JP2021518403A - 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式Iの化合物が、
式Iの化合物、又はその溶媒和物を結晶化する方法が開示される。式Iの化合物の結晶形態は、一般に、式Iの化合物を制御された条件下で結晶化することによって、得る又は生成することができる。一部の実施形態では、この方法はTBME溶媒和物結晶形態を生成する。一部の実施形態では、この方法はトルエン溶媒和物結晶形態を生成する。一部の実施形態では、この方法はエタノール溶媒和物結晶形態を生成する。一部の実施形態では、この方法はTHF溶媒和物結晶形態を生成する。一部の実施形態では、この方法はEtOAc溶媒和物結晶形態を生成する。一部の実施形態では、この方法はアセトン溶媒和物結晶形態を生成する。一部の実施形態では、この方法は結晶形Cを生成する。
式Iの化合物の結晶形態、又はそれらの溶媒和物、特にTBME溶媒和物結晶形態、トルエン溶媒和物結晶形態、エタノール溶媒和物結晶形態、THF溶媒和物結晶形態、EtOAc溶媒和物結晶形態、アセトン溶媒和物結晶形態及び結晶形C(以下に記述)も、本明細書で開示される。
TBME溶媒和物結晶形態を形成するための正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に好適であると見出されたいくつかの方法を提供することだけが可能である。
トルエン溶媒和物結晶形態を形成するための正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に好適であると見出されたいくつかの方法を提供することだけが可能である。
エタノール溶媒和物結晶形態を形成するための正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に好適であると見出されたいくつかの方法を提供することだけが可能である。
THF溶媒和物結晶形態を形成するための正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に好適であると見出されたいくつかの方法を提供することだけが可能である。
EtOAc溶媒和物結晶形態を形成するための正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に好適であると見出されたいくつかの方法を提供することだけが可能である。
アセトン溶媒和物結晶形態を形成するための正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に好適であると見出されたいくつかの方法を提供することだけが可能である。
一部の実施形態は、式(I)の非溶媒和結晶形態を含み、本明細書で結晶形Cと呼ぶ。結晶形Cを形成するための正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に好適であると見出されたいくつかの方法を提供することだけが可能である。
式Iの化合物、したがって、本明細書で開示される式Iの化合物のいずれかの組成物は、ALD、並びに脂質障害、例えば、高コレステロール血症及び脂肪肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は糖原病(GSD)を治療又は回復させるために、患者に投与され得る。したがって、式Iの化合物は、患者、例えばALDを患う患者の状態を改善するために投与され得る。別の例として、脂質障害、例えば、高コレステロール血症及び脂肪肝疾患を治療するために、式Iの化合物は投与され得る。
式Iの化合物の組成物も本明細書で開示される。本出願の組成物は、有利には、ALD又は脂質障害の患者への経口投与及び/又は静脈内投与に特に適している。一部の実施形態では、組成物は、本出願で開示される方法の1つによって得ることができる。例えば、非晶質結晶化法及び/又はシーディング結晶化法は、本出願の組成物を生み出すことができる。
本出願の式Iの化合物の組成物は、患者(例えば、ヒト)へ投与するためにも配合され得る。式Iの化合物、したがって、本明細書で開示される組成物は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤とともに投与するために配合され得る。したがって、式Iの化合物は、標準的な薬学的に許容できる担体及び/又は賦形剤とともに、薬学的技術分野で型通りであるように、医薬として配合され得る。製剤の正確な性質は、所望の投与経路を含むいくつかの要素に依存するであろう。典型的には、式Iの化合物は、口腔、静脈内、胃内、皮下、血管内又は腹腔内投与用に配合される。
追加の実施形態が以下の実施例で更に詳細に開示されるが、これらは特許請求の範囲を決して制限するものではない。
XRPD分析を、Bruker社D8 advance又はPhilips社PW 1710で実行した。Bruker社D8装置を使用する実施形態では、CuKα放射線、35kV/45mAの管電力、VANTEC1検出器、0.017°2θのステップの大きさ、105±5秒のステップ当たり時間、及び2°〜50°2θの走査範囲を使用して試料を走査した。試料は、受け取ったまま、又はわずかに粉砕して準備した。12mmの試料直径及び0.1mmの深さを備える、シリコン単結晶試料ホルダーを使用した。
熱重量測定は、Perkin-Elmer社Thermobalance TGS-2(アルミニウム試料皿、N2雰囲気50ml/分、加熱速度10K/分、範囲25〜200又は25〜350℃)を用いて実行した。
熱重量フーリエ変換赤外分光法測定は、Bruker社FTIR Spectrometer Vector 22に連結したNetzsch社Thermo-Microbalance TG 209(ピンホールを備える試料皿、N2雰囲気、加熱速度10K/分、範囲25〜250℃)を用いて実行した。
