其中分子以隨機方式排列，使得不存在明確之排列(例如分子堆積)且不存在長程有序性之過冷液體。非晶形固體通常為各向同性的，亦即在所有方向上均展現相似性質且不具有確定之熔點。舉例而言，非晶形材料係在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中不具有尖銳特徵結晶峰之固體材料(亦即，如藉由XRPD所測定不為結晶)。而是，在其XRPD圖案中出現一個或若干個寬峰(例如暈)。寬峰係非晶形固體之特徵。關於非晶形材料與結晶材料之XRPD之比較，參見US 2004/0006237。在一些實施例中，固體材料可包含非晶形化合物，且該材料之特徵可(例如)在於在其XRPD譜中缺少尖銳特徵結晶峰(亦即，如藉由XRPD所測定，該材料不為結晶，而為非晶形)。相反，在該材料之XRPD圖案中可出現一個或若干個寬峰(例如暈)。關於非晶形材料與結晶材料之XRPD之比較，參見US 2004/0006237。與純結晶固體之熔融範圍相比，包含非晶形化合物之固體材料之特徵可(例如)在於該固體材料之熔融溫度範圍更寬。亦可使用諸如固態NMR等其他技術來表徵結晶或非晶形形式。
如本文所用，術語「晶體形式」、「結晶形式」及「形式」可互換地指在晶格中具有特定分子堆積排列之晶體結構(或多晶型物)。可藉由一或多種表徵技術鑑別及彼此區別結晶形式，該(等)技術包括(例如) X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射及13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)。因此，如本文所用，術語「化合物(I
)之結晶形式[X]」及「化合物(I
)之結晶形式[C]鉀鹽」係指可藉由一或多種表徵技術(包括(例如) XRPD、單晶X射線繞射及13
C ssNMR)鑑別及彼此區別之獨特結晶形式。在一些實施例中，新穎結晶形式之特徵在於具有在一或多個指定2θ值(º2θ
)處之一或多個信號之X射線粉末繞射圖。
如本文所用，術語「游離形式」係指固態化合物之非電離形式。游離形式之實例包括游離鹼及游離酸。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指包含以下之晶體形式：一或多個本揭示案化合物之分子及併入晶格中之一或多個化學計算或非化學計算量之一或多種溶劑之分子。當溶劑為水時，溶劑合物稱為「水合物」。
在一些實施例中，固體材料可包含結晶固體與非晶形固體之混合物。包含非晶形化合物之固體材料亦可(例如)含有至多30%之結晶固體。在一些實施例中，製備成包含非晶形化合物之固體材料亦可(例如)含有至多25%、20%、15%、10%、5%或2%之結晶固體。在其中固體材料含有結晶固體與非晶形固體之混合物之實施例中，諸如XRPD等表徵資料可含有結晶固體與非晶形固體二者之指示物。在一些實施例中，本揭示案之結晶形式可含有至多30%之非晶形化合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶製劑可含有至多25%、20%、15%、10%、5%或2%之非晶形固體。
如本文所用，術語「實質上非晶形」係指在分子位置中幾乎不具有或不具有長程有序性之固體材料。舉例而言，實質上非晶形之材料具有小於15%之結晶度(例如小於10%之結晶度、小於5%之結晶度或小於2%之結晶度)。亦應注意，術語「實質上非晶形」包括描述詞「非晶形」，其係指不具有(0%)結晶度之材料。
如本文所用，術語「實質上結晶的」係指幾乎不具有或不具有非晶形分子之固體材料。舉例而言，實質上結晶之材料具有少於15%之非晶形分子(例如少於10%之非晶形分子、少於5%之非晶形分子或少於2%之非晶形分子)。亦應注意，術語「實質上結晶的」包括描述詞「結晶的」，其係指為100%結晶形式之材料。
如本文所用，當結晶形式如藉由此項技術之方法(諸如定量XRPD)所測定佔樣品中所有固體形式總和之量以重量計等於或大於90%時，其為「實質上純」的。在一些實施例中，當固體形式佔樣品中所有固體形式總和之量以重量計等於或大於95%時，其為「實質上純」的。在一些實施例中，當固體形式佔樣品中所有固體形式總和之量以重量計等於或大於99%時，其為「實質上純」的。
如本文所用，術語「XRPD」係指X射線粉末繞射之分析型表徵方法。本文所揭示之XRPD圖案係在環境條件下使用繞射儀以透射或反射幾何學記錄。
如本文所用，術語「環境條件」意指室溫、露天條件及不受控制之濕度條件。術語「室溫」及「環境溫度」意指15℃至30℃。
如本文所用，術語「X射線粉末繞射圖」、「X射線粉末繞射圖案」、「XRPD圖案」、「XRPD譜」可互換地指實驗獲得之繪製信號位置(在橫坐標上)對信號強度(在縱坐標上)之圖案。對於非晶形材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個寬信號；且對於結晶材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個信號，每一信號由其以度2θ (º 2θ)量度之角度值鑑別，繪示在X射線粉末繞射圖之橫坐標上，其可表示為「在......° 2θ處之信號」、「在......之2θ值處之信號」及/或「在至少......個選自......之2θ值處之信號」。
如本文所使用之「信號」或「峰」係指XRPD圖案中以計數量度之強度處於局部最大值之點。熟習此項技術者應認識到，XRPD圖案中之一或多個信號(或峰)可重疊，且可(例如)對肉眼不明顯。實際上，熟習此項技術者應認識到，一些業內認可之方法能夠且適於確定信號是否存在於圖案中，諸如Rietveld精修。
如本文所用，「在......° 2θ處之信號」係指如在X射線粉末繞射實驗中所量測並觀察到之X射線反射位置(º 2θ)。
所量測角度值之可重複性係在±0.2º 2θ範圍內，亦即角度值可在所列舉之角度值+ 0.2° 2θ處、角度值- 0.2° 2θ處或在彼兩個終點(角度值+0.2° 2θ及角度值-0.2° 2θ)之間的任一值處。
術語「信號強度」及「峰強度」可互換地指在給定X射線粉末繞射圖內之相對信號強度。可影響相對信號或峰強度之因素包括樣品厚度及較佳定向(例如結晶粒子不隨機分佈)。
如本文所用，當兩個繞射圖中至少90% (諸如至少95%、至少98%或至少99%)之信號重疊時，X射線粉末繞射圖「實質上與[特定]圖中類似」。在確定「實質類似性」時，熟習此項技術者應理解，即使對於相同的結晶形式，XRPD繞射圖中之強度及/或信號位置亦可存在變化。因此，熟習此項技術者應理解，XRPD繞射圖中之信號最大值(以° 2θ計)通常意味著該值鑑別為所報告值±0.2° 2θ，其為業內公認之方差。
如本文所用，當兩個譜中至少90% (諸如至少95%、至少98%或至少99%)之信號重疊時，13
C固態核磁共振(ssNMR)譜「實質上與[特定]圖中類似」。在確定「實質類似性」時，熟習此項技術者應理解，即使對於相同的結晶形式，ssNMR譜中之強度及/或信號位置亦可存在變化。因此，熟習此項技術者應理解，ssNMR譜中之化學位移(以本文中所提及之百萬分率(ppm)計)通常意味著該值鑑別為所報告值± 0.2 ppm，其為業內公認之方差。
如本文所用之術語「具有在......2θ值處之信號之X射線粉末繞射圖」係指含有如在X射線粉末繞射實驗中所量測並觀察到之X射線反射位置(º 2θ)之XRPD圖案。
如本文所用，術語「DSC」係指差示掃描量熱法之分析方法。
如本文所用，術語「溶劑」係指產物在其中至少部分可溶(產物之溶解度＞1 g/l)之任何液體。
如本文所用，術語「分散體」係指其中一種物質(亦即分散相)以離散單元分佈於整個第二物質(連續相或媒劑)中之分散系統。分散相之大小可相差懸殊(例如大小為奈米尺寸至數微米之膠體粒子)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。在固體分散體之情形中，分散相及連續相二者均為固體。在醫藥應用中，固體分散體可包括於非晶形聚合物(連續相)中之結晶藥物(分散相)；或替代地，於非晶形聚合物(連續相)中之非晶形藥物(分散相)。在一些實施例中，固體分散體包括構成分散相之聚合物及構成連續相之藥物。或者，固體分散體包括構成分散相之藥物及構成連續相之聚合物。
應注意，化合物I
之所揭示量係基於其Ca鹽。熟習此項技術者應認識到，當揭示化合物I
之量時，其亦係指與化合物I
之Ca鹽濃度等效或生物等效之結晶形式化合物I
之量。舉例而言，「100 mg化合物I
」亦應解釋為不僅係指100 mg化合物I
(游離形式)，且亦係指與100 mg化合物I
Ca鹽等效或生物等效之量的本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者。化合物 I ( 游離形式 ) 結晶形式 A
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
(游離形式)形式A。圖 1
提供結晶化合物I
(游離形式)形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
(游離形式)係實質上純之結晶形式A。在一些實施例中，化合物I
(游離形式)係實質上結晶之形式A。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在9.2 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在11.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在14.0 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在22.9 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有至少一個選自以下之信號之X射線粉末繞射圖：9.2 ± 0.2° 2θ、11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ及22.9 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有至少兩個選自以下之信號之X射線粉末繞射圖：9.2 ± 0.2° 2θ、11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ及22.9 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有至少三個選自以下之信號之X射線粉末繞射圖：9.2 ± 0.2° 2θ、11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ及22.9 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：9.2 ± 0.2° 2θ、11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ及22.9 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在9.2 ± 0.2° 2θ、11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ及/或22.9 ± 0.2° 2θ處之信號(亦即，來自此群之一或多個信號)；及(b)一個、兩個、三個或四個選自20.0 ± 0.2° 2θ、23.1 ± 0.2° 2θ、16.6 ± 0.2° 2θ及23.3 ± 0.2° 2θ之信號。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在9.2 ± 0.2° 2θ處之信號；(b)在16.6 ± 0.2° 2θ處之信號；及(c)在20.0 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在9.2 ± 0.2° 2θ、16.6 ± 0.2° 2θ及20.0 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ及/或22.9 ± 0.2° 2θ處之信號。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在9.2 ± 0.2° 2θ、16.6 ± 0.2° 2θ及20.0 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一個、兩個、三個、四個、五個或更多個選自11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ、22.9 ± 0.2° 2θ、23.1 ± 0.2° 2θ及23.3 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：9.2 ± 0.2° 2θ、16.6 ± 0.2° 2θ、20.0 ± 0.2° 2θ、11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ、22.9 ± 0.2° 2θ、23.1 ± 0.2° 2θ及23.3 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於實質上類似於圖 1
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵為具有含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個選自以下之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：163.2 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、104.6 ± 0.2 ppm、103.9 ± 0.2 ppm、58.3 ± 0.2 ppm、49.7 ± 0.2 ppm、43.3 ± 0.2 ppm及37.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：163.2 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、104.6 ± 0.2 ppm、103.9 ± 0.2 ppm、58.3 ± 0.2 ppm、49.7 ± 0.2 ppm、43.3 ± 0.2 ppm及37.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於實質上類似於圖 2
之13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於單斜晶系、P21
空間群及在配備有Mo Kα
輻射(λ=0.71073 Å)及(電荷耦合裝置) CCD偵測器之Bruker繞射儀上在298 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 15.48 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 12.74 ± .01 Å | β | 99.35 ± .01º |
| c | 16.37 ± .01 Å | γ | 90º |
本發明之其他態樣提供製備結晶化合物I
(游離形式)形式A之方法，其包括使非晶形化合物I
於甲苯中結晶且在真空下乾燥以提供化合物I
(游離形式)結晶形式A。化合物 I ( 游離形式 ) 結晶形式 B
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
(游離形式)形式B。圖 3
提供結晶化合物I
(游離形式)形式B在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
(游離形式)係實質上純之結晶形式B。在一些實施例中，化合物I
(游離形式)係實質上結晶之形式B。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在16.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在17.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在16.3 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在5.5 ± 0.2° 2θ、16.3 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.5 ± 0.2° 2θ、16.3 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自10.8 ± 0.2° 2θ、28.3 ± 0.2° 2θ及25.9 ± 0.2° 2θ之峰。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.5 ± 0.2° 2θ處之信號、在16.3 ± 0.2° 2θ處之信號及在17.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)兩個或更多個選自10.8 ± 0.2° 2θ、28.3 ± 0.2° 2θ及25.9 ± 0.2° 2θ之峰。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.5 ± 0.2° 2θ、16.3 ± 0.2° 2θ、17.7 ± 0.2° 2θ、10.8 ± 0.2° 2θ、28.3 ± 0.2° 2θ及25.9 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於實質上類似於圖 3
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵為具有含有一或多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：142.8 ± 0.2 ppm、97.8 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及2.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)兩個或更多個選自142.8 ± 0.2 ppm、97.8 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及2.3 ± 0.2 ppm之峰；及(b)一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自166.3 ± 0.2 ppm、137.2 ± 0.2 ppm、108.1 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、25.3 ± 0.2 ppm及20.1 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵為具有含有選自以下之峰的13
C ssNMR譜：166.3 ± 0.2 ppm、142.8 ± 0.2 ppm、137.2 ± 0.2 ppm、108.1 ± 0.2 ppm、97.8 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、25.3 ± 0.2 ppm、20.1 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及2.3 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於實質上類似於圖 4
之13
C ssNMR譜。
本發明之另一態樣提供製備結晶化合物I
(游離形式)形式B之方法，其包括於進食狀態模擬腸液中攪拌化合物I
鈣鹽水合物形式D，將所得漿液離心，去除液體，且使固體風乾以提供化合物I
(游離形式)結晶形式B。化合物 I ( 游離形式 ) 結晶形式 C
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
(游離形式)形式C。圖 5
提供結晶化合物I
(游離形式)形式C在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
(游離形式)係實質上純之結晶形式C。在一些實施例中，化合物I
(游離形式)係實質上結晶之形式C。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於具有在6.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ及20.4 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ及20.4 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自15.5 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ、19.2 ± 0.2° 2θ、20.1 ± 0.2° 2θ、23.8 ± 0.2° 2θ及26.4 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ及20.4 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)兩個、三個、四個、五個或六個選自15.5 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ、19.2 ± 0.2° 2θ、20.1 ± 0.2° 2θ、23.8 ± 0.2° 2θ及26.4 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ、19.2 ± 0.2° 2θ、20.1 ± 0.2° 2θ、20.4 ± 0.2° 2θ、23.8 ± 0.2° 2θ及26.4 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於實質上類似於圖 5
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
(游離形式)結晶形式C之方法，其包括在25℃下於異丙醇(IPA)/H2
O中攪拌化合物I
(游離形式)形式A，以提供化合物I
(游離形式)結晶形式C。化合物 I ( 游離形式 ) 結晶形式 D
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
(游離形式)形式D。圖 47
提供結晶化合物I
(游離形式)形式D在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
(游離形式)係實質上純之結晶形式D。在一些實施例中，化合物I
(游離形式)係實質上結晶之形式D。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在3.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在7.4 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在12.2 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在3.7 ± 0.2° 2θ、7.4 ± 0.2° 2θ及12.2 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在3.7 ± 0.2° 2θ、7.4 ± 0.2° 2θ及17.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在3.7 ± 0.2° 2θ、7.4 ± 0.2° 2θ、12.2 ± 0.2° 2θ及17.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在3.7 ± 0.2° 2θ、7.4 ± 0.2° 2θ及/或12.2 ± 0.2° 2θ (亦即，來自此群之任一者、任兩者或所有三者)處之信號及(b)在7.3 ± 0.2° 2θ、17.3 ± 0.2° 2θ及/或10.4 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在3.7 ± 0.2° 2θ、7.4 ± 0.2° 2θ及/或12.2 ± 0.2° 2θ處之信號及(b)在17.3 ± 0.2° 2θ及/或10.4 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：3.7 ± 0.2° 2θ、7.4 ± 0.2° 2θ、12.2 ± 0.2° 2θ、17.3 ± 0.2° 2θ及10.4 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於實質上類似於圖 47
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵為具有含有兩個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：164.6 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、135.7 ± 0.2 ppm、38.9 ± 0.2 ppm、27.6 ± 0.2 ppm及15.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵為具有含有三個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：164.6 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、135.7 ± 0.2 ppm、113.6 ± 0.2 ppm、38.9 ± 0.2 ppm、27.6 ± 0.2 ppm及15.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵為具有含有四個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：164.6 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、135.7 ± 0.2 ppm、113.6 ± 0.2 ppm、38.9 ± 0.2 ppm、27.6 ± 0.2 ppm及15.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵為具有含有五個、六個、七個或八個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：164.6 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、135.7 ± 0.2 ppm、113.6 ± 0.2 ppm、38.9 ± 0.2 ppm、27.6 ± 0.2 ppm及15.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於實質上類似於圖 48
之13
C ssNMR譜。
本發明之另一態樣提供製備結晶化合物I (游離形式)形式D之方法，其包括將丙醇添加至化合物I (游離形式)，使混合物在減壓下濃縮，且使用甲苯重複該程序。化合物 I 鈣鹽水合物形式 A
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A。圖 6
提供化合物I
鈣鹽水合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物係實質上結晶之形式A。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在10.5 ± 0.2° 2θ及/或10.6 ± 0.2° 2θ處之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵在於實質上類似於圖 6
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵為具有含有在17.0 ± 0.2 ppm或7.8 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵為具有含有在17.0 ± 0.2 ppm及7.8 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)在17.0 ± 0.2 ppm及7.8 ± 0.2 ppm中之一者或兩者處之峰，及(b)一或多個選自178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm及26.4 ± 0.2 ppm之峰。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)在17.0 ± 0.2 ppm及7.8 ± 0.2 ppm中之一者或兩者處之峰，及(b)兩個或更多個選自178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm及26.4 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)在17.0 ± 0.2 ppm及7.8 ± 0.2 ppm中之一者或兩者處之峰，及(b)三個或更多個選自178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm及26.4 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm、26.4 ± 0.2 ppm、17.0 ± 0.2 ppm及7.8 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵在於實質上類似於圖 7
之13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵在於單斜晶系、C2空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 11.13 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 13.77 ± .01 Å | β | 101.93 ± .01º |
| c | 22.21 ± .01 Å | γ | 90º |
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式A之特徵在於單斜晶系、C2空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上在298 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 11.19 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 13.88 ± .01 Å | β | 101.48 ± .01º |
| c | 22.41 ± .01 Å | γ | 90º。 |
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽水合物形式A之方法，其包括在70℃下向化合物I
(游離形式)形式A及Ca(OMe)2
中加載IPA/H2
O以提供化合物I
鈣鹽水合物形式A。化合物 I 鈣鹽水合物形式 B
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B。圖 8
提供化合物I
鈣鹽水合物形式B在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物係實質上結晶之形式B。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：13.1 ± 0.2° 2θ、14.6 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：12.2 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ、14.6 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在12.2 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ、14.6 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自16.2 ± 0.2° 2θ、20.4 ± 0.2° 2θ及21.3 ± 0.2° 2θ之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在12.2 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ、14.6 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一個、兩個、三個或四個選自16.2 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ、20.4 ± 0.2° 2θ及21.3 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：12.2 ± 0.2° 2θ、14.6 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ、17.7 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ、20.4 ± 0.2° 2θ及21.3 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵在於實質上類似於圖 8
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵為具有含有在119.6 ± 0.2 ppm及/或48.7 ± 0.2 ppm處之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵為具有含有以下之13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：(a)在119.6 ± 0.2 ppm及/或48.7 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)一或多個選自164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、114.3 ± 0.2 ppm、97.7 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵為具有含有以下之13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：(a)在119.6 ± 0.2 ppm及/或48.7 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)兩個或更多個選自164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、114.3 ± 0.2 ppm、97.7 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵為具有含有以下之13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：(a)在119.6 ± 0.2 ppm及/或48.7 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)三個或更多個選自164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、114.3 ± 0.2 ppm、97.7 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：119.6 ± 0.2 ppm、48.7 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、114.3 ± 0.2 ppm、97.7 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵為具有含有以下之13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：(a)一或多個選自175.8 ± 0.2 ppm、119.6 ± 0.2 ppm、48.7 ± 0.2 ppm、24.4 ± 0.2 ppm及22.5 ± 0.2 ppm之峰，及(b)在164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、114.3 ± 0.2 ppm、97.7 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm處之峰。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式B之特徵在於實質上類似於圖 9
之13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，同形溶劑合物、溶劑合物/水合物及水合物與化合物I
鈣鹽水合物形式B共有相同之XRPD圖案。溶劑可為MeOH、EtOH、IPA及/或水。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之特徵為具有含有在32.9 ± 0.2 ppm及/或23.3 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)在32.9 ± 0.2 ppm及/或23.3 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)一或多個選自176.1 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、49.3 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)在32.9 ± 0.2 ppm及23.3 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)一或多個選自176.1 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、49.3 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：32.9 ± 0.2 ppm、23.3 ± 0.2 ppm、176.1 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、49.3 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之特徵在於實質上類似於圖 10
之13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之特徵在於單斜晶系、P21
空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 18.52 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 13.01 ± .01 Å | β | 106.87 ± .01º |
| c | 31.22 ± .01 Å | γ | 90º。 |
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽水合物形式B之方法，其包括使化合物I
鈣鹽於EtOH/水中製漿。在一些實施例中，本發明提供製備化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之方法，其包括將MeOH添加至化合物I
鈣鹽水合物形式B。化合物 I 鈣鹽水合物形式 C
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C。圖 11
提供化合物I
鈣鹽水合物形式C在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物係實質上結晶之形式C。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：10.3 ± 0.2° 2θ、15.8 ± 0.2° 2θ及20.8 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.0 ± 0.2° 2θ、10.3 ± 0.2° 2θ、15.8 ± 0.2° 2θ及20.8 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.0 ± 0.2° 2θ、10.3 ± 0.2° 2θ、15.8 ± 0.2° 2θ及20.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自13.3 ± 0.2° 2θ、14.3 ± 0.2° 2θ及19.0 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.0 ± 0.2° 2θ、10.3 ± 0.2° 2θ、15.8 ± 0.2° 2θ及20.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)兩個或更多個選自13.3 ± 0.2° 2θ、14.3 ± 0.2° 2θ及19.0 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.0 ± 0.2° 2θ、10.3 ± 0.2° 2θ、13.3 ± 0.2° 2θ、14.3 ± 0.2° 2θ、15.8 ± 0.2° 2θ、19.0 ± 0.2° 2θ及20.8 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵在於實質上類似於圖 11
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵為具有含有一或多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：115.7 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及21.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵為具有含有兩個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：115.7 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及21.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵為具有含有三個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：115.7 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及21.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵為具有含有四個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：115.7 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及21.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：115.7 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及21.4 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)一或多個選自115.7 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及21.4 ± 0.2 ppm之峰，及(b)一或多個選自178.3 ± 0.2 ppm、155.9 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、129.6 ± 0.2 ppm、112.0 ± 0.2 ppm、100.0 ± 0.2 ppm、37.8 ± 0.2 ppm、26.4 ± 0.2 ppm及19.9 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)一或多個選自115.7 ± 0.2 ppm、96.0 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及21.4 ± 0.2 ppm之峰，及(b)兩個、三個、四個、五個、六個或更多個選自178.3 ± 0.2 ppm、155.9 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、129.6 ± 0.2 ppm、112.0 ± 0.2 ppm、100.0 ± 0.2 ppm、37.8 ± 0.2 ppm、26.4 ± 0.2 ppm及19.9 ± 0.2 ppm之峰。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式C之特徵在於實質上類似於圖 12
之13
C ssNMR譜。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽水合物形式C之方法，其包括將化合物I
(游離形式)形式A與甲醇鈣(Ca((OMe)2
)一起於DCM (含有10%水)中攪拌且分離並乾燥固體。化合物 I 鈣鹽水合物形式 D
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D。圖 13
提供化合物I
鈣鹽水合物形式D在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物係實質上結晶之形式D。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)兩個或更多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)三個或更多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)四個或更多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ以及27.6 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.1 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、22.8 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於實質上類似於圖 13
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有一或多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：179.8 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm、120.9 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、44.3 ± 0.2 ppm、35.0 ± 0.2 ppm及1.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有兩個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：179.8 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm、120.9 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、44.3 ± 0.2 ppm、35.0 ± 0.2 ppm及1.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有三個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：179.8 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm、120.9 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、44.3 ± 0.2 ppm、35.0 ± 0.2 ppm及1.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有四個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：179.8 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm、120.9 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、44.3 ± 0.2 ppm、35.0 ± 0.2 ppm及1.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有五個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：179.8 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm、120.9 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、44.3 ± 0.2 ppm、35.0 ± 0.2 ppm及1.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有六個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：179.8 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm、120.9 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、44.3 ± 0.2 ppm、35.0 ± 0.2 ppm及1.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有一或多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及35.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有兩個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及35.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及35.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有以下之13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：(a)在130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及/或35.0 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在176.9 ± 0.2 ppm、160.9 ± 0.2 ppm、142.0 ± 0.2 ppm及/或98.6 ± 0.2 ppm處之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)在130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及/或35.0 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在176.9 ± 0.2 ppm、160.9 ± 0.2 ppm、142.0 ± 0.2 ppm及98.6 ± 0.2 ppm處之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有以下之13
C ssNMR譜：(a)在130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及35.0 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在176.9 ± 0.2 ppm、160.9 ± 0.2 ppm、142.0 ± 0.2 ppm及/或98.6 ± 0.2 ppm處之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm、35.0 ± 0.2 ppm、176.9 ± 0.2 ppm、160.9 ± 0.2 ppm、142.0 ± 0.2 ppm及98.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於實質上類似於圖 14
之13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式D之特徵在於三斜晶系、P1空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及互補型金屬氧化物半導體(CMOS)偵測器之Bruker繞射儀上在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 12.78 ± .01 Å | α | 64.93 ± .02º |
| b | 16.64 ± .01 Å | β | 75.10 ± .02º |
| c | 18.19 ± .01 Å | γ | 68.22 ± .02º。 |
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽水合物形式D之方法，其包括向化合物I
鈣鹽水合物形式A中加載EtOH/水並加熱至65℃。化合物 I 鈣鹽水合物形式 E
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E。圖 15
提供化合物I
鈣鹽水合物形式E在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式E係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物係實質上結晶之形式E。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式E之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式E之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：8.0 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ及24.2 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式E之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.0 ± 0.2° 2θ、8.0 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ及24.2 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式E之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.0 ± 0.2° 2θ、8.0 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ、24.2 ± 0.2° 2θ及28.3 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式E之特徵在於實質上類似於圖 15
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽水合物形式E之方法，其包括使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOAc中進行固體蒸氣擴散。化合物 I 形式 F
兩批化合物I
形式F之元素分析資料顯示存在Ca及Na二者，此指示化合物I
形式F可為化合物I
之Ca-Na混合鹽或化合物I
Ca鹽及Na鹽之混合物。在一些實施例中，本發明提供化合物I
結晶形式F。圖 16
提供化合物I
鈣鹽水合物形式F在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
形式F係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
係實質上結晶之形式F。在一些實施例中，化合物I
形式F之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
形式F之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.3 ± 0.2° 2θ、7.5 ± 0.2° 2θ及9.1 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.3 ± 0.2° 2θ、9.1 ± 0.2° 2θ及11.9 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
形式F之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：7.5 ± 0.2° 2θ、9.1 ± 0.2° 2θ及11.9 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
形式F之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.3 ± 0.2° 2θ、7.5 ± 0.2° 2θ、9.1 ± 0.2° 2θ及11.9 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
形式F之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.3 ± 0.2° 2θ、7.5 ± 0.2° 2θ、9.1 ± 0.2° 2θ、10.6 ± 0.2° 2θ及11.9 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
形式F之特徵在於實質上類似於圖 16
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I形式F之特徵在於以下：
化合物 I 鈣鹽水合物形式 G
| 批號 | Ca | 化合物 I:Ca 比率 | Na | 化合物 I:Na 比率 |
| 1 | 14% | 1:2 | 5% | 1:1 |
| 2 | 7% | 1:1 | 3% | 1:0.8 |
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式G。圖 17
提供化合物I
鈣鹽水合物形式G在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式G係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物係實質上結晶之形式G。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式G之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式G之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.9 ± 0.2° 2θ、8.8 ± 0.2° 2θ及26.6 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式G之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.9 ± 0.2° 2θ、8.8 ± 0.2° 2θ及26.6 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自6.0 ± 0.2° 2θ、11.8 ± 0.2° 2θ、11.9 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ及14.7 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式G之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.9 ± 0.2° 2θ、6.0 ± 0.2° 2θ、8.8 ± 0.2° 2θ、11.8 ± 0.2° 2θ、11.9 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、14.7 ± 0.2° 2θ及26.6 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽水合物形式G之特徵在於實質上類似於圖 17
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽水合物形式G之方法，其包括使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOH:H2
