DE10038007A1 - Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel - Google Patents
Neue Amino-und Amido-Diphenylether für ArzneimittelInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Amino- und Amido-Diphenylether, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere für die Indikationen Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.
Description
Die Erfindung betrifft neue Amino- und Amido-Diphenylether, Verfahren zur ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere für die Indikatio
nen Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.
In der europäischen Anmeldung 580 550 A (Ciba Geigy; 1994) werden Oxamsäure
derivate beschrieben, die cholesterolsenkende Eigenschaften in Säugetieren besitzen.
In dieser Anmeldung wird ein in-vitro-Test beschrieben, der auf der Bindung an
Thyroid-Hormon-Zellrezeptoren (sogenannte T3-Nuklear-Rezeptoren) aufbaut. Als
pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbe
sondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol senkende Wirkungen
werden auch in der europäischen Anmeldung EP-A-188 351 (SKF; 1986) beschrie
ben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormonähnlichen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, C1-C4-Alkyl oder Trifluor methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
R1 für Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, C1-C4-Alkyl oder Trifluor methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für gradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, dass ein- oder mehr fach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C4)-Alk oxycarbonylamino, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder durch (C6-C10)-Aryl oder 5 bis 6-gliedriges gesättigtes oder aroma tisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, subsitituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Oxo oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3- C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Biphenyl oder (C1-C6)-Alkoxy steht,
R9 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoff kette durch -O- unterbrochen sein und das durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aromatischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Tri fluormethyl, Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl oder Amino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carbonylgruppe, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Hetero cyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor methyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinan der
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl dast bis zu 3 Hetero atome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu iert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann, ste hen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzo annellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hete roatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
und
R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwen det werden können.
worin
E für gradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, dass ein- oder mehr fach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C4)-Alk oxycarbonylamino, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder durch (C6-C10)-Aryl oder 5 bis 6-gliedriges gesättigtes oder aroma tisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, subsitituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Oxo oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3- C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Biphenyl oder (C1-C6)-Alkoxy steht,
R9 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoff kette durch -O- unterbrochen sein und das durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aromatischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Tri fluormethyl, Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl oder Amino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carbonylgruppe, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Hetero cyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor methyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinan der
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl dast bis zu 3 Hetero atome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu iert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann, ste hen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzo annellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hete roatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
und
R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwen det werden können.
Unter Heteroaryl soll im Rahmen der Erfindung im allgemeinen ein 5- bis
8-gliedriger aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu
4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O verstanden werden. Beispielsweise
seien genannt: Pyridyl, Ihienyl, Ihiazolyl, Oxazolyl, linidazolyl, Triazolyl, Tetra
zolyl.
Unter Heterocyclen soll im Rahmen der Erfindung im allgemeinen ein 5- bis
8-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer gegebenenfalls
benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N
und/oder O verstanden werden, d. h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppel
bindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstick
stoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetra
hydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperi
din-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Pipera
zin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl,
Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazi
nonyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazino
nyl.
(C1-C15)-Alkyl, (C1-C12)-Alkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,
(C1-C4)-Alkyl und (C1-C2)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad
kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1
bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl
und n-Hexyl.
(C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen
der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlen
stoffatomen. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyc
lohexyl und Cycloheptyl.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettigen oder verzweigtes
Alkenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 oder 2 Doppelbindungen und 2 bis 4 Kohlenstoffstoffatomen, besonders bevorzugt
1 Doppelbindung und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind: Vinyl, Allyl,
Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, But-1-enyle, But-2-enyle, Buta-1,2-dienyle, Buta-1,3-
dienyle.
(C1-C6)-Monoalkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylamin
orest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl
amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.Butylamino, n-Pentylamino
und n-Hexylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl
aminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Dialkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Dialkylamino
rest, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 6
Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Dialkyl
aminorest, wobei der Alkylrest jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiels
weise seien genannt: Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropyl
amino, Di-t-butylamino, Di-n-pentylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Iso
propylmethylamino, n-Butylethylamino, n-Hexyl-i-pentylamino. Besonders bevorzugt
ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy
carbonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise
seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonyl
amino, Isopropoxycarbonylamino, tert.Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonyl
aminino und n-Hexoxycarbonylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy
carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien
genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl
und tert.Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien
genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-
Hexoxy.
(C1-C4)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt
gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispiels
weise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl.
(C1-C4)-Alkanoylamido steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel
Alk-CO-NH-
worin die Gruppierung Alk-CO- einen (C1-C4)-Alkanoylrest wie oben definiert dar
stellt.
Amino steht im Rahmen der Erfindung für die NH2-Gruppen.
Aminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für die Gruppe H2NCO-.
(C1-C4)-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der
Formel
AlkO-CO-NH-
worin die Gruppierung AlkO-CO- für einen (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-Rest wie oben
definiert steht.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor
zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu
tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhal
ten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren
als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die
Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile
trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen
der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser
stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-
oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar
säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan
sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha
lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze.
Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd
alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge
leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin,
Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanol
amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyhnorpho
lin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin Arginin, Lysin, Ethylen
diamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbe
sondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 für Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Trifluor methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
R1 für Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Trifluor methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht, worin
E für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das ein- oder mehr fach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)- Alkoxy, 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder durch (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Aminocarbonyl, (C1-C4)- Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluor methyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen oder Phe nyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe nenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder -NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner seits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebe nenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
oder
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
E für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das ein- oder mehr fach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)- Alkoxy, 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder durch (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Aminocarbonyl, (C1-C4)- Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluor methyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen oder Phe nyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe nenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder -NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner seits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebe nenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
oder
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C5-C8)- Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
R8 für geradkettiges (C1-C7)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl sub stituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kön nen,
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzo pyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
oder
eine Gruppe der Formel -NR14R15 darstellt,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R15 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenen falls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Naphthyl, Biphenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können, steht,
und
R5 (C1-C4)-Alkyl oder insbesondere Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C5-C8)- Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
R8 für geradkettiges (C1-C7)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl sub stituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kön nen,
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzo pyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
oder
eine Gruppe der Formel -NR14R15 darstellt,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R15 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenen falls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Naphthyl, Biphenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können, steht,
und
R5 (C1-C4)-Alkyl oder insbesondere Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemei
nen Formel (I), worin
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
und
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kön nen
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzo pyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
und
R5 Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
und
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kön nen
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzo pyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
und
R5 Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin E für
Methylen steht.
