JP2022510691A - 線維症及び炎症の処置のための組成物 - Google Patents

線維症及び炎症の処置のための組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、線維性病態及び炎症をTRβアゴニストの投与によって処置する方法を対象にする。本開示は、コラーゲン、ケラチン、又はエラスチン等の細胞外マトリックス成分の異常な沈着が、TRβアゴニストとTGF-β依存性炎症経路の相互作用又は他の機序によって低減され、それによって線維性症状が軽快される方法を提供する。

Description

本開示の組成物及び方法は、広義には線維性疾患及び炎症に対する処置の分野に関する。
線維症は、多種多様な組織、その中でも、肝臓(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、糖原病IX型、肝硬変)、肺(例えば、慢性間質性肺疾患、塵肺症、珪肺症、肺気腫、線維化性肺疾患、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎)、脈管構造(例えば、びまん性間質性線維症;アテローム性動脈硬化症)、心臓(例えば、心筋繊維症;心房線維症;心内膜心筋線維症)、皮膚(例えば、ケロイド病変、腎性全身性線維症、強皮症)、関節及び間質組織(例えば、関節線維症、デュピュイトラン病)、膵臓(例えば、膵炎)、口(例えば、口腔の繊維増殖性病変)、腸(例えば、線維化性狭窄、例えばクローン病に関連した線維化性狭窄)、脳(グリア性瘢痕、細菌性髄膜炎に伴う軟膜線維症)に影響を与えるおびただしい数の病態の発症の特徴である。線維症は、環境侵襲又は様々な傷害、例えば(がん処置中等の)電離放射線への曝露等によって、(***組織において触知できる病変を引き起こす)***における嚢胞破裂の結果として、また一般的に傷害又は手術後等創傷又は組織侵襲後のコラーゲンの過剰沈着の結果としても生じうる。
いくつかのタイプの線維症は根底にある遺伝的素因に関係する(例えば、デュピュイトラン病)が、大部分のタイプは患部組織の遷延した炎症に関係する(例えば、肝線維症及び塵肺線維症)。症状は、掻痒及び美的関心(例えば、皮膚のケロイド病変の場合)と同じくらい深刻でないことも、又は肺不全及び死亡(例えば、肺線維症及び心筋繊維症の末期症状)と同じくらい重大なこともある。線維症は一旦確定診断されると本質的に不可逆であるが、様々な線維性病態の進行を遅らせ、又は線維症若しくは線維性病態を軽快させる処置薬が存在している。現行の抗線維化処置薬としては、ピルフェニドン等の抗炎症性化合物及び線維芽細胞増殖因子受容体アンタゴニストのニンテダニブが挙げられる。皮膚及び皮下線維症の場合、現行の治療の例としては、手術、光線療法及びクロストリジウム・ヒストリチカムコラゲナーゼの注射が挙げられる。しかし、様々な線維症が不可逆的であり、現行の治療の有効性が限定されているために、このクラスの病態へのさらなる治療手法が求められている状態のままである。
炎症は、病原体、ダメージを受けた細胞、又は刺激物質等有害な刺激に対する体組織の複雑な生物学的応答の一部であり、免疫細胞、血管、及び分子メディエーターに関係する防御反応である。炎症の機能は、細胞傷害の最初の原因をなくし、元の侵襲及び炎症過程により損傷を受けた壊死細胞及び組織を取り除き、組織修復を開始することである。炎症は、急性又は慢性に分類されうる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血漿及び白血球の血液から傷害組織への移動が増大することによって起こる。一連の生化学的事象が広がり、傷害組織内の局所血管系、免疫系、及び様々な細胞に関係する炎症反応を成熟させる。慢性炎症として知られている遷延した炎症は、単核細胞等炎症の部位に存在する細胞の種類の進行性の変化を招き、炎症過程で組織の破壊と治癒が同時に起こることを特徴とする。慢性炎症は、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、更にはがん等多数の疾患を招きうる。したがって、炎症は通常身体によって厳密に調節される。
WO 87/05297、Johnstonら、9月11日公表、1987 米国特許第7,829,552号 米国特許第5,883,294号 米国特許第6,194,454号 米国特許第6,395,784号 米国特許第6,787,652号 米国特許第6,831,102号 米国特許第6,989,402号 米国特許第7,514,419号 米国特許第8,835,469号 米国特許第9,266,861号 米国特許出願公開第2008/0004251号 米国特許出願公開第2009/002895号 米国特許出願公開第2010/0081634号 米国特許出願公開第2012/0046364号 国際公開第03/009841号 国際公開第2004/018421号 国際公開第2007/003419号 国際公開第2007/009913号 国際公開第2007/132475号 国際公開第2008/062649号 国際公開第2010/122980号 国際公開第2011/038207号
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炎症は、線維症、線維性病態及び線維性系と関連して起こることが多い。したがって、線維症と炎症の両方を処置することができる治療手法が必要とされている。
それを必要とする対象における線維症、線維性病態又は線維性症状及び炎症性疾患又は障害を処置する方法であって、前記対象に1種又は複数の甲状腺ホルモン受容体-β(TRβ)アゴニストを投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
本明細書に記載されている方法及び組成物によれば、投与される化合物は、式Iの構造を有する化合物
Figure 2022510691000002
又はその薬学的に許容される塩のうちの1種又は複数を含むことができる
[式中、
Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1～C4アルキル)-、-CH(C1～C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1～C4アルキル)-からなる群から選択され、
Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
kは、1～4の整数であり、
mは、0～3の整数であり、
nは、0～2の整数であり、
pは、0～1の整数であり、
Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1～C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1～C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1～C4アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1～C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個～2個のヘテロ原子を含む5個～6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
Riは、水素、-C(O)C1～C4アルキル、-C1～C4アルキル、及び-C1～C4-アリールからなる群から選択され、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個～4個の置換基で置換されていてよく、
Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1～C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
Figure 2022510691000003
であり、ここで、
V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個～7個の原子を含む環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
或いは、全体としてZとWは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
qは、2又は3の整数であり、
Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。
本明細書に記載されている方法及び組成物によれば、投与される化合物は、
Figure 2022510691000004
からなる群から選択される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの1種又は複数を含むことができる。
本明細書に記載されている方法及び組成物によれば、投与される化合物は、式Iの構造を有する化合物も
Figure 2022510691000005
その薬学的に許容される塩も含むことがない
[式中、
Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1～C4アルキル)-、-CH(C1～C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1～C4アルキル)-からなる群から選択され、
Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
kは、1～4の整数であり、
mは、0～3の整数であり、
nは、0～2の整数であり、
pは、0～1の整数であり、
Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1～C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1～C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1～C4アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1～C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個～2個のヘテロ原子を含む5個～6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
Riは、水素、-C(O)C1～C4アルキル、-C1～C4アルキル、及び-C1～C4-アリールからなる群から選択され、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個～4個の置換基で置換されていてよく、
Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1～C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
Figure 2022510691000006
であり、ここで、
V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個～7個の原子を含む環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
或いは、全体としてZとWは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
qは、2又は3の整数であり、
Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。
本明細書に記載されている方法及び組成物によれば、投与される化合物は、
Figure 2022510691000007
からなる群から選択される構造を有する化合物もその薬学的に許容される塩も含むことはない。
本明細書に記載されている方法及び組成物によれば、投与される化合物は、
Figure 2022510691000008
からなる群から選択される構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を含むことができる。
本明細書に記載されている方法及び組成物によれば、投与される化合物は、式(A)の構造を有する化合物
Figure 2022510691000009
又はその薬学的に許容される塩を含むことができる
[式中、
R3'は、H又はCH2Ra'であり、Ra'は、ヒドロキシル、O結合型アミノ酸、-OP(O)(OH)2又はOC(O)Rb'であり、Rb'は、低級アルキル、アルコキシ、アルキル酸、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-(CH2)n'-ヘテロアリールであり、n'は、0又は1であり、
R4'は、Hであり、R5'は、CH2COOH、C(O)CO2H、又はそのエステル若しくはアミドであり、或いはR4'及びR5'は一緒になって、-N=C(Rc')-C-(O)-NH-C(O)-であり、Rc'は、H又はシアノである]。
本明細書に開示される方法及び組成物によれば、上記の化合物は、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝炎、強皮症、アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、喘息、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝線維症、肝臓及び胆嚢の硬変、脾臓の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、塵肺症、珪肺症、肺気腫、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の合併症、移植器官における繊維性慢性移植血管症及び/若しくは慢性拒絶反応、虚血再灌流傷害に伴う線維症、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチに伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、クローン病、グリア性瘢痕、軟膜線維症、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、乾癬、又はその症状若しくは後遺症、或いはTRβ経路内における介入によって影響されうるコラーゲン等の細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態から選択される1種又は複数の線維性病態、或いはそのいずれかの組合せを処置、軽快、予防、又は治癒するために投与されうる。本開示による方法及び組成物は、一次的線維症、又は前記線維症、線維性病態若しくは線維性症状が別の病態に付随している若しくはそれを示すものである病態を含むことができる。
本明細書に開示される方法及び組成物による一部の実施形態において、前記線維症、線維性病態又は線維性症状は、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝線維症、脾臓の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、塵肺症、珪肺症、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の線維性合併症、繊維性慢性移植血管症、虚血再灌流傷害に伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、グリア性瘢痕、軟膜線維症、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症の1つ若しくは複数、又はそのいずれかの組合せを含むことができる。
一部の他の実施形態において、前記線維症、線維性病態又は線維性症状は、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝炎、強皮症、アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、喘息、胆嚢の硬変、びまん性実質性肺疾患、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺気腫、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、移植器官における慢性拒絶反応、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチ、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、クローン病、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、又はその症状若しくは後遺症、或いはTRβ経路内における介入によって影響されうるコラーゲン等の細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態の1種又は複数、或いはそのいずれかの組合せに付随しうる。
一部の他の実施形態において、前記線維症、線維性病態又は線維性症状は、GSD III、GSD IX、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓若しくは膵臓の硬変、デュピュイトラン病、強皮症、特発性肺線維症、又はアルコール性脂肪性肝疾患の症状又は後遺症、或いはそのいずれかの組合せを含むことができる。
本明細書に開示される方法及び組成物によれば、上記の化合物によって、炎症が処置され、予防され、又は軽快しうる。一部の実施形態において、炎症は、対象の身体の器官、組織、空間領域、又は流体接続区域の慢性炎症とすることができる。
本開示による方法及び組成物は、以上に列挙した化合物の1種又は複数の対象への投与を更に実現し、前記対象が、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、肝炎、強皮症、アテローム性動脈硬化症、喘息、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝線維症、胆嚢の硬変、脾臓の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、塵肺症、珪肺症、肺気腫、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の合併症、移植器官における繊維性慢性移植血管症及び/若しくは慢性拒絶反応、虚血再灌流傷害に伴う線維症、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチに伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、クローン病、グリア性瘢痕、軟膜線維症、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、又はその症状若しくは後遺症、或いはTRβ経路内における介入によって影響されうるコラーゲン等の細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態から選択される1種又は複数の病態、或いはそのいずれかの組合せを有する。本開示の方法及び組成物は、病態が一次的線維症、二次的線維症、又は病態の線維性症状である前記投与を企図する。
本開示の方法及び組成物によれば、一次的線維症は、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝線維症、脾臓の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、塵肺症、珪肺症、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の線維性合併症、繊維性慢性移植血管症、虚血再灌流傷害に伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、グリア性瘢痕、軟膜線維症、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症の1種若しくは複数、又はそのいずれかの組合せを含むことができる。
本開示の方法及び組成物によれば、二次的線維症は、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、肝炎、強皮症、アテローム性動脈硬化症、喘息、胆嚢の硬変、びまん性実質性肺疾患、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺気腫、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、移植器官における慢性拒絶反応、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチ、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、クローン病、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、又はその症状若しくは後遺症、或いはTRβ経路内における介入によって影響されうるコラーゲン等の細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態の1種又は複数、或いはそのいずれかの組合せに伴う線維症を含むことができる。
本開示の方法及び組成物によれば、一次的線維症は、GSD III、GSD IX、膵臓の硬変、デュピュイトラン病、強皮症、特発性肺線維症、又はアルコール性脂肪性肝疾患の症状又は後遺症、或いはそのいずれかの組合せを含むことができる。本明細書に記載の一部の実施形態において、上記の化合物は、線維症及び炎症を処置するために投与されうる。