O (90:10)中之溶液快速冷卻。化合物 I 鈣鹽形式 H
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽形式H。圖 45
提供化合物I
鈣鹽形式H在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
係實質上純之結晶鈣鹽形式H。在一些實施例中，化合物I
係實質上結晶之鈣鹽形式H。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.8 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.5 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.8 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.5 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自8.3 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ、19.5 ± 0.2° 2θ及27.9 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.8 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.5 ± 0.2° 2θ以及27.9 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵在於實質上類似於圖 45
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：148.9 ± 0.2 ppm、27.2 ± 0.2 ppm及4.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵為具有含有以下之13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：(a)在148.9 ± 0.2 ppm、27.2 ± 0.2 ppm及4.8 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)一或多個選自164.7 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm及19.4 ± 0.2 ppm之峰。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵為具有含有以下之13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：(a)在148.9 ± 0.2 ppm、27.2 ± 0.2 ppm及4.8 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)兩個、三個或四個選自164.7 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm及19.4 ± 0.2 ppm之峰。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵在於實質上類似於圖 46
之13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽形式H之特徵在於三斜晶系、P1空間群及在Bruker繞射儀上利用同步加速器輻射(0.7288 Å)及CMOS偵測器在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 8.65 ± .01 Å | α | 82.47 ± .01º |
| b | 17.78 ± .01 Å | β | 86.95 ± .01º |
| c | 24.07 ± .01 Å | γ | 86.56 ± .01º。 |
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽形式H之方法，其包括使化合物I
鈣鹽水合物形式B混合於IPA/水中。化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 A
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A。圖 18
提供化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.1 ± 0.2° 2θ、8.2 ± 0.2° 2θ及17.1 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.1 ± 0.2° 2θ、8.2 ± 0.2° 2θ及17.1 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在8.5 ± 0.2° 2θ及/或16.5 ± 0.2° 2θ處之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之特徵在於具有至少兩個選自以下之信號之X射線粉末繞射圖：8.2 ± 0.2° 2θ、8.5 ± 0.2° 2θ、16.5 ± 0.2° 2θ及17.1 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：8.2 ± 0.2° 2θ、8.5 ± 0.2° 2θ、16.5 ± 0.2° 2θ及17.1 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在8.2 ± 0.2° 2θ、8.5 ± 0.2° 2θ、16.5 ± 0.2° 2θ及/或17.1 ± 0.2° 2θ處之信號，及(b)至少一個選自4.1 ± 0.2° 2θ、4.8 ± 0.2° 2θ、5.6 ± 0.2° 2θ及20.3 ± 0.2° 2θ之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之特徵在於實質上類似於圖 18
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之方法，其包括使化合物I
鈣鹽於EtOH:H2
O (85:15)中之溶液快速冷卻。化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 B
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B。圖 19
提供化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之特徵在於具有在15.4 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在15.4 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在4.5 ± 0.2° 2θ及/或5.0 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在15.4 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)至少兩個選自4.5 ± 0.2° 2θ、5.0 ± 0.2° 2θ及20.3 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.5 ± 0.2° 2θ、5.0 ± 0.2° 2θ、15.4 ± 0.2° 2θ及20.3 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之特徵在於實質上類似於圖 19
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之方法，其包括以0.2℃/min之冷卻速率使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOH:正庚烷(1:1)中在60℃與5℃之間進行溫度循環。化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 C
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C。圖 20
提供化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.2 ± 0.2° 2θ、5.0 ± 0.2° 2θ及5.7 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C之特徵在於實質上類似於圖 20
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I鈣鹽EtOH溶劑合物形式C之方法，其包括在室溫下製備非晶形化合物I鈣鹽與EtOH:H2
O (9:1)之漿液。化合物 I 鈉鹽水合物形式 A
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A。圖 34
提供化合物I
鈉鹽水合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.4 ± 0.2° 2θ、15.9 ± 0.2° 2θ及17.6 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.4 ± 0.2° 2θ、15.9 ± 0.2° 2θ及17.6 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個選自15.3 ± 0.2° 2θ、18.6 ± 0.2° 2θ、21.3 ± 0.2° 2θ、23.9 ± 0.2° 2θ、20.0 ± 0.2° 2θ及26.7 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.4 ± 0.2° 2θ、15.9 ± 0.2° 2θ、17.6 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ、18.6 ± 0.2° 2θ、21.3 ± 0.2° 2θ、23.9 ± 0.2° 2θ、20.0 ± 0.2° 2θ及26.7 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵在於實質上類似於圖 34
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵為具有含有至少一個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：177.0 ± 0.2 ppm、159.6 ± 0.2 ppm、138.5 ± 0.2 ppm、107.0 ± 0.2 ppm、96.4 ± 0.2 ppm、38.3 ± 0.2 ppm及28.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵為具有含有至少兩個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：177.0 ± 0.2 ppm、159.6 ± 0.2 ppm、138.5 ± 0.2 ppm、107.0 ± 0.2 ppm、96.4 ± 0.2 ppm、38.3 ± 0.2 ppm及28.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵為具有含有至少三個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：177.0 ± 0.2 ppm、159.6 ± 0.2 ppm、138.5 ± 0.2 ppm、107.0 ± 0.2 ppm、96.4 ± 0.2 ppm、38.3 ± 0.2 ppm及28.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵為具有含有至少四個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：177.0 ± 0.2 ppm、159.6 ± 0.2 ppm、138.5 ± 0.2 ppm、107.0 ± 0.2 ppm、96.4 ± 0.2 ppm、38.3 ± 0.2 ppm及28.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵為具有含有至少五個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：177.0 ± 0.2 ppm、159.6 ± 0.2 ppm、138.5 ± 0.2 ppm、107.0 ± 0.2 ppm、96.4 ± 0.2 ppm、38.3 ± 0.2 ppm及28.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵為具有含有在177.0 ± 0.2 ppm、159.6 ± 0.2 ppm、138.5 ± 0.2 ppm、107.0 ± 0.2 ppm、96.4 ± 0.2 ppm、38.3 ± 0.2 ppm及28.9 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵在於實質上類似於圖 35
之13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式A之特徵在於斜方晶系、P21
21
21
空間群及在Bruker繞射儀上利用同步加速器輻射(0.7288 Å)在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 8.23 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 11.85 ± .01 Å | β | 90º |
| c | 33.09 ± .01 Å | γ | 90º。 |
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈉鹽水合物形式A之方法，其包括使非晶形化合物I
鈉鹽與IPA/水在室溫下混合兩週。化合物 I 鈉鹽純淨形式 B
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈉鹽純淨形式B。圖 36
提供化合物I
鈉鹽純淨形式B在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽純淨形式B係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽純淨形式B係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽純淨形式B之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽純淨形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：11.0 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ及20.5 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽純淨形式B之特徵在於具有在12.8 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽純淨形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在12.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在11.0 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ及/或20.5 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽純淨形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：11.0 ± 0.2° 2θ、12.8 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ及20.5 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽純淨形式B之特徵在於實質上類似於圖 36
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈉鹽純淨形式B之方法，其包括使化合物I
鈉鹽水合物形式C去溶劑化/去水。化合物 I 鈉鹽水合物形式 C
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈉鹽水合物形式C。圖 37
提供化合物I
鈉鹽水合物形式C在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式C係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式C係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式C之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.1 ± 0.2° 2θ、13.4 ± 0.2° 2θ及19.2 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式C之特徵在於具有在4.5 ± 0.2° 2θ及/或10.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式C之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.5 ± 0.2° 2θ及/或10.3 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在6.1 ± 0.2° 2θ、13.4 ± 0.2° 2θ及/或19.2 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.5 ± 0.2° 2θ、6.1 ± 0.2° 2θ、10.3 ± 0.2° 2θ、13.4 ± 0.2° 2θ及19.2 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式C之特徵在於實質上類似於圖 37
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈉鹽水合物形式C之方法，其包括在室溫下攪拌化合物I
非晶形鈉鹽與ACN。化合物 I 鈉鹽水合物形式 D
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈉鹽水合物形式D。圖 38
提供化合物I
鈉鹽水合物形式D在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式D係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式D係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式D之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：7.8 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ及19.9 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：9.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、27.3 ± 0.2° 2θ及/或29.1 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在7.8 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ及19.9 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在9.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ及/或27.3 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：7.8 ± 0.2° 2θ、9.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ及19.9 ± 0.2° 2θ以及27.3 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式D之特徵在於實質上類似於圖 38
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈉鹽水合物形式D之方法，其包括使化合物I
鈉鹽水合物形式C在真空下在80℃下乾燥。化合物 I 鈉鹽水合物形式 E
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鈉鹽水合物形式E。圖 49
提供化合物I
鈉鹽水合物形式E在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.3 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.9 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.3 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.9 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)至少一個選自在10.6 ± 0.2° 2θ、11.7 ± 0.2° 2θ、13.4 ± 0.2° 2θ、14.1 ± 0.2° 2θ、14.2 ± 0.2° 2θ、17.3 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ、18.8 ± 0.2° 2θ、19.2 ± 0.2° 2θ、20.0 ± 0.2° 2θ、21.4 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.3 ± 0.2° 2θ及23.1 ± 0.2° 2θ處之信號之信號。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.3 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.9 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)至少兩個、至少三個或至少四個選自在10.6 ± 0.2° 2θ、11.7 ± 0.2° 2θ、13.4 ± 0.2° 2θ、14.1 ± 0.2° 2θ、14.2 ± 0.2° 2θ、17.3 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ、18.8 ± 0.2° 2θ、19.2 ± 0.2° 2θ、20.0 ± 0.2° 2θ、21.4 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.3 ± 0.2° 2θ及23.1 ± 0.2° 2θ處之信號之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.3 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及23.1 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於實質上類似於圖 49
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵為具有含有至少一個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：165.2 ± 0.2 ppm、155.4 ± 0.2 ppm、142.7 ± 0.2 ppm、128.4 ± 0.2 ppm、121.3 ± 0.2 ppm、101.0 ± 0.2 ppm、93.1 ± 0.2 ppm、69.5 ± 0.2 ppm、62.6 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、50.6 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm、17.2 ± 0.2 ppm、7.2 ± 0.2 ppm及2.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵為具有含有兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：165.2 ± 0.2 ppm、155.4 ± 0.2 ppm、142.7 ± 0.2 ppm、128.4 ± 0.2 ppm、121.3 ± 0.2 ppm、101.0 ± 0.2 ppm、93.1 ± 0.2 ppm、69.5 ± 0.2 ppm、62.6 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、50.6 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm、17.2 ± 0.2 ppm、7.2 ± 0.2 ppm及2.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：165.2 ± 0.2 ppm、155.4 ± 0.2 ppm、142.7 ± 0.2 ppm、128.4 ± 0.2 ppm、121.3 ± 0.2 ppm、101.0 ± 0.2 ppm、93.1 ± 0.2 ppm、69.5 ± 0.2 ppm、62.6 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、50.6 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm、17.2 ± 0.2 ppm、7.2 ± 0.2 ppm及2.1 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：177.4 ± 0.2 ppm、165.2 ± 0.2 ppm、155.4 ± 0.2 ppm、142.7 ± 0.2 ppm、128.4 ± 0.2 ppm、121.3 ± 0.2 ppm、101.0 ± 0.2 ppm、69.5 ± 0.2 ppm、62.6 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm、30.9 ± 0.2 ppm、30.2 ± 0.2 ppm、27.8 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm、17.2 ± 0.2 ppm、7.2 ± 0.2 ppm及2.1 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於實質上類似於圖 50
之13
C ssNMR譜。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於斜方晶系、C2221
空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.54178 Å)之Bruker繞射儀上在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 12.66 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 13.16 ± .01 Å | β | 90º |
| c | 39.93 ± .01 Å | γ | 90º |
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈉鹽水合物形式E之方法，其包括在65℃下加熱於IPA及水中之化合物I
鈉鹽水合物形式A，使混合物冷卻至45℃，用化合物I
鈉鹽水合物形式A晶體加晶種，使混合物冷卻至20℃，收集固體且接著用IPA:水(1:3 v:v)洗滌，風乾，接著向固體添加IPA、NaOH及水，加熱至73℃，精緻過濾溶液，冷卻至58℃，添加水，在40℃下用化合物I
鈉鹽水合物形式E晶體加晶種，冷卻至5℃，收集固體，用水及IPA之混合物洗滌該等固體且在真空下在40℃下乾燥，以提供化合物I
鈉鹽水合物形式E。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈉鹽水合物形式E之方法，其包括在65℃下將化合物I
鈉鹽水合物形式A溶解於IPA/水中，使溶液冷卻至45℃，用化合物I
鈉鹽水合物形式A及形式E之混合物加晶種，添加水，冷卻至20℃，收集固體，用水及IPA之混合物洗滌該等固體且在真空下乾燥，以提供化合物I
鈉鹽水合物形式E。化合物 I 鈉鹽 IPA ( 濕 ) 溶劑合物形式 A
在一些實施例中，本發明提供化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A。圖 51
提供化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A之特徵在於具有在3.5 ± 0.2° 2θ處之信號及/或在3.6 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在3.5 ± 0.2° 2θ處之信號及/或在3.6 ± 0.2° 2θ處之信號及(b)在9.5 ± 0.2° 2θ處之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：3.6 ± 0.2° 2θ、3.5 ± 0.2° 2θ及9.5 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A之特徵在於實質上類似於圖 51
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A之方法，其包括使非晶形化合物I
鈉鹽水合物形式A於IPA中製漿。化合物 I 鈉鹽 IPA ( 乾 ) 溶劑合物形式 B
在一些實施例中，本發明提供化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B。圖 52
提供化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵在於具有在4.0 ± 0.2° 2θ及5.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.0 ± 0.2° 2θ及5.3 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)至少一個選自在7.9 ± 0.2° 2θ、9.7 ± 0.2° 2θ、11.0 ± 0.2° 2θ、13.9 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ及20.0 ± 0.2° 2θ處之信號之信號。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.0 ± 0.2° 2θ及5.3 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在7.9 ± 0.2° 2θ、9.7 ± 0.2° 2θ、11.0 ± 0.2° 2θ、13.9 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ及20.0 ± 0.2° 2θ中之一者、兩者、三者或四者處之信號。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.0 ± 0.2° 2θ、7.9 ± 0.2° 2θ及9.7 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵在於實質上類似於圖 52
之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵為具有含有至少一個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：180.3 ± 0.2 ppm、178.7 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、135.9 ± 0.2 ppm、127.0 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm、105.4 ± 0.2 ppm、95.5 ± 0.2 ppm、94.4 ± 0.2 ppm、68.9 ± 0.2 ppm、67.6 ± 0.2 ppm、64.1 ± 0.2 ppm、59.5 ± 0.2 ppm、54.5 ± 0.2 ppm、53.6 ± 0.2 ppm、32.7 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、20.2 ± 0.2 ppm、5.1 ± 0.2 ppm、3.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵為具有含有兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個選自以下之峰的13
C ssNMR譜：180.3 ± 0.2 ppm、178.7 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、135.9 ± 0.2 ppm、127.0 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm、105.4 ± 0.2 ppm、95.5 ± 0.2 ppm、94.4 ± 0.2 ppm、68.9 ± 0.2 ppm、67.6 ± 0.2 ppm、64.1 ± 0.2 ppm、59.5 ± 0.2 ppm、54.5 ± 0.2 ppm、53.6 ± 0.2 ppm、32.7 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、20.2 ± 0.2 ppm、5.1 ± 0.2 ppm、3.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：180.3 ± 0.2 ppm、178.7 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、135.9 ± 0.2 ppm、127.0 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm、105.4 ± 0.2 ppm、95.5 ± 0.2 ppm、94.4 ± 0.2 ppm、68.9 ± 0.2 ppm、67.6 ± 0.2 ppm、64.1 ± 0.2 ppm、59.5 ± 0.2 ppm、54.5 ± 0.2 ppm、53.6 ± 0.2 ppm、32.7 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、20.2 ± 0.2 ppm、5.1 ± 0.2 ppm、3.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵為具有含有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：180.3 ± 0.2 ppm、178.7 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、135.9 ± 0.2 ppm、127.0 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm、105.4 ± 0.2 ppm、95.5 ± 0.2 ppm、94.4 ± 0.2 ppm、67.6 ± 0.2 ppm、59.5 ± 0.2 ppm、53.6 ± 0.2 ppm、32.7 ± 0.2 ppm、27.2 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm及3.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之特徵在於實質上類似於圖 53
之13
C ssNMR譜。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之方法，其包括使非晶形化合物I
鈉鹽水合物形式A於IPA中製漿，接著在真空下在40℃下乾燥，以提供化合物I鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B。化合物 I 鉀鹽水合物形式 A
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鉀鹽水合物形式A。圖 39
提供化合物I
鉀鹽水合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A之特徵在於具有在10.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A之特徵在於具有在10.7 ± 0.2° 2θ處之信號及在15.3 ± 0.2° 2θ及/或20.4 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：10.7 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及20.4 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在10.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自15.3 ± 0.2° 2θ、20.4 ± 0.2° 2θ及29.1 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：10.7 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ、20.4 ± 0.2° 2θ及29.1 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式A之特徵在於實質上類似於圖 39
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鉀鹽水合物形式A之方法，其包括使化合物I
(游離形式)形式A與氫化鉀/水反應且使其經受自60℃至室溫之兩個加熱及冷卻循環。化合物 I 鉀鹽水合物形式 B
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B。圖 40
提供化合物I
鉀鹽水合物形式B在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式B係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式B係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式B之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.7 ± 0.2° 2θ、6.8 ± 0.2° 2θ及21.5 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.7 ± 0.2° 2θ、6.8 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ及21.5 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a) 4.7 ± 0.2° 2θ、6.8 ± 0.2° 2θ及21.5 ± 0.2° 2θ；及(b)至少一個選自14.8 ± 0.2° 2θ、15.2 ± 0.2° 2θ、16.1 ± 0.2° 2θ及19.0 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式B之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.7 ± 0.2° 2θ、6.8 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、15.2 ± 0.2° 2θ、16.1 ± 0.2° 2θ、19.0 ± 0.2° 2θ及21.5 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式B之特徵在於實質上類似於圖 40
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I鉀鹽水合物形式B之方法，其包括在室溫下且接著在60℃下製備化合物I非晶形鉀鹽與ACN之漿液。化合物 I 鉀鹽水合物形式 C
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鉀鹽水合物形式C。圖 41
提供化合物I
鉀鹽水合物形式C在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式C係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式C係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式C之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.8 ± 0.2° 2θ、6.3 ± 0.2° 2θ及14.2 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.8 ± 0.2° 2θ、6.3 ± 0.2° 2θ、14.2 ± 0.2° 2θ、13.5 ± 0.2° 2θ及27.1 ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式C之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.3 ± 0.2° 2θ、4.8 ± 0.2° 2θ、14.2 ± 0.2° 2θ、13.5 ± 0.2° 2θ及27.1 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在19.0 ± 0.2° 2θ及/或15.8 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.3 ± 0.2° 2θ、4.8 ± 0.2° 2θ、14.2 ± 0.2° 2θ、13.5 ± 0.2° 2θ、27.1 ± 0.2° 2θ、19.0 ± 0.2° 2θ及15.8 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式C之特徵在於實質上類似於圖 41
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
鉀鹽水合物形式C之方法，其包括在室溫下混合非晶形化合物I
鉀鹽與ACN。化合物 I 鉀鹽水合物形式 D
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D。圖 42
提供化合物I
鉀鹽水合物形式D在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.4 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及13.1 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.4 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及13.1 ± 0.2° 2θ處之信號及(b)在8.8 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.4 ± 0.2° 2θ、8.8 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ及15.3 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a) 4.4 ± 0.2° 2θ、8.8 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ及15.3 ± 0.2° 2θ；及(b)至少一個選自7.0 ± 0.2° 2θ、8.1 ± 0.2° 2θ及21.9 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.4 ± 0.2° 2θ、7.0 ± 0.2° 2θ、8.1 ± 0.2° 2θ、8.8 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ及15.3 ± 0.2° 2θ以及21.9 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
鉀鹽水合物形式D之特徵在於實質上類似於圖 42
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I鉀鹽水合物形式D之方法，其包括在室溫下混合非晶形化合物I鉀鹽與ACN且在29℃下在真空下乾燥。化合物 I 氨鹽水合物形式 A
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物I
氨鹽水合物形式A。圖 44
提供化合物I
氨鹽水合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A係實質上純結晶的。在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A係實質上結晶的。在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於藉由利用Cu Kα輻射之入射光束進行X射線粉末繞射分析所生成之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於具有在5.5 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於具有在15.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於具有在17.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於具有在5.5 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及/或17.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於具有在5.5 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.5 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及/或17.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)至少一個選自19.6 ± 0.2° 2θ、20.9 ± 0.2° 2θ及18.0 ± 0.2° 2θ之信號。在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.5 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及/或17.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在18.0 ± 0.2° 2θ、19.6 ± 0.2° 2θ及/或20.9 ± 0.2° 2θ處之信號。在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.5 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ、17.7 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ、19.6 ± 0.2° 2θ及20.9 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，化合物I
氨鹽水合物形式A之特徵在於實質上類似於圖 44
之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供製備化合物I
氨鹽水合物形式A之方法，其包括於水中混合非晶形化合物I
(游離形式)形式A與氫氧化銨。治療方法
呈非晶形形式或呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者之化合物I
用作CFTR調節劑，亦即其調節體內之CFTR活性。編碼CFTR之基因發生突變之個體可受益於接受CFTR調節劑。CFTR突變可影響CFTR量，亦即細胞表面處CFTR通道之數量，或其可影響CFTR功能，亦即每一通道打開並轉運離子之功能能力。影響CFTR量之突變包括導致合成缺陷(I類缺陷)之突變、導致處理及輸送缺陷(II類缺陷)之突變、導致CFTR之合成減少(V類缺陷)之突變及降低CFTR之表面穩定性(VI類缺陷)之突變。影響CFTR功能之突變包括導致門控缺陷(III類缺陷)之突變及導致傳導性缺陷(IV類缺陷)之突變。一些CFTR突變展現多種類別之特徵。CFTR基因中之某些突變導致囊腫纖維化。
因此，在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法，其包括向該患者投與有效量之呈非晶形固體或呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者之化合物I
，其單獨投與或與另一活性成分(諸如另一CFTR調節劑)組合投與。在一些實施例中，患者具有F508del/最小功能(MF)基因型、F508del/F508del基因型(對於F508del突變為同型接合)、F508del/門控基因型或F508del/殘餘功能(RF)基因型。在一些實施例中，患者為異型接合的且具有一個F508del突變。在一些實施例中，患者對於N1303K突變為同型接合的。
在一些實施例中，患者為異型接合的，且在一個等位基因上具有F508del突變且在另一等位基因上具有選自表1之突變：表 1 ： CFTR 突變
| 突變 | ||||||||
| Q2X | L218X | Q525X | R792X | E1104X | ||||
| S4X | Q220X | G542X | E822X | W1145X | ||||
| W19X | Y275X | G550X | W882X | R1158X | ||||
| G27X | C276X | Q552X | W846X | R1162X | ||||
| Q39X | Q290X | R553X | Y849X | S1196X | ||||
| W57X | G330X | E585X | R851X | W1204X | ||||
| E60X | W401X | G673X | Q890X | L1254X | ||||
| R75X | Q414X | Q685X | S912X | S1255X | ||||
| L88X | S434X | R709X | Y913X | W1282X | ||||
| E92X | S466X | K710X | Q1042X | Q1313X | ||||
| Q98X | S489X | Q715X | W1089X | Q1330X | ||||
| Y122X | Q493X | L732X | Y1092X | E1371X | ||||
| E193X | W496X | R764X | W1098X | Q1382X | ||||
| W216X | C524X | R785X | R1102X | Q1411X | ||||
| 185+1G→T | 711+5G→A | 1717-8G→A | 2622+1G→A | 3+-1G→A | ||||
| 296+1G→A | 712-1G→T | 1717-1G→A | 2790-1G→C | 3500-2A→G | ||||
| 296+1G→T | 1248+1G→A | 1811+1G→C | 3040G→C (G970R) | 3600+2insT | ||||
| 405+1G→A | 1249-1G→A | 1811+1.6kbA→G | 3850-1G→A | |||||
| 405+3A→C | 1341+1G→A | 1811+1643G→T | 3120G→A | 4005+1G→A | ||||
| 406-1G→A | 1525-2A→G | 1812-1G→A | 3120+1G→A | 4374+1G→T | ||||
| 621+1G→T | 1525-1G→A | 1898+1G→A | 3121-2A→G | |||||
| 711+1G→T | 1898+1G→C | |||||||
| 182delT | 1078delT | 1677delTA | 2711delT | 3737delA | ||||
| 306insA | 1119delA | 1782delA | 2732insA | 3791delC | ||||
| 306delTAGA | 1138insG | 1824delA | 2869insG | 3821delT | ||||
| 365-366insT | 1154insTC | 1833delT | 2896insAG | 3876delA | ||||
| 394delTT | 1161delC | 2043delG | 2942insT | 3878delG | ||||
| 442delA | 1213delT | 2143delT | 2957delT | 3905insT | ||||
| 444delA | 1259insA | 2183AA→G | 3007delG | 4016insT | ||||
| 457TAT→G | 1288insTA | 2184delA | 3028delA | 4021dupT | ||||
| 541delC | 1343delG | 2184insA | 3171delC | 4022insT | ||||
| 574delA | 1471delA | 2307insA | 3171insC | 4040delA | ||||
| 663delT | 1497delGG | 2347delG | 3271delGG | 4279insA | ||||
| 849delG | 1548delG | 2585delT | 3349insT | 4326delTC | ||||
| 935delA | 1609del CA | 2594delGT | 3659delC | |||||
| CFTRdele1 | CFTRdele16-17b | 1461ins4 | ||||||
| CFTRdele2 | CFTRdele17a,17b | 1924del7 | ||||||
| CFTRdele2,3 | CFTRdele17a-18 | 2055del9→A | ||||||
| CFTRdele2-4 | CFTRdele19 | 2105-2117del13insAGAAA | ||||||
| CFTRdele3-10,14b-16 | CFTRdele19-21 | 2372del8 | ||||||
| CFTRdele4-7 | CFTRdele21 | 2721del11 | ||||||
| CFTRdele4-11 | CFTRdele22-24 | 2991del32 | ||||||
| CFTR50kbdel | CFTRdele22,23 | 3667ins4 | ||||||
| CFTRdup6b-10 | 124del23bp | 4010del4 | ||||||
| CFTRdele11 | 602del14 | 4209TGTT→AA | ||||||
| CFTRdele13,14a | 852del22 | |||||||
| CFTRdele14b-17b | 991del5 | |||||||
| A46D | V520F | Y569D | N1303K | |||||
| G85E | A559T | L1065P | ||||||
| R347P | R560T | R1066C | ||||||
| L467P | R560S | L1077P | ||||||
| I507del | A561E | M1101K | ||||||
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法，其包括向該患者投與有效量之作為結晶游離形式化合物I
形式A之化合物I
。在一些實施例中，該方法採用結晶游離形式化合物I
形式B。在一些實施例中，該方法採用結晶游離形式化合物I
形式C。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法，其包括向該患者投與有效量之呈鈣鹽水合物形式之結晶化合物I
。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式D。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式E。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係形式F。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式G。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽形式H。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法，其包括向該患者投與有效量之化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鈣鹽溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式A。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式B。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式C。
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法，其包括向該患者投與有效量之化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鈉鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽純淨形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式D。
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法包括向該患者投與有效量之化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鉀鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式A。
在一些實施例中，用於本發明之治療囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法中的化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式C。在一些實施例中，用於本發明之治療囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法中的化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式D。
在一些實施例中，用於本發明之治療囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或根據症狀治療囊腫纖維化之方法中的化合物I
之結晶形式係氨鹽水合物形式A。組合療法
本文所揭示之一個態樣提供利用化合物I
與其他醫藥活性劑、包括CFTR調節劑之組合治療囊腫纖維化及其他CFTR介導疾病之方法。在一些實施例中，化合物I
呈非晶形形式且可與至少一種額外活性醫藥成分(諸如CFTR調節劑)組合投與。在一些實施例中，該至少一種額外活性醫藥成分係選自(a)化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽；及(b)化合物III
或化合物III-d
及化合物III
或化合物III-d
之醫藥學上可接受之鹽。因此，在一些實施例中，本文所提供之組合療法包含非晶形化合物I
及至少一種選自化合物II
、(化合物III
或III-d
)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，本文所提供之組合療法包含至少一種選自非晶形化合物I
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及至少一種選自(化合物III
