DE60009871T2

DE60009871T2 - Medikamente, die derivate der phosphorigensäure als aktiven inhaltsstoff enthalten

Info

Publication number: DE60009871T2
Application number: DE60009871T
Authority: DE
Inventors: Toshiaki Mishima-gun MATSUI; Nagashige Mishima-gun OHMAWARI
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2020-02-23
Also published as: ATE264333T1; JP4614031B2; EP1156054A1; WO2000050429A1; US6495533B1; KR20010102360A; DE60009871D1; AU2577100A; EP1156054B1; EP1156054A4; ES2218119T3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Phosphorsäurederivate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung

1) Phosphorsäurederivate der Formel (I)
worin alle Symbole die im Folgenden angegebene Bedeutung besitzen, und nicht-toxische Salze derselben,
2) Verfahren zur Herstellung derselben und
3) pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben als Wirkstoff enthalten.

Hintergrund
Tumornekrosefaktor α (TNFα) wurde als Faktor ermittelt, der die hämorrhagische Nekrose eines Tumors induziert. TNFα wird von Makrophagen sowie verschiedenen anderen Zellen, die Lymphozyten (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen), Neutrophile, Sternzellen, Endothelzellen und Zellen glatter Muskulatur umfassen, produziert. TNFα zeigte verschiedene physiologische Aktivitäten durch Beeinflussen verschiedener Zellen. Von TNFα wird angenommen, dass es eine wichtige Rolle, insbesondere bei Entzündungsreaktionen, als biophylaktische Antwort spielt. Makrophagen und Neutrophile sind tief an der Entwicklung und dem Fortschreiten einer Entzün dungsreaktion beteiligt. TNFα stimuliert Wundheilungsaktivitäten von Makrophagen und erhöht die Freisetzung von Entzündungscytokinen, die TNFα, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) und dergleichen umfassen. TNFα steht auch mit der Aktivierung von Neutrophilen, wie der Phagocytose, Degranulation, Chemotaxis und Expression von Adhäsionsmolekülen, in Verbindung und es verstärkt die Produktion von Plättchenaktivierungsfaktor und aktivem Sauerstoff durch Neutrophile. TNFα stimuliert das Wachstum und die Induktion des Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptors und die Produktion von Interferon γ und des koloniestimulierenden Faktors in T-Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Immunantwort spielen. Außerdem bietet TNFα B-Lymphozyten Hilfe zur Antikörperproduktion und Zellteilung.
Im Folgenden wird angegeben, dass TNFα an einer Vielzahl von Erkrankungen beteiligt ist.

(1) Es kann eine Ursache für fulminante Hepatitis sein, dass TNFα-Spiegel im Serum der Patienten mit fulminanter Hepatitis höher als die der Patienten mit der schweren Form einer akuten Hepatitis waren [H. Iwai et al., Crit. Care. Med., 26, 873 (1998)].
(2) Die TNFα-Gehalte in Darmschleimhaut bei einer entzündlichen Darmerkrankung waren deutlich erhöht [Z. Kmiec, Arch. Immunol. Ther. Exp., 46, 143 (1998)].
(3) Bei Patienten mit Morbus Crohn waren endoskopisch Anti-TNFα-Antikörper wirksam [D. W. Hommes et al., Haemostasis, 27, 269 (1997)].
(4) Es bestand eine Korrelation zwischen TNFα- und Glukosespiegel im Serum von Patienten mit insulinabhängigem Diabetes [M. Muc-Wierzgon et al., Pol. Arch. Med. Wewn., 97, 426 (1998)].
(5) Bei Patienten mit interstitieller Pneumonie ist die Fähigkeit zur Produktion von TNFα durch Alveolenmakrophagen gegenüber Kontrollen erhöht [J. Ancochea et al., Arch. Bronconeumol., 33, 335 (1997)].
(6) Anti-TNFα-Antikörper war gegenüber experimenteller Autoimmunuveitis bei Mäusen wirksam [G. Sartani et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, 2211 (1996)].
(7) Thalidomid, das ein TNFα-Produktionsinhibitor ist, verringerte im Bennet-Modell eine mechanische Allodynie und thermische Hyperalgesie und es verbesserte die pathologische Gefäßverletzung [C. Sommer et al., Pain, 74, 83 (1998)].
(8) Thalidomid war gegenüber Diarrhoe und Gewichtsabnahme bei HIV-Patienten wirksam [D. Sharpstone et al., Gastroenterol., 112, 1823 (1997)].
(9) Anti-TNFα-Antikörper verringerte das Infarktvolumen in einem Reperfusionsmodell einer Ischämie der mittleren Hirnarterie [G. Yang et al., Neuroreport, 9, 2131 (1998)].

Daher können Inhibitoren der TNFα-Produktion als Präventiva und/oder Heilmittel für verschiedene, durch Entzündungscytokine, die TNFα umfassen, induzierte Erkrankungen verwendbar angesehen werden. Im Hinblick auf die physiologische Aktivität und die Beteiligung von TNFα an Erkrankungen können diese Inhibitoren für rheumatoide Arthritis, ulzeröse Colitis, Morbus Crohn, Hepatitis, Sepsis, hämorrhagischen Schock, Multiple Sklerose, Hirninfarkt, Diabetes, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Schmerz, Glomerulonephritis, mit HIV in Verbindung stehende Erkrankungen, Kachexie, Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, orale Aphthen, Hansen-Krankheit, eine Infektion und dergleichen verwendbar sein.
Verwandte Technik
Beispielsweise ist in JP Kokai 55-118494 offenbart, dass die Verbindung des Phosphorylcholin-Typs der Formel (A)
worin R^1A und R^2A gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff bedeuten, das optional durch Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder einen heterocyclischen Ring ersetzt ist, R^3A und R^5A gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, Carboxyl bedeuten, die optional durch Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxycarbonyl oder einen heterocyclischen Ring ersetzt sind, R^4A ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Aryl und dergleichen bedeutet, A^A ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder -NR^8A- (worin R^8A ein Wasserstoffatom und dergleichen bedeutet) bedeutet, R^6A gleich oder verschieden ist und ein Wasserstoffatom bedeutet oder optional durch Alkyl, Aralkyl ersetzt ist, R^7A Alkyl, Aralkyl bedeutet, X^1A und X^2A ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten, I^A und m^A jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten und n^A 2 oder 3 bedeutet, als Antitumormittel verwendbar ist.
In der WO 96/22966 ist offenbart, dass die Verbindung der Formel (B)
worin X^B -OOOH, -P^-O₃H, -SO₂R^5B, -SO₃H, -OP^-O₃H, -COOR^4B oder -CON (R^4B)₂ bedeutet, Y^B -CO-, -SO₂- oder -PO₂- bedeutet, R^1B Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl und dergleichen bedeutet, R^2B ein Wasserstoffatom, Aryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl und dergleichen bedeutet, R^3B Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl und dergleichen bedeutet oder R^2B und R^3B zusammengenommen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bedeuten, R^4B Aryl, Alkyl oder Cycloalkyl und dergleichen bedeutet und n^B 0, 1 oder 2 bedeutet, als Zelladhäsionsinhibitor verwendbar ist.
Zweck der Erfindung
Energische Untersuchungen wurden durchgeführt, um neue Verbindungen zu finden, die die TNFα-Produktion hemmende Aktivität aufweisen. Infolgedessen ermittelten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass diese Ziele durch Phosphorsäurederivate der Formel (I) erreicht werden können.
Die Phosphorsäurederivate der Formel (I) waren bisher überhaupt nicht als TNFα-Produktionsinhibitor bekannt.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 1) Phosphorsäurederivate der Formel (I)
worin R¹
(1) C_1–20-Alkyl,
(2) C_1–20-Alkyl, wobei ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -S(O)- oder S(O)₂- ersetzt ist (mit dem Vorbehalt, dass ein Kohlenstoffatom, das an E gebunden ist, nicht durch diese Gruppen ersetzt ist),
(3) C₂_₂₀-Alkenyl,
(4) C₂_₂₀-Alkinyl,
(5) Cyc¹ (wobei Cyc¹ für einen C5-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricarbocyclischen Ring oder 5-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, steht),
(6) C₁_₂₀-Alkyl, C₂_₂₀-Alkenyl oder C₂_₂₀-Alkinyl, die mit Cyc¹ substituiert sind (wobei alle Symbole die im Vorhergehenden definierte Bedeutung besitzen), wobei Cyc¹ substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die aus den folgenden (a) – (r)ausgewählt sind:

(a) C₁_₈-Alkyl,
(b) C₁_₈-Alkoxy,
(c) Nitro,
(d) einem Halogenatom,
(e) Trifluormethyl,
(f) Trifluormethyloxy,
(g) Hydroxy,
(h) Cyano,
(i) NR¹⁰R¹¹ (worin R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C₁_₈-Alkyl, C₁_₈-Hydroxyalkyl, C₂_₅-Acyl oder C₁_₈-Alkylsulfonyl bedeuten),
(j) COOR²⁰ (worin R²⁰ ein Wasserstoffatom oder C₁_₄-Alkyl bedeutet),
(k) CONR³⁰R³¹ (worin R³⁰ und R³¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C₁_₄-Alkyl bedeuten),
(l) -S(O)_m R³² (worin m 0, 1 oder 2 bedeutet, R³² C₁_₈-Alkyl oder C₁_₈-Alkyl, das mit C₁_₈-Alkoxy, COOR²⁰ (wobei R²⁰ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzt) oder CONR³⁰R³¹ (wobei R³⁰ und R³¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C₁_₄-Alkyl sind) substituiert ist, bedeutet),
(m) -O-Cyc² (wobei Cyc² C₃_₈-Cycloalkyl oder Phenyl ist),
(n) -S-Cyc²- (wobei Cyc² die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzt),
(o) C₁_₈-Alkyl, das substituiert ist mit einem Substituenten, der aus C₁_₈-Alkoxy, COOR²⁰ (wobei R²⁰ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzt), CONR³⁰R³¹ (wobei R³⁰ und R³¹ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen), Phenyl oder Hydroxy ausgewählt ist,
(p) C₁_₈-Alkoxy, das substituiert ist mit einem Substituenten, der aus C₁_₈-Alkoxy, COOR²⁰ (wobei R²⁰ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzt), CONR³⁰R³¹ (wobei R³⁰ und R³¹ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen), Phenyl oder Hydroxy ausgewählt ist,
(q) einem C3-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricarbocyclischen Ring,
(r) einem 5-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet,

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₂

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³

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_1–5

_1–8

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⁶

_1–8

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₁

₄

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¹

²

¹

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2) Verfahren zur Herstellung derselben und
3) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese als Wirkstoff enthält.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C₁_₄-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C₁_₈-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C₁_₂₀-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C₂_₂₀-Alkenyl Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl, Dodecenyl, Tridecenyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Nonadecenyl, Icosenyl, Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Octadienyl, Nonadienyl, Decadienyl, Undecadienyl, Dodecadienyl, Tridecadienyl, Tetradecadienyl, Pentadecadienyl, Hexadecadienyl, Heptadecadienyl, Octadecadienyl, Nonadecadienyl, Icosadienyl, Hexatrienyl, Heptatrienyl, Octatrienyl, Nonatrienyl, Decatrienyl, Undecatrienyl, Dodecatrienyl, Tridecatrienyl, Tetradecatrienyl, Pentadecatrienyl, Hexadecatrienyl, Heptadecatrienyl, Octadecatrienyl, Nonadecatrienyl, Icosatrienyl und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C_2–20-Alkinyl Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl, Dodecinyl, Tridecinyl, Tetradecinyl, Pentadecinyl, Hexadecinyl, Heptadecinyl, Octadecinyl, Nonadecinyl, Icosinyl, Butadiinyl, Pentadiinyl, Hexadiinyl, Heptadiinyl, Octadiinyl, Nonadiinyl, Decadiinyl, Undecadiinyl, Dodecadiinyl, Tridecadiinyl, Tetradecadiinyl, Pentadecadiinyl, Hexadecadiinyl, Heptadecadiinyl, Octadecadiinyl, Nonadecadiinyl, Icosadiinyl, Hexatriinyl, Heptatri inyl, Octatriinyl, Nonatriinyl, Decatriinyl, Undecatriinyl, Dodecatriinyl, Tridecatriinyl, Tetradecatriinyl, Pentadecatriinyl, Hexadecatriinyl, Heptadecatriinyl, Octadecatriinyl, Nonadecatriinyl, Icosatriinyl und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C_1–8-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C_1–5-Alkylen Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C₂_₆-Alkylen Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C_2–5-Acyl Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet ein Halogenatom Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C₃_₈-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C_1–8-Hydroxyalkyl Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl, Hydroxyheptyl, Hydroxyoctyl und Isomere derselben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet mit Phenyl substituiertes C_1–4-Alkyl Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet mit Cyano substituiertes C₁_₄-Alkyl Cyanomethyl, Cyanoethyl, Cyanopropyl und Cyanobutyl.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet mit Trihalogenmethyl substituiertes C₁_₄-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, das mit Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl oder Triiodmethyl substituiert ist.
In der vorliegenden Beschreibung umfasst ein C₃_₁₅-gliedriger mono-, bi- oder tricarbocyclischer Ring ein C₃_₁₅-gliedriges mono-, bi- oder tricarbocyclisches Aryl, eine partiell gesättigte oder vollständig gesättigte Verbindung; beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclopentadien, Cyclohexadien, Benzol, Pentalen, Inden, Naphthalin, Azulen, Fluoren, Phenanthren, Anthracen, Acenaphthylen, Biphenylen, Perhydropentalen, Perhydroinden, Perhydronaphthalen, Perhydroazulen, Perhydrofluoren, Perhydrophenanthren, Perhydroanthracen, Perhydroacenaphthylen, Perhydrobiphenylen, Adamantan und dergleichen.
In der vorliegenden Beschreibung umfasst ein 5-15-gliedriger mono-, bi- oder tricyclischer Heterocyclusring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, 5-15-gliedriges mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Aryl, eine partiell gesättigte oder vollständig gesättigte Verbindung, die 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält.
Das im Vorhergehenden genannte 5-15-gliedrige mono-, bi- oder tricyclische heterocyclische Aryl, das 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Azepin, Diazepin, Furan, Pyran, Oxepin, Oxazepin, Thiophen, Thiin (Thiopyran), Thiepin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Oxazin, Oxadiazin, Oxazepin, Oxadiazepin, Thiadiazol, Thiazin, Thiadiazin, Thiazepin, Thiadiazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, Isobenzothiophen, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Carbazol, Acridin und dergleichen.
Der im Vorhergehenden genannte 5-15-gliedrige mono-, bi- oder tricyclische Heterocyclusring, der partiell gesättigt oder vollständig gesättigt ist, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Triazolin, Triazolidin, Tetrazolin, Tetrazolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridazin, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrothiophen, Tetrahydrothiophen, Dihydrothiin (Dihydrothiopyran), Tetrahydrothiin (Tetrahydrothiopyran), Dihydrooxazol, Tetrahydrooxazol, Dihydroisoxazol, Tetrahydroisoxazol, Dihydrothiazol, Tetrahydrothiazol, Dihydroisothiazol, Tetrahydroisothiazol, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, Isoindolin, Dihydrobenzofuran, Perhydrobenzofuran, Dihydroisobenzofuran, Perhydroisobenzofuran, Dihydrobenzothiophen, Perhydrobenzothiophen, Dihydroisobenzothiophen, Perhydroisobenzothiophen, Dihydroindazol, Perhydroindazol, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin, Perhydrochinolin, Dihydroisochinolin, Tetrahydroisochinolin, Perhydroisochinolin, Dihydrophthalazin, Tetrahydrophthalazin, Perhydrophthalazin, Dihydronaphthyridin, Tetrahydronaphthyridin, Perhydronaphthyridin, Dihydrochinoxalin, Tetrahydrochinoxalin, Perhydrochinoxalin, Dihydrochinazolin, Tetrahydrochinazolin, Perhydrochinazolin, Dihydrocinnolin, Tetrahydrocinnolin, Perhydrocinnolin, Dihydrobenzoxazol, Perhydrobenzoxazol, Dihydrobenzothiazol, Perhydrobenzothiazol, Dihydrobenzimidazol, Perhydrobenzimidazol, Benzoxazepin, Benzoxadiazepin, Benzothiazepin, Benzothiadiazepin, Benzazepin, Benzodiazepin, Indoloxazepin, Indolotetrahydrooxazepin, Indolooxadiazepin, Indolotetrahydrooxadiazepin, Indolothiazepin, Indolotetrahydrothiazepin, Indolothiadiazepin, Indolotetrahydrothiadiazepin, Indoloazepin, Indolotetrahydroazepin, Indolodiazepin, Indolotetrahydrodiazepin, Benzofurazan, Benzothiadiazol, Benzotriazol, Campher, Imidazothiazol, Dihydrocarbazol, Tetrahydrocarbazol, Perhydrocarbazol, Dihydroacridin, Tetrahydroacridin, Perhydroacridin, Dioxo-lan, Dioxan, Dioxazin und dergleichen.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet, was einem Fachmann ohne weiteres klar ist, das Symbol:

dass der daran gebundene Substituent, falls nicht anders angegeben, vor dem Blatt liegt (β-Position), das Symbol:

dass der daran gebundene Substituent, falls nicht anders angegeben, hinter dem Blatt liegt (α-Position), das Symbol:

dass der daran gebundene Substituent in β-Position oder α-Position ist (obwohl es sich um ein einzelnes Isomer handelt, das in entweder β-Position oder α-Position gebunden ist, ist die Struktur nicht bestimmt), das Symbol:

ein Gemisch von Verbindungen, bei denen der Substituent in β-Position und α-Position gebunden ist.
In der Formel (I) bedeutet der Ring A üblicherweise einen C_3–15-gliedrigen Mono-, Bi- oder Tricarbocyclusring, zweckmäßigerweise einen C_3–7-gliedrigen Monocarbocyclusring, noch zweckmäßiger Benzol, Cyclopentan, Cyclohexan oder Cycloheptan, vorzugsweise Benzol.
In der Formel (I) bedeuten R³ und R⁴ jeweils üblicherweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C_1–8-Alkyl, zweckmäßigerweise C_1–4-Alkyl und vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und Methyl.
In der Formel (I) ist, wenn einer der Reste von R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere kein Wasserstoffatom bedeutet, der erstere vorzugsweise in α-Position (hinter dem Blatt) gebunden und der letztere vorzugsweise in β-Position (vor dem Blatt) gebunden.
In der Formel (I) bedeutet E üblicherweise -NR⁷CO-, -NR⁷SO₂-, -NR⁷CONR⁸- oder -NR⁷COO-, zweckmäßigerweise -NR⁷CO- oder -NR⁷OOO- (wobei alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen) und vorzugsweise -NHCO- oder -NHCOO-.
In der Formel (I) kann E in α-Position oder β-Position, vorzugsweise in β-Position (vor dem Blatt) gebunden sein.
In der Formel (I) bedeutet R¹ üblicherweise C_1–20-Alkyl, zweckmäßigerweise C_5–10-Alkyl und vorzugsweise Heptyl.
In der Formel (I) bedeutet R² üblicherweise C_1–8-Alkyl, C_1–8-Alkoxy, C_1–8-Alkylthio oder COOR²⁰ (R²⁰ besitzt die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung), zweckmäßigerweise C_1–4-Alkoxy, C₁_₄-Alkylthio, COOR²⁰⁰ (R²⁰⁰ bedeutet C_1–4-Alkyl) und vorzugsweise Methoxy, Isopropyloxy, Methylthio oder Methoxycarbonyl.
In der Formel (I) ist, wenn der Benzolring mit R² substituiert ist, die Position der Substitution vorzugsweise die 3-Position.
In der Formel (I) bedeutet n zweckmäßigerweise 0-5 und vorzugsweise 0-2.
Konkret sind die im Folgenden in den Beispielen beschriebenen Verbindungen und die Verbindungen in den folgenden Tabellen 1 – 89 bevorzugt. Ferner bedeuten in den folgenden Tabellen die vor jeder Gruppe geschriebenen Zahlen die Position der Substitution, Me eine Methylgruppe, Et eine Ethylgruppe, Ph eine Phenylgruppe und Py eine Pyridylgruppe.
Falls nicht anders angegeben werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfassen Alkyl, Alkoxy- Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl und Alkylen gerade und verzweigte Isomere. Isomere hinsichtlich der Doppelbindungen, Ringe, kondensierte Ringe (E-, Z-, cis-, trans-Isomere), durch das Vorhandensein eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms bzw. asymmetrischer Kohlenstoffatome gebildete Isomere (R-, S-Isomere, α-, β-Isomere, Enantiomere, Diastereomere), optisch aktive Isomere mit optischem Drehvermögen (D-, L-, d-, l-Isomere, +-Isomere, –-Isomere), durch Chromatographie getrennte polare Isomere (stärker polare, weniger polare Isomere), Gleichgewichtsverbindungen, beliebige Verhältnisse dieser Verbindungen, racemische Gemische werden alle von der vorliegenden Erfindung umfasst. Optisch aktive Isomere der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung können durch allgemeine Verfahren der optischen Trennung (beispielsweise Trennung durch Gaschromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie, Trennung durch Kristallisation als diastereomere Salze oder Clathrate, Trennung durch vorherige Kristallisation und dergleichen) erhalten werden oder durch allgemeine Verfahren der asymmetrischen Synthese hergestellt werden.
Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Die Verbindungen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung können in die entsprechenden Salze durch herkömmliche Verfahren umgewandelt werden. Nicht-toxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze umfassen beispielsweise: Salze von Alkalimetallen (beispielsweise Kalium, Natrium und dergleichen), Salze von Erdalkalimetallen (beispielsweise Calcium, Magnesium und dergleichen), Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine (beispielsweise Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Lysin, Arginin, N-Methyl-D- glucamin und dergleichen). Salze von Alkalimetallen sind bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung und Salze derselben können in die entsprechenden Hydrate durch herkömmliche Mittel umgewandelt werden.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können gemäß dem Folgenden, der Beschreibung in den Beispielen oder bekannten Verfahren hergestellt werden.
(1) Von den Verbindungen der Formel (I) können die Verbindungen, in denen alle Reste R¹ und R² nicht Carboxyl, Hydroxy oder Amino enthalten und alle Reste R³ und R⁴ nicht Hydroxy enthalten, d. h. die Verbindungen der Formel (IA)
worin R^1a und R^2a die gleiche Bedeutung wie R¹ bzw. R² besitzen, mit dem Vorbehalt, dass, wenn mindestens einer der Reste von R¹ und R² Carboxyl, Hydroxy oder Amino bedeutet/enthält, dann jedes Carboxyl, Hydroxy oder Amino durch eine Schutzgruppe geschützt ist, R^3a und R^4a die gleiche Bedeutung wie R³ bzw. R⁴ besitzen, mit dem Vorbehalt, dass, wenn mindestens einer der Reste von R³ und R⁴ Hydroxy bedeutet/ enthält, das Hydroxy dann durch eine Schutzgruppe geschützt ist, und die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch das folgende Verfahren (1-1), (1-2) oder (1-3) hergestellt werden.
(1-1) Von den Verbindungen der Formel (IA) können die Verbindungen, in denen alle Reste R⁵ und R⁶ kein Wasserstoffatom bedeuten, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-1)
worin R⁵⁰ und R⁶⁰ jeweils unabhängig voneinander C₁_₈-Alkyl, Phenyl, durch Phenyl substituiertes C₁_₄-Alkyl, durch Trihalogenmethyl substituiertes C₁_₄-Alkyl oder durch Cyano substituiertes C₁_₄-Alkyl bedeuten, durch Umsetzen der Formel (X-1)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, mit der Verbindung der Formel (X-2)
worin X ein Halogenatom oder Hydroxy bedeutet, und die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (X-1) mit der Verbindung der Formel (X-2) ist als solche bekannt, beispielsweise kann, wenn X ein Halogenatom bedeutet, die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dergleichen) in einem organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden. Wenn X Hydroxy bedeutet, kann die Reaktion in Gegenwart einer Azo-Verbindung (Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin, 1,1'-Azobis(N,Ndimethylformamid) und dergleichen) und einer Phosphinverbindung (Triphenylphosphin, Tributylphosphin, Trimethylphosphin und dergleichen) in einem inerten organischen Lösemittel (Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, Toluol und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 60 °C durchgeführt werden.
Von den Verbindungen der Formel (IA-1) können die Verbindungen, in denen alle Reste R^1a und R^2a kein -S- oder -S O)- enthalten, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-1-X)
worin R^1a–X und R^2a–X die gleiche Bedeutung wie R^1a und R^2a besitzen, mit dem Vorbehalt, dass alle Reste R^11a und R^2a kein -S- und -S(O)- enthalten, und die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (X-1-X)
worin alle Symbole die in der Verbindung der Formel (X-1) angegebene Bedeutung besitzen, wobei alle Reste R^1a und R^2a kein -S- und -S(O)- enthalten, mit der Verbindung der Formel (X-3)
worin R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander C₁_₈-Alkyl bedeuten und die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, und anschließende Oxidation hergestellt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (X-1-X) mit der Verbindung der Formel (X-3) kann in Gegenwart von Tetrazol in einem inerten organischen Lösemittel (Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden.
Die im Vorhergehenden genannte Oxidation kann in einem Lösemittel (Acetonitril, Methylenchlorid, Wasser und dergleichen) in Gegenwart eines Oxidationsmittels (3-Chlorperoxybenzoesäure, Iod, Wasserstoffperoxid, tert-Butylhydroperoxid, 3H-1,2-Benzothiol-3-on, 1,1-Dioxid und der gleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden.
(1-2) Von den Verbindungen der Formel (IA), können die Verbindungen, in denen R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom sind, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-2)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch Durchführen einer Entschützungsreaktion der Schutzgruppe für die Phosphorsäure hergestellt werden.
Die Entschützungsreaktion der Schutzgruppe für eine Phosphorsäure ist als solche bekannt, beispielsweise

(a) kann die Eliminierung von C₁_₂-Alkyl in einem organischen Lösemittel (Chloroform und dergleichen) in Gegenwart eines Trimethylsilylhalogenids (Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid und dergleichen) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Alkalimetalliodids (Natriumiodid oder Kaliumiodid und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden;
(b) kann die Eliminierung von Phenyl unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem organischen Lösemittel (Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran und dergleichen) oder ohne ein Lösemittel in Gegenwart eines Katalysators (Platindioxid und dergleichen) und in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Säure (Essigsäure und dergleichen) oder einer anorganischen Säure (Salzsäure und dergleichen) während 24 h bis 3 Tagen bei einer Temperatur von 0 °C bis 50 °C durchgeführt werden;
(c) kann die Eliminierung von Benzyl unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem organischen Lösemittel (Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Essigsäure und dergleichen) in Gegenwart eines Katalysators (Palladium-Kohle, Palladiumschwarz oder Palladiumhydroxid und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 50 °C durchgeführt werden;
(d) kann die Eliminierung von 2,2,2-Trichlorethyl in einem organischen Lösemittel (Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran und dergleichen) oder ohne ein Lösemittel unter Verwendung von Zinkpulver und einer organischen Säure (Essigsäure und dergleichen) oder einer anorganischen Säure (Salzsäure und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 50 °C durchgeführt werden.

Die Verbindungen, in denen R^1a Alkenyl oder Alkinyl bedeutet/enthält, können durch Durchführen einer Entschützungsreaktion des im Vorhergehenden genannten Verfahrens (a) oder (d) hergestellt werden.
Die Verbindung, in der R^1a nicht Alkenyl oder Alkinyl enthält, kann durch Durchführen einer Entschützungsreaktion der im Vorhergehenden genannten Verfahren (a) bis (d) hergestellt werden. Mit dem Vorbehalt, dass der durch R¹ dargestellte Cyc¹- und/oder A-Ring carbocyclisches Aryl oder heterocyclisches Aryl ist, kann die Verbindung durch Durchführen einer Entschützungsreaktion des im Vorhergehenden genannten Verfahrens (a) oder (c) – (d) durchgeführt werden, und mit dem Vorbehalt, dass Nitro in R¹ oder R² enthalten ist, kann die Verbindung durch Durchführen einer Entschützungsreaktion des im Vorhergehenden genannten Verfahrens (a) oder (d) hergestellt werden.
(1-3) Von den Verbindungen der Formel (IA) können die Verbindungen, in denen einer der Reste von R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere kein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-3)
worin einer der Reste von R⁵¹ oder R⁶¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere C₁_₈-Alkyl, Phenyl, mit Phenyl substituiertes C₁_₄-Alkyl, mit Trihalogenmethyl substituiertes C₁_₄-Alkyl oder mit Cyano substituiertes C₁_₄-Alkyl bedeutet und die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
durch das folgende Verfahren (1-3-a) oder (1-3-b) hergestellt werden.
(1-3-a) Die Verbindung der Formel (IA-3) kann durch Durchführen einer Entschützungsreaktion der Schutzgruppe für die Phosphorsäure der Verbindung der Formel (IA-1), die im Vorhergehenden beschrieben wurde, hergestellt werden.
Diese Entschützungsreaktion der Schutzgruppe für die Phosphorsäure kann unter einigen im Folgenden beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden, und sie hängt von der Schutzgruppe ab, beispielsweise

(1) in einem organischen Lösemittel (Diethylether, Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und dergleichen) unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids (Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und dergleichen) oder einer wässrigen Lösung derselben oder einem Gemisch derselben bei einer Temperatur von 0 °C bis 4 0 °C,
(2) in einem organischen Lösemittel (Tetrahydrofuran oder Pyridin und dergleichen) unter Verwendung von tert-Butylamin oder Tetrabutylammoniumhydroxid bei einer Temperatur von 0 °C bis 100 °C, oder
(3) in einem organischen Lösemittel (2-Ethoxyethanol oder Aceton und dergleichen) unter Verwendung von Lithiumhalogenid (Lithiumchlorid oder Lithiumbromid und dergleichen) unter Rückflussbedingungen.