本明細書に記載の一部の実施形態において、上記の化合物は、1種又は複数の炎症性疾患又は障害を更に処置、軽快、予防、又は治癒するために投与されうる。一部の実施形態において、炎症性疾患又は障害は、ざ瘡、呑酸/胸やけ、加齢黄斑変性症(AMD)、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫障害、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、熱傷、滑液包炎、がん、心停止、心炎、セリアック病、蜂窩織炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、大腸炎、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘導膀胱炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、感冒、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛、線維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心疾患、心臓弁機能不全、肝炎、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症膵炎、高血圧、回腸炎、感染症、炎症性腸疾患、炎症性心臓肥大、炎症性ニューロパチー、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎、メタボリックシンドローム(症候群X)、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡(pemphigus vularis)、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺臓炎、多発性嚢腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再灌流傷害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、卵管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙攣性結腸、狭窄症、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳傷害、移植片拒絶、***部炎、結核、腫瘍、尿道炎、ウルシティス(ursitis)、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、及びそのいずれかの組合せを含むことができる。
一部の実施形態において、前記炎症性疾患又は障害は、関節炎とすることができる。一部の実施形態において、前記関節炎は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に伴う腸炎性関節炎、ウィップル病、ベーチェット病、敗血症性関節炎、痛風性関節炎、偽痛風、及びスチル病の1種又は複数を含むことができる。
一部の実施形態において、前記炎症性疾患又は障害は、自己免疫疾患又は障害とすることができる。一部の実施形態において、前記自己免疫疾患又は障害は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー又は感受性、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、真性糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、線維筋痛、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、狼瘡(円板状エリテマトーデス、薬剤性エリテマトーデス、ループス腎炎、新生児エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを含む)、モルヘア、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー、ナルコレプシー、ニューロミオトニア、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、再発性散在性脳脊髄炎(多相性散在性脳脊髄炎)、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、腱鞘炎、血管炎、及び白斑の1種又は複数を含むことができる。
本開示の方法及び組成物によれば、上記の化合物は、それを必要とする対象に、1個又は複数の線維症関連遺伝子の発現レベルを変更するために投与されうる。一部の実施形態において、線維症関連遺伝子は、Col1a1、Col3a1、αSMA、LGALS1、又はそのいずれかの組合せとすることができる。一部の実施形態において、上記の化合物は、それを必要とする対象に、対象における1個又は複数の炎症関連遺伝子の発現レベルを更に変更するために投与されうる。一部の実施形態において、炎症関連遺伝子は、ANXA2とすることができる。一部の実施形態において、炎症関連遺伝子マーカーは、LGALS3とすることができる。
本開示の方法及び組成物によれば、投与される組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができ、経口、静脈内、動脈内、腸内、直腸、腟内、経鼻、経肺、局所、皮内、経皮、経頬、経舌、舌下、若しくは経眼投与、又はそのいずれかの組合せのために製剤化されうる。
本開示の方法及び組成物によれば、以上に列挙した組成物が投与される対象は、1型、1a型、又はIII型コラーゲンの異常又は過度な沈着を示すことがある。本開示の方法及び組成物による一部の実施形態において、前記組成物の投与によって、前記線維症、線維性病態、又は線維性症状が予防、軽快、又は治癒され、更に前記対象の1種又は複数の組織中に存在する細胞外マトリックスタンパク質の量が低減されうる。一部の実施形態において、前記対象の1種又は複数の組織中に存在する細胞外マトリックスタンパク質の量の前記低減は、前記対象の1種又は複数の組織中に存在するコラーゲンの量の低減を含むことができ、前記対象の1種又は複数の組織中に存在するI型、Ia型、又はIII型コラーゲンの量の低減を更に含むことができる。
ビヒクル(Vehicle)、低用量化合物2(実施例1を参照のこと、Compound 2 (low))、高用量化合物2(実施例1を参照のこと、Compound 2 (high))、化合物1(Compound 1)、又はエラフィブラノール(対照、Elagibranor)で8週間処置した後のマウスにおける全肝臓ヒドロキシプロリン(Liver hydroxyproline)含有量(μg/肝臓)を示す図である。化合物2処置動物は、対照処置又はモック処置動物より低い全肝臓ヒドロキシプロリンレベルを示す。 ビヒクル、低用量化合物2(実施例1を参照のこと)、高用量化合物2(実施例1を参照のこと)、化合物1、又はエラフィブラノール(対照)で8週間処置した後、処置期間の終わりにピクロシリウスレッドで染色(I型及びIII型コラーゲン沈着を可視化するため、赤色染色)された肝臓の代表的画像を示す図である(倍率10倍、スケールバー=200μm)。 ビヒクル、低用量化合物2(実施例1を参照のこと)、高用量化合物2(実施例1を参照のこと)、化合物1、又はエラフィブラノール(対照)で8週間処置した後、処置期間の終わりに抗I型コラーゲン(col1a1)(Southern Biotech社、Cat. 131001)で染色された肝臓の代表的画像を示す図である(倍率20倍、スケールバー=100μm)。 ビヒクル、低用量化合物2(実施例1を参照のこと)、高用量化合物2(実施例1を参照のこと)、化合物1、又はエラフィブラノール(対照)で8週間処置した後、生検後における全肝臓Col1A1含有量(mg)を示す図である。化合物2処置動物は、対照処置又はモック処置動物より低い全肝臓Col1A1含有量を示す。 ビヒクル、低用量化合物2(実施例1を参照のこと)、高用量化合物2(実施例1を参照のこと)、化合物1、又はエラフィブラノール(対照)で8週間処置した後、組織学的定量評価により決定して、生検後における肝臓ピクロシリウスレッド(PSR、Liver Picro-Sirius Red))染色を示す図である。全肝臓コラーゲン1及び3(mg/肝臓)を、ピクロシリウスレッド染色後に形態計測によって決定した。化合物1処置動物からの肝臓切片は、モック処置動物からの肝臓切片より低いPSR染色を示し、化合物2処置動物からの肝臓切片は、対照処置又はモック処置動物からの肝臓切片より低いPSR染色を示した。データを平均±SEM(n=11～12)として表す。 NASHの食事誘導マウスモデルにおいて化合物2を8週間投与した後、化合物2処置動物対ビヒクル処置対照の全肝臓トリグリセリド(Triglycerides)、コレステロール(Cholesterol)、及び脂質(Total Lipids)並びにNASの低減(%)を示す図である(実施例6を参照のこと)。 NASHの食事誘導マウスモデルにおいて化合物2を8週間投与した後、化合物2処置動物対ビヒクル処置対照の肝線維症の低減(%)を示す図である(実施例6を参照のこと)。肝線維症は、線維症スコア(Fibrosis)、処置後の肝臓試料中に存在するI型コラーゲンのレベル(Type I Collagen)、及びヒドロキシプロリン(Hydrpxyproline)のレベルの観点から評価される。 NASHの食事誘導マウスモデルにおいて化合物2を8週間投与した後、化合物2処置動物対ビヒクル処置対照の線維形成促進性遺伝子発現の低減(%)を示す図である(実施例6を参照のこと)。線維形成促進性遺伝子発現は、処置後の肝臓試料におけるCol1a1、Col3a1、ANXA2(αSMA)、及びLGALS1(ガレクチン-1)の発現レベルの観点から評価される。 NASHの食事誘導マウスモデルにおいて化合物2又は化合物1を8週間投与した後、化合物2処置動物及び化合物1処置動物対ビヒクル処置対照のガレクチン-3の低減(%)を示す図である。
本開示は、甲状腺ホルモン受容体-β(TRβ)アゴニストを投与することによって線維症、線維性病態、又は線維性症状を処置するための化合物及び方法を提供する。一部の実施形態において、そのような線維症、線維性病態、又は線維性症状を生じる病態としては、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝炎、強皮症、アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、喘息、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝線維症、肝臓及び胆嚢の硬変、脾臓の線維症、強皮症、肺線維症、特発性肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、塵肺症、珪肺症、肺気腫、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の合併症、移植器官における繊維性慢性移植血管症及び/若しくは慢性拒絶反応、虚血再灌流傷害に伴う線維症、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチに伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、クローン病、グリア性瘢痕、軟膜線維症、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、又はその症状若しくは後遺症、或いはTRβ経路内における介入によって影響されうるコラーゲン等の細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態を挙げることができる。そのような病態は、炎症及び/又は傷害に伴うことがあり、更に甲状腺ホルモンによってモジュレートすることができるTGF-β依存性経路によって媒介される応答を伴うこともある(例えば、マウスにおけるTGF-βシグナル伝達及び関連線維症をモジュレートする甲状腺ホルモンの能力の開示のために本明細書に組み込まれる、Alfonso-Merinoら、Proc.
Nat. Acad. Sci. 113(24):E3451-60 (2016)を参照のこと)。TGF-β依存性経路は、線維芽細胞分化及びコラーゲン産生の刺激に関与し、T3やT4等の甲状腺ホルモンが、TRβ受容体を介してこれらの経路に影響を与えることができるので、本開示は、TRβアゴニスト化合物を投与することによって、対象の1種又は複数の組織におけるコラーゲン沈着を予防、軽快、又は低減するための組成物及び方法を提供する。
本開示は、甲状腺ホルモン受容体-β(TRβ)アゴニストを投与することによって線維症、線維性病態、又は線維性症状、及び炎症性疾患若しくは障害を処置するための化合物及び方法も提供する。一部の実施形態において、そのような炎症性疾患又は障害としては、ざ瘡、呑酸/胸やけ、加齢黄斑変性症(AMD)、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫障害、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、熱傷、滑液包炎、がん、心停止、心炎、セリアック病、蜂窩織炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、大腸炎、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘導膀胱炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、感冒、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛、線維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心疾患、心臓弁機能不全、肝炎、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症膵炎、高血圧、回腸炎、感染症、炎症性腸疾患、炎症性心臓肥大、炎症性ニューロパチー、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎、メタボリックシンドローム(症候群X)、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡(pemphigus vularis)、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺臓炎、多発性嚢腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再灌流傷害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、卵管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙攣性結腸、狭窄症、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳傷害、移植片拒絶、***部炎、結核、腫瘍、尿道炎、ウルシティス(ursitis)、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎及びそのいずれかの組合せを挙げることができる。一部の実施形態において、関節炎は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に伴う腸炎性関節炎、ウィップル病、ベーチェット病、敗血症性関節炎、痛風性関節炎、偽痛風、スチル病、及びそのいずれかの組合せとすることができる。一部の実施形態において、自己免疫疾患又は障害は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー又は感受性、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、真性糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、線維筋痛、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、狼瘡(円板状エリテマトーデス、薬剤性エリテマトーデス、ループス腎炎、新生児エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを含む)、モルヘア、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー、ナルコレプシー、ニューロミオトニア、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、再発性散在性脳脊髄炎(多相性散在性脳脊髄炎)、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、腱鞘炎、血管炎、白斑、及びそのいずれかの組合せとすることができる。
本開示は、それを必要とする対象における1個又は複数の線維症関連遺伝子の発現レベルを変更するための化合物及び方法であって、対象に1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストを投与する工程を含む方法も提供する。一部の実施形態において、線維症関連遺伝子は、Col1a1、Col3a1、ACTA2、ENPP2、LGALS1、又はそのいずれかの組合せとすることができる。本開示は、対象における1個又は複数の線維症関連遺伝子の発現レベルを変更し、1個又は複数の炎症関連遺伝子のレベルを更に変更するための化合物及び方法も提供する。一部の実施形態において、炎症関連遺伝子は、ANXA2とすることができる。一部の実施形態において、炎症関連遺伝子マーカーは、LGALS3とすることができる。
定義
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的な意味で使用される。したがって、それは、具体的にヒトと、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ラバ、雌ウシ、家畜の水牛、ラクダ、ラマ、アルパカ、バイソン、ヤク、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ヘラジカ、シカ、家畜のアンテロープ、並びに非ヒト霊長類及び他の多くの種等の非ヒト哺乳動物を含む。
「対象」は、本明細書で使用される場合、処置又は治療のために選択されるヒト、又はイヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ラバ、雌ウシ、家畜の水牛、ラクダ、ラマ、アルパカ、バイソン、ヤク、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ヘラジカ、シカ、家畜のアンテロープ、若しくは非ヒト霊長類を含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳類を意味する。
「～を患っていると疑われる対象」は、疾患又は病態の1つ又は複数の臨床指標を示す対象を意味する。一部の実施形態において、疾患又は病態は、1種又は複数の線維症、線維性病態、又は線維性症状である。一部の実施形態において、疾患又は病態は、強皮症である。一部の実施形態において、疾患又は病態は、非アルコール性脂肪性肝炎である。一部の実施形態において、疾患又は病態は、肝硬変である。一部の実施形態において、疾患又は病態は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。一部の実施形態において、疾患又は病態は、特発性肺線維症である。一部の実施形態において、疾患又は病態は、アテローム性動脈硬化症である。一部の実施形態において、疾患又は病態は、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、喘息、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝線維症、肝臓及び胆嚢の硬変、脾臓の線維症、強皮症、肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症;間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、塵肺症、珪肺症、肺気腫、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の合併症、移植器官における繊維性慢性移植血管症及び/若しくは慢性拒絶反応、虚血再灌流傷害に伴う線維症、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチに伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、クローン病、グリア性瘢痕、軟膜線維症、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、又はその症状若しくは後遺症、或いは細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態である。
本明細書においては、「線維症」は、細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着を指す。そのようなタンパク質としては、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、ケラチン、ケラチン、ケラチン硫酸、フィブリン、パールカン、アグリン、又はアグレカン(agrecan)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書においては、「コラーゲン」は、I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、又はXVIII型を含むがこれらに限定されないコラーゲンのサブタイプのいずれか1つを指す。例示的なコラーゲンタイプ及びサブタイプとしては、特にI型、Ia型、II型、III型、IV型、及びV型が挙げられる。本明細書においては、線維症は、単独で又は別の病態の症状若しくは後遺症として発生することがある。本明細書においては、線維症は、遺伝的病態、遺伝的素因、環境からの侵襲、傷害、傷害の治癒、自己免疫性病態、若しくは慢性炎症、慢性炎症性病態、又は細胞外マトリックス成分の異常若しくは過度な沈着を導く別の病態に起因しうる。本明細書に引用される線維症は、1種又は複数のバイオマーカーの存在又はレベルをアッセイ又は決定することによって評価されうる。線維症の存在に対するバイオマーカーとしては、Col1a1、Col3a1、ACTA2、ENPP2、及び/若しくはLGALS1遺伝子の発現、又はそれらのいずれかの組合せ若しくは産物が挙げられるが、これらに限定されない。線維症の診断又は評価は、I型コラーゲン及び/若しくはヒドロキシプロリンの存在若しくはレベル、又はそれらのいずれかの組合せ若しくは産物の決定によって更に行われうる。線維症の診断又は評価は、対象からの1つ又は複数の試料の組織学的、組織化学的、又は免疫組織化学的解析によっても行われうる。