一部の実施形態では、DSCは、Perkin Elmer社DSC7を用いて、以下の実験条件:3.26〜4.51mgの試料質量、閉じた金試料皿、温度範囲-50℃〜100℃/150℃/225℃、加熱速度10又は20K/分で実行した。試料は、空気中で秤量した。
試料は、CDCl3に溶解した。NMRスペクトルは、Bruker社分光計(Ultrashield TM、B ACS 60, 300MHz)で記録した。
カールフィッシャー水分分析は、標準的な手順により実行した。
試料(9.869mg)をPt皿上に配置し、所定の湿度プログラムを始動させる前に、試料を25℃、50%相対湿度(r.h.)で平衡させた。所定の湿度プログラムは、50%1.0時間、50%r.hから0%r.hまで;5%r.h/時間、0%r.hで5時間、0%r.hから93%r.hまで;5%r.h/時間、93%r.hで5時間、93%r.hから50%r.hまで;及び5%r.h/時間、50%r.hで1時間を含む。
Fluka又はMerck等級溶媒を使用した。関連実験用Fluka No.95305脱イオン水。
一部の実施形態では、室温でのおよその溶解度を決定するために、工程で固体材料に溶媒を添加した。すべての添加の後、試料を十分に撹拌した。完全に溶解するまで、又は20mlの溶媒が添加されるまで、溶媒の添加を継続した。
40mg〜256mgの化合物を用いて、結晶化実験を実行した。溶液又はスラリーを、磁気撹拌機で撹拌した。ろ過(気孔率P4ガラスフィルター)の後に得られた試料を、不安定な水和物又は溶媒和物の起こり得る脱溶媒和を防ぐために、室温で、短時間だけ空気乾燥した。
出発原料は、Metabasis Therapeutics Inc.社から得た。材料は、図1のXRPDによって確認されるように、非晶質と特徴付けられた。
以下の実施例では、すべての蒸発及びスラリーは油を与えた。様々な溶媒及び逆溶媒(antisolvent)中で複屈折性でありかつ消光性(extinctive)である微量の固体を有する、高温試料をスラリー化しても、収率又は結晶の大きさの増加をもたらさなかった。高温で、逆溶媒蒸気下で、油及び出発原料に圧力を加えると、油及びゲルに埋め込まれた、複屈折性でありかつ消光性である微量の固体をまさにもたらした。温度循環実験は、結晶化の徴候を示さなかった。これらの結果は、式Iの化合物を結晶化することの難しさを実証している。
高温及び湿度ストレス(humidity stress)実験は、複屈折及び消光性を示す少量の固体を含有する油をもたらした。超音波処理は、より一般的な技術を超える利点を提供するようには見えない。これらの結果は、式Iの化合物を結晶化することの困難さを更に確認している。ジイソプロピルエステル類似体を使用するヘテロシーディング(heteroseeding)も、効果がなかった。
非晶質形態をTHFとヘプタンの混合物(比75:25v/v)に室温で溶解した場合、式(I)の化合物の自発結晶化(spontaneous crystallization)が観察された。濁った「溶液」が得られるまで、追加のヘプタンを添加した。この濁った「溶液」を室温で16時間磁気撹拌機で撹拌し、白色ペーストを生み出した。XRPD測定は結晶材料を確認した、図5(以下の試験9)。いくつかの他の溶媒系にある非晶質形態の溶液又はスラリーにシードするために、この第1の結晶材料を使用した。ほとんどの場合、結晶材料は、短時間内に室温で生成された。溶媒和物は、これらの結晶化条件を使用して常に生成された。エタノール溶媒和物(試験8)及びTHF溶媒和物(試験14)は、溶液NMR(図示せず)によって確認された。
結晶固体形態をXRPD、TGA、DSCによって特徴付けし、溶液NMRによって試料を選択した。
式Iの化合物の他の非溶媒和結晶形態を捜すために、異なる温度の溶媒混合物中での相平衡実験及びシーディング実験を使用した。いくつかの典型的な結晶化技術(例えば、溶融物からの再結晶化又は溶液の冷却による結晶化)は、これらの条件下では化合物の核生成が妨げられるので、適用できなかった。次に溶媒和物の脱溶媒和は、非晶質形態を生成する傾向がある。
溶媒和物の脱溶媒和は、非晶質形態を生成する傾向がある。96%r.h、室温で8週間THF溶媒和物を保管すると(試験48)、XRPD、図20a及び20bによって確認されるように、溶媒和物と非晶質形態の混合物を生成した。
結晶形Cは、水和物形成のいかなる証拠も示さない。25℃でのDVS分析は、湿度を50から93%r.hに増加した場合、又は50%r.hから0%r.h(およそ±0.1%)に低減した場合、水蒸気の非常に少ない吸着/脱着を示した。図29aの室温(試験49)、及び40℃(試験50)で、96%r.hで3日間保管した後、XRPDは、結晶形態の変換を示さなかった。カールフィッシャー法によって測定した水の取り込みは、非常に少なかった(<0.2%)。加えて、室温で3日間の、水中での相平衡実験は、結晶形態の変換を示さなかった(試験51)、図29b。XRPD図である図26の広いバックグラウンドは、サスペンションのろ過に続く、室温での念入りな乾燥の後に試料に残存する水に起因している。カールフィッシャーの結果は、45%の含水量を示している。
式Iの化合物の結晶形CのXRPD測定を測定した。観察されたピークを、図30及びTable 9(表9)に示す。顕著なピークを、Table 10(表10)に列挙する。この試料の好ましい配向状態がわからないので、いずれのピークもこの材料に代表的又は特徴的であることがわからないことを留意されたい。
Claims (39)
