TW202333694A - 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用。本發明如式A所示化合物的晶型I純度高、穩定性佳、且不吸濕，而且其製備方法所用的結晶溶劑具有低殘留的優點，適合工業化生產。

Description

稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用
本發明屬於醫藥領域，具體涉及稠環衍生物3-[4-(4-氰基苯基)噻吩並[2, 3-c]吡啶-2-基]-2, 2-二甲基丙酸的晶型、其製備方法及其應用。
稠環衍生物3-[4-(4-氰基苯基)噻吩並[2, 3-c]吡啶-2-基]-2, 2-二甲基丙酸，分子式為C 19H 16N 2O 2S，其結構如式A所示 （以下簡稱如式A所示化合物），是一種尿酸轉運蛋白1（urate transporter 1，簡稱URAT1）抑制劑，通過抑制尿酸在腎臟近曲小管處的重吸收，促進尿酸通過尿液***出體外，能夠有效緩解和治療高尿酸血症及相關疾病。
眾所周知，物質的多晶型現象由兩種或兩種以上不同排列的晶體結構產生。化合物的不同晶型往往會表現出不同的物理和化學性質。對於藥物而言，包含無水物、水合物、溶劑合物以及無定形態在內的不同固體形式可能在熔點、吸濕性、溶解度、溶出速率、流動性、可壓性、穩定性等理化性質方面存在一定的差異。為確保藥物臨床使用時的安全性、有效性和質量一致性，在藥物研發過程中，需對藥物的多晶型現象進行充分研究，選擇合適的固體形式用於藥物的臨床開發。
中國發明專利CN106008340A公開了一類稠環衍生物，對尿酸轉運蛋白hURAT1的活性具有明顯的抑制作用，其中包含的化合物48即為本發明中的如式A所示化合物，對hURAT1細胞活性抑制的IC 50為0.012 μmol，預期該化合物以較低的劑量施用時即可為患者帶來良好的臨床獲益。按照CN106008340A中公開的化合物48的製備方法製備獲得的如式A所示化合物，經XRPD測定其為無定形態。但是，在採用上述製備方法放大（比如，投料量為27g）得到如式A所示化合物時，發現在採集的反相高效液相色譜圖中，在如式A所示化合物的相對保留時間（RRT）約0.62處總有一個未知雜質的色譜峰，採用打漿、成鹽等純化手段均難以將該雜質完全除去或控制到內控標準以下（不得過0.10%），影響到藥物產品的質量和安全性。為此，通過重結晶手段提純產物，以確保藥物純度符合製劑和臨床的需要。
另外還發現，無定形態的如式A所示化合物在高濕條件下還存在強烈吸濕現象，這非常不利於藥物的儲存和固體製劑開發。
因此，對未知雜質的限度進行嚴格控制以提高最終產物的純度，製備出一種具有較低引濕性的固體形式的如式A所示化合物，使之符合最終製劑和臨床應用的需要，是極需解決的問題。
本發明所要解決的技術問題為針對現有技術中工藝放大生產如式A所示化合物存在純度不高和吸濕嚴重等缺陷，而提出了一種稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用。本發明的晶型純度高、穩定性佳、且不吸濕，而且其製備方法所用的結晶溶劑具有低殘留的優點，適合工業化生產。
本發明是通過以下技術方案來解決上述技術問題的。
本發明提供了一種如式A所示化合物的晶型I，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，其在8.3±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°和23.3±0.2°處有繞射峰。
所述的如式A所示化合物的晶型I，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，進一步地，其在8.3±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.8±0.2°、22.4±0.2°和23.3±0.2°處有繞射峰。
所述的如式A所示化合物的晶型I，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，更進一步地，其在8.3±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°、25.4±0.2°、29.4±0.2°和34.5±0.2°處有繞射峰。
在本發明的一些實施方案中，如式A所示化合物的晶型I，使用Cu靶的Kα譜線，其以2θ角、d間距和峰高相對強度表示的X-射線粉末繞射譜圖，其繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據還可如表3所示： 表3
編號 2θ（±0.2°） d間距（Å） 峰高相對強度（%）
1 8.283 10.67 49.1
2 11.204 7.89 6.4
3 12.186 7.26 6.0
4 12.753 6.94 32.2
5 13.415 6.59 100.0
6 17.100 5.18 8.7
7 17.505 5.06 27.3
8 17.879 4.96 21.9
9 20.469 4.34 3.4
10 20.789 4.27 13.8
11 21.542 4.12 9.5
12 22.450 3.96 18.3
13 23.280 3.82 37.3
14 24.029 3.70 8.2
15 25.444 3.50 14.8
16 29.436 3.03 7.9
17 30.700 2.91 3.5
18 31.300 2.86 4.3
19 31.541 2.83 4.3
20 34.497 2.60 8.9
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I，使用Cu靶的Kα譜線，具有如圖2所示的X-射線粉末繞射譜圖。
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I的紅外吸收光譜（IR）圖在3090cm -1、3061cm -1、2965cm -1、2924cm -1、2868cm -1、2222cm -1、1697cm -1、1605cm -1、1578cm -1、1549cm -1、1499cm -1、1474cm -1、1420cm -1、1396cm -1、1296cm -1、1246cm -1、1188cm -1、1051cm -1和920cm -1處具有吸收峰。
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I的紅外吸收光譜圖如圖3所示。
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I的差示掃描量熱（DSC）圖具有起始溫度在193±2℃（例如，192.79℃），峰值溫度在195±2℃（例如，194.58℃）的吸熱峰。
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I的差示掃描量熱圖如圖4所示。
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I的熱重曲線（TGA）圖在加熱至190℃時沒有揮發物損失。
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I的熱重曲線圖如圖5所示。
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I的動態水分吸附（DVS）圖中，在0~95%的相對濕度範圍內，所述晶型I的重量僅有約0.01%的重量增加。
在本發明的一些實施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型I的動態水分吸附圖如圖6所示。
在本發明的一些實施方案中，如式A所示化合物的晶型I具有如圖7所示的液態核磁氫譜（ 1H NMR）， 1H NMR譜圖上各特徵峰的化學位移和積分值，符合如式A所示化合物的結構式，同時能夠確認晶型I為非溶劑化固體形式的如式A所示化合物。
在本發明的一個典型實施方案中，如式A所示化合物的晶型I經卡爾-費休法測定水分含量為0.05%，證實晶型I是純的無水物固體形式。
本發明還提供了一種如式A所示化合物的晶型I的製備方法，其為方案一或方案二： 方案一：60~75℃下，將如式A所示化合物、THF和不良溶劑的混合物冷卻，析晶，過濾即可；所述的不良溶劑為甲醇和/或水； 方案二：60~70℃下，將如式A所示化合物的晶型III和/或VI與溶劑形成的溶液降溫，析出固體過濾即可；所述的溶劑為THF和異丙醇的混合溶劑。 所述的如式A所示化合物可為任何形式的如式A所示化合物，可通過任何渠道得到，在一些實施方案中，所述的如式A所示化合物參考專利CN106008340A製備得到。