或III-d
)、化合物IV
及/或其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物係與至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物組合投與。在一些實施例中，至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物係與至少一種選自化合物III
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物組合投與。在一些實施例中，至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物係與至少一種選自化合物III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物組合投與。在一些實施例中，至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物係與化合物II
或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自化合物III
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物組合投與。在一些實施例中，至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物係與至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種選自化合物III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物組合投與。
化合物I
(呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者)、II
及III
或III-d
中之每一者及其醫藥學上可接受之鹽可獨立地每天一次、每天兩次或每天三次投與。在一些實施例中，每天投與一次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物。在一些實施例中，每天投與兩次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物。在一些實施例中，每天投與一次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物及至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天投與兩次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物及至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天投與一次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物及至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天投與兩次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物及至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，每天投與一次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物、至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天投與一次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物、至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種選自化合物IV
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天投與兩次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物、至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天投與兩次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物、至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種選自化合物IV
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，每天投與一次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物及至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且每天投與兩次至少一種選自化合物III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天投與一次至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物及至少一種選自化合物IV
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且每天投與兩次至少一種選自化合物III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，以5 mg至100 mg之量投與至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物。在一些實施例中，以每天5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之量投與至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物。在一些實施例中，以每天一次5 mg、10 mg或20 mg之量投與至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物。在一些實施例中，每天投與兩次5 mg或10 mg呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者之化合物I
。
可以單一醫藥組合物或單獨醫藥組合物投與化合物I
(呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者)、II
、(III
或III-d
)及其醫藥學上可接受之鹽。此等醫藥組合物可每天一次或每天多次(諸如每天兩次)投與。如本文所用，片語每天(daily或per day)投與一次或兩次給定量之API (例如化合物I
、II
、(III
、III-d
)或其醫藥學上可接受之鹽)意味著每天投與一次或兩次，每次投用該給定量。舉例而言，片語每天(daily或per day)投與兩次50 mg之化合物II
或其醫藥學上可接受之鹽意味著每天投與兩次，每次投用50 mg之化合物II
或等效量之其醫藥學上可接受之鹽(例如在上午投與50 mg之化合物II
或等效量之其醫藥學上可接受之鹽且在晚上投與50 mg之化合物II
或等效量之其醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，以第一醫藥組合物投與至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物；以第二醫藥組合物投與至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；且以第三醫藥組合物投與至少一種選自化合物III
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，以第一醫藥組合物投與至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物；以第二醫藥組合物投與至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；以第三醫藥組合物投與至少一種選自化合物III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，以第一醫藥組合物投與至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物；以第二醫藥組合物投與至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；以第三醫藥組合物投與至少一種選自化合物IV
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，以第一醫藥組合物投與至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物；且以第二醫藥組合物投與至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，第二醫藥組合物包含一半日劑量之該至少一種選自化合物III
、III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且另一半該至少一種選自化合物III
、III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以第三醫藥組合物投與。
在一些實施例中，以第一醫藥組合物投與至少一種選自呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物；至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種選自化合物III
、III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天向患者投與兩次第一醫藥組合物。在一些實施例中，每天投與一次第一醫藥組合物。在一些實施例中，每天投與一次第一醫藥組合物且每天投與一次僅包含化合物III
之第二組合物。
此項技術中已知之任何適宜醫藥組合物均可用於化合物I
(呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者)、化合物II
、化合物III
、化合物III-d
及其醫藥學上可接受之鹽。化合物I
及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物闡述於實例中。化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物可參見WO 2011/119984及WO 2014/014841，其係以引用的方式併入本文中。化合物III
及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物可參見WO 2007/134279、WO 2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731及WO 2013/130669，且化合物III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物可參見US 8,865,902、US 9,181,192、US 9,512,079、WO 2017/053455及WO 2018/080591，所有該等文獻均係以引用的方式併入本文中。化合物IV
及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物可參見WO 2010/037066、WO 2011/127421及WO 2014/071122，其係以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，用於本發明之組合療法中之化合物I
之結晶形式係游離形式化合物I
形式A。在一些實施例中，組合療法採用結晶游離形式化合物I
形式B。在一些實施例中，組合療法採用結晶游離形式化合物I
形式C。
在一些實施例中，本發明之組合療法中所採用之化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式D。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式E。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係形式F。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式G。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽形式H。
在一些實施例中，本發明之組合療法採用化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鈣鹽溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式A。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式B。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式C。
在一些實施例中，本發明之組合療法包含化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鈉鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽純淨形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式D。
在一些實施例中，本發明之組合療法包含化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鉀鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式B。
在一些實施例中，用於本發明之組合療法中之化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式C。在一些實施例中，用於本發明之組合療法中之化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式D。
在一些實施例中，用於本發明之組合療法中之化合物I
之結晶形式係氨鹽水合物形式A。某些結晶形式之配位結構
某些結晶形式涉及與Ca離子配位之化合物I
。局部配位元具有如下繪示之化學結構：
其中R1及R2係化合物I
之剩餘部分。
在每一情形中，鈣離子由6、7或8個原子配位，其中至少兩個原子為來自化合物I
之兩個氧原子，配位層中之其他原子可包括來自化合物I
分子之其他原子、來自不同化合物I
分子、水或醇溶劑之原子。醫藥組合物
本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包含呈非晶形固體或呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
。在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含呈非晶形固體或呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
與至少一種額外活性醫藥成分之組合。在一些實施例中，該至少一種額外活性醫藥成分係CFTR調節劑。在一些實施例中，該至少一種額外活性醫藥成分係CFTR校正劑。在一些實施例中，該至少一種額外活性醫藥成分係CFTR增強劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含呈非晶形固體或呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
及至少兩種額外活性醫藥成分，其中之一者為CFTR校正劑且其中之一者為CFTR增強劑。
在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分係選自黏液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑及抗發炎劑。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種選自呈非晶形固體或呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物I
之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含(a) 5 mg至20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，(b)至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含(a) 5 mg至20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，(b)至少一種選自化合物III
、III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含(a) 5 mg至20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，(b)至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，(c)至少一種選自化合物III
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含(a) 5 mg至20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，(b)至少一種選自化合物II
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，(c)至少一種選自化合物III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含(a) 5 mg至20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，(b)至少一種選自化合物III
或III-d
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，(c)至少一種選自化合物IV
及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含5 mg至20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，且視情況包含一或多種額外CFTR調節劑。在一些實施例中，該組合物包含約5 mg、約10 mg或約20 mg之化合物I
及其醫藥學上可接受之鹽，且視情況包含一或多種額外CFTR調節劑。在一些實施例中，該組合物包含(a) 5 mg至20 mg之至少一種選自化合物I
之化合物，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，(b) 50 mg至100 mg之化合物II
，及(c) 150 mg至300 mg之化合物III
或50 mg至150 mg之化合物III-d
。在一些實施例中，該組合物包含(a) 5 mg至20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，(b) 100 mg之化合物II
，及(c) 150 mg之化合物III
或150 mg之化合物III-d
。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含5 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，且視情況包含一或多種額外CFTR調節劑。在一些實施例中，該組合物包含10 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，且視情況包含一或多種額外CFTR調節劑。在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，且視情況包含一或多種額外CFTR調節劑。在一些實施例中，該組合物包含(a) 5 mg、10 mg或20 mg之化合物I
，其中化合物I
為本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者，(b) 50 mg或100 mg之化合物II
，及(c) 150 mg或300 mg之化合物III
或50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg之化合物III-d
。
本文所揭示之任一醫藥組合物可包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑係選自醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑係選自醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、潤滑劑。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中之化合物I
之結晶形式係游離形式化合物I
形式A。在一些實施例中，該等醫藥組合物包含結晶游離形式化合物I
形式B。在一些實施例中，該等醫藥組合物包含結晶游離形式化合物I
形式C。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中之化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式D。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式E。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係形式F。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽水合物形式G。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈣鹽形式H。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鈣鹽溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式A。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式B。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽EtOH溶劑合物形式C。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鈉鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽純淨形式B。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式C。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鈉鹽水合物形式D。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含化合物I
之結晶形式，其中該結晶形式係鉀鹽水合物形式A。在一些實施例中，化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式B。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中之化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式C。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中之化合物I
之結晶形式係鉀鹽水合物形式D。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中之化合物I
之結晶形式係氨鹽水合物形式A。
本文所闡述之醫藥組合物可用於治療囊腫纖維化及其他CFTR介導疾病。
如上所述，本文所揭示之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。該至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用，該至少一種醫藥學上可接受之載劑包括適用於特定期望劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑。Remington:The Science and Practice of Pharmacy
，第21版，2005，編輯D.B. Troy，Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology
，編輯J. Swarbrick及J. C. Boylan，1988-1999, Marcel Dekker, NewYork揭示用於調配醫藥組合物之各種載劑及用於其製備之已知技術。除非任一習用載劑均因諸如產生任何不期望之生物學效應或以有害方式與醫藥組合物中之任何其他組分相互作用而與本揭示案之化合物不相容，否則其使用涵蓋於本揭示案之範圍內。適宜醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽及電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂；糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)；纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(諸如丙二醇及聚乙二醇)、酯(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
例示性實施例
1. 一種化合物I
(游離形式)，
(化合物I)
其中化合物I
係實質上結晶之形式A (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
2. 如實施例1之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶形式A。
3. 如實施例1或實施例2之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：9.2 ± 0.2° 2θ、11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ及/或22.9 ± 0.2° 2θ。
4. 如實施例1或實施例2之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：9.2 ± 0.2° 2θ、16.6 ± 0.2° 2θ及20.0 ± 0.2° 2θ。
5. 如實施例1或實施例2之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在9.2 ± 0.2° 2θ、16.6 ± 0.2° 2θ及20.0 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在11.3 ± 0.2° 2θ、14.0 ± 0.2° 2θ、22.9 ± 0.2° 2θ、23.1 ± 0.2° 2θ及/或23.3 ± 0.2° 2θ處之信號。
6. 如實施例1或實施例2之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於實質上類似於圖 1
之X射線粉末繞射圖。
7. 如實施例1至6中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A，其特徵在於單斜晶系、P21
空間群及在配備有Mo Kα
輻射(λ=0.71073 Å)之Bruker繞射儀上在298 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 15.48 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 12.74 ± .01 Å | β | 99.35 ± .01º |
| c | 16.37 ± .01 Å | γ | 90º |
8. 如實施例1至7中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A，其中化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個選自以下之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：163.2 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、104.6 ± 0.2 ppm、103.9 ± 0.2 ppm、58.3 ± 0.2 ppm、49.7 ± 0.2 ppm、43.3 ± 0.2 ppm及37.0 ± 0.2 ppm。
9. 如實施例1至7中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A，其中化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：163.2 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、104.6 ± 0.2 ppm、103.9 ± 0.2 ppm、58.3 ± 0.2 ppm、49.7 ± 0.2 ppm、43.3 ± 0.2 ppm及37.0 ± 0.2 ppm。
10. 如實施例1至7中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A，其中化合物I
(游離形式)形式A之特徵在於實質上類似於圖 2
之13
C ssNMR。
11. 如實施例1至10中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A，其係藉由包含使非晶形化合物I
於甲苯中結晶且在真空下乾燥以提供化合物I
(游離形式)結晶形式A之製程來製備。
12. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至11中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A，且視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
13. 如實施例12之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. (a)化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
14. 如實施例1至11中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A或如實施例12或實施例13之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
15. 一種如實施例1至11中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A或如實施例12或實施例13之組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
16. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例1至11中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A或如實施例12或實施例13之醫藥組合物。
17. 如實施例14所用之化合物、如實施例15之用途或如實施例19之方法，其中如實施例1至11中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
18. 如實施例17之化合物、用途或方法，其中如實施例1至11中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A係與以下組合投與：
a. (a)化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
19. 如實施例13至18中任一實施例之組合物、方法、用途或化合物，其中化合物II及/或化合物III係呈固體分散體形式。
20. 一種製備如實施例1至10中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式A之方法，其包括使非晶形化合物I
於甲苯中結晶且在真空下乾燥以提供化合物I
(游離形式)結晶形式A。
21. 一種化合物I
(游離形式)，其中化合物I
係實質上結晶之形式B (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
22. 如實施例21之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶形式B。
23. 如實施例21或實施例22之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在16.3 ± 0.2° 2θ及/或17.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
24. 如實施例21或實施例22之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在16.3 ± 0.2° 2θ及/或17.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在5.5 ± 0.2° 2θ處之信號。
25. 如實施例21或實施例22之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於實質上類似於圖 3
之X射線粉末繞射圖。
26. 如實施例21至25中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有一個、兩個、三個或四個選自以下之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：142.8 ± 0.2 ppm、97.8 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及2.3 ± 0.2 ppm。
27. 如實施例21至25中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)一個、兩個、三個或四個選自142.8 ± 0.2 ppm、97.8 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及2.3 ± 0.2 ppm之峰；及(b)一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自166.3 ± 0.2 ppm、137.2 ± 0.2 ppm、108.1 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、25.3 ± 0.2 ppm及20.1 ± 0.2 ppm之峰。
28. 如實施例21至25中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：142.8 ± 0.2 ppm、108.1 ± 0.2 ppm、97.8 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及2.3 ± 0.2 ppm。
29. 如實施例21至25中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：142.8 ± 0.2 ppm、166.3 ± 0.2 ppm、137.2 ± 0.2 ppm、25.3 ± 0.2 ppm及20.1 ± 0.2 ppm。
30. 如實施例21至25中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：37.6 ± 0.2 ppm、166.3 ± 0.2 ppm、137.2 ± 0.2 ppm、25.3 ± 0.2 ppm及20.1 ± 0.2 ppm。
31. 如實施例21至25中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式B之特徵在於實質上類似於圖 4
之13
C ssNMR。
32. 如實施例21至31中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式B，其係藉由包含於進食狀態模擬腸液中攪拌化合物I鈣鹽水合物形式D之製程來製備。
33. 一種製備如實施例21至31中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式B之方法，其包括於進食狀態模擬腸液中攪拌化合物I鈣鹽水合物形式D。
34. 一種醫藥組合物，其包含如實施例21至32中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式B，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
35. 如實施例34之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
36. 如實施例21至32中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式B或如實施例34或實施例35之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
37. 一種如實施例21至32中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式B或如實施例34或實施例35之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
38. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例21至32中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式B或如實施例34或實施例35之醫藥組合物。
39. 如實施例36所用之化合物、如實施例37之用途或如實施例38之方法，其中如實施例21至32中任一實施例之化合物I
係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
40. 如實施例35至39中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
41. 一種化合物I
(游離形式)，其中化合物I
係實質上結晶之形式C (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
42. 如實施例41之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶形式C。
43. 如實施例41或實施例42之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於具有在6.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
44. 如實施例41或實施例42之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ及20.4 ± 0.2° 2θ。
45. 如實施例41或實施例42之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.3 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個選自14.8 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ、19.2 ± 0.2° 2θ、20.1 ± 0.2° 2θ、20.4 ± 0.2° 2θ、23.8 ± 0.2° 2θ及26.4° 2θ之信號。
46. 如實施例41或實施例42中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式C之特徵在於實質上類似於圖 5
之X射線粉末繞射圖。
47. 如實施例41至46中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式C，其係藉由包含在25℃下於IPA/H2
O中攪拌化合物I (游離形式)形式A之製程來製備。
48. 一種製備如實施例41至46中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式C之方法，其包括在25℃下於IPA/H2
O中攪拌化合物I (游離形式)形式A。
49. 一種醫藥組合物，其包含如實施例41至47中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式C，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
50. 如實施例49之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
51. 如實施例41至47中任一實施例之化合物I
或如實施例49或實施例50之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
52. 一種如實施例41至47中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式C或如實施例49或實施例50之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
53. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例41至47中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式C或如實施例49或實施例50之醫藥組合物。
54. 如實施例51所用之化合物、如實施例52之用途或如實施例53之方法，其中如實施例41至47中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式C係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
55. 如實施例54之化合物、用途或方法，其中如實施例41至47中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式C係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
56. 如實施例50至55中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
57. 一種化合物I
(游離形式)，其中化合物I
係實質上結晶之形式D (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
58. 如實施例57之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶形式D。
59. 如實施例57或實施例58之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：3.7 ± 0.2° 2θ、7.4 ± 0.2° 2θ及/或12.2 ± 0.2° 2θ。
60. 如實施例57或實施例58之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：3.7 ± 0.2° 2θ、7.4 ± 0.2° 2θ及17.3 ± 0.2° 2θ。
61. 如實施例57或實施例58中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於實質上類似於圖 47
之X射線粉末繞射圖。
62. 如實施例57至61中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於具有兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個選自以下之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：164.6 ± 0.2 ppm、149.6 ± 0.2 ppm、135.7 ± 0.2 ppm、113.6 ± 0.2 ppm、63.0 ± 0.2 ppm、38.9 ± 0.2 ppm、27.6 ± 0.2 ppm及15.7 ± 0.2 ppm。
63. 如實施例57至61中任一實施例之化合物I
，其中化合物I
(游離形式)形式D之特徵在於實質上類似於圖 48
之13
C ssNMR。
64. 如實施例57至63中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式D，其係藉由包含以下之製程來製備：將丙醇添加至化合物I (游離形式)且將混合物在減壓下濃縮，使用甲苯重複該程序。
65. 一種製備如實施例57至63中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式D之方法，其包括將丙醇添加至化合物I (游離形式)且將混合物在減壓下濃縮，使用甲苯重複該程序。
66. 一種醫藥組合物，其包含如實施例57至64中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式D，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
67. 如實施例64之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
68. 如實施例57至64中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式D或如實施例66或實施例67之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
69. 一種如實施例57至64中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式D或如實施例66或實施例67之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
70. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例57至64中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式D或如實施例66或實施例67之醫藥組合物。
71. 如實施例68所用之化合物、如實施例69之用途或如實施例70之方法，其中如實施例57至64中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式D係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
72. 如實施例71之化合物、用途或方法，其中如實施例57至64中任一實施例之化合物I
(游離形式)形式D係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
73. 如實施例67至72中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
74. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式A (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式)。
75. 如實施例74之實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式A，其中少於10%係呈非晶形形式。
76. 如實施例74之實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式A，其中少於5%係呈非晶形形式。
77. 一種結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A。
78. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ。
79. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在10.5 ± 0.2° 2θ、10.6 ± 0.2° 2θ及17.8 ± 0.2° 2θ中之一或多者處之信號。
80. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在10.5 ± 0.2° 2θ、10.6 ± 0.2° 2θ及17.8 ± 0.2° 2θ中之兩者或更多者處之信號。
81. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在10.5 ± 0.2° 2θ、10.6 ± 0.2° 2θ及17.8 ± 0.2° 2θ處之信號。
82. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自10.5 ± 0.2° 2θ、10.6 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
83. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)兩個或更多個選自10.5 ± 0.2° 2θ、10.6 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
84. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)三個或更多個選自10.5 ± 0.2° 2θ、10.6 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
85. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)四個或更多個選自10.5 ± 0.2° 2θ、10.6 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
86. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自10.6 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、19.6 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ、24.4 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
87. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)兩個或更多個選自10.6 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、19.6 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ、24.4 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
88. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)三個或更多個選自10.6 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、19.6 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ、24.4 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
89. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)四個或更多個選自10.6 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、19.6 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ、24.4 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
90. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.2 ± 0.2° 2θ、18.0 ± 0.2° 2θ及19.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)五個或更多個選自10.6 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、17.8 ± 0.2° 2θ、19.6 ± 0.2° 2θ、20.7 ± 0.2° 2θ、24.4 ± 0.2° 2θ及25.1 ± 0.2° 2θ之信號。
91. 如實施例74至77中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於實質上類似於圖 6
之X射線粉末繞射圖。
92. 如實施例74至91中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於單斜晶系、C2空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)之Bruker繞射儀上在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 11.13 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 13.77 ± .01 Å | β | 101.93 ± .01º |
| c | 22.21 ± .01 Å | γ | 90º。 |
93. 如實施例74至92中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於單斜晶系、C2空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上在298 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 11.19 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 13.88 ± .01 Å | β | 101.48 ± .01º |
| c | 22.41 ± .01 Å | γ | 90º。 |
94. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有在17.0 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
95. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有在7.8 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
96. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有在17.0 ± 0.2 ppm及7.8 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
97. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在17.0 ± 0.2 ppm處之峰及/或在7.8 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)一或多個選自178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm及26.4 ± 0.2 ppm之峰。
98. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在17.0 ± 0.2 ppm處之峰及/或在7.8 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)兩個或更多個選自178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm及26.4 ± 0.2 ppm之峰。
99. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在17.0 ± 0.2 ppm處之峰及/或在7.8 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)三個或更多個選自178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm及26.4 ± 0.2 ppm之峰。
100. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在17.0 ± 0.2 ppm處之峰及/或在7.8 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm及26.4 ± 0.2 ppm處之峰。
101. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：17.0 ± 0.2 ppm、7.8 ± 0.2 ppm、178.3 ± 0.2 ppm、136.8 ± 0.2 ppm、93.6 ± 0.2 ppm及26.4 ± 0.2 ppm。
102. 如實施例74至93中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其特徵在於實質上類似於圖 7
之13
C ssNMR。
103. 如實施例74至102中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A，其係藉由包含在70℃下向化合物I (游離形式)形式A及Ca(OMe)2
中加載IPA/H2
O之製程來製備。
104. 一種製備如實施例74至102中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A之方法，其包括在70℃下向化合物I (游離形式)形式A及Ca(OMe)2
中加載IPA/H2
O。
105. 一種醫藥組合物，其包含如實施例74至103中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A。
106. 如實施例105之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
107. 如實施例105或實施例106之醫藥組合物，其進一步包含化合物III
或化合物III-d
。
108. 如實施例105或實施例106之醫藥組合物，其進一步包含(a)化合物II
及(b)化合物III
或化合物III-d
。
109. 如實施例74至103中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A或如實施例105至108中任一實施例之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
110. 一種如實施例74至103中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A或如實施例105至108中任一實施例之組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
111. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例74至103中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A或如實施例105至108中任一實施例之醫藥組合物。
112. 如實施例111之方法，其中如實施例74至103中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
113. 如實施例112之方法，其中如實施例74至103中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A係與化合物III
或化合物III-d
組合投與。
114. 如實施例112之方法，其中如實施例74至103中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A係與(a)化合物II
及(b)化合物III
或化合物III-d
組合投與。
115. 如實施例112之方法，其中如實施例74至103中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A係與(a)化合物IV
及(b)化合物III
或化合物III-d
組合投與。
116. 如實施例107、108及113至115中任一實施例之方法，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
117. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式B (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
118. 如實施例117之化合物I，其中化合物I為100%結晶鈣鹽水合物形式B。
119. 如實施例117或實施例118之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：13.1 ± 0.2° 2θ、14.6 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2° 2θ。
120. 如實施例117或實施例118之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在12.2 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ、14.6 ± 0.2° 2θ及17.7 ± 0.2處之信號；及(b)在16.2 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ、20.4 ± 0.2° 2θ及21.3 ± 0.2° 2θ中之一者、兩者、三者或四者處之信號。
121. 如實施例117或實施例118之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B，其特徵在於實質上類似於圖 8
之X射線粉末繞射圖。
122. 如實施例117至121中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B，其特徵在於具有在175.8 ± 0.2 ppm、119.6 ± 0.2 ppm、48.7 ± 0.2 ppm、24.4 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm中之一者、兩者、三者、四者或五者處之峰的13
C ssNMR譜。
123. 如實施例117至121中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在175.8 ± 0.2 ppm、119.6 ± 0.2 ppm、48.7 ± 0.2 ppm、24.4 ± 0.2 ppm及22.5 ± 0.2 ppm中之一者、兩者、三者、四者或五者處之峰；及(b)一個、兩個、三個或四個選自164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、97.7 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm之峰。
124. 如實施例117至121中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B，其特徵在於實質上類似於圖 9
之13
C ssNMR。
125. 一種結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B，其特徵在於具有在32.9 ± 0.2 ppm處之峰及/或在23.3 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
126. 如實施例125之結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在32.9 ± 0.2 ppm處之峰及/或在23.3 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)一個、兩個、三個、四個或五個選自176.1 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、49.3 ± 0.2 ppm及25.9 ± 0.2 ppm之峰。
127. 如實施例125之結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B，其特徵在於實質上類似於圖 10
之13
C ssNMR。
128. 如實施例125至127中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B，其特徵在於單斜晶系、P21
空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 18.52 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 13.01 ± .01 Å | β | 106.87 ± .01º |
| c | 31.22 ± .01 Å | γ | 90º。 |
129. 如實施例117至125中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B，其係藉由包含使化合物I
鈣鹽於EtOH/水中製漿之製程來製備，或如實施例126至128中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B，其係藉由將MeOH添加至化合物I
鈣鹽水合物形式B之製程來製備。
130. 一種製備如實施例117至125中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B之方法，其包括使化合物I
鈣鹽於EtOH/水中製漿，或一種製備如實施例126至128中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之方法，其包括將MeOH添加至化合物I
鈣鹽水合物形式B。
131. 一種醫藥組合物，其包含如實施例117至129中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B或結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B，其視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
132. 如實施例131之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
133. 如實施例117至129中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式B或結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B或如實施例131或實施例132之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
134. 一種如實施例117至129中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式B或結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B或如實施例131或實施例132之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
135. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例117至129中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式B或結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B或如實施例131或實施例132之醫藥組合物。
136. 如實施例133所用之化合物、如實施例134之用途或如實施例135之方法，其中如實施例117至129中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式B係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
137. 如實施例136之化合物、用途或方法，其中如實施例117至129中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式B或結晶化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
138. 如實施例132至137中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
139. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式C (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
140. 如實施例139之化合物I
，其中化合物I為100%結晶鈣鹽水合物形式C。
141. 如實施例139或實施例140之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：10.3 ± 0.2° 2θ、15.8 ± 0.2° 2θ及20.8 ± 0.2° 2θ。
142. 如實施例139或實施例140之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.0 ± 0.2° 2θ、10.3 ± 0.2° 2θ、15.8 ± 0.2° 2θ及20.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個在19.0 ± 0.2° 2θ、14.3 ± 0.2° 2θ及13.3 ± 0.2° 2θ處之信號。
143. 如實施例139或實施例140之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C，其特徵在於實質上類似於圖 11
之X射線粉末繞射圖。
144. 如實施例139至143中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C，其特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：115.7 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及/或21.4 ± 0.2 ppm。
145. 如實施例139至143中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在115.7 ± 0.2 ppm、65.9 ± 0.2 ppm、52.7 ± 0.2 ppm及/或21.4 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在178.3 ± 0.2 ppm、155.9 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、129.6 ± 0.2 ppm、112.0 ± 0.2 ppm、100.0 ± 0.2 ppm、37.8 ± 0.2 ppm、26.4 ± 0.2 ppm及/或19.9 ± 0.2 ppm處之峰。
146. 如實施例139或實施例140之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C，其特徵在於實質上類似於圖 12
之13
C ssNMR。
147. 如實施例139至146中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C，其係藉由包含以下之製程來製備：將化合物I
(游離形式)形式A與甲醇鈣一起於二氯甲烷(含有10%水)中攪拌且分離並乾燥固體。
148. 一種製備如實施例139至146中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C之方法，該水合物形式C係藉由包含以下之製程來製備：將化合物I
(游離形式)形式A與甲醇鈣一起於二氯甲烷(含有10%水)中攪拌且分離並乾燥固體。
149. 一種醫藥組合物，其包含如實施例139至147中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
150. 如實施例149之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
151. 如實施例139至147中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式C或如實施例149或實施例150之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
152. 一種如實施例139至147中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式C或如實施例149或實施例150之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
153. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例117至129中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式C或如實施例149或實施例150之醫藥組合物。
154. 如實施例151所用之化合物、如實施例152之用途或如實施例153之方法，其中如實施例139至147中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式C係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
155. 如實施例154之化合物、用途或方法，其中如實施例139至147中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式C係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
156. 如實施例150至155中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
157. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式D (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式)。
158. 如實施例74之實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式D，其中少於10%係呈非晶形形式。
159. 如實施例74之實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式D，其中少於5%係呈非晶形形式。
160. 一種結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D。
161. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ。
162. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。
163. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)兩個或更多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。
164. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)三個或更多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。
165. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)四個或更多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。
166. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)五個或更多個選自5.5 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.1 ± 0.2° 2θ、23.0 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ之信號。
167. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.1 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ及22.8 ± 0.2° 2θ以及27.6 ± 0.2° 2θ。
168. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.1 ± 0.2° 2θ、15.5 ± 0.2° 2θ、16.2 ± 0.2° 2θ、19.7 ± 0.2° 2θ、22.8 ± 0.2° 2θ及27.6 ± 0.2° 2θ。
169. 如實施例157至160中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於實質上類似於圖 13
之X射線粉末繞射圖。
170. 如實施例157至169中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於三斜晶系、P1空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)之Bruker繞射儀上在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 12.78 ± .01 Å | α | 64.93 ± .02º |
| b | 16.64 ± .01 Å | β | 75.10 ± .02º |
| c | 18.19 ± .01 Å | γ | 68.22 ± .02º。 |
171. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有在130.2 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
172. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有在125.6 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
173. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有在35.0 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
174. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有在130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及/或35.0 ± 0.2 ppm處之峰的13
C ssNMR譜。
175. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及/或35.0 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在176.9 ± 0.2 ppm、160.9 ± 0.2 ppm、142.0 ± 0.2 ppm及/或98.6 ± 0.2 ppm處之峰。
176. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及35.0 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在176.9 ± 0.2 ppm、160.9 ± 0.2 ppm、142.0 ± 0.2 ppm及/或98.6 ± 0.2 ppm處之峰。
177. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在130.2 ± 0.2 ppm、125.6 ± 0.2 ppm及/或35.0 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在176.9 ± 0.2 ppm、160.9 ± 0.2 ppm、142.0 ± 0.2 ppm及98.6 ± 0.2 ppm處之峰。
178. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在35.0 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在176.9 ± 0.2 ppm、160.9 ± 0.2 ppm、142.0 ± 0.2 ppm及98.6 ± 0.2 ppm處之峰。
179. 如實施例157至170中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其特徵在於實質上類似於圖 14
之13
C ssNMR。
180. 如實施例157至179中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D，其係藉由包含向化合物I鈣鹽水合物形式A中加載EtOH/水並加熱至65℃之製程來製備。
181. 一種製備如實施例157至179中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D之方法，其包括向化合物I鈣鹽水合物形式A中加載EtOH/水並加熱至65℃。
182. 一種醫藥組合物，其包含如實施例157至180中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D。
183. 如實施例182之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
184. 如實施例182或實施例183之醫藥組合物，其進一步包含化合物III
或化合物III-d
。
185. 如實施例182或實施例183之醫藥組合物，其進一步包含(a)化合物II
及(b)化合物III
或化合物III-d
。
186. 如實施例157至180中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D或如實施例182至185中任一實施例之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
187. 一種如實施例157至180中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D或如實施例182至185中任一實施例之組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
188. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例157至180中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D或如實施例182至185中任一實施例之醫藥組合物。
189. 如實施例188之方法，其中如實施例157至180中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
190. 如實施例189之方法，其中如實施例157至180中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D係與化合物III
或化合物III-d
組合投與。
191. 如實施例189之方法，其中如實施例157至180中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D係與(a)化合物II
及(b)化合物III
或化合物III-d
組合投與。
192. 如實施例189之方法，其中如實施例157至180中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D係與(a)化合物IV
及(b)化合物III
或化合物III-d
組合投與。
193. 如實施例184、185及190至192中任一實施例之方法，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
194. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式E (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
195. 如實施例194之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈣鹽水合物形式E。
196. 如實施例194或實施例195之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：8.0 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ及24.2 ± 0.2° 2θ。
197. 如實施例194或實施例195之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在8.0 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ及24.2 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在4.0 ± 0.2° 2θ及/或28.3 ± 0.2° 2θ處之信號。
198. 如實施例194或實施例195之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：8.0 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ、24.2 ± 0.2° 2θ及4.0 ± 0.2° 2θ。
199. 如實施例194或實施例195之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E，其特徵在於實質上類似於圖 15
之X射線粉末繞射圖。
200. 如實施例195至199中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E，其係藉由包含使化合物I鈣鹽水合物形式A於EtOAc中進行固體蒸氣擴散之製程來製備。
201. 一種製備如實施例195至199中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E之方法，該水合物形式E係藉由包含使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOAc中進行固體蒸氣擴散之製程來製備。
202. 一種醫藥組合物，其包含如實施例195至200中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
203. 如實施例202之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
204. 如實施例195至200中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式E或如實施例202或實施例203之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
205. 一種如實施例195至200中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式E或如實施例202或實施例203之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
206. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例195至200中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式E或如實施例202或實施例203之醫藥組合物。
207. 如實施例204所用之化合物、如實施例205之用途或如實施例206之方法，其中如實施例195至200中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式E係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
208. 如實施例207之化合物、用途或方法，其中如實施例195至200中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式E係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
209. 如實施例203至208中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
210. 一種實質上結晶之化合物I
形式F (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
211. 如實施例210之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶形式F。
212. 如實施例210或實施例211之結晶化合物I
形式F，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.3 ± 0.2° 2θ、7.5 ± 0.2° 2θ及 9.14 ± 0.2° 2θ。
213. 如實施例210或實施例211之結晶化合物I
形式F，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.3 ± 0.2° 2θ、7.5 ± 0.2° 2θ及9.1 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在10.6 ± 0.2° 2θ及/或11.9 ± 0.2° 2θ處之信號。
214. 如實施例210或實施例211之結晶化合物I
形式F，其特徵在於實質上類似於圖 16
之X射線粉末繞射圖。
215. 如實施例210至214中任一實施例之結晶化合物I
形式F，其係藉由包含在室溫下混合化合物I
鈣鹽水合物形式A與MEK之製程來製備。
216. 一種製備如實施例210至214中任一實施例之結晶化合物I
形式F之方法，該形式F係藉由包含在室溫下混合化合物I
鈣鹽水合物形式A與MEK之製程來製備。
217. 一種醫藥組合物，其包含如實施例210至215中任一實施例之結晶化合物I
形式F，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
218. 如實施例217之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
219. 如實施例210至215中任一實施例之化合物I
形式F或如實施例217或實施例218之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
220. 一種如實施例210至215中任一實施例之化合物I
形式F或如實施例217或實施例218之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
221. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例210至215中任一實施例之化合物I
形式F或如實施例217或實施例218之醫藥組合物。
222. 如實施例219所用之化合物、如實施例220之用途或如實施例221之方法，其中如實施例210至215中任一實施例之化合物I
形式F係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
223. 如實施例222之化合物、用途或方法，其中如實施例210至215中任一實施例之化合物I
形式F係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
224. 如實施例218至223中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
225. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式G (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
226. 如實施例225之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈣鹽水合物形式G。
227. 如實施例225或實施例226之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式G，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.9 ± 0.2° 2θ、8.8 ± 0.2° 2θ及26.6 ± 0.2° 2θ。
228. 如實施例225或實施例226之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式G，其特徵在於實質上類似於圖 17
之X射線粉末繞射圖。
229. 如實施例225至228中任一實施例之結晶化合物I鈣鹽水合物形式G，其係藉由包含使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOAc中進行固體蒸氣擴散之製程來製備。
230. 一種製備如實施例225至228中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式G之方法，該水合物形式G係藉由包含使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOAc中進行固體蒸氣擴散之製程來製備。
231. 一種醫藥組合物，其包含如實施例225至229中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式G，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
232. 如實施例231之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
233. 如實施例225至229中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式G或如實施例231或實施例232之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
234. 一種如實施例225至229中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式G或如實施例231或實施例232之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
235. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例225至229中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式G或如實施例231或實施例232之醫藥組合物。
236. 如實施例233所用之化合物、如實施例234之用途或如實施例235之方法，其中如實施例225至229中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式G係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
237. 如實施例236之化合物、用途或方法，其中如實施例225至229中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式G係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
238. 如實施例232至237中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
239. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽水合物形式H (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
240. 如實施例239之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈣鹽水合物形式H。
241. 如實施例239或實施例240之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.8 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.5 ± 0.2° 2θ。
242. 如實施例239或實施例240之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.8 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.5 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自8.3 ± 0.2° 2θ、12.0 ± 0.2° 2θ、19.5 ± 0.2° 2θ及27.9 ± 0.2° 2θ之信號。
243. 如實施例239或實施例240之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，其特徵在於實質上類似於圖 45
之X射線粉末繞射圖。
244. 如實施例239至243中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，其特徵在於三斜晶系、P1空間群及在Bruker繞射儀上利用同步加速器輻射(λ=0.7288 Å)在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 8.65 ± .01 Å | α | 82.47 ± .01º |
| b | 17.78 ± .01 Å | β | 86.95 ± .01º |
| c | 24.07 ± .01 Å | γ | 86.56 ± .01º。 |
245. 如實施例239至244中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，其特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：148.9 ± 0.2 ppm、27.2 ± 0.2 ppm及4.8 ± 0.2 ppm。
246. 如實施例239至244中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，其特徵在於具有以下之13
C ssNMR譜：(a)在148.9 ± 0.2 ppm、27.2 ± 0.2 ppm及4.8 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)在164.7 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm及/或19.4 ± 0.2 ppm處之峰。
247. 如實施例239至244中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，其特徵在於實質上類似於圖 46
之13
C ssNMR。
248. 如實施例239至244中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，其係藉由包含使化合物I
鈣鹽形式A混合於IPA/H2
O中之製程來製備。
249. 一種製備如實施例239至244中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H之方法，其包括使化合物I
鈣鹽混合於IPA/H2
O中。
250. 一種醫藥組合物，其包含如實施例239至245中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
251. 如實施例250之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
252. 如實施例239至245中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式H或如實施例250或實施例251之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
253. 一種如實施例239至245中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式H或如實施例250或實施例251之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
254. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例239至245中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式H或如實施例250或實施例251之醫藥組合物。
255. 如實施例252所用之化合物、如實施例253之用途或如實施例254之方法，其中如實施例239至245中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式H係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
256. 如實施例255之化合物、用途或方法，其中如實施例239至245中任一實施例之化合物I
鈣鹽水合物形式H係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
257. 如實施例251至256中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
258. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
259. 如實施例258之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈣鹽EtOH溶劑合物形式A。
260. 如實施例258或實施例259之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.1 ± 0.2° 2θ、8.2 ± 0.2° 2θ及17.1 ± 0.2° 2θ。
261. 如實施例258或實施例259之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.1 ± 0.2° 2θ、8.2 ± 0.2° 2θ及17.1 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在8.5 ± 0.2° 2θ及/或16.5 ± 0.2° 2θ處之信號。
262. 如實施例258或實施例259之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.1 ± 0.2° 2θ、8.2 ± 0.2° 2θ及17.1 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個在4.1 ± 0.2° 2θ、4.8 ± 0.2° 2θ、5.6 ± 0.2° 2θ、8.5 ± 0.2° 2θ、16.5 ± 0.2° 2θ及20.3 ± 0.2° 2θ處之信號。
263. 如實施例258或實施例259之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A，其特徵在於實質上類似於圖 18
之X射線粉末繞射圖。
264. 如實施例258至263中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A，其係藉由包含使化合物I
鈣鹽於EtOH:H2
O (85:15)中之溶液快速冷卻之製程來製備。
265. 一種製備如實施例225至228中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之方法，該EtOH溶劑合物形式A係藉由包含使化合物I
鈣鹽於EtOH:H2
O (85:15)中之溶液快速冷卻之製程來製備。
266. 一種醫藥組合物，其包含如實施例258至264中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
267. 如實施例266之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
268. 如實施例258至264中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A或如實施例266或實施例267之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
269. 一種如實施例258至264中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A或如實施例266或實施例267之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
270. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例258至264中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A或如實施例266或實施例267之醫藥組合物。
271. 如實施例268所用之化合物、如實施例269之用途或如實施例270之方法，其中如實施例258至264中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
272. 如實施例271之化合物、用途或方法，其中如實施例258至264中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
273. 如實施例267至272中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
274. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
275. 如實施例274之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈣鹽EtOH溶劑合物形式B。
276. 如實施例274或實施例275之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B，其特徵在於具有在15.4 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
277. 如實施例274或實施例175之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.5 ± 0.2° 2θ、5.0 ± 0.2° 2θ及15.4 ± 0.2° 2θ。
278. 如實施例274或實施例175之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B，其特徵在於實質上類似於圖 19
之X射線粉末繞射圖。
279. 如實施例274至278中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B，其係藉由包含以下之製程來製備：以0.2℃/min之冷卻速率使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOH:正庚烷(1:1)中在60℃與5℃之間進行溫度循環。
280. 一種製備如實施例274至278中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之方法，該EtOH溶劑合物形式B係藉由包含以下之製程來製備：以0.2℃/min之冷卻速率使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOH:正庚烷(1:1)中在60℃與5℃之間進行溫度循環。
281. 一種醫藥組合物，其包含如實施例274至279中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
282. 如實施例281之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
283. 如實施例274至279中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B或如實施例281或實施例282之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
284. 一種如實施例274至279中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B或如實施例281或實施例282之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
285. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例274至279中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B或如實施例281或實施例282之醫藥組合物。
286. 如實施例283所用之化合物、如實施例284之用途或如實施例285之方法，其中如實施例274至279中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
287. 如實施例286之化合物、用途或方法，其中如實施例274至279中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
288. 如實施例282至287中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
289. 一種實質上結晶之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
290. 如實施例289之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈣鹽EtOH溶劑合物形式C。
291. 如實施例289或實施例290之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.2 ± 0.2° 2θ、5.0 ± 0.2° 2θ及5.7 ± 0.2° 2θ。
292. 如實施例289或實施例290之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C，其特徵在於實質上類似於圖 20
之X射線粉末繞射圖。
293. 如實施例289至292中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C，其係藉由包含在室溫下製備非晶形化合物I
鈣鹽與EtOH:H2
O (9:1)之漿液之製程來製備。
294. 一種製備如實施例289至292中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C之方法，該EtOH溶劑合物形式C係藉由包含在室溫下製備非晶形化合物I
鈣鹽與EtOH:H2
O (9:1)之漿液之製程來製備。
295. 一種醫藥組合物，其包含如實施例289至293中任一實施例之結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
296. 如實施例295之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
297. 如實施例289至293中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C或如實施例295或實施例296之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
298. 一種如實施例289至293中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C或如實施例295或實施例296之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
299. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例289至293中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C或如實施例295或實施例296之醫藥組合物。
300. 如實施例297所用之化合物、如實施例298之用途或如實施例299之方法，其中如實施例289至293中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
301. 如實施例300之化合物、用途或方法，其中如實施例289至293中任一實施例之化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
302. 如實施例296至301中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
303. 一種實質上結晶之化合物I
鈉鹽水合物形式A (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
304. 如實施例303之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈉鹽水合物形式A。
305. 如實施例303或實施例304之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.4 ± 0.2° 2θ、15.9 ± 0.2° 2θ及17.6 ± 0.2° 2θ。
306. 如實施例303或實施例304之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.4 ± 0.2° 2θ、15.9 ± 0.2° 2θ及17.6 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在15.3 ± 0.2° 2θ、18.6 ± 0.2° 2θ、20.0 ± 0.2° 2θ、21.3 ± 0.2° 2θ、23.9 ± 0.2° 2θ及/或26.7 ± 0.2° 2θ處之信號。
307. 如實施例303或實施例304之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A，其特徵在於實質上類似於圖 34
之X射線粉末繞射圖。
308. 如實施例303至307中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A，其特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：177.0 ± 0.2 ppm、159.6 ± 0.2 ppm、138.5 ± 0.2 ppm、107.0 ± 0.2 ppm、96.4 ± 0.2 ppm、38.3 ± 0.2 ppm及/或28.9 ± 0.2 ppm。
309. 如實施例303至307中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A，其特徵在於實質上類似於圖 35
之13
C ssNMR。
309(a) 如實施例303至309中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A，其特徵在於斜方晶系、P21
21
21
空間群及在Bruker繞射儀上利用同步加速器輻射(λ=0.7288 Å)在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 8.23 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 11.85 ± .01 Å | β | 90º |
| c | 33.09 ± .01 Å | γ | 90º。 |
310. 如實施例303至309中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A，其係藉由包含使非晶形化合物I
鈉鹽與IPA/水在室溫下混合兩週之製程來製備。
311. 一種製備如實施例303至309中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A之方法，該水合物形式A係藉由包含使非晶形化合物I
鈉鹽與IPA/水在室溫下混合兩週之製程來製備。
312. 一種醫藥組合物，其包含如實施例303至310中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
313. 如實施例312之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
314. 如實施例303至310中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式A或如實施例312或實施例313之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
315. 一種如實施例303至310中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式A或如實施例312或實施例313之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
316. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例303至310中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式A或如實施例312或實施例313之醫藥組合物。
317. 如實施例314所用之化合物、如實施例315之用途或如實施例316之方法，其中如實施例303至310中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式A係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
318. 如實施例317之化合物、用途或方法，其中如實施例303至310中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式A係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
319. 如實施例313至318中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
320. 一種實質上結晶之化合物I
鈉鹽純淨形式B (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
321. 如實施例320之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈉鹽純淨形式B。
322. 如實施例320或實施例321之結晶化合物I
鈉鹽純淨形式B，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：11.0 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ及20.5 ± 0.2° 2θ。
323. 如實施例320或實施例321之結晶化合物I
鈉鹽純淨形式B，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在12.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在20.5 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ及/或11.0 ± 0.2° 2θ處之信號。
324. 如實施例320或實施例321之結晶化合物I
鈉鹽純淨形式B，其特徵在於實質上類似於圖 36
之X射線粉末繞射圖。
325. 如實施例320至324中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽純淨形式B，其係藉由包含使化合物I
鈉鹽水合物形式C去溶劑化/去水之製程來製備。
326. 一種製備如實施例320至324中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽純淨形式B之方法，該純淨形式B係藉由包含使化合物I
鈉鹽水合物形式C去溶劑化/去水之製程來製備。
327. 一種醫藥組合物，其包含如實施例320至325中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽純淨形式B，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
328. 如實施例327之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
329. 如實施例320至325中任一實施例之化合物I
鈉鹽純淨形式B或如實施例327或實施例328之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
330. 一種如實施例320至325中任一實施例之化合物I
鈉鹽純淨形式B或如實施例327或實施例328之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
331. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例320至325中任一實施例之化合物I
鈉鹽純淨形式B或如實施例327或實施例328之醫藥組合物。
332. 如實施例329所用之化合物、如實施例330之用途或如實施例331之方法，其中如實施例320至325中任一實施例之化合物I
鈉鹽純淨形式B係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
333. 如實施例332之化合物、用途或方法，其中如實施例320至325中任一實施例之化合物I
鈉鹽純淨形式B係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
334. 如實施例328至333中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
335. 一種實質上結晶之化合物I
鈉鹽水合物形式C (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
336. 如實施例335之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈉鹽水合物形式C。
337. 如實施例335或實施例336之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式C，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：6.1 ± 0.2° 2θ、13.4 ± 0.2° 2θ及19.2 ± 0.2° 2θ。
338. 如實施例335或實施例336之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式C，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在10.3 ± 0.2° 2θ及/或4.5 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在19.2 ± 0.2° 2θ、13.4 ± 0.2° 2θ及/或6.1 ± 0.2° 2θ處之信號。
339. 如實施例335或實施例336之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式C，其特徵在於實質上類似於圖 37
之X射線粉末繞射圖。
340. 如實施例335至339中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式C，其係藉由包含在室溫下攪拌化合物I
非晶形鈉鹽與ACN之製程來製備。
341. 一種製備如實施例335至339中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式C之方法，該水合物形式C係藉由包含在室溫下攪拌化合物I
非晶形鈉鹽與ACN之製程來製備。
342. 一種醫藥組合物，其包含如實施例335至340中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式C，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
343. 如實施例342之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
344. 如實施例335至340中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式C或如實施例342或實施例343之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
345. 一種如實施例335至340中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式C或如實施例342或實施例343之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
346. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例335至340中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式C或如實施例342或實施例343之醫藥組合物。
347. 如實施例344所用之化合物、如實施例345之用途或如實施例346之方法，其中如實施例335至340中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式C係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
348. 如實施例347之化合物、用途或方法，其中如實施例335至340中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式C係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
349. 如實施例343至348中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
350. 一種實質上結晶之化合物I
鈉鹽水合物形式D (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
351. 如實施例350之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鈉鹽水合物形式D。
352. 如實施例350或實施例351之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式D，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：7.8 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ及19.9 ± 0.2° 2θ。
353. 如實施例350或實施例351之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在7.8 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ及19.9 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在9.3 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ及/或27.3 ± 0.2° 2θ處之信號。
354. 如實施例350或實施例351之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式D，其特徵在於實質上類似於圖 38
之X射線粉末繞射圖。
355. 如實施例350至354中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式D，其係藉由包含使化合物I鈉鹽水合物形式C在真空下在80℃下乾燥之製程來製備。
356. 一種製備如實施例350至354中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式D之方法，該水合物形式D係藉由包含使化合物I鈉鹽水合物形式C在真空下在80℃下乾燥之製程來製備。
357. 一種醫藥組合物，其包含如實施例350至355中任一實施例之結晶化合物I
鈉鹽水合物形式D，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
358. 如實施例357之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
359. 如實施例350至355中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式D或如實施例357或實施例358之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
360. 一種如實施例350至355中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式D或如實施例357或實施例358之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
361. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例350至355中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式D或如實施例357或實施例358之醫藥組合物。
362. 如實施例359所用之化合物、如實施例360之用途或如實施例361之方法，其中如實施例350至355中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式D係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
363. 如實施例362之化合物、用途或方法，其中如實施例350至355中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式D係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
364. 如實施例358至363中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
365. 一種實質上結晶之化合物I
鉀鹽水合物形式A (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
366. 如實施例365之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鉀鹽水合物形式A。
367. 如實施例365或實施例366之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式A，其特徵在於具有在10.7 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
368. 如實施例365或實施例366之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在10.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在15.3 ± 0.2° 2θ及/或20.4 ± 0.2° 2θ處之信號。
369. 如實施例365或實施例366之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式A，其特徵在於實質上類似於圖 39
之X射線粉末繞射圖。
370. 如實施例365至369中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式A，其係藉由包含以下之製程來製備：使化合物I
(游離形式)形式A與氫化鉀/H2
O反應且使其經受自60℃至室溫之兩個加熱及冷卻循環。
371. 一種製備如實施例365至369中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式A之方法，該水合物形式A係藉由包含以下之製程來製備：使化合物I
(游離形式)形式A與氫化鉀/H2
O反應且使其經受自60℃至室溫之兩個加熱及冷卻循環。
372. 一種醫藥組合物，其包含如實施例365至370中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式A，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
373. 如實施例372之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
374. 如實施例365至370中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式A或如實施例372或實施例373之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
375. 一種如實施例365至370中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式A或如實施例372或實施例373之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
376. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例365至370中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式A或如實施例372或實施例373之醫藥組合物。
377. 如實施例374所用之化合物、如實施例375之用途或如實施例376之方法，其中如實施例365至370中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式A係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
378. 如實施例377之化合物、用途或方法，其中如實施例365至370中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式A係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
379. 如實施例374至378中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
380. 一種實質上結晶之化合物I
鉀鹽水合物形式B (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
381. 如實施例380之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鉀鹽水合物形式B。
382. 如實施例380或實施例381之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B，其特徵在於具有在14.8 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
383. 如實施例380或實施例381之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.7 ± 0.2° 2θ、6.8 ± 0.2° 2θ及21.5 ± 0.2° 2θ。
384. 如實施例380或實施例381之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.7 ± 0.2° 2θ、6.8 ± 0.2° 2θ、14.8 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在15.2 ± 0.2° 2θ、16.1 ± 0.2° 2θ及/或19.0 ± 0.2° 2θ處之信號。
385. 如實施例380或實施例381之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B，其特徵在於實質上類似於圖 40
之X射線粉末繞射圖。
386. 如實施例380至385中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B，其係藉由包含在室溫下且接著在60℃下製備化合物I
非晶形鉀鹽與ACN之漿液之製程來製備。
387. 一種製備如實施例380至385中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B之方法，該水合物形式B係藉由包含在室溫下且接著在60℃下製備化合物I
非晶形鉀鹽與ACN之漿液之製程來製備。
388. 一種醫藥組合物，其包含如實施例380至386中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
389. 如實施例388之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
390. 如實施例380至386中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式B或如實施例388或實施例389之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
391. 一種如實施例380至386中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式B或如實施例388或實施例389之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
392. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例380至386中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式B或如實施例388或實施例389之醫藥組合物。
393. 如實施例390所用之化合物、如實施例391之用途或如實施例392之方法，其中如實施例380至386中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式B係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
394. 如實施例393之化合物、用途或方法，其中如實施例380至386中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式B係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
395. 如實施例389至394中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
396. 一種實質上結晶之化合物I
鉀鹽水合物形式C (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
397. 如實施例396之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鉀鹽水合物形式C。
398. 如實施例396或實施例397之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式C，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.8 ± 0.2° 2θ、6.3 ± 0.2° 2θ及14.2 ± 0.2° 2θ。
399. 如實施例396或實施例397之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式C，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.8 ± 0.2° 2θ、6.3 ± 0.2° 2θ及14.2 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)一或多個選自13.5 ± 0.2° 2θ、14.2 ± 0.2° 2θ、15.8 ± 0.2° 2θ、19.0 ± 0.2° 2θ及27.1 ± 0.2° 2θ之信號。
400. 如實施例396或實施例397之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式C，其特徵在於實質上類似於圖 41
之X射線粉末繞射圖。
401. 如實施例396至400中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式C，其係藉由包含在室溫下混合非晶形化合物I
鉀鹽與ACN之製程來製備。
402. 一種製備如實施例396至400中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式C之方法，該水合物形式C係藉由包含在室溫下混合非晶形化合物I
鉀鹽與ACN之製程來製備。
403. 一種醫藥組合物，其包含如實施例396至401中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式C，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
404. 如實施例403之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
405. 如實施例396至401中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式C或如實施例403或實施例404之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
406. 一種如實施例396至401中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式C或如實施例403或實施例404之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
407. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例396至401中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式C或如實施例403或實施例404之醫藥組合物。
408. 如實施例405所用之化合物、如實施例406之用途或如實施例407之方法，其中如實施例396至401中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式C係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
409. 如實施例408之化合物、用途或方法，其中如實施例396至401中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式C係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
410. 如實施例404至409中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
411. 一種實質上結晶之化合物I
鉀鹽水合物形式D (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
412. 如實施例411之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶鉀鹽水合物形式D。
413. 如實施例411或實施例412之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.4 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ及15.3 ± 0.2° 2θ。
414. 如實施例411或實施例412之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在8.8 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在4.4 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ及15.3 ± 0.2° 2θ處之信號。
415. 如實施例411或實施例412之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在4.4 ± 0.2° 2θ、8.8 ± 0.2° 2θ、13.1 ± 0.2° 2θ及15.3 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在7.0 ± 0.2° 2θ、8.1 ± 0.2° 2θ及/或21.9 ± 0.2° 2θ處之信號。
416. 如實施例411或實施例412之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D，其特徵在於實質上類似於圖 42
之X射線粉末繞射圖。
417. 如實施例411至416中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D，其係藉由包含在室溫下混合非晶形化合物I
鉀鹽與ACN且在29℃下在真空下乾燥之製程來製備。
418. 一種製備如實施例411至416中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D之方法，該水合物形式D係藉由包含在室溫下混合非晶形化合物I
鉀鹽與ACN且在29℃下在真空下乾燥之製程來製備。
419. 一種醫藥組合物，其包含如實施例411至417中任一實施例之結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
420. 如實施例419之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
421. 如實施例411至417中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式D或如實施例419或實施例420之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
422. 一種如實施例411至417中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式D或如實施例419或實施例420之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
423. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例411至417中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式D或如實施例419或實施例420之醫藥組合物。
424. 如實施例421所用之化合物、如實施例422之用途或如實施例423之方法，其中如實施例411至417中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式D係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
425. 如實施例408之化合物、用途或方法，其中如實施例411至417中任一實施例之化合物I
鉀鹽水合物形式D係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
426. 如實施例420至425中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
427. 一種實質上結晶之化合物I
氨鹽水合物形式A (亦即，其中少於15%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於10%之化合物I
係呈非晶形形式，其中少於5%之化合物I
係呈非晶形形式)。
428. 如實施例427之化合物I
，其中化合物I
為100%結晶氨鹽水合物形式A。
429. 如實施例427或實施例428之結晶化合物I
氨鹽水合物形式A，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：5.5 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及/或17.7 ± 0.2° 2θ。
430. 如實施例427或實施例428之結晶化合物I
氨鹽水合物形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：(a)在5.5 ± 0.2° 2θ、15.3 ± 0.2° 2θ及/或17.7 ± 0.2° 2θ處之信號；及(b)在18.0 ± 0.2° 2θ、19.6 ± 0.2° 2θ及/或20.9 ± 0.2° 2θ處之信號。
431. 如實施例427或實施例428之結晶化合物I
氨鹽水合物形式A，其特徵在於實質上類似於圖 44
之X射線粉末繞射圖。
432. 如實施例427至431中任一實施例之結晶化合物I
氨鹽水合物形式A，其係藉由包含於水中混合非晶形化合物I
(游離形式)形式A與氫氧化銨之製程來製備。
433. 一種製備如實施例427至431中任一實施例之結晶化合物I
氨鹽水合物形式A之方法，該氨鹽水合物形式A係藉由包含於水中混合非晶形化合物I
(游離形式)形式A與氫氧化銨之製程來製備。
434. 一種醫藥組合物，其包含如實施例427至432中任一實施例之結晶化合物I
氨鹽水合物形式A，視情況進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
435. 如實施例434之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係
a. 化合物III
或化合物III-d
；或
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
436. 如實施例427至432中任一實施例之化合物I
氨鹽水合物形式A或如實施例434或實施例435之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
437. 一種如實施例427至432中任一實施例之化合物I
氨鹽水合物形式A或如實施例434或實施例435之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
438. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如實施例427至432中任一實施例之化合物I
氨鹽水合物形式A或如實施例434或實施例435之醫藥組合物。
439. 如實施例436所用之化合物、如實施例437之用途或如實施例438之方法，其中如實施例427至432中任一實施例之化合物I
氨鹽水合物形式A係與至少一種額外CFTR調節性化合物組合投與。
440. 如實施例439之化合物、用途或方法，其中如實施例427至432中任一實施例之化合物I
氨鹽水合物形式A係與以下組合投與：
a. 化合物III
或化合物III-d
；
b. (i)化合物II
及(ii)化合物III
或化合物III-d
；或
c. (i)化合物IV
及(ii)化合物III
或化合物III-d
。
441. 如實施例435至440中任一實施例之組合物、用途、方法或化合物，其中化合物II
及/或化合物III
係呈固體分散體形式。
442. 一種實質上結晶之化合物I
鈉鹽水合物形式E。
443. 如實施例442之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.3 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.9 ± 0.2° 2θ。
444. 如實施例442或實施例443之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：
(a) 在4.3 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及14.9 ± 0.2° 2θ處之信號；及
(b) 在以下中之一者、兩者、三者或四者處之信號：10.6 ± 0.2° 2θ、11.7 ± 0.2° 2θ、13.4 ± 0.2° 2θ、14.1 ± 0.2° 2θ、14.2 ± 0.2° 2θ、17.3 ± 0.2° 2θ、18.1 ± 0.2° 2θ、18.8 ± 0.2° 2θ、19.2 ± 0.2° 2θ、20.0 ± 0.2° 2θ、21.4 ± 0.2° 2θ、21.5 ± 0.2° 2θ、22.3 ± 0.2° 2θ及23.1 ± 0.2° 2θ。
445. 如實施例442之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.3 ± 0.2° 2θ、13.0 ± 0.2° 2θ及23.1 ± 0.2° 2θ。
446. 如實施例442至445中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其特徵在於實質上類似於圖 49
之X射線粉末繞射圖。
447. 如實施例442至446中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其中化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個選自以下之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：165.2 ± 0.2 ppm、155.4 ± 0.2 ppm、142.7 ± 0.2 ppm、128.4 ± 0.2 ppm、121.3 ± 0.2 ppm、101.0 ± 0.2 ppm、93.1 ± 0.2 ppm、69.5 ± 0.2 ppm、62.6 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、50.6 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm、17.2 ± 0.2 ppm、7.2 ± 0.2 ppm及2.1 ± 0.2 ppm。
448. 如實施例442至447中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其中化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：165.2 ± 0.2 ppm、155.4 ± 0.2 ppm、142.7 ± 0.2 ppm、128.4 ± 0.2 ppm、121.3 ± 0.2 ppm、101.0 ± 0.2 ppm、93.1 ± 0.2 ppm、69.5 ± 0.2 ppm、62.6 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、50.6 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm、17.2 ± 0.2 ppm、7.2 ± 0.2 ppm及2.1 ± 0.2 ppm。
449. 如實施例442至446中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其中化合物I
鈉鹽水合物形式E之特徵在於具有在以下各處之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：177.4 ± 0.2 ppm、165.2 ± 0.2 ppm、155.4 ± 0.2 ppm、142.7 ± 0.2 ppm、128.4 ± 0.2 ppm、121.3 ± 0.2 ppm、101.0 ± 0.2 ppm、69.5 ± 0.2 ppm、62.6 ± 0.2 ppm、55.2 ± 0.2 ppm、50.0 ± 0.2 ppm、30.9 ± 0.2 ppm、30.2 ± 0.2 ppm、27.8 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm、17.2 ± 0.2 ppm、7.2 ± 0.2 ppm及2.1 ± 0.2 ppm。
450. 如實施例442至449中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其特徵在於實質上類似於圖 50
之13
C固態NMR譜。
451. 如實施例442至450中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其特徵在於斜方晶系、C2221
空間群及在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.54178 Å)之Bruker繞射儀上在100 K下量測之以下單位晶胞尺寸：
| a | 12.66 ± .01 Å | α | 90º |
| b | 13.16 ± .01 Å | β | 90º |
| c | 39.93 ± .01 Å | γ | 90º |
452. 如實施例442至451中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其係藉由包含以下之製程來製備：
i. 在65℃下加熱於IPA及水中之化合物I
鈉鹽水合物形式A，
ii. 使混合物冷卻至45℃，
iii. 用化合物I
鈉鹽水合物形式A晶體加晶種，
iv. 使混合物冷卻至20℃，
v. 收集固體，
vi. 用IPA:水(1:3 v:v)洗滌該等固體並風乾，
vii. 向該等固體添加IPA、NaOH及水，
viii. 加熱至73℃，
ix. 精緻過濾溶液，
x. 冷卻至58℃，
xi. 添加水，
xii. 在40℃下用化合物I
鈉鹽水合物形式E晶體加晶種，
xiii. 冷卻至5℃，
xiv. 收集固體，
xv. 用水及IPA之混合物洗滌該等固體，及
xvi. 在真空下在40℃下乾燥，
以提供化合物I
鈉鹽水合物形式E。
453. 一種製備如實施例442至451中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E之方法，其包括：
i. 在65℃下加熱於IPA及水中之化合物I
鈉鹽水合物形式A，
ii. 使混合物冷卻至45℃，
iii. 用化合物I
鈉鹽水合物形式A晶體加晶種，
iv. 使混合物冷卻至20℃，
v. 收集固體，接著
vi. 用IPA:水(1:3 v:v)洗滌該等固體並風乾，
vii. 向該等固體添加IPA、NaOH及水，
viii. 加熱至73℃，
ix. 精緻過濾溶液，
x. 冷卻至58℃，
xi. 添加水，
xii. 在40℃下用化合物I
鈉鹽水合物形式E晶體加晶種，
xiii. 冷卻至5℃，
xiv. 收集固體，
xv. 用水及IPA之混合物洗滌該等固體，及
xvi. 在真空下在40℃下乾燥。
454. 如實施例442至451中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E，其係藉由包含以下之製程來製備：
i. 在65℃下使化合物I
鈉鹽水合物形式A溶解於IPA/水中，
ii. 使溶液冷卻至45℃，
iii. 用化合物I
鈉鹽水合物形式A及形式E之混合物加晶種，
iv. 添加水，
v. 冷卻至20℃，
vi. 收集固體，
vii. 用水及IPA之混合物洗滌該等固體，及
viii. 在真空下乾燥
以提供化合物I
鈉鹽水合物形式E。
455. 一種製備如實施例442至451中任一實施例之化合物I
鈉鹽水合物形式E之方法，其包括：
i. 在65℃下使化合物I鈉鹽水合物形式A溶解於IPA/水中，
ii. 使溶液冷卻至45℃，
iii. 用化合物I鈉鹽水合物形式A及形式E之混合物加晶種，
iv. 添加水，
v. 冷卻至20℃，
vi. 收集固體，
vii. 用水及IPA之混合物洗滌該等固體，及
viii. 在真空下乾燥。
456. 一種實質上結晶之化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A。
457. 如實施例456之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(濕)形式A，其特徵在於具有在3.5 ± 0.2° 2θ及/或3.6 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
458. 如實施例456或實施例457之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(濕)形式A，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：
(a) 在3.5 ± 0.2° 2θ及/或3.6 ± 0.2° 2θ處之信號；及
(b) 在9.5 ± 0.2° 2θ處之信號。
459. 如實施例456至458中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(濕)形式A，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：3.6 ± 0.2° 2θ、3.5 ± 0.2° 2θ及9.5 ± 0.2° 2θ。
460. 如實施例456至459中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(濕)形式A，其特徵在於實質上類似於圖 51
之X射線粉末繞射圖。
461. 如實施例456至460中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(濕)形式A，其係藉由包含使非晶形化合物I
鈉鹽水合物形式A於IPA中製漿之製程來製備。
462. 一種製備如實施例456至460中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(濕)形式A之方法，其包括使非晶形化合物I
鈉鹽水合物形式A於IPA中製漿。
463. 一種實質上結晶之化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B。
464. 如實施例463之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其特徵在於具有在4.0 ± 0.2° 2θ及5.3 ± 0.2° 2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。
465. 如實施例463或實施例464之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其特徵在於具有以下之X射線粉末繞射圖：
(a) 在4.0 ± 0.2° 2θ及5.3 ± 0.2° 2θ處之信號；及
(b) 在以下中之一者、兩者、三者或四者處之信號：7.9 ± 0.2° 2θ、9.7 ± 0.2° 2θ、11.0 ± 0.2° 2θ、13.9 ± 0.2° 2θ、18.5 ± 0.2° 2θ及20.0 ± 0.2° 2θ。
466. 如實施例463之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其特徵在於具有在以下各處之信號之X射線粉末繞射圖：4.0 ± 0.2° 2θ、7.9 ± 0.2° 2θ及9.7 ± 0.2° 2θ。
467. 如實施例463至466中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其特徵在於實質上類似於圖 52
之X射線粉末繞射圖。
468. 如實施例463至467中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其中化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B之特徵在於具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個選自以下之峰的13
C固態核磁共振(13
C ssNMR)譜：180.3 ± 0.2 ppm、178.7 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、135.9 ± 0.2 ppm、127.0 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm、105.4 ± 0.2 ppm、95.5 ± 0.2 ppm、94.4 ± 0.2 ppm、68.9 ± 0.2 ppm、67.6 ± 0.2 ppm、64.1 ± 0.2 ppm、59.5 ± 0.2 ppm、54.5 ± 0.2 ppm、53.6 ± 0.2 ppm、32.7 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、20.2 ± 0.2 ppm、5.1 ± 0.2 ppm、3.6 ± 0.2 ppm。
469. 如實施例463至468中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其中化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B之特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：180.3 ± 0.2 ppm、178.7 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、135.9 ± 0.2 ppm、127.0 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm、105.4 ± 0.2 ppm、95.5 ± 0.2 ppm、94.4 ± 0.2 ppm、68.9 ± 0.2 ppm、67.6 ± 0.2 ppm、64.1 ± 0.2 ppm、59.5 ± 0.2 ppm、54.5 ± 0.2 ppm、53.6 ± 0.2 ppm、32.7 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、20.2 ± 0.2 ppm、5.1 ± 0.2 ppm、3.6 ± 0.2 ppm。
470. 如實施例463至467中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其中化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B之特徵在於具有在以下各處之峰的13
C ssNMR譜：180.3 ± 0.2 ppm、178.7 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、135.9 ± 0.2 ppm、127.0 ± 0.2 ppm、117.0 ± 0.2 ppm、105.4 ± 0.2 ppm、95.5 ± 0.2 ppm、94.4 ± 0.2 ppm、67.6 ± 0.2 ppm、59.5 ± 0.2 ppm、53.6 ± 0.2 ppm、32.7 ± 0.2 ppm、27.2 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm及3.6 ± 0.2 ppm。
471. 如實施例463至470中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其特徵在於實質上類似於圖 53
之13
C固態NMR譜。
472. 如實施例463至471中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B，其係藉由包含以下之製程來製備：使非晶形化合物I
鈉鹽水合物形式A於IPA中製漿，接著在真空下在40℃下乾燥。
473. 一種製備如實施例463至471中任一實施例之化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B之方法，其包括使非晶形化合物I
鈉鹽水合物形式A於IPA中製漿，接著在真空下在40℃下乾燥。製備化合物及形式之方法 一般實驗程序
下文實例之某些縮寫之定義彙總如下：
| 縮寫 | 化學名稱 |
| ACN | 乙腈 |
| Boc2 O | 二碳酸二-第三丁基酯；Boc酸酐 |
| BuOH | 丁醇 |
| CaCl2 | 氯化鈣 |
| Ca(OCH3 )2 ; Ca(OMe)2 | 甲醇鈣 |
| CuI | 碘化銅 |
| DABCO | 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 |
| DCM | 二氯甲烷(dichloromethane; methylene chloride) |
| DMF | N,N -二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| EtOH | 乙醇 |
| H2 O | 水 |
| IPA | 異丙醇 |
| IPAc | 乙酸異丙酯 |
| K2 CO3 | 碳酸鉀 |
| KOH | 氫氧化鉀 |
| MeOH | 甲醇 |
| MgCl2 | 氯化鎂 |
| NaOH | 氫氧化鈉 |
| Na(OCH3 ) | 甲醇鈉 |
| NMP | N -甲基吡咯啶酮 |
| NPA | 正丙醇 |
| Raney Ni | 雷尼鎳(Raney Nickel) |
化合物II
、III
、III-d
及IV
可藉由此項技術中之任何適宜方法來製備，例如PCT公開案第WO 2011/133751號、第WO 2011/133951號、第WO 2015/160787號及美國專利第8,865,902號。
固態NMR實驗(適用於所用結晶形式)：使用配備有Bruker-Biospin 4 mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬口徑譜儀。將樣品裝填至4 mm轉子中且在魔角旋轉(MAS)條件下以12.5 kHz之典型旋轉速度旋轉。質子弛豫時間係根據1
H MAS T1
飽和恢復弛豫實驗來估計，且用於設定13
C交叉極化(CP) MAS實驗之適當循環延遲。將CPMAS實驗之CP接觸時間設置為2 ms。採用具有線性斜坡(50%至100%)之CP質子脈衝。所有譜均藉由調整磁場以將金剛烷之碳共振設置為29.5 ppm來供外部參照。使用TPPM15質子去耦序列，其中場強為大約100 kHz。
儘管實例中所闡述之化合物I
之某些結晶形式為非醫藥的，但其可用於製備其他形式。因此，本發明之一些實施例提供結晶化合物I
鈣鹽IPA溶劑合物形式A (濕)或形式B (乾)。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽NPA溶劑合物形式A (濕)或形式B (乾)。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽2-BuOH溶劑合物形式A (濕)或形式B (乾)。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽丙酮溶劑合物形式A。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽DCM溶劑合物形式A。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽乙二醇溶劑合物形式A。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽乙二醇溶劑合物形式B。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式A。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式B。在一些實施例中，結晶化合物I
係鈣鹽CPME溶劑合物形式A。實例 實例 1 ： (14S
)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2λ6- 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.111,14.05,10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 之合成
除非另有說明，否則試劑及起始材料係自商業來源獲得且不經純化即使用。
在分別以400 MHz及100 MHz之1
H及13
C共振頻率運行之Bruker Biospin DRX 400 MHz FTNMR譜儀或300 MHz NMR譜儀中之任一者上獲取質子及碳NMR譜(如應用於實例1)。使用寬帶觀測(BBFO)探針分別以0.1834 Hz/Pt及0.9083 Hz/Pt數位解析度以20 Hz旋轉樣品來獲取一維質子及碳譜。所有質子及碳譜均係在30℃之溫度控制下使用先前公佈之標準脈衝序列及常規處理參數獲取的。部分 A ： 2- 氯 -6-[3-(2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸之合成 
步驟 1 ： 7-( 溴甲基 ) 二螺 [2.0.2.1] 庚烷 
向1000 mL 3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌器、冷卻浴、加料漏斗、J-Kem溫度探針及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中加載三苯基膦(102.7 mL, 443.2 mmol)及二氯甲烷(1 L)，此提供澄清無色溶液。開始攪拌且向冷卻浴中加載丙酮。分多次向冷卻浴中添加乾冰直至獲得-15℃之鍋釜溫度為止。向加料漏斗中加載溴(22.82 mL, 443.0 mmol)於二氯甲烷(220 mL, 10 mL/g)中之溶液，隨後經1 h逐滴添加該溶液。在添加期間分多次向冷卻浴中添加乾冰以維持鍋釜溫度在-15℃。在溴添加完成後，繼續在-15℃下將淺黃色懸浮液攪拌15 min，此時使懸浮液冷卻至-30℃。向加料漏斗中加載二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲醇(50 g, 402.6 mmol)、吡啶(35.82 mL, 442.9 mmol)及二氯甲烷(250 mL, 5 mL/g)之溶液。接著經1.5 h逐滴添加澄清淺黃色溶液，維持鍋釜溫度在-30℃。使所得澄清淺黃色反應混合物逐漸升溫至-5℃之鍋釜溫度且接著繼續在-5℃下攪拌1 h。接著將反應混合物傾倒至己烷(2000 mL)中，此導致形成沈澱物。將懸浮液在室溫下攪拌30 min，且接著經由具有20 mm矽藻土層之玻璃料布氏漏斗(Buchner funnel)過濾。將澄清濾液在減壓下濃縮(水浴溫度在20℃)，以提供存在一些沈澱物之黃色油狀物。用一些己烷稀釋該油狀物，使其在室溫下靜置15 min且接著經由具有20 mm矽藻土層之玻璃料布氏漏斗過濾。將澄清濾液在減壓下濃縮(水浴溫度在20℃)，以提供呈澄清黃色油狀物之7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷(70 g, 93%)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 3.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.06 - 0.84 (m, 4H), 0.71 (ddd, J = 9.1, 5.1, 4.0 Hz, 2H), 0.54 (dddd, J = 8.6, 4.8, 3.8, 1.0 Hz, 2H)。步驟 2 ： 2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙腈 
向1000 mL 3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌器、用作二級圍護之冷卻浴、J-Kem溫度探針及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中加載7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷(35 g, 187.1 mmol)及二甲亞碸(245 mL)，此提供澄清琥珀色溶液。開始攪拌且鍋釜溫度記錄為19℃。接著向容器中加載以固體形式一次性添加之氰化鈉(11.46 g, 233.8 mmol)，此產生深色溶液且在15 min內逐漸放熱至49℃。幾分鐘後，鍋釜溫度開始降低，且繼續在室溫下將混合物攪拌隔夜(約15 h)。利用冰冷的飽和碳酸鈉溶液(500 mL)使深色反應混合物淬滅，且接著轉移至分液漏斗中並用二***(500 mL)分配。將有機層去除且用二***(2 × 250 mL)萃取剩餘水層。用水(500 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉(200 g)乾燥且接著經由玻璃料布氏漏斗過濾。將澄清琥珀色濾液在減壓下濃縮(水浴溫度20℃)，以提供呈澄清深琥珀色油狀物之2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙腈(21 g, 84%)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 2.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.02 - 0.88 (m, 4H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H)。步驟 3 ： 2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙酸 
向2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙腈(2.1 g, 14.19 mmol)於EtOH (32 mL)中之溶液添加氫氧化鈉(5.12 g, 128.0 mmol)，之後添加水(13 mL)，且攪拌所得溶液並加熱至70℃隔夜。接著使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用二***萃取。藉由添加6 N鹽酸將水相調整至pH= 1 (產生渾濁沈澱物)且用二***(3×)萃取。使有機相乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮，得到呈橙色固體之2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙酸(2.19 g，99%產率，98%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J = 9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J = 8.9, 5.2, 3.9, 0.5 Hz, 2H), 0.69 (ddd, J = 8.9, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H)。步驟 4 ： 2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙醇 
經15 min向於冰/水浴中冷卻之溶解於四氫呋喃(33.71 mL)中之氫化鋁鋰(827.4 mg, 902.3 µL, 21.80 mmol)中逐滴添加於四氫呋喃(7.470 mL)中之2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙酸(2.552 g, 16.77 mmol)，保持反應溫度＜ 20℃。將混合物攪拌總計18 h，逐漸升溫至環境溫度。利用冰/水浴冷卻混合物，且依序緩慢添加水(838.4 mg, 838.4 µL, 46.54 mmol)、之後氫氧化鈉(1.006 mL, 5 M, 5.031 mmol)、接著水(2.493 g, 2.493 mL, 138.4 mmol)淬滅，得到白色顆粒狀漿液，使其經矽藻土過濾。用二***洗滌經過濾固體。在真空中在約300毫巴及30℃水浴下將濾液濃縮。用二***稀釋殘餘物，乾燥(硫酸鎂)，過濾並在真空中在約300毫巴及30℃水浴下濃縮，之後在真空下濃縮約30 s，得到2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙醇(2.318 g, 100%)，其不經進一步純化即直接用於隨後步驟中。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 3.64 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.82 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 0.65 (s, 2H), 0.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H)。步驟 5 ： 3-(2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙氧基 ) 吡唑 -1- 甲酸第三丁基酯 
向5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁基酯(2.942 g, 15.97 mmol)及2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙醇(2.318 g, 16.77 mmol)於四氫呋喃(36.78 mL)中之溶液添加三苯基膦(4.399 g, 16.77 mmol)。經10 min向混合物逐滴緩慢添加偶氮二甲酸二異丙基酯(3.391 g, 3.302 mL, 16.77 mmol) (注意到輕微放熱)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，接著在50℃下攪拌30 min。在真空中去除四氫呋喃。向粗製殘餘物添加甲苯(23.54 mL)，且將混合物攪拌隔夜，此時沈澱物逐漸結晶。與矽藻土一起製漿，接著將沈澱物過濾出並用甲苯(8.705 mL)洗滌且用甲苯(8.705 mL)再次洗滌。將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用自100%己烷至100%乙酸乙酯之淺梯度(shallow gradient)純化粗產物，得到3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(3.449 g, 71%)。ESI-MS m/z計算值304.17868，實測值305.1 (M+1)+