(1-3-b) Von den Verbindungen der Formel (IA-3) können die Verbindungen, in denen einer der Reste von R⁵¹ oder R⁶¹ Wasserstoff bedeutet und der andere Phenyl bedeutet, R^1a kein Alkenyl oder Alkinyl enthält, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-3-B)
worin Ph Phenyl bedeutet, R^1a–b die gleiche Bedeutung wie R^1a besitzt, mit dem Vorbehalt, dass R^1a nicht Alkenyl oder Alkinyl enthält, und die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
durch Durchführen einer Entschützungsreaktion der Schutzgruppe für die Phosphorsäure der Verbindung der Formel (IA-1-B)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Eliminierungsreaktion der Schutzgruppe für die Phosphorsäure kann unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem organischen Lösemittel (Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen) oder ohne ein Lösemittel in Gegenwart eines Katalysators (Platindioxid und dergleichen) in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Säure (Essigsäure und dergleichen) oder einer anorganischen Säure (Salzsäure und dergleichen) während 1 – 3 h bei einer Temperatur von 0 °C bis 50 °C durchgeführt werden.
(I-4) Von den Verbindungen der Formel (IA) können die Verbindungen, in denen einer der Reste von R^1a oder R^2a -S(O)- oder -S(O)₂- bedeutet/enthält, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-4)
worin R^1a–c und R^2a–c die gleiche Bedeutung wie R^1a bzw. R^2a besitzen, mit dem Vorbehalt, dass einer der Reste von R^1a oder R^2a -S(O) – oder -S(O)₂- bedeutet/enthält, und die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch Oxidation einer der Verbindungen der im Vorhergehenden beschriebenen Formel (IA-1), (IA-2) oder (IA-3), der Verbindungen, in denen einer der Reste von R^1a oder R^2a -S- bedeutet/enthält, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-5)
worin R^1a–d und R^2a–d die gleiche Bedeutung wie R^1a bzw. R^2a besitzen, mit dem Vorbehalt, dass einer der Reste von R^1a oder R^2a -S- bedeutet/enthält, und die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Oxidation ist als solche bekannt und kann beispielsweise in einem geeigneten organischen Lösemittel (Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Hexan, tert-Butylalkohol und dergleichen) in Gegenwart eines Oxidationsmittels (Wasserstoffperoxid, Natriumiodat, Acylnitrite, Natriumperborat, ein Peroxid (beispielsweise 3-Chlorperbenzoesäure oder Peroxyessigsäure und dergleichen), Kaliumperoxomonosulfat, Kaliumpermanganat, Chromsäure und dergleichen) bei einer Temperatur von 20 °C bis 60 °C durchgeführt werden.
Die im Vorhergehenden genannten Verbindungen der Formel (X-1) können durch das im folgenden Reaktionsschema 1 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
In dem Reaktionsschema besitzen alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung, und alle Reaktionen können gemäß den im Folgenden in (1A-1-a), (1A-1-b), (1A-1-c), (1A-1-d-1), (1A-1-d-2), (1A-1-e) und (1A-1-f) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Reaktionsschema 1
Von den Verbindungen der Formel (IA-1) können die Verbindungen, in denen E nicht -CONR⁷- oder -CSNR⁷- bedeutet, d. h. -NR⁷CO-, -NR⁷SO₂-, -NR⁷CONR⁸-, -NR⁷COO-, -NR⁷CS-, -NR⁷CSNR⁸-, -NR⁷CS-O- oder -NR⁷- bedeutet, durch das im Folgenden bei (1A-1-a), (1A-1-b), (1A-1-c), (1A-1-d-1), (1A-1-d-2), (1A-1-e) und (1A-1-f) beschriebene Verfahren hergestellt werden.
(1A-1-a) Von den Verbindungen der Formel (IA-1) können die Verbindungen, in denen E -NR⁷CO- bedeutet, d. h. die Verbin dungen der Formel (IA-1-A)
worin E¹ -NR⁷CO- bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch Amidierung der Verbindungen der Formel (X-5)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, mit der Verbindung der Formel (X-6A) R^1a – COOH (X-6A)worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Amidierung ist als solche bekannt und kann beispielsweise nach Verfahren

1) unter Verwendung eines Säurehalogenids,
2) unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids,
3) unter Verwendung eines Kondensationsmittels (EDC, DCC und dergleichen) und dergleichen durchgeführt werden.

Diese Verfahren werden im Folgenden erklärt.

1) Das Verfahren unter Verwendung eines Säurehalogenids kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem Säurehalogenid (Oxalylchlorid oder Thionylchlorid und dergleichen) in einem inerten organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dergleichen) oder ohne ein Lösemittel bei -20 °C bis Rückflusstemperatur des Lösemittels und anschließendes Umsetzen des gebildeten Säurehalogenids mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dergleichen) in einem inerten organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden. Außerdem kann die Reaktion in einem organischen Lösemittel (Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen) unter Verwendung einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats (eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat, eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid und dergleichen) mit einem Säurehalogenid bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden.
2) Das Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure und eines Säurehalogenids (Pivaloylchlorid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid und dergleichen) oder eines Säurederivats (Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat und dergleichen) in Gegenwart eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dergleichen) in einem inerten organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dergleichen) oder ohne ein Lösemittel bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C und anschließendes Umsetzen des erhaltenen Säureanhydridgemischs mit einem entsprechenden Amin in einem inerten organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden.
3) Das Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin unter Verwendung eines Kondensationsmittels (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid (EDC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dergleichen) in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dergleichen) in einem inerten organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dergleichen) oder ohne ein Lösemittel in Gegenwart oder Abwesenheit von 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden.