方案一中，所述的THF的用量可為本領域進行此類操作的常規用量，只要將如式A所示化合物溶解即可，在一些實施方案中，其與如式A所示化合物的體積質量比為3.0~30.0mL/g，例如，4.0 mL/g、7.0 mL/g或10.0 mL/g。
方案一中，所述的混合物可通過將如式A所示化合物加入到THF和不良溶劑的混合溶劑中得到，或者，將如式A所示化合物溶解於THF後，滴加所述的不良溶劑得到。
在一些實施方案中，所述的THF與所述的不良溶劑體積比為0.5:1~5:1。
在一些實施方案中，當所述的不良溶劑為甲醇時，所述的THF與所述的不良溶劑的體積比為0.5:1~2:1，例如，1:1。
在一些實施方案中，當所述的不良溶劑為水時，所述的THF與所述的不良溶劑的體積比為0.5:1~5:1，例如，1:1、3.5:1、4.4:1或5:1。
方案一中，所述的冷卻的溫度可為-20~20℃，例如，-8℃、10℃或20℃。方案一中，所述的冷卻的速率可為5~30℃/h，例如，10℃/h或20℃/h。
方案一中，所述的冷卻還包括將所述的混合物和異丙醇混合，再冷卻。例如，將所述的混合物冷卻至20~-8℃，加入異丙醇，再進行所述的過濾。
方案一中，所述的過濾可為本領域進行此類過濾的常規操作，例如，減壓抽濾。
方案一中，所述的過濾後還可包括乾燥的操作。所述乾燥的溫度和時間是本發明所屬技術領域具有通常知識者可以常規確定的。例如，在一些實施方案中，所述的乾燥為65℃減壓乾燥，所述乾燥的時間可為1小時~3天。
方案二中，所述的降溫的溫度可為-20~20℃，例如，5℃。
方案二中，所述的降溫的速率可為5~30℃/h，例如，10℃/h。
方案二中，所述的混合溶劑中，所述的THF和異丙醇的體積比可為0.5:1~2:1，例如，1:1。
方案二中，所述的過濾可為本領域進行此類過濾的常規操作，例如，減壓抽濾。
方案二中，所述的過濾後還可包括乾燥的操作。所述乾燥的溫度和時間是本發明所屬技術領域具有通常知識者可以常規確定的。例如，在一些實施方案中，所述的乾燥為65℃減壓乾燥，所述乾燥的時間可為1小時~3天。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III可採用包括如下步驟的製備方法得到，將如式A所示化合物的四氫呋喃溶液除去溶劑即可。所述的除去溶劑可通過蒸餾（例如，減壓蒸餾）的方式。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III的製備方法中，所述的除去溶劑之前還可包括將如式A所示化合物的四氫呋喃溶液進行過濾的操作。所述的過濾可為本領域進行此類過濾的常規操作，例如，濾膜過濾，又例如，0.45μm尼龍濾膜過濾。
所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，其在6.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°和22.6±0.2°處有繞射峰。
進一步地，所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα譜線，其以2θ角、d間距和峰高相對強度表示的X-射線粉末繞射譜圖，其繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據還可如表4所示： 表4
編號 2θ（°） d間距（Å） 峰高相對強度（%）
1 6.729 13.13 100.0
2 13.601 6.51 39.9
3 14.527 6.09 11.3
4 15.280 5.79 5.3
5 15.653 5.66 3.4
6 15.832 5.59 5.4
7 16.133 5.49 2.7
8 16.822 5.27 3.4
9 17.138 5.17 8.1
10 17.317 5.12 5.9
11 18.954 4.68 11.9
12 19.646 4.52 13.3
13 20.323 4.37 33.2
14 20.798 4.27 4.0
15 22.371 3.97 5.1
16 22.632 3.93 6.0
17 23.149 3.84 3.7
18 24.727 3.60 3.2
所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα譜線，具有如圖8所示的X-射線粉末繞射譜圖。
所述的如式A所示化合物的晶型III，其DSC圖如圖9所示。DSC顯示所述晶型III在起始溫度103±2℃（例如，103.39℃）、峰值溫度111±2℃（例如，111.33℃）出現吸熱峰；在起始溫度192±2℃（例如，191.85℃）、峰值溫度193±2℃（例如，193.04℃）出現吸熱峰。
所述的如式A所示化合物的晶型III ，其TGA圖如圖10所示。TGA顯示所述晶型III在加熱至約190℃時損失9.746%重量的揮發物，超過190℃產生重量損失是由於分解造成的。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶VI可採用包括如下步驟的製備方法得到，將如式A所示化合物與1,4-二㗁烷形成的溶液降溫至-10~-20℃，過濾，乾燥即可。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI的製備方法中，所述的如式A所示化合物與1,4-二㗁烷形成的溶液的溫度為40~120℃，例如，105±5℃。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶VI的製備方法中，所述的降溫為迅速降溫，例如，立即靜置於-10~-20℃冰箱中，所述靜置的時長可為1~3天，例如3天。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI製備方法中，所述的過濾可為本領域進行此類過濾的常規操作，例如，減壓抽濾。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶VI的製備方法中，所述的乾燥可為減壓乾燥，例如，60℃減壓乾燥。
所述的如式A所示化合物的晶VI，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，其在6.3±0.2°、12.7±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°處有繞射峰。
進一步地，所述的如式A所示化合物的晶型VI，使用Cu靶的Kα譜線，其以2θ角、d間距和峰高相對強度表示的X-射線粉末繞射譜圖，其繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據還可如表5所示： 表5
編號 2θ（°） d間距（Å） 峰高相對強度（%）
1 6.299 14.02 100.0
2 12.742 6.94 25.8
3 14.143 6.26 2.3
4 14.599 6.06 3.7
5 15.470 5.72 2.0
6 16.555 5.35 1.6
7 17.284 5.13 7.1
8 17.836 4.97 4.3
9 18.180 4.88 1.0
10 19.121 4.64 8.8
11 19.538 4.54 12.4
12 21.249 4.18 1.4
13 22.362 3.97 4.5
14 23.488 3.78 2.8
15 24.161 3.68 2.8
16 24.556 3.62 4.3
17 25.207 3.53 5.1
18 26.810 3.32 1.2
19 29.593 3.02 1.2
所述的如式A所示化合物的晶型VI，使用Cu靶的Kα譜線，具有如圖12所示的X-射線粉末繞射譜圖。
所述的如式A所示化合物的晶型VI，其DSC圖如圖13所示。DSC顯示所述晶型VI在起始溫度140±2℃（例如，140.47℃）、峰值溫度146±2℃（例如，145.60℃）出現吸熱峰；在起始溫度192±2℃（例如，191.92℃）、峰值溫度193±2℃（例如，193.21℃）出現吸熱峰。
所述的如式A所示化合物的晶型VI，其TGA圖如圖14所示。TGA顯示所述晶型VI在加熱至約190℃時損失11.545%重量的揮發物，超過190℃產生重量損失是由於分解造成的。