Besonders bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen, in denen R5 für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste
definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend
für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten
im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig
angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande
rer Kombinationen ersetzt.
Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun
gen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
(A) Verbindungen der Formel (II)
(A) Verbindungen der Formel (II)
worin
PG2 für eine Hydroxyschutzgruppe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
PG2 für eine Hydroxyschutzgruppe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
R1' für eine geeignete Gruppe aus dem Bedeutungsumfang von R1, vorzugsweise für die NO2-Gruppe steht und
Hal für Chlor oder Fluor steht
zu Verbindungen der Formel (IV)
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
R1' für eine geeignete Gruppe aus dem Bedeutungsumfang von R1, vorzugsweise für die NO2-Gruppe steht und
Hal für Chlor oder Fluor steht
zu Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1, R2, R3, R4 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
(B) Verbindungen der Formel (V)
R1, R2, R3, R4 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
(B) Verbindungen der Formel (V)
worin
PG2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für eine geeignete Vorstufe der Gruppe R4, vorzugsweise für CHO, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Nitro steht,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
PG2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für eine geeignete Vorstufe der Gruppe R4, vorzugsweise für CHO, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Nitro steht,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
worin
R1', R2, Hal und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
zu einer Verbindung der Formel (VI)
R1', R2, Hal und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
zu einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R, R1', R2, R3 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Sub stituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt,
und dass man abschließend aus der Verbindung der Formel (IV) die Schutzgruppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.
R, R1', R2, R3 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Sub stituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt,
und dass man abschließend aus der Verbindung der Formel (IV) die Schutzgruppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.
Die Kupplungsreaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bzw. (V) und
(III) werden üblicherweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele seien genannt Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril und insbesondere Dimethyl
sulfoxid.
Als Basen eignen sich Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Ethyldiiso
propylamin, Natriumhydrogencarbonat und insbesondere Cs2CO3. Die Reaktion
wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 60°C
durchgeführt.
Hydroxy-Schutzgruppen sowie geeignete Bedingungen für ihre Einführung bzw.
Abspaltung sind ausführlich erläutert in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 2. Auflage, 1991.
Als Beispiele für Hydroxyschutzgruppen seien genannt:
Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarb onyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, [2-Tri methylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorben zoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl.
Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarb onyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, [2-Tri methylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorben zoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl.
Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man in Verbindun
gen der Formel (VII) die freie OH-Gruppe mit einer Schutzgruppe PG2 schützt bzw.
an ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz anknüpft und anschließend mittels
Standardreaktionen die Gruppe R in die Gruppe R4 überführt.
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat und
PG1 für eine Hydroxy-Schutzgruppe, insbesondere Benzoyl, steht.
R die oben angegebene Bedeutung hat und
PG1 für eine Hydroxy-Schutzgruppe, insbesondere Benzoyl, steht.
Analog erhält man aus Verbindungen der Formel (VII) die Verbindungen der For
mel (V), indem man die Gruppe PG2 einführt und anschließend selektiv die Gruppe
PG1 abspaltet.
Das Verfahren mit seinen beiden Varianten wird beispielhaft durch das folgende
Schema erläutert:
Das gesamte Verfahren kann auch als Festphasen-Synthese durchgeführt werden. In
diesem Fall wird die Verbindung der Formel (VII) über ihre freie OH-Gruppe an ein
geeignetes Harz angeknüpft, wobei in der vorhergehenden Erläuterung der Synthese
PG2 für das entsprechende Harz steht. Die weiteren Reaktionen werden an fester
Phase durchgeführt und die erhaltene Verbindung wird abschließend vom Harz abge
spalten. Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden sollen,
in denen R5 nicht für Wasserstoff steht, so kann die erhaltene Verbindung weiter
modifiziert werden.
Festphasen-Synthese sowie die Anknüpfung und die Abspaltung von dem Harz sind
geläufige Standardtechniken. Als ein Beispiel aus der umfangreichen Literatur sei auf
den Artikel "Linkers für Solid Phase Organic Synthesis, Ian W. James, Tetrahedron
55 (1999), 4855-4946" verwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und
wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei
tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen ein
setzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie
beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt
lassen sich mit den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) Arterioskle
rose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich
auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity), Herzarrythemien und Herzinsuffiziens
behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran
kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För
derung der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung der Alzheimer'schen
Krankheit.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des
Haarwachstums und zur Behandlung des Glaukoms einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative
und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und
bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise
durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe
sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli
chen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal,
sublingual, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral
oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse,
intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz
besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Arzneimittel-Zubereitungen
verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a.
Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole,
Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muß der Wirkstoff in
einer solchen Menge vorliegen, daß eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im
allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, ins
besondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbeson
dere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der
Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosie
rungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen
Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht
toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehi
kel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische
Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür
liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und
Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze
wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei
chen enthalten. Wäßrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin
mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg,
vorzugsweise 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in-vitro durch
den bekannten und im folgenden beschriebenen T 3 Promoter Assay- Zelltest prüfen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne
beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.