；滯留時間：0.82 min (LC方法A)。步驟 6 ： 3-(2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙氧基 )-1H- 吡唑 
將3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(5.304 g, 17.43 mmol)溶解於含有三氟乙酸(29.81 g, 20.14 mL, 261.4 mmol)之二氯甲烷(53.04 mL)中，且將反應物在室溫下攪拌120 min。使反應物蒸發，且使所得油狀物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配並分離各層。將水性部分用乙酸乙酯再萃取兩次，接著將有機部分合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到油狀物3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)-1H-吡唑(3.56 g, 100%)。ESI-MS m/z計算值204.12627，實測值205.1 (M+1)+
；滯留時間：0.59 min (LC方法A)。步驟 7 ： 2- 氯 -6-[3-(2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁基酯 
將2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(4.322 g, 17.42 mmol)、3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)-1H-吡唑(3.559 g, 17.42 mmol)及碳酸鉀(2.891 g, 20.92 mmol)合併於無水二甲亞碸(71.18 mL)中。添加1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(391.1 mg, 3.487 mmol)，且將混合物在室溫下在氮氣下攪拌16 h。用水(136.9 mL)稀釋反應混合物且攪拌15 min。將所得白色固體過濾並用水洗滌。將固體溶解於二氯甲烷中且經硫酸鎂乾燥。將混合物過濾並蒸發，得到呈白色固體之2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(5.69 g, 79%)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 0.52 (d, J = 1.1 Hz, 2H)。ESI-MS m/z計算值415.16626，實測值360.0 (M-tBu)+；滯留時間：2.09 min (LC方法B)。步驟 8 ： 2- 氯 -6-[3-(2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸 
將2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(5.85 g, 14.07 mmol)溶解於含有三氟乙酸(16.26 mL, 211.1 mmol)之二氯甲烷(58.5 mL)中，且將反應物在室溫下攪拌16 h。使反應物蒸發且向所得固體添加***，且接著在減壓下將***去除。將此自***之蒸發再重複兩次，產生白色固體2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(5.06 g, 100%)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 0.85 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.52 (d, J = 1.1 Hz, 2H)。ESI-MS m/z計算值359.10367，實測值360.2 (M+1)+
；滯留時間：2.16 min (LC方法B)。部分 B ： (4S
)-2,2- 二甲基 -4-[3-[(6- 胺磺醯基 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 丙基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成 
步驟 1 ： (E
)-(2- 側氧基四氫吡喃 -3- 亞基 ) 甲醇合物 ( 鈉鹽 ) 
向5 L 3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌器、加熱包、加料漏斗、J-Kem溫度探針/控制器及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中加載氫化鈉(59.91 g, 60% w/w, 1.498 mol)，之後加載庚烷(1.5 L)，此提供灰色懸浮液。開始攪拌且鍋釜溫度記錄為19℃。接著向容器中加載經由注射器添加之乙醇(3.451 g, 74.91 mmol)，此導致氣體逸出。向加料漏斗中加載四氫吡喃-2-酮(150 g, 1.498 mol)及甲酸乙酯(111 g, 1.50 mol)之澄清淺黃色溶液。經1 h逐滴添加該溶液，此導致氣體逸出且逐漸放熱至45℃。接著將所得濃稠白色懸浮液加熱至65℃持續2 h，且接著使其冷卻至室溫。繼續在室溫下將混合物攪拌隔夜(約10 h)。在氮氣流下經由玻璃料布氏漏斗(中等孔隙度)真空過濾反應混合物。用庚烷(2 × 250 mL)置換洗滌濾餅且抽乾幾分鐘。將略微庚烷濕潤之濾餅轉移至玻璃托盤且於真空烘箱中在45℃下乾燥15 h，以提供白色固體(205 g，1.36 mol，91%產率)作為期望產物(E
)-(2-側氧基四氫吡喃-3-亞基)甲醇合物(鈉鹽)。步驟 2 ： 3- 亞甲基四氫吡喃 -2- 酮 
向5 L 3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌器、加熱包、加料漏斗、J-Kem溫度探針/控制器及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中加載(E
)-(2-側氧基四氫吡喃-3-亞基)甲醇合物(鈉鹽) (205 g, 1.366 mol)及四氫呋喃(1640 mL)，此提供白色懸浮液。開始攪拌且鍋釜溫度記錄為19℃。接著向容器中加載以固體形式一次性添加之多聚甲醛(136.6 g, 4.549 mol)。將所得懸浮液加熱至63℃且將該條件維持15 h。在加熱時，反應混合物變得略微凝膠狀。將白色凝膠狀混合物在減壓下濃縮以去除大部分四氫呋喃。於分液漏斗中用乙酸乙酯(1000 mL)、飽和氯化鈉(500 mL)及飽和碳酸氫鈉(500 mL)分配剩餘殘餘物。將有機層去除，且用乙酸乙酯(5 × 300 mL)萃取剩餘水層。使合併之有機層經硫酸鈉(500 g)乾燥，且接著經由具有20 mm矽藻土層之玻璃料布氏漏斗真空過濾。用乙酸乙酯(250 mL)置換洗滌濾餅。將澄清濾液在減壓下濃縮，以提供作為期望粗產物之澄清淺黃色油狀物(135 g)。藉由矽膠管柱急速層析(液體負載)，利用在1 h內100%己烷至於己烷中之60%乙酸乙酯梯度進行溶析來純化材料，收集450 mL流份。藉由TLC分析在矽膠上利用3:1己烷/乙酸乙酯進行溶析來偵測產物且使其在UV下可視化。將產物流份合併且在減壓下濃縮，以提供澄清無色油狀物(132 g，1.18 mol，藉由NMR為72%產率，含有16 wt%殘餘乙酸乙酯)作為期望產物3-亞甲基四氫吡喃-2-酮。1H NMR (400 MHz，二甲亞碸-d6
) δ 6.18 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 2.61 (ddt, J = 7.0, 6.3, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H)。步驟 3 ： 3-(2- 甲基 -2- 硝基 - 丙基 ) 四氫吡喃 -2- 酮 
向5000 mL 3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌器、用作二級圍護之冷卻浴、J-Kem溫度探針、加料漏斗及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中加載2-硝基丙烷(104.9 g, 1.177 mol)。開始攪拌且鍋釜溫度記錄為19℃。接著向容器中加載一次性添加之純淨的1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(22.41 g, 147.2 mmol)，此產生澄清淺黃色溶液。未觀察到放熱。向加料漏斗中加載3-亞甲基四氫吡喃-2-酮(110 g, 981.0 mmol)於乙腈(1100 mL)中之溶液，其經1 h逐滴添加，產生澄清淺黃色溶液且逐漸放熱至24℃。繼續在室溫下將反應混合物攪拌3.5 h且接著在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物溶解於二氯甲烷(1000 mL)中，且用500 mL 1莫耳濃度之檸檬酸溶液/飽和氯化鈉溶液之3:2混合物分配。所得有機相為澄清淺藍色溶液且水相為略微渾濁之極淺藍色溶液。將有機相去除且用二氯甲烷(300 mL)萃取剩餘水相。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液(300 mL)洗滌，經硫酸鈉(250 g)乾燥且接著經由玻璃料布氏漏斗過濾。將濾液在減壓下濃縮至約200 mL之體積。用甲基第三丁基醚(1500 mL)稀釋澄清淺藍色二氯甲烷溶液，且將渾濁溶液在減壓下濃縮至約200 mL之體積，此提供懸浮液。用甲基第三丁基醚(1500 mL)再次稀釋混合物且在減壓下濃縮至約250 mL之體積。使所得懸浮液在室溫下靜置隔夜(約12 h)。於玻璃料布氏漏斗中藉由真空過濾收集固體，且將濾餅用冷的甲基第三丁基醚(2 × 150 mL)置換洗滌且接著抽乾30 min。於真空烘箱中將材料在45℃下進一步乾燥5 h，以提供(160 g，0.795 mol，81%產率)之白色固體作為期望產物3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氫吡喃-2-酮。1
H NMR (400 MHz，二甲亞碸-d6
) δ 4.34 (ddd, J = 11.1, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.44 (dddd, J = 12.8, 11.5, 8.1, 6.6 Hz, 1H)。步驟 4 ： 3-(3- 羥基丙基 )-5,5- 二甲基 - 吡咯啶 -2- 酮 
向1000 mL 3頸圓底燒瓶裝配鐵氟龍攪拌棒、加熱包、J-Kem溫度探針/控制器及橡膠隔片。向容器中加載3-(2-甲基-2-硝基-丙基)四氫吡喃-2-酮(25 g, 124.2 mmol)及乙醇(375 mL)，此提供白色懸浮液。開始攪拌且將懸浮液加熱至40℃持續10 min，此提供澄清無色溶液。接著向容器裝配氣體分散管且利用氮氣使溶液脫氣15 min。接著向容器中加載雷尼鎳(8.019 g, 50% w/w, 68.31 mmol)，且接著向容器裝配隔片。將容器抽真空且置於氫氣氛下。將該過程重複三個循環。接著將容器置於1個大氣壓之氫氣下且將反應混合物逐漸加熱至60℃。將反應物繼續在60℃下攪拌24 h。冷卻至室溫後，向容器裝配氣體分散管且利用氮氣使反應混合物脫氣15 min。經由具有20 mm矽藻土層之玻璃料布氏漏斗真空過濾混合物。將濾餅用乙醇(2 × 100 mL)置換洗滌並抽乾直至略微乙醇潤濕，接著用水潤濕且將使用過之雷尼鎳觸媒丟棄在水下。將澄清淺琥珀色濾液在減壓下濃縮成澄清黏性淺琥珀色油狀物。用甲基第三丁基醚(1500 mL)稀釋該油狀物且將渾濁溶液在減壓下濃縮至約150 mL之體積，此提供懸浮液。再次用甲基第三丁基醚(1500 mL)稀釋混合物且在減壓下濃縮至約150 mL之體積。使所得懸浮液在室溫下靜置隔夜(約12 h)。於玻璃料布氏漏斗中藉由真空過濾收集固體，且將濾餅用冷的甲基第三丁基醚(2 × 50 mL)置換洗滌且接著抽乾30 min。於真空烘箱中將材料在45℃下進一步乾燥3 h，以提供白色固體(19 g，0.111 mol，89%產率)作為產物3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮。1
H NMR (400 MHz，二甲亞碸-d6
) δ 7.63 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (tdd, J = 9.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.72 (tdd, J = 9.6, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.03 (m, 7H)。步驟 5 ： 3-(5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇 
向5 L 3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌器、加熱包、加料漏斗、J-Kem溫度探針/控制器及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中加載氫化鋁鋰團粒(19.39 g, 510.9 mmol)。接著向容器中加載四氫呋喃(500 mL, 20 mL/g)。開始攪拌且鍋釜溫度記錄為20℃。將混合物在室溫下攪拌0.5 h以容許團粒溶解。所得灰色懸浮液之鍋釜溫度記錄為24℃。向加料漏斗中加載3-(3-羥基丙基)-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(25 g, 146.0 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液，且經90 min逐滴添加該澄清淺黃色溶液。需要輕微加熱以達成均質性。在添加完成後，所得淡灰色懸浮液之鍋釜溫度記錄為24℃。接著將混合物加熱至65℃之鍋釜溫度，且將該條件維持72 h。此時對反應混合物之分析指示仍剩餘一些殘餘起始材料且產物形成無變化。隨後在此時停止反應。將加熱包移除且向容器裝配冷卻浴。利用碎冰/水冷卻浴使懸浮液冷卻至0℃，且接著藉由極緩慢地逐滴添加水(19.93 mL)、之後15 wt%氫氧化鈉溶液(19.93 mL)且接著最終用水(59.79 mL)使其淬滅。所得白色懸浮液之鍋釜溫度記錄為5℃。將冷卻浴移除，且再次向容器裝配加熱包。使懸浮液升溫至60℃且將該條件維持30 min。經由具有20 mm矽藻土層之玻璃料布氏漏斗過濾溫熱懸浮液。接著將濾餅用60℃四氫呋喃(2× 250 mL)置換洗滌且接著抽乾30 min。將澄清濾液在減壓下濃縮，以提供(23.5 g，0.149 mol，99%產率)之澄清淺黃色黏性油狀物作為期望產物3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙-1-醇。1
H NMR (400 MHz，二甲亞碸-d6
) δ 3.37 (dt, J = 8.3, 6.4 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.50 - 1.24 (m, 5H), 1.11 - 0.94 (m, 7H)。步驟 6 ： 4-(3- 羥基丙基 )-2,2- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 
向1 L 3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌器、冷卻浴、加料漏斗、J-Kem溫度探針及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中加載3-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)丙-1-醇(15 g, 95.39 mmol)及二氯甲烷(225 mL, 15 mL/g)，此提供澄清淺黃色溶液。開始攪拌且鍋釜溫度記錄為19℃。向冷卻浴中加載碎冰/水且鍋釜溫度降低至0℃。向加料漏斗中加載三乙胺(12.55 g, 124.0 mmol)，其隨後經5 min逐滴純淨地添加。未觀察到放熱。接著向加料漏斗中加載溶解於二氯甲烷(225 mL)中之二碳酸二-第三丁基酯(22.89 g, 104.9 mmol)。接著經30 min逐滴添加該澄清淺黃色溶液，此導致輕微氣體逸出。未觀察到放熱。將冷卻浴移除，且使所得澄清淺黃色溶液升溫至室溫且繼續在室溫下攪拌3 h。將反應混合物轉移至分液漏斗中且用水(75 mL)分配。將有機層去除且用飽和氯化鈉溶液(75 mL)洗滌，經硫酸鈉(150 g)乾燥且接著經由玻璃料布氏漏斗過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供(30 g)澄清淺黃色油狀物作為期望粗產物。藉由矽膠管柱急速層析(液體負載二氯甲烷)，利用在60 min內100%二氯甲烷至於二氯甲烷中之10%甲醇梯度進行溶析來純化材料，收集50 mL流份。將期望產物流份合併且在減壓下濃縮，以提供呈澄清淺黃色黏性油狀物之4-(3-羥基丙基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(22 g，0.0855 mol，90%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.38 (td, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 6.6, 3.5 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 16.7, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 17H), 1.24 (s, 3H)。步驟 7 ： 2,2- 二甲基 -4-(3- 甲基磺醯基氧基丙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 
將4-(3-羥基丙基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50.5 g, 196.22 mmol)及三乙胺(39.711 g, 54.698 mL, 392.44 mmol)溶解於二氯甲烷(500 mL)中，且使所得溶液於冰水浴中急冷30 min。經30 min時期逐滴添加甲磺醯氯(24.725 g, 16.706 mL, 215.84 mmol)，接著將冰浴移除且將混合物在室溫下攪拌1 h。接著利用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)使反應淬滅。分離各相且用飽和碳酸氫鈉(200 mL)及水(2× 100 mL)萃取有機相。棄掉水相，且使有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以獲得呈淺黃色油狀物之2,2-二甲基-4-(3-甲基磺醯基氧基丙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(64.2 g, 93%)。ESI-MS m/z計算值335.1766，實測值336.4 (M+1)+
；滯留時間：5.54 min (LC方法Q)。步驟 8 ： 4-(3- 胺基丙基 )-2,2- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 
將2,2-二甲基-4-(3-甲基磺醯基氧基丙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(64.2 g, 191.38 mmol)溶解於二噁烷(650 mL)中，且接著添加氫氧化銨(650 mL)，且將所得混合物加熱至45℃持續18 h。18 h後，使反應物冷卻至室溫。將溶液用1 M氫氧化鈉(200 mL)稀釋且接著用二***(3 × 650 mL)萃取。棄掉水相且用水(2 × 200 mL)萃取合併之有機相。棄掉水相且使有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀物之4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(48.9 g, 95%)。ESI-MS m/z計算值256.2151，實測值257.3 (M+1)+
；滯留時間：3.70 min (LC方法Q)。步驟 9 ： 2,2- 二甲基 -4-[3-[(6- 胺磺醯基 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 丙基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 
向於二甲亞碸(75 mL)中之4-(3-胺基丙基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(8.91 g, 34.8 mmol)及6-氟吡啶-2-磺醯胺(6.13 g, 34.8 mmol)添加碳酸鉀(4.91 g, 35.5 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌12 h且接著使其冷卻至環境溫度並再攪拌4 h (總計16 h)。將反應混合物緩慢傾倒至於水(200 mL)中之鹽酸(35 mL, 1 M, 35.00 mmol)中(一些起泡)，且用乙酸乙酯(250 mL)稀釋。將有機相分離且用100 mL鹽水洗滌。使有機相經硫酸鎂乾燥，經矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到深黃色油狀物。藉由矽膠層析，利用於己烷中之0% - 100%乙酸乙酯進行溶析來純化粗產物。收集純(9.0 g)及不純(3 g)流份二者。藉由矽膠層析，利用於己烷中之0% - 100%乙酸乙酯進行溶析來純化不純流份，總計得到2,2-二甲基-4-[3-[(6-胺磺醯基-2-吡啶基)胺基]丙基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0 g, 69%)。1
H NMR (400 MHz，二甲亞碸-d6
) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.79 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 18.0, 9.3 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 12.9, 10.6 Hz, 15H), 1.24 (s, 3H)。ESI-MS m/z計算值412.21442，實測值413.1 (M+1)+
；滯留時間：2.34 min (LC方法D)。步驟 10 ： (4S
)-2,2- 二甲基 -4-[3-[(6- 胺磺醯基 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 丙基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 
藉由SFC層析使用ChiralPak IG (250 × 21.2 mm管柱，5 μm粒徑)，利用40%甲醇/60%二氧化碳移動相以70 mL/min經11.0 min (注射體積= 500 μL於甲醇中之32 mg/mL溶液)使外消旋2,2-二甲基-4-[3-[(6-胺磺醯基-2-吡啶基)胺基]丙基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(7 g, 16.97 mmol)經受手性分離，得到作為第一溶析峰之(4S
)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-胺磺醯基-2-吡啶基)胺基]丙基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.4481 g, 99%)。ESI-MS m/z計算值412.21442，實測值413.2 (M+1) +
；滯留時間：0.63 min (LC方法A)。部分 C ： (14S)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2λ6- 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.111,14.05,10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 之合成 
步驟 1 ： (4S
)-4-[3-[[6-[[2- 氯 -6-[3-(2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 羰基 ] 胺磺醯基 ]-2- 吡啶基 ] 胺基 ] 丙基 ]-2,2- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 
向2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(5.2 g, 14.45 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液添加羰基二咪唑(2.8 g, 16.51 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌1 h。向此混合物添加於四氫呋喃(15 mL)中之(4S
)-2,2-二甲基-4-[3-[(6-胺磺醯基-2-吡啶基)胺基]丙基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(6.0 g, 14.54 mmol)，之後添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(6.5 mL, 43.47 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌16 h。用水(150 mL)稀釋反應物且利用鹽酸水溶液(15 mL, 6 M, 90.00 mmol)使混合物酸化。用乙酸乙酯(300 mL)萃取該混合物且將有機相分離。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經矽藻土過濾並在真空中濃縮，得到白色沈澱物。使該沈澱物與乙腈一起製漿，且使用中型玻璃料藉由過濾收集固體並用乙腈洗滌。將濾液在真空中濃縮，得到黃色油狀物。用乙腈及一些N
-甲基-2-吡咯啶酮稀釋該粗製油狀物，且在415 g反相C18
管柱上利用於水中之50%- 100%乙腈進行溶析來層析，得到(4S
)-4-[3-[[6-[[2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]胺磺醯基]-2-吡啶基]胺基]丙基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(4.5 g, 41%)。ESI-MS m/z計算值753.30756，實測值754.4 (M+1)+
；滯留時間：3.79 min (LC方法D)。步驟 2 ： 2- 氯 -N
-[[6-[3-[(3S)-5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ] 丙基胺基 ]-2- 吡啶基 ] 磺醯基 ]-6-[3-(2- 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 三氟乙酸鹽 ) 
向(4S
)-4-[3-[[6-[[2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]胺磺醯基]-2-吡啶基]胺基]丙基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(5.9 g, 7.821 mmol)於二氯甲烷(30 mL)及甲苯(15 mL)中之溶液添加三氟乙酸(6.0 mL, 77.88 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌18 h。將溶劑在真空中去除，浴溫設為45℃，得到濃稠黃色油狀物。用甲苯(125 mL)稀釋該油狀物且將溶劑在真空中去除，浴溫設為45℃。用甲苯稀釋該油狀物且將溶劑在真空中去除，得到濃稠黏性黃色油狀物2-氯-N
-[[6-[3-[(3S
)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基]丙基胺基]-2-吡啶基]磺醯基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(三氟乙酸鹽)(6.0 g, 100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值653.2551，實測值654.3 (M+1)+
；滯留時間：2.6 min (LC方法B)。步驟 3 ： (14S
)-8-[3-(2-{ 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基 } 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ]-12,12- 二甲基 -2λ6- 硫雜 -3,9,11,18,23- 五氮雜四環 [17.3.1.111,14.05,10] 二十四 -1(22),5,7,9,19(23),20- 六烯 -2,2,4- 三酮 ( 化合物 I) 
向2-氯-N
-[[6-[3-[(3S
)-5,5-二甲基吡咯啶-3-基]丙基胺基]-2-吡啶基]磺醯基]-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(三氟乙酸鹽)(6.0 g, 7.810 mmol)於NMP (140 mL)中之溶液添加碳酸鉀(5.3 g, 38.35 mmol)。將混合物用氮氣吹掃5 min。接著將混合物在150℃下加熱22 h。使反應混合物冷卻至室溫且添加至水(300 mL)，得到灰白色固體沈澱物。利用鹽酸水溶液(12 mL, 6 M, 72.00 mmol)小心地使混合物酸化，得到泡沫漿液。使用中型玻璃料藉由過濾收集固體。將濕濾餅溶解於乙酸乙酯(500 mL)中且用200 mL鹽水洗滌。水相略微渾濁，故利用少量6 N鹽酸使其酸化並返回至有機相。分離水相且使有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色油狀物。用乙腈稀釋此粗產物，且在415 g C18
反相管柱上利用於水中之50% - 100%乙腈進行溶析來層析。分離出呈乳油色泡沫狀物之產物。使該泡沫狀物在真空中在45℃下乾燥48 h，得到(14S
)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物I
) (3.32 g, 68%)。1
H NMR (400 MHz，二甲亞碸-d6
) δ 12.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.31 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 4H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H)。ESI-MS m/z計算值617.27844，實測值618.4 (M+1)+
；滯留時間：10.29 min (LC方法F)。
化合物I
之Ca2+
、Na+
及K+
鹽係藉由將化合物I
分別與Ca(OCH3
)2
、Na(OCH3
)及KOH混合來製得：將化合物I
(1 g)及Ca(OCH3
)2
(83 mg)於甲醇(65 mL)中在室溫下混合30 min且接著在65℃下混合30 min；將於MeOH (40 mL)中之化合物I
(0.6 g (1 mmol))與於MeOH中之25 wt% Na(OCH3
) (250 mL (1莫耳當量))在60℃下混合20 min；且將於丙酮(11 mL)中之化合物I
(0.6 g)與1 N KOH (1莫耳當量)在50℃下混合1 h。在過濾所得熱溶液後，使濾液蒸發至乾燥以分別產生期望非晶形鹽。實例 2 ：化合物 I ( 游離形式 ) 形式 A
向反應器配備頂置式攪拌器、回流冷凝器、N2
鼓泡管線及出口以及溫度探針。將(14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮(120 g，86% w/w，含有IPAc，[103.2 g (14S)-8-溴-12,12-二甲基-2λ⁶-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四-1(23),5,7,9,19,21-六烯-2,2,4-三酮]，0.21 mol，1當量)、3-(2-(二螺[2.0.24
.13
]庚-7-基)乙氧基)-1H
-吡唑(42.6 g，0.21 mol，1當量)、325目K2
CO3
(63.4 g，0.46 mol，2.2當量)、CuI (3.3 g，17.2 mmol，0.083當量)及BuOAc (740 mL)之混合物加載至反應器中。在環境溫度下攪拌該混合物。接著將DMF (300 mL, 2.9 vol)及N
,N
′-二甲基環己烷-1,2-二胺(14.6 g或16.2 ml，0.1 mol，0.49當量)加載至反應器，且用三次N2
/真空/N2
循環吹掃混合物。接著將混合物加熱至120℃持續4 h，接著使其冷卻至環境溫度。逐滴添加10% w/v草酸水溶液(860 mL，0.96 mol，4.6當量)，且將混合物攪拌至少1 h。接著過濾該混合物以去除懸浮固體。用(2 × 120 mL)洗滌所去除之固體。分離來自濾液之各層。將有機層用8% w/v檸檬酸三鈉水溶液(600 mL)洗滌。視需要添加鹽水以幫助相分離。用1:1 v/v水/鹽水(400 mL)洗滌有機層。經由矽藻土墊過濾有機層。用IPAc (150 mL)洗滌過濾墊。將濾液濃縮，接著添加800 mL 1-PrOH (7.8 vol)且將混合物濃縮。將此步驟再重複一次。添加甲苯(800 mL)且將混合物濃縮。將此步驟再重複一次以得到濃稠漿液。將粗製混合物濃縮至300 mL (2.9 vol)之甲苯體積。在將漿液攪拌隔夜後，藉由過濾收集固體且用甲苯(2 × 100 mL, 0.97 vol)洗滌固體。在50℃下利用氮氣吹掃在真空下乾燥固體直至乾燥損失不超過1.0%為止，得到呈白色/灰白色固體之化合物I
(107.0 g, 83%, 94.5% (AUC) HPLC純度)。
再結晶：將化合物I
形式A [22.2 g, 94.6% (AUC)化合物I
形式A]懸浮於甲苯(440 mL，20 vol，基於化合物I
形式A)中，且將混合物加熱至回流。在回流下保持NLT 2 h後，經8 h使混合物冷卻至環境溫度。在環境溫度下攪拌隔夜後，藉由過濾收集固體，用甲苯(40 mL, 1.8 vol)洗滌該固體。在50℃下利用氮氣吹掃在真空下乾燥固體直至乾燥損失不超過1.0%為止，得到呈白色/灰白色固體之化合物I
形式A (18.8 g，84%，96.8% (AUC) HPLC純度)。
第二次再結晶：將化合物I
形式A [17.5 g，97.0% (AUC)化合物I
形式A]懸浮於甲苯(350mL，20 vol，基於化合物I
形式A)中，且將混合物加熱至回流。在回流下保持不少於2 h後，經8 h使混合物冷卻至環境溫度。在環境溫度下攪拌隔夜後，藉由過濾收集固體，用甲苯(40 mL, 1.8 vol)洗滌該固體。在50℃下利用氮氣吹掃在真空下乾燥固體直至乾燥損失不超過1.0%為止，得到呈白色/灰白色固體之化合物I
形式A (游離形式) (15.7 g，89%，98.4% (AUC) HPLC純度)。
在環境溫度下，在≤0.95之水活性下，化合物I
游離形式A係最穩定之多晶形式。
A. X射線粉末繞射
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。化合物I
(游離形式)形式A之XRPD繞射圖提供於圖 1
中，且將XRPD資料彙總於下表 2
中。表 2 ：化合物 I ( 游離形式 ) 之結晶形式 A 之 XRPD 信號
B. 單晶闡釋
| XRPD 峰 | 角度 (°2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 20.0 | 100.0 |
| 2 | 23.1 | 63.9 |
| 3 | 16.6 | 56.4 |
| 4 | 23.3 | 52.3 |
| 5 | 9.2 | 51.2 |
| 6 | 24.3 | 42.0 |
| 7 | 18.1 | 41.9 |
| 8 | 16.5 | 40.7 |
| 9 | 11.2 | 38.6 |
| 10 | 21.8 | 37.2 |
| 11 | 11.3 | 33.3 |
| 12 | 18.0 | 32.9 |
| 13 | 14.0 | 31.8 |
| 14 | 24.4 | 29.5 |
| 15 | 22.9 | 29.4 |
| 16 | 23.8 | 29.3 |
| 17 | 5.7 | 26.2 |
| 18 | 18.7 | 24.6 |
| 19 | 18.8 | 24.6 |
| 20 | 18.5 | 22.4 |
| 21 | 22.5 | 19.2 |
| 22 | 20.4 | 17.7 |
| 23 | 15.1 | 14.9 |
| 24 | 26.5 | 14.3 |
| 25 | 13.7 | 13.8 |
| 26 | 22.2 | 13.8 |
| 27 | 27.3 | 11.9 |
| 28 | 15.0 | 11.7 |
| 29 | 14.8 | 10.4 |
自丙酮/庚烷生長出具有化合物I
(游離形式)形式A結構之單晶。在配備有Mo Kα
輻射(λ=0.71073 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上在298 K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式對結構進行解析及精修(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)，且結果彙總於下表 3
中。表 3 ：化合物 I ( 游離形式 ) 形式 A 之單晶闡釋
C. 固態NMR
1. 固態NMR實驗(適用於化合物I之所有結晶形式)：
| 晶系 | 單斜 |
| 空間群 | P21 |
| a (Å) | 15.477(3) |
| b (Å) | 12.741(2) |
| c (Å) | 16.369(3) |
| α (º) | 90 |
| β (º) | 99.350(5) |
| γ (º) | 90 |
| V (Å3 ) | 3185.1(9) |
| Z/Z′ | 2/2 |
| 溫度 | 298 K |
使用配備有Bruker-Biospin 4 mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬口徑譜儀。將樣品裝填至4 mm ZrO2
轉子中且在魔角旋轉(MAS)條件下以通常設為12.5 kHz之旋轉速度旋轉。使用1
H MAS T1
飽和恢復弛豫實驗量測質子弛豫時間以設定13
C交叉極化(CP) MAS實驗之適當循環延遲。將碳CPMAS實驗之CP接觸時間設為2 ms。採用具有線性斜坡(自50%至100%)之CP質子脈衝。在外部參照樣品(甘胺酸)上使碳Hartmann-Hahn匹配最佳化。使用TPPM15去耦序列在大約100 kHz之場強下利用質子去耦記錄碳譜。
2.化合物 I ( 游離形式 ) 形式 A
之固態NMR
化合物I (游離形式)形式A之固態13
C NMR資料提供於圖 2
中且彙總於下表 4
中。表 4 ：化合物 I ( 游離形式 ) 形式 A 之固態 NMR
D.差示掃描量熱法分析
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 ppm | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 165.9 | 42.7 |
| 2 | 164.6 | 16.9 |
| 3 | 163.2 | 16.6 |
| 4 | 159.8 | 29.3 |
| 5 | 158.5 | 14.9 |
| 6 | 157.6 | 11.6 |
| 7 | 154.1 | 17.7 |
| 8 | 153.2 | 22.5 |
| 9 | 151.3 | 30.6 |
| 10 | 143.8 | 51.7 |
| 11 | 136.9 | 53.8 |
| 12 | 130.2 | 48.5 |
| 13 | 116.4 | 52.2 |
| 14 | 115.1 | 20.7 |
| 15 | 113.7 | 37.4 |
| 16 | 112.9 | 26.1 |
| 17 | 104.6 | 27.2 |
| 18 | 103.9 | 29.5 |
| 19 | 95.7 | 49.9 |
| 20 | 69.1 | 67.4 |
| 21 | 63.6 | 31.9 |
| 22 | 61.8 | 47.4 |
| 23 | 58.3 | 25.8 |
| 24 | 49.7 | 30.8 |
| 25 | 47.2 | 26.4 |
| 26 | 43.3 | 28.8 |
| 27 | 39.6 | 22.8 |
| 28 | 37.0 | 32.0 |
| 29 | 33.9 | 38.8 |
| 30 | 31.9 | 53.4 |
| 31 | 30.5 | 94.5 |
| 32 | 29.5 | 35.6 |
| 33 | 26.9 | 41.6 |
| 34 | 25.6 | 100.0 |
| 35 | 19.9 | 72.7 |
| 36 | 19.0 | 67.8 |
| 37 | 6.6 | 82.8 |
| 38 | 3.7 | 78.1 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約227℃處之單一熔融吸熱峰。實例 3 ：化合物 I ( 游離形式 ) 形式 B
在環境溫度下將100 mg化合物I
鈣鹽水合物形式D於5 mL FESSIF V2 (進食狀態模擬腸液，購自Biorelevant)中攪拌24 h。使漿液離心且去除液體。用水將固體洗滌兩次並風乾。所得固體為化合物I
(游離形式)形式B。
A. X射線粉末繞射：
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。化合物I
(游離形式)形式B之XRPD繞射圖提供於圖 3
中且彙總於表 5
中。表 5 ：化合物 I ( 游離形式 ) 之結晶形式 B 之 XRPD 信號
B. 固態NMR
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 16.3 | 100.0 |
| 2 | 5.5 | 84.6 |
| 3 | 17.7 | 67.6 |
| 4 | 15.2 | 46.1 |
| 5 | 21.7 | 44.0 |
| 6 | 27.2 | 41.6 |
| 7 | 5.7 | 35.9 |
| 8 | 10.8 | 20.5 |
| 9 | 23.6 | 18.8 |
| 10 | 28.3 | 13.6 |
| 11 | 25.5 | 12.1 |
| 12 | 25.9 | 11.2 |
| 13 | 24.4 | 10.3 |
化合物I
形式B (游離形式)之固態13
C NMR資料提供於圖 4
中且彙總於表 6
中。表 6 ：化合物 I ( 游離形式 ) 形式 B 之固態 NMR
實例 4 ：化合物 I ( 游離形式 ) 形式 C
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 ppm | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 168.8 | 16.4 |
| 2 | 168.3 | 33.8 |
| 3 | 166.3 | 36.4 |
| 4 | 158.5 | 27.0 |
| 5 | 155.5 | 37.3 |
| 6 | 152.5 | 16.3 |
| 7 | 150.6 | 25.4 |
| 8 | 142.8 | 58.5 |
| 9 | 137.2 | 66.9 |
| 10 | 129.1 | 41.6 |
| 11 | 116.8 | 47.7 |
| 12 | 112.6 | 42.7 |
| 13 | 108.1 | 61.0 |
| 14 | 97.8 | 66.2 |
| 15 | 96.7 | 55.7 |
| 16 | 69.3 | 67.4 |
| 17 | 64.4 | 27.7 |
| 18 | 64 | 56.8 |
| 19 | 56.7 | 45.0 |
| 20 | 50.9 | 65.2 |
| 21 | 41.4 | 42.9 |
| 22 | 37.6 | 84 |
| 23 | 31.3 | 7.6 |
| 24 | 30.6 | 65.4 |
| 25 | 28.9 | 91.1 |
| 26 | 27.9 | 77.5 |
| 27 | 27.3 | 67.2 |
| 28 | 25.3 | 89.2 |
| 29 | 22.5 | 64.1 |
| 30 | 20.1 | 100.0 |
| 31 | 18.1 | 97.2 |
| 32 | 6.5 | 47.4 |
| 33 | 6.0 | 56.0 |
| 34 | 4.9 | 55.6 |
| 35 | 2.3 | 39.8 |
藉由在25℃下將化合物I
(游離形式)形式A於IPA/H2
O (v/v, 75/25)中攪拌24 h獲得化合物I
(游離形式)形式C。
A. X射線粉末繞射：
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
(游離形式)形式C之XRPD繞射圖示於圖 5
中且彙總於表 7
中。表 7 ：化合物 I ( 游離形式 ) 之結晶形式 C 之 XRPD 信號
實例 5 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 A
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 6.3 | 100.0 |
| 2 | 20.4 | 55.0 |
| 3 | 14.8 | 43.7 |
| 4 | 20.1 | 32.0 |
| 5 | 19.2 | 18.8 |
| 6 | 18.5 | 18.6 |
| 7 | 15.5 | 13.1 |
| 8 | 23.8 | 11.6 |
| 9 | 26.4 | 11.2 |
化合物I
鈣鹽水合物形式A係動力學上最有利之鈣鹽水合物形式，較其他鈣鹽水合物形式提供更高之溶出度、溶解度及暴露。
化合物I
鈣鹽水合物形式A係藉由向0.2 mmol化合物I
(游離形式)形式A及0.1 mmol Ca(OMe)2
乾粉中加載約45 mg/mL之IPA且摻有約10%水並加熱至70℃來製備。最初，所有固體均溶解。5 min後，白色固體沈澱出。將所得漿液在室溫下攪拌4 d。藉由真空過濾分離出作為化合物I
鈣鹽水合物形式A之固體且在真空下在40℃下乾燥隔夜(約78%分離產率)。
製備化合物I
鈣鹽水合物形式A之替代方法利用10 g加載有63 mL IPA及7 mL水之化合物I
(游離形式之形式A)。將漿液加熱至55-65℃。向混合物中加載1.1當量NaOH。攪拌混合物直至溶液變均質為止。接著使溶液冷卻至25℃且用0.1 g化合物I
鈉鹽水合物形式A加晶種。將漿液攪拌18 h。接著將溶液加熱至45℃。用0.1 g化合物I
鈣鹽水合物形式A對漿液加晶種。經5 h時期添加0.55當量CaCl2
、9 mL IPA及1 mL水之溶液。將所得漿液攪拌2 h。經5 h時期使漿液冷卻至20℃。藉由真空過濾收集所得固體且用50 mL水洗滌所得濕濾餅。使經洗滌之濕濾餅風乾1 h。將經風乾之濕濾餅轉移至45℃之真空烘箱中，用氮氣輕微吹掃20 h，以產生結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A (8.5 g，82%分離產率)。
A. X射線粉末繞射：
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。化合物I
鈣鹽水合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 6
中且彙總於表 8
中。表 8 ：結晶化合物 I 鈣鹽水合物形式 A 之 XRPD 信號
B. 單晶闡釋
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 18.0 | 100.0 |
| 2 | 4.2 | 81.7 |
| 3 | 19.7 | 71.2 |
| 4 | 22.3 | 59.5 |
| 5 | 17.8 | 57.1 |
| 6 | 24.4 | 54.9 |
| 7 | 10.5 | 52.5 |
| 8 | 10.6 | 51.9 |
| 9 | 14.2 | 50.9 |
| 10 | 20.7 | 48.8 |
| 11 | 25.1 | 48.1 |
| 12 | 19.6 | 42.1 |
| 13 | 14.8 | 36.8 |
| 14 | 17.3 | 35.8 |
| 15 | 25.3 | 31.2 |
| 16 | 15.3 | 29.2 |
| 17 | 21.1 | 28.9 |
| 18 | 12.2 | 26.6 |
| 19 | 21.9 | 26.5 |
| 20 | 22.0 | 24.5 |
| 21 | 13.6 | 19.1 |
| 22 | 11.8 | 16.6 |
| 23 | 28.7 | 15.9 |
| 24 | 25.8 | 14.6 |
| 25 | 8.3 | 10.3 |
藉由將1 mg化合物I
鈣鹽水合物形式A溶解於350 μL二氯乙烷/乙醇之90/10混合物中使具有化合物I
鈣鹽水合物形式A結構之晶體生長，且接著用戊烷經若干天蒸氣擴散。在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上在100 K及298 K二者下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式對結構進行解析及精修(Sheldrick, G.M., Acta Cryst.,(2008) A64, 112-122)，且結果彙總於下表 9
中。表 9 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 A 之單晶闡釋
C. 固態NMR
| 晶系： | 單斜 | 單斜 |
| 空間群： | C2 | C2 |
| a (Å) | 11.1298(4) | 11.1871(10) |
| b (Å) | 13.7688(5) | 13.8793(12) |
| c (Å) | 22.2139(8) | 22.4114(18) |
| α (º) | 90 | 90 |
| β (º) | 101.9330(10) | 101.477(4) |
| γ (º) | 90 | 90 |
| V (Å3 ) | 3330.6(2) | 3410.2(5) |
| Z/Z′ | 2/0.5 | 2/0.5 |
| 溫度 | 100 K | 298 K |
化合物I
鈣鹽水合物形式A之固態13
C NMR譜提供於圖 7
中且彙總於表 10
中。表 10 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 A 之固態 NMR
D. 差示掃描量熱法分析：
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 178.3 | 27.0 |
| 2 | 165.2 | 38.8 |
| 3 | 158.2 | 27.6 |
| 4 | 155.8 | 32.7 |
| 5 | 153.1 | 20.5 |
| 6 | 150.9 | 29.9 |
| 7 | 143.4 | 42.1 |
| 8 | 136.8 | 41.3 |
| 9 | 127.9 | 31.5 |
| 10 | 116.3 | 27.4 |
| 11 | 114.6 | 48.2 |
| 12 | 112.1 | 47.4 |
| 13 | 98.6 | 27.4 |
| 14 | 93.6 | 41.2 |
| 15 | 69.5 | 33.0 |
| 16 | 68.6 | 17.0 |
| 17 | 63.8 | 55.6 |
| 18 | 57.7 | 43.1 |
| 19 | 51.8 | 50.2 |
| 20 | 42.9 | 34.2 |
| 21 | 37.2 | 49.9 |
| 22 | 31.2 | 16.9 |
| 23 | 29.6 | 48.1 |
| 24 | 26.4 | 100.0 |
| 25 | 20.8 | 77.4 |
| 26 | 17.0 | 65.8 |
| 27 | 7.8 | 44.7 |
| 28 | 5.3 | 48.8 |
| 29 | 2.6 | 18.7 |
使用TA Instruments DSC Q2000獲得DSC溫度記錄圖。以10℃/min將樣品自30℃加熱至350℃。溫度記錄圖顯示在約223℃處之吸熱峰。實例 6 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 B
向25 g化合物I
(游離形式)形式A中加載50 mL乙醇及100 mL水。將漿液加熱至55-65℃。向混合物中加載1.1當量NaOH。攪拌混合物直至溶液變均質為止。接著使溶液冷卻至25℃且用0.25 g化合物I
鈉鹽水合物形式A加晶種。將漿液攪拌20 h。接著將溶液加熱至45℃。用0.1 g化合物I
鈣鹽(形式不重要)對漿液加晶種。經5 h時期添加0.55當量CaCl2
、8 mL乙醇及16 mL水之溶液。將所得漿液攪拌2 h。經5 h時期使漿液冷卻至20℃。藉由真空過濾收集所得固體且使其風乾1小時。將經風乾之濕濾餅轉移至未加熱之真空烘箱，用氮氣輕微吹掃20 h，以產生21 g結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B (81%分離產率)。
在環境溫度下，於水中，化合物I
鈣鹽水合物形式B係最穩定之多晶形式。化合物I
鈣鹽形式B同形溶劑合物、溶劑合物/水合物及水合物與化合物I
鈣鹽水合物形式B共有相同之XRPD圖案。溶劑可為小醇(small alcohol)，諸如MeOH、EtOH、IPA及/或水。
A. X射線粉末繞射：
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。化合物I
鈣鹽水合物形式B之XRPD繞射圖提供於圖 8
中且彙總於表 11
中。表 11 ：結晶化合物 I 鈣鹽水合物形式 B 之 XRPD 信號
B. 單晶闡釋
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 14.6 | 100.0 |
| 2 | 17.7 | 98.2 |
| 3 | 13.1 | 94.6 |
| 4 | 20.4 | 86.5 |
| 5 | 21.3 | 71.8 |
| 6 | 16.2 | 71.7 |
| 7 | 19.9 | 65.8 |
| 8 | 22.3 | 65.0 |
| 9 | 20.3 | 62.7 |
| 10 | 21.4 | 61.9 |
| 11 | 14.8 | 60.9 |
| 12 | 8.5 | 59.6 |
| 13 | 18.9 | 59.5 |
| 14 | 20.6 | 59.4 |
| 15 | 14.5 | 53.7 |
| 16 | 21.1 | 50.6 |
| 17 | 22.4 | 49.9 |
| 18 | 17.4 | 47.8 |
| 19 | 12.2 | 47.4 |
| 20 | 25.2 | 44.4 |
| 21 | 19.6 | 43.4 |
| 22 | 19.6 | 42.6 |
| 23 | 5.9 | 42.4 |
| 24 | 23.8 | 41.4 |
| 25 | 16.7 | 33.3 |
| 26 | 24.2 | 32.4 |
| 27 | 24.4 | 30.8 |
| 28 | 15.1 | 27.4 |
| 29 | 22.8 | 27.3 |
| 30 | 25.5 | 26.3 |
| 31 | 23.5 | 25.8 |
| 32 | 13.6 | 24.7 |
| 33 | 18.1 | 23.5 |
| 34 | 9.5 | 23.1 |
| 35 | 11.7 | 22.5 |
| 36 | 11.2 | 22.1 |
| 37 | 8.8 | 20.4 |
| 38 | 16.9 | 18.1 |
| 39 | 11.4 | 16.5 |
| 40 | 28.5 | 14.9 |
| 41 | 6.6 | 12.4 |
| 42 | 26.4 | 11.6 |
| 43 | 24.8 | 11.2 |
| 44 | 5.5 | 10.7 |
| 45 | 29.2 | 10.3 |
藉由將1 mg化合物I
鈣鹽水合物形式A溶解於350 μL甲醇/二氯甲烷之沸騰80/20混合物中使具有化合物I
鈣鹽水合物形式B結構之晶體生長，接著經若干天使其冷卻。在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀上在100 K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式對結構進行解析及精修(Sheldrick, G.M., Acta Cryst.,(2008) A64, 112-122)，且結果彙總於下表 12
中。表 12 ：化合物 I 鈣鹽水合物 / 溶劑合物形式 B 之單晶闡釋
C. 固態NMR：
| 晶系： | 單斜 |
| 空間群： | P21 |
| a (Å) | 18.5188(5) |
| b (Å) | 13.0054(4) |
| c (Å) | 31.2178(9) |
| α (º) | 90 |
| β (º) | 106.8650(10) |
| γ (º) | 90 |
| V (Å3 ) | 7195.3(4) |
| Z/Z′ | 2/2 |
| 溫度 | 100 K |
化合物I
鈣鹽水合物形式B之固態13
C NMR譜提供於圖 9
中且彙總於表 13
中。表 13 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 B 之固態 NMR
D. 化合物 I 鈣鹽水合物形式 B 之差示掃描量熱法分析
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 177.8 | 12.1 |
| 2 | 176.4 | 12.9 |
| 3 | 175.8 | 25.8 |
| 4 | 166.5 | 20.9 |
| 5 | 164.7 | 42.9 |
| 6 | 160.9 | 13.0 |
| 7 | 160.3 | 16.6 |
| 8 | 159.5 | 20.6 |
| 9 | 159.0 | 17.4 |
| 10 | 158.6 | 9.1 |
| 11 | 157.3 | 28.3 |
| 12 | 154.5 | 12.7 |
| 13 | 153.4 | 22.0 |
| 14 | 152.3 | 9.5 |
| 15 | 148.9 | 41.8 |
| 16 | 148.3 | 19.8 |
| 17 | 146.6 | 15.7 |
| 18 | 143.0 | 10.1 |
| 19 | 141.7 | 15.7 |
| 20 | 139.7 | 21.1 |
| 21 | 139.1 | 14.0 |
| 22 | 138.5 | 11.5 |
| 23 | 137.7 | 21.0 |
| 24 | 129.3 | 23.8 |
| 25 | 128.2 | 25.6 |
| 26 | 127.7 | 19.8 |
| 27 | 126.9 | 23.2 |
| 28 | 119.6 | 16.8 |
| 29 | 118.8 | 12.8 |
| 30 | 118.0 | 18.6 |
| 31 | 116.6 | 11.2 |
| 32 | 114.3 | 41.3 |
| 33 | 113.7 | 17.6 |
| 34 | 112.7 | 15.9 |
| 35 | 110.1 | 24.0 |
| 36 | 109.0 | 18.4 |
| 37 | 97.7 | 48.3 |
| 38 | 96.8 | 27.4 |
| 39 | 95.7 | 25.4 |
| 40 | 95.1 | 11.0 |
| 41 | 94.6 | 22.6 |
| 42 | 93.6 | 23.1 |
| 43 | 92.4 | 15.7 |
| 44 | 69.8 | 18.7 |
| 45 | 69.1 | 12.4 |
| 46 | 64.3 | 33.3 |
| 47 | 63.5 | 31.9 |
| 48 | 63.0 | 38.9 |
| 49 | 62.0 | 34.4 |
| 50 | 60.6 | 18.7 |
| 51 | 58.7 | 6.6 |
| 52 | 57.5 | 23.4 |
| 53 | 56.4 | 10.3 |
| 54 | 51.8 | 26.4 |
| 55 | 50.3 | 46.9 |
| 56 | 49.3 | 11.9 |
| 57 | 48.7 | 15.9 |
| 58 | 41.2 | 21.5 |
| 59 | 39.0 | 28.8 |
| 60 | 38.2 | 31.6 |
| 61 | 37.1 | 15.2 |
| 62 | 33.8 | 16.9 |
| 63 | 31.5 | 20.2 |
| 64 | 30.3 | 35.1 |
| 65 | 29.2 | 38.4 |
| 66 | 28.9 | 45.6 |
| 67 | 28.4 | 34.4 |
| 68 | 27.8 | 49.0 |
| 69 | 26.7 | 44.5 |
| 70 | 25.9 | 100.0 |
| 71 | 24.4 | 34.0 |
| 72 | 22.5 | 39.8 |
| 73 | 20.5 | 19.6 |
| 74 | 19.5 | 71.4 |
| 75 | 18.9 | 34.2 |