Diese im Vorhergehenden beschriebenen Reaktionen 1), 2) und 3) können vorzugsweise in der Atmosphäre eines Inertgases (Argon oder Stickstoff und dergleichen) unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
(1A-1-b) Von den Verbindungen der Formel (IA-1) können die Verbindungen, in denen E -NR⁷COO- bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-1-B)
worin E² -NR⁷COO- bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch eine Reaktion zur Bildung eines Urethans der Verbindungen der Formel (X-5) mit den Verbindungen der Formel (X- 6B ) R^1a – OCO – X¹ (X- 6B)worin X¹ ein Halogenatom bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Reaktion zur Bildung eines Urethans der Verbindungen von (X-5) mit den Verbindungen der Formel (X-6B) kann gemäß dem im Vorhergehenden genannten Amidierungsverfahren 1) unter Verwendung eines Säurehalogenids durchgeführt werden.
(1A-1-c) Von den Verbindungen der Formel (IA-1) können die Verbindungen, in denen E -NR⁷SO₂- bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-1-C)
worin E³ -NR⁷SO₂- bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch Sulfonamidierung der im Vorhergehenden beschriebenen Verbindungen der Formel (X-5) mit den Verbindungen der Formel (X-6C) R^1a – SO₂Cl (X-6C)worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Sulfonamidierung ist als solche bekannt und kann beispielsweise unter Verwendung eines Sulfonylhalogenids in Gegenwart eines tertiären Amins (Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dergleichen) in einem inerten organischen Lösemittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt werden.
(1A-1-d-1) Von den Verbindungen der Formel (I) können die Verbindungen, in denen E -NR⁷CONR⁸- oder -NR⁷CSNR⁸- bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-1-D-1)
worin E⁴ -NR⁷CONR⁸- oder -NR⁷CSNR⁸- bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen der im Vorhergehenden beschriebenen Verbindungen der Formel (X-5) mit den Verbindungen der Formel (X-6-D-A) R^1a – NHR⁸ (X-6D-A)worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, und der Verbindung der Formel (X-6D-B)
worin T ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, hergestellt werden.
Die Reaktion unter Verwendung der Verbindungen der Formeln (X-5), (X-6D-A) und (X-6D-B) kann unter Verwendung bekannter Verfahren, beispielsweise in einem organischen Lösemittel (N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran und dergleichen) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Amins (Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 80 °C durchgeführt werden.
(1A-1-d-2) Von den Verbindungen der Formel (I) können die Verbindungen, in denen E -NR⁷CONR⁸- bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-1-D-2)
worin E⁴⁴ -NR⁷CONR⁸- bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
durch Umsetzen der im Vorhergehenden beschriebenen Verbindungen der Formel (X-5) mit den Verbindungen der Formel (X-6D-C) R^1a – N=C=O (X- 6D-C)worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
oder den Verbindungen der Formel (X-6D-D)
worin X² ein Halogenatom bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel (X-5) und (X-6D-C) oder die Reaktion der Verbindungen der Formel (X-5) und (X-6D-D) sind als solche bekannt und können beispielsweise in einem organischen Lösemittel (Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Tetrahydrofuran und dergleichen) in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins (Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 80 °C oder gemäß den im Vorhergehenden angegebenen Amidierungsverfahren 1) unter Verwendung eines Säurehalogenids durchgeführt werden.
(1A-1-e) von den Verbindungen der Formel (I) können die Verbindungen, in denen E -NR⁷- bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-1-E)
worin E⁵ -NR⁷- bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen der im Vorhergehenden beschriebenen Verbindungen der Formel (X-5) mit den Verbindungen der Formel (X-6E ) X³ – R^1a (X-6E)worin X³ ein Halogenatom oder Hydroxy bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel (X-5) mit den Verbindungen der Formel (X-6E) ist eine N-Alkylierung oder eine entsprechende Reaktion. Beispielsweise kann, wenn X³ ein Halogenatom bedeutet, die Reaktion in einem organischen Lösemittel (N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und dergleichen) in Gegenwart einer Base (Natriumhydrid, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 80 °C durchgeführt werde, und wenn X³ Hydroxy bedeutet, kann die Reaktion in einem organischen Lösemittel (Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, Toluol und dergleichen) in Gegenwart einer Azoverbindung (Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, 1,1'(Azodicarbonyl)dipiperidin, 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) und dergleichen) und einer Phosphinverbindung (Triphenylphosphin, Tributylphosphin, Trimethylphosphin und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 60 °C durchgeführt werden.
(1A-1-f) Von den Verbindungen der Formel (I) können die Verbindungen, in denen E -NR⁷CS-, -NR⁷CS-O- oder -NR⁷CSNR⁸- bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel (IA-1-F)
worin E⁶ -NR⁷CS-, -NR⁷CS-O- oder -NR⁷CSNR⁸- bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
durch Umsetzen der im Vorhergehenden beschriebenen Verbindungen der Formel (IA-1-A), (IA-1-B) oder (IA-1-D-2), d. h. der Verbindungen der Formel (IA-1-FF)
worin E⁶⁶ -NR CO-, -NR COO- oder -NR CONR – bedeutet, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
mit Lawesson-Reagens der Formel (X-6F)
hergestellt werden.
Die Reaktion unter Verwendung von Lawesson-Reagens ist als solche bekannt und kann in einem organischen Lösemittel (Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol und dergleichen) unter Verwendung von Lawesson-Reagens bei einer Temperatur von 20 °C bis 150 °C durchgeführt werden. Diese Reaktion kann vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre (Argon oder Stickstoff und dergleichen) unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
(2) Von den Verbindungen der Formel (I) können die Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste von R¹, R², R³ oder R⁴ Carboxyl, Hydroxy oder Amino bedeutet/enthält, d. h. die Verbindung der Formel (IB)
worin R^1b, R^2b, R^3b oder R^4b die gleiche Bedeutung wie R¹, R², R³ bzw. R⁴ besitzen, mit dem Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste eine Carboxyl, Hydroxy oder Amino enthaltende Gruppe ist,
nach dem in im folgenden (2-1), (2-2) oder (2-3) beschriebene Verfahren hergestellt werden.
(2-1) von den Verbindungen der Formel (IB) können die Verbindungen, in denen alle Reste R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, d. h. die Verbindungen der Formel (IB-1)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
durch Durchführen einer Entschützungsreaktion einer Verbindung von den Verbindungen der Formel (IA-1), die mindestens ein geschütztes Carboxyl, Hydroxy oder Amino enthält, d. h. der Verbindung der Formel (IA-1-Y)
worin R^1a-y R^2a-y, R^3a-y Oder R^4a-y die gleiche Bedeutung wie R^1a, R^2a, R^3a oder R^4a besitzen, mit dem Vorbehalt, dass mindestens einer von diesen geschütztes Carboxyl, Hydroxyl oder Amino bedeutet/enthält, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die einzelnen Entschützungsreaktionen einer Schutzgruppe für Phosphorsäure, Carboxyl, Hydroxy oder Amino sind bekannt und bedeuten eine gemeinsame Entschützungsreaktion, die einem Fachmann ohne weiteres klar ist, beispielsweise eine Alkalihydrolyse, Entschützungsreaktion unter sauren Bedingungen, Entschützungsreaktion durch Hydrieren oder Entschützungsreaktion einer silylhaltigen Gruppe. Die gewünschten Verbin dungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch diese Reaktionen ohne weiteres hergestellt werden.
Die einzelnen Entschützungsreaktionen einer Schutzgruppe für Phosphorsäure, Carboxyl, Hydroxy oder Amino werden erklärt.
Wie einem Fachmann ohne weiteres klar ist, werden beispielsweise Methyl, Ethyl, tert-Butyl und Benzyl von den Schutzgruppen für Carboxyl umfasst, doch können stattdessen auch andere Gruppen, die leicht und selektiv eliminiert werden können, verwendet werden. Beispielsweise können die bei T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 beschriebenen Gruppen verwendet werden.
Beispielsweise werden Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, tert-Butyldimethylsilyl, Acetyl und Benzyl von den Schutzgruppen für Hydroxy umfasst, doch können stattdessen auch andere Gruppen, die leicht und selektiv eliminiert werden können, verwendet werden. Beispielsweise können die bei T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 beschriebenen Gruppen verwendet werden.
Beispielsweise werden Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Trifluoracetyl von den Schutzgruppen für Amino umfasst, doch können stattdessen auch andere Gruppen, die leicht und selektiv eliminiert werden können, verwendet werden. Beispielsweise können die bei T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 beschriebenen Gruppen verwendet werden.
Eine Entschützungsreaktion durch Alkalihydrolyse ist bekannt. Sie wird beispielsweise in einem organischen Lösemittel (Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen) unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen), Erdalkalimetallhydroxids (Bariumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen) oder Carbonats (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen) oder einer wässrigen Lösung derselben oder eines Gemischs derselben bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt.
Eine Entschützungsreaktion unter sauren Bedingungen ist bekannt. Sie wird beispielsweise in einem organischen Lösemittel (Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Ethylacetat, Anisol und dergleichen) in einer organischen Säure (Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trimethylsilyliodid und dergleichen) oder einer anorganischen Säure (Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen) oder einem Gemisch derselben (Bromwasserstoffsäure/Essigsäure und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 °C bis 100 °C durchgeführt.
Eine Entschützungsreaktion durch Hydrieren ist bekannt. Sie wird beispielsweise in einem inerten Lösemittel [Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylether und dergleichen), Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen), Benzol (beispielsweise Benzol und Toluol und dergleichen), Keton (beispielsweise Aceton, Methylethylketon und dergleichen), Nitril (beispielsweise Acetonitril und dergleichen), Amid (beispielsweise (Dimethylformamid und dergleichen), Wasser, Ethylacetat, Essigsäure oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben] in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators (beispielsweise Palladium-Kohle, Palladiumschwarz, Palladiumhdroxid, Platindioxid, Raney-Nickel und dergleichen) unter normaler Atmosphäre oder verminderter Wasserstoffatmosphäre oder in Gegenwart von Ammoniumformiat bei einer Temperatur von 0 °C bis 200 °C durchgeführt.
Eine Entschützungsreaktion einer Silylgruppe ist bekannt. Sie wird beispielsweise in einem wasserlöslichen organischen Lösemittel (Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen) unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid bei einer Temperatur von 0 °C bis 40 °C durchgeführt.
(2-2) Von den Verbindungen der Formel (IB) können die Verbindungen, in denen alle Reste R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, d. h. die Verbindungen der Formel (IB-2)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
durch Durchführen einer Entschützungsreaktion einer Verbindung von den im Vorhergehenden beschriebenen Verbindungen der Formel (IA-2), die mindestens ein geschütztes Carboxyl, Hydroxy oder Amin enthält, d. h. der Verbindung der Formel (IA-2-Y)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Entschützungsreaktion wird gemäß dem im Vorhergehenden beschriebenen Verfahren durchgeführt.
(2-3) Von den Verbindungen der Formel (IB) können die Verbindungen, in denen ein Rest von R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeutet und das andere kein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. die Verbindungen der Formel (IB-3)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen,
durch Durchführen einer Entschützungsreaktion einer Verbindung von den im Vorhergehenden beschriebenen Verbindungen der Formel (IA-3), die mindestens ein geschütztes Carboxyl, Hydroxy oder Amin enthält, d. h. der Verbindung der Formel (IA-3-Y)
worin alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Entschützungsreaktion wird gemäß dem im Vorhergehenden beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (X-5) können gemäß dem im folgenden Reaktionsschema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im Reaktionsschema bedeutet X⁴ ein Halogenatom oder Hydroxy, Q eine Schutzgruppe für Amino und die anderen Symbole besitzen die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung.
Reaktionsschema 2
Im Reaktionsschema 2 sind von den Verbindungen der Formel (X-10) die Verbindungen, in denen R^2a nicht -S- oder -S(O)- enthält, die Verbindungen der Formel (X-10-A)
worin R^2a-a die gleiche Bedeutung wie R^2a besitzt, mit dem Vorbehalt, dass es nicht -S- oder -S(O)- enthält, die anderen Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen.
In dem Reaktionsschema besitzen alle Symbole die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung.
Reaktionsschema 3
In den einzelnen in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Reaktionen können Reaktionsprodukte durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Reinigung durch Destillation bei atmosphärischem oder vermindertem Druck durch Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie unter Ver wendung von Silicagel oder Magnesiumsilikat, durch Waschen oder durch Umkristallisieren und dergleichen durchgeführt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien in der vorliegenden Erfindung sind als solche bekannt (im Handel erhältlich) oder sie können nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise sind von den Verbindungen der Formel (X-8) 2-Amino-2-phenylethanol (R)-(–)-2-Phenylglycinol, (S)-(+)-2-Phenylglycinol) als CAS Nr. 56613-80-0 (R-Form) und 20989-17-7 (S-Form) bekannt und (1R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol und (1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol als CAS Nr. 136030-007 bzw. 126456-43-7 bekannt.
Ferner kann 2-Amino-2-phenyl-1,1-propanoethanol nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung bei beispielsweise Larry R. Kpepski et al., SYNTHESIS, 301 (1986), aus Cyclobutanon als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
(1S,2R)-1-Methyl-2-phenylethanol, (1R,2S)-1-Methyl-2-phenylethanol, (1R,2R)-1-Methyl-2-phenylethanol und (1S,2S)-1-Methyl-2-phenylethanol können nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung bei beispielsweise K. Barry Sharpless et al., Tetrahedron Lett. 37(19), 3219 (1996), von Vladimir Prelog et al., Helvetica Chimica Acta 66(7), 2274 (1983), oder Christian R. Noe et al., Monatshefte Chemie, 122(4), 283 (1991) hergestellt werden.
Pharmakologische Aktivitäten
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine die TNFα-Produktion hemmende Wirkung aufweisen, sind sie als Präventiva und/oder Heilmittel verschiedener Erkrankungen, die durch Entzündungscytokine, die TNF-α umfassen, induziert werden (beispielsweise rheumatoide Arthritis, ulzeröse Colitis, Morbus Crohn, Hepatitis, Sepsis, hämorrhagischer Schock, Multiple Sklerose, Hirninfarkt, Diabetes, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Schmerz, Glomerulonephritis, mit HIV in Verbindung stehende Erkrankungen, Kachexie, Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, orale Aphthen, Hansen-Krankheit, eine Infektion und dergleichen), verwendbar. Aufgrund der folgenden experimentellen Ergebnisse wurde bestätigt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) eine die TNF-α-Produktion hemmende Wirkung besitzen.
(i) Ermittlung der die TNF-α-Produktion hemmenden Aktivität
Die Ermittlung der die TNF-α-Produktion hemmenden Aktivität wurde gemäß früher beschriebenen Verfahren durchgeführt (Kazuo Ohuchi, SEIBUTSUKAGAKUJIKKENKOZA, 12, 707 (1994) Hirnkawa, Tokyo). Weibliche Mäuse (BALB/c, 7 Wochen) erhielten durch intravenöse Verabreichung Testverbindungen und durch intraperitoneale Verabreichung LPS (100 µg/Maus) (Bacto W. E. coli 055:B5; DIFCO Lab.) injiziert. 90 min nach der LPS-Infektion wurde Blut mit Heparin aus der Bauchaorta gewonnen und das Serum wurde bei -80 °C aufbewahrt. Der Serumspiegel von TNF-α wurde durch ein Maus-Cytokin-ELISA-Kit (Genzyme) bestimmt. Die Hemmung und 50 % wirksame Dosis (ED₅₀) der Testverbindungen wurde als 100 % der Differenz des Serumspiegels von TNF-α zwischen Proben mit Kontrolle und mit LPS berechnet. Der ED₅₀-Wert einiger Verbindungen, der durch die im Folgenden angegebenen Beispiele hervorgerufen wurde, betrug 0,01 – 100 mg/kg. Beispielsweise betrug der ED₅₀-Wert von (2R) -2-Phenyl-2 (N-octanoylamino)ethylphosphat·2Na (die Verbindung von Beispiel 8) 2,6 mg/kg.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist sehr niedrig und daher können die Verbindungen als zur pharmazeutischen Verwendung sicher betrachtet werden.
Verwendung für Arzneimittel
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine die TNF-α-Produktion hemmende Wirkung aufweisen, sind sie als Präventiva und/oder Heilmittel für rheumatoide Arthritis, ulzeröse Colitis, Morbus Crohn, Hepatitis, Sepsis, hämorrhagischen Schock, Multiple Sklerose, Hirninfarkt, Diabetes, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Schmerz, Glomerulonephritis, mit HIV in Verbindung stehende Erkrankungen, Kachexie, Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, orale Aphthen, Hansen-Krankheit, eine Infektion und dergleichen verwendbar.
Für den im Vorhergehenden beschriebenen Zweck können die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung und nicht-toxische Salze derselben, Säureadditionssalze derselben und Hydrate derselben normalerweise systemisch oder lokal, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht, Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dergleichen. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosen allgemein pro Person pro Dosis bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag zwischen 1 mg und 1000 mg und bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise in die Vene) bis zu mehrere Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung zwischen 1 und 24 h pro Tag in die Vene 0,1 mg und 100 mg.
Wie im Vorhergehenden angegeben, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Daher gibt es Fälle, in denen niedrigere oder größere Dosen als die im Vorhergehenden angegebenen Bereiche verwendet werden können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als innerlich anzuwendende feste Zusammensetzungen oder innerlich anzuwendende flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder als Injektionen, Einreibemittel oder Suppositorien zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
Innerlich anzuwendende feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Presstabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate und dergleichen. Kapseln enthalten harte Kapseln und weiche Kapseln.
Bei derartigen innerlich anzuwendenden festen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose, Mannit, Glucose, mikrokristalline Cellulose, Stärke und dergleichen), Bindemitteln (Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat und dergleichen), den Zerfall fördernden Mitteln (Cellulosecalciumglycolat und dergleichen), Gleitmitteln (Magnesiumstearat und dergleichen), Stabilisierungsmitteln, Lösehilfsmitteln (Glutaminsäure, Asparaginsäure und dergleichen) und dergleichen gemischt, um Arzneimittel nach bekannten Verfahren herzustellen. Die Arzneimittel können, falls gewünscht, mit einem Material, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylcellulosephthalat und dergleichen, überzogen werden oder mit zwei oder mehreren Filmen überzogen werden. Und ferner kann eine Beschichtung das Enthaltensein in Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, umfassen.
Innerlich anzuwendende flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable wässrige Mittel, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere und dergleichen. Bei derartigen flüssigen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem inerten Verdünnungsmittel bzw. inerten Verdünnungsmitteln, die üblicherweise einschlägig verwendet werden (gereinigtes Wasser, Ethanol oder ein Gemisch derselben und dergleichen) enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Feuchthaltemittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Duftstoffe, Konservierungsmittel und Puffermittel, umfassen.
Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen und feste Injektionen, die bei Verwendung in einem Lösemittel gelöst oder suspendiert werden. Eine oder mehrere aktive Verbindungen werden, wenn derartige Zusammensetzungen verwendet werden, in einem Lösemittel gelöst, suspendiert oder emulgiert. Wässrige Lösungen oder Suspensionen umfassen destilliertes Wasser zu Injektionszwecken und eine physiologische Salzlösung, ein pflanzliches Öl, Propylenglykol, Polyethylenglykol und einen Alkohol, wie Ethanol und dergleichen, und ein Gemisch derselben. Derartige Zusammensetzungen können weitere Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Stabilisierungsmittel, Lösehilfsmittel (Glutaminsäure, Asparaginsäure, POLYSOLBATE80 (eingetragenes Warenzeichen) und dergleichen), Suspendiermittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Puffermittel, Konservierungsmittel und dergleichen umfassen. Sie können durch beispielsweise Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln in den Zusammensetzungen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Sie können auch in der Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Verdünnungsmittel zu Injektionszwecken gelöst werden können, hergestellt werden.
Andere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußeren Anwendung, Salben, endermi sche Einreibemittel, Aerosole, Sprayzusammensetzungen, Suppositorien und Zäpfchen zur vaginalen Verabreichung und dergleichen, wobei diese eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen und nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Sprayzusammensetzungen können von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene zusätzliche Substanzen, beispielsweise Stabilisierungsmittel, wie Natriumhydrogensulfat, Stabilisierungsmittel zum Verleihen von Isotonizität, isotonische Puffer, wie Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure, umfassen. Zur Herstellung derartiger Sprayzusammensetzungen kann beispielsweise das in US-Patent Nr. 2 868 691 oder 3 095 355 beschriebene Verfahren verwendet werden.
Beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung
Referenzbeispiel und Beispiel
Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erläutern die vorliegenden Erfindung, beschränken die vorliegende Erfindung jedoch nicht.
Bei chromatographischen Trennungen oder DC zeigen die Lösemittel in Klammern die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel und die verwendeten Lösemittelverhältnisse sind auf das Volumen bezogen.
Referenzbeispiel 1
(2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenylethanol
Zu einer Lösung von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol (5,0 g) in Chloroform (50 ml) wurde Di-tert-butyl-dicarbonat (9,55 g) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der erhaltene Feststoff wurde mit einem Gemisch von Hexan/Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (8,43 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,35 (Ethylacetat:Hexan = 1:1).
Beispiel 1
Diphenyl-(2R)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylethylphospat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (3,04 g) in Pyridin (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diphenylphosphorylchlorid (4,12 g) in Pyridin (20 ml) unter Kühlung mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure unter Kühlung mit Eis gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gewaschen, wobei die Verbindung (4,47 g) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,70 (Hexan:Ethylacetat = 1:1);
NMR (CDCl₃) δ 7,40–7,05 (m, 15H), 5,40–5,15 (br, 1H), 5,08–4,85 (br, 1H), 4,54–4,32 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Referenzbeispiel 2
Diphenyl-(2R)-2-amino-2-phenylethylphosphattrifluoracetat
Zu einer Lösung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (1,1 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurden Anisol (2 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die überschüssige Trifluoressigsäure wurde als Toluolazeotrop entfernt, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das rohe Produkt der Titelverbindung erhalten wurde. Das erhaltenerohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet.
Beispiel 2
Diphenyl-(2R)-2-N-octanoylamino-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung des in Referenzbeispiel 2 hergestellten rohen Produkts in Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Oxtanoylchlorid (707 mg) in Methylenchlorid (5 ml) unter Kühlung mit Eis gegeben. Pyridin (0,76 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol (2 ml) gegeben, und dann wurde das Gemisch in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das rohe Produkt der vorliegenden Erfindung mit den mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. Das erhaltene rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet.
DC: Rf 0,50 (Hexan:Ethylacetat = 1:1).
Beispiel 3
Phenyl-(2R)-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung des in Beispiel 2 hergestellten rohen Produkts in Essigsäure (10 ml) wurde Platinoxidhydrat (1,26 g) unter einer Argonatmosphäre gegeben, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Chloroform/Methanol/Wasser = 10/1/0 → 65/25/4), wobei die Titelverbindung (129 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,38 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD): δ 7,40–6,98 (m, 10H), 5,15 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,23–3,95 (m, 2H), 2,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68–1,45 (m, 2H), 1,27 (s, 8H), 0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Beispiel 4
(2R)-2-Octanoylamino-2-cyclohexylethylphosphat
Zu einer Lösung des in Beispiel 2 hergestellten rohen Produkts in Essigsäure (5 ml) wurde Platinoxidhydrat (250 mg) unter einer Argonatmosphäre gegeben, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Tage unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8). Zu der erhaltenen Verbindung wurde 1N Salzsäure gegeben und dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mit Diethylether verfestigt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Verbindung (35 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: RF 0,47 (n-Butanol:Essigsäure:Wasser = 4:1:1);
NMR (CDCl₃ + CD₃OD) : δ 4,04–3,94 (m, 2H), 3,90–3,78 (m, 1H), 2,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83–1,43 (m, 8H), 1,38–0,95 (m) und 0, 88 (t, J = 6,5 Hz) insgesamt 16H.
Beispiel 5
Bis(2,2,2-trichlorethyl)-(2R)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (3,64 g) in Pyridin (30 ml) wurde eine Lösung von Bis(2,2,2-trichlorethyl)phosphorylchlorid (6,99 g) in Pyridin (10 ml) unter Kühlung mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei 0 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, wobei die Verbindung (6,66 g) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,85 (Ethylacetat:Hexan = 1:1).
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,25 (m, 5H), 5,06–4,94 (m, 1H), 4,68–4,56 (m, 4H), 4,48–4,26 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Beispiel 6
Bis(2,2,2-trichlorethyl)-(2R)-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat
Das rohe Produkt der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 2 → Beispiel 2 unter Verwendung der in Beispiel 5 hergestellten Verbindung erhalten. Das erhaltene rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet.
DC: Rf 0,70 (Ethylacetat:Hexan = 1:1).
Beispiel 7
(2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung des in Beispiel 6 hergestellten rohen Produkts in Essigsäure (5 ml) wurde Zinkpulver (1,7 g) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäure gewaschen und die Mutterlauge wurde mit dem oben genannten Filtrat vereinigt. Das Lösemittel wurde als Toluolazeotrop entfernt. Zu dem erhaltenen Öl wurden 1N Salzsäure und Ethylacetat gegeben, und danach wurde extra hiert. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Chloroform:Methanol: Wasser = 10:1:0 = 65:25:1 → 65:25:2). Die erhaltene Verbindung wurde ferner durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Chloroform:Methanol:Wasser = 30:1:0 → 10:1:0,1 → 65:25:4). Zu dem erhaltenen weißen Pulver wurden 1N Salzsäure und Ethylacetat gegeben und danach wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch mit Wasser-Dioxan lyophilisiert, wobei die Verbindung (260 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,31 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40-7,20 (m, 5H), 5,18 (dd, J = 7,4, 5,6 Hz, 1H), 4,20–4,05 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,80 – 1,50 (m, 2H), 1,40–1,10 (m, 8H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H).
Beispiel 7(1) ~ Beispiel 7(4)
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 1 → Beispiel 5 → Referenzbeispiel 2 → Beispiel 2 → Beispiel 7 unter Verwendung entsprechender Aminoalkoholderivate anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol erhalten.
Beispiel 7(1)
(2S)-2-Octanoylamino-2-phenylethylphosphat

DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,20 (m, 5H), 5,19 (dd, J = 7,5, 5,7 Hz, 1H), 4,20–4,05 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 7(2)
1-Methyl-2-nonanoylamino-2-phenylethylphosphat

DC: Rf 0,38 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4); NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,20 (m, 5H), 5,40–4,98 (m, 1H), 4,72–4,62 (m, 1H), 2,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66–1,54 (m, 2H), 1,38–1,20 (m) und 1,21 (d, J = 6,3 Hz) insgesamt 13 H, 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Beispiel 7(3)
1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat

DC: Rf 0,42 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,20 (m, 5H), 5,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,80–4,50 (m, 1H), 2,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,18 (m) und 1, 21 (d, J = 6,2 Hz), insgesamt 11H, 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 7(4)
2-Octanoylamino-2-phenyl-1,1-propanoethylphosphat

DC: Rf 0,44 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD): δ 7,45–7,38 (m, 2H), 7,35–7,20 (m, 3H), 5,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,88 (g, J = 12 Hz, 1H), 2,45 (g, J = 12 Hz, 1H), 2,32–2,14 (m) und 2,27 (t, J = 6 Hz) insgesamt 4H, 1,94–1,80 (m, 1H), 1,78–1,52 (m, 3H), 1,40–1,16 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 8
(2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz
Zu einer Lösung der in Beispiel 7 hergestellten Verbindung (784 mg) in Ethanol (50 ml) wurde eine 1N wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Zu dem Reaktions gemisch wurde Ethanol gegeben, und danach wurde das Gemisch (zweimal) eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verfestigt, wobei die Verbindung (780 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,37 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,95–4,80 (m, 1H), 4,04–3,56 (m, 2H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6, 3 Hz, 3H).
Beispiel 8(1) ~ Beispiel 8(2)
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 7(3) oder Beispiel 7(1) hergestellten Verbindungen erhalten.
Beispiel 8(1)
1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,43 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,45–7,40 (m, 2H), 7,25–7,10 (m, 3H), 4,63–4,58 (m, 2H), 2, 34 – 2, 18 (m, 2H), 1,60–1,50 (m, 2H), 1,38–1,10 (m, 8H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 8(2)
(2S)-2-Octanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,40 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36–7,31 (m, 2H), 7,30–7,24 (m, 2H), 7,22–7,13 (m, 1H), 4,93–4,80 (m, 1H), 4,05–3,85 (m, 2H), 2,38–2,18 (m, 2H), 1,66–1,52 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 9(1) ~ Beispiel 9(4)
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 1 → Beispiel 5 → Referenzbeispiel 2 → Beispiel 2 → Beispiel 7 → Beispiel 8 unter Verwendung entsprechender Aminoalkoholderivate anstelle von (2R)-2-Phenylethanol erhalten.
Beispiel 9(1)
(1S,2R)-1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4); NMR (CD₃OD) : δ 7,44 (brd, J = 6,6 Hz, 2H), 7,26–7,10 (m, 3H), 4,60 (m, 2H), 2,35–2,18 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,25 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 6,3 Hz, 3H).

Beispiel 9(2)
(1R,2S)-1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,28–7,12 (m, 3H), 4,61 (m, 2H), 2,35–2,18 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,25 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,3 Hz, 3H.

Beispiel 9(3)
(1R,2R)-1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,24 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,35 (brd, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (brt, J = 7,2 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,40–4,24 (m, 2H), 2,38–2,10 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,35–1,10 (m, 8H), 1,05 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H)

Beispiel 9(4)
(1S,2S)-1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,43 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,30 (m, 2H), 7,30–7,15 (m, 3H), 4,41–4,25 (m, 2H), 2,38–2,15 (m, 2H), 1,63–1,45 (m, 2H), 1,38–1,12 (m, 8H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Beispiel 10
Dibenzyl-(1R,2R)-1-octanoylaminoindan-2-ylphosphat
(1R,2S)-1-(N-Octanoylamino)indan-2-ol (1,10 g), das gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 2 unter Verwendung von (1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol erhalten wurde, Triphenylphosphin (1,26 g) und Dibenzylphosphat (1,33 g) wurden in Tetrahydrofuran (12 ml) gelöst, und das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (40 %ige Lösung in Toluol) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3:1 → 2:1) gereinigt. Die erhaltene Verbindung wurde ferner durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 5:1 → 4:1), wobei die Verbindung (260 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,55 (Methylenchlorid:Methanol = 19:1);
NMR (CD₃Cl₃) : δ 7,40–7,15 (m, 14H), 5,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 5,10–5,01 (m, 4H), 4,92 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2H), 1,80–1,55 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Beispiel 11
(1R,2R)-1-Octanoylaminoindan-2-ylphosphat
Zu einer Lösung der in Beispiel 10 hergestellten Verbindung (245 mg) wurde 10% Palladium-Kohle (30 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde dann eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Diethylether gewaschen, wobei die Verbindung (133 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,29 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,30–7,10 (m, 4H), 5,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 16,0, 7,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 16,0, 6,4 Hz, 1H), 2,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75–1,55 (m, 2H), 1,50–1,20 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Beispiel 12
(1R,2R)-1-Octanoylaminoindan-2-ylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 11 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,29 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,14 (m, 4H), 5,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (ddd, J = 8,0, 7,6, 7,0 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,94 (dd, J =15,8, 8,0 Hz, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,45–1,20 (m, 8H), 0,89 (m, 3H).
Beispiel 13
(1R,2S)-1-Octanoylaminoindan-2-ylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 2 → Beispiel 5 → Beispiel 7 → Beispiel 8 unter Verwendung von (1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol anstelle der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,29 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,25–7,05 (m, 4H), 5,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 16,4, 4,4 Hz, 1H), 2,50–2,25 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,50–1,20 (m, 8H), 0,90 (m, 3H).
Referenzbeispiel 3
(2R)-2-(5-Phenylpentanoylamino)-2-phenylethanol
Zu einer Lösung von 5-Phenylpentansäure (1,25 g) und Hydroxybenzotriazol (1,18 g) in N,N'-Dimethylformamid (25 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (1,74 g) bei 0 °C gegeben und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Zu dem Gemisch wurde (2R)-2-Amino-2-phenylethanol (960 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (150 ml) gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N Salzsäure, einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (1,09 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,35 (Methylenchlorid:Methanol = 19:1).
Beispiel 14
Dibenzyl-(2R)-2-(5-phenylpentanoylamino)-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (594 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,54 M Lösung in Hexan) (1,3 ml) bei -78 °C gegeben, und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Zu dem Gemisch wurde Dibenzylphosphorochloridat (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) (3 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei -78 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung, 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 1:1), wobei die Verbindung (597 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,25 (Hexan/Ethylacetat = 1:1);
NMR (CDCl₃) : δ 7,40–7,10 (m, 20H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,90 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 2H), 2,58 (brt, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19 (brt, J = 7,0 Hz, 2H), 1,80–1,50 (m, 4H).
Beispiel 15
(2R)-2-(5-Phenylpentanoylamino)-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 14 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 11 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25–7,10 (m, 8H), 4,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,59 (brt, J = 5,7 Hz, 2H), 2,38–2,25 (m, 2H), 1,62 (m, 4H).
Beispiel 15(1) ~ Beispiel 15(3)
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Beispiel 14 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure anstelle von 5-Phenylpentansäure und des entsprechenden Aminoalkohols anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol erhalten.
Beispiel 15(1)
(2R)-2-Nonanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,24 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36–7,13 (m, 5H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40–1,15 (m, 10H), 0,88 (brt, J = 7,0 Hz, 3H).

Beispiel 15(2)
(2R)-2-Decanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36–7,13 (m, 5H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 12H), 0,88 (brt, J = 7,0 Hz, 3H).

Beispiel 15 (3)
(2R)-2-Undecanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,27 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36–7,16 (m, 5H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40–1,15 (m, 14H), 0,88 (brt, J = 6,4 Hz, 3H).

Beispiel 15(4)
2-Heptylaminocarbonyl-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Beispiel 14 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung von 3-Hydroxy-2-phenylpropionsäure anstelle von 5-Phenyl-pentansäure und N-Heptylamin anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol erhalten.
DC: Rf 0,41 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,42–7,33 (m, 2H), 7,33–7,15 (m, 3H), 4,28 (ddd, J = 9,9, 9,9, 7,5 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 9,9, 6,3, 5,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,24 (td, J = 13,4, 7,5 Hz, 1H), 3,10 (td, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 1,60 –1,40 (m, 2H), 1,40–1,15 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Beispiel 16(1) ~ Beispiel 16(16)
sDie Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 2 → Beispiel 14 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol anstelle der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung und der entsprechenden Verbindung anstelle von Octanoylchlorid erhalten.
Beispiel 16(1)
(2R)-2-Propionylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,10 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,15 (m, 5H), 4,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,30 (g, J = 7,6 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Beispiel 16(2)
(2R)-2-Butyrylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,12 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,15 (m, 5H), 4,85 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,63 (ddg, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Beispiel 16(3)
(2R)-2-Pentanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,15 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,15 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); 1,59 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Beispiel 16(4)
(2R)-2-Hexanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,15 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,10 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,33 (ddd, J = 14,0, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 14,0, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,89 (brt, J = 7,2 Hz, 3H).

Beispiel 16(5)
(2R)-2-Heptanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,16 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,10 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,33 (ddd, J = 14,0, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 14,0, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,31 (m, 6H), 0,88 (brt, J = 7,2 Hz, 3H).

Beispiel 16(6)
(2R)-2-Cyclopropylcarbonylamino-2-phenylethlyphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,55 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 0,37 (m, 4H).

Beispiel 16(7)
(2R)-2-tert-Butylcarbonylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,45 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7, 5 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H).

Beispiel 16(8)
(2R)-2-Acetylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,15 (m, 5H), 4,85 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,00 (s, 3H).

Beispiel 16(9)
(2R)-2-Ethoxycarbonylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR, (CD₃OD) : δ 7,36–7,15 (m, 5H), 4,72 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 4,03–3,81 (m, 4H), 1,19 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 16(10)
(2R)-2-(N-Methyl-N-octanoylamino)-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,34–7,20 (m, 5H), 5,94 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 0,55 H), 5,32 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 0,45 H), 4,41–4,13 (m, 2H), 2,93 (s, 1,65 H), 2,88 (s, 1,35 H), 2,60–2,35 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45–1,20 (m, 8H), 0,89 (m, 3H).

Beispiel 16(11)
(2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,16 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36–7,14 (m, 5H), 4,70 (m, 1H), 3,97–3,78 (m, 4H), 1,65–1,10 (m, 8H), 0,88 (m, 3H)

Beispiel 16(12)
(2R)-2-(2,2-Dimethyloctanoylamino)-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,18 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36–7,14 (m, 5H), 4,85 (m, 1H), 3,97 (brt, J = 6,2 Hz, 2H), 1,53–1,46 (m, 2H), 1,40–1,00 (m, 8H), 1,25 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,86 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 16(13)
(2R)-2-(2,2-Propanooctanoylamino)-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,18 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,38–7,16 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,97 (brt, J = 6,2 Hz, 2H), 2, 60–2, 30 (m, 2H), 2,05–1,65 (m, 6H), 1,35–1,00 (m, 8H), 0,86 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 16(14)
(2R)-2-(2-Methyloctanoylamino)-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz (weniger polares Isomer)
Obwohl die absolute Konfiguration von * nicht bestimmt wurde, ist dies ein einzelnes Isomer (weniger polares Isomer). Ferner entspricht diese Verbindung dem Diastereomer der in Beispiel 16(15) hergestellten Verbindung.
DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,34 (brd, J = 6,9 Hz, 2H), 7,25 (brt, J = 7,2 Hz, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,03–3,88 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,40–1, 20 (m, 9H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).
Beispiel 16 (15)
(2R)-2-(2-Methyloctanoylamino)-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz (stärker polares Isomer)
Obwohl die absolute Konfiguration von * nicht bestimmt wurde, ist dies ein einzelnes Isomer (stärker polares Isomer). Ferner entspricht diese Verbindung dem Diastereomer der in Beispiel 16(14) hergestellten Verbindung.
DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36 (brd, J = 7,2 Hz, 2H), 7,25 (brt, J = 7,2 Hz, 2H), 7,17 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,00–3,90 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,40–1,15 (m, 9H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).
Beispiel 16(16)
(2R)-2-Benzoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8); NMR (CD₃OD) : δ 8,00 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,50–7, 39 (m, 5H), 7,32–7,15 (m, 3H), 5,10 (brt, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H).

Beispiel 16(17)
(2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 14 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,46 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,66 (br, 1H), 4,00–3,76 (m, 2H), 1,39 (s, 9H)
Referenzbeispiel 4
(2R)-2-Octylsulfonylamino-2-phenylethanol
Zu einer Lösung von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol (960 mg) in Methylenchlorid (30 ml) wurde Triethylamin (2,0 ml) gegeben, und das Gemisch wurde auf -78 °C gekühlt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise Chlortrimethylsilan (0,90 ml) gegeben, das Gemisch wurde 3 h bei -78 °C und dann 1 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf -78 °C gekühlt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise 1-Octansulfonylchlorid (1,4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei -78 °C und dann 15 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 2:1 → 3:2), wobei die Titelverbindung (1,70 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,50 (Methylenchlorid:Methanol = 19:1).
Beispiel 17
(2R)-2-Octylsulfonylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 14 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,45–7,23 (m, 5H), 4,57 (dd, J = 7,4, 5,6 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,40–1,10 (m, 10H), 0,88 (brt, J = 7,0 Hz, 3H).
Referenzbeispiel 5
(2R)-2-(N'-Hexylureido)-2-phenylethanol
(2R)-2-Amino-2-phenylethanol (960 mg) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Zu dem Gemisch wurde Hexylisocyanat (1,0 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (930 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,30 (Methylenchlorid:Methanol = 19:1).
Beispiel 18
(2R)-2-N'-Hexylureido)-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 14 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 5 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,37–7,11 (m, 5H), 4,73 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,03–3,80 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,50–1,20 (m, 8H), 0,88 (brt, J = 7,0 Hz, 3H)
Beispiel 19 ~ Beispiel 19(50)
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Beispiel 14 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure anstelle von 5-Phenylpentansäure und (2R)-2-Amino-2-phenylethanol oder einem entsprechenden Aminoalkohol erhalten.
Beispiel 19
(2R)-2-Phenyl-2-(4-propyloxybutanoyl)aminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,10 (m, 5H), 5,02–4,85 (m, 1H), 4,10–3,90 (m, 2H), 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3, 36 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,50–2,20 (m, 2H), 1,98–1,78 (m, 2H), 1,70–1,45 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Beispiel 19(1)
(2R)-2-(6-Methoxyhexanoyl)amino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8); NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,14 (m, 5H), 4,98–4,82 (m, 1H), 4,02–3,85 (m, 2H), 3,37 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,40–2,20 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 4H), 1,50–1,30 (m, 2H).

Beispiel 19(2)
(2R)-2-Phenyl-2-(2-propylvaleryl)aminoethylphosphatdinatriumsalz
DC: Rf 0,31 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,10 (m, 5H), 5,00–4,78 (m, 1H), 4,05–3,90 (m, 2H), 2,50–2,30 (m, 1H), 1,70–1,10 (m, 8H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Beispiel 19(3)
(2R)-2-(2-Pentyloxyacetyl)amino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,18 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30–7,19 (m, 3H), 5,03 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,70–1,55 (m, 2H), 1,50–1,30 (m, 4H), 0,90 (brt, J = 6,0 Hz, 3H).