DMF = Dimethylformamid
DIEA = Ethyldiisopropylamin
DMSO = Dimethylsulfoxid
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
DCM = Dichlormethan
TFA = Trifluoressigsäure
HPLC = High Performance Liquid Chromatography
RP = Reversed Phase
RT = Raumtemperatur
ESI = Elektrospray-Ionisation
DIEA = Ethyldiisopropylamin
DMSO = Dimethylsulfoxid
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
DCM = Dichlormethan
TFA = Trifluoressigsäure
HPLC = High Performance Liquid Chromatography
RP = Reversed Phase
RT = Raumtemperatur
ESI = Elektrospray-Ionisation
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2 Hepatocarcinomzelle
duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhormon - regu
lierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem
Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroid
hormon - responsiven Element (TRE) das aus zwei invertierten Palindromen von je
12 Bp und einem 8 Bp Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal
Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine, Natriumpyruvat,
nicht-essentielle Aminosäuren, Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10%
CO2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden
serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (Triiodothyronine
= T3, Tyroxin = T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und
diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentra
tion wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Sub
stanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines
Triton- und Luciferin-haltigen Puffers lysiert und sofort luminometrisch gemessen.
Die EC50-Werte jeder Verbindung werden berechnet (siehe Tabelle 1).
Auch in dem in folgenden beschriebenen in-vivo Test zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht
werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25
und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Grup
pen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten
Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die
Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke
werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Koch
salzlösung (0,9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 +
Kochsalzlösung (0,9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten
Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer
Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber
sie erhalten nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum
cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vor
wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum
ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag
nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins
erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blut
proben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin
photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler &
Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüb
lichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch
Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste
rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen
zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Diffe
renzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung
der Varianten auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der
Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10% erniedrigen,
werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Wang-Bromidharz (32.0 g, 45.8 mmol, Novaßiochem) wird in Acetonitril/Dioxan
(1 : 1, 300 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (17.7 g, 3.00 eq), Cäsiumiodid
(5.94 g, 0.50 eq), 18-Krone-6 (6.05 g, 0.50 eq) und und 5-Benzoyloxy-2-hydroxy
benzaldehyd (14.4 g, 1.3 eq) [J. G. Bruno, M. N. Chang, Y. M. Choi-Sledeski, D. M.
Green, D. G. McGarry, J. R. Regan, F. A. Volz, J. Org.Chem. (1997), 62, 5174-5190]
versetzt und 20 h bei 55°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das
erhaltene Harz 1 wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM und Diethylether
gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit
TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von
1.35 mmol/g 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzaldehyd ermittelt.
Das Harz 1 (32.0 g) wird in Dioxan (180 ml) suspendiert, mit einer Lösung von
KOH (5.13 g, 2 eq) in Methanol (60 ml) versetzt und bei Raumtemperatur
15 Minuten geschüttelt. Das erhaltene Harz 2 wird filtriert und wiederholt mit
Methanol, Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das Harz 2 (32 g) wird in DMSO (300 ml) suspendiert, mit Cs2CO3 (29.8 g, 2 eq),
18-Krone-6 (12.1 g, 1 eq) und 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitrobenzol (11.6 g, 1.5 eq) bei
40°C 1 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser/DMF (1 : 1),
Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Diese und die folgenden Bibliotheken werden in MiniKans (IRORI) nach der Mix
und Split Methode hergestellt [K. C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A.
Senyei, M. P. Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35, 2289-2290].
Die Herstellung der Bibliothek Ia ist beispielhaft in Schema 1 dargestellt.
Harz 3 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt
(jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen
und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in
DCM/Trimethylorthoformiat (1 : 1) suspendiert, mit jeweils einem Amin, (5 eq,
"Amin A") bei Raumtemperatur versetzt und 18 h geschüttelt. Das Harz wird in den
getrennten Reaktionsgefäßen mehrmals mit DMF gewaschen, in DMF suspendiert
und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach
5 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40°C
gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das
Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM/10% DIEA, Methanol, DCM und
Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird wieder in getrennten Reak
tionsgefäßen in Dioxan suspendiert, mit DIEA (20 eq), Tetrabutylammoniumiodid
(2 eq) und Alkyl- bzw. Benzylhalogeniden (jeweils 10 eq, "Halogenid B") versetzt und
18 h bei 70°C gerührt. Zur Synthese von sekundären Aminen (R7 = H) wird das Harz
anstelle der Alkylierung in Dioxan/2 Propanol, 3/1 suspendiert, mit Triethylamin
(2 eq) und Pyrokohlensäure-bis-tert.-butylester (10 eq) versetzt und 2 h bei RT
geschüttelt.
Das Harz wird wieder filtriert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM
und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2
suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 2 Stunden bei 60°C reagiert
und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die
Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM
suspendiert, mit DIEA (10 eq) und verschiedenen Säurechloriden oder Chloramei
sensäureestern (jeweils 5 eq, "Säurechlorid C") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt.
Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq)
über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Metha
nol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und
getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der
festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden
eingedampft, um einen Satz von Aminen Ia zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y
entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Die Herstellung der Bibliothek Ib ist beispielhaft in Schema 2 dargestellt.
Harz 3 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt
(jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen
und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM/Tri
methylorthoformiat (1 : 1) suspendiert, mit jeweils einem Amin (5 eq, "Amin A") bei
Raumtemperatur versetzt und 18 h geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten
Reaktionsgefäßen mehrmals mit DMF gewaschen, in DMF suspendiert und bei
Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 5 Minuten
Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40°C gekühlt, mit
Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird
wiederholt mit 20% Eisessig in Methanol, Wasser, DMF, 10% Triethylmanin in
DCM, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird wieder in
getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq), und jeweils
einem Säurechlorid (5 eq, "Säurechlorid B") versetzt und 2 h bei Raumtemperatur
geschüttelt. Das Harz wird filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl
ether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit
Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 4 Stunden bei 40°C reagiert und wiederholt
mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkomparti
mente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert,
mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlorameisensäureester
(5 eq, "Säurechlorid C") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Analog wird das Harz
in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C
umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser,
DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte
werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten,
das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen
Satz von Amiden Ib zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y
entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Wang-Bromidharz (25.0 g, 35.0 mmol, NovaBiochem) wird in Dimethylacetamid
(150 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (22.6 g, 5.0 eq), Cäsiumiodid (4.55 g,
0.50 eq) und 4-Hydroxy-3-nitrophenylbenzoat (27.2 g, 3.0 eq) [M. Svensson, B.