「糖原病」は、一般に必要な酵素活性の欠損が原因であるグリコーゲンの合成、輸送、又は利用における機能障害によって特徴づけられる障害の一群のいずれか1つ又は複数を意味する。糖原病は、一般にそれらの症状及び病因によるタイプによって分類される。公知のタイプとしては、0型GSD(アグリコゲネシス、グリコーゲン合成酵素欠損症);1型GSD(フォンギールケ病、グルコース-6-ホスファターゼトランスロカーゼ/トランスポーター欠損症、GSD I);2型GSD(ポンペ病、α-1-4-グルコシダーゼ欠損症、GSD II);3型GSD(コーリ病、フォーブス病、限界デキストリン症、脱分枝酵素;グルコシダーゼ及び/又はトランスフェラーゼ活性の喪失が原因であるアミロ-1-6-グルコシダーゼ欠損症、GSD III);4型GSD(アンダーソン病、グリコーゲンホスホリラーゼ欠損症、分枝酵素欠損症、アミロペクチン症、グリコーゲン分枝酵素欠損症;アミロ-1,4→1,6トランスグルコシダーゼ欠損症、GSD IV);5型GSD(マッカードル病;グリコーゲンホスホリラーゼ(筋肉型)欠損症、GSD V);6型GSD(ハース病;グリコーゲンホスホリラーゼE(肝臓型)欠損症、GSD VI);7型GSD(垂井病;ホスホフルクトキナーゼ欠損症、GSD VII);8型、9型GSD(ホスホリラーゼ活性化系欠損を伴うGSD;ホスホリラーゼキナーゼ(肝臓又は筋肉アイソフォーム)欠損症、GSD VIII及びGSD IX);10型GSD(環状AMP依存性キナーゼ欠損症、GSD X);11型GSD(ファンコニ・ビッケル症候群;2型グルコーストランスポーター(GLUT2)欠損症、GSD XI);及び12型GSD(アルドラーゼA欠損症、GSD XII)が挙げられる。糖原病のサブタイプ、特にグルコース-6-ホスファターゼ遺伝子(G6PC)における変異に起因し、様々な症状の中でもとりわけ、肝組織におけるグリコーゲン及び脂質の過剰蓄積、肝腫大、肝腺腫、及び肝細胞癌を導くGSD 1aも公知である。糖原病の症状としては、血糖の上昇又は低減、インスリン非感受性、ミオパチー、並びに脂肪症、高脂質血症、高コレステロール血症、心肥大、肝腫大、線維症、肝硬変、肝細胞腺腫、及び肝細胞癌等の肝臓の症状を挙げることができる。症状としては、インスリン非感受性、血中グルコースの上昇若しくは低減、腎機能障害、及び/又は線維症も挙げることができる。
本明細書においては、「炎症性疾患」は、炎症を特徴とする疾患又は障害を指す。例示的な炎症性疾患としては、ざ瘡、呑酸/胸やけ、加齢黄斑変性症(AMD)、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫障害、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、熱傷、滑液包炎、がん、心停止、心炎、セリアック病、蜂窩織炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、大腸炎、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘導膀胱炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、感冒、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛、線維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心疾患、心臓弁機能不全、肝炎、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症膵炎、高血圧、回腸炎、感染症、炎症性腸疾患、炎症性心臓肥大、炎症性ニューロパチー、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎、メタボリックシンドローム(症候群X)、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡(pemphigus vularis)、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺臓炎、多発性嚢腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再灌流傷害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、卵管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙攣性結腸、狭窄症、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳傷害、移植片拒絶、***部炎、結核、腫瘍、尿道炎、ウルシティス(ursitis)、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、及び外陰炎が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に引用される炎症は、1種又は複数のバイオマーカーの存在又はレベルをアッセイ又は決定することによって評価されうる。炎症の存在に対するバイオマーカーとしては、TNF、CARD15、IL4R、IL23R、CTLA4、ANXA1、ANXA2、LGALS3、及び/若しくはPTPN22遺伝子の発現、又はそれらのいずれかの組合せ若しくは産物が挙げられるが、これらに限定されない。
「アテローム性動脈硬化症」という用語は、大及び中動脈の内膜に不規則に分布した脂質沈着物を特徴とする病態を指し、そのような沈着物によって、線維症及び石灰化が引き起こされる。アテローム性動脈硬化症は、アンギナ、脳卒中、心臓発作、又は他の心臓若しくは心血管系の病態のリスクを高める。
「それを必要とする対象」は、治療又は処置を必要とすると同定される対象を意味する。
治療的効果は、疾患又は障害の症状のうちの1種又は複数をある程度軽減し、疾患又は障害の治癒を含む。「治癒すること」は、活動期の疾患の症状が排除されることを意味する。しかしながら、治癒が得られた後でさえ、疾患のある特定の長期的又は永続的な影響(広範囲の組織損傷等)が存在し得る。
「処置する」、「処置」、又は「処置すること」は、本明細書で使用される場合、予防及び/又は治療のための医薬組成物を投与することを指す。「予防処置」という用語は、問題とされる疾患若しくは障害をまだ患っていないが、特定の疾患若しくは障害にかかりやすく、又はその他の点でそのリスクがある患者を処置し、その処置によって、患者が疾患又は障害を発生する可能性が低減されることを指す。「治療処置」という用語は、疾患又は障害を既に患っている患者に処置を投与することを指す。
「予防すること」又は「予防」は、病態又は疾患の発症、発生又は進行を何週間、何か月、又は何年かを含めて一定の期間遅延させる又は未然に防ぐことを指す。
「軽快」とは、病態又は疾患の少なくとも1種の指標の重症度の低下を意味する。ある特定の実施形態において、軽快は、病態又は疾患の1種又は複数の指標の進行における遅延又は緩徐化を含む。指標の重症度は、当業者に公知の主観的又は客観的尺度によって決定され得る。
「モジュレーション」は、機能又は活性の摂動を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、遺伝子発現の増加を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、遺伝子発現の減少を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的タンパク質の全血清中レベルの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的タンパク質の遊離血清中レベルの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的非タンパク質因子の全血清中レベルの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的非タンパク質因子の遊離血清レベルの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的タンパク質の全バイオアベイラビリティの増加又は低下を意味する。ある特定の実施形態において、モジュレーションは、特異的非タンパク質因子の全バイオアベイラビリティの増加又は低下を意味する。
「投与すること」は、薬剤又は組成物を対象に提供することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与を含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の投与は、同様の効用がある作用剤の許容された投与様式のいずれを介しても投与することができ、その投与様式としては、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸、又は眼内投与が挙げられるが、これらに限定されない。経口及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症を処置する際の慣例である。
「非経口投与」は、注射又は点滴による投与を意味する。非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、及び頭蓋内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
「皮下投与」は、皮膚直下の投与を意味する。
「静脈内投与」は、静脈への投与を意味する。
「動脈内投与」は、動脈への投与を意味する。
「作用剤」という用語は、いかなる物質、分子、元素、化合物、実体、又はそれらの組合せを包含する。作用剤としては、例えばタンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は模倣物、有機低分子、多糖、ポリヌクレオチド等が挙げられるが、これらに限定されない。それは、天然物、合成化合物、若しくは化学化合物、又は2種以上の物質の組合せとすることができる。
「薬剤」は、対象に投与されると治療的効果をもたらす物質を意味する。
「医薬組成物」は、薬剤を含む、個体に投与するのに適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び無菌水性溶液を含むことができる。
「活性医薬成分」は、所望の効果をもたらす、医薬組成物中の物質を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、関連する化合物の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書における化合物は、フェノール及び/若しくはホスホネート基又はそれらと同様の基の存在により、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。当業者は、これらの化合物のいずれか又はすべてのプロトン化状態が周囲溶液のpH及びイオン性によって変化し得るということを認識しており、したがって、本開示は各化合物の複数の荷電状態を企図する。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を形成することができる。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられ;特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第1級、第2級及び第3級アミン、天然置換アミンを含めて置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミン等が挙げられる。多くのこうした塩は、WO 87/05297、Johnstonら、1987年9月11日公表(参照により本明細書にそれ全体が組み込まれる)に記載されている通り、当技術分野において知られている。
「溶媒和物」は、溶媒とEPI、代謝産物、又はその塩との相互作用によって形成された化合物を指す。適当な溶媒和物は、水和物を含めて、薬学的に許容される溶媒和物である。
本明細書においては「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与すると、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、及び/若しくは代謝化学反応、又はそれぞれの組合せの結果として生物学的活性化合物を生成する任意の化合物を指す。標準プロドラッグは、薬物に関連した官能性に結合している基、例えばHO-、HS-、HOOC-、R2N-を使用して形成され、インビボで切断される。標準プロドラッグとしては、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合している基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェート又はスルフェートであるヒドロキシル、チオール及びアミンのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。示した基は例示であって、包括的ではなく、当業者であれば、プロドラッグの他の公知の変種を調製することができる。本開示の化合物のそのようなプロドラッグは、本範囲内に入る。プロドラッグは、何らかの形の化学転換を受けて、生物学的活性化合物、又は生物学的活性化合物の前駆体である化合物を産生しなければならない。場合によっては、プロドラッグは、薬物自体より生物学的活性が通常低く、改善された経口バイオアベイラビリティ及び/又は薬力学的半減期等によって薬物有効性又は安全性を改善する働きをする。化合物のプロドラッグの形を利用して、例えばバイオアベイラビリティを改善し、苦味又は胃腸易刺激性等の不快な特性をマスキング又は低減する等によって対象のアクセプタビリティーを改善し、静脈内使用のために溶解度を変更し、長期若しくは持続放出又は送達を実現し、製剤しやすさを改善し、或いは化合物の部位特異的送達を実現することができる。プロドラッグについては、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、Richard B. Silverman、Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8:「Prodrugs and Drug delivery Systems」、352～401頁; Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs、E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association, Washington, 1977;及びDrug Delivery Systems、R. L. Juliano編、Oxford Univ. Press, Oxford、1980に記載されている。
1個より多い原子を有するT基を左から右へ読んで、T基の左側の原子は、R1及びR2基を有するフェニル基に結合しており、T基の右側の原子は、X又はE中の炭素、リン、又は他の原子に結合している。例えば、Tが-O-CH2-又は-N(H)C(O)-であるとき、-フェニル-O-CH2-X及び-フェニル-N(H)C(O)-Xを意味する。
「アルキル」という用語は、炭素-炭素単結合を有する直鎖又は分枝鎖又は環式鎖の炭化水素基を指す。代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、及びシクロヘキシルが挙げられ、それらのすべては置換されていてもよい。アルキル基はC1～C20である。
「アリール」という用語は、5個～14個の環原子及び共役π電子系を有する少なくとも1個の環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール及びビアリール基を包含し、それらのすべては、置換されていてもよい。
炭素環式アリール基は、6個～14個の環原子を有し、芳香族環の環原子が炭素原子である基である。炭素環式アリール基としては、単環炭素環式アリール基、及び置換されていてもよいナフチル基等の多環又は縮合化合物が挙げられる。
ヘテロ環式アリール又はヘテロアリール基は、5個～14個の環原子を有し、1個～4個のヘテロ原子が芳香族環の環原子であり、環原子の残部が炭素原子である基である。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、及びセレンが挙げられる。好適なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-低級アルキルピロリル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等が挙げられ、すべて置換されていてもよい。
「ビアリール」という用語は、5個～14個の原子を有し、縮合環系と他のアリール基で置換されているアリール基を両方含めて1個より多い芳香族環を含むアリール基を表す。そのような基は置換されていてもよい。好適なビアリール基としては、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。
「置換されていてもよい」又は「置換された」という用語は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環式アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、-カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級カルボキサミドアルキルアリール、低級カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ-、低級アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、及び低級アリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の置換基によって置換されている基を含む。
「置換アリール」及び「置換ヘテロアリール」は、1個～3個の置換基で置換されているアリール及びヘテロアリール基を指す。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノからなる群から選択される。
「-アラルキル」という用語は、アリール基で置換されているアルキレン基を指す。好適なアラルキル基は、ベンジル、ピコリル等を含み、置換されていてもよい。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキレン基を指す。
「アルキルアリール-」という用語は、アルキル基で置換されているアリール基を指す。「低級アルキルアリール-」は、アルキルが低級アルキルである基を指す。
有機基又は化合物とそれぞれ関連させて本明細書に引用される「低級」という用語は、6個以下の炭素原子を指す。そのような基は、直鎖、分枝、又は環式基とすることができる。
有機基又は化合物とそれぞれ関連させて本明細書に引用される「高級」という用語は、7個以上の炭素原子を指す。そのような基は、直鎖、分枝、又は環式基とすることができる。
「環式アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、3個～10個の炭素原子、一態様においては3個～6個の炭素原子を有する環式アルキル基を指す。好適な環式基としては、ノルボルニル及びシクロプロピルが挙げられる。そのような基は置換されていてよい。
「ヘテロ環式」、「ヘテロ環式アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3個～10個の原子、一態様においては3個～6個の原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子、別の態様においては1個～3個のヘテロ原子を含む環式基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ヘテロ環式基は、環の窒素又は炭素原子を介して結合され得る。ヘテロ環式アルキル基としては、不飽和環式、縮合環式及びスピロ環式基が挙げられる。好適なヘテロ環式基としては、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、及びピリジルが挙げられる。
「アリールアミノ」(a)及び「アラルキルアミノ」(b)という用語はそれぞれ、-NRR'基を指す(ここで、それぞれ、(a)Rはアリールであり、R'は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールであり、(b)Rはアラルキルであり、R'は、水素、アラルキル、アリール、アルキル又はヘテロシクロアルキルである)。
「アシル」という用語は、-C(O)Rを指す(ここで、Rは、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールである)。
「カルボキシエステル」という用語は、-C(O)ORを指す(ここで、Rは、アルキル、アリール、アラルキル、環式アルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、すべて置換されていてもよい)。
「カルボキシル」という用語は、-C(O)OHを指す。
「オキソ」という用語は、アルキル又はヘテロシクロアルキル基中の=Oを指す。