- 結晶形態が、少なくとも1つの特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、およそ9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°、及び23.7°2θからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 結晶形態が、少なくとも3つの特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°、及び23.7°2θからなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 結晶形態が約122℃の融点を有する、請求項2に記載の組成物。
- 結晶形態が、エタノール、EtOAc、トルエン、アセトン、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物を含む群からの溶媒を含む溶媒和物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項5に記載の組成物。
- 結晶形態が約125℃の融点を有する、請求項6に記載の組成物。
- 溶媒がエタノールである、請求項5に記載の組成物。
- 結晶形態が約66℃の融点を有する、請求項8に記載の組成物。
- 溶媒がEtOAcである、請求項5に記載の組成物。
- 結晶形態が約68℃の融点を有する、請求項10に記載の組成物。
- 溶媒がトルエンである、請求項5に記載の組成物。
- 結晶形態が約78℃の融点を有する、請求項12に記載の組成物。
- 溶媒がアセトンである、請求項5に記載の組成物。
- 結晶形態が約96℃の融点を有する、請求項14に記載の組成物。
- 溶媒がメチルtert-ブチルエーテルである、請求項5に記載の組成物。
- 結晶形態が約108℃の融点を有する、請求項16に記載の組成物。
- 50質量%を超える結晶形態を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 80質量%を超える結晶形態を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 95質量%を超える結晶形態を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 結晶形態から本質的になる、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 結晶形態が結晶形Cである、請求項18から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 結晶形態が、少なくとも1つの特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、およそ9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°、及び23.7°2θからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 結晶形態が、少なくとも1つの特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°、及び23.7°2θからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 第1の溶媒が、EtOAc、エタノール、酢酸、オクタノール、NMP、TBME、トルエン、ピリジン、ニトロベンゼン、水、ヘプタン、THF、アセトン、アセトニトリル及びそれらの混合物を含む群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 第1の溶媒がTHFを含む、請求項26に記載の方法。
- 第1の溶媒が更にヘプタンを含む、請求項27に記載の方法。
- 第1の溶媒が、THF及びヘプタンを75:25v/vの比で含む、請求項28に記載の方法。
- 第2の溶媒が、EtOAc、エタノール、酢酸、オクタノール、NMP、TBME、トルエン、ピリジン、ニトロベンゼン、水、ヘプタン、THF、アセトン、アセトニトリル及びそれらの混合物を含む群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 第2の溶媒がヘプタンである、請求項30に記載の方法。
- 第2の混合物のかき混ぜを更に含む、請求項23に記載の方法。
- 結晶形態の分離が、第2の混合物のろ過を含む、請求項23に記載の方法。
- 生成された結晶形態が、少なくとも1つの特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、およそ9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°、及び23.7°2θからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 生成された結晶形態が、少なくとも1つの特徴的なピークを含む粉末X線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°、及び23.7°2θからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- シーディング結晶形態が、TBME溶媒和物結晶形態、トルエン溶媒和物結晶形態、エタノール溶媒和物結晶形態、THF溶媒和物結晶形態、EtOAc溶媒和物結晶形態、アセトン溶媒和物結晶形態、結晶形C及びそれらの混合物を含む群から選択される、請求項34に記載の方法。
- シーディング結晶形態が結晶形Cである、請求項37に記載の方法。
- シーディング結晶形態がTHF溶媒和物結晶形態である、請求項37に記載の方法。
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