Helgee, K. Skarp, G. Andersson, J. Mater.Chem.(1998), 8, 353-362] versetzt und über
Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das
Harz 4 wird wiederholt mit Methanol, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethyl
ether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe
mit TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von
0,87 mmol/g 4-Benzoyloxy-2-nitrophenol ermittelt.
Das Harz 4 (60 g) wird mit Zinn-II-chloriddihydrat (94,8 g, 420 mmol) in
DMF/Wasser, 9 : 1 suspendiert und bei 60°C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
filtriert und das Harz 5 wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM und Diethyl
ether gewaschen und getrocknet.
Harz 5 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt
(jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen
und getrocknet.
Die Herstellung der Amid-Bibliothek Ic ist beispielhaft in Schema 3 dargestellt.
Das kompartimentierte Anilinharz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM
suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid (5 eq, "Säurechlorid
A") bei 0°C-Raumtemperatur versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird bei Raum
temperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM
und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit einer Lösung von
Kaliumhydroxid (2 eq) in Dioxan/Methanol (2 : 1) versetzt und 45 Minuten bei
Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und
Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMSO suspendiert und
mit Cäsiumcarbonat (3 eq), 18-Krone-6 (1 eq) und 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitroben
zol (5 eq) bei 55°C 60 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit
Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das
Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) ver
setzt, 90 Minuten bei 60°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl
ether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktions
gefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und verschiedenen Säurechlo
riden oder Chlorameisensäureestern (5 eq, "Säurechlorid B") bei Raumtemperatur
6 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäure
ethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wie
derholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewa
schen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan
(1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslö
sungen werden eingedampft um einen Satz von Amiden Ic zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3C0-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y
entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Die Herstellung der Harnstoff-Bibliothek Ic ist beispielhaft in Schema 4 dargestellt.
Das kompartimentierte Anilinharz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM
suspendiert, mit DIEA (15 eq) versetzt und auf -20 bis -30°C gekühlt. Trichlor
methylchlorformiat (1,5 eq) wird zugegeben und 1 h bei -20°C gerührt. In der Kälte
werden jeweils primäre oder sekundäre Amine (10 eq, "Amin 1") zugegeben und
über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol,
DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit einer Lösung
von Kaliumhydroxid (2 eq) in Dioxan/Methanol (2 : 1) versetzt und 45 Minuten bei
Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und
Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMSO suspendiert und
mit Cäsiumcarbonat (3 eq), 18-Krone-6 (1 eq) und 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitroben
zol (5 eq) bei 55°C 60 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit
Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das
Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) ver
setzt, 90 Minuten bei 60°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl
ether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsge
fäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid
oder Chlorameisensäureester (5 eq, "Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 6 h
umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethyl
ester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt
mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen
und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1)
von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen
werden eingedampft um einen Satz von Harnstoffen Ic zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y
entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäure [M. Bergmann, P. Dangschat, Chem Ber.
(1919), 52, 371-387] (2.00 g, 7.74 mmol), wird in DMF (10 ml) suspendiert und mit
Diisoproylethylamin (1.20 g, 9.29 mmol), Cäsiumiodid (0.201 g, 0.77 mmol) und
Iodethan (2.42 g, 15.5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt und in Diethylether aufgenommen. Die organische Phase
wird mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung, 1 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, dekantiert und eingedampft. Das Rohprodukt
wird durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat,
1 : 0-9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.96 g (89%) 6.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 4.41, q, 2 H; 7.03, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.48-7.55, m, 2 H; 7.61-7.68, 1 H; 7.70, d, 1 H; 8.19, d, 2 H; 10.78, s, 1 H.
Ausbeute: 1.96 g (89%) 6.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 4.41, q, 2 H; 7.03, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.48-7.55, m, 2 H; 7.61-7.68, 1 H; 7.70, d, 1 H; 8.19, d, 2 H; 10.78, s, 1 H.
Wang-Bromidharz (50.0 g, 70.0 mmol, Novaßiochem) wird in Acetonitril/Dioxan
(1 : 1, 300 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (90,4 g, 10.0 eq), Cäsiumiodid
(1,82 g, 0.10 eq), 18-Krone-6 (18,5 g, 1 eq) und und 5-Benzoyloxy-2-hydroxyben
zoesäureethylester (5) (30,1 g, 1,5 eq) versetzt und über Nacht bei 80°C geschüttelt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 7 wird wiederholt mit DMF,
Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestim
mung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch
quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,42 mmol/g 5-Benzoyloxy-2-hydroxy
benzoesäureethylester (6) ermittelt.
Das Harz 7 (50 g) wird in Dioxan (260 ml) suspendiert, mit einer Lösung von KOH
(4,94 g) in Methanol (130 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Minuten geschüt
telt. Das erhaltene Harz 8 wird filtriert und wiederholt mit DMF, 10% Eisessig in
DCM, Methanol, DCM, Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das Harz 8 (33 g) wird in DMSO (300 ml) suspendiert, mit Cs2CO3 (14,2 g), 18-
Krone-6 (3,84 g) und 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitrobenzol (5 eq) bei 90°C 20 h
umgesetzt. Anschließend wird das erhaltene Harz 9 wiederholt mit Wasser/DMF
(1 : 1), Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das Harz 9 (32 g) wird in Dioxan (260 ml) suspendiert und mit einer Lösung von
KOH (7,90 g) in Methanol (130 ml) versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das erhaltene
Harz 10 wird filtriert und je dreimal mit Methanol, 10% Eisessig in DCM,
Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Die Herstellung der Bibliothek Id ist beispielhaft in Schema 5 dargestellt.