Beispiel 19(4)
(2R)-2-(5-Ethoxyvaleryl)amino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,13 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4); NMR (CD₃OD) : δ 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30–7,15 (m, 3H), 4,90 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,45 (g, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Beispiel 19 (5)
(1S,2R)-2-Heptanoylamino-1-methyl-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,44 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,43 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,28–7,13 (m, 3H), 4,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,26 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,0 Hz, 3H).

Beispiel 19(6)
(1S,2R)-1-Methyl-2-nonanoylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,47 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,43 (brd, J = 6,9 Hz, 2H), 7,27–7,13 (m, 3H), 4,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,25 (m, 10H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 3H).

Beispiel 19(7)
2-(4-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,92–4,80 (m, 1H), 4,00–3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,38–2,18 (m, 2H), 1,68–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,5 Hz, 3H)

Beispiel 19(8)
2-(3-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,18 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,95–6,88 (m, 2H), 6,78–6,72 (m, 1H), 4,95–4,80 (m, 1H), 4,02–3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,40–2,20 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,3 Hz, 3H).

Beispiel 19(9)
2-(2-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 7,8, 3,6 Hz, 1H), 4,08–3,95 (m, 1H), 3,95–3,80 (m, 4H), 2,40–2,20 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(10)
2-(2-Methylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,33–7,28 (m, 1H), 7,13–7, 05 (m, 3H), 5,12 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 3,87 (t-ähnlich, J = 6,3 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,36–2,17 (m, 2H), 1,64–1,52 (m, 2H), 1,33–1,22 (m, 8H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(11)
2-(3-Methylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,17–7,10 (m, 3H), 7,04–6,90 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 6,3, 4,5 Hz, 1H), 4,00–3,86 (m, 2H), 2,38–2,18 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,68–1,52 (m, 2H), 1,38–1,20 (m, 8H), 0,88 (brt, J = 6,3 Hz, 3H).

Beispiel 19(12)
2-(4-Methylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,30 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8); NMR (CD₃OD) : δ 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,90–4,85 (m, 1H), 3,99–3,86 (m, 2H), 2,36–2,17 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,67–1, 52 (m, 2H), 1,38–1,24 (m, 8H), 0,93–0,86 (m, 3H).

Beispiel 19 (13)
2-(Napththalen-1-yl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 8,21, (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88–7,76 (m, 2H), 7,59–7,41 (m, 4H), 5,95 (dd, J = 7,5 Hz, 4,5 Hz, 1H), 4,31–4,23 (m, 1H), 4,14–4,06 (m, 1H), 2,37–2,22 (m, 2H), 1,68–1,55 (m, 2H), 1,29–1,26 (m, 8H), 0,89–0,85 (m, 3H).

Beispiel 19(14)
2-(Naphthalen-2-yl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,80–7,75 (m, 4H), 7,50 (dd, J = 6,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,45–7,37 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 7,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,15–3,98 (m, 2H), 2,43–2,23 (m, 2H), 1,68–1,57 (m, 2H), 1,31–1,26 (m, 8H), 0,88–0,84 (m, 3H).

Beispiel 19(15)
2-(1,3-Dioxaindan-5-yl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 6,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,80, (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,00–3,81 (m, 2H), 2,38–2,14 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,35–1, 20 (m, 8H), 0,95–0,83 (m, 3H).

Beispiel 19(16)
2-Octanoylamino-2-(thiophen-2-yl)ethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,20 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (brd, J = 3,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,0, 3,4 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,15–3,97 (m, 2H), 2,38–2,13 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,93–0,82 (m, 3H).

Beispiel 19(17)
2-Octanoylamino-2-(4-trifluormethylphenyl)ethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,48 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12–5,09 (m, 1H), 4,13–4,04 (m, 2H), 2,30–2,25 (m, 2H), 1,66–1,53 (m, 2H), 1,38–1,21 (m, 8H), 0,92–0,85 (m, 3H).

Beispiel 19(18)
2-Octanoylamino-2-(2-trifluormethylphenyl)ethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 1H), 4,13–4,02 (m, 1H), 4,00–3,90 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H).

Beispiel 19(19)
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,30 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 4,01–3,87 (m, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,39–2,18 (m, 2H), 1,70–1,52 (m, 2H), 1,37–1,24 (m, 8H), 0,92–0,85 (m, 3H).

Beispiel 19 20)
2-(3-Fluorphenyl)-2-octanoylaminoethylphoshphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,32 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,27 (dt, J = 5,7, 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11–7,07 (m, 1H), 6,94–6,87 (m, 1H), 4,91–4,87 (m, 1H), 4,05–3,88 (m, 2H), 2,38–2,20 (m, 2H), 1,68–1,53 (m, 2H), 1,34–1,24 (m, 8H), 0,92–0,85 (m, 3H).

Beispiel 19(21)
2-(3-Ethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,22 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,05–3,87 (m, 4H), 2,38–2,18 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30–1,20 (m, 8H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(22)
2-Octanoylamino-2-(3-propyloxyphenyl)ethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,22 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00–3,87 (m, 4H), 2,38–2,18 (m, 2H), 1,76 (tq, J = 7,5 , 7,5 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,38–1,20 (m, 8H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(23)
2-(3-Isopropyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,22 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,56 (qq, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 4,00–3,87 (m, 2H), 2,38–2,18 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,38–1,20 (m, 8H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(24)
2-Octanoylamino-2-(3-trifluormethylphenyl)ethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,65–7,63 (m, 2H), 7,55–7,47 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 6,6 Hz, 4,2 Hz, 1H), 4,13–3,98 (m, 2H), 2,35–2,20 (m, 2H), 1,68–1,55 (m, 2H), 1,31–1,23 (m, 8H), 0,90–0,86 (m, 3H).

Beispiel 19 (25)
2-(1,3-Dioxaindan-4-yl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,31 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 6,81 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 2H), 5,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(26)
2R)-2-(3-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,51 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,18 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,95–6,88 (m, 2H), 6,78–6,72 (m, 1H), 4,95–4,80 (m, 1H), 4,02–3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,40–2,20 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Beispiel 19(27)
2-Heptanoylamino-2-(3-methoxyphenyl)ethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,40 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92–6,89 (m, 2H), 6,75–6,72 (m, 1H), 4,86–4,84 (m, 1H); 4,01–3,87 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38–2,18 (m, 2H), 1,63–1,58 (m, 2H), 1,34–1,29 (m, 6H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(28)
2-Hexanoylamino-2-(3-methoxyphenyl)ethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,32 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92–6,90 (m, 2H), 6,76–6,72 (m, 1H), 4,88–4,84 (m, 1H); 4,02–3,88 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,30–2,19 (m, 2H), 1,65–1,56 (m, 2H), 1,66–1,29 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Beispiel 19(29)
2-(3-Methoxyphenyl)-2-valerylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92–6,89 (m, 2H), 6,75–6,71 (m, 1H), 4,88–4,83 (m, 1H); 4,01–3,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38–2,19 (m, 2H), 1,64–1,53 (m, 2H), 1,40–1,28 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Beispiel 19(30)
2-(3-(2-Methoxyethoxy)phenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,36 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96–6,88 (m, 2H), 6,80–6,74 (m, 1H), 4,80–4,78 (m, 1H), 4,16–4,04 (m, 2H), 4,02–3,88 (m, 2H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(31)
2-(3-Butoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00–3,87 (m, 4H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,77–1,40 (m, 6H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (brt, J = 6,3 Hz, 3H).

Beispiel 19(32)
2-Octanoylamino-2-(3-pentyloxyphenyl)ethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00–3,87 (m, 4H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,80–1,20 (m, 16H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (brt, J = 6,3 Hz, 3H).

Beispiel 19(33)
2-(3-Hexyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00–3,87 (m, 4H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,80–1,20 (m, 18H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(34)
2-(3-Methoxymethylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,41 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,32 (brs, 1H), 7,31–7,23 (m, 2H), 7,17 (brd, J = 6,6 Hz, 1H), 4,92–4,87 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,02–3,88 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,38–2,19 (m, 2H), 1,66–1,53 (m, 2H), 1,35–1,24 (m, 8H), 0,92–0,85 (m, 3H).

Beispiel 19(35)
2-(3-Cyclopentyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,00–3,87 (m, 2H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,95–1,50 (m, 10H), 1,40 –1,20 (m, 8H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(36)
2-(3-(2-Methylpropyloxy)phenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6, 73 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,00–3,88 (m, 2H), 3,75–3,65 (m, 2H), 2,39–2,18 (m, 2H), 2,09–1,95 (m, 1H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(37)
2-Acetylamino-2-(3-methoxyphenyl)ethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,13 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92–6,89 (m, 2H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,86–4,82 (m, 1H), 4,02–3,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).

Beispiel 19(38)
2-Octanoylamino-2-(3-trifluormethyloxyphenyl)ethlyphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,37 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,37 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,11–7,07 (m, 1H), 4,90 (dd, J = 8,1 Hz, 3,9 Hz, 1H), 4,06–3,89 (m, 2H), 2,39–2,19 (m, 2H), 1,63–1,53 (m, 2H), 1,35–1, 26 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Beispiel 19(39)
2-(3-Dimethylaminocarbonylmethyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,30 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98–6,96 (m, 2H), 6,83–6,80 (m, 1H), 4,88–4,84 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,99–3,91 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,38–2, 18 (m, 2H), 1,66–1,53 (m, 2H), 1,30–1,28 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Beispiel 19(40)
(2S)-2-(3-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92–6,89 (m, 2H), 6,76–6,71 (m, 1H), 4,89–4,83 (m, 1H), 3,98–3,90 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,42–2,17 (m, 2H), 1,67–1,55 (m, 2H), 1,29–1,25 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Beispiel 19(41)
2-(3-Cyclobutyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,21 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (brt, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,98–3,86 (m, 2H), 2,50–2,00 (m, 6H), 1,85–1,50 (m, 4H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(42)
2-(3-(1-Ethylpropyloxy)phenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,00–3,87 (m, 2H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 6H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0, 88 (brt, J = 6, 9 Hz, 3H).

Beispiel 19(43)
2-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 01 (brs, 1H), 6,98 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 7,8, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,88–4,82 (m, 1H), 4,01–3,87 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,38–2,18 (m, 2H), 1,69–1,53 (m, 2H), 1,36–1,24 (m, 8H), 0,91–0,86 (m, 3H).

Beispiel 19(44)
(15,2R)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01–6,99 (m, 2H), 6,74 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 4,65–4,53 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,35–2,19 (m, 2H), 1,61–1,49 (m, 2H), 1,30–1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88–0,84 (m 3H).

Beispiel 19(45)
(1S,2R)-2-(3-Isopropyloxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (brs, 1H), 6,73–6,69 (m, 1H), 4,64–4,54 (m, 3H), 2,35–2,19 (m, 2H), 1,61–1,49 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,30–1,20 (m, 8H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89–0,84 (m, 3H).

Beispiel 19(46)
(1R,2R)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,16 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,74 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,35–4,29 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38–2,12 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,30–1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,86 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(47)
(1R,2S)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,13 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,01–6,99 (m, 2H), 6,73 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,63–4,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,36–2,18 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,35–1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(48)
(1S,2S)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,22 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,16 (dd, J = 8, 0, 8, 0 Hz, 1H), 6, 92 (m, 2H), 6, 74 (ddd, J = 8, 0, 2, 4, 1, 2 Hz, 1H), 4, 35 – 4, 29 (m, 2H), 3, 76 (s, 3H), 2, 38 – 2, 12 (m, 2H), 1, 53 (m, 2H), 1, 30 – 1, 20 (m, 8H), 1, 05 (d, J = 6, 0 Hz, 3H), 0, 86 (brt, J = 6, 6 Hz, 3H).

Beispiel 19(49)
2-Octanoylamino-2-(pyridin-2-yl)ethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,12 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 8,42 (brd, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 7,5, 5,1, 1,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 6,3, 3,6 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J = 10,8, 6,6, 3,6 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J = 10,8, 7,2, 6,3 Hz, 1H), 2,40–2,24 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 19(50)
2-Octanoylamino-2-(pyridin-3-yl)ethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,11 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (brd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 1H), 4,18–3,89 (m, 2H), 2,33–2,24 (m, 2H), 2,40–2,24 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,15 (m, 8H), 0,87 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 6
2-Pentylthioacetylamino-2-phenylethanol
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 3 unter Verwendung von Pentylthioessigsäure anstelle von Phenylpentansäure erhalten.,
DC: Rf 0,12 (Hexan/Ethylacetat = 1:1)
NMR (CDCl₃) : δ 7,56 (brd, J = 6,9 Hz, 1H), 7,40–7,30 (m, 5H), 5,09 (ddd, J = 7,8, 4,8, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (brd, J = 4,8 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,53 (brt, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 4H), 0,87 (brt, J = 7,2 Hz, 3H).
Beispiel 20
Di-tert-butyl-(2R)-2-pentylthioacetylamino-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 6 hergestellten Verbindung (281 mg) in Benzol (2 ml) wurde Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) (80 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von Di-tert-butyl-phosphorobromidat (272 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 30 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei die Verbindung (400 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,16 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
Beispiel 21
(2R)-2-Pentylthioacetylamino-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung der in Beispiel 20 hergestellten Verbindung (400 mg) in Benzol (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Methylenchlorid (5 ml) und eine wässrige 2 N Natriumhydroxidlösung (5 ml) gegeben, und anschließend wurde extrahiert. Die extrahierte wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (dreimal) gewaschen. Zu der wässrigen Schicht wurde 2 N Salzsäure (10 ml) gegeben, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Verbindung (284 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8).
Beispiel 22
(2R)-2-Pentylthioacetylamino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 21 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,37 (brd, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (brt, J = 7,5 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,36 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,52 (brt, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 0,87 (brt, J = 7,2 Hz, 3H).
Beispiel 22(1) ~ Beispiel 22(7)
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Beispiel 20 → Beispiel 21 → Beispiel 22 unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure anstelle von 5-Phenylpentansäure und des ent sprechenden Aminoalkohols anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol erhalten.
Beispiel 22(1)
2-(4-Chlorphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,39 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD): δ 7,36–7,33 (m, 2H), 7,31–7,27 (m, 2H), 5,05–5,01 (m, 1H), 4,08–3,93 (m, 2H), 2, 28–2,23 (m, 2H), 1,64–1,57 (m, 2H), 1,30–1,27 (m, 8H), 0,91–0,86 (m, 3H).

Beispiel 22(2)
(1S,2R)-1-Methyl-2-(2-pentylthioacetyl)amino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,25 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,45 (brd, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26–7,15 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,33 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,48 (brt, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,30–1,20 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (brt, J = 7,2 Hz, 3H).
(m, 2H), 1,30–1,20 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (brt, J = 7,2 Hz, 3H).

Beispiel 22(3)
2-(3-Chlorphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,33 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,37 (s, 1H), 7,30–7,20 (m, 3H), 5,02 (dd, J = 6,9, 4,2 Hz, 1H), 4,10–3,90 (m, 2H), 2,35–2,13 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 2H), 1,40–1,10 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 22(4)
2-(2-Chlorphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,46–7,42 (m, 1H), 7,38–7,33 (m, 1H), 7,29–7,20 (m, 2H), 5,44 (dd, J = 7,0 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,15–3,90 (m, 2H), 2,32–2,24 (m, 2H), 1,65–1,54 (m, 2H), 1,36–1,22 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Beispiel 22(5)
2-(3-Methylthiophenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,37 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14–7,07 (m, 2H), 4,89–4,83 (m, 1H), 4,04–3,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,42–2,16 (m, 2H), 1,68–1,52 (m, 2H), 1,35–1,24 (m, 8H), 0,92–0,84 (m, 3H).