「アミノ」という用語は、-NRR'を指す(ここで、R及びR'は、水素、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Hを除くすべては置換されていてもよく、R及びR'は、環式の環系を形成することができる)。
「-カルボキシルアミド」という用語は、-CONR2を指す(ここで、Rはそれぞれ、独立して水素又はアルキルである)。
「-スルホニルアミド(sulphonylamido又はsulfonylamido)」という用語は、-S(=O)2NR2を指す(ここで、Rはそれぞれ、独立して水素又はアルキルである)。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Br及び-Iを指す。
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」という用語は、アルキル-NR-alk-C(O)-O-基を指す(ここで、「alk」はアルキレン基であり、Rは、H又は低級アルキルである)。
「スルホニル(sulphonyl又はsulfonyl)」という用語は、-SO2Rを指す(ここで、Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである)。
「スルホネート(sulphonate又はsulfonate)」という用語は、-SO2ORを指す(ここで、Rは、-H、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである)。
「アルケニル」という用語は、2個～12個の原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖及び環式基を含む。アルケニル基は置換されていてもよい。好適なアルケニル基としては、アリルが挙げられる。「1-アルケニル」は、第1と第2の炭素原子間に二重結合が存在するアルケニル基を指す。1-アルケニル基が別の基に結合している、例えば環式ホスホネートに結合しているW置換基である場合、第1の炭素において結合している。
「アルキニル」という用語は、2個～12個の原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖及び環式基を含む。アルキニル基は置換されていてもよい。好適なアルキニル基としては、エチニルが挙げられる。「1-アルキニル」は、第1と第2の炭素原子間に三重結合が存在するアルキニル基を指す。1-アルキニル基が別の基に結合している、例えば環式ホスホネートに結合しているW置換基である場合、第1の炭素において結合している。
「アルキレン」という用語は、2価の直鎖、分枝鎖又は環式の飽和脂肪族の基を指す。一態様において、アルキレン基は、10個以下の原子を含む。別の態様において、アルキレン基は、6個以下の原子を含む。別の態様において、アルキレン基は、4個以下の原子を含む。アルキレン基は、直鎖、分枝又は環式のアルキレン基とすることができる。
「アシルオキシ」という用語は、エステル基-O-C(O)Rを指す(ここで、Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである)。
「アミノアルキル-」という用語は、NR2-alk-基を指す(ここで、「alk」はアルキレン基であり、Rは、-H、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される)。
「アルキルアミノアルキル-」という用語は、アルキル-NR-alk-基を指す(ここで、「alk」はそれぞれ、独立して選択されるアルキレンであり、Rは、H又は低級アルキルである)。「低級アルキルアミノアルキル-」は、アルキル及びアルキレン基がそれぞれ低級アルキル及びアルキレンである基を指す。
「アリールアミノアルキル-」という用語は、アリール-NR-alk-基を指す(ここで、「alk」はアルキレン基であり、Rは、-H、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである)。「低級アリールアミノアルキル-」において、アルキレン基は低級アルキレンである。
「アルキルアミノアリール-」という用語は、アルキル-NR-アリール-基を指す(ここで、「アリール」は2価の基であり、Rは、-H、アルキル、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである)。「低級アルキルアミノアリール-」において、アルキル基は低級アルキルである。
「アルコキシアリール-」という用語は、アルキルオキシ基で置換されているアリール基を指す。「低級アルキルオキシアリール-」において、アルキル基は低級アルキルである。
「アリールオキシアルキル-」という用語は、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「アラルキルオキシアルキル-」という用語は、アリール-alk-O-alk-基を指す(ここで、「alk」はアルキレン基である)。「低級アラルキルオキシアルキル-」は、アルキレン基が低級アルキレンである基を指す。
「アルコキシ-」又は「アルキルオキシ-」という用語は、アルキル-O-基を指す。
「アルコキシアルキル-」又は「アルキルオキシアルキル-」という用語は、アルキル-O-alk-基を指す(ここで、「alk」はアルキレン基である)。「低級アルコキシアルキル-」において、どのアルキル及びアルキレンもそれぞれ、低級アルキル及びアルキレンである。
「アルキルチオ-」という用語は、アルキル-S-基を指す。
「アルキルチオアルキル-」という用語は、アルキル-5-alk-基を指す(ここで、「alk」はアルキレン基である)。「低級アルキルチオアルキル-」において、どのアルキル及びアルキレンもそれぞれ、低級アルキル及びアルキレンである。
「アルコキシカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-O-C(O)-O-を指す。
「アリールオキシカルボニルオキシ-」という用語は、アリール-O-C(O)-O-を指す。
「アルキルチオカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-S-C(O)-O-を指す。
「アミド」という用語は、NR2-C(O)-、RC(O)-NR1-、NR2-S(=O)2-及びRS(=O)2-NR1-にあるようなアシル又はスルホニル基に隣接しているNR2基を指す(ここで、R及びR1は、-H、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む)。
「カルボキサミド」という用語は、NR2-C(O)-及びRC(O)-NR1-を指す(ここで、R及びR1は、-H、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む)。この用語は、尿素、-NR-C(O)-NR-を含まない。
「スルホンアミド(sulphonamido又はsulfonamido)」という用語は、NR2-S(=O)2-及びRS(=O)2-NR1-を指す(ここで、R及びR1は、-H、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む)。この用語は、スルホニル尿素、-NR-S(=O)2-NR-を含まない。
「カルボキサミドアルキルアリール」及び「カルボキサミドアリール」という用語はそれぞれ、アリール-alk-NR1-C(O)及びar-NR1-C(O)-alk-を指す(ここで、「ar」はアリールであり、「alk」はアルキレンであり、R1及びRは、H、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む)。
「スルホンアミドアルキルアリール」及び「スルホンアミドアリール」という用語はそれぞれ、アリール-alk-NR1-S(=O)2-及びar-NR1-S(=O)2-を指す(ここで、「ar」はアリールであり、「alk」はアルキレンであり、R1及びRは、-H、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む)。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個の-OHで置換されているアルキル基を指す。
「ハロアルキル」という用語は、ハロで置換されているアルキル基を指す。
「シアノ」という用語は、-C≡Nを指す。
「ニトロ」という用語は、-NO2を指す。
「アシルアルキル」という用語は、アルキル-C(O)-alk-を指す(ここで、「alk」はアルキレンである)。
「アミノカルボキサミドアルキル-」という用語は、NR2-C(O)-N(R)-alk-基を指す(ここで、Rは、アルキル基又はHであり、「alk」はアルキレン基である)。“「低級アミノカルボキサミドアルキル-」は、「alk」が低級アルキレンである基を指す。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキレン基を指す。
「ペルハロ」という用語は、脂肪族又はアリール基のどのC-H結合もC-ハロ結合で置き換えられている基を指す。好適なペルハロアルキル基は、-CF3及び-CFCl2を含む。
化合物
一部の実施形態において、本明細書に記載されている使用のためのTRβアゴニストは、式Iによる化合物
Figure 2022510691000010
及びその薬学的に許容される塩を含む
[式中、
Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1～C4アルキル)-、-CH(C1～C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1～C4アルキル)-からなる群から選択され、
Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
kは、1～4の整数であり、
mは、0～3の整数であり、
nは、0～2の整数であり、
pは、0～1の整数であり、
Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1～C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1～C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1～C4アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1～C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個～2個のヘテロ原子を含む5個～6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
Riは、水素、-C(O)C1～C4アルキル、-C1～C4アルキル、及び-C1～C4-アリールからなる群から選択され、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個～4個の置換基で置換されていてよく、
Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1～C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
Figure 2022510691000011
であり、ここで、
V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個～7個の原子を含む環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
或いは、全体としてZとWは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
qは、2又は3の整数であり、
Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。
一部の実施形態において、式Iの化合物は、以下を条件とする。
a)Gが-O-であり、Tが-CH2-であり、R1及びR2がそれぞれ、ブロモであり、R3がiso-プロピルであり、R4が水素であり、R5が-OHであるとき、Xは、P(O)(OH)2でもP(O)(OCH2CH3)2でもなく、
b)V、Z、W、W'は、すべて-Hとは限らず、
c)Zが-Rzであるとき、V、W、及びW'のうちの少なくとも1つは、-Hでも、アルキルでも、アラルキルでも、ヘテロシクロアルキルでもなく、
d)Gが-O-であり、Tが-(CH2)1～4-であり、R1及びR2が、独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルであり、R3がアルキルであり、R4が水素であり、R5が-OHであるとき、Xは、-P(O)(OH)2でも-P(O)(O-低級アルキル)2でもなく、
e)Gが-O-であり、R5が、-NHC(O)Re、-NHS(=O)1～2Re、-NHC(S)NH(Rb)、又は-NHC(O)NH(Rh)であり、Tが、-(CH2)m-、-CH=CH-、-O(CH2)1～2-、又は-NH(CH2)1～2-であるとき、Xは、-P(O)(OH)2でも-P(O)(OH)NH2でもない。
一部の実施形態において、化合物は、以下の
Figure 2022510691000012
又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ又は複数から選択される。
他の実施形態において、化合物は、
Figure 2022510691000013
Figure 2022510691000014
Figure 2022510691000015
Figure 2022510691000016
Figure 2022510691000017
Figure 2022510691000018
Figure 2022510691000019
Figure 2022510691000020
Figure 2022510691000021
Figure 2022510691000022
Figure 2022510691000023
Figure 2022510691000024
Figure 2022510691000025
Figure 2022510691000026
Figure 2022510691000027
Figure 2022510691000028
Figure 2022510691000029
Figure 2022510691000030
Figure 2022510691000031
Figure 2022510691000032
Figure 2022510691000033
Figure 2022510691000034
Figure 2022510691000035
Figure 2022510691000036
Figure 2022510691000037
Figure 2022510691000038
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
上記の化合物は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,829,552号に記載されている方法を含めて、公知の方法に従って調製することができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載されている使用のためのTRβアゴニストは、式Iによる化合物
Figure 2022510691000039
及びその薬学的に許容される塩を含むことはない
[式中、
Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1～C4アルキル)-、-CH(C1～C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1～C4アルキル)-からなる群から選択され、
Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
kは、1～4の整数であり、
mは、0～3の整数であり、
nは、0～2の整数であり、
pは、0～1の整数であり、
Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1～C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1～C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1～C4アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1～C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個～2個のヘテロ原子を含む5個～6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
Riは、水素、-C(O)C1～C4アルキル、-C1～C4アルキル、及び-C1～C4-アリールからなる群から選択され、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個～4個の置換基で置換されていてよく、
Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1～C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
Figure 2022510691000040
であり、ここで、
V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個～7個の原子を含む環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
或いは、全体としてZとWは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
qは、2又は3の整数であり、
Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。
一部の実施形態において、TRβアゴニストは、以下の構造を有する化合物でもその薬学的に許容される塩でもない。
Figure 2022510691000041
一部の実施形態において、本明細書に記載されている使用のためのTRβアゴニストは、
Figure 2022510691000042
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択することができる。
一部の実施形態において、TRβアゴニストは、式(A)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩とすることができる
Figure 2022510691000043
[式中、
R3'は、H又はCH2Ra'であり、Ra'は、ヒドロキシル、O結合型アミノ酸、-OP(O)(OH)2又はOC(O)Rb'であり、Rb'は、低級アルキル、アルコキシ、アルキル酸、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-(CH2)n'-ヘテロアリールであり、n'は、0又は1であり、
R4'は、Hであり、R5'は、CH2COOH、C(O)CO2H、又はそのエステル若しくはアミドであり、或いはR4'及びR5'は一緒になって、-N=C(Rc')-C-(O)-NH-C(O)-であり、Rc'は、H又はシアノである]。
追加のTRβアゴニストについては、米国特許第5,883,294号;米国特許第6,194,454号;米国特許第6,395,784号;米国特許第6,787,652号;米国特許第6,831,102号;米国特許第6,989,402号;米国特許第7,514,419号;米国特許第8,835,469号;米国特許第9,266,861号;米国特許出願公開第2008/0004251号;米国特許出願公開第2009/002895号;米国特許出願公開第2010/0081634号;米国特許出願公開第2012/0046364号;国際公開第03/009841号;国際公開第2004/018421号;国際公開第2007/003419号;国際公開第2007/009913号;国際公開第2007/132475号;国際公開第2008/062649号;国際公開第2010/122980号;及び国際公開第2011/038207号に記載されており、それらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物
上記の有用な化合物は、本明細書に記載されている病態の処置における使用のための医薬組成物に製剤化され得る。参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれるRemington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)に開示されているもの等、標準的な医薬製剤技法が使用される。したがって、一部の実施形態としては、以下を含む医薬組成物が挙げられる: (a)本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の安全及び治療的に有効な量;及び(b)薬学的に許容される担体、希釈液、賦形剤又はその組合せ。
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、乳化剤、結合剤、緩衝剤、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等、又は医薬品製剤を調製する際に有用であることが当業者に公知であるような他のいかなる化合物をも含む。そのような媒体及び作用剤の薬学的に活性な物質のための使用は、当技術分野において周知である。いずれか通常の媒体又は作用剤が活性成分と非相溶である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が熟考される。補助的活性成分を組成物に組み込むこともできる。加えて、当技術分野において共通して使用されるような様々なアジュバントが含まれ得る。上記その他のそのような化合物については、文献、例えばMerck Index、Merck & Company社、Rahway, NJに記載されている。医薬組成物における様々な成分の包含についての考慮は、例えば、Gilmanら(編集)(1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されている。