Harz 10 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt
(jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen
und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM sus
pendiert, mit DIEA (10 eq), jeweils einem Amin (5 eq, "Amin A") und TBTU (5 eq)
bei Raumtemperatur versetzt und über Nacht geschüttelt. Das Harz wird wiederholt
mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in
DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 4 Stunden
bei 40°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen.
Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in
DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlor
ameisensäureester (5 eq, "Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt.
Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq)
über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DMF,
Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die
Produkte werden mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das
Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz
von Carbonsäureamiden Id zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y
entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia werden
1.00 g Harz 3 mit Isopropylamin als "Amin A", Benzylchlorid als "Halogenid B"
und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt
wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten
gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCO3-Lösung und DCM verteilt,
die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphen oxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13, d, 6 H; 1.44, t, 3 H; 2.11, s, 6 H; 3.09, sept, 1 H; 3.60, s, 2 H; 3.71, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.40, d, 1 H; 6.52, dd, 1 H; 6.69, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.77, s, 1 H.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphen oxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13, d, 6 H; 1.44, t, 3 H; 2.11, s, 6 H; 3.09, sept, 1 H; 3.60, s, 2 H; 3.71, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.40, d, 1 H; 6.52, dd, 1 H; 6.69, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.77, s, 1 H.
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia wird
1.00 g Harz 3 mit Cyclohexylamin als "Amin A", Benzylchlorid als "Halogenid B"
und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt
wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten
gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCO3-Lösung und DCM verteilt,
die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(cyclohexyl)amino]methyl}-4-hydroxyphen oxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.00-1.95, m, 10 H; 1.43, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 2.61, m, 1 H; 3.64, s, 2 H; 3.75, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.39, d, 1 H; 6.52, dd, 1 H; 6.67, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.77, s, 1 H.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(cyclohexyl)amino]methyl}-4-hydroxyphen oxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.00-1.95, m, 10 H; 1.43, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 2.61, m, 1 H; 3.64, s, 2 H; 3.75, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.39, d, 1 H; 6.52, dd, 1 H; 6.67, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.77, s, 1 H.
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia wird
1.00 g Harz 3 mit Cyclohexylamin als "Amin A", 4-Fluorbenzylchlorid als "Halo
genid B" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Roh
produkt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-
Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCO3-Lösung und Ethyl
acetat verteilt, die Ethylacetat-Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und ein
gedampft.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{(Cyclohexyl(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-4- hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.20, d, 6 H; 1.44, t, 3 H; 2.11, s, 6 H; 3.20, sept, 1 H; 3.68, s, 2 H; 3.76, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.40, d, 1 H; 6.57, dd, 1 H; 6.75, d, 1 H; 6.95-7.10, m, 2 H; 7.25-7.33, dd, 2 H; 7.36, s, 2 H; 8.79, s, 1 H.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{(Cyclohexyl(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-4- hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.20, d, 6 H; 1.44, t, 3 H; 2.11, s, 6 H; 3.20, sept, 1 H; 3.68, s, 2 H; 3.76, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.40, d, 1 H; 6.57, dd, 1 H; 6.75, d, 1 H; 6.95-7.10, m, 2 H; 7.25-7.33, dd, 2 H; 7.36, s, 2 H; 8.79, s, 1 H.
Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl]-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethyl
phenyl]amino}(oxo)acetat (50 mg, 0,10 mmol) und NaOH (40 mg, 1.02 mmol) wird
in Dioxan/Wasser (0.5 ml, 1 : 1 v/v) gelöst und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und Kaliumdihydrogenphosphat/di-
Natriumhydrogenphosphatpufferlösung (pH 7) verteilt, die organische Phase wird
mit NaCl ausgesalzen, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird
durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 23 mg {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5- dimethylphenyl]amino}(oxo)essigsäure
MS: 463.2 [MH+].
Ausbeute: 23 mg {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5- dimethylphenyl]amino}(oxo)essigsäure
MS: 463.2 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird
1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Phenoxybuttersäurechlorid als "Säurechlorid A" und
Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird
durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 0.305 g Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenoxybutanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09, t, 3 H; 1.43, t, 3 H; 1.95-2.12, m, 2 H; 2.10, s, 6 H; 4.42, q, 2 H; 4.71, dd, 1 H; 6.43, d, 1 H; 6.51, dd, 1 H; 6.90, d, 1 H; 6.97, d, 2 H; 7.06, t, 1 H; 7.31, d, 2 H; 7.35, s, 2 H; 8.33 s, 1 H; 8.77, s, 1 H
MS: 507 [MH+].
Ausbeute: 0.305 g Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenoxybutanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09, t, 3 H; 1.43, t, 3 H; 1.95-2.12, m, 2 H; 2.10, s, 6 H; 4.42, q, 2 H; 4.71, dd, 1 H; 6.43, d, 1 H; 6.51, dd, 1 H; 6.90, d, 1 H; 6.97, d, 2 H; 7.06, t, 1 H; 7.31, d, 2 H; 7.35, s, 2 H; 8.33 s, 1 H; 8.77, s, 1 H
MS: 507 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das
Harz 5 mit [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalyl
chlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa
rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 6.4 mg Ethyl (4-{3-[([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-4-hydroxy phenoxy}-3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 2.13, s, 6 H; 4.42, q, 2 H; 6.53, d, 1 H; 6.69, dd, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.34, s, 2 H; 7.38-7.75, m, 7 H; 7.96, d, 2 H; 8.18, s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 525 [MH+].
Ausbeute: 6.4 mg Ethyl (4-{3-[([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-4-hydroxy phenoxy}-3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 2.13, s, 6 H; 4.42, q, 2 H; 6.53, d, 1 H; 6.69, dd, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.34, s, 2 H; 7.38-7.75, m, 7 H; 7.96, d, 2 H; 8.18, s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 525 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das
Harz 5 mit Cyclopropylcarbonylchlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid
als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative
RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 9.0 mg Ethyl (4-{3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.83-0.97, m, 2 H; 1.05-1.17, m, 2 H; 1.41, t, 3 H; 1.52-1.68, m, 1 H; 2.10, s, 6 H; 4.40, q, 2 H; 6.27, d, 1 H; 6.66, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.31, s, 2 H; 7.93, s, 1 H; 8.35, s, 1 H
MS: 413 [MH+].