| 76 | 18.4 | 28.0 |
| 77 | 6.5 | 17.2 |
| 78 | 5.4 | 20.5 |
| 79 | 5.0 | 20.8 |
| 80 | 4.0 | 15.8 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約61℃及約110℃處之多個吸熱峰。E. 化合物 I 鈣鹽水合物 /MeOH 溶劑合物形式 B
藉由將一滴MeOH添加至經風乾之化合物I
鈣鹽水合物形式B製得化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B。化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之固態13
C NMR譜提供於圖 10
中且彙總於表 14
中。表 14 ：化合物 I 鈣鹽水合物 /MeOH 溶劑合物形式 B 之固態 NMR
F. 化合物 I 鈣鹽水合物 /MeOH 溶劑合物形式 B 之差示掃描量熱法分析
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 177.6 | 15.9 |
| 2 | 176.1 | 35.0 |
| 3 | 166.5 | 19.2 |
| 4 | 164.7 | 49.6 |
| 5 | 162.1 | 7.4 |
| 6 | 161.2 | 9.8 |
| 7 | 159.4 | 32.7 |
| 8 | 157.7 | 29.5 |
| 9 | 154.4 | 15.2 |
| 10 | 153.3 | 25.8 |
| 11 | 152.5 | 18.2 |
| 12 | 148.9 | 53.9 |
| 13 | 146.7 | 8.3 |
| 14 | 143.5 | 8.7 |
| 15 | 142.1 | 10.5 |
| 16 | 140.5 | 10.1 |
| 17 | 138.7 | 15.1 |
| 18 | 137.7 | 12.6 |
| 19 | 129.5 | 16.6 |
| 20 | 128.4 | 18.6 |
| 21 | 127.7 | 23.4 |
| 22 | 127.2 | 16.2 |
| 23 | 118.9 | 25.9 |
| 24 | 118.5 | 28.9 |
| 25 | 116.8 | 11.3 |
| 26 | 114.4 | 22.8 |
| 27 | 113.2 | 13.8 |
| 28 | 112.6 | 21.5 |
| 29 | 110.2 | 18.2 |
| 30 | 109.0 | 7.9 |
| 31 | 108.1 | 11.6 |
| 32 | 107.5 | 6.8 |
| 33 | 97.8 | 29.8 |
| 34 | 96.9 | 24.2 |
| 35 | 96.2 | 18.0 |
| 36 | 95.7 | 26.4 |
| 37 | 94.9 | 22.0 |
| 38 | 93.8 | 20.1 |
| 39 | 93.0 | 12.5 |
| 40 | 69.4 | 15.1 |
| 41 | 64.4 | 40.2 |
| 42 | 63.6 | 36.9 |
| 43 | 63.0 | 37.8 |
| 44 | 62.0 | 33.0 |
| 45 | 61.4 | 12.5 |
| 46 | 60.6 | 16.6 |
| 47 | 60.2 | 10.3 |
| 48 | 58.6 | 7.5 |
| 49 | 57.3 | 19.2 |
| 50 | 56.5 | 14.9 |
| 51 | 55.7 | 9.1 |
| 52 | 52.1 | 20.6 |
| 53 | 50.5 | 50.3 |
| 54 | 49.3 | 75.6 |
| 55 | 41.8 | 9.2 |
| 56 | 40.7 | 24.2 |
| 57 | 38.8 | 23.7 |
| 58 | 38.3 | 32.0 |
| 59 | 37.3 | 14.2 |
| 60 | 33.9 | 27.2 |
| 61 | 32.9 | 16.8 |
| 62 | 31.3 | 16.6 |
| 63 | 30.6 | 24.1 |
| 64 | 30.1 | 36.7 |
| 65 | 28.9 | 55.1 |
| 66 | 28.3 | 34.0 |
| 67 | 28.0 | 46.7 |
| 68 | 26.8 | 31.0 |
| 69 | 26.5 | 46.2 |
| 70 | 25.9 | 100.0 |
| 71 | 25.1 | 22.9 |
| 72 | 24.6 | 40.1 |
| 73 | 23.3 | 18.7 |
| 74 | 22.7 | 35.6 |
| 75 | 20.4 | 24.6 |
| 76 | 19.5 | 63.4 |
| 77 | 18.7 | 31.6 |
| 78 | 5.9 | 20.4 |
| 79 | 4.1 | 16.3 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約64℃及約113℃處之多個吸熱峰。實例 7 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 C
直接結晶-使1 g化合物I
(游離形式)形式A與甲醇鈣(Ca(OMe)2
)固體以2/1莫耳比率於DCM中以40 mg/mL反應。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在第二天摻入約10%之水。接著將混合物在室溫下攪拌1週。分離出之固體為化合物I
鈣鹽水合物形式C。
自非晶形鈣鹽之轉化-將1 g化合物I
(游離形式)形式A加載至圓形燒瓶中。以1:1莫耳比率添加Ca(OMe)2
。接著將甲醇添加至燒瓶中以製備約15 mg/mL化合物I
。將混合物在室溫下攪拌30 min至1 h。大多數固體溶解。接著將溶液加熱至60℃持續30 min以溶解剩餘固體。趁熱真空過濾溶液並旋轉蒸發以獲得白色至灰白色之非晶形化合物I
鈣鹽。使材料在30℃下進一步真空乾燥2-3 d。所得固體為化合物I
Ca非晶形形式。在室溫下將45 mg化合物I
非晶形鈣鹽以30 mg/mL於DCM中攪拌至少2.5週。經由對此懸浮液進行過濾所分離出之固體為化合物I
鈣鹽水合物形式C。
A. X射線粉末繞射
在室溫下使用PANalytical’s X-pert Pro繞射儀利用銅輻射(1.54060 Å)實施粉末x射線繞射量測。入射光束光學件包含可變發散狹縫以確保樣品上及繞射光束側上之照射長度恆定。使用快速線性固態偵測器，以掃描模式量測之有效長度為2.12° 2θ。將粉末樣品裝填在零背景矽支架之凹進區域上且實施旋轉以達成更佳之統計學。自4° 2θ至40° 2θ量測對稱掃描，其中步長為0.017度且掃描步時為15.5 s。化合物I
鈣鹽水合物形式C之XRPD繞射圖示於圖 11
中且彙總於表 15
中。表 15 ：結晶化合物 I 鈣鹽水合物形式 C 之 XRPD 信號
B. 固態NMR：
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 15.8 | 100.0 |
| 2 | 20.8 | 55.4 |
| 3 | 10.3 | 46.0 |
| 4 | 22.6 | 31.6 |
| 5 | 17.4 | 31.5 |
| 6 | 21.6 | 31.0 |
| 7 | 15.0 | 29.4 |
| 8 | 24.2 | 29.4 |
| 9 | 4.0 | 23.5 |
| 10 | 14.3 | 21.6 |
| 11 | 21.3 | 20.9 |
| 12 | 20.0 | 17.7 |
| 13 | 24.4 | 15.6 |
| 14 | 19.0 | 13.9 |
| 15 | 25.1 | 13.8 |
| 16 | 26.3 | 13.4 |
| 17 | 13.3 | 13.0 |
| 18 | 28.3 | 11.8 |
| 19 | 11.8 | 11.6 |
| 20 | 23.1 | 11.5 |
化合物I
鈣鹽水合物形式C之固態13
C NMR譜提供於圖 12
中且彙總於表 16
中。表 16 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 C 之固態 NMR
C. 差示掃描量熱法分析
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 178.3 | 21.8 |
| 2 | 165.9 | 19.9 |
| 3 | 165.2 | 19.8 |
| 4 | 158.5 | 25.6 |
| 5 | 155.9 | 34.0 |
| 6 | 154.0 | 11.2 |
| 7 | 152.9 | 9.8 |
| 8 | 151.5 | 16.3 |
| 9 | 150.6 | 15.6 |
| 10 | 143.5 | 25.3 |
| 11 | 142.7 | 27.1 |
| 12 | 137.7 | 49.3 |
| 13 | 129.6 | 22.5 |
| 14 | 128.0 | 26.1 |
| 15 | 117.4 | 18.3 |
| 16 | 115.7 | 19.2 |
| 17 | 114.6 | 40.2 |
| 18 | 114.3 | 38.1 |
| 19 | 112.9 | 34.1 |
| 20 | 112.0 | 35.3 |
| 21 | 100.0 | 22.9 |
| 22 | 96.0 | 37.4 |
| 23 | 95.6 | 30.7 |
| 24 | 93.7 | 25.4 |
| 25 | 68.5 | 9.8 |
| 26 | 65.9 | 17.2 |
| 27 | 64.1 | 47.5 |
| 28 | 57.6 | 42 |
| 29 | 52.7 | 34.2 |
| 30 | 51.2 | 34.0 |
| 31 | 43.6 | 22.3 |
| 32 | 42.7 | 24.7 |
| 33 | 37.8 | 70.6 |
| 34 | 30.0 | 32.6 |
| 35 | 29.5 | 32.2 |
| 36 | 27.9 | 45.3 |
| 37 | 27.1 | 55.3 |
| 38 | 26.4 | 100.0 |
| 39 | 21.4 | 10.2 |
| 40 | 19.9 | 44.2 |
| 41 | 19.2 | 28.6 |
| 42 | 18.9 | 30.4 |
| 43 | 6.7 | 7.8 |
| 44 | 4.7 | 10.0 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約137℃及約203℃處之多個吸熱峰。實例 8 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 D
在某些條件下(諸如在乙醇及水之混合物中)，化合物I
鈣鹽水合物形式D係最穩定之鈣鹽水合物形式。
向大約25 mg化合物I
鈣鹽水合物形式A中加載0.5 mL EtOH:水67:33 w/w。將漿液加熱至65℃持續8 d。藉由真空過濾收集之所得固體為化合物I
鈣鹽水合物形式D。
替代地，自加載有1080 mL IPA及120 mL水之89 g化合物I
鈉水合物形式A製備化合物I
鈣鹽水合物形式D。將漿液加熱至55-65℃。向漿液中加載18 g化合物I
鈣鹽水合物形式D晶種。濕磨漿液，同時經5 h時期添加0.55當量CaCl2
、81 mL IPA及9 mL水之溶液。使濕磨運行直至X射線粉末繞射證實漿液全部為化合物I
鈣鹽水合物形式D為止。藉由真空過濾收集所得固體且用350 mL水洗滌濕濾餅。使經洗滌之濕濾餅風乾1 h。將經風乾之濕濾餅轉移至45℃之真空烘箱中，用氮氣輕微吹掃20 h，以產生結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D (83.15 g，90.6%分離產率)。
在水活性0.1-0.95下，自環境溫度至60℃，於IPA/水中，化合物I
鈣鹽水合物形式D係最穩定之多晶形式。
A. X射線粉末繞射：
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-2偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以反射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於背面填充之樣品架中且裝載至儀器中。在約3º 2θ至約40º 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49.725 s。化合物I
鈣鹽水合物形式D之XRPD繞射圖示於圖 13
中且彙總於表 17
中。表 17 ：結晶化合物 I 鈣鹽水合物形式 D 之 XRPD 信號
B. 單晶闡釋
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 16.2 | 100.0 |
| 2 | 22.8 | 79.8 |
| 3 | 6.1 | 79.3 |
| 4 | 19.7 | 61.5 |
| 5 | 15.5 | 53.6 |
| 6 | 15.4 | 53.0 |
| 7 | 22.1 | 52.9 |
| 8 | 21.5 | 49.1 |
| 9 | 5.5 | 47.0 |
| 10 | 23.0 | 43.3 |
| 11 | 18.1 | 41.5 |
| 12 | 18.2 | 38.9 |
| 13 | 15.8 | 36.7 |
| 14 | 17.5 | 34.6 |
| 15 | 25.9 | 34.1 |
| 16 | 25.4 | 16 |
| 17 | 12.9 | 17 |
| 18 | 20.2 | 18 |
| 19 | 19.4 | 19 |
| 20 | 23.7 | 20 |
| 21 | 20.7 | 21 |
| 22 | 16.4 | 22 |
| 23 | 20.6 | 23 |
| 24 | 13.8 | 30.5 |
| 25 | 7.5 | 28.4 |
| 26 | 19.03 | 28.2 |
| 27 | 19.0 | 27.7 |
| 28 | 29.1 | 27.5 |
| 29 | 24.6 | 26.3 |
| 30 | 27.6 | 25.1 |
| 31 | 29.8 | 33.6 |
| 32 | 8.8 | 33.5 |
| 33 | 26.5 | 33.2 |
| 34 | 14.4 | 32.4 |
| 35 | 11.3 | 32.1 |
| 36 | 24.1 | 31.3 |
| 37 | 28.7 | 31.2 |
| 38 | 27.3 | 30.6 |
| 39 | 18.6 | 17.4 |
| 40 | 23.3 | 16.3 |
| 41 | 15.0 | 15.7 |
| 42 | 11.0 | 15.3 |
| 43 | 9.5 | 13.4 |
| 44 | 6.5 | 12.6 |
| 45 | 10.3 | 12.2 |
自於乙醇/水中之化合物I
鈣鹽水合物形式D加晶種製程選擇晶體。在配備有Cu Ka
輻射(l= 1.5478，由Rigaku MM007HF旋轉陽極提供)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上在100 K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式對結構進行解析及精修(Sheldrick, G.M., Acta Cryst.,(2008) A64, 112-122)，且結果彙總於表 18
中。表 18 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 D 之單晶闡釋
C. 固態NMR：
| 晶系 | 三斜 |
| 空間群 | P1 |
| a (Å) | 12.783(3) |
| b (Å) | 16.639(3) |
| c (Å) | 18.190(4) |
| α (º) | 64.932(12) |
| β (º) | 75.095(14) |
| γ (º) | 68.220(13) |
| V (Å3 ) | 3231.3(13) |
| Z/Z′ | 1/1 |
| 溫度 | 100 K |
化合物I
鈣鹽水合物形式C之固態13
C NMR譜提供於圖 14
中且彙總於表 19
中。表 19 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 D 之固態 NMR
D. 差示掃描量熱法分析
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 179.8 | 22.0 |
| 2 | 176.9 | 14.0 |
| 3 | 176.3 | 13.7 |
| 4 | 165.8 | 34.1 |
| 5 | 164.4 | 33.6 |
| 6 | 160.9 | 33.0 |
| 7 | 159.9 | 32.8 |
| 8 | 158.5 | 23.1 |
| 9 | 154.8 | 22.2 |
| 10 | 154.3 | 24.4 |
| 11 | 153.3 | 16.2 |
| 12 | 149.5 | 33.1 |
| 13 | 147.9 | 20.4 |
| 14 | 143.8 | 28.0 |
| 15 | 142.5 | 27.7 |
| 16 | 142.0 | 29.6 |
| 17 | 140.4 | 25.0 |
| 18 | 139.5 | 19.3 |
| 19 | 137.3 | 20.4 |
| 20 | 136.7 | 29.3 |
| 21 | 130.2 | 29.6 |
| 22 | 127 | 16.4 |
| 23 | 125.6 | 28.3 |
| 24 | 120.9 | 11.5 |
| 25 | 118.5 | 47.2 |
| 26 | 117.5 | 27.1 |
| 27 | 115.0 | 7.6 |
| 28 | 113.8 | 15.0 |
| 29 | 112.0 | 10.9 |
| 30 | 110.7 | 42.5 |
| 31 | 108.8 | 10.6 |
| 32 | 100.1 | 13.7 |
| 33 | 98.6 | 36.6 |
| 34 | 95.2 | 23.9 |
| 35 | 94.7 | 41.8 |
| 36 | 93.2 | 26.1 |
| 37 | 92.6 | 22.0 |
| 38 | 70.1 | 27.2 |
| 39 | 68.3 | 42.8 |
| 40 | 63.5 | 46.0 |
| 41 | 62.3 | 30.6 |
| 42 | 61.4 | 24.0 |
| 43 | 58.4 | 4.2 |
| 44 | 56.7 | 20.9 |
| 45 | 55.2 | 28.2 |
| 46 | 52.1 | 22.1 |
| 47 | 51.8 | 23.1 |
| 48 | 50.3 | 16.2 |
| 49 | 49.4 | 30.2 |
| 50 | 44.3 | 11.2 |
| 51 | 40.4 | 9.3 |
| 52 | 39.3 | 38.6 |
| 53 | 35.0 | 41.6 |
| 54 | 33.4 | 35.8 |
| 55 | 32.0 | 41.7 |
| 56 | 29.8 | 45.0 |
| 57 | 28.4 | 45.8 |
| 58 | 26.9 | 43.7 |
| 59 | 24.7 | 31.2 |
| 60 | 20.1 | 100.0 |
| 61 | 18.8 | 62.3 |
| 62 | 18.5 | 64.2 |
| 63 | 18.2 | 58.0 |
| 64 | 6.5 | 60.3 |
| 65 | 5.1 | 47.4 |
| 66 | 4.7 | 47.8 |
| 67 | 3.8 | 54.4 |
| 68 | 3.3 | 52.2 |
| 69 | 1.6 | 22.5 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約182℃及約208℃處之多個吸熱峰。實例 9 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 E
經由使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOAc中進行固體蒸氣擴散獲得化合物I
鈣形式E。
A. X射線粉末繞射：
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3粉末XRPD實施XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
鈣鹽水合物形式E之XRPD繞射圖示於圖 15
中且彙總於表 20
中。表 20 ：結晶化合物 I 鈣鹽水合物形式 E 之 XRPD 信號
實例 10 ：化合物 I 形式 F
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 4.0 | 100.0 |
| 2 | 8.0 | 5.9 |
| 3 | 12.0 | 3.9 |
| 4 | 24.2 | 1.5 |
| 5 | 28.3 | 1.5 |
經由在室溫下使化合物I
鈣鹽水合物形式A於MEK中製漿獲得化合物I
形式F。
A. X射線粉末繞射
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
形式F之XRPD繞射圖示於圖 16
中且彙總於表 21
中。表 21 ：結晶化合物 I 形式 F 之 XRPD 信號
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 9.14 | 100.0 |
| 2 | 9.06 | 89.3 |
| 3 | 5.3 | 48.5 |
| 4 | 7.5 | 48.2 |
| 5 | 10.6 | 23.7 |
| 6 | 11.9 | 18.5 |
化合物I形式F之特徵在於以下元素分析表：
實例 11 ：化合物 I 鈣鹽水合物形式 G
| 批號 | Ca | 化合物 I:Ca 比率 | Na | 化合物 I:Na 比率 |
| 1 | 14% | 1:2 | 5% | 1:1 |
| 2 | 7% | 1:1 | 3% | 1:0.8 |
經由使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOH:H2
O (v:v, 90:10)中之溶液快速冷卻獲得化合物I
鈣鹽水合物形式G。
A. X射線粉末繞射：
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
鈣鹽水合物形式G之XRPD繞射圖示於圖 17
中且彙總於表 22
中。表 22 ：結晶化合物 I 鈣鹽水合物形式 G 之 XRPD 信號
實例 12 ：化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 A
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 5.9 | 100.0 |
| 2 | 14.8 | 67.3 |
| 3 | 14.7 | 63.9 |
| 4 | 6.0 | 58.4 |
| 5 | 8.8 | 17.4 |
| 6 | 11.8 | 14.6 |
| 7 | 11.9 | 8.8 |
| 8 | 26.6 | 6.5 |
經由使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOH:H2
O (85:15, v:v)中之溶液自50℃立即快速冷卻至-20℃獲得化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A。A. X 射線粉末繞射：
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 18
中且彙總於表 23
中。表 23 ：化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 A 之 XRPD 信號
實例 13 ：化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 B
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 4.1 | 100.0 |
| 2 | 17.1 | 26.9 |
| 3 | 4.8 | 23.9 |
| 4 | 8.2 | 19.7 |
| 5 | 8.5 | 19.2 |
| 6 | 5.6 | 16.6 |
| 7 | 16.5 | 14.2 |
| 8 | 20.3 | 11.1 |
| 9 | 11.1 | 10.8 |
| 10 | 14.2 | 10.7 |
| 11 | 9.5 | 10.4 |
| 12 | 7.0 | 10.4 |
| 13 | 16.1 | 10.2 |
經由以0.2℃/min之冷卻速率使化合物I
鈣鹽水合物形式A於EtOH:正庚烷(1:1, v:v)中在60℃與5℃之間進行溫度循環獲得化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B。A. X 射線粉末繞射
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 19
中且彙總於表 24
中。表 24 ：化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 B 之 XRPD 信號
實例 14 ：化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 C
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 4.5 | 100.0 |
| 2 | 5.0 | 32.1 |
| 3 | 15.4 | 12.0 |
| 4 | 20.3 | 11.2 |
經由在室溫下使化合物I
鈣鹽非晶形形式於EtOH/H2
O (9:1, v:v)中製漿獲得化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C。A. X 射線粉末繞射
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C之XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C之XRPD繞射圖示於圖 20
中且彙總於表 25
中。表 25 ：化合物 I 鈣鹽 EtOH 溶劑合物形式 C 之 XRPD 信號
實例 15 ：化合物 I 鈣鹽 IPA 溶劑合物
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 4.2 | 100.0 |
| 2 | 5.0 | 43.2 |
| 3 | 5.7 | 13.5 |
將約150 mg化合物I
鈣鹽水合物形式A稱重至4 mL小瓶中。添加3 mL IPA (約50 mg/mL化合物I
Ca)。將混合物在室溫下攪拌4 d。經由離心過濾分離固體化合物I
鈣鹽IPA溶劑合物。
A. X射線粉末繞射
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。
此材料不穩定。X射線粉末繞射圖案端視樣品之乾燥方式而變化。濕化合物I
鈣鹽IPA溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 21A
中且彙總於表 26
中。經風乾之化合物I
鈣鹽IPA溶劑合物形式B之XRPD繞射圖示於圖 21B
中且彙總於表 27
中。表 26 ：化合物 I 鈣鹽 IPA 溶劑合物 ( 濕樣品 ) 形式 A
表 27 ：化合物 I 鈣鹽 IPA 溶劑合物 ( 風乾樣品 ) 形式 B
實例 16 ：化合物 I 鈣鹽 NPA 溶劑合物
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 19.7 | 100.0 |
| 2 | 19.9 | 78.9 |
| 3 | 18.5 | 71.5 |
| 4 | 21.0 | 68.4 |
| 5 | 21.4 | 64.2 |
| 6 | 12.8 | 63.0 |
| 7 | 18.1 | 60.6 |
| 8 | 19.1 | 58.5 |
| 9 | 5.3 | 57.9 |
| 10 | 19.4 | 55.2 |
| 11 | 15.9 | 52.9 |
| 12 | 15.6 | 51.7 |
| 13 | 20.2 | 51.7 |
| 14 | 6.7 | 49.5 |
| 15 | 23.3 | 47.6 |
| 16 | 10.4 | 42.9 |
| 17 | 17.9 | 41.6 |
| 18 | 24.3 | 40.5 |
| 19 | 16.7 | 39.1 |
| 20 | 22.5 | 35.2 |
| 21 | 22.8 | 31.6 |
| 22 | 17.6 | 30.3 |
| 23 | 17.4 | 29.0 |
| 24 | 9.9 | 25.1 |
| 25 | 25.8 | 23.3 |
| 26 | 26.0 | 23.3 |
| 27 | 15.2 | 19.3 |
| 28 | 14.0 | 15.3 |
| 29 | 9.5 | 14.2 |
| 30 | 8.9 | 10.9 |
| 31 | 6.1 | 10.0 |
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 5.3 | 100.0 |
| 2 | 6.3 | 48.6 |
| 3 | 8.8 | 43.9 |
| 4 | 15.7 | 29.8 |
| 5 | 13.1 | 24.4 |
| 6 | 19.9 | 23.6 |
| 7 | 17.9 | 19.6 |
| 8 | 21.6 | 17.2 |
| 9 | 4.4 | 10.0 |
在室溫下將約45 mg化合物I
鈣鹽水合物形式A於約0.5 mL NPA中攪拌。將約5 mg之化合物I
鈣鹽水合物形式B及D各自添加至混合物。將混合物在室溫下攪拌13 d。經由離心過濾分離出固體。
A. X射線粉末繞射
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於具有麥拉膜(mylar film)之96孔樣品架上且裝載至儀器中。在約3º 2θ至約40º 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49 s。
此材料不穩定。X射線粉末繞射圖案端視樣品之乾燥方式而變化。濕化合物I
鈣鹽NPA溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 22A
中且彙總於表 28
中。經風乾之化合物I
鈣鹽NPA溶劑合物形式B之XRPD繞射圖示於圖 22B
中且彙總於表 29
中。表 28 ：化合物 I 鈣鹽 NPA 溶劑合物 ( 濕樣品 ) 形式 A
表 29 ：化合物 I 鈣鹽 NPA 溶劑合物 ( 風乾樣品 ) 形式 B
實例 17 ：化合物 I 鈣鹽 2-BuOH 溶劑合物
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 6.5 | 100.0 |
| 2 | 5.2 | 33.7 |
| 3 | 10.5 | 13.5 |
| 4 | 15.9 | 10.1 |
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 6.9 | 100.0 |
| 2 | 5.5 | 65.5 |
| 3 | 6.4 | 47.4 |
| 4 | 7.1 | 31.5 |
在室溫下將50 mg化合物I
鈣鹽水合物形式A於1 mL 2-丁醇中攪拌4 d，以提供化合物I
鈣鹽2-BuOH溶劑合物。
A. X射線粉末繞射
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品架上且裝載至儀器中。在約3º 2θ至約40º 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49 s。
此材料不穩定。X射線粉末繞射圖案端視樣品之乾燥方式而變化。濕化合物I
鈣鹽2-BuOH溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 23A
中且彙總於表 30
中。經風乾之化合物I
鈣鹽2-BuOH溶劑合物形式B之XRPD繞射圖示於圖 23B
中且彙總於表 31
中。表 30 ：化合物 I 鈣鹽 2-BuOH 溶劑合物 ( 濕樣品 ) 形式 A
表 31 ：化合物 I 鈣鹽 2-BuOH 溶劑合物 ( 風乾樣品 ) 形式 B
實例 18 ：化合物 I 鈣鹽丙酮溶劑合物形式 A
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 5.8 | 100.0 |
| 2 | 5.3 | 56.0 |
| 3 | 7.7 | 39.0 |
| 4 | 8.8 | 24.1 |
| 5 | 8.6 | 18.2 |
| 6 | 20.9 | 12.1 |
| 7 | 11.3 | 11.5 |
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 5.2 | 100.0 |
| 2 | 6.1 | 22.6 |
| 3 | 8.7 | 2.9 |
藉由在4℃下使化合物I
鈣鹽非晶形形式於丙酮中製漿製得化合物I
鈣鹽丙酮溶劑合物形式A。此材料極不穩定。其在風乾時快速乾燥成化合物I
鈣鹽水合物形式C。
A. X射線粉末繞射
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品架上且裝載至儀器中。在約3º 2θ至約40º 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49 s。化合物I
鈣鹽丙酮溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 24
中且彙總於表 32
中。表 32 ：化合物 I 鈣鹽丙酮溶劑合物形式 A
實例 19 ：化合物 I 鈣鹽 DCM 溶劑合物形式 A
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 20.5 | 100.0 |
| 2 | 22.4 | 80.8 |
| 3 | 23.9 | 75.6 |
| 4 | 4.3 | 59.5 |
| 5 | 9.6 | 57.9 |
| 6 | 26.0 | 41.6 |
藉由將DCM添加至化合物I
鈣鹽水合物形式C製得化合物I
鈣鹽DCM溶劑合物形式A。此材料極不穩定。其在過濾時快速乾燥成化合物I
鈣鹽水合物形式C。
A. X射線粉末繞射
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。化合物I
鈣鹽DCM溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 25
中且彙總於表 33
中。表 33 ：化合物 I 鈣鹽 DCM 溶劑合物 ( 風乾樣品 ) 形式 A
B. 固態NMR
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 9.9 | 100.0 |
| 2 | 4.3 | 86.5 |
| 3 | 23.9 | 33.1 |
| 4 | 20.6 | 29.4 |
化合物I
鈣鹽DCM溶劑合物形式A之固態13
C NMR譜提供於圖 26
中且彙總於表 34
中。表 34 ：化合物 I 鈣鹽 DCM 溶劑合物形式 A 之固態 NMR
實例 20 ：化合物 I 鈣鹽乙二醇溶劑合物形式 A
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 176.7 | 36.4 |
| 2 | 165.5 | 24.3 |
| 3 | 165.1 | 28.8 |
| 4 | 159.0 | 32.3 |
| 5 | 156.5 | 44.6 |
| 6 | 153.8 | 21.6 |
| 7 | 149.6 | 33.3 |
| 8 | 143.9 | 48.3 |
| 9 | 139.7 | 52.3 |
| 10 | 129.5 | 46.3 |
| 11 | 115.4 | 48.6 |
| 12 | 113.8 | 77.6 |
| 13 | 113.2 | 80.4 |
| 14 | 98.8 | 36.1 |
| 15 | 98.4 | 35.2 |
| 16 | 93.6 | 9 |
| 17 | 93.1 | 28.8 |
| 18 | 92.5 | 32.4 |
| 19 | 69.7 | 25.6 |
| 20 | 69.2 | 35.4 |
| 21 | 63.9 | 72.6 |
| 22 | 58.5 | 54.7 |
| 23 | 57.1 | 8.9 |
| 24 | 55.2 | 33.9 |
| 25 | 54.9 | 34.5 |
| 26 | 54.6 | 88.7 |
| 27 | 51.5 | 52.9 |
| 28 | 42.9 | 43.8 |
| 29 | 39.4 | 44.8 |
| 30 | 39.0 | 50.6 |
| 31 | 30.7 | 14.6 |
| 32 | 29.2 | 75.3 |
| 33 | 28.1 | 67.4 |
| 34 | 27.6 | 100.0 |
| 35 | 27.2 | 77.5 |
| 36 | 25.2 | 58.6 |
| 37 | 19.8 | 72.6 |
| 38 | 19.2 | 63.0 |
| 39 | 7.6 | 18.4 |
| 40 | 6.1 | 14.5 |
| 41 | 5.0 | 15.5 |
| 42 | 3.5 | 14.0 |
在室溫下將75 mg化合物I
鈣鹽水合物形式A於1 mL乙二醇中攪拌4 d。經由離心過濾分離樣品，接著經3 d在60℃下乾燥，以提供化合物I
鈣鹽乙二醇溶劑合物形式A。
A. X射線粉末繞射
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品架上且裝載至儀器中。在約3º 2θ至約40º 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49 s。化合物I
鈣鹽乙二醇溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 27
中且彙總於表 35
中。表 35 ：化合物 I 鈣鹽乙二醇溶劑合物形式 A
B. 固態NMR
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 3.4 | 100.0 |
| 2 | 18.8 | 31.8 |
| 3 | 11.0 | 27.0 |
| 4 | 14.2 | 17.4 |
| 5 | 12.2 | 15.8 |
| 6 | 19.7 | 15.4 |
| 7 | 24.7 | 12.4 |
化合物I
鈣鹽乙二醇溶劑合物形式A之固態13
C NMR譜提供於圖 28
中且彙總於表 36
中。表 36 ：化合物 I 鈣鹽乙二醇溶劑合物形式 A 之固態 NMR
實例 21 ：化合物 I 鈣鹽乙二醇溶劑合物形式 B
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 175.7 | 8.9 |
| 2 | 174.5 | 6.7 |
| 3 | 165.0 | 61.5 |
| 4 | 159.7 | 26.1 |
| 5 | 158.7 | 12.9 |
| 6 | 153.5 | 24.2 |
| 7 | 149.7 | 37.9 |
| 8 | 141.8 | 14.7 |
| 9 | 140.5 | 28.1 |
| 10 | 131.2 | 48.7 |
| 11 | 118.0 | 24.1 |
| 12 | 112.2 | 19 |
| 13 | 98.1 | 17.7 |
| 14 | 94.7 | 67.2 |
| 15 | 67.5 | 46.6 |
| 16 | 63.4 | 17.7 |
| 17 | 61.5 | 100 |
| 18 | 58.1 | 45.6 |
| 19 | 50.7 | 47.1 |
| 20 | 38.9 | 76.1 |
| 21 | 30.5 | 72.0 |
| 22 | 29.1 | 45.0 |
| 23 | 27.2 | 63.5 |
| 24 | 26.6 | 53.8 |
| 25 | 22.1 | 40.2 |
| 26 | 20.7 | 75.8 |
| 27 | 17.6 | 73.1 |
| 28 | 8.0 | 48.3 |
| 29 | 7.1 | 72.2 |
| 30 | 5.4 | 38.4 |
經由在80℃下使化合物I
鈣鹽水合物形式A於乙二醇中製漿獲得化合物I
鈣鹽乙二醇溶劑合物形式B。A. X 射線粉末繞射
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
鈣鹽乙二醇溶劑合物形式B之XRPD繞射圖示於圖 29
中且彙總於表 37
中。表 37 ：化合物 I 鈣鹽乙二醇溶劑合物形式 B
實例 22 ：化合物 I 鈣鹽 1,2- 二甲氧基乙烷溶劑合物形式 A
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 3.9 | 100.0 |
| 2 | 22.0 | 38.7 |
| 3 | 23.4 | 27.6 |
| 4 | 21.1 | 27.0 |
| 5 | 20.7 | 25.8 |
| 6 | 5.0 | 24.6 |
| 7 | 21.5 | 21.3 |
| 8 | 18.1 | 20.2 |
| 9 | 11.6 | 17.6 |
| 10 | 12.5 | 15.3 |
| 11 | 14.2 | 14.7 |
| 12 | 24.4 | 14.3 |
| 13 | 16.7 | 14.1 |
在室溫下將50 mg化合物I
鈣鹽水合物形式A於1 mL 1, 2-二甲氧基乙烷中攪拌4 d，以提供化合物I
鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式A。
A. X射線粉末繞射
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品架上且裝載至儀器中。在約3º 2θ至約40º 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49 s。化合物I
鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 30
中且彙總於表 38
中。表 38 ：化合物 I 鈣鹽 1,2- 二甲氧基乙烷溶劑合物形式 A
B. 固態NMR
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 7.7 | 100.0 |
| 2 | 10.1 | 25.7 |
| 3 | 4.6 | 24.5 |
| 4 | 20.9 | 17.2 |
| 5 | 17.5 | 13.4 |
| 6 | 13.7 | 10.6 |
化合物I
鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式A之固態13
C NMR譜提供於圖 31
中且彙總於表 39
中。表 39 ：化合物 I 鈣鹽 1,2- 二甲氧基乙烷溶劑合物形式 A 之固態 NMR
實例 23 ：化合物 I 鈣鹽 1,2- 二甲氧基乙烷溶劑合物形式 B
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 181.5 | 9.9 |
| 2 | 180.1 | 15.1 |
| 3 | 177.7 | 12.6 |
| 4 | 176.2 | 11.9 |
| 5 | 164.6 | 49.3 |
| 6 | 162.0 | 34.1 |
| 7 | 160.7 | 25.4 |
| 8 | 159.5 | 30.5 |
| 9 | 154.9 | 27.8 |
| 10 | 149.8 | 45.8 |
| 11 | 148.9 | 43.2 |
| 12 | 142.5 | 32.3 |
| 13 | 141.6 | 35.4 |
| 14 | 138.8 | 40.7 |
| 15 | 127.3 | 50.9 |
| 16 | 120.1 | 28.9 |
| 17 | 119.4 | 33.5 |
| 18 | 115.8 | 29.6 |
| 19 | 115.0 | 25.3 |
| 20 | 111.2 | 52.0 |
| 21 | 107.9 | 10.7 |
| 22 | 100.3 | 17.7 |
| 23 | 99.4 | 31.4 |
| 24 | 98.3 | 27.0 |
| 25 | 96.8 | 30.4 |
| 26 | 95.0 | 49.3 |
| 27 | 92.5 | 17.4 |
| 28 | 71.1 | 53.6 |
| 29 | 67.7 | 27.8 |
| 30 | 63.7 | 58.3 |
| 31 | 63.3 | 53.6 |
| 32 | 62.3 | 58.1 |
| 33 | 61.5 | 27.1 |
| 34 | 58.7 | 15.3 |
| 35 | 57.7 | 15.9 |
| 36 | 55.8 | 37.3 |
| 37 | 53.8 | 13.4 |
| 38 | 51.8 | 42.3 |
| 39 | 49.3 | 29.4 |
| 40 | 46.0 | 11.7 |
| 41 | 42.0 | 21.3 |
| 42 | 40.4 | 39.6 |
| 43 | 39.2 | 26.1 |
| 44 | 34.9 | 37.6 |
| 45 | 31.8 | 93.6 |
| 46 | 29.3 | 71.3 |
| 47 | 27.3 | 100.0 |
| 48 | 24.2 | 64.2 |
| 49 | 22.2 | 66.0 |
| 50 | 20.5 | 92.0 |
| 51 | 19.7 | 96.4 |
| 52 | 19.1 | 89.6 |
| 53 | 18.1 | 64.4 |
| 54 | 11.1 | 50.6 |
| 55 | 5.9 | 72.1 |
| 56 | 4.0 | 73.7 |
經由在室溫下使化合物I
鈣鹽水合物形式A於1,2-二甲氧基乙烷中製漿獲得化合物I
鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式B。A. X 射線粉末繞射
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式B之XRPD繞射圖示於圖 32
中且彙總於表 40
中。表 40 ：化合物 I 鈣鹽 1,2- 二甲氧基乙烷溶劑合物形式 B
實例 24 ：化合物 I 鈣鹽 CPME 溶劑合物形式 A
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 4.6 | 100.0 |
| 2 | 7.7 | 43.7 |
| 3 | 9.1 | 30.4 |
| 4 | 13.7 | 27.4 |
| 5 | 12.1 | 23.7 |
| 6 | 22.9 | 20.6 |
| 7 | 10.1 | 19.2 |
| 8 | 16.5 | 18.0 |
| 9 | 17.0 | 14.4 |
| 10 | 21.9 | 13.6 |
| 11 | 19.9 | 11.8 |
| 12 | 20.7 | 11.6 |
| 13 | 15.1 | 10.7 |
| 14 | 23.8 | 10.4 |
經由在室溫下使化合物I
鈣鹽形式A於IPA/CPME (1:1, v/v)中製漿獲得化合物I
鈣鹽環戊基甲醚(CPME)溶劑合物形式A。A. X 射線粉末繞射
在Si零背景支架上利用Panalytical X’Pert3
粉末XRPD實施XRPD。針對Panalytical Si參照標準圓盤對2θ位置進行校準。化合物I
鈣鹽CPME溶劑合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 33
中且彙總於表 41
中。表 41 ：化合物 I 鈣鹽 CPME 溶劑合物形式 A
實例 25 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 A
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 5.5 | 100 |
| 2 | 16.6 | 4.38 |
| 3 | 11.0 | 3.86 |
向約60 mg之化合物I
鈉鹽非晶形材料中加載40 mg/mL之IPA/水(以體積計＞ 4%之水)或ACN/水(以體積計＞ 1%之水)混合物，且在室溫下攪拌2週。藉由真空過濾分離出作為化合物I
鈉鹽水合物形式A之固體且在真空下在40℃下乾燥整個週末。
替代地，向100 g化合物I
(游離形式)中加載400 mL IPA及400 mL水。將漿液加熱至55-65℃。向漿液中加載1.1當量之NaOH。攪拌混合物直至溶液變均質為止。接著使溶液冷卻至40℃且用1 g化合物I
Na水合物形式A加晶種。經5 h時期加載水(800 mL)。將所得漿液攪拌2 h。經5 h時期使漿液冷卻至20℃。藉由真空過濾收集所得固體且用500 mL水洗滌濕濾餅。使經洗滌之濕濾餅風乾1 h。將經風乾之濕濾餅轉移至45℃之真空烘箱中，用氮氣輕微
吹掃20 h，以產生96.2 g結晶化合物I
鈉水合物形式A (93%分離產率)。A. X
射線粉末繞射
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。化合物I
鈉鹽水合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 34
中且彙總於表 42
中。表 42 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 A
B. 單晶闡釋
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 5.4 | 100.0 |
| 2 | 15.9 | 63.5 |
| 3 | 17.6 | 43.0 |
| 4 | 15.3 | 23.7 |
| 5 | 18.6 | 16.8 |
| 6 | 21.3 | 15.8 |
| 7 | 23.9 | 14.0 |
| 8 | 20.0 | 11.1 |
| 9 | 26.7 | 10.3 |
在Bruker繞射儀上利用同步加速器輻射(0.7288 Å，由Advanced Light Source Lawrence Berkeley National Laboratory之beamline 12.2.1提供)及CMOS偵測器在100 K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式對結構進行解析及精修(Sheldrick, G.M., Acta Cryst.,(2008) A64, 112-122)，且結果彙總於下表 43
中。表 43 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 A 之單晶闡釋
C. 固態NMR
| 晶系： | 斜方 |
| 空間群： | P21 21 21 |
| a (Å) | 8.2320(3) |
| b (Å) | 11.8526(4) |
| c (Å) | 33.0905(12) |
| α (º) | 90 |
| β (º) | 90 |
| γ (º) | 90 |
| V (Å3 ) | 3228.7(2) |
| Z/Z′ | 4/1 |
| 溫度 | 100 K |
化合物I
鈉鹽水合物形式A (275K; CZ;1
H T1
= 5.4 s; D1
= 7s)之固態13
C NMR譜提供於圖 35
中且彙總於表 44
中。表 44 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 A 之固態 NMR
D. 差示掃描量熱法分析
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 177.0 | 18.0 |
| 2 | 166.3 | 27.2 |
| 3 | 159.6 | 51.8 |
| 4 | 153.1 | 13.8 |
| 5 | 148.6 | 17.7 |
| 6 | 140.6 | 32.6 |
| 7 | 138.5 | 40.8 |
| 8 | 129.2 | 30.2 |
| 9 | 118.3 | 22.4 |
| 10 | 114.7 | 35.3 |
| 11 | 107.0 | 42.3 |
| 12 | 97.1 | 37.7 |
| 13 | 96.4 | 50.4 |
| 14 | 70.6 | 51.9 |
| 15 | 63.4 | 46.9 |
| 16 | 56.6 | 36.9 |
| 17 | 51.9 | 58.4 |
| 18 | 40.0 | 32.1 |
| 19 | 38.3 | 50.3 |
| 20 | 31.5 | 29.5 |
| 21 | 28.9 | 100.0 |
| 22 | 28.5 | 56.3 |
| 23 | 28.1 | 51.5 |
| 24 | 26.2 | 72.6 |
| 25 | 21.9 | 46.7 |
| 26 | 19.7 | 77.5 |
| 27 | 18.4 | 76.5 |
| 28 | 6.5 | 80.3 |
| 29 | 1.2 | 22.5 |
使用TA Instruments DSC Q2000獲得DSC溫度記錄圖。以10℃/min將樣品自30℃加熱至350℃。溫度記錄圖顯示在約108℃及約290℃處之兩個吸熱峰。實例 26 ：化合物 I 鈉鹽純淨形式 B
使約10 mg之化合物I
鈉鹽水合物形式C於TGA盤中以10℃/min去溶劑化/去水至306℃，獲得化合物I
鈉鹽純淨形式B。
A. X射線粉末繞射：
在室溫下使用PANalytical’s X-pert Pro繞射儀利用銅輻射(1.54060 Å)實施粉末x射線繞射量測。入射光束光學件包含可變發散狹縫以確保樣品上及繞射光束側上之照射長度恆定。使用快速線性固態偵測器，以掃描模式量測之有效長度為2.12° 2θ。將粉末樣品裝填在零背景矽支架之凹進區域上且實施旋轉以達成更佳之統計學。自4° 2θ至40° 2θ量測對稱掃描，其中步長為0.017度且掃描步時為15.5 s。化合物I
鈉鹽純淨形式B之XRPD繞射圖示於圖 36
中且彙總於表 45
中。表 45 ：化合物 I 鈉鹽純淨形式 B
B. 差示掃描量熱法分析
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 20.5 | 100.0 |
| 2 | 18.1 | 75.5 |
| 3 | 11.0 | 65.9 |
| 4 | 22.2 | 54.1 |
| 5 | 14.3 | 50.0 |
| 6 | 17.4 | 42.8 |
| 7 | 21.5 | 38.2 |
| 8 | 15.3 | 38.0 |
| 9 | 15.6 | 33.6 |
| 10 | 22.6 | 31.9 |
| 11 | 20.8 | 28.5 |
| 12 | 12.8 | 25.0 |
| 13 | 20.1 | 22.1 |
| 14 | 25.5 | 20.3 |
| 15 | 23.4 | 17.6 |
| 16 | 11.7 | 17.0 |
| 17 | 24.7 | 16.9 |
| 18 | 18.5 | 16.1 |
| 19 | 16.3 | 15.0 |
| 20 | 18.8 | 12.0 |
| 21 | 29.9 | 11.5 |
| 22 | 26.2 | 10.5 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約338℃處之吸熱峰。實例 27 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 C
向約66 mg之化合物I
非晶形鈉鹽中加載45 mg/mL之ACN且在室溫下攪拌2 d。藉由真空過濾分離固體並風乾，以提供化合物I
鈉鹽水合物形式C。
A. X射線粉末繞射：
在室溫下使用PANalytical’s X-pert Pro繞射儀利用銅輻射(1.54060 Å)實施粉末x射線繞射量測。入射光束光學件包含可變發散狹縫以確保樣品上及繞射光束側上之照射長度恆定。使用快速線性固態偵測器，以掃描模式量測之有效長度為2.12° 2θ。將粉末樣品裝填在零背景矽支架之凹進區域上且實施旋轉以達成更佳之統計學。自4° 2θ至40° 2θ量測對稱掃描，其中步長為0.017度且掃描步時為15.5 s。化合物I
鈉鹽水合物形式C之XRPD繞射圖示於圖 37
中且彙總於表 46
中。表 46 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 C
B. 差示掃描量熱法分析
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 6.1 | 100.0 |
| 2 | 13.4 | 95.8 |
| 3 | 19.2 | 84.8 |
| 4 | 21.7 | 64.6 |
| 5 | 20.0 | 57.1 |
| 6 | 19.5 | 56.9 |
| 7 | 20.7 | 48.4 |
| 8 | 10.3 | 46.8 |
| 9 | 7.9 | 45.2 |
| 10 | 18.8 | 43.9 |
| 11 | 15.9 | 43.2 |
| 12 | 4.5 | 38.6 |
| 13 | 23.6 | 32.5 |
| 14 | 17.0 | 30.9 |
| 15 | 22.5 | 29.8 |
| 16 | 11.3 | 26.4 |
| 17 | 25.2 | 26.1 |
| 18 | 18.4 | 25.8 |
| 19 | 22.0 | 24.8 |
| 20 | 23.4 | 23.2 |
| 21 | 14.2 | 22.3 |
| 22 | 24.4 | 21.8 |
| 23 | 26.1 | 21.1 |
| 25 | 24.2 | 21.0 |
| 26 | 25.5 | 20.1 |
| 27 | 26.8 | 17.4 |
| 28 | 23.0 | 16.9 |
| 32 | 16.7 | 11.5 |
| 36 | 9.0 | 10.8 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約51℃、約339℃處之吸熱峰及在301℃處之放熱峰。實例 28 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 D
藉由使化合物I
鈉鹽水合物形式C在真空下在80℃下真空乾燥隔夜獲得化合物I
鈉鹽水合物形式D。
A. X射線粉末繞射：
在室溫下使用PANalytical’s X-pert Pro繞射儀利用銅輻射(1.54060 Å)實施粉末x射線繞射量測。入射光束光學件包含可變發散狹縫以確保樣品上及繞射光束側上之照射長度恆定。使用快速線性固態偵測器，以掃描模式量測之有效長度為2.12° 2θ。將粉末樣品裝填在零背景矽支架之凹進區域上且實施旋轉以達成更佳之統計學。自4° 2θ至40° 2θ量測對稱掃描，其中步長為0.017度且掃描步時為15.5 s。化合物I
鈉鹽水合物形式D之XRPD繞射圖示於圖 38
中且彙總於表 47
中。表 47 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 D
B. 差示掃描量熱法分析
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 5.3 | 100.0 |
| 2 | 18.5 | 90.5 |
| 3 | 19.9 | 78.7 |
| 4 | 17.5 | 59.7 |
| 5 | 15.9 | 44.5 |
| 6 | 15.1 | 43.6 |
| 7 | 6.3 | 35.0 |
| 8 | 14.8 | 32.8 |
| 9 | 19.0 | 32.5 |
| 10 | 22.4 | 32.2 |
| 11 | 10.9 | 31.7 |
| 12 | 21.1 | 31.7 |
| 13 | 23.8 | 31.7 |
| 14 | 22.8 | 30.0 |
| 15 | 7.8 | 26.8 |
| 16 | 24.0 | 26.6 |
| 17 | 25.3 | 23.1 |
| 18 | 24.3 | 20.1 |
| 19 | 27.3 | 18.8 |
| 20 | 22.2 | 18.5 |
| 21 | 4.9 | 17.0 |
| 22 | 26.0 | 16.2 |
| 23 | 29.1 | 15.2 |
| 24 | 26.3 | 15.1 |
| 25 | 13.5 | 14.1 |
| 26 | 9.3 | 13.7 |
| 27 | 11.9 | 13.7 |
| 28 | 16.8 | 13.3 |
| 30 | 9.8 | 10.0 |
| 31 | 20.8 | 10.0 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約137℃及約203℃處之多個吸熱峰。實例 29 ：化合物 I 鉀鹽水合物形式 A
藉由使化合物I
(游離形式)形式A與於水中之0.1 N氫氧化鉀以1:1莫耳比率反應獲得化合物I
鉀水合物形式A。利用空氣冷卻使反應混合物經受自60℃至室溫之加熱及冷卻循環達2個循環且在室溫下攪拌約一週。
A. X射線粉末繞射
在室溫下使用PANalytical’s X-pert Pro繞射儀利用銅輻射(1.54060 Å)實施粉末x射線繞射量測。入射光束光學件包含可變發散狹縫以確保樣品上及繞射光束側上之照射長度恆定。使用快速線性固態偵測器，以掃描模式量測之有效長度為2.12° 2θ。將粉末樣品裝填在零背景矽支架之凹進區域上且實施旋轉以達成更佳之統計學。自4° 2θ至40° 2θ量測對稱掃描，其中步長為0.017度且掃描步時為15.5 s。化合物I
鉀鹽水合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 39