薬学的に許容される担体又はその成分として役立つことができる物質の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばコーンスターチ及びバレイショデンプン;セルロース及びそれの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びテオブロマの油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;乳化剤、例えばツイーン;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;香味剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存料;ピロゲンフリー水;等張生理食塩水;並びにリン酸緩衝溶液である。
対象化合物と併せて使用される薬学的に許容される担体の選択は、化合物が投与されるやり方によって決定される。
本明細書に記載されている組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、良好な医療実践に従って、単一用量で、対象への投与に適当である化合物の量を含有する組成物である。単一又は単位剤形の調製は、しかしながら、剤形が1日当たり1回又は1治療クール当たり1回投与されることを含意していない。単位剤形は、単回1日用量、又は1日用量を完了するためにいくつかの単位剤形が1日にわたって投与される小部分用量を含むことができる。本開示によれば、単位剤形は、1日1回の頻度より多く又は少なく与えることができ、1クールの治療において1回より多く投与され得る。そのような剤形は、経口、非経口投与を含めて、それらの製剤を損なわないいかなる様式でも投与することができ、点滴として一定の期間(例えば、約30分から約2～6時間)にわたって投与され得る。単回投与が具体的に熟考されているが、本明細書に記載されている方法に従って投与される組成物は、持続点滴としても又は植え込み型点滴用ポンプを介しても投与され得る。
本明細書に記載されている通りの方法は、投与のための様々な経路のための、例えば、経口、経鼻、直腸、局所的(経皮を含める)、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内又は他の非経口の投与経路のための様々な適当な形態のいずれかを利用することができる。熟練技術者は、経口及び経鼻組成物が吸入によって投与され、利用可能な方法論を使用して作製される組成物を含むことを認められよう。所望される投与の特別な経路に依存して、当技術分野においてよく知られている様々な薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、表面活性薬剤、及びカプセル化用物質が挙げられる。化合物の活性に実質的に干渉しない任意選択の薬学的に活性な材料が含まれ得る。該化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための材料の実用的定量を提供するのに十分である。本明細書に記載されている方法において有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、すべてが参照により本明細書に組み込まれる以下の参照に記載されている: Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002); Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989);及びAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)。
錠剤、カプセル、顆粒及びバルクパウダー等の固体形態を含めて、様々な経口剤形が使用され得る。錠剤は、適当なバインダー、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤及び溶融剤を含有し、圧縮され、錠剤粉薬、腸溶化され、糖衣され、フィルムコートされ、又は多重圧縮され得る。液体経口剤形としては、適当な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有する水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から復元される溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から復元される発泡性調製物が挙げられる。
経口投与のための単位剤形の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。錠剤は、典型的に、通常の薬学的に適合性のあるアジュバントを、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース等の不活性希釈剤;デンプン、ゼラチン及びスクロース等の結合剤;デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びタルク等の滑沢剤として含む。錠剤は、ポロキサマー、クレモフォール/Kolliphor(登録商標)/Lutrol(登録商標)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は当技術分野において公知である他のもの等可溶化剤又は乳化剤も含むことができる。二酸化ケイ素等の流動促進剤は、粉末混合物流動特徴を改善するために使用することができる。FD&C色素等の着色剤は、外観のために添加することができる。甘味料及び香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント及び果実香味は、チュアブル錠剤のための有用なアジュバントである。カプセルは、典型的に、上記で開示されている1種又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト及び保存安定性のような二次的考慮に依存し、当業者によって容易になされ得る。
経口的(PO)組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液等も含む。こうした組成物の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液のため、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセルRC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ;典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ;典型的な保存料としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口的液体組成物は、上記で開示されている甘味料、香味剤及び着色料等の1種又は複数の成分を含有することもできる。
こうした組成物は、対象化合物が所望の局所的適用の近傍に、又は所望の作用を延長するために様々な時間で胃腸管中に放出されるように、pH又は時間依存性コーティングを典型的に用いる従来の方法によってコーティングすることもできる。こうした剤形は、典型的に、以下に限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス及びセラックの1つ又は複数を含む。
本明細書に記載されている組成物は、他の薬物活性物を任意選択により含むことができる。
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、バッカル及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、典型的に、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール;並びにバインダー、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つ又は複数を含む。上記で開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤及び香味剤も含むことができる。
局所的眼科使用のために製剤化される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように製剤化される。快適性は可能な限り最大にされてよいが、時々製剤上の考慮(例えば薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を要することもある。快適性が最大にされ得ない場合において、液体は、液体が局所的眼科使用のために患者にとって忍容できるように製剤化されるべきである。加えて、眼科的に許容される液体は、使い捨てのためにパッケージされる、又は複数の使用にわたって汚染を防止するための保存料を含有するのいずれかであってよい。
眼科用途のため、溶液又は医薬は、しばしば、主要なビヒクルとして生理的食塩溶液を使用して調製される。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝液系を用いて快適なpHで維持されるべきである。該製剤は、従来の薬学的に許容される保存料、安定剤及び界面活性剤を含有することもできる。
本明細書において開示されている医薬組成物中に使用することができる保存料としては、以下に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン80である。同様に、様々な有用なビヒクルは、本明細書において開示されている眼科用調製物中に使用することができる。これらのビヒクルとしては、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。
張度調整剤は、必要とされる又は好都合な場合に添加することができる。それらとしては、以下に限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の適当な眼科的に許容される張度調整剤が挙げられる。
pHを調整するための様々な緩衝液及び手段は、結果として得られた調製が眼科的に許容される限り使用することができる。多くの組成物について、pHは、4から9の間である。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸又は塩基は、必要とされる場合、これらの製剤のpHを調整するために使用することができる。
眼科的に許容される抗酸化剤としては、以下に限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
眼科用調製物中に含むことができる他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤も、適切に又はそれと併せて使用することができる。
経皮投与を含めて局所使用の場合、本明細書において開示されている化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液等が使用されている。局所的製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤系及び軟化薬から構成することができる。
静脈内投与のため、本明細書に記載されている化合物及び組成物は、生理食塩水又はデキストロース溶液等の薬学的に許容される希釈液中に溶解又は分散させることができる。適当な賦形剤は、以下に限定されないが、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl及びクエン酸を含めて、所望のpHを達成するために含まれ得る。各種実施形態において、最終組成物のpHは、2から8、又は好ましくは4から7を範囲とする。抗酸化賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素及びEDTAを挙げることができる。最終静脈内組成物に見出される適当な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びに炭水化物、例えばデキストロース、マンニトール及びデキストランを挙げることができる。更に許容される賦形剤は、両方がそれら全体が参照により本明細書に組み込まれるPowellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238～311頁、及びNemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J. Pharm. Sci. Tech. 2011、65 287～332頁に記載されている。抗微生物剤も、以下に限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール及びクロロブタノールを含めて、静細菌性又は静真菌性溶液を達成するために含むことができる。
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に滅菌水、生理食塩水、又は水中のデキストロース等の適当な希釈液で復元される1種又は複数の固体の形態で介護者に提供することができる。他の実施形態において、組成物は、非経口的に投与する準備が整っている溶液で提供される。また他の実施形態において、組成物は、投与の前に更に希釈される溶液で提供される。本明細書に記載されている化合物及び別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態において、該組合せは混合物として介護者に提供することができる、又は介護者が投与の前に2種の薬剤を混合することができる、又は2種の薬剤は別々に投与することができる。
本明細書に記載されている活性化合物の実際の単位用量は、特定の化合物、及び処置される病態に依存する。一部の実施形態において、用量は、約0.01mg/体重1kg～約120mg以上/体重1kg、約0.05mg以下/体重1kg～約70mg/体重1kg、約0.1mg/体重1kg～約50mg/体重1kg、約1.0mg/体重1kg～約10mg/体重1kg、約5.0mg/体重1kg～約10mg/体重1kg、又は約10.0mg/体重1kg～約20.0mg/体重1kgとすることができる。一部の実施形態において、用量は、100mg未満/体重1kg、90mg/体重1kg、80mg/体重1kg、70mg/体重1kg、60mg/体重1kg、50mg/体重1kg、40mg/体重1kg、30mg/体重1kg、25mg/体重1kg、20mg/体重1kg、10mg/体重1kg、7.5mg/体重1kg、6mg/体重1kg、5mg/体重1kg、4mg/体重1kg、3mg/体重1kg、2.5mg/体重1kg、1mg/体重1kg、0.5mg/体重1kg、0.1mg/体重1kg、0.05mg/体重1kg又は0.005mg/体重1kgとすることができる。一部の実施形態において、実際の単位用量は、0.05、0.07、0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、10.0又は25.0mg/体重1kgである。したがって、70kgのヒトに投与する場合、用量範囲は、約0.1mg～70mg、約1mg～約50mg、約0.5mg～約10mg、約1mg～約10mg、約2.5mg～約30mg、約35mg以下～約700mg以上、約7mg～約600mg、約10mg～約500mg、約20mg～約300mg、又は約200mg～約2000mgとなる。一部の実施形態において、実際の単位用量は5mgである。一部の実施形態において、実際の単位用量は10mgである。一部の実施形態において、実際の単位用量は25mgである。一部の実施形態において、実際の単位用量は250mg以下である。一部の実施形態において、実際の単位用量は100mg以下である。一部の実施形態において、実際の単位用量は70mg以下である。
前記化合物は、体循環外への送達用の製剤にも組み込まれ得る。そのような製剤としては、腸溶性カプセル剤、錠剤、ソフトゲル剤、噴霧乾燥粉末、ポリマーマトリックス、ヒドロゲル剤、腸溶性固体、結晶質固体、非結晶固体、ガラス状固体、被覆微粒子、液体、霧状液体、エアロゾル剤、又はマイクロカプセル剤を挙げることができる。
投与方法
上記の組成物は、いずれか好適な投与経路、例えば皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、若しくは動脈内注射等の注射;クリーム剤、ローション剤、若しくは貼付剤等による局所投与;丸剤、溶解した液体、経口懸濁液、バッカルフィルム、若しくは含嗽剤等による経口投与;鼻エアロゾル剤、散剤、若しくは噴霧剤等による経鼻投与;又は点眼剤等による経眼投与)を通して投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、1日当たり1回、2回、3回、又は4回投与され得る。他の実施形態において、組成物は、1週間当たり1回、2回、又は3回投与され得る。他の実施形態において、組成物は、1日おき、2日おき、又は3日おきに投与される。他の実施形態において、組成物は、1週おき、2週おき、又は3週おきに投与される。他の実施形態において、組成物は、1か月当たり1回又は2回投与される。
一部の実施形態において、後続の用量(維持用量)より多い初回負荷用量が投与される。維持用量の剤形又は投与様式は、負荷用量のために使用されるものとは異なる可能性がある。本明細書において開示されている実施形態のいずれにおいても、維持用量は、本明細書において熟考された任意の投与スケジュールでの単位剤形の投与を含むことができ、投与スケジュールとしては、月1回又は1か月当たり複数回、2週間に1回又は2週間に複数回、週1回又は1週間当たり複数回、1日に1回又は1日当たり複数回が挙げられるが、これらに限定されない。休薬日が維持用量の投与期間に組み込まれ得ることが本開示内で熟考されている。そのような休薬日は、負荷用量の投与直後又は維持用量の投与期間中の任意の時点で出現し得る。一部の実施形態において、負荷用量は、300mg以下;250mg以下、200mg以下、150mg以下、又は100mg以下である。一部の実施形態において、維持用量は、300mg以下、200mg以下、100mg以下、50mg以下、25mg以下、10mg以下、5mg以下、又は1mg以下である。
処置方法
本開示の方法及び組成物による一部の実施形態は、細胞外マトリックスタンパク質の沈着の低減又は予防方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。一部の実施形態において、細胞外マトリックスタンパク質の前記沈着は、前記タンパク質の異常又は過度な沈着を含むことができる。一部の実施形態において、前記細胞外マトリックスタンパク質は、コラーゲン、ケラチン、エラスチン、又はフィブリンのうちの1種又は複数を含むことができる。一部の実施形態において、前記細胞外マトリックスタンパク質は、コラーゲンを含むことができる。一部の実施形態において、前記細胞外マトリックスタンパク質は、I型コラーゲンを含むことができる。一部の実施形態において、前記細胞外マトリックスタンパク質は、Ia型コラーゲンを含むことができる。一部の実施形態において、前記細胞外マトリックスタンパク質は、III型コラーゲンを含むことができる。本開示の組成物及び方法による一部の実施形態は、線維症又はその症状若しくは後遺症の処置方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
一部の実施形態において、化合物及び本明細書に記載されている化合物を含む組成物を使用して、線維症又は炎症から生じる様々な病態、具体的には異常なコラーゲン沈着に伴う病態を処置することができる。病態の例としては、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝炎、強皮症、アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、喘息、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝臓線維症、肝臓及び胆嚢の硬変、脾臓の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、塵肺症、珪肺症、肺気腫、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の合併症、移植器官における繊維性慢性移植血管症及び/若しくは慢性拒絶反応、虚血再灌流傷害に伴う線維症、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチに伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、クローン病、グリア性瘢痕、軟膜線維症、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、又はその症状若しくは後遺症、或いはコラーゲン等の細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態が挙げられる。