Ausbeute: 9.0 mg Ethyl (4-{3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.83-0.97, m, 2 H; 1.05-1.17, m, 2 H; 1.41, t, 3 H; 1.52-1.68, m, 1 H; 2.10, s, 6 H; 4.40, q, 2 H; 6.27, d, 1 H; 6.66, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.31, s, 2 H; 7.93, s, 1 H; 8.35, s, 1 H
MS: 413 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das
Harz 5 mit 3-Phenylpropionsäurechlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid
als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative
RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 12.0 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(3-phenylpropanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.38, t, 3 H; 2.09, s, 6 H; 2.70, t, 2 H; 3.03, t, 2 H; 4.39, q, 2 H; 6.10, d, 1 H; 6.65, dd, 1 H; 6.92d, 1 H; 7.12-7.33, m, 5 H; 7.32, s, 2 H; 7.56, s, 1 H; 8.83, s, 1 H
MS: 477 [MH+].
Ausbeute: 12.0 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(3-phenylpropanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.38, t, 3 H; 2.09, s, 6 H; 2.70, t, 2 H; 3.03, t, 2 H; 4.39, q, 2 H; 6.10, d, 1 H; 6.65, dd, 1 H; 6.92d, 1 H; 7.12-7.33, m, 5 H; 7.32, s, 2 H; 7.56, s, 1 H; 8.83, s, 1 H
MS: 477 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird
1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Phenylbuttersäurechlorid als "Säurechlorid A" und
Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird
durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 4.2 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenylbutanoyl)amino]phenoxy}-3,5-
dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.91, t, 3 H; 1.36, t, 3 H; 1.73-2.00, m, 1 H; 2.08, s, 6 H; 2.12-2.33, m, 1 H; 3.46, t, 1 H; 4.35, q, 2 H; 6.29, d, 1 H; 6.55, dd, 1 H; 6.89, d, 1 H; 7.22-7.40, m, 5 H; 7.35, s, 2 H; 7.61, s, 1 H; 8.23, br s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 491 [MH+].
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.91, t, 3 H; 1.36, t, 3 H; 1.73-2.00, m, 1 H; 2.08, s, 6 H; 2.12-2.33, m, 1 H; 3.46, t, 1 H; 4.35, q, 2 H; 6.29, d, 1 H; 6.55, dd, 1 H; 6.89, d, 1 H; 7.22-7.40, m, 5 H; 7.35, s, 2 H; 7.61, s, 1 H; 8.23, br s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 491 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird
1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit Hexanoylchlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalyl
chlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa
rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 8.6 mg Ethyl {4-[3-(Hexanoylamino)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethyl anilino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0,89, t, 3 H; 1.22-1.42, m, 4 H; 1.40, t, 3 H; 1.60-1,80, m, 2 H; 2.10, s, 6 H; 2.38, t, 2 H; 4.40, q, 2 H; 6.29, d, 1 H; 6.66, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.31, s, 2 H; 7.72, s, 1 H; 8.4, br s, 1 H; 8.84, s, 1 H
MS: 443 [MH+].
Ausbeute: 8.6 mg Ethyl {4-[3-(Hexanoylamino)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethyl anilino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0,89, t, 3 H; 1.22-1.42, m, 4 H; 1.40, t, 3 H; 1.60-1,80, m, 2 H; 2.10, s, 6 H; 2.38, t, 2 H; 4.40, q, 2 H; 6.29, d, 1 H; 6.66, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.31, s, 2 H; 7.72, s, 1 H; 8.4, br s, 1 H; 8.84, s, 1 H
MS: 443 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird
1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Propylpentanoylchlorid als "Säurechlorid A" und
Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird
durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 11.5 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-propylpentanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0,90, t, 6 H; 1.20-1.80, m, 8 H; 1.37, t, 3 H; 2.23-2.43, m, 1 H; 4.38, q, 2 H; 6.32, d, 1 H; 6.63, dd, 1 H; 6.93, d, 1H; 7.32, s, 2 H; 7.85, s, 1 H; 8.85, s, 1 H
MS: 471 [MH+].
Ausbeute: 11.5 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-propylpentanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0,90, t, 6 H; 1.20-1.80, m, 8 H; 1.37, t, 3 H; 2.23-2.43, m, 1 H; 4.38, q, 2 H; 6.32, d, 1 H; 6.63, dd, 1 H; 6.93, d, 1H; 7.32, s, 2 H; 7.85, s, 1 H; 8.85, s, 1 H
MS: 471 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird
1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit Methoxyacetylchlorid als "Säurechlorid A" und Eth
oxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch
präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 13.7 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(methoxyacetyl)amino]phenoxy}-3,5- dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.44, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 3.51, s, 3 H; 4.16, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.39, d, 1 H; 6.61, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.38, s, 2 H; 8.28, s, 1 H; 8.38, s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 417 [MH+].
Ausbeute: 13.7 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(methoxyacetyl)amino]phenoxy}-3,5- dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.44, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 3.51, s, 3 H; 4.16, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.39, d, 1 H; 6.61, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.38, s, 2 H; 8.28, s, 1 H; 8.38, s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 417 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das
Harz 5 mit 2-Phenoxybuttersäurechlorid als "Säurechlorid A" und Acetylchlorid als
"Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-
HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 11.3 mg N-{5-[4-(Acetylamino)-2,6-dimethylphenoxy]-2-hydroxyphe nyl}-2-phenoxybutanamid
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.08, t, 3 H; 1.98-2.10, m, 2 H; 2.05, s, 6 H; 2.13, s, 3 H; 4.70, dd, 1 H; 6.47-6.57, m, 2 H; 6.83-7.40, m, 8 H; 7.97, s, 1 H; 8.52, s, 1 H
MS: 449 [MH+].