Beispiel 22(6)
2-(3-Methylsulfonylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,31 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,95 (brs, 1H), 7,80 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,00–4,95 (m, 1H), 4,14–3,89 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,43–2,18 (m, 2H), 1,68–1,52 (m, 2H), 1,36–1,22 (m, 8H), 0,93–0,84 (m, 3H).

Beispiel 22(7)
2-(3-Isopropylthiophenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,27 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,36 (brs, 1H), 7,22 (m, 3H), 4,84 (m, 1H), 4,00–3,90 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,41–2,17 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,88 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 7
Bis(2-cyanoethoxy((diisopropylamino)phosphin
Zu einer Lösung von 2-Cyanoethyl-N,N,N'N'-tetraisopropylphosphorodiamid (5,0 g) in Methylenchlorid (80 ml)wurde eine Lösung von Diisopropylamintetrazolsalz (1,42 g) und Ethylencyanohydrin (1,30 g) in Methylenchlorid (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 3:1), wobei die Titelverbindung (2,30 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,73 (Hexan/Ethylacetat = 1:1)
NMR (CDCl₃) : δ 4,00–3,75 (m, 4H), 3,75–3,50 (m, 2H), 2,66 (td, J = 6,4, 0,7 Hz, 4H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 12H).
Referenzbeispiel 8
(2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethoxy-bis (2-cyanoethoxy)phosphin
Zu einer Lösung von (2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethanol (789 mg) in Acetonitril (8 ml) wurden Tetrazol (420 mg) und die in Referenzbeispiel 7 hergestellte Verbindung (1,14 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,20 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,22 (Hexan/Ethylacetat = 1:1)
NMR (CDCl₃) : δ 7,45–7,20 (m, 5H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (td, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,20–4,05 (m, 2H), 4,05–3,80 (m, 4H), 2,57 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,75–1,50 (m, 2H), 1,40–1,15 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Beispiel 23
(2R)-Bis(2-cyanoethyl)-2-octanoylamino-2-phenylethylthiophosphat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 8 hergestellten Verbindung (1,16 g) in Acetonitril (11 ml) wurde 3H-1,2-Benzodithiol-3-on-1,1-dioxid (590 mg) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 1:1), wobei die Verbindung (797 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,24 (Hexan/Ethylacetat = 1:1)
NMR (CDCl₃) : δ 7,50–7,22 (m, 5H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,40–5,30 (m, 1H), 4,40–4,26 (m, 2H), 4,26–4,00 (m, 4H), 2,75–2,60 (m, 4H), 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 - 1,50 (m, 2H), 1,50–1,18 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Beispiel 24
(2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethylthiophosphorsäure
Zu einer Lösung der in Beispiel 23 hergestellten Verbindung (736 mg) in Ethanol (10 ml) wurde eine 50%ige wässrige Di methylaminlösung (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 12 h bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurde 1 N Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Zu der organischen Schicht wurde eine 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde durch die Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von Hexan verfestigt, wobei die Verbindung (473 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,22 (m, 5H), 5,19 (dd, J = 7,7, 5,0 Hz, 1H), 4,25–4,05 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70–1,55 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Beispiel 25
(2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethylthiophosphorsäuredinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 23 hergestellten Verbindung (458 mg) erhalten.
DC: Rf 0,35 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 7,8, 6,3 Hz, 2H), 2,40–2,20 (m, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Referenzbeispiel 9
(1S,2R)-[Bis(2-cyanoethoxy)]-1,2-diphenyl-2-octanoylaminoethoxyphosphit
Die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Referenzbeispiel 8 unter Verwendung von (1S,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethanol anstelle von (2R)-2-amino-2-phenylethanol erhalten.
DC: Rf 0,43 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
Beispiel 26
(1S,2R)-[Bis(2-cyanoethyl)]-1,2-diphenyl-2-octanoylaminoethylphosphat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung (1,15 g) in Methylenchlorid (30 ml) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (ca. 57% Reinheit; 685 mg) unter Kühlung mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Natriumthiosulfatlösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Durchlaufen der organischen Schicht durch eine Aluminiumoxidsäule wurde das Eluat mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei die Titelverbindung (1,0 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. DC: Rf 0,20 (Methylenchlorid:Ethylacetat = 1:1).
Beispiel 27
(1S,2R)-2-Octanoylamino-l,2-diphenylethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 24 → Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 26 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,41 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,20–7,05 (m) und 7,00 (m), insgesamt 10H, 5,68 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,40–2,30 (m, 2H), 1,65–1,55 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Referenzbeispiel 10
Bis(2-cyanoethoxy)-2-octanoylamino-2-(3-benzyloxyphenyl)ethoxyphosphit
Die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Referenzbeispiel 8 unter Verwendung von 2-(3-Benzyloxyphenyl)aminoethanol anstelle von (1S,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethanol erhalten.
DC: Rf 0,75 (Hexan/Ethylacetat = 1:3).
Beispiel 28
2-Octanoylamino-2-(3-benzyloxyphenyl)ethylphosphatdinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 26 → Beispiel 24 → Beispiel 8 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 10 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,44 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,46–7,26 (m, 5H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,08 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,95–4,80 (m, 1H) 4,03–3,88 (m, 2H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,65–1,48 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,86 (brt, J = 6,9 Hz, 3H).
Referenzbeispiel 11
(2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-1-iodethan
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (3,0 g) in einem Gemisch von Diethylether (60 ml) und Acetonitril (20 ml) wurden Imidazol (1,2 g) und Iod (4,16 g) bei 0 °C gegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 5:1), wobei die Titelverbindung (3,4 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,65 (Hexan/Ethylacetat = 3:1);
NMR (CDCl₃) : δ 7,40–7,23 (m, 5H), 5,04 (br, 1H), 4,86–4,50 (m, 1H), 3,60–3,43 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Referenzbeispiel 12
(2R)-S-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl)ethyl-1-acetothioat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 11 hergestellten Verbindung (3,40 g) in Aceton (50 ml) wurde Kaliumthioacetat (1,68 g) gegeben und das Gemisch wurde 30 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei die Titelverbindung (2,86 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,45 (Hexan/Ethylacetat = 3:1);
NMR (CDCl₃) : δ 7,40–7,23 (m, 5H), 5,07 (br, 1H), 4,83 (br, 1H), 3,34–3,14 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Referenzbeispiel 13
(2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenylethanthiol
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 12 hergestellten Verbindung (1,05 g) in einem Gemisch von Methanol (25 ml) und Dioxan (15 ml) wurde Kaliumcarbonat (983 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (900 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,80 (Hexan/Ethylacetat = 3:1);
NMR (CDCl₃) : δ 7,40–7,23 (m, 5H), 5,20 (br, 1H), 4,90 (br, 1H), 3,05–2,83 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
Beispiel 29
Diethyl-(2R)-S-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenyl)ethanphosphorothioat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 13 hergestellten Verbindung (900 mg) in Pyridin (15 ml) wurden Dimethylaminopyridin (869 mg) und Diethylchlorphosphat (924 mg) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 N Salzsäure gegossen, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 3:1), wobei die Verbindung (300 mg) gemäß der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,55 (Hexan/Ethylacetat = 3:1);
NMR (CDCl₃) : δ 7,40–7,23 (m, 5H), 5,83 (br, 1H), 4,83 (br, 1H), 4,30–4,03 (m, 4H), 3,18 (dd, J = 15, 7,5 Hz, 2H), 1,40 (s) und 1,35 (m) insgesamt 15 H.
Beispiel 30
(2R)-S-(2-Octanoylamino-2-phenylethyl)-O,O'-diethylphosphorothioat
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 2 → Beispiel 2 unter Verwendung der in Beispiel 29 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,43 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
Beispiel 31
(2R)-S-(2-Octanoylamino-2-phenylethyl)phosphorothioat
Zu einer Lösung der in Beispiel 30 hergestellten Verbindung (280 mg) in Chloroform (2 ml) wurde Bromtrimethylsilan (0,35 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtempe ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurde eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde durch die Zugabe 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Verbindung (157 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,40–7,20 (m, 5H), 5,12 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 3,24–3,00 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,44–1,20 (m, 8H), 0,89 (m, 3H).
Beispiel 32
(2R)-S-(2-Octanoylamino-2-phenylethyl)phosphorothioatdinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 31 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 7 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,38–7,10 (m, 5H), 4,90–4,70 (m, 1H), 3,20–2,98 (m, 2H), 2,50–2,10 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40–1,10 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Beispiel 33
2-(3-Hydroxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz
Zu einer Lösung der in Beispiel 19 (43) hergestellten salzfreien Verbindung (460 mg) in Methanol (10 ml) wurde 6 N Salzsäure zum Einstellen des pH-Werts auf 1 gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu einer Lösung des Rückstands in Ethanol (10 ml) wurde eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (1,61 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Ethanol gegeben, und dann wurde das Gemisch eingeengt, wobei die Verbindung (325 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,22 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (brs, 1H), 6,74 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J =7,8, 2,4 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 4,00–3,86 (m, 2H), 2,36–2,18 (m, 2H), 1,68–1,53 (m, 2H), 1,35–1,24 (m, 8H), 0,91–0,86 (m, 3H).
Beispiel 34
2-(3-Hydroxymethylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Referenzbeispiel 8 → Beispiel 26 → Beispiel 24 → Beispiel 33 unter Verwendung von 2-Amino-2-(3-methoxymethoxymethylphenyl)ethanol anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol erhalten.
DC: Rf 0,30 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD): δ 7,34 (brs, 1H), 7,25–7,18 (m, 3H), 4,90–4,87 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,03–3,88 (m, 2H), 2,37–2,19 (m, 2H), 1,65–1,53 (m, 2H), 1,34–1,25 (m, 8H), 0,91–0,86 (m, 3H).
Beispiel 34(1)
(1S,2R)-2-(3-Hydroxymethylphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 34 unter Verwendung von (1S,2R)-2-Amino-1-methyl-2-(3-methoxymethoxymethylphenyl)ethanol anstelle von (2R)-2-Amino-2-(3-methoxymethoxymethylphenyl)ethanol erhalten.
DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,45 (brs, 1H), 7,31 (dt, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,24–7,16 (m, 2H), 4,62–4,53 (m, 4H), 2,29–2,23 (m, 2H), 1,60–1,48 (m, 2H), 1,32–1,22 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89–0,84 (m, 3H).
Referenzbeispiel 14
Bis(benzyloxy)-2-(3-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethoxyphosphin
Die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 8 unter Verwendung von 2-Octanoylamino-2-(3-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)ethanol anstelle von (2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethanol und Dibenzyloxydiisopropylaminophosphin anstelle der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,65 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
Beispiel 35
2-(3-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 26 → Beispiel 11 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 14 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
Beispiel 36
2-(3-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 35 hergestellten Verbindung (390 mg) und einer wässrigen 1 M Natriumbicarbonatlösung (1,74 ml) anstelle einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung erhalten.
DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,85–4,83 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,04–3,86 (m, 2H), 2,40–2,18 (m, 2H), 1,65–1,55 (m, 2H), 1,40– 1,20 (m) und 1,28 (t, J = 7,2 Hz), insgesamt 11 H, 0,89 (brt, J = 6,9 Hz, 3H).
Beispiel 36(1) ~ Beispiel 36(6)
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Referenzbeispiel 14 → Beispiel 35 → Beispiel 36 unter Verwendung des entsprechenden Aminoalkohols anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol und der entsprechenden Carbonsäure anstelle von 5-Phenylpentansäure erhalten.
Beispiel 36(1)
(1S,2R)-2-(3-Methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,30 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 8,03 (brs, 1H), 7,86 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,69–4,60 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,35–2,19 (m, 2H), 1,60–1,48 (m, 2H), 1,32–1,16 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88–0,83 (m, 3H).

Beispiel 36(2)
2-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,42 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,25–7,19 (m, 3H), 7,13–7,10 (m, 1H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,02–3,87 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,37–2,18 (m, 2H), 1,63–1,55 (m, 2H), 1,37–1,25 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Beispiel 36(3)
2-(3-Methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,31 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09–7,05 (m, 2H), 6,73–6,69 (m, 1H), 4,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,62–1,53 (m, 2H), 1,32–1,23 (m, 8H), 1,16 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,3 Hz, 3H).

Beispiel 36(4)
2-(3-Methylsulfonylaminophenyl)-2-octanoylaminoethylphosphattrinatriumsalz

DC: Rf 0,29 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,08 (brs, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (brd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79 (brd, J = 7,5 Hz, 1H), 4,84–4,81 (m, 1H), 4,00–3,87 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,36–2,18 (m, 2H), 1,66–1,54 (m, 2H), 1,35–1,25 (m, 8H), 0,91–0,86 (m, 3H).

Beispiel 36(5)
(1S,2R)-2-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz

DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,37–7,32 (m, 2H), 7,20 (brt, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (brd, J = 7,5 Hz, 1H), 4,63–4,54 (m, 2H), 3,68 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,34–2,18 (m, 2H), 1,60–1,49 (m, 2H), 1,34–1,20 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89–0,84 (m, 3H).

Beispiel 36(6)
2-(3-Methoxycarbonylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz

DC: Rf 0,34 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 8,01 (brs, 1H), 7,86 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 4,06–3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,39, 2,20 (m, 2H), 1,66–1,53 (m, 2H), 1,34–1,22 (m, 8H), 0,91–0,84 (m, 3H).