本發明還提供了一種如式A所示化合物的晶型IV，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，其在8.4±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.7±0.2°、16.9±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、24.1±0.2°和25.5±0.2°處有繞射峰。
進一步地，所述的如式A所示化合物的晶型IV，使用Cu靶的Kα譜線，其以2θ角、d間距和峰高相對強度表示的X-射線粉末繞射譜圖，其繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據還可如表6所示： 表6
編號 2θ（°） d間距（Å） 峰高相對強度（%）
1 8.391 10.53 61.8
2 12.293 7.19 6.9
3 12.848 6.88 18.0
4 13.508 6.55 100.0
5 14.647 6.04 6.5
6 16.119 5.49 6.3
7 16.682 5.31 36.2
8 16.945 5.23 27.4
9 17.153 5.17 20.0
10 17.605 5.03 48.5
11 17.968 4.93 14.5
12 18.920 4.69 24.3
13 20.141 4.41 8.3
14 20.595 4.31 13.7
15 20.880 4.25 11.7
16 21.639 4.10 14.2
17 22.728 3.91 18.8
18 23.354 3.81 24.6
19 24.112 3.69 14.9
20 24.737 3.60 8.6
21 25.535 3.49 30.8
22 29.538 3.02 14.5
23 34.593 2.59 10.0
所述的如式A所示化合物的晶型IV，使用Cu靶的Kα譜線，具有如圖16所示的X-射線粉末繞射譜圖。
所述的如式A所示化合物的晶型IV，其DSC圖如圖17所示。DSC顯示所述晶型IV在起始溫度191±2℃（例如，191.36℃）、峰值溫度194±2℃（例如，193.60℃）時出現吸熱峰。
所述的如式A所示化合物的晶型IV，其TGA圖如圖18所示。TGA顯示所述晶型IV在加熱至約190℃時損失0.364%重量的揮發物，超過190℃產生重量損失是由於分解造成的。
所述的如式A所示化合物的晶型IV經卡爾-費休法測定水分含量為0.3%，證實晶型IV是純的無水物固體形式。
所述的如式A所示化合物的晶型IV採用包括如下步驟的製備方法得到，將如式A所示化合物與1,4-二㗁烷形成的溶液降溫至室溫，析晶，過濾，乾燥即可。
在一些實施方案中，所述的如式A所示化合物與1,4-二㗁烷形成的溶液的溫度為40~120℃，例如，80℃。
所述的溶液可為飽和溶液，所述的飽和溶液經過濾處理，例如，以0.45μm尼龍濾膜趁熱過濾，得到飽和溶液。
在一些實施方案中，所述的降溫為緩慢降溫，所述降溫的速率可為5℃/h。
在一些實施方案中，所述的析晶的溫度為室溫。
所述的過濾可為本領域進行此類過濾的常規操作，例如，減壓抽濾。
所述的乾燥可為減壓乾燥，例如，40℃減壓乾燥。
本發明提供了一種如上所述的如式A所示化合物的晶型I在製備用於預防和/或治療高尿酸血症或其相關疾病的藥物中的應用。 其中，所述的與高尿酸血症相關的疾病例如痛風、高血壓、糖尿病、高三酸甘油脂血症、代謝症候群、冠心病和腎臟損害中的一種或多種。
本發明提供了一種預防和/或治療高尿酸血症或其相關疾病的方法，其包括向受試者施用有效量的如上所述的如式A所示化合物的晶型I。其中，所述的與高尿酸血症相關的疾病例如痛風、高血壓、糖尿病、高三酸甘油脂血症、代謝症候群、冠心病和腎臟損害中的一種或多種。
本發明還提供了一種如上所述的如式A所示化合物的晶型I在製備尿酸轉運體1抑制劑中的應用。
本發明還提供了一種抑制尿酸轉運體1的方法，其包括向受試者施用有效量的如上所述的如式A所示化合物的晶型I。
在本發明的一些實施方案中，所述尿酸轉運體1抑制劑可用於哺乳動物生物體內；或者，用於生物體外，主要作為實驗用途，例如：作為標準樣或對照樣提供對比，或按照本領域常規方法製成試劑盒，為尿酸轉運體1抑制效果提供快速檢測。
本發明還提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的如上所述的如式A所示化合物的晶型I，及其藥學上可接受的一種或多種載體和/或稀釋劑。
本發明還提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的如上所述的如式A所示化合物的晶型I及其他降尿酸藥物。 其中，所述的其他降尿酸藥物為尿酸轉運體1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤氧化還原酶和黃嘌呤脫氫酶抑制劑中的一種或多種。
在本發明的一些實施方案中，所述的其他降尿酸藥物為別嘌呤醇和/或非布索坦。
本發明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制，可根據病人年齡、性別和其它條件及症狀，選擇各種劑型的製劑給藥；例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液（如葡萄糖溶液及氨基酸溶液）混合進行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。
在一些實例中，所述的如式A所示化合物的晶型I不會在與一種或多種藥學上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時發生轉化。
在一些實例中，所述的如式A所示化合物的晶型I不會在與其他降尿酸藥物組成藥物組合物時發生轉化。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明中，化合物48-a通過參考CN106008340A合成得到，所用其它試劑和原料均市售可得。
本發明中，如無特殊指定，溶劑的比例為體積比。
本發明的積極進步效果在於：本發明提供的如式A所示化合物的晶型I純度高，符合製劑和臨床應用的需要，具備良好的穩定性，不吸濕，不易發生轉晶；且製備方法簡單，所用結晶溶劑低殘留，適合工業化生產。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。下列實施例中涉及的溶劑均為分析級或層析級。下列實施例中涉及的溶劑為混合溶劑時，除非另有說明，均為體積比。
本發明中實驗所用的測試儀器及測試條件：
（1）X-射線粉末繞射譜（X-Ray Powder Diffraction，XRPD） 採用布魯克公司的D8 Advance型 X-射線粉末繞射儀檢測，採用Cu-Kα射線（λ=1.5406Å），電壓為40千伏，電流為40毫安，步長為0.02°，掃描速率為8°/分鐘，掃描範圍為4~40°。
（2）紅外吸收光譜（Infrared Absortion Spectroscopy，IR） 採用島津公司的Presitage 21型傅立葉變換紅外光譜儀檢測，依據中國藥典2020年版四部通則0402紅外分光光度法，採用溴化鉀壓片法製備供試品，在4000~400cm-1波數範圍內採集紅外吸收光譜。供試品的掃描次數為45次，儀器分辨率為4cm -1。
（3）差示掃描量熱（Differential Scanning Calorimeter，DSC） 採用TA儀器公司的Q2000型或DSC25型差示掃描量熱儀檢測，氣氛為氮氣，升溫速率為10℃/分鐘，升溫範圍為25~300℃。
（4）熱重分析（Thermo Gravimetric Analysis，TGA） 採用TA儀器公司的Q500型熱重分析儀檢測，氣氛為氮氣，升溫速率為10℃/分鐘，升溫範圍為25~300℃。
（5）動態水分吸附（Dynamic Vapor Sorption，DVS） 採用SMS公司的Advantage 1.0型動態水分吸附儀檢測，溫度為25℃，相對濕度範圍是0~95%，濕度變化步長為相對濕度5%，當質量變化率dm/dt的值小於0.002%時視為天平平衡，當5分鐘內質量變化率小於0.01%/分鐘為檢測過程中的平衡標準，最長平衡時間為2小時。
（6）液態核磁氫譜（Proton Nuclear Magnetic Resonance，1H NMR） 液態核磁氫譜在布魯克公司400MHz核磁共振波譜儀上採集，所述樣品溶於二甲基亞碸-d6中。
實施例1  如式A所示化合物的合成 如式A所示化合物的合成路線如下：