Ausbeute: 11.3 mg N-{5-[4-(Acetylamino)-2,6-dimethylphenoxy]-2-hydroxyphe nyl}-2-phenoxybutanamid
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.08, t, 3 H; 1.98-2.10, m, 2 H; 2.05, s, 6 H; 2.13, s, 3 H; 4.70, dd, 1 H; 6.47-6.57, m, 2 H; 6.83-7.40, m, 8 H; 7.97, s, 1 H; 8.52, s, 1 H
MS: 449 [MH+].
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das
Harz 5 mit 1-Phenylethylamin als "Amin A" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid
B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit
einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 9,0 mg Ethyl {4-[4-Hydroxy-3-({[(1-phenylethyl)amino]carbonyl}amino)- phenoxy]-3,5-dimethylanilino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 1.46, t, 3 H; 2.03, s, 6 H; 4.41, q, 2 H; 4. 82, dq, 1 H; 5.32, d, 1 H; 5.95, d, 1 H; 6.53, dd, 1 H; 6.6, s, 1 H; 6.85, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.88, s, 1 H
MS: 492 [MH+].
Ausbeute: 9,0 mg Ethyl {4-[4-Hydroxy-3-({[(1-phenylethyl)amino]carbonyl}amino)- phenoxy]-3,5-dimethylanilino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 1.46, t, 3 H; 2.03, s, 6 H; 4.41, q, 2 H; 4. 82, dq, 1 H; 5.32, d, 1 H; 5.95, d, 1 H; 6.53, dd, 1 H; 6.6, s, 1 H; 6.85, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.88, s, 1 H
MS: 492 [MH+].
Analog zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Id wird
2,00 g Harz 10 mit (Cyclohexylmethyl)amin als "Amin A" und Ethoxalylchlorid als
"Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-
HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 95 mg Ethyl [4-(3-{[(Cyclohexylmethyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphen oxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.85-1.83, m, 11 H; 1.44, t, 3 H; 2.14, s, 6 H; 3.27, t, 2 H; 4.42, q, 1 H; 6.29, t, 1 H; 6.70-6.92, m, 3 H; 7.40, s, 2 H; 8.80, s, 1 H.
Ausbeute: 95 mg Ethyl [4-(3-{[(Cyclohexylmethyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphen oxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.85-1.83, m, 11 H; 1.44, t, 3 H; 2.14, s, 6 H; 3.27, t, 2 H; 4.42, q, 1 H; 6.29, t, 1 H; 6.70-6.92, m, 3 H; 7.40, s, 2 H; 8.80, s, 1 H.
Analog zu der der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Id
wird 2,00 g Harz 10 mit Cyclohexyl(methyl)amin als "Amin A" und Ethoxalyl
chlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa
rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 30 mg Ethyl [4-(3-{[Cyclohexyl(methyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphen oxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.95-1.83, m, 10 H; 1.44, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 2.89, s, 3 H; 4.42, q, 1 H; 6.50, d, 1 H; 6.86, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.39, s, 2 H; 8.80, s, 1 H.
Ausbeute: 30 mg Ethyl [4-(3-{[Cyclohexyl(methyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphen oxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.95-1.83, m, 10 H; 1.44, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 2.89, s, 3 H; 4.42, q, 1 H; 6.50, d, 1 H; 6.86, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.39, s, 2 H; 8.80, s, 1 H.
Die nachfolgend aufgef 07294 00070 552 001000280000000200012000285910718300040 0002010038007 00004 07175ührten Verbindungen werden gemäß den allgemeinen
Arbeitsvorschriften für die Bibliotheken Ia-Id hergestellt.
Alle Produkte werden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wird standardmäßig
folgendes Trennsystem verwendet: HP 1100 mit UV-Detektor (208-400 nm), 40°C
Ofentemperatur, Waters-Synimetry C18 Säule (50 mm × 2.1 mm, 3,5 µm), Laufmit
tel A: 99.9% Acetonitril/0.1% Ameisensäure, Laufmittel B: 99.9% Wasser/0,1%
Ameisensäure; Gradient:
Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS,
Ionisierung: ESI positiv/negativ.
Claims (10)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, C1-C4-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für gradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, dass ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)- Alkylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder durch (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxy carbonyl, Oxo oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Biphenyl oder (C1-C6)-Alkoxy steht,
R9 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aroma tischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Trifluormethyl, Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkyl oder Amino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carb onylgruppe, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aro maten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu iert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phe nyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl das bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder unge sättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stick stoffatom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unab hängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl ste hen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder ver schieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)- alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedri gen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Hetero cyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann, stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sind,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun den sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
und
R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulie rungen verwendet werden können.