一部の実施形態において、本開示の方法は、線維性病態の処置、軽快、又は予防方法を含む。一部の実施形態において、前記線維性病態は、別の病態に付随し得る。一部の実施形態において、前記線維性病態又は第一次の病態は、対象の身体の器官、組織、空間領域、又は流体接続区域の慢性炎症を更に含むことができる。一部の実施形態において、前記炎症は、1種又は複数のTGF-β依存性シグナル伝達経路の活性化を含むことができる。一部の実施形態において、前記TGF-β依存性シグナル伝達経路は、T3又はT4に応答する1種又は複数の要素を含むことができる。一部の実施形態において、前記線維性病態は、コラーゲン、ケラチン、又はエラスチンのうちの1種又は複数の異常又は過度な沈着を含むことができる。一部の実施形態において、前記線維性病態は、コラーゲンの異常又は過剰な沈着を含むことができる。一部の実施形態において、前記線維性病態は、I型コラーゲンの異常又は過度な沈着を含むことができる。一部の実施形態において、前記線維性病態は、Ia型コラーゲンの異常又は過度な沈着を含むことができる。一部の実施形態において、前記線維性病態は、III型コラーゲンの異常又は過度な沈着を含むことができる。一部の実施形態において、前記線維性病態は、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝炎、強皮症、アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、喘息、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝臓線維症、肝臓及び胆嚢の硬変、脾臓の線維症、強皮症、肺線維症、特発性肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、塵肺症、珪肺症、肺気腫、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の合併症、移植器官における繊維性慢性移植血管症及び/又は慢性拒絶反応、虚血再灌流傷害に伴う線維症
、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチに伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、クローン病、グリア性瘢痕、軟膜線維症、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症のうちの1種又は複数を含むことができる。一部の実施形態において、前記線維性病態は、GSD III、GSD IX、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓及び/若しくは膵臓の硬変、強皮症、特発性肺線維症、乾癬、非アルコール性脂肪性肝疾患、デュピュイトラン病、並びに/又はそのいずれかの組合せのうちの1種又は複数を含むことができる。
本開示の方法及び組成物によれば、甲状腺受容体アゴニスト、本明細書に開示されるもの等は、線維性病態、又は線維症が症状若しくは後遺症である病態の処置、軽快、予防、又は治癒のために対象に投与され得る。本明細書に開示される方法及び組成物によれば、前記線維性病態又は線維症を後遺症として有する病態は、慢性炎症を更に含んでもよい。本明細書に開示される方法及び組成物によれば、前記線維性病態又は線維症を後遺症として有する病態は、1種又は複数のTGF-β依存性シグナル伝達経路の活性化を更に含むことができる。本明細書に開示される方法及び組成物によれば、前記線維性病態又は線維症を後遺症として有する病態は、1つ又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)依存性シグナル伝達経路の活性化及び/又は抑圧を更に含むことができる。本明細書に開示される方法及び組成物によれば、前記線維性病態又は線維症を後遺症として有する病態は、トリヨードチロニン(T3)、チロキシン(T4)、そのいずれかの組合せ、又はその模倣物に応答するシグナル伝達経路の関与を更に含むことができる。本明細書に開示される方法及び組成物によれば、前記線維性病態又は線維症を後遺症として有する病態は、T3、T4、そのいずれかの組合せ、又はその模倣物に応答する受容体の関与を更に含むことができる。本明細書に開示される方法及び組成物による一部の実施形態において、前記線維性病態又は線維症を後遺症として有する病態は、TRβの関与を含むことができる。本明細書に開示される方法及び組成物による一部の実施形態において、前記線維性病態又は線維症を後遺症として有する病態は、1種又は複数のTRβアゴニストの投与によって予防、軽快、又は治癒される1種又は複数の病態を含むことができる。一部の実施形態において、前記1種又は複数のTRβアゴニストは、1種若しくは複数の活性薬物化合物及び/又は1種若しくは複数の賦形剤と共投与されうる。一部の実施形態において、前記1種又は複数のTRβアゴニストは、外科処置、光線療法、又は超音波療法の前、最中、又は後に投与されうる。一部の実施形態において、前記1種又は複数のTRβアゴニストは、ピルフェニドン、ニンテダニブ、及び/若しくは線維芽細胞増殖因子受容体アンタゴニスト、並びに/又はクロストリジウム・ヒストリチカムコラゲナーゼ等のコラゲナーゼの1種又は複数と共投与されうる。
一部の実施形態において、本明細書に記載されている組成物及び方法は、コラーゲン沈着の処置、軽快、予防又は治癒のための組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、前記コラーゲン沈着は、コラーゲンの異常又は過度な沈着を含む。一部の実施形態において、前記コラーゲン沈着は、I型コラーゲンの異常又は過度な沈着を含むことができる。一部の実施形態において、前記コラーゲン沈着は、Ia型コラーゲンの異常又は過度な沈着を含むことができる。一部の実施形態において、前記コラーゲン沈着は、III型コラーゲンの異常又は過度な沈着を含むことができる。本明細書に開示される方法及び組成物によれば、前記コラーゲン沈着は、T3、T4、そのいずれかの組合せ、又はその模倣物に応答する受容体の関与を更に含むことができる。本明細書に開示される方法及び組成物による一部の実施形態において、前記コラーゲン沈着は、TRβの関与を含むことができる。本明細書に開示される方法及び組成物による一部の実施形態において、前記コラーゲン沈着は、1種又は複数のTRβアゴニストの投与によって予防、軽快、又は治癒され得る。一部の実施形態において、前記1種又は複数のTRβアゴニストは、1種若しくは複数の活性薬物化合物及び/又は1種若しくは複数の賦形剤と共投与されうる。一部の実施形態において、前記1種又は複数のTRβアゴニストは、外科処置、光線療法、又は超音波療法の前、最中、又は後に投与されうる。一部の実施形態において、前記1種又は複数のTRβアゴニストは、ピルフェニドン、ニンテダニブ、及び/若しくは線維芽細胞増殖因子受容体アンタゴニスト、並びに/又はクロストリジウム・ヒストリチカムコラゲナーゼ等のコラゲナーゼの1種又は複数と共投与されうる。
一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物のいずれかを投与することによって、前記化合物又は組成物が投与された対象においてCol1a1、Col3a1、ACTA2、ENPP2、及び/若しくはLGALS1遺伝子、又はそのいずれかの組合せ若しくは産物の発現が低減される。一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物のいずれかを投与することによって、前記化合物又は組成物が投与された対象において組織学、組織化学、免疫組織化学等によって観察可能な線維症の程度が低減され、かつ/或いは1型コラーゲン及び/若しくはヒドロキシプロリン又はそのいずれかの組合せの量、蓄積、又は分布が低減される。一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物のいずれかを投与することによって、全血清脂質、全血清コレステロール、全血清トリグリセリド、全肝臓脂質、全肝臓コレステロール、全肝臓トリグリセリド、又はそのいずれかの組合せが低減される。
一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物のいずれかの投与によって、炎症が処置され、予防され、又は軽快しうる。一部の実施形態において、炎症は、対象の身体の器官、組織、空間領域、又は流体接続区域の慢性炎症とすることができる。
一部の実施形態において、本開示の方法は、線維性病態又は線維性症状、及び炎症性疾患若しくは障害を処置、軽快、又は予防する方法を含む。一部の実施形態において、前記炎症性疾患又は障害は、ざ瘡、呑酸/胸やけ、加齢黄斑変性症(AMD)、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫障害、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、熱傷、滑液包炎、がん、心停止、心炎、セリアック病、蜂窩織炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、大腸炎、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘導膀胱炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、感冒、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛、線維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心疾患、心臓弁機能不全、肝炎、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症膵炎、高血圧、回腸炎、感染症、炎症性腸疾患、炎症性心臓肥大、炎症性ニューロパチー、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎、メタボリックシンドローム(症候群X)、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡(pemphigus vularis)、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺臓炎、多発性嚢腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再灌流傷害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、卵管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙攣性結腸、狭窄症、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳傷害、移植片拒絶、***部炎、結核、腫瘍、尿道炎、ウルシティス(ursitis)、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、及び外陰炎の1種又は複数を含むことができる。
一部の実施形態において、前記炎症性疾患又は障害は、関節炎とすることができる。一部の実施形態において、前記関節炎は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に伴う腸炎性関節炎、ウィップル病、ベーチェット病、敗血症性関節炎、痛風性関節炎、偽痛風、及びスチル病の1種又は複数を含むことができる。
一部の実施形態において、前記炎症性疾患又は障害は、自己免疫疾患又は障害とすることができる。一部の実施形態において、前記自己免疫疾患又は障害は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー又は感受性、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、真性糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、線維筋痛、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、狼瘡(円板状エリテマトーデス、薬剤性エリテマトーデス、ループス腎炎、新生児エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを含む)、モルヘア、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー、ナルコレプシー、ニューロミオトニア、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、再発性散在性脳脊髄炎(多相性散在性脳脊髄炎)、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、腱鞘炎、血管炎、及び白斑の1種又は複数を含むことができる。
本明細書に記載されている方法を、以下の実施例によって更に説明する。
（実施例１）
前処置肝生検試料を馴化前に収集して、DIO-NASHマウスを3週間馴化させた。マウスを、1つの群当たりマウス12匹として、5つの投与群の1つに無作為に割り付けた。割り付けられた投与量は、化合物2(低):3mg/kg;化合物2(高):10mg/kg;化合物1:10mg/kg;及びエラフィブラノール(30mg/kg)であった。1つの群は、対照としてビヒクルのみで処置されたモック群であった。剤形を1日当たり1回経口投与した。8週間後、動物を屠殺し、肝臓試料を採取した。肝臓試料を全肝臓ヒドロキシプロリンについてアッセイし、線維症段階及びColaI(Ia型コラーゲン)染色の範囲について免疫組織化学的観察にかけた。図1に示すように、化合物2処置動物は、対照処置又はモック処置動物より低い全肝臓ヒドロキシプロリンレベルを示す。ヒドロキシプロリンは、コラーゲンの重要な成分であり、コラーゲンは、動物組織において最も重要なヒドロキシプロリン源であるので、ヒドロキシプロリンのレベルは、試料中におけるコラーゲンの存在の信頼できる代理尺度となる。
最終の肝生検試料を組織化学染色及び免疫組織化学染色にもかけた。ビヒクル、低用量化合物2、高用量化合物2、化合物1、又はエラフィブラノールで8週間処置した後、処置期間の終わりにピクロシリウスレッドで染色(I型及びIII型コラーゲン沈着を可視化するため、赤色染色)された肝臓の代表的画像を図2に示す。図5に示すように、全肝臓コラーゲン(mg/肝臓)1及び3を、ピクロシリウスレッド染色に続いて形態計測によって決定した。化合物1処置動物からの肝臓切片は、モック処置動物からの肝臓切片より低いPSR染色を示し、化合物2処置動物からの肝臓切片は、対照処置又はモック処置動物からの肝臓切片より低いPSR染色を示した。ビヒクル、低用量化合物2、高用量化合物2、化合物1、又はエラフィブラノールで8週間処置した後、処置期間の終わりに抗I型コラーゲン(col1a1)(Southern Biotech社、Cat. 131001)で染色された肝臓の代表的画像を図3に示す。Col1A1含有量の程度を、最終の肝生検試料における全肝臓Col1A1染色として算出した。図4に示すように、化合物2処置動物は、対照処置又はモック処置動物より低い全肝臓Col1A1含有量を示す。
線維症スコアも、最終の肝生検試料の観察に基づいて算出した。更に、処置後に線維症スコアの低減を示した割合は、化合物1又は化合物2で処置した動物の方がモック処置動物より高かった。化合物2処置動物は、処置後に線維症スコアの増加を示さなかった。
（実施例２）
健常な雄性Dunkin-Hartleyモルモットにおいて、ブレオマイシンを気管内投与することによって肺線維症が誘導される。対照の対象は、生理食塩液の気管内投与によって生じる。ブレオマイシン処置動物においてプロムナリ線維症が確立した後、化合物1～4のいずれか1つ、又は本明細書に開示されるいずれか他の化合物を含む被験物品は、その製剤に適切な各対象に、毎日又は適宜6～10週間投与される。片側肺生検試料を、被験物品の最初の投与に先立って採取し、被験物品の最後の投与後に屠殺した後再び採取する。III型コラーゲンの免疫組織化学染色を加えて、生検試料を実施例Iに記載されたように分析する。本明細書に開示される化合物で処置された動物、特に化合物2で処置された動物からの両肺は、被験物品の投与前に示されたレベルに比べて、ヒドロキシプロリンレベルの低減、コラーゲンIII染色の減少、及び線維症スコアの低下を示す。モック処置動物は、線維症、ヒドロキシプロリン含有量、又はコラーゲンIII含有量の低減をほとんど又は全く示さない。
（実施例２）
ヌードマウスにおいて、手掌筋膜線維症の研究のための動物モデル体系の確立の記述に関して参照により本明細書に組み込まれるStish, L.ら、BMC Musculoskelet. Disord.、16: 138～148頁(2015)に記載されているようにデュピュイトラン病患者の線維束からの線維芽細胞を導入することによって、手掌筋膜線維症が誘導される。化合物1～4のいずれか1つ、又は本明細書に開示されるいずれか他の化合物を含む被験物品は、その製剤に適切な各対象に毎日又は適宜、6～10週間投与される。片側前肢生検試料を、被験物品の最初の投与に先立って採取し、被験物品の最後の投与後に屠殺した後再び採取した。生検試料を、III型コラーゲンの免疫組織化学染色を加えて、実施例Iに記載されているように分析する。本明細書に開示される化合物で処置された動物、特に化合物2で処置された動物からの手掌筋膜は、被験物品の投与前に示されたレベルに比べて、ヒドロキシプロリンレベルの低減、コラーゲンIII染色の減少、及び線維症スコアの低下を示す。モック処置動物は、線維症、ヒドロキシプロリン含有量、又はIII型コラーゲン含有量の低減をほとんど又は全く示さない。
（実施例３）
Sprague-Dawleyラットにおいて、ラットにおける肥厚性皮膚病変の誘導の記述に関して参照により本明細書に組み込まれるWallengren, J.ら、Skin Pharm. Appl. Skin Physiol. 15(3):154～165頁(2002)に記載されているようにカプサイシンの皮下注射によって、又はC57BL若しくは他の適切な系マウスにおいて、マウスにおける線維性皮膚病変の誘導の開示について本明細書に組み込まれるAlonso-Merinoら、Proc. Nat. Acad. Sci. 113(24):E3451-60 (2016)に記載されているようにCCl4及び/又はブレオマイシンの皮下投与によって、肥厚性皮膚病変が誘導される。カプサイシン、CCl4及び/又はブレオマイシン処置動物において肥厚性皮膚病変が確立した後、化合物1～4のいずれか1つ、又は本明細書に開示されるいずれか他の化合物を含む被験物品は、その製剤に適切な各対象動物に、毎日又は適宜、6～10週間投与される。注射部位からの皮膚生検試料を、被験物品の最初の投与に先立って採取し、被験物品の最後の投与後に屠殺した後再び採取した。生検試料を、III型コラーゲンの免疫組織化学染色を加えて、実施例Iに記載されているように分析する。本明細書に開示される化合物で処置された動物、特に化合物2で処置された動物からの注射部位皮膚試料が、被験物品の投与に先立って示されたレベルに比べてヒドロキシプロリンレベルの低減、III型コラーゲン染色の減少、及び線維症スコアの減少を示す。モック処置動物は、線維症、ヒドロキシプロリン含有量、又はIII型コラーゲン含有量の低減をほとんど又は全く示さない。
（実施例４）
高コレステロール血症及び高脂質血症を含めてGSD-3-様肝臓症状を示すグルコース-6-ホスファターゼ-α欠損マウス(Agl-/-、例えばLiu, K.M.ら、Mol. Genet. Metabol. 111(4):467～76頁(2014)を参照のこと)の処置は、化合物1～4のいずれか1つ、又は本明細書に開示されるいずれか他の化合物を含む被験物品を、その製剤に適切な各対象に毎日又は適宜、6～10週間投与する。肝臓生検試料を、被験物品の最初の投与に先立って採取し、被験物品の最後の投与後に屠殺した後再び採取した。生検試料を、実施例Iに記載されているように分析する。本明細書に開示される化合物で処置された動物、特に化合物2で処置された動物からの肝臓試料は、被験物品の投与前に示されたレベルに比べて、ヒドロキシプロリンレベルの低減、コラーゲンI染色の減少、及び線維症スコアの低下を示す。モック処置動物は、線維症、ヒドロキシプロリン含有量、又はI型コラーゲン含有量の低減をほとんど又は全く示さない。
（実施例５）
高コレステロール血症及び高脂質血症を含めてGSD-8/9-様肝臓症状を示すホスホリラーゼキナーゼ欠損マウス(PhKc-/-、例えばVarsanyi, M.ら、Biochem. Genet.、18(3-4): 247～61頁(1980)を参照のこと)の処置は、化合物1～4のいずれか1つ、又は本明細書に開示されるいずれか他の化合物を含む被験物品を、その製剤に適切な各対象に毎日又は適宜、6～10週間投与する。肝臓生検試料を、被験物品の最初の投与に先立って採取し、被験物品の最後の投与後に屠殺した後再び採取した。生検試料を、実施例Iに記載されているように分析する。本明細書に開示される化合物で処置された動物、特に化合物2で処置された動物由来の肝臓試料が、被験物品の投与に先立って示されたレベルに比べてヒドロキシプロリンレベルの低減、I型コラーゲン染色の減少、及び線維症スコアの減少を示す。モック処置動物は、線維症、ヒドロキシプロリン含有量、又はI型コラーゲン含有量の低減をほとんど又は全く示さない。
（実施例６）
化合物2を食事誘導NASHマウスモデルにおいて評価した(例えば、食事誘導、遺伝的、化学的、及び他のNASHマウスモデルの開示に関連して参照により本明細書に組み込まれるHansen, H.ら、Drug Discovery Today 22(17):1701～1718頁(2017)を参照のこと)。このモデルにおける食事主導型NASHは、化学的/毒素効果に依拠せずに、脂肪性肝炎/線維症を生じる。動物を研究前に生検し、NASH及び線維症の動物のみを研究のために選択した。選択された動物を順化し、無作為化し、実験群は、以下のスケジュールに従って化合物2の経口投与を受ける1コホート当たり動物11～12匹とした:毎日、8週間投与;又は毎日0～1週間投与した後、毎週2～8週間投与。8週目に、動物を屠殺し、組織を分析した。血漿酵素(P-ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)及びP-AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ))、全血漿トリグリセリド、及び全血漿コレステロールを測定し、各肝臓の最終の屍検を実施し、全肝臓トリグリセリド及び全肝臓コレステロールを含めて全肝臓の生化学的性質をアッセイし、NAFLD活性スコア(処置前及び処置後に行われた)、線維症段階(やはり処置前及び処置後に行われた)、脂肪症、Col1a1レベル、及びガラクチン-3レベルの組織学的評価を行った。RNAseqを使用するキャラクタリゼーションのために、組織試料を保存した。RNAseqを使用して、化合物2処置動物対ビヒクル処置動物において差次的発現を示す遺伝子及び/又は線維症に関係づけられることが知られている遺伝子の発現レベルを決定した。更に、化合物2処置動物対ビヒクル処置動物において、ANXA2等炎症と関係することが知られている遺伝子の発現レベルを決定した。無処置対照に比べて処置群において、肝臓トリグリセリド及びコレステロールの有意な低減が観察された。図6に示すように、肝臓における全脂質含有量は約80%低減し、血漿脂質は同様に低減し、NASスコアは有意に改善した。有意な毒性は認められなかった。図9に示すように、化合物2及び化合物2の投与によって、全肝臓ガレクチン-3がビヒクルと比べて低減した。