根據中國發明專利CN106008340A中化合物48的合成方法，室溫條件下，將27g化合物48-a（3-[4-(4-氰基苯基)噻吩並[2, 3-c]吡啶-2-基]-2, 2-二甲基丙酸甲酯）（76mmol）加入到甲醇（200mL），四氫呋喃（1.0L）和水（200mL）的混合溶液中，另取13g氫氧化鋰（308 mmol）加入到混合液中。將混合液攪拌6小時，加入1M鹽酸水溶液調節至pH=5~6，減壓濃縮。將剩餘物用2M氫氧化鈉水溶液調節至pH=7~8，用乙酸乙酯（2L）萃取除去雜質。將水相用1M鹽酸水溶液調節至pH=5~6，用乙酸乙酯（3L × 2）萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，減壓抽濾。將濾液減壓蒸餾，得黃色固體20g。 LC-MS (ESI): m/z = 337 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.30 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)。
經 1H NMR及LC-MS（ESI）測定，確認所得黃色固體為化合物48，即本發明中所述的如式A所示化合物。取適量樣品測試XRPD，顯示其為無定形態，XRPD譜圖如圖1所示。
將樣品用乙腈/水/三氟乙酸（300/700/2）製備至最終濃度為1mg/mL，採用Waters SunFire柱（3.5μm, 4.6*150mm）實施反相HPLC分析，色譜條件為：以0.1%三氟乙酸-水溶液為流動相A，以0.1%三氟乙酸-乙腈溶液為流動相B並且，流動相B在14分鐘內由15%上升至23%，接著在16分鐘內由23%上升至32%，再接著在15分鐘內由32%上升至80%並保持5分鐘，最後在0.01分鐘內由80%回復至15%並保持10分鐘；柱溫為30℃；進樣體積為10μL；檢測波長為246nm。採用峰面積規整法測得樣品中如式A所示化合物的純度為98.6%，並且在高效液相色譜圖中，相對於如式A所示化合物保留時間（RRT）約0.62處的未知雜質含量為0.17%，超出內控標準（不得過0.10%）。將實施例1製備得到的如式A所示化合物用作以下實施例2~8的起始物料。
實施例2  通過萃取進行如式A所示化合物的純化 按如下所述的操作方法，分別對如式A所示化合物進行純化處理，實驗結果在下表1中示出。
取如式A所示化合物3份，每份各0.5g，各加5mL水，用10%碳酸鈉溶液或2M氫氧化鋰溶液調節至pH=11將固體全部溶解，再分別用2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯（5mL × 2）萃取除去雜質。將水相用1M鹽酸水溶液調節至pH=3~4，過濾，乾燥。 採用反相HPLC對產物的純度進行分析並通過XRPD確定產物的晶型。 表1
投料量 pH調節溶液 溶劑及體積 產物晶型 產物純度 產物中RRT約0.62的未知雜質的含量
0.5g 10%碳酸鈉溶液 2-甲基四氫呋喃，10mL 無定形 99.1% 0.13%
0.5g 10%碳酸鈉溶液 甲苯，10mL 無定形 99.0% 0.15%
0.5g 2M氫氧化鋰溶液 二氯甲烷，10mL 無定形 99.1% 0.12%
上述結果顯示，以有機溶劑萃取的方式對RRT約0.62的未知雜質具有一定的去除效果，但未能將該雜質嚴格控制到內控標準以下（不得過0.10%）。
實施例3  通過打漿進行如式A所示化合物的純化 按如下所述的操作方法，考察不同溶劑打漿對如式A所示化合物的純化效果，實驗結果在下表2中示出。
取如式A所示化合物3份，每份各0.1g，分別加入適量體積的單一溶劑或混合溶劑，室溫下打漿4小時，過濾，乾燥。 採用反相HPLC對產物的純度進行分析並通過XRPD確定產物的晶型。 表2
打漿溶劑 產物晶型 產物純度 產物中RRT約0.62的未知雜質含量
乙醇 無定形 99.2% 0.17%
四氫呋喃/水（5/1） 無定形 99.3% 0.12%
四氫呋喃/異丙醇（7/30） 無定形 99.3% 0.12%
上述結果顯示，以打漿的方式未能將RRT約0.62的未知雜質控制在內控標準以下（不得過0.10%）。
實施例4  如式A所示化合物的晶型I的製備 在70~75℃下將5.0g如式A所示化合物回流於35mL四氫呋喃和7mL水的混合溶劑中，攪拌得到熱澄清溶液，以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約10℃，將析出的固體濾出，65℃減壓乾燥過夜，得2.2g白色固體，收率44.5%。採用反相HPLC分析該固體中如式A所示化合物的純度為99.6%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.05%。
所得固體為如式A所示化合物的晶型I，其X-射線粉末繞射譜圖如圖2所示，該固體在以2θ角表示的X-射線粉末繞射譜圖中的主要繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據在下表3中示出： 表3
編號 2θ（±0.2°） d間距（Å） 峰高相對強度（%）
1 8.283 10.67 49.1
2 11.204 7.89 6.4
3 12.186 7.26 6.0
4 12.753 6.94 32.2
5 13.415 6.59 100.0
6 17.100 5.18 8.7
7 17.505 5.06 27.3
8 17.879 4.96 21.9
9 20.469 4.34 3.4
10 20.789 4.27 13.8
11 21.542 4.12 9.5
12 22.450 3.96 18.3
13 23.280 3.82 37.3
14 24.029 3.70 8.2
15 25.444 3.50 14.8
16 29.436 3.03 7.9
17 30.700 2.91 3.5
18 31.300 2.86 4.3
19 31.541 2.83 4.3
20 34.497 2.60 8.9
所述晶型I的IR圖如圖3所示，其在3090cm -1、3061cm -1、2965cm -1、2924cm -1、2868cm -1、2222cm -1、1697cm -1、1605cm -1、1578cm -1、1549cm -1、1499cm -1、1474cm -1、1420cm -1、1396cm -1、1296cm -1、1246cm -1、1188cm -1、1051cm -1和920cm -1處具有吸收峰。
所述晶型I的DSC圖如圖4所示，其吸熱峰的起始溫度為192.79℃，峰值溫度為194.58℃。
TGA顯示所述晶型I在加熱至190℃時僅損失0.054%重量的揮發物，超過190℃產生重量損失是由於分解造成的，其TGA圖如圖5所示。
DVS顯示所述晶型I在從RH0%到RH95%時僅有0.00944%的重量增加。其DVS圖如圖6所示。
1H NMR測試獲得的所述晶型I的各特徵峰的化學位移和積分值，符合如式A所示化合物的結構式，未觀察到殘留的結晶溶劑的特徵峰，晶型I的 1H NMR譜圖如圖7所示。
卡爾-費休法測定晶型I的水分含量為0.05%，證實晶型I是如式A所示化合物的一種無水物固體形式。
照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版＜0861＞），採用氣相色譜法（GC）分析，所述晶型I中殘留溶劑符合規定的限度（四氫呋喃不得過0.072%）。
實施例5  如式A所示化合物的晶型I的製備 在約60℃下將0.3g如式A所示化合物回流於1.2mL四氫呋喃和1.2mL甲醇的混合溶劑中，攪拌得到熱澄清溶液，以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約20℃，將析出的固體濾出，65℃減壓乾燥過夜，得0.21g白色固體，收率70.0%。該樣品的X-射線粉末繞射譜圖經研究對比，確定為晶型I。採用反相HPLC分析該樣品中如式A所示化合物的純度為99.5%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.09%。照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版＜0861＞），採用GC分析，該樣品中殘留溶劑符合規定的限度（四氫呋喃不得過0.072%，甲醇不得過0.3%）。
實施例6  如式A所示化合物的晶型I的製備 在65±5℃下將0.5g如式A所示化合物混合於5mL四氫呋喃/水（7/1.6，V/V）中，保溫攪拌24小時，以30℃/小時的速率降溫至約10℃，將析出的固體濾出，65℃減壓乾燥過夜，得0.37g白色固體，收率74.0%。該樣品的X-射線粉末繞射譜圖經研究對比，確定為晶型I。採用反相HPLC分析該樣品中如式A所示化合物的純度為99.8%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.02%。照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版＜0861＞），採用GC分析，該樣品中殘留溶劑符合規定的限度（四氫呋喃不得過0.072%）。