worin
R1 für Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, C1-C4-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für gradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, dass ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)- Alkylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder durch (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Ami nocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxy carbonyl, Oxo oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Biphenyl oder (C1-C6)-Alkoxy steht,
R9 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aroma tischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Trifluormethyl, Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkyl oder Amino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carb onylgruppe, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aro maten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu iert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phe nyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl das bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder ver schieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluor methyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder unge sättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stick stoffatom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unab hängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl ste hen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder ver schieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)- alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedri gen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Hetero cyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann, stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl sub stituiert sind,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun den sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
und
R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulie rungen verwendet werden können.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
E für geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkyl steht,
R1 für Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Tri fluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloal kyl, (C1-C4)-Alkoxy, 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aro matisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder durch (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder ver schieden durch Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlen stoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrer seits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder -NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner seits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
oder
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
E für geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkyl steht,
R1 für Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Tri fluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloal kyl, (C1-C4)-Alkoxy, 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aro matisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder durch (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder ver schieden durch Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlen stoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrer seits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder -NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner seits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
oder
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
E für geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkyl steht,
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Ami nocarbonyl oder Acetamido substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
R8 für geradkettiges (C1-C7)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phe nyl substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (C1- C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1- benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
oder
eine Gruppe der Formel -NR14R15 darstellt,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1- C3)-Alkyl bedeutet,
und
R15 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Naphthyl, Biphenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenen falls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (C1-C3)-Alkyl sub stituiert sein können, steht,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
E für geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkyl steht,
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Ami nocarbonyl oder Acetamido substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
R8 für geradkettiges (C1-C7)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phe nyl substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (C1- C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1- benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
oder
eine Gruppe der Formel -NR14R15 darstellt,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1- C3)-Alkyl bedeutet,
und
R15 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Naphthyl, Biphenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenen falls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (C1-C3)-Alkyl sub stituiert sein können, steht,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
und
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (C1- C3)-Alkyl substituiert sein können
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1- benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
und
R5 Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
und
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (C1- C3)-Alkyl substituiert sein können
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1- benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
und
R5 Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
(A) Verbindungen der Formel (II)
worin
PG2 für eine Hydroxyschutzgruppe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und
R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R1 für eine geeignete Gruppe aus dem Bedeutungsumfang von R1, vor zugsweise für die NO2-Gruppe steht und
Hal für Chlor oder Fluor steht
zu Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1', R2, R3, R4 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
(B) Verbindungen der Formel (V)
worin
PG2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für eine geeignete Vorstufe der Gruppe R4, vorzugsweise für CHO, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Nitro steht,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
worin
R1', R2, Hal und R3 die oben angegebene Bedeutung haben zu einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R, R1', R2, R3 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Substituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt,
und das man abschließend aus der Verbindung der Formel (N) die Schutz gruppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.
(A) Verbindungen der Formel (II)
worin
PG2 für eine Hydroxyschutzgruppe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und
R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R1 für eine geeignete Gruppe aus dem Bedeutungsumfang von R1, vor zugsweise für die NO2-Gruppe steht und
Hal für Chlor oder Fluor steht
zu Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1', R2, R3, R4 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
(B) Verbindungen der Formel (V)
worin
PG2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für eine geeignete Vorstufe der Gruppe R4, vorzugsweise für CHO, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Nitro steht,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
worin
R1', R2, Hal und R3 die oben angegebene Bedeutung haben zu einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R, R1', R2, R3 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Substituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt,
und das man abschließend aus der Verbindung der Formel (N) die Schutz gruppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For
mel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass
man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1 mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine geeignete Applikations
form überführt.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die
Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose und/oder Hyper
cholesterolämie.
10. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die
Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheitsformen, die mit natürlichem
Schilddrüsenhormon behandelt werden können.
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DE10038007A DE10038007A1 (de) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel |
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PCT/EP2001/008477 WO2002012169A1 (de) | 2000-08-04 | 2001-07-23 | Amino- und amido-diphenylether |
CA002417880A CA2417880A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-07-23 | Amino diphenyl ethers and amido diphenyl ethers |
EP01956554A EP1307426A1 (de) | 2000-08-04 | 2001-07-23 | Amino- und amido-diphenylether |
US09/918,741 US6555580B2 (en) | 2000-08-04 | 2001-07-31 | Amino- and amido-diphenyl ethers |
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EP1689383B1 (de) * | 2003-11-19 | 2012-10-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Neue phosphor enthaltende thyromimetika |
US7580523B2 (en) * | 2004-01-16 | 2009-08-25 | The Directv Group, Inc. | Distribution of video content using client to host pairing of integrated receivers/decoders |
FR2884516B1 (fr) * | 2005-04-15 | 2007-06-22 | Cerep Sa | Antagonistes npy, preparation et utilisations |
US20090232879A1 (en) | 2005-05-26 | 2009-09-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases |
RU2007148927A (ru) * | 2005-05-26 | 2009-07-10 | Метабэйзис Терапьютикс, Инк. (Us) | Новые тиреомиметики, содержащие фосфиновую кислоту |
BRPI0716345A2 (pt) * | 2006-10-31 | 2014-08-05 | Cadila Healthcare Ltd | Composto, composição farmacêutica, método para prevenir ou para tratar doenças causadas por dislipidemina ou obesidade, medicamento para o tratamento e/ou redução da dislipidemia ou obesidade e uso do composto |
US8972601B2 (en) * | 2009-10-09 | 2015-03-03 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Flyways in data centers |
WO2012149540A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | The Broad Institute Inc | Inhibitors of histone deacetylase |
JP6337255B2 (ja) | 2012-07-27 | 2018-06-06 | ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
WO2014100438A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
CN110198719A (zh) | 2016-11-21 | 2019-09-03 | 维京治疗公司 | 治疗糖原贮积病的方法 |
CA3064940A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis |
US11787828B2 (en) | 2018-03-22 | 2023-10-17 | Viking Therapeutics, Inc. | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8501372D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
ES2108855T3 (es) * | 1992-07-21 | 1998-01-01 | Ciba Geigy Ag | Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos. |
US6266622B1 (en) | 1995-12-13 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of California | Nuclear receptor ligands and ligand binding domains |
GB9713739D0 (en) * | 1997-06-27 | 1997-09-03 | Karobio Ab | Thyroid receptor ligands |
GB9816935D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Karobio Ab | Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders |
GB9828442D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Karobio Ab | Novel thyroid receptor ligands and method II |
ID29889A (id) * | 1999-03-01 | 2001-10-18 | Pfizer Prod Inc | Asam-asam oksamat dan turunan-turunannya sebagai ligan-ligan reseptor tiroid |
CO5160290A1 (es) * | 1999-03-29 | 2002-05-30 | Novartis Ag | Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido . |
EP1127882A1 (de) * | 2000-01-25 | 2001-08-29 | Pfizer Products Inc. | Tetrazolverbindungen als Thyroid-Rezeptor-Liganden |
-
2000
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