図7に示すように、処置前試料に比べて、線維症、1型コラーゲン沈着、及びヒドロキシプロリンの有意な低減(それぞれ50.2%、60.2%、及び46.3%)も見られた。処置後、線維化促進遺伝子Col1a1、Col3a1、ACTA2(αSMA)、及びLGALS1(ガレクチン1)の発現がそれぞれ、36.3%、27.1%、37%、及び64.7%低減し(図8)、組織学により観察された結果が確認された。更に、炎症促進遺伝子ANXA2の発現が40.3%低減した。したがって、化合物2を8週間投与により、食事誘導NASHモデルにおいて脂肪症、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、及び炎症に関連した組織学的、生化学的、及び遺伝的マーカーが顕著に改善し、改善も示された。結果を下記のTable 1(表2)に要約する。更に、化合物1を8週間投与した後の遺伝マーカーの発現の結果をTable 2(表3)に記載する。
Figure 2022510691000044
Figure 2022510691000045
本明細書における実質的にいずれかの複数形及び/又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び/又は適用に適切なように複数形から単数形にかつ/又は単数形から複数形に変えることができる。様々な単数形/複数形の変更を、はっきりさせるために本明細書では明示的に記載することができる。
一般に、本明細書で用いられている用語、特に添付の特許請求の範囲(例えば、添付の特許請求の範囲の本文)で用いられている用語が、一般に「オープンな」用語として意図されていることは当業者によって理解されている(例えば、「含むこと(including)」という用語は、「～を含むが、～に限定されない」と解釈されるべきであり、「有すること(having)」という用語は、「少なくとも～を有する」と解釈されるべきであり、用語「含む(includes)」という用語は、「～を含むが、～に限定されない」と解釈されるべきである等)。導入された請求項の記載の特定の数が意図されている場合は、そのような意図が請求項中に明確に記載され、そのような記載がない場合は、そのような意図が存在しないことも当業者によって更に理解されている。例えば、理解の補助として、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記載を導入するための「少なくとも1つの」及び「1つ又は複数の」という導入句の使用を含むことができる。しかし、そのような語句の使用は、同じ請求項が導入句「1つ又は複数の」又は「少なくとも1つの」及び「a」又は「an」等の不定冠詞を含むときでさえ、不定冠詞「a」又は「an」による請求項の記載の導入が、そのような導入された請求項の記載を含むいずれか特定の請求項をそのような記載を1つしか含まない実施形態に限定することを示すと解釈されるべきではない(例えば、「a」及び/又は「an」は、「少なくとも1つの」又は「1つ又は複数の」を意味すると解釈されるべきである)。請求項の記載を導入するために使用される定冠詞の使用についても、同じことが当てはまる。更に、導入された請求項の記載の特定の数が明確に記載されている場合でさえ、そのような記載が、少なくとも記載された数を意味するように解釈されるべきであることを当業者は認識する(例えば、他の修飾語を用いない単に「2つの記載」という記載は、少なくとも2つの記載、又は2つ以上の記載を意味する)。更に、「A、B、及びC等の少なくとも1つ」と類似している表記が使用される場合、一般にそのような構造は、当業者なら表記を理解する意味で意図されている(例えば、「A、B、及びCの少なくとも1つを有するシステム」であれば、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBを一緒に、AとCを一緒に、BとCを一緒に、及び/又はA
とBとCを一緒に、等を有するシステムを含むが、これらに限定されない)。「A、B、又はC等の少なくとも1つ」と類似している表記が使用される場合、一般にそのような構造は、当業者なら表記を理解する意味で意図されている(例えば、「A、B、又はCの少なくとも1つを有するシステム」は、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBを一緒に、AとCを一緒に、BとCを一緒に、及び/又はAとBとCを一緒に、等を有するシステムを含むが、これらに限定されない)。明細書であれ、特許請求の範囲であれ、図面であれ、2つ以上の選択的用語を提示する事実上いかなる離接的単語及び/又は語句も、用語の1つ、用語のどちらか、又は用語の両方を含む可能性を企図するものと理解されるべきであることは、当業者によって更に理解されている。例えば、語句「A又はB」は、「A」若しくは「B」又は「A及びB」の可能性を含むものと理解されている。
加えて、本開示の特色又は態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がそれによって、マーカッシュグループの任意の個々のメンバー又はそのメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識されよう。
当業者によって理解されているように、文書による説明を行うという観点等、すべての目的のために、本明細書に開示されるすべての範囲は、すべての可能なそれらの下位の範囲及び下位の範囲の組合せも包含する。記載された範囲はいずれも、十分に記述され、同じ範囲を少なくとも等分割、3分割、4分割、5分割、10分割等に分解することができると容易に認識され得る。非限定的例として、本明細書で論じられている範囲はそれぞれ、下部3分の1、中部3分の1、及び上部3分の1等に容易に分解され得る。やはり当業者によって理解されているように、「～まで」、「少なくとも」、「～より大きい」、「未満」等すべての言語は、記載された数を含み、以上で論じた下位の範囲にその後分解され得る範囲を指す。最後に、当業者によって理解されているように、範囲は、それぞれ個々のメンバーを含む。したがって、例えば、1～3つの物品を有するグループは、1、2、又は3つの物品を有するグループを指す。同様に、1～5つの物品を有するグループは、1、2、3、4、又は5つの物品等を有するグループを指す。
様々な態様及び実施形態を本明細書に開示してきたが、他の態様及び実施形態は当業者に明らかである。本明細書に開示される様々な態様及び実施形態は、説明のためであって、限定する意図で用いられたものではなく、真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示される。

Claims (38)

  1. それを必要とする対象における線維症、線維性病態又は線維性症状を処置する方法であって、それを必要とする前記対象に1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストを投与する工程を含む方法。
  2. TRβアゴニストが、式Iの化合物
    Figure 2022510691000046
     でも、その薬学的に許容される塩でもない、請求項1に記載の方法
    [式中、
    Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1～C4アルキル)-、-CH(C1～C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1～C4アルキル)-からなる群から選択され、
    Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
    kは、1～4の整数であり、
    mは、0～3の整数であり、
    nは、0～2の整数であり、
    pは、0～1の整数であり、
    Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1～C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1～C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
    Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1～C4アルキルからなる群から独立して選択され、
    Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1～C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
    R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
    R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個～2個のヘテロ原子を含む5個～6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
    Riは、水素、-C(O)C1～C4アルキル、-C1～C4アルキル、及び-C1～C4-アリールからなる群から選択され、
    R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
    Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
    Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個～4個の置換基で置換されていてよく、
    Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1～C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
    Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
    Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
    Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
    Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
    或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
    Figure 2022510691000047
     であり、ここで、
    V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
    或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個～7個の原子を含む環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
    或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
    或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
    或いは、全体としてZとWは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
    或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
    Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
    qは、2又は3の整数であり、
    Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
    Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
    Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
    Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。
  3. 投与される化合物が、
    Figure 2022510691000048
     からなる群から選択される構造を有する化合物でもその薬学的に許容される塩でもない、請求項2に記載の方法。
  4. TRβアゴニストが、式Iの化合物
    Figure 2022510691000049
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法
    [式中、
    Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1～C4アルキル)-、-CH(C1～C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1～C4アルキル)-からなる群から選択され、
    Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
    kは、1～4の整数であり、
    mは、0～3の整数であり、
    nは、0～2の整数であり、
    pは、0～1の整数であり、
    Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1～C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1～C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
    Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1～C4アルキルからなる群から独立して選択され、
    Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1～C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
    R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
    R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個～2個のヘテロ原子を含む5個～6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
    Riは、水素、-C(O)C1～C4アルキル、-C1～C4アルキル、及び-C1～C4-アリールからなる群から選択され、
    R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
    Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
    Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個～4個の置換基で置換されていてよく、
    Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1～C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
    Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
    Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
    Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
    Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
    或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
    Figure 2022510691000050
     であり、ここで、
    V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
    或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個～7個の原子を含む環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
    或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
    或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
    或いは、全体としてZとWは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
    或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
    Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
    qは、2又は3の整数であり、
    Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
    Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
    Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
    Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。
  5. 投与される化合物が、
    Figure 2022510691000051
     からなる群から選択される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項4に記載の方法。
  6. 投与される化合物が、
    Figure 2022510691000052
    Figure 2022510691000053
     からなる群から選択される構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩のうちの1種又は複数を含む、請求項1に記載の方法。
  7. 投与される化合物が、式(A)の構造を有する1種又は複数の化合物
    Figure 2022510691000054
     又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の方法
    [式中、
    R3'は、H又はCH2Ra'であり、Ra'は、ヒドロキシル、O結合型アミノ酸、-OP(O)(OH)2又はOC(O)Rb'であり、Rb'は、低級アルキル、アルコキシ、アルキル酸、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-(CH2)n'-ヘテロアリールであり、n'は、0又は1であり、
    R4'は、Hであり、R5'は、CH2COOH、C(O)CO2H、又はそのエステル若しくはアミドであり、或いはR4'及びR5'は一緒になって、-N=C(Rc')-C-(O)-NH-C(O)-であり、Rc'は、H又はシアノである]。
  8. 前記対象が、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝炎、強皮症、アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、喘息、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝線維症、肝臓及び胆嚢の硬変、脾臓の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、塵肺症、珪肺症、肺気腫、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の合併症、移植器官における繊維性慢性移植血管症及び/若しくは慢性拒絶反応、虚血再灌流傷害に伴う線維症、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチに伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、クローン病、グリア性瘢痕、軟膜線維症、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、又はその症状若しくは後遺症、或いはTRβ経路内における介入によって影響されうるコラーゲン等の細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態から選択される1種又は複数の線維性病態、或いはそのいずれかの組合せを有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記線維症、線維性病態又は線維性症状が、一次的線維症である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記線維症、線維性病態又は線維性症状が、別の病態に付随している、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  11. それを必要とする前記対象への1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストの前記投与によって、前記線維症、線維性病態、又は線維性症状に起因する炎症が処置され、予防され、又は軽快する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記炎症が、前記対象の身体の器官、組織、空間領域、又は流体接続区域の慢性炎症である、請求項11に記載の方法。