實施例7  如式A所示化合物的晶型I的製備 在65~70℃下將1.0g如式A所示化合物回流於10mL四氫呋喃中，攪拌得到熱澄清液，緩慢滴加10mL水，以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約10℃並保持攪拌過夜，將析出的固體濾出，65℃減壓乾燥過夜，得0.65g白色固體，收率65.0%。該樣品的X-射線粉末繞射譜圖經研究對比，確定為晶型I。採用反相HPLC分析該樣品中如式A所示化合物的純度為99.8%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.02%。照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版＜0861＞），採用GC分析，該樣品中殘留溶劑符合規定的限度（四氫呋喃不得過0.072%）。
實施例8  如式A所示化合物的晶型I的製備 在70~75℃下將1.0g如式A所示化合物回流於7mL四氫呋喃和2mL水的混合溶劑中，攪拌得到熱澄清液，以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約20℃，加入5mL異丙醇並以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約-8℃，攪拌5小時，將析出的固體濾出，65℃減壓乾燥過夜，得0.76g白色固體，收率76.0%。該樣品的X-射線粉末繞射譜圖經研究對比，確定為晶型I。採用反相HPLC分析該樣品中如式A所示化合物的純度為99.9%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.02%。照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版＜0861＞），採用GC分析，該樣品中無四氫呋喃殘留，異丙醇含量為0.18%，殘留溶劑符合規定的限度（四氫呋喃不得過0.072%，異丙醇不得過0.5%）。
實施例9  如式A所示化合物的晶型I的製備 將0.1g如式A所示化合物（晶型III）混合於0.5mL四氫呋喃和0.5mL異丙醇的混合溶劑中，在60~70℃下攪拌得到熱澄清液，以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約5℃，將析出的固體濾出，65℃減壓乾燥過夜。該樣品的X-射線粉末繞射譜圖經研究對比，確定為晶型I。
採用反相HPLC分析該樣品中如式A所示化合物的純度為99.8%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.07%。
實施例10  如式A所示化合物的晶型I的製備 將0.1g如式A所示化合物（晶型VI）混合於0.5mL四氫呋喃和0.5mL異丙醇的混合溶劑中，在60~70℃下攪拌得到熱澄清液，以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約5℃，將析出的固體濾出，65℃減壓乾燥過夜。該樣品的X-射線粉末繞射譜圖經研究對比，確定為晶型I。
採用反相HPLC分析該樣品中如式A所示化合物的純度為99.8%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.05%。
實施例11  如式A所示化合物的晶型I的製備 按照實施例1方法再次合成得到一批如式A所示化合物粗品，採用反相HPLC分析該粗品中如式A所示化合物的純度為99.1%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.15%。取該粗品50g，在70~75℃下回流於350mL四氫呋喃和100mL水的混合溶劑中，攪拌得到熱澄清液，以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約20℃，加入250mL異丙醇並以10℃/小時的速率將溫度緩慢降至約-8℃，攪拌5小時，將析出的固體濾出，65℃減壓乾燥過夜，得41.0g白色固體，收率82.0%。該樣品的X-射線粉末繞射譜圖經研究對比，確定為晶型I。採用反相HPLC分析該樣品中如式A所示化合物的純度為99.9%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.01%。照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版＜0861＞），採用GC分析該樣品中無四氫呋喃殘留，異丙醇含量為0.073%，殘留溶劑符合規定的限度（四氫呋喃不得過0.072%，異丙醇不得過0.5%）。
實施例12  如式A所示化合物的晶型III的製備 取實施例11製備得到的如式A所示化合物粗品0.75g，在室溫下混合於50mL四氫呋喃中，超聲至固體接近溶清，以0.45μm尼龍濾膜過濾，將濾液在室溫下減壓蒸餾除去溶劑，得0.70g白色固體，收率93.2%。
所得固體為如式A所示化合物的晶型III，其X-射線粉末繞射譜圖如圖8所示，該固體在以2θ角表示的X-射線粉末繞射譜圖中的主要繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據在下表4中示出： 表4
編號 2θ（°） d間距（Å） 峰高相對強度（%）
1 6.729 13.13 100.0
2 13.601 6.51 39.9
3 14.527 6.09 11.3
4 15.280 5.79 5.3
5 15.653 5.66 3.4
6 15.832 5.59 5.4
7 16.133 5.49 2.7
8 16.822 5.27 3.4
9 17.138 5.17 8.1
10 17.317 5.12 5.9
11 18.954 4.68 11.9
12 19.646 4.52 13.3
13 20.323 4.37 33.2
14 20.798 4.27 4.0
15 22.371 3.97 5.1
16 22.632 3.93 6.0
17 23.149 3.84 3.7
18 24.727 3.60 3.2
DSC顯示所述晶型III在起始溫度103.39℃、峰值溫度111.33℃時出現吸熱峰；在起始溫度191.85℃、峰值溫度193.04℃時出現吸熱峰，其DSC圖如圖9所示。
TGA顯示所述晶型III在加熱至約190℃時損失9.746%重量的揮發物，超過190℃產生重量損失是由於分解造成的，其TGA圖如圖10所示。
所述晶型III的 1H NMR譜圖如圖11所示，與晶型I的 1H NMR譜圖（圖7）相比，在化學位移1.76ppm處出現積分值為1.97的峰，根據位移確定該峰為四氫呋喃的亞甲基（-CH 2-）的4個氫的特徵峰，在3.60ppm處出現積分值為1.97的峰，根據位移確定該峰為四氫呋喃的亞甲氧基（-CH 2O-）的4個氫的特徵峰，因為已知如式A所示化合物的兩個甲基（-CH 3）的6個氫在1.17ppm處出峰，積分值為6.00，因此推算出晶型III中結合約0.5莫耳四氫呋喃。
採用反相HPLC分析所述晶型III中如式A所示化合物的純度為99.1%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.15%。
實施例13  如式A所示化合物的晶型VI的製備 取實施例11製備得到的如式A所示化合物粗品1.0g，在105±5℃下回流於10mL 1,4-二㗁烷中，攪拌得到熱澄清液，立即置於-20℃冰箱中靜置3天后取出，室溫下將固體濾出，60℃減壓乾燥2小時，得0.65g白色固體，收率65.3%。
所得固體為如式A所示化合物的晶型VI，其X-射線粉末繞射譜圖如圖12所示，該固體在以2θ角表示的X-射線粉末繞射譜圖中的主要繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據在下表5中示出： 表5
編號 2θ（°） d間距（Å） 峰高相對強度（%）
1 6.299 14.02 100.0
2 12.742 6.94 25.8
3 14.143 6.26 2.3
4 14.599 6.06 3.7
5 15.470 5.72 2.0
6 16.555 5.35 1.6
7 17.284 5.13 7.1
8 17.836 4.97 4.3
9 18.180 4.88 1.0
10 19.121 4.64 8.8