中且彙總於表 48
中。表 48 ：化合物 I 鉀鹽水合物形式 A
B. 差示掃描量熱法分析
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 20.4 | 100.0 |
| 2 | 25.8 | 47.9 |
| 3 | 15.3 | 47.4 |
| 4 | 26.4 | 44.5 |
| 5 | 29.9 | 42.8 |
| 6 | 29.1 | 33.9 |
| 7 | 20.1 | 33.8 |
| 8 | 10.7 | 32.5 |
| 9 | 24.4 | 32.4 |
| 10 | 27.0 | 32.1 |
| 11 | 24.0 | 30.8 |
| 12 | 23.5 | 30.2 |
| 13 | 27.3 | 28.6 |
| 14 | 16.8 | 28.2 |
| 15 | 11.4 | 25.6 |
| 16 | 19.6 | 23.8 |
| 17 | 27.9 | 22.9 |
| 18 | 21.4 | 21.1 |
| 19 | 25.4 | 20.8 |
| 20 | 13.5 | 20.4 |
| 21 | 18.2 | 18.5 |
| 22 | 21.9 | 16.0 |
| 23 | 13.0 | 15.0 |
| 24 | 22.5 | 14.1 |
| 25 | 18.6 | 12.7 |
| 26 | 12.4 | 12.0 |
| 27 | 13.9 | 11.4 |
使用TA Discovery差式掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)實施DSC。儀器用銦校準。將大約1-10 mg之樣品稱重至密封盤中，使用帶有一個孔之蓋子將其壓接。以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描DSC樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。溫度記錄圖顯示在約75℃及約98℃處之多個吸熱峰。實例 30 ：化合物 I 鉀鹽水合物形式 B
藉由在室溫下使非晶形化合物I
鉀鹽於ACN中製漿3或4週且繼續在60℃下製漿6 h獲得化合物I
鉀鹽水合物形式B。
A. X射線粉末繞射
在室溫下使用PANalytical’s X-pert Pro繞射儀利用銅輻射(1.54060 Å)實施粉末x射線繞射量測。入射光束光學件包含可變發散狹縫以確保樣品上及繞射光束側上之照射長度恆定。使用快速線性固態偵測器，以掃描模式量測之有效長度為2.12° 2θ。將粉末樣品裝填在零背景矽支架之凹進區域上且實施旋轉以達成更佳之統計學。自4° 2θ至40° 2θ量測對稱掃描，其中步長為0.017度且掃描步時為15.5 s。化合物I
鉀鹽水合物形式B之XRPD繞射圖示於圖 40
中且彙總於表 49
中。表 49 ：化合物 I 鉀鹽水合物形式 B
實例 31 ：化合物 I 鉀鹽水合物形式 C 及 D
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 6.8 | 100.0 |
| 2 | 21.5 | 84.2 |
| 3 | 4.7 | 69.9 |
| 4 | 12.0 | 65.0 |
| 5 | 15.2 | 60.9 |
| 6 | 14.0 | 56.8 |
| 7 | 19.0 | 43.0 |
| 8 | 12.8 | 40.3 |
| 9 | 16.1 | 39.3 |
| 10 | 23.3 | 38.7 |
| 11 | 20.4 | 36.5 |
| 12 | 8.0 | 35.9 |
| 13 | 24.0 | 34.9 |
| 14 | 19.5 | 33.2 |
| 15 | 25.6 | 27.2 |
| 16 | 27.6 | 24.9 |
| 17 | 18.3 | 22.1 |
| 18 | 16.4 | 21.1 |
| 19 | 24.4 | 19.2 |
| 20 | 24.6 | 17.2 |
| 21 | 4.3 | 16.6 |
| 22 | 20.1 | 16.5 |
| 23 | 9.3 | 15.5 |
| 24 | 17.1 | 14.5 |
| 25 | 14.8 | 14.0 |
| 26 | 20.8 | 12.6 |
| 27 | 28.2 | 12.5 |
| 28 | 11.2 | 11.1 |
| 29 | 22.1 | 10.7 |
| 30 | 25.3 | 10.2 |
| 31 | 26.3 | 10.2 |
在環境溫度下將大約1 g非晶形化合物I
鉀鹽於約8.5 mL ACN中攪拌10 d。過濾此混合物。所得固體為化合物I
鉀鹽水合物形式C。使化合物I
鉀鹽水合物形式C在約29℃下在真空下乾燥。所得固體為化合物I
鉀鹽水合物形式D。
A. X射線粉末繞射：
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。化合物I
鉀鹽水合物形式C及形式D之XRPD繞射圖示於圖 41
及圖 42
中且彙總於表 50
及表 51
中。表 50 ：化合物 I 鉀鹽水合物形式 C
表 51 ：化合物 I 鉀鹽水合物形式 D
B. 固態NMR
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 6.3 | 100.0 |
| 2 | 4.8 | 79.7 |
| 3 | 14.2 | 74.3 |
| 4 | 19.0 | 33.9 |
| 5 | 19.7 | 31.2 |
| 6 | 15.3 | 28.7 |
| 7 | 21.3 | 27.2 |
| 8 | 23.8 | 26.0 |
| 9 | 11.2 | 24.4 |
| 10 | 25.5 | 24.0 |
| 11 | 23.0 | 23.5 |
| 12 | 16.1 | 22.2 |
| 13 | 11.6 | 20.7 |
| 14 | 12.0 | 20.4 |
| 15 | 20.5 | 20.3 |
| 16 | 24.4 | 19.4 |
| 17 | 7.7 | 19.2 |
| 18 | 18.5 | 18.5 |
| 19 | 16.4 | 17.0 |
| 20 | 6.7 | 16.8 |
| 21 | 15.8 | 15.5 |
| 22 | 26.5 | 13.3 |
| 23 | 12.7 | 13.1 |
| 24 | 13.5 | 10.9 |
| 25 | 9.5 | 10.3 |
| 26 | 27.1 | 10.2 |
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 4.8 | 100.0 |
| 2 | 4.4 | 56.1 |
| 3 | 14.3 | 51.6 |
| 4 | 15.3 | 50.6 |
| 5 | 13.1 | 50.1 |
| 6 | 7.0 | 44.0 |
| 7 | 21.9 | 43.9 |
| 8 | 12.2 | 42.4 |
| 9 | 18.5 | 32.2 |
| 10 | 24.2 | 29.7 |
| 11 | 25.1 | 26.3 |
| 12 | 19.7 | 24.4 |
| 13 | 8.1 | 21.1 |
| 14 | 26.4 | 20.1 |
| 15 | 22.9 | 19.1 |
| 16 | 17.4 | 17.6 |
| 17 | 16.4 | 15.1 |
| 18 | 8.8 | 11.2 |
化合物I
鉀鹽水合物形式D之固態13
C NMR譜提供於圖 43
中且彙總於表 52
中。表 52 ：化合物 I 鉀鹽水合物形式 D 之固態 NMR
實例 32 ：化合物 I 氨鹽水合物形式 A
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 178.9 | 21.6 |
| 2 | 165.8 | 16.8 |
| 3 | 164.1 | 18.0 |
| 4 | 162.6 | 27.6 |
| 5 | 159.6 | 39.7 |
| 6 | 151.9 | 24.6 |
| 7 | 148.3 | 40.0 |
| 8 | 144.7 | 24.9 |
| 9 | 143.0 | 11.8 |
| 10 | 142.1 | 10.8 |
| 11 | 138.2 | 32.1 |
| 12 | 127.5 | 65.6 |
| 13 | 120.1 | 14.9 |
| 14 | 118.7 | 20.2 |
| 15 | 115.4 | 14.4 |
| 16 | 113.5 | 15.1 |
| 17 | 111.2 | 34.4 |
| 18 | 108.0 | 18.3 |
| 19 | 96.9 | 71.5 |
| 20 | 72.7 | 8.1 |
| 21 | 72.0 | 9.5 |
| 22 | 71.2 | 8.6 |
| 23 | 68.1 | 13.0 |
| 24 | 64.2 | 52.1 |
| 25 | 63.5 | 100.0 |
| 26 | 55.5 | 38.0 |
| 27 | 52.2 | 30.4 |
| 28 | 51.2 | 19.1 |
| 29 | 49.5 | 18.6 |
| 30 | 43.1 | 14.3 |
| 31 | 39.2 | 36.9 |
| 32 | 37.6 | 48.2 |
| 33 | 31.0 | 35.3 |
| 34 | 28.2 | 77.3 |
| 35 | 27.8 | 73.8 |
| 36 | 26.5 | 74.1 |
| 37 | 25.2 | 46.5 |
| 38 | 23.7 | 40.3 |
| 39 | 21.3 | 53.9 |
| 40 | 20.0 | 56.4 |
| 41 | 17.9 | 39.1 |
| 42 | 16.9 | 50.4 |
| 43 | 16.0 | 57.9 |
| 44 | 5.9 | 73.1 |
| 45 | 4.0 | 55.8 |
製備化合物I
(游離形式)形式A於丙酮中之0.1 M濃度儲備懸浮液，且使其以1:1莫耳比率與於水中之氫氧化銨反應。使澄清溶液在室溫下攪拌2週。此產生淺棕色固體。
A. X射線粉末繞射
在室溫下使用PANalytical’s X-pert Pro繞射儀利用銅輻射(1.54060 Å)實施粉末x射線繞射量測。入射光束光學件包含可變發散狹縫以確保樣品上及繞射光束側上之照射長度恆定。使用快速線性固態偵測器，以掃描模式量測之有效長度為2.12° 2θ。將粉末樣品裝填在零背景矽支架之凹進區域上且實施旋轉以達成更佳之統計學。自4° 2θ至40° 2θ量測對稱掃描，其中步長為0.017度且掃描步時為15.5 s。化合物I
氨鹽水合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 44
中且彙總於表 53
中。表 53 ：化合物 I 氨鹽水合物形式 A
實例 33 ：化合物 I 鈣鹽形式 H
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 5.5 | 100.0 |
| 2 | 15.3 | 44.9 |
| 3 | 17.7 | 44.9 |
| 4 | 19.6 | 35.4 |
| 5 | 20.9 | 30.6 |
| 6 | 18.0 | 25.7 |
| 7 | 16.3 | 25.2 |
| 8 | 23.6 | 24.5 |
| 9 | 18.7 | 18.8 |
| 10 | 24.4 | 17.7 |
| 11 | 14.2 | 16.0 |
| 12 | 18.9 | 15.6 |
| 13 | 21.1 | 12.6 |
| 14 | 21.7 | 12.0 |
| 15 | 7.5 | 11.7 |
| 16 | 13.9 | 11.2 |
| 17 | 22.4 | 10.8 |
向49.5 g化合物I
鈉鹽中加載222.75 mL乙醇及24.75 mL水。將漿液加熱至45℃且用0.495 g化合物I
鈣鹽水合物形式A加晶種。經4小時時期加載4.723 g氯化鈣、4.26 mL乙醇及0.47 mL水之溶液。將漿液在45℃下攪拌3天。藉由真空過濾收集所得固體。將濕濾餅轉移至真空烘箱中且用氮氣輕微吹掃。向5.12 g如上獲得之乾燥產物中加載30 mL IPA及20 mL水。將漿液加熱至25℃。將漿液攪拌12小時。經5小時時期加載50 mL IPA。將漿液攪拌6天。將1 mL漿液取至單獨小瓶中且在25℃下振盪18天。接著使該1 mL漿液在室溫下儲存且固體含有化合物I
鈣鹽形式H。
A. X射線粉末繞射：
使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance，在室溫下以反射模式獲取XRPD圖案。在矽樣品架上自3º 2θ至40º 2θ以連續模式對樣品進行分析，其中步長為0.0144531º且每步時間為0.25 s。以15 rpm旋轉樣品。化合物I
鈣鹽水合物形式A之XRPD繞射圖示於圖 45
中且彙總於表 54
中。表 54 ：結晶化合物 I 鈣鹽形式 H 之 XRPD 信號
B. 單晶闡釋
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 14.5 | 100.0 |
| 2 | 5.8 | 76.2 |
| 3 | 13.0 | 72.6 |
| 4 | 17.5 | 62.5 |
| 5 | 20.2 | 57.7 |
| 6 | 17.3 | 51.0 |
| 7 | 16.0 | 50.6 |
| 8 | 19.5 | 48.5 |
| 9 | 18.7 | 43.9 |
| 10 | 19.8 | 40.7 |
| 11 | 21.1 | 40.0 |
| 12 | 22.0 | 38.9 |
| 13 | 22.2 | 34.0 |
| 14 | 12.0 | 31.1 |
| 15 | 21.3 | 30.4 |
| 16 | 23.6 | 29.5 |
| 17 | 8.3 | 29.0 |
| 18 | 25.0 | 28.6 |
| 19 | 11.6 | 28.1 |
| 20 | 23.3 | 27.8 |
| 21 | 16.6 | 22.5 |
| 22 | 8.7 | 22.3 |
| 23 | 24.0 | 21.7 |
| 24 | 25.2 | 20.6 |
| 25 | 24.3 | 19.2 |
| 26 | 11.0 | 19.1 |
| 27 | 26.3 | 18.6 |
| 28 | 17.9 | 18.3 |
| 29 | 22.6 | 18.3 |
| 30 | 11.2 | 16.3 |
| 31 | 29.0 | 15.1 |
| 32 | 14.9 | 15.0 |
| 33 | 28.3 | 14.7 |
| 34 | 13.4 | 13.5 |
| 35 | 26.1 | 13.3 |
| 36 | 9.3 | 12.8 |
| 37 | 16.8 | 11.6 |
| 38 | 24.6 | 11.5 |
| 39 | 27.9 | 10.6 |
| 40 | 13.8 | 10.1 |
在Bruker繞射儀上利用同步加速器輻射(0.7288 Å，由Advanced Light Source Lawrence Berkeley National Laboratory之beamline 12.2.1提供)及CMOS偵測器在100 K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式對結構進行解析及精修(Sheldrick, G.M., Acta Cryst.,(2008) A64, 112-122)，且結果彙總於下表 55
中。表 55 ：化合物 I 鈣鹽形式 H 之單晶闡釋
C. 固態NMR
| 晶系： | 三斜 |
| 空間群： | P1 |
| a (Å) | 8.6511(4) |
| b (Å) | 17.7759(9) |
| c (Å) | 24.0661(12) |
| α (º) | 82.471(3) |
| β (º) | 86.951(2) |
| γ (º) | 86.564(2) |
| V (Å3 ) | 3658.6(3) |
| Z/Z′ | 1/2 |
| 溫度 | 100 K |
化合物I
鈣鹽形式H之固態13
C NMR譜提供於圖 46
中且彙總於表 56
中。表 56 ：化合物 I 鈣鹽形式 H 之固態 NMR
D. 差示掃描量熱法分析：
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 177.4 | 7.3 |
| 2 | 176.8 | 8.6 |
| 3 | 175.5 | 14.5 |
| 4 | 166.8 | 16.4 |
| 5 | 164.7 | 39.3 |
| 6 | 160.7 | 23.5 |
| 7 | 159.6 | 17.2 |
| 8 | 158.7 | 14.6 |
| 9 | 157.8 | 14.4 |
| 10 | 157.3 | 16.4 |
| 11 | 157.0 | 11.1 |
| 12 | 155.0 | 9 |
| 13 | 153.4 | 16.7 |
| 14 | 152.7 | 8.9 |
| 15 | 148.9 | 35.9 |
| 16 | 147.0 | 11.8 |
| 17 | 143.0 | 13.3 |
| 18 | 141.4 | 20.8 |
| 19 | 140.3 | 15.1 |
| 20 | 139.0 | 17.8 |
| 21 | 138.7 | 18.8 |
| 22 | 138.0 | 19.5 |
| 23 | 129.4 | 18.8 |
| 24 | 128.3 | 34.7 |
| 25 | 126.7 | 26.0 |
| 26 | 118.9 | 18.3 |
| 27 | 117.0 | 24.7 |
| 28 | 115.1 | 22.7 |
| 29 | 113.7 | 22.3 |
| 30 | 113.3 | 23.0 |
| 31 | 111.4 | 12.0 |
| 32 | 110.4 | 26.2 |
| 33 | 110.1 | 13.6 |
| 34 | 98.0 | 21.6 |
| 35 | 97.5 | 29.1 |
| 36 | 97.1 | 28.0 |
| 37 | 96.4 | 17.9 |
| 38 | 95.9 | 22.2 |
| 39 | 94.6 | 20.3 |
| 40 | 93.7 | 25.8 |
| 41 | 92.5 | 22.6 |
| 42 | 69.7 | 34.0 |
| 43 | 68.9 | 11.9 |
| 44 | 64.6 | 24.0 |
| 45 | 63.3 | 51.5 |
| 46 | 61.7 | 28.3 |
| 47 | 60.9 | 21.2 |
| 48 | 57.7 | 23.0 |
| 49 | 56.6 | 16.2 |
| 50 | 51.6 | 27.8 |
| 51 | 49.5 | 31.5 |
| 52 | 49.0 | 28.4 |
| 53 | 42.8 | 11.1 |
| 54 | 41.5 | 19.5 |
| 55 | 38.9 | 33.8 |
| 56 | 38.6 | 42.0 |
| 57 | 37.9 | 25.4 |
| 58 | 33.6 | 14.0 |
| 59 | 31.8 | 20.3 |
| 60 | 31.2 | 36.8 |
| 61 | 30.2 | 26.2 |
| 62 | 29.2 | 27.5 |
| 63 | 28.7 | 38.1 |
| 64 | 27.2 | 100.0 |
| 65 | 26.9 | 58.4 |
| 66 | 25.7 | 30.9 |
| 67 | 23.9 | 25.2 |
| 68 | 22.1 | 32.1 |
| 69 | 20.5 | 20.5 |
| 70 | 19.7 | 31.9 |
| 71 | 19.4 | 75.5 |
| 72 | 18.9 | 33.5 |
| 73 | 18.2 | 44.4 |
| 74 | 6.3 | 29.0 |
| 75 | 4.8 | 45.1 |
| 76 | 3.3 | 36.3 |
| 77 | 2.8 | 30.5 |
使用TA Instruments DSC Q2000獲得DSC溫度記錄圖。以10℃/min將樣品自30℃加熱至400℃。溫度記錄圖顯示在約69℃及約113℃處之吸熱峰。實例 34 ：化合物 I ( 游離形式 ) 形式 D
藉由過濾去除懸浮之反應固體獲得經羰基碳13
C標記之化合物I
(游離形式)形式D。用乙酸異丙酯(2 × 30 mL)洗滌去除之固體。分離來自濾液之各層，以得到在混雜層(rag layer)處之懸浮細固體。棄掉水層。用8% w/v檸檬酸三鈉水溶液(120 mL)洗滌有機層。添加鹽水(2 × 10 mL)以幫助相分離。棄掉水層。用1:1 v:v水:鹽水(80 mL)洗滌有機層。混雜層處之懸浮細固體持續存在。棄掉水層。經由矽藻土過濾劑墊精緻過濾有機層。用乙酸異丙酯(30 mL)洗滌過濾墊。將濾液在減壓下濃縮且添加丙醇(180 mL)。將混合物在減壓下濃縮。重複此步驟。向混合物中添加甲苯(180 mL)，且將混合物在減壓下濃縮。重複此步驟以得到濃稠漿液，將其進一步濃縮至60 mL甲苯。在將漿液攪拌隔夜後，藉由過濾收集固體且將濾餅用甲苯(2 × 20 mL)洗滌。在50℃下利用氮氣吹掃在真空下乾燥固體直至乾燥損失不超過1%為止，得到13.2 g (65%分離產率)呈白色至灰白色固體之產物。
A. X射線粉末繞射
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式記錄XRPD譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品架上且裝載至儀器中。在約3º2θ至約40º2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49 s。化合物I
(游離形式)形式D之XRPD繞射圖提供於圖 47
中且XRPD資料彙總於下表 57
中。表 57 ：化合物 I ( 游離形式 ) 之結晶形式 D 之 XRPD 信號
B. 固態NMR
| XRPD 峰 | 角度 (° 2θ ± 0.2) | 強度 % |
| 1 | 3.7 | 100.0 |
| 2 | 7.4 | 82.3 |
| 3 | 7.3 | 62.6 |
| 4 | 17.3 | 45.8 |
| 5 | 10.4 | 40.0 |
| 6 | 12.2 | 36.0 |
| 7 | 16.1 | 31.7 |
| 8 | 17.0 | 29.4 |
| 9 | 20.8 | 28.4 |
| 10 | 18.4 | 27.2 |
| 11 | 8.2 | 25.9 |
| 12 | 22.4 | 24.7 |
| 13 | 19.7 | 23.4 |
| 14 | 13.0 | 20.1 |
| 15 | 23.4 | 16.9 |
| 16 | 21.6 | 11.5 |
| 17 | 8.4 | 10.7 |
| 18 | 25.4 | 10.7 |
化合物I
(游離形式)形式D之固態13
C NMR資料提供於圖 48
中且彙總於下表 58
中。表 58 ：化合物 I ( 游離形式 ) 形式 D 之固態 NMR
實例 35 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 E
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 166.1 | 100.0 |
| 2 | 164.6 | 75.7 |
| 3 | 158.9 | 1.8 |
| 4 | 155.2 | 1.5 |
| 5 | 153.7 | 0.8 |
| 6 | 152.7 | 1.0 |
| 7 | 152.2 | 0.5 |
| 8 | 151.3 | 1.3 |
| 9 | 149.6 | 1.2 |
| 10 | 142.2 | 1.0 |
| 11 | 141.1 | 1.8 |
| 12 | 135.7 | 1.6 |
| 13 | 130.7 | 0.6 |
| 14 | 129.2 | 0.7 |
| 15 | 128.1 | 1.3 |
| 16 | 114.2 | 1.4 |
| 17 | 113.6 | 2.3 |
| 18 | 111.6 | 0.6 |
| 19 | 110.9 | 0.7 |
| 20 | 110.2 | 0.6 |
| 21 | 108.3 | 0.8 |
| 22 | 107.4 | 1.2 |
| 23 | 96.8 | 1.7 |
| 24 | 94.9 | 1.0 |
| 25 | 94.2 | 1.3 |
| 26 | 69.8 | 0.4 |
| 27 | 68.8 | 0.9 |
| 28 | 68.0 | 0.5 |
| 29 | 66.8 | 1.4 |
| 30 | 65.7 | 1.4 |
| 31 | 63.9 | 0.7 |
| 32 | 63.0 | 3.8 |
| 33 | 61.0 | 1.4 |
| 34 | 59.9 | 1.5 |
| 35 | 52.5 | 1.8 |
| 36 | 51.6 | 1.5 |
| 37 | 50.5 | 0.8 |
| 38 | 39.5 | 3.6 |
| 39 | 38.9 | 1.9 |
| 40 | 37.5 | 1.1 |
| 41 | 31.8 | 1.2 |
| 42 | 30.6 | 1.0 |
| 43 | 29.3 | 1.3 |
| 44 | 27.6 | 2.3 |
| 45 | 26.1 | 2.8 |
| 46 | 25.6 | 2.4 |
| 47 | 24.9 | 2.8 |
| 48 | 23.2 | 0.7 |
| 49 | 21.6 | 1.3 |
| 50 | 20.9 | 1.5 |
| 51 | 20.0 | 1.6 |
| 52 | 19.7 | 1.6 |
| 53 | 18.9 | 1.5 |
| 54 | 16.5 | 1.5 |
| 55 | 15.7 | 1.7 |
| 56 | 14.0 | 0.5 |
| 57 | 6.6 | 1.0 |
| 58 | 5.9 | 1.0 |
| 59 | 5.1 | 1.0 |
| 60 | 4.0 | 1.0 |
化合物I
鈉鹽水合物形式E提供之化合物I
鈣鹽之純度高於使用化合物I
非晶形鈉鹽所獲得之純度，其可使用諸如HPLC或ssNMR等分析技術證實。
將1 g化合物I
鈉鹽水合物形式A、5 mL IPA及5 mL水加載至50 mL Easymax容器中且加熱至65℃。在20 min內使所得溶液冷卻至45℃。將0.01 g化合物I
鈉鹽水合物形式A晶種添加至該溶液。使混合物在45℃下保持1小時。接著經5小時將10 mL水加載至容器中。經4小時使混合物冷卻至20℃。將沈澱固體過濾出，在過濾器上用10 mL IPA:水1:3 v:v洗滌，並風乾。最終固體為化合物I
鈉鹽水合物形式A及形式E之混合物。
將約522.3 g化合物I
鈉鹽水合物(形式A及形式E之混合物)、2.64 kg IPA、43.5 g 2.0 M NaOH及3.54 kg水加載至10 L夾套實驗室反應器中且加熱至73℃。精緻過濾所得溶液且冷卻至58℃。將6.18 kg水添加至溶液。接著在40℃下將4.9 g化合物I
鈉鹽水合物形式E晶種添加至溶液。經12小時使混合物冷卻至5℃且接著在5℃下保持隔夜。將沈澱固體過濾出且用1.745 kg水+0.58 kg IPA之混合物洗滌，且接著在真空下在40℃下乾燥。最終固體為化合物I
鈉鹽水合物形式E。替代製備
在65℃下將化合物I
鈉鹽水合物形式A (20 g，31.213 mmol，1當量)溶解於IPA/水1:1 (200 mL，10個體積)中。使溶液冷卻至45℃且用化合物I
鈉鹽水合物形式A及形式E之混合物(200 mg，1% w/w，形式A及E之混合物)加晶種。接著經5小時向加晶種之均質溶液中加載水(200 mL)。接著經5小時使溶液冷卻至20℃。藉由過濾分離固體，用最少量之IPA/水(1:3)洗滌，且於真空烘箱中乾燥直至達到恆重為止。化合物I
鈉鹽水合物形式E之產率為97.49%。
A. X射線粉末繞射：
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品架上且裝載至儀器中。在約3º2θ至約40º2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49 s。
化合物I
鈉鹽水合物形式E之XRPD繞射圖提供於圖 49
中且XRPD資料彙總於下表 59
中。表 59 ：結晶化合物 I 鈉鹽水合物形式 E 之 XRPD 信號
B. 單晶闡釋
| 峰編號 | 角度 (° 2θ ±0.2) | 強度 % |
| 1 | 4.3 | 100.0 |
| 2 | 10.6 | 69.8 |
| 3 | 13.4 | 47.0 |
| 4 | 13.0 | 41.8 |
| 5 | 11.7 | 25.3 |
| 6 | 17.3 | 22.2 |
| 7 | 22.3 | 21.3 |
| 8 | 20.0 | 21.2 |
| 9 | 19.2 | 20.4 |
| 10 | 23.1 | 20.3 |
| 11 | 14.1 | 19.9 |
| 12 | 21.4 | 17.4 |
| 13 | 14.9 | 16.0 |
| 14 | 21.5 | 14.4 |
| 15 | 18.8 | 12.2 |
| 16 | 14.2 | 10.6 |
| 17 | 18.1 | 10.2 |
在配備有Cu Kα
輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上在100 K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式對結構進行解析及精修(Sheldrick, G.M., Acta Cryst.,(2008) A64, 112-122)，且結果彙總於下表 60
中。表 60 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 E 之單晶闡釋
C. 固態NMR
| 晶系 | 斜方 |
| 空間群 | C2221 |
| a (Å) | 12.6556(9) |
| b (Å) | 13.1640(7) |
| c (Å) | 39.928(4) |
| α (º) | 90 |
| β (º) | 90 |
| γ (º) | 90 |
| V (Å3 ) | 6651.9(9) |
| Z/Z′ | 8/1 |
| 溫度 | 100 K |
化合物I
鈉鹽水合物形式E之固態13
C NMR譜提供於圖 50
中且彙總於表 61
中。表 61 ：化合物 I 鈉鹽水合物形式 E 之固態 NMR
實例 36 ：化合物 I 鈉鹽 IPA 溶劑合物
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 177.4 | 20.5 |
| 2 | 165.2 | 33.0 |
| 3 | 161.3 | 17.9 |
| 4 | 155.4 | 22.1 |
| 5 | 153.6 | 15.5 |
| 6 | 149.9 | 22.6 |
| 7 | 142.7 | 34.7 |
| 8 | 140.3 | 28.1 |
| 9 | 128.4 | 37.2 |
| 10 | 121.3 | 22.8 |
| 11 | 113.5 | 36.9 |
| 12 | 111.5 | 12.1 |
| 13 | 111.1 | 23.8 |
| 14 | 101.0 | 41.1 |
| 15 | 93.1 | 44.7 |
| 16 | 69.5 | 53.4 |
| 17 | 62.6 | 36.9 |
| 18 | 61.9 | 10.0 |
| 19 | 55.2 | 28.4 |
| 20 | 50.6 | 13.2 |
| 21 | 50.0 | 40.2 |
| 22 | 38.2 | 25.7 |
| 23 | 30.9 | 51.6 |
| 24 | 30.2 | 51.3 |
| 25 | 29.0 | 51.2 |
| 26 | 27.8 | 58.0 |
| 27 | 26.8 | 59.4 |
| 28 | 25.8 | 53.9 |
| 29 | 21.1 | 100.0 |
| 30 | 17.2 | 75.9 |
| 31 | 7.2 | 41.3 |
| 32 | 6.5 | 46.0 |
| 33 | 5.9 | 41.9 |
| 34 | 2.1 | 35.8 |
向約200 mg非晶形化合物I
鈉鹽水合物形式A中加載2 mL IPA。將漿液在環境溫度下攪拌5天。所得固體為化合物I
鈉IPA溶劑合物。該溶劑合物不穩定，且在40℃下真空乾燥隔夜後形式改變。
A. X射線粉末繞射
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)譜。X射線發生器係利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下運行。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品架上且裝載至儀器中。在約3º2θ至約40º2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303º且每步為49 s。
化合物I
鈉鹽IPA (濕)溶劑合物形式A及化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之XRPD繞射圖分別提供於圖 51
及圖 52
中，且XRPD資料分別彙總於下文表 62
及表 63
中。表 62 ：結晶化合物 I 鈉鹽 IPA ( 濕 ) 溶劑合物形式 A 之 XRPD 信號
表 63 ：結晶化合物 I 鈉鹽 IPA ( 乾 ) 溶劑合物形式 B 之 XRPD 信號
C. 固態NMR
| 峰編號 | 角度 (° 2θ ±0.2) | 強度 % |
| 1 | 3.6 | 100.0 |
| 2 | 3.5 | 94.3 |
| 3 | 9.5 | 12.4 |
| 峰編號 | 角度 (° 2θ ±0.2) | 強度 % |
| 1 | 4.0 | 100.0 |
| 2 | 18.5 | 19.3 |
| 3 | 5.3 | 19.3 |
| 4 | 9.7 | 17.7 |
| 5 | 20.0 | 15.6 |
| 6 | 7.9 | 11.4 |
| 7 | 11.0 | 10.3 |
| 8 | 13.9 | 10.2 |
化合物I
鈉鹽IPA (乾)溶劑合物形式B之固態13
C NMR譜提供於圖 53
中且彙總於表 64
中。表 64 ：化合物 I 鈉鹽 IPA ( 乾 ) 溶劑合物形式 B 之固態 NMR
實例 37 ：含有 5 mg 化合物 I 之錠劑之製備
| 峰編號 | 化學位移 [ppm] ± 0.2 | 強度 [ 相對 ] |
| 1 | 180.3 | 10.9 |
| 2 | 178.7 | 16.6 |
| 3 | 166.2 | 11.4 |
| 4 | 164.7 | 31.4 |
| 5 | 161.6 | 39.1 |
| 6 | 159.5 | 45.4 |
| 7 | 153.0 | 20.1 |
| 8 | 149.6 | 37.9 |
| 9 | 142.0 | 23.1 |
| 10 | 140.3 | 34.5 |
| 11 | 138.4 | 18.1 |
| 12 | 135.9 | 76.1 |
| 13 | 129.2 | 18.4 |
| 14 | 127.7 | 33.6 |
| 15 | 127.0 | 31.0 |
| 16 | 118.1 | 24.0 |
| 17 | 117.0 | 24.8 |
| 18 | 114.1 | 48.1 |
| 19 | 106.8 | 18.3 |
| 20 | 105.4 | 34.6 |
| 21 | 97.1 | 30.2 |
| 22 | 96.1 | 48.3 |
| 23 | 95.5 | 50.2 |
| 24 | 94.4 | 30.8 |
| 25 | 70.5 | 14.0 |
| 26 | 68.9 | 21.7 |
| 27 | 67.6 | 27.8 |
| 28 | 64.1 | 37.5 |
| 29 | 63.5 | 26.2 |
| 30 | 61.8 | 80.9 |
| 31 | 59.5 | 51.8 |
| 32 | 56.4 | 13.8 |
| 33 | 54.5 | 27.0 |
| 34 | 53.6 | 38.7 |
| 35 | 51.7 | 20.6 |
| 36 | 39.7 | 82.8 |
| 37 | 32.7 | 58.2 |
| 38 | 31.5 | 39.3 |
| 39 | 30.5 | 37.6 |
| 40 | 28.7 | 55.5 |
| 41 | 27.2 | 100.0 |
| 42 | 26.1 | 97.5 |
| 43 | 24.6 | 61.5 |
| 44 | 20.2 | 53.5 |
| 45 | 19.5 | 80.2 |
| 46 | 18.4 | 58.0 |
| 47 | 6.4 | 44.8 |
| 48 | 5.1 | 57.1 |
| 49 | 3.6 | 47.6 |
使微晶纖維素穿過不銹鋼篩網(30目)，且將210.1 g加載至10 L Bohle料倉中。使化合物I
穿過不銹鋼篩網(30目)，且將210.0 g加載至10 L Bohle料倉中。將料倉密封，且將組分以32 RPM之速度摻和2 min，以產生微晶纖維素/化合物I
摻合物。將微晶纖維素/化合物I
摻合物排放至不銹鋼容器中。經由不銹鋼30目篩網對以下材料進行篩分且以此順序添加至10 L Bohle料倉：乳糖(大約為1022.2 g之一半)、微晶纖維素(大約為812 g之一半)、微晶纖維素/化合物I
摻合物、聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯(210.1 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(133 g)、微晶纖維素(812 g量之剩餘半部分)及乳糖(1022.2 g量之剩餘半部分)。將料倉密封且以32 rpm之速度使組分摻和18.5 min。使硬脂醯富馬酸鈉pruv®穿過60目不銹鋼篩網，且將53.1 g加載至Bohle料倉中。將料倉密封且以32 rpm之速度使組分摻和4 min。測試料倉之均質性。將摻合物添加至Piccola壓錠機且壓製成重67.0 mg之錠劑。表 65 ：化合物 I 錠劑組合物
實例 38 ：生物活性分析 溶液
| 組分 | 錠劑 w/w% ( 大約 ) | 錠劑量 ( 大約 ) |
| 化合物I (Ca鹽水合物形式A) | 8 | 5 mg |
| 微晶纖維素(預摻和) | 8 | 5 mg |
| 聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯 | 8 | 5 mg |
| 微晶纖維素(錠劑摻合物) | 31 | 21 mg |
| 乳糖一水合物 | 38 | 26 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 5 | 3 mg |
| 硬脂醯富馬酸鈉pruv® | 2 | 1 mg |
基礎培養基(ADF+++)係由以下組成：Advanced DMEM/Ham’s F12、2 mM Glutamax、10 mM HEPES、1 µ/ml青黴素/鏈黴素。
腸樣體維持培養基(IEMM)係由以下組成：ADF+++、1×B27補充劑、1× N2
補充劑、1.25 mMN
-乙醯基半胱胺酸、10 mM菸鹼醯胺、50 ng/mL hEGF、10 nM胃泌素、1 µg/mL hR-spondin-1、100 ng/mL hNoggin、1型TGF-b抑制劑A-83-01、100 µg/mL Primocin、10 µM P38 MAPK抑制劑SB202190。
浴1緩衝液係由以下組成：1 mM MgCl2
、160 mM NaCl、4.5 mM KCl、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖、2 mM CaCl2
。
無氯離子緩衝液係由以下組成：1 mM葡萄糖酸鎂、2 mM葡萄糖酸鈣、4.5 mM葡萄糖酸鉀、160 mM葡萄糖酸鈉、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖。
浴1染料溶液係由以下組成：浴1緩衝液、0.04% Pluronic F127、20 µM甲基類菁染料(Methyl Oxonol)、30 µM CaCCinh-A01、30 µM芝加哥天藍(Chicago Sky Blue)。
無氯離子染料溶液係由以下組成：無氯離子緩衝液、0.04% Pluronic F127、20 µM甲基類菁染料、30 µM CaCCinh-A01、30 µM芝加哥天藍。
無氯離子染料刺激溶液係由以下組成：無氯離子染料溶液、10 µM毛喉素、100 µM IBMX及300 nM化合物III
。細胞培養
人類腸上皮腸樣細胞係自Hubrecht Institute for Developmental Biology and Stem Cell Research, Utrecht, The Netherlands獲得，且如先前所闡述使其於T燒瓶中擴增(Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winter-de Groot KM, Brandsma AM, de Jong NWM, Bijvelds MJC, Scholte BJ, Nieuwenhuis EES, van den Brink S, Clevers H, van der Ent CK, Middendorp S及M Beekman JM)。使用原發性囊腫纖維化腸類器官之功能性CFTR分析闡述於Nat Med. 2013年7月;19(7):939-45中。腸樣細胞收穫及接種
於細胞回收溶液中回收細胞，藉由在4℃下以650 rpm離心5 min收集，重新懸浮於TryPLE中且在37℃下培育5 min。接著藉由在4℃下以650 rpm離心5 min收集細胞，且使其重新懸浮於含有10 µM ROCK抑制劑(RI)之IEMM中。使細胞懸浮液穿過40 µm細胞過濾器(cell strainer)且以1×106個細胞/mL重新懸浮於含有10 µM RI之IEMM中。將細胞以5000個細胞/孔接種至多孔板中且在37℃、95%濕度及5% CO2
下培育隔夜，然後進行分析。膜電位染料分析
使腸樣細胞與測試化合物一起與IEMM中在37℃、95%濕度及5% CO2
下培育18-24 h。在化合物培育後，使用FLIPR Tetra進行膜電位染料分析以直接量測在急性添加10 µM毛喉素及300 nM化合物III
後，測試化合物對CFTR介導之氯離子轉運之功效及效能。簡言之，於浴1緩衝液中將細胞洗滌5次。添加浴1染料溶液，且將細胞在室溫下培育25 min。在染料培育後，於無氯離子染料溶液中將細胞洗滌3次。藉由添加無氯離子染料刺激溶液起始氯離子轉運且讀取螢光信號15 min。自對急性毛喉素及300 nM化合物III
刺激之螢光反應之AUC測定每一條件之CFTR介導之氯離子轉運。因此將氯離子轉運表示為在用 3 µM化合物I
、3 µM化合物II
及300 nM急性化合物III
三重組合對照處理後之氯離子轉運百分比(活性%)。
以下代表表 66
中之資料：
最大活性：+++為＞60%；++為30-60%；+為＜30%。EC50
：+++為＜1 µM；++為1-3 µM；+為＞3 µM；且ND為「未測定」。表 66 ：化合物 I 之分析資料
實例 39 ：化合物 I 在單獨及與化合物 II 及 / 或化合物 III 組合之情形下增加 F508del/F508del HBE 及 F508del/MF HBE 中之氯離子轉運
| 分子 | 最大活性 | EC50 |
| 化合物I | +++ | +++ |
進行尤斯室(Ussing chamber)研究，以量測在源自3個F508del同型接合供體及5個F508del/MF供體(G542X，3個供體；E585X，1個供體；3905InsT，1個供體)之HBE細胞中F508del CFTR介導之氯離子轉運。作為陽性對照，在每一實驗中包括最大有效濃度之N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-l-基]吡啶-3-甲醯胺(參見WO 2018/064632)及N-[(6-胺基-2-吡啶基)磺醯基]-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(參見WO 2016/057572)與化合物II
/化合物III
之組合。
在該等CF細胞株中，在不存在CFTR調節劑之情形下，CFTR介導之氯離子轉運較低，此與在細胞表面幾乎不具有CFTR一致。利用單獨之化合物I
處理16至24 h使得F508del/F508del HBE及F508del/MF HBE細胞中之氯離子轉運適度增加。在與單獨之化合物I
相比時，化合物I
與化合物II
之組合進一步增加氯離子轉運，且其與化合物II
/化合物III
類似。在化合物I
存在下或與化合物I
/化合物II
組合時，添加化合物III
強烈增強氯離子轉運。協同分析顯示，化合物I
之效應與固定濃度之化合物III
或化合物II
/化合物III
高度協同，且與化合物II
之固定組合適度協同。在大多數化合物I
濃度下，化合物I
/化合物II
/化合物III
使氯離子轉運增加之程度高於化合物I
/化合物II
或化合物I
/化合物III
。然而，化合物I
/化合物III
及化合物I
/化合物II
/化合物III
之效能在其各別EC90
值下係類似的。在最大程度地使CFTR活化之條件下，化合物I
/化合物III
及化合物I
/化合物II
/化合物III
之各別EC90
值在F508del/F508del HBE中為0.848 µM及0.152 µM，且在F508del/MF HBE中為1.15 µM及0.122 µM。
在雄性動物中單次口服投與化合物I
後，化合物I
平均t最大
值在大鼠中為9 h，在狗中為4 h，且在猴中為3 h。大鼠(76.9%)、狗(49.7%)及猴(12.9%)中之平均口服生物利用度(F)為低至中等。
| 在雄性大鼠、狗及猴中單次口服投與化合物 I 後之化合物 I 藥物動力學參數 | ||||||
| 物種 | 標稱劑量(mg/kg) | AUC0-∞ ( µg • h/mL) | C 最大 ( µg/mL) | t 最大 (h) | t1/2 (h) | F (%) |
| 大鼠 | 3 | 31.9 ± 11.1 | 1.10 ± 0.337 | 9.33 ± 2.31 | 22.6 ± 2.83 | 76.9 |
| 狗 | 1 | 38.5 ± 4.70 | 2.44 ± 0.178 | 4.00 ± 0.00 | 11.1 ± 1.09 | 49.7 |
| 猴 | 1 | 0.795 ± 0.233 | 0.102 ± 0.0132 | 3.33 ± 1.15 | 3.07 ± 1.16 | 12.9 |
| 注意：數據呈現為平均值± SD (n = 3)。 |
隨著劑量增加，化合物I
在大鼠及狗中之全身性暴露以大於劑量比例之方式增加。雌性大鼠中之劑量正規化暴露高於雄性大鼠。在狗中，兩種性別之化合物I
之全身性暴露係類似的。在大鼠及狗中重複口服投與化合物I
達28 d後，觀察到化合物I
暴露之累積。化合物I
在第28天之全身性暴露高於第1天(第28天/第1天AUC024h
比率在雄性大鼠中之範圍為1.63至2.70，雌性大鼠中為5.01至8.26，雄性狗中為1.73至2.64，且雌性狗中為1.82至2.23)。實例 40 ：化合物 I 之安全性及效能研究
對同類群組A1至A5中之37名個體、同類群組B中之33名個體及同類群組C中之17名個體實施正在進行中之臨床研究之安全性分析，該等個體暴露於至少1個劑量之作為單一療法及作為與化合物II
或化合物III
之三重組合之一部分的研究藥物(化合物I
或安慰劑)。化合物I
通常係安全的，且在單一療法中在高達60 mg qd之劑量下及在與化合物II
及化合物III
之三重組合中在高達20 mg qd之劑量下耐受性良好。
圖 1
提供結晶化合物I
(游離形式)形式A之XRPD圖案。圖 2
顯示結晶化合物I
(游離形式)形式A之13
C固態NMR譜。圖 3
提供結晶化合物I
(游離形式)形式B之XRPD圖案。圖 4
顯示結晶化合物I
(游離形式)形式B之13
C固態NMR譜。圖 5
提供結晶化合物I
(游離形式)形式C之XRPD圖案。圖 6
提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式A之XRPD圖案。圖 7
顯示化合物I
鈣鹽水合物形式A之13
C固態NMR譜。圖 8
提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式B之XRPD圖案。圖 9
顯示化合物I
鈣鹽水合物形式B之13
C固態NMR譜。圖 10
顯示化合物I
鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B之13
C固態NMR譜。圖 11
提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式C之XRPD圖案。圖 12
顯示化合物I
鈣鹽水合物形式C之13
C固態NMR譜。圖 13
提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式D之XRPD圖案。圖 14
顯示化合物I
鈣鹽水合物形式D之13
C固態NMR譜。圖 15
提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式E之XRPD圖案。圖 16
提供結晶化合物I
形式F之XRPD圖案。圖 17
提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式G之XRPD圖案。圖 18
提供結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式A之XRPD圖案。圖 19
提供結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式B之XRPD圖案。圖 20
提供結晶化合物I
鈣鹽EtOH溶劑合物形式C之XRPD圖案。圖 21A 及圖 21B
提供結晶化合物I
鈣鹽IPA溶劑合物之XRPD圖案。圖 21A
代表化合物I
鈣鹽IPA溶劑合物形式A之濕樣品。圖 21B
代表化合物I
鈣鹽IPA溶劑合物形式B之風乾樣品。圖 22A 及圖 22B
提供結晶化合物I
鈣鹽NPA溶劑合物之XRPD圖案。圖 22A
代表化合物I
鈣鹽NPA溶劑合物形式A之濕樣品。圖 22B
代表化合物I
鈣鹽NPA溶劑合物形式B之風乾樣品。圖 23A 及圖 23B
提供結晶化合物I
鈣鹽2-BuOH溶劑合物之XRPD圖案。圖 23A
代表化合物I
鈣鹽2-BuOH溶劑合物形式A之濕樣品。圖 23B
代表化合物I
鈣鹽2-BuOH溶劑合物形式B之風乾樣品。圖 24
提供結晶化合物I
鈣鹽丙酮溶劑合物形式A之XRPD圖案。圖 25
提供結晶化合物I
鈣鹽DCM溶劑合物形式A之XRPD圖案。圖 26
顯示化合物I
鈣鹽DCM溶劑合物形式A之13
C固態NMR譜。圖 27
提供結晶化合物I
鈣鹽乙二醇溶劑合物形式A之XRPD圖案。圖 28
顯示化合物I
鈣鹽乙二醇溶劑合物形式A之13
C固態NMR譜。圖 29
提供結晶化合物I
鈣鹽乙二醇溶劑合物形式B之XRPD圖案。圖 30
提供結晶化合物I
鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式A之XRPD圖案。圖 31
顯示化合物I
鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式A之13
C固態NMR譜。圖 32
提供結晶化合物I
鈣鹽1,2-二甲氧基乙烷溶劑合物形式B之XRPD圖案。圖 33
提供結晶化合物I
鈣鹽CPME溶劑合物形式A之XRPD圖案。圖 34
提供結晶化合物I
鈉鹽水合物形式A之XRPD圖案。圖 35
顯示化合物I
鈉鹽水合物形式A之13
C固態NMR譜。圖 36
提供結晶化合物I
鈉鹽純淨形式B之XRPD圖案。圖 37
提供結晶化合物I
鈉鹽水合物形式C之XRPD圖案。圖 38
提供結晶化合物I
鈉鹽水合物形式D之XRPD圖案。圖 39
提供結晶化合物I
鉀鹽水合物形式A之XRPD圖案。圖 40
提供結晶化合物I
鉀鹽水合物形式B之XRPD圖案。圖 41
提供結晶化合物I
鉀鹽水合物形式C之XRPD圖案。圖 42
提供結晶化合物I
鉀鹽水合物形式D之XRPD圖案。圖 43
顯示化合物I
鉀鹽水合物形式D之13
C固態NMR譜。圖 44
提供結晶化合物I
氨鹽水合物形式A之XRPD圖案。圖 45
提供結晶化合物I
鈣鹽水合物形式H之XRPD圖案。圖 46
顯示化合物I
鈣鹽水合物形式H之13
C固態NMR譜。圖 47
提供結晶化合物I
(游離形式)形式D之XRPD圖案。圖 48
顯示化合物I
(游離形式)形式D之13
C固態NMR譜。圖 49
提供結晶化合物I
鈉鹽水合物形式E之XRPD圖案。圖 50
顯示結晶化合物I
鈉鹽水合物形式E之13
C固態NMR譜。圖 51
提供結晶化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(濕)形式A之XRPD圖案。圖 52
提供結晶化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B之XRPD圖案。圖 53
顯示結晶化合物I
鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B之13
C固態NMR譜。
Claims (23)
- 一種實質上結晶之化合物I ，(化合物I ) 其中該結晶化合物I 係選自實質上純之形式A、形式B、形式C、鈣鹽水合物形式A、鈣鹽水合物形式B、鈣鹽水合物/甲醇(MeOH)溶劑合物形式B、鈣鹽水合物形式C、鈣鹽水合物形式D、鈣鹽水合物形式E、形式F、鈣鹽水合物形式G、鈣鹽形式H、鈣鹽乙醇(EtOH)溶劑合物形式A、鈣鹽EtOH溶劑合物形式B、鈣鹽EtOH溶劑合物形式C、鈉鹽水合物形式A、鈉鹽純淨形式B、鈉鹽水合物形式C、鈉鹽水合物形式D、鈉鹽水合物形式E、鈉鹽異丙醇(IPA)溶劑合物(濕)形式A、鈉鹽IPA溶劑合物(乾)形式B、鉀鹽水合物形式A、鉀鹽水合物形式B、鉀鹽水合物形式C、鉀鹽水合物形式D及銨鹽水合物形式A。
- 如請求項1之實質上結晶之化合物I ，其中少於15%之化合物I 係呈非晶形形式。
- 如請求項1之實質上結晶之化合物I ，其中少於10%之化合物I 係呈非晶形形式。
- 如請求項1之實質上結晶之化合物I ，其中少於5%之化合物I 係呈非晶形形式。
- 如請求項1之實質上結晶之化合物I ，其中100%之化合物I 係結晶的。
- 如請求項1至5中任一項之實質上結晶之化合物I ，其特徵在於X射線粉末繞射圖(XRPD)。
- 如請求項1至6中任一項之實質上結晶之化合物I ，其特徵在於13 C固態核磁共振(13 C ss NMR)譜。
- 如請求項1至7中任一項之實質上結晶之化合物I ，其特徵在於晶格參數。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之實質上結晶之化合物I 。
- 如請求項9之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
- 如請求項10之醫藥組合物，其中至少一種額外CFTR調節性化合物係CFTR增強劑。
- 如請求項10或11之醫藥組合物，其中至少一種額外CFTR調節性化合物係CFTR校正劑。
- 如請求項10之醫藥組合物，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係選自(a)化合物II 、(b)化合物III 或化合物III-d 及(c)化合物IV 。
- 一種如請求項1至8中任一項之實質上結晶形式之化合物I 之用途，其用於製造用於治療囊腫纖維化之藥劑。
- 如請求項14之實質上結晶之化合物I 之用途，其中該藥劑進一步包含一或多種額外CFTR調節性化合物。
- 如請求項14之實質上結晶之化合物I 之用途，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係選自(a)化合物II 、(b)化合物III 或化合物III-d 及(c)化合物IV 。
- 一種治療囊腫纖維化之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至8中任一項之實質上結晶之化合物I 或如請求項9至13中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項17之治療囊腫纖維化之方法，其中該實質上結晶之化合物I 係與一或多種額外CFTR調節性化合物一起投與。
- 如請求項18之治療囊腫纖維化之方法，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係選自(a)化合物II 、(b)化合物III 或化合物III-d 及(c)化合物IV 。
- 如請求項1至8之實質上結晶之化合物I 或如請求項9至13中任一項之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
- 如請求項20之用於治療囊腫纖維化之實質上結晶之化合物I ，其中該實質上結晶之化合物I 經調配用於在一或多種額外CFTR調節性化合物之前、在其之後或與其同時投與。
- 如請求項21之用於治療囊腫纖維化之實質上結晶之化合物I ，其中該一或多種額外CFTR調節性化合物係選自(a)化合物II 、(b)化合物III 或化合物III-d 及(c)化合物IV 。
- 一種製備如請求項1至8中任一項之實質上結晶之化合物I 之方法，其包括： (a) 使非晶形化合物I 於甲苯中結晶且在真空下乾燥以提供實質上結晶之化合物I 形式A； (b) 於進食狀態模擬腸液中攪拌化合物I 鈣鹽水合物形式D以提供實質上結晶之化合物I 形式B； (c) 於IPA/H2 O中在25℃下攪拌化合物I 形式A以提供實質上結晶之化合物I 形式C； (d) 在70℃下向化合物I 形式A及甲醇鈣(Ca(OMe)2 )中加載IPA/H2 O以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽水合物形式A； (e) 使化合物I 鈣鹽於EtOH/水中製漿以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽水合物形式B； (f) 將MeOH添加至化合物I 鈣鹽水合物形式B以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽水合物/MeOH溶劑合物形式B； (g) 將化合物I (游離形式)形式A與甲醇鈣一起於二氯甲烷中攪拌且分離並乾燥固體以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽形式C； (h) 向化合物I 鈣鹽水合物形式A中加載EtOH/水且加熱至65℃以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽形式D； (i) 使化合物I 鈣鹽水合物形式A於EtOAc中進行固體蒸氣擴散以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽形式E； (j) 在室溫下混合化合物I 鈣鹽水合物形式A與MEK以提供實質上結晶之化合物I 形式F； (k) 使化合物I 鈣鹽水合物形式A於EtOAc中進行固體蒸氣擴散以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽形式G； (l) 使化合物I 鈣鹽形式A混合於IPA/H2 O中以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽形式H； (m) 使化合物I 鈣鹽於EtOH:H2 O (85:15)中之溶液快速冷卻以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽EtOH形式A； (n) 以0.2℃/min之冷卻速率使化合物I 鈣鹽水合物形式A於EtOH:正庚烷(1:1)中在60℃與5℃之間進行溫度循環以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽EtOH形式B； (o) 在室溫下使非晶形化合物I 鈣鹽與EtOH:H2 O (9:1)一起製漿以提供實質上結晶之化合物I 鈣鹽EtOH形式C； (p) 使非晶形化合物I 鈉鹽與IPA/水在室溫下混合兩週以提供實質上結晶之化合物I 鈉鹽水合物形式A； (q) 使化合物I 鈉鹽水合物形式C去溶劑化/去水以提供實質上結晶之化合物I 鈉鹽純淨形式B； (r) 在室溫下攪拌化合物I 非晶形鈉鹽與乙腈(ACN)以提供實質上結晶之化合物I 鈉鹽水合物形式C； (s) 使化合物I 鈉鹽水合物形式C在真空下在80℃下乾燥以提供實質上結晶之化合物I 鈉鹽水合物形式D； (t) 使化合物I 形式A與氫化鉀/H2 O反應且使其經受自60℃至室溫之兩個加熱及冷卻循環以提供實質上結晶之化合物I 鉀鹽水合物形式A； (u) 使化合物I 非晶形鉀鹽與ACN一起在室溫下且接著在60℃下製漿以提供實質上結晶之化合物I 鉀鹽水合物形式B； (v) 在室溫下混合非晶形化合物I 鉀鹽與ACN以提供實質上結晶之化合物I 鉀鹽水合物形式C； (w) 在室溫下混合非晶形化合物I 鉀鹽與ACN且使其在29℃下在真空下乾燥以提供實質上結晶之化合物I 鉀鹽水合物形式D； (x) 使非晶形化合物I (游離形式)形式A與氫氧化銨混合於水中以提供實質上結晶之化合物I 氨鹽水合物形式A；或 (y) i. 在65℃下加熱於IPA及水中之化合物I 鈉鹽水合物形式A， ii. 使混合物冷卻至45℃， iii. 用化合物I 鈉鹽水合物形式A晶體加晶種， iv. 使混合物冷卻至20℃， v. 收集固體， vi. 用IPA:水(1:3 v:v)洗滌該等固體並風乾， vii. 向該等固體添加IPA、NaOH及水， viii. 加熱至73℃， ix. 精緻過濾溶液， x. 冷卻至58℃， xi. 添加水， xii. 在40℃下用化合物I 鈉鹽水合物形式E晶體加晶種， xiii. 冷卻至5℃， xiv. 收集固體， xv. 用水及IPA之混合物洗滌該等固體，及 xvi. 在真空下在40℃下乾燥， 以提供化合物I 鈉鹽水合物形式E。
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