  13. 対象が、1種又は複数の炎症性疾患又は障害を更に有し、投与によって、炎症性疾患又は障害が処置される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
  14. 炎症性疾患又は障害が、ざ瘡、呑酸/胸やけ、加齢黄斑変性症(AMD)、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫障害、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、熱傷、滑液包炎、がん、心停止、心炎、セリアック病、蜂窩織炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、大腸炎、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘導膀胱炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、感冒、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛、線維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心疾患、心臓弁機能不全、肝炎、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症膵炎、高血圧、回腸炎、感染症、炎症性腸疾患、炎症性心臓肥大、炎症性ニューロパチー、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎、メタボリックシンドローム(症候群X)、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡(pemphigus vularis)、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺臓炎、多発性嚢腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再灌流傷害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、卵管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙攣性結腸、狭窄症、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳傷害、移植片拒絶、***部炎、結核、腫瘍、尿道炎、ウルシティス(ursitis)、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、及びそのいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
  15. 関節炎が、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に伴う腸炎性関節炎、ウィップル病、ベーチェット病、敗血症性関節炎、痛風性関節炎、偽痛風、及びスチル病からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
  16. 自己免疫疾患又は障害が、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー又は感受性、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、真性糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、線維筋痛、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、狼瘡(円板状エリテマトーデス、薬剤性エリテマトーデス、ループス腎炎、新生児エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを含む)、モルヘア、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー、ナルコレプシー、ニューロミオトニア、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、再発性散在性脳脊髄炎(多相性散在性脳脊髄炎)、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、腱鞘炎、血管炎、及び白斑からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
  17. 前記化合物及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する工程を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記組成物が、経口、静脈内、動脈内、腸内、直腸、腟内、経鼻、経肺、局所、皮内、経皮、経頬、経舌、舌下、若しくは経眼投与、又はそのいずれかの組合せのために製剤化されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記対象が、コラーゲンの異常又は過度な沈着を示す、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記対象が、1型コラーゲンの異常又は過剰な沈着を示す、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象が、1a型コラーゲンの異常又は過剰な沈着を示す、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記対象が、III型コラーゲンの異常又は過度な沈着を示す、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記化合物の前記投与によって、前記線維症、線維性病態、又は線維性症状が予防、軽快、又は治癒される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記化合物の前記投与によって、前記炎症性疾患又は障害が予防、軽快、又は治癒される、請求項13から23のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記化合物の前記投与によって、前記対象の1種又は複数の組織中に存在する細胞外マトリックスタンパク質の量が低減される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記化合物の前記投与によって、前記対象の1種又は複数の組織中に存在するコラーゲンの量が低減される、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記化合物の前記投与によって、前記対象の1種又は複数の組織中に存在するI型、Ia型、又はIII型コラーゲンの量が低減される、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
  28. それを必要とする対象における1個又は複数の線維症関連遺伝子の発現レベルを変更する方法であって、対象に1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストを投与する工程を含む方法。
  29. 線維症関連遺伝子が、Col1a1、Col3a1、αSMA、ENPP2、及びガレクチン1からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
  30. 対象における1個又は複数の炎症関連遺伝子の発現レベルを変更する工程を更に含む、請求項28又は29の方法。
  31. 炎症関連遺伝子が、ANXA2又はLGALS3である、請求項30に記載の方法。
  32. TRβアゴニストが、式Iの化合物
    Figure 2022510691000055
     でも、その薬学的に許容される塩でもない、請求項28から31のいずれか一項に記載の方法
    [式中、
    Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1～C4アルキル)-、-CH(C1～C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1～C4アルキル)-からなる群から選択され、
    Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
    kは、1～4の整数であり、
    mは、0～3の整数であり、
    nは、0～2の整数であり、
    pは、0～1の整数であり、
    Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1～C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1～C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
    Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1～C4アルキルからなる群から独立して選択され、
    Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1～C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
    R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
    R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個～2個のヘテロ原子を含む5個～6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
    Riは、水素、-C(O)C1～C4アルキル、-C1～C4アルキル、及び-C1～C4-アリールからなる群から選択され、
    R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
    Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
    Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個～4個の置換基で置換されていてよく、
    Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1～C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
    Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
    Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
    Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
    Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
    或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
    Figure 2022510691000056
     であり、ここで、
    V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
    或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個～7個の原子を含む環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
    或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
    或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
    或いは、全体としてZとWは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
    或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
    Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
    qは、2又は3の整数であり、
    Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
    Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
    Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
    Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。
  33. 投与される化合物が、
    Figure 2022510691000057
     からなる群から選択される構造を有する化合物でもその薬学的に許容される塩でもない、請求項32に記載の方法。
  34. TRβアゴニストが、式Iの化合物
    Figure 2022510691000058
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項28から31のいずれか一項に記載の方法
    [式中、
    Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1～C4アルキル)-、-CH(C1～C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1～C4アルキル)-からなる群から選択され、
    Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
    kは、1～4の整数であり、
    mは、0～3の整数であり、
    nは、0～2の整数であり、
    pは、0～1の整数であり、
    Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1～C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1～C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2～C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
    Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1～C4アルキルからなる群から独立して選択され、
    Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1～C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
    R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
    R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1～C3アルキル、置換されていてもよい-C2～C4アルケニル、置換されていてもよい-C2～C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1～C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個～2個のヘテロ原子を含む5個～6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
    Riは、水素、-C(O)C1～C4アルキル、-C1～C4アルキル、及び-C1～C4-アリールからなる群から選択され、
    R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
    Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
    Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1～C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個～4個の置換基で置換されていてよく、
    Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1～C12アルキル、置換されていてもよい-C2～C12アルケニル、置換されていてもよい-C2～C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1～C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
    Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
    Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
    Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
    Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
    或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
    Figure 2022510691000059
     であり、ここで、
    V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
    或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個～7個の原子を含む環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
    或いは、全体としてVとZは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
    或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
    或いは、全体としてZとWは、さらなる3個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
    或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個～5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個～2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
    Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
    qは、2又は3の整数であり、
    Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
    Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
    Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
    Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。
  35. 投与される化合物が、
    Figure 2022510691000060
     からなる群から選択される構造を有する化合物でも又はその薬学的に許容される塩でもない、請求項32に記載の方法。
  36. 投与される化合物が、
    Figure 2022510691000061
    Figure 2022510691000062
     からなる群から選択される構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩のうちの1種又は複数を含む、請求項28から31のいずれか一項に記載の方法。
  37. 投与される化合物が、式(A)の構造を有する化合物
    Figure 2022510691000063
     又はその薬学的に許容される塩のうちの1種又は複数を含む、請求項28から31のいずれか一項に記載の方法
    [式中、
    R3'は、H又はCH2Ra'であり、Ra'は、ヒドロキシル、O結合型アミノ酸、-OP(O)(OH)2又はOC(O)Rb'であり、Rb'は、低級アルキル、アルコキシ、アルキル酸、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-(CH2)n'-ヘテロアリールであり、n'は、0又は1であり、
    R4'は、Hであり、R5'は、CH2COOH、C(O)CO2H、又はそのエステル若しくはアミドであり、或いはR4'及びR5'は一緒になって、-N=C(Rc')-C-(O)-NH-C(O)-であり、Rc'は、H又はシアノである]。
  38. それを必要とする対象における線維症及び炎症を処置する方法であって、1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストを前記対象に投与する工程を含む方法。
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