11 19.538 4.54 12.4
12 21.249 4.18 1.4
13 22.362 3.97 4.5
14 23.488 3.78 2.8
15 24.161 3.68 2.8
16 24.556 3.62 4.3
17 25.207 3.53 5.1
18 26.810 3.32 1.2
19 29.593 3.02 1.2
DSC顯示所述晶型VI在起始溫度140.47℃、峰值溫度145.60℃時出現吸熱峰；在起始溫度191.92℃、峰值溫度193.21℃時出現吸熱峰，其DSC圖如圖13所示。
TGA顯示所述晶型VI在加熱至約190℃時損失11.545%重量的揮發物，超過190℃產生重量損失是由於分解造成的，其TGA圖如圖14所示。
所述晶型VI的 1H NMR譜圖如圖15所示，與晶型I的 1H NMR譜圖（圖7）相比，在化學位移3.57ppm處出現積分值為3.79的峰，根據位移確定該峰為1,4-二㗁烷的四個亞甲基（-CH 2-）共8個氫的特徵峰，因為已知如式A所示化合物的兩個甲基（-CH 3）的6個氫在1.17ppm處出峰，積分值為6.00，因此推算出所述晶型VI中約結合0.5莫耳1,4-二㗁烷。 採用反相HPLC分析所述晶型VI中如式A所示化合物的純度為99.6%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.13%。
實施例14  如式A所示化合物的晶型IV的製備 取實施例11製備得到的如式A所示化合物粗品1.0g加入至20mL 1,4-二㗁烷中，在約80℃下攪拌至接近溶清，以0.45μm尼龍濾膜趁熱迅速過濾，將濾液以5℃/h的速率緩慢降至室溫，將固體濾出，40℃減壓乾燥過夜，得0.50g白色固體，收率50.0%。
所得固體為如式A所示化合物的晶型IV，其X-射線粉末繞射譜圖如圖16所示，該固體在以2θ角表示的X-射線粉末繞射譜圖中的主要繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據在下表6中示出。 表6
編號 2θ（°） d間距（Å） 峰高相對強度（%）
1 8.391 10.53 61.8
2 12.293 7.19 6.9
3 12.848 6.88 18.0
4 13.508 6.55 100.0
5 14.647 6.04 6.5
6 16.119 5.49 6.3
7 16.682 5.31 36.2
8 16.945 5.23 27.4
9 17.153 5.17 20.0
10 17.605 5.03 48.5
11 17.968 4.93 14.5
12 18.920 4.69 24.3
13 20.141 4.41 8.3
14 20.595 4.31 13.7
15 20.880 4.25 11.7
16 21.639 4.10 14.2
17 22.728 3.91 18.8
18 23.354 3.81 24.6
19 24.112 3.69 14.9
20 24.737 3.60 8.6
21 25.535 3.49 30.8
22 29.538 3.02 14.5
23 34.593 2.59 10.0
DSC顯示所述晶型IV在起始溫度191.36℃、峰值溫度193.60℃出現吸熱峰，其DSC圖如圖17所示。
TGA顯示所述晶型IV在加熱至約190℃時損失0.364%重量的揮發物，超過190℃產生重量損失是由於分解造成的，其TGA圖如圖18所示。
照殘留溶劑測定法（中國藥典2020年版＜0861＞），採用GC分析所述晶型Ⅳ中1，4-二㗁烷殘留符合規定的限度（不得過0.038%）。
卡爾-費休法測定晶型IV的水分含量為0.3%，證實晶型IV是如式A所示化合物的另一種無水物固體形式。
採用反相HPLC分析所述晶型IV中如式A所示化合物的純度為99.7%，RRT為約0.62的未知雜質含量為0.12%。
實施例15 加熱實驗 分別取實施例11、12、13和14獲得的如式A所示化合物的晶型I、III、VI和IV樣品各約50mg，分別平鋪於潔淨的玻璃皿中，於105℃恒溫烘箱加熱約1小時後取出，立即測試XRPD。
結論：所述晶型I和晶型IV分別於105℃加熱後的樣品的XRPD與加熱之前相比，均未發生變化。所述晶型III、晶型VI分別於105℃加熱後的樣品的XRPD譜圖經比對，均與本發明中所述的如式A所示化合物的晶型I的XRPD譜圖一致，證實晶型III、晶型VI受熱脫溶劑後均會轉變為如式A所示化合物的晶型I，所述晶型III、晶型VI均不如晶型I對熱穩定。
實施例16  穩定性
1 如式A所示化合物的晶型I、晶型IV在溶劑中的穩定性
1.1 如式A所示化合物的晶型I在溶劑中室溫下的穩定性實驗 分別將約30mg如式A所示化合物的晶型I混合於1mL溶劑中，超聲分散製成打漿液，於室溫條件下混懸平衡一段時間（7天或14天），期間確保瓶內固體始終過量，離心，收集固體並於室溫下揮乾溶劑後測試XRPD。 結論：本發明中，室溫下，所述晶型I，在多種單一溶劑或混合溶劑中的穩定性良好，例如：在甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙腈、正庚烷、正己烷、環己烷、環戊烷、正戊烷、異丙醚、甲基三級丁基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯中室溫下混懸平衡7天后均可保持晶型不變；在水、甲醇與水的混合液（體積比分別為90:10、75:25、45:55以及10:90）、乙醇與水的混合液（體積比分別為95:5、90:10、65:35以及15:85）、異丙醇與水的混合液（體積比分別為95:5、85:15以及15:85）、丙酮與水的混合液（體積比分別為95:5、85:15以及15:85）中室溫下混懸平衡14天后均可保持晶型不變。
1.2 如式A所示化合物的晶型I在溶劑中高溫下的穩定性實驗 分別將約50mg如式A所示化合物的晶型I混合於1mL溶劑中，超聲分散製成打漿液，置於50℃恒溫搖床中振盪平衡，期間確保瓶內固體始終過量，平衡一段時間後將打漿液離心，收集固體並於室溫下揮乾溶劑後測試XRPD。
結論：本發明中，50℃下，所述晶型I，在多種單一溶劑或混合溶劑中的穩定性良好，例如：在甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙酸乙酯中混懸平衡43天后均可保持晶型不變；在體積比均為50:50的甲醇與水的混合液、乙醇與水的混合液、異丙醇與水的混合液以及丙酮與水的混合液中混懸平衡30天后均可保持晶型不變。
1.3 如式A所示化合物的晶型I和晶型IV在溶劑中室溫下的競爭實驗 分別將約15mg如式A所示化合物的晶型I和15mg如式A所示化合物的晶型IV混合於1mL溶劑中，超聲分散製成打漿液，於室溫下混懸平衡，期間確保瓶內固體始終過量，7天后離心，收集固體並於室溫下揮乾溶劑後測試XRPD。
結論：本發明中，室溫下，所述晶型I和晶型IV在各溶劑中競爭7天后，已全部轉變為晶型I，證實晶型I的穩定性優於所述晶型IV。所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙腈、正庚烷、正己烷、環己烷、環戊烷、正戊烷、異丙醚、甲基三級丁基醚、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
2 如式A所示化合物的晶型I在高溫、高濕、光照條件下的穩定性 取實施例11製備得到的如式A所示化合物的晶型I樣品，對其進行高溫、高濕和光照影響因素穩定性試驗，考察指標包括總雜質、水分、含量和晶型測定，具體實驗過程如下：
將適量如式A所示化合物的晶型I樣品平鋪於潔淨的玻璃皿中，分別於高溫（60±2℃）、高濕（25℃，RH92.5±5%）和光照（4500±500Lux，25℃）條件下敞開放置。於5、10天取樣試驗，結果在下表7~9中示出： 表7 影響因素高溫（60±2℃）試驗結果
時間點 考察項目 0天 5天 10天
總雜質 0.05% 0.07% 0.07%
水分 0.05% 0.04% 0.04%
含量 99.1% 101.1% 100.0%
晶型 晶型I 晶型I 晶型I
表8 影響因素高濕（25℃，RH92.5±5%）試驗結果
時間點 考察項目 0天 5天 10天
總雜質 0.05% 0.07% 0.07%
水分 0.05% 0.06% 0.09%
含量 99.1% 100.1% 100.6%
晶型 晶型I 晶型I 晶型I
表9 影響因素光照（4500±500Lux，25℃）試驗結果
時間點 考察項目 0天 5天 10天
總雜質 0.05% 0.07% 0.12%
水分 0.05% 0.04% 0.09%
含量 99.1% 99.8% 100.3%
晶型 晶型I 晶型I 晶型I
注： 含量測定方法：照高效液相色譜法（中國藥典2020年版＜0512＞第二法），色譜條件如下：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（SunFire C18, 3.5μm，4.6*150mm），流動相A為0.05%三氟乙酸的水溶液、流動相B為0.05%三氟乙酸的乙腈溶液，按A：B=77：23進行等度洗脫；流速為1.0mL/min，檢測波長為230nm，柱溫30℃。用甲醇：0.05%三氟乙酸水溶液=40：60（體積比）作為稀釋劑將供試品和對照品分別製備至0.1mg/mL，分別精密量取10μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，按無水物計，供試品中含如式A所示化合物應為98.0% ~ 102.0%。
結論：由上述表7 ~ 9數據表明，所述晶型I在高溫（60±2℃）、高濕（25℃，RH92.5±5%）和光照（4500±500Lux，25℃）條件下放置10天，各項考核指標與影響因素試驗處理前相比，均無明顯變化，晶型I穩定性良好。
3 如式A所示化合物的晶型I在加速條件下的穩定性 取實施例11製備得到的如式A所示化合物的晶型I樣品，對其進行加速條件下的穩定性試驗，考察指標包括總雜、水分、含量和晶型測定，具體實驗過程如下：
將如式A所示化合物的晶型I樣品採用藥用低密度聚乙烯袋密封，外面再用聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝用複合袋密封包裝後，於加速穩定性（40±2℃，RH 75±5%）條件下儲存。於1、2、3、6個月取樣試驗，結果在下表10中示出： 表10加速穩定性（40±2℃，RH 75±5%）試驗結果
       時間點 考察項目 0天 1個月 2個月 3個月 6個月
總雜質 0.05% 0.05% 0.03% 0.03% 0.05%
水分 0.04% 0.06% 0.03% 0.04% 0.10%
含量 99.1% 99.2% 98.6% 98.5% 99.7%
晶型 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I
結論：由上述表10數據表明，所述晶型I在加速穩定性（40±2℃，RH 75±5%）條件下儲存6個月，各項考核指標與加速試驗處理前相比，均無明顯變化，晶型I穩定性良好。
應當理解的是，本發明中所述的實施例和實施方案僅用於解釋說明目的，有鑑於此的各種改進或變化會提示給本發明所屬技術領域具有通常知識者，它們包括在本申請的主旨和範圍以及所附請求項的範圍內。通過引用的方式將本發明所引用的所有出版物、專利和專利申請合併入本發明並用於所有目的。
無
圖1為實施例1根據專利CN106008340A方法得到無定形態的如式A所示化合物的X-射線粉末繞射譜圖。 圖2為如式A所示化合物的晶型I的X-射線粉末繞射譜圖。 圖3為如式A所示化合物的晶型I的紅外吸收光譜圖。 圖4為如式A所示化合物的晶型I的差示掃描量熱圖。 圖5為如式A所示化合物的晶型I的熱重曲線圖。 圖6為如式A所示化合物的晶型I的動態水分吸附圖；其中1為吸濕曲線，2為去濕曲線。 圖7為如式A所示化合物的晶型I的液態核磁氫譜圖。 圖8為如式A所示化合物的晶型III的X-射線粉末繞射譜圖。 圖9為如式A所示化合物的晶型III的差示掃描量熱圖。 圖10為如式A所示化合物的晶型III的熱重曲線圖。 圖11為如式A所示化合物的晶型III的液態核磁氫譜圖。 圖12為如式A所示化合物的晶型VI的X-射線粉末繞射譜圖。 圖13為如式A所示化合物的晶型VI的差示掃描量熱圖。 圖14為如式A所示化合物的晶型VI的熱重曲線圖。 圖15為如式A所示化合物的晶型VI的液態核磁氫譜圖。 圖16為如式A所示化合物的晶型IV的X-射線粉末繞射譜圖。 圖17為如式A所示化合物的晶型IV的差示掃描量熱圖。 圖18為如式A所示化合物的晶型IV的熱重曲線圖。

Claims (12)

  1. 一種如式A所示化合物的晶型I，其中，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，其在8.3±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°和23.3±0.2°處有繞射峰； 。
  2. 如請求項1所述之如式A所示化合物的晶型I，其中，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，進一步地，其在8.3±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.8±0.2°、22.4±0.2°和23.3±0.2°處有繞射峰；更進一步地，其可在8.3±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°、25.4±0.2°、29.4±0.2°和34.5±0.2°處有繞射峰。
  3. 如請求項1所述的如式A所示化合物的晶型I，其中，如式A所示化合物的晶型I，使用Cu靶的Kα譜線，其以2θ角、d間距和峰高相對強度表示的X-射線粉末繞射譜圖，其繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據還如表3所示： 表3 編號 2θ（±0.2°） d間距（Å） 峰高相對強度（%） 1 8.283 10.67 49.1 2 11.204 7.89 6.4 3 12.186 7.26 6.0 4 12.753 6.94 32.2 5 13.415 6.59 100.0 6 17.100 5.18 8.7 7 17.505 5.06 27.3 8 17.879 4.96 21.9 9 20.469 4.34 3.4 10 20.789 4.27 13.8 11 21.542 4.12 9.5 12 22.450 3.96 18.3 13 23.280 3.82 37.3 14 24.029 3.70 8.2 15 25.444 3.50 14.8 16 29.436 3.03 7.9 17 30.700 2.91 3.5 18 31.300 2.86 4.3 19 31.541 2.83 4.3 20 34.497 2.60 8.9
    和/或，所述的如式A所示化合物的晶型I的紅外吸收光譜圖在3090cm-1、3061cm-1、2965cm-1、2924cm-1、2868cm-1、2222cm-1、1697cm-1、1605cm-1、1578cm-1、1549cm-1、1499cm-1、1474cm-1、1420cm-1、1396cm-1、1296cm-1、1246cm-1、1188cm-1、1051cm-1和920cm-1處具有吸收峰； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型I的差示掃描量熱圖具有起始溫度在193±2℃，峰值溫度在195±2℃的吸熱峰； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型I的熱重曲線圖在加熱至190℃時沒有揮發物損失； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型I的動態水分吸附圖中，在0~95%的相對濕度範圍內，所述晶型I的重量僅有約0.01%的重量增加。
  4. 如請求項3所述的如式A所示化合物的晶型I，其中，所述的如式A所示化合物的晶型I，使用Cu靶的Kα譜線，具有如圖2所示的X-射線粉末繞射譜圖； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型I的紅外吸收光譜圖如圖3所示； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型I的差示掃描量熱圖如圖4所示； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型I的熱重曲線圖如圖5所示； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型I的動態水分吸附圖如圖6所示。
  5. 如請求項1-4任一項所述的如式A所示化合物的晶型I的製備方法，其中，其為方案一或方案二： 方案一：60~75℃下，將如式A所示化合物、THF和不良溶劑的混合物冷卻，析晶，過濾即可；所述的不良溶劑為甲醇和/或水； 方案二：60~70℃下，將如式A所示化合物的晶型III和/或Ⅵ與溶劑形成的溶液降溫，析出固體過濾即可；所述的溶劑為THF和異丙醇的混合溶劑。
  6. 如請求項5所述的如式A所示化合物的晶型I的製備方法，其中，所述的如式A所示化合物參考專利CN106008340A製備得到； 和/或，方案一中，所述的THF與如式A所示化合物的體積質量比為3.0~30.0mL/g； 和/或，方案一中，所述的混合物通過將如式A所示化合物加入到THF和不良溶劑的混合溶劑中得到，或者，將如式A所示化合物溶解於THF後，滴加所述的不良溶劑得到； 和/或，方案一中，所述的THF與所述的不良溶劑體積比為0.5:1~5:1； 和/或，方案一中，所述的冷卻的溫度為-20~20℃； 和/或，方案一中，所述的冷卻的速率為5 ~30℃/h； 和/或，方案一中，所述的過濾為減壓抽濾； 和/或，方案一中，所述的過濾後還包括乾燥的操作； 和/或，方案二中，所述的降溫的溫度為-20~20℃； 和/或，方案二中，所述的降溫的速率為5 ~30℃/h； 和/或，方案二中，所述的過濾為減壓抽濾； 和/或，方案二中，所述的過濾後還包括乾燥的操作； 和/或，方案二中，所述的混合溶劑中，所述的THF和異丙醇的體積比為0.5:1~2:1； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III採用包括如下步驟的製備方法得到，將如式A所示化合物的四氫呋喃溶液除去溶劑即可； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，其在6.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°和22.6±0.2°處有繞射峰； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI採用包括如下步驟的製備方法得到，將如式A所示化合物與1,4-二㗁烷形成的溶液降溫至-10~-20℃，過濾，乾燥即可； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI，使用Cu靶的Kα譜線的X-射線粉末繞射譜圖，以2θ表示，其在6.3±0.2°、12.7±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°處有繞射峰。
  7. 如請求項6所述的如式A所示化合物的晶型I的製備方法，其中， 方案一中，當所述的不良溶劑為甲醇時，所述的THF與所述的不良溶劑的體積比為0.5:1~2:1； 和/或，方案一中，當所述的不良溶劑為水時，所述的THF與所述的不良溶劑的體積比為0.5:1~5:1； 和/或，方案一中，所述的冷卻還包括將所述的混合物和異丙醇混合，再冷卻； 和/或，方案一中，所述的乾燥為65℃減壓乾燥，所述乾燥的時間為1小時~3天； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III的製備方法中，所述的除去溶劑為通過蒸餾的方式； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III的製備方法中，所述的除去溶劑之前還包括將如式A所示化合物的四氫呋喃溶液進行過濾的操作； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα譜線，其以2θ角、d間距和峰高相對強度表示的X-射線粉末繞射譜圖，其繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據還如表4所示： 表4 編號 2θ（°） d間距（Å） 峰高相對強度（%） 1 6.729 13.13 100.0 2 13.601 6.51 39.9 3 14.527 6.09 11.3 4 15.280 5.79 5.3 5 15.653 5.66 3.4 6 15.832 5.59 5.4 7 16.133 5.49 2.7 8 16.822 5.27 3.4 9 17.138 5.17 8.1 10 17.317 5.12 5.9 11 18.954 4.68 11.9 12 19.646 4.52 13.3 13 20.323 4.37 33.2 14 20.798 4.27 4.0 15 22.371 3.97 5.1 16 22.632 3.93 6.0 17 23.149 3.84 3.7 18 24.727 3.60 3.2
    和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI的製備方法中，所述的如式A所示化合物與1,4-二㗁烷形成的溶液的溫度為40~120℃； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI的製備方法中，所述的降溫為迅速降溫； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI的製備方法中，所述的過濾為減壓抽濾； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI的製備方法中，所述的乾燥為減壓乾燥； 和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型VI，使用Cu靶的Kα譜線，其以2θ角、d間距和峰高相對強度表示的X-射線粉末繞射譜圖，其繞射峰的2θ角、d間距和峰高相對強度數據還如表5所示： 表5 編號 2θ（°） d間距（Å） 峰高相對強度（%） 1 6.299 14.02 100.0 2 12.742 6.94 25.8 3 14.143 6.26 2.3 4 14.599 6.06 3.7 5 15.470 5.72 2.0 6 16.555 5.35 1.6 7 17.284 5.13 7.1 8 17.836 4.97 4.3 9 18.180 4.88 1.0 10 19.121 4.64 8.8 11 19.538 4.54 12.4 12 21.249 4.18 1.4 13 22.362 3.97 4.5 14 23.488 3.78 2.8 15 24.161 3.68 2.8 16 24.556 3.62 4.3 17 25.207 3.53 5.1 18 26.810 3.32 1.2 19 29.593 3.02 1.2
    。
  8. 如請求項7所述的如式A所示化合物的晶型I的製備方法，其中， 所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα譜線，具有如圖8所示的X-射線粉末繞射譜圖； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型III，其DSC圖如圖9所示； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型III，其TGA圖如圖10所示； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型VI，使用Cu靶的Kα譜線，具有如圖12所示的X-射線粉末繞射譜圖； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型VI，其DSC圖如圖13所示； 和/或，所述的如式A所示化合物的晶型VI，其TGA圖如圖14所示。
  9. 一種如請求項1-4任一項所述的如式A所示化合物的晶型I在製備用於預防和/或治療高尿酸血症或其相關疾病的藥物中的應用：所述的與高尿酸血症相關的疾病例如痛風、高血壓、糖尿病、高甘油三酯血症、代謝症候群、冠心病和腎臟損害中的一種或多種。
  10. 一種如請求項1-4任一項所述的如式A所示化合物的晶型I在製備尿酸轉運體1抑制劑中的應用；所述尿酸轉運體1抑制劑可用於哺乳動物生物體內；或者，用於生物體外，主要作為實驗用途。
  11. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的如請求項1-4任一項所述的如式A所示化合物的晶型I，及其藥學上可接受的一種或多種載體和/或稀釋劑。
  12. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的如請求項1-4任一項所述的如式A所示化合物的晶型I及其他降尿酸藥物；所述的其他降尿酸藥物可為尿酸轉運體1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤氧化還原酶和黃嘌呤脫氫酶抑制劑中的一種或多種。
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