Referenzbeispiel 15
(1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-hydroxyphenyl)ethanol
Zu einer Lösung von (1R,25)-2-hydroxy-1-(3-hydroxyphenyl)propylamin (17,2 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde eine wässrige 0,5 M Natriumbicarbonatlösung (500 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 0 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von Hexylchlorformiat (14 g) in Dioxan (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 4:1 → 2:1 → 3:2), wobei die Titelver bindung (24,2 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,22 (Hexan/Ethylacetat = 1:1);
NMR (CDCl₃) : δ 7,16 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,78–6,72 (m, 3H), 5,70 (brd, J = 7,4 Hz, 1H), 4,56 (brs, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,70–1,40 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 6H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,87 (brt, J = 6,8 Hz, 3H).
Referenzbeispiel 16
(1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-methoxyphenyl)ethanol
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 15 hergestellten Verbindung (5,90 g) in N,N'-Dimethylformamid (50 ml) wurden Kaliumcarbonat (6,91 g) und Methyliodid (2,0 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 13 h bei 45 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 7:1 → 5:1 → 3:1), wobei die Titelverbindung (4,11 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,33 (Hexan/Ethylacetat = 1:1)
NMR (CDCl₃) : δ 7,26 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,89–6,82 (m, 3H), 5,53 (brd, J = 7,4 Hz, 1H), 4,60 (brs, 1H), 4,20–3,95 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,90–1,70 (m, 3H), 1,40–1,20 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,87 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).
Beispiel 37
(1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-methoxyphenyl)ethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 14 → Beispiel 26 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 16 hergestellten Verbindung anstelle von 2-Octanoylamino-2-(3-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)Ethanol erhalten.
DC: Rf 0,42 (Chloroform/Methanol/Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04–6,94 (m, 2H), 6,78–6,72 (m, 1H), 4,68–4,54 (m, 1H), 4,52 (brs) und 4,40 (brs), insgesamt 1H, 3,94 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,64–1,50 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 6H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (m, 3H).
Beispiel 37(1)
(1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 37 unter Verwendung von (1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-phenylethanol anstelle der in Referenzbeispiel 16 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,44 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30–7,15 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,43–1,15 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Beispiel 37(2)
(1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-isopropyloxyphenyl)ethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 37 unter Verwendung von (1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-isopropyloxyphenyl)ethanol anstelle der in Referenzbeispiel 16 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01–6,96 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,64–4,58 (m, 2H), 4,50–4,37 (m, 1H), 3,96–3,78 (m, 2H), 1,61–1,51 (m, 2H), 1,40–1,25 (m, 12H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90–0,86 (m, 3H).
Beispiel 37(3)
(1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-2-(3-methoxycarbonylphenyl)-1-methylethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurden gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 14 → Beispiel 26 → Beispiel 11 → Beispiel 36 unter Verwendung von (1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-methoxycarbonyl)phenylethanol anstelle der in Referenzbeispiel 16 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,43 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 8,03–7,96 (m, 1H), 7,87 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (t,J = 7,8 Hz, 1H), 4,70–4,59 (m, 1H), 4,56–4,47 (m, 1H), 3,94–3,70 (m, 2H), 3, 89 (s, 3H), 1,60–1,49 (m, 2H), 1,37–1,22 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91–0,78 (m, 3H).
Beispiel 38
(1S,2R)-1-Methyl-2-(3-methylthiophenyl)-2-actanoylaminoethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Beispiel 5 → Beispiel 7 → Beispiel 8 unter Verwendung von (1S,2R)-2-Amino-1-methyl-2-(3-methylthiophenyl)ethanol anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol erhalten.
DC: Rf 0,40 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4)
NMR (CD₃OD) : δ 7,31 (brs, 1H), 7,24 (brd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (brd, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,35–2,18 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,30–1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (brt, J = 6,6 Hz, 3H).
Beispiel 39
(1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-l-methyl-2-(3-methylthiophenyl)ethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 15 → Beispiel 5 → Beispiel 7 → Beispiel 8 unter Verwendung von (1S,2R)-2-Amino-1-methyl-2-(3-methylthiophenyl)ethanol anstelle von (1R,2S)-2-hydroxy-1-(3-hydroxyphenyl)propylamin erhalten.
DC: Rf 0,62 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,31–7,16 (m, 3H), 7,10 (dt, J = 7,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,66–4,56 (m, 1H), 4,47–4,37 (m, 1H), 3,95 –3,78 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,61–1,51 (m, 2H), 1,39–1,23 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Referenzbeispiel 17
(2R,3R)-3-Octanoylamino-3-phenylpropan-1,2-diol
Die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 3 unter Verwendung von (2R,3R)-3-Amino-3-phenylpropan-1,2-diol anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol erhalten.
DC: Rf 0,60 (Ethylacetat).
Referenzbeispiel 18
(2R,3R)-2-Hydroxy-3-octanoylamino-3-phenylpropyl-tertbutyldiphenylsilylether
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung (1,27 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurden Imidazol (589 mg) und tert-Butyldiphenylchlorsilan (1,43 g) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei die Titelverbindung (2,3 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,35 ((Hexan/Ethylacetat = 2:1);
NMR (CDCl₃) : δ 7,73 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,45–7,30 (m, 6H), 7,28–7,20 (m, 5H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 9,6, 4,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,38–1,15 (m, 8H), 1,09 (s, 9H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Referenzbeispiel 19
(1R,2R)-1-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat
Die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 14 → Beispiel 26 → Beispiel 11 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 18 hergestellten Verbindung anstelle von 2-Octanoylamino-2-(3-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)ethanol erhalten.
DC: Rf 0,50 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4).
Beispiel 40
(1R,2R)-1-Hydroxymethyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 19 hergestellten Verbindung (1,83 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (7,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung zum Einstellen des pH-Werts auf 12 gegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Zu der wässrigen Schicht wurde 2 N Salzsäure zum Einstellen des pH-Werts auf 1 gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei die Verbindung (700 mg) der vorliegenden Verbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4);
NMR (CD₃OD) : δ 7,42–7,20 (m, 5H), 5,28 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,60–4,43 (m, 1H), 3,60–3,40 (m, 2H), 2,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 8H), 0,88 (m, 3H).
Beispiel 41
(1R,2R)-1-Hydroxymethyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat-dinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 40 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,23 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4).
NMR (CD₃OD) : δ 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26–7,14 (m, 3H), 4,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,38–3,25 (m, 2H), 2,36–2,18 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,38–1,18 (m, 8H), 0,86 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Beispiel 42
2-(3-Carboxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat-trinatriumsalz
Zu einer Lösung der in Beispiel 36(6) hergestellten Verbindung (775 mg) in einem Gemisch von Ethanol (5,0 ml) und Tetrahydrofuran (5,0 ml) wurde eine wässrige 2 N Natrium hydroxidlösung (0,96 ml) unter Kühlen mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde 2 N Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Ethanol und eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethanol gegeben, und dann wurde eingeengt, wobei die Verbindung (750 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,20 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8);
NMR (CD₃OD) : δ 7,96 (brs, 1H), 7,80 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (brd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98–4,94 (m, 1H), 4,04–3,90 (m, 2H), 2,38–2,20 (m, 2H), 1,65–1,54 (m, 2H), 1,34–1,22 (m, 8H), 0,90–0,86 (m, 3H).
Beispiel 42(1)
2-(3-Carboxymethylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphattrinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 42 unter Verwendung der in Beispiel 36(2) hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 36(6) hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8).
NMR (CD₃OD): δ 7,26 (brs, 1H), 7,18 (brs, 3H), 4,92–4,88 (m; 1H), 4,02–3,88 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,34–2,18 (m, 2H), 1,66–1,54 (m, 2H), 1,36–1,24 (m, 8H), 0,90–0,86 (m, 3H).
Beispiel 43
(2R)-2-(2-Pentylsulfonylacetyl)amino-2-phenylethylphosphat
Zu einer Lösung der in Beispiel 21 hergestellten Verbindung (166 mg) in Methanol (2,5 ml) wurde eine Lösung von Kaliumperoxomonosulfat (Marke: Oxone) (311 mg) in Wasser (2,5 ml) bei 0 °C gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 0 °C gerührt und dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und dann eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei die Verbindung (132 mg) der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,16 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4).
Beispiel 44
(2R)-2-(2-Pentylsulfonylacetyl)amino-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der in Beispiel 43 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 7 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,16 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:25:4).
NMR (CD₃OD) : δ 7,40 (brd, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30–7,15 (m, 3H), 4,91 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 4,05–3,90 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45–1,30 (m, 4H), 0,89 (brt, J = 7,2 Hz, 3H).
Beispiel 45
(2R)-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphatdinatriumsalz
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 3 → Referenzbeispiel 14 → Beispiel 26 → Beispiel 11 → Beispiel 8 unter Verwendung von (2R)-2-Amino-2-(4-benzyloxyphenyl)ethanol anstelle von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol erhalten.
DC: Rf 0,26 (Chloroform:Methanol:Wasser = 65:35:8).
NMR (CD₃OD) : δ 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,95–3,86 (m, 2H), 2,35–2,16 (m, 2H), 1,66–1,52 (m, 2H), 1,35–1,25 (m, 8H), 0,91–0,86 (m, 3H).
Beispiel 46
Diphenyl-(1S,2R)-2-methoxyphenyl-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit den folgenden physikalischen Daten wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von (1S,2R)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethanol anstelle der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung erhalten.
DC: Rf 0,47 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1);
NMR (CDCl₃: δ 7,34 (m, 4H), 7,24–7,15 (m, 7H), 6,88–6,74 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10–4,98 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,60–1,46 (m, 2H), 1,34–1,14 (m) und 1,24 (d, J = 6,3 Hz), insgesamt 11 H, 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Formulierungsbeispiel
Formulierungsbeispiel 1
Die folgenden Komponenten wurden nach einem herkömmlichen Verfahren gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 5 mg Wirkstoff enthielten, erhalten wurden.

– (R)-2-(N-Octanoylamino)-2-phenylethylphosphatdinatriumsalz (die in Beispiel 8 hergestellte Verbindung) 500 mg
– Carboxymethylcellulose-calcium 200 mg
– Magnesiumstearat 100 mg
– mikrokristalline Cellulose 9,2 g

Claims

Phosphorsäurederivate der Formel (I)
worin R¹ (1) C_1–20-Alkyl, (2) C_1–20-Alkyl, wobei ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -S(O)- oder S(O)₂- ersetzt ist (mit dem Vorbehalt, dass ein Kohlenstoffatom, das an E gebunden ist, nicht durch diese Gruppen ersetzt ist), (3) C₂_₂₀-Alkenyl, (4) C₂_₂₀-Alkinyl, (5) Cyc¹ (wobei Cyc¹ für einen C5-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricarbocyclischen Ring oder 5-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, steht), (6) C_1–20-Alkyl, C_1–20-Alkenyl oder C_1–20-Alkinyl, die mit Cyc¹ substituiert sind (wobei alle Symbole die im Vorhergehenden definierte Bedeutung besitzen), wobei Cyc¹ substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die aus den folgenden (a) – (r) ausgewählt sind: (a) C_1–8-Alkyl, (b) C_1–8-Alkoxy, (c) Nitro, (d) einem Halogenatom, (e) Trifluormethyl, (f) Trifluormethyloxy, (g) Hydroxy, (h) Cyano, (i) NR¹⁰R¹¹ (worin R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl, C_1–8-Hydroxyalkyl, C_2–5-Acyl oder C_1–8-Alkylsulfonyl bedeuten), (j) COOR²⁰ (worin R²⁰ ein Wasserstoffatom oder C_1–4-Alkyl bedeutet), (k) CONR³⁰R³¹ (worin R³⁰ und R³¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C_1–4-Alkyl bedeuten), (l) -S (O)_m-R³² (worin m 0, 1 oder 2 bedeutet, R³² C_1–8-Alkyl oder C_1–8-Alkyl, das mit C_1–8-Alkoxy, COOR²⁰ (wobei R²⁰ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzt) oder CONR³⁰R³¹ (wobei R³⁰ und R³¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C_1–4-Alkyl sind) substituiert ist, bedeutet), (m) -O-Cyc² (wobei Cyc² C_3–8-Cycloalkyl oder Phenyl ist), (n) -S-Cyc²- (wobei Cyc² die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen), (o) C_1–8-Alkyl, das substituiert ist mit einem Substituenten, der aus C_1–8-Alkoxy, COOR²⁰ (wobei R²⁰ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzt); CONR³⁰R³¹, (wobei R³⁰ und R³¹ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen), Phenyl oder Hydroxy ausgewählt ist, (p) C_1–8-Alkoxy, das substituiert ist mit einem Substituenten, der aus C_1–8-Alkoxy, COOR²⁰ (wobei R²⁰ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzt), CONR³⁰R³¹, (wobei R³⁰ und R³¹ die im Vorhergehenden angegebene Bedeutung besitzen), Phenyl oder Hydroxy ausgewählt ist, (q) einem C3-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricarbocyclischen Ring, (r) einem 5-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet, E (a) -NR⁷CO-, (b) -NR⁷SO₂-, (c) -NR⁷ CONR⁸-, (d) -NR⁷COO-, (e) -CONR⁷-, (f) -NR⁷CS-, (g) -NR⁷CSNR⁸-, (h) -NR⁷CS-O-, (i) -CSNR⁷- oder (j) -NR⁷- (worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder C_1–8-Alkyl sind) bedeutet, der Ring A einen C3-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricarbocyclischen Ring oder 5-15-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2-Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, bedeutet, R² die gleiche Bedeutung wie die im Vorhergehenden angegebenen Substituenten (a) – (r) bei R¹ besitzt, R³ und R⁴ i) jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C₁_₈-Alkyl, C₁_₈-Alkoxy, C₁_₈-Hydroxyalkyl oder Phenyl bedeuten oder ii) zusammen für C2_₆-Alkylen stehen oder iii) einer der Reste von R³ oder R⁴ zusammengenommen mit R² für C_1–5-Alkylen steht und der andere ein Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl oder C₁_₈-Alkoxy bedeutet, n eine ganze Zahl von 0, 1 oder mehr bedeutet, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl, Phenyl, C_1–4-Alkyl, das mit Phenyl substituiert ist, C_1–4-Alkyl, das mit Cyano substituiert ist, oder C₁_₄-Alkyl, das mit Trihalogenmethyl substituiert ist, bedeuten, Y und Z jeweils unabhängig voneinander ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, mit dem Vorbehalt, dass (1) wenn n 2 oder eine größere ganze Zahl bedeutet, dann R² gleich oder unterschiedlich ist, (2) wenn R¹ und R² für einen Rest, der ein Schwefelatom enthält, stehen, dann Y ein Sauerstoffatom ist, und R¹ und R² nicht für Reste stehen, die gleichzeitig ein Schwefelatom enthalten, oder ein nicht-toxisches Salz desselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei der A-Ring ein C3-15-gliedriger mono-, bi- oder tricarbocyclischer Ring ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei der A-Ring ein 3-4-gliedriger monocyclischer Heteroring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei der A-Ring ein 5-7-gliedriger monocyclischer Heteroring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei der A-Ring ein 8-15-gliedriger monocyclischer Heteroring, der 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder ein Schwefelatom enthält, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei der A-Ring ein 8-15-gliedriger bi- oder tricyclischer Heteroring ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei beide Reste R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander C₁_₈-Alkyl, Phenyl, C₁_₄-Alkyl, das mit Phenyl substituiert ist, C₁_₄-Alkyl, das mit Cyano substituiert ist, oder C₁_₄-Alkyl, das mit Trihalogenmethyl substituiert ist, bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer der Reste von R⁵ oder R⁶ ein Wasserstoff ist und der andere C_1–8-Alkyl, Phenyl, C_1–4-Alkyl, das mit Phenyl substituiert ist, C₁_₄-Alkyl, das mit Cyano substituiert ist, oder C₁_₄-Alkyl, das mit Trihalogenmethyl substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 2, nämlich (1) Diphenyl-(2R)-2-t-butoxycarbonylamino-2-phenylethylphosphat, (2) Diphenyl-(2R)-2-N-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (3) Phenyl-(2R)-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (4) (2R)-2-Octanoylamino-2-cyclohexylethylphosphat, (5) Bis(2,2,2-trichlorethyl)-(2R)-2-t-butoxycarbonylamino-2-phenylethylphosphat, (6) Bis(2,2,2-trichlorethyl)-(2R)-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (7) (2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (8) (2S)-2-Octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (9) 1-Methyl-2-nonanoylamino-2-phenylethylphosphat, (10) 1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (11) 2-Octanoylamino-2-phenyl-1,1-propanoethylphosphat, (12) (1S,2R)-1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (13) (1R,2S)-1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (14) (1R,2R)-1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (15) (1S,2S)-1-Methyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (16) Dibenzyl-(1R,2R)-1-octanoylaminoindan-2-ylphosphat, (17) (1R,2R)-1-Octanoylaminoindan-2-ylphosphat, (18) (1R,2R)-1-Octanoylaminoindan-2-ylphosphat, (19) (1R,2S)-1-Octanoylaminoindan-2-ylphosphat, (20) Dibenzyl-(2R)-2-(5-phenylpentanoylamino)-2-phenylethylphosphat, (21) (2R)-2-(5-Phenylpentanoylamino)-2-phenylethylphosphat, (22) (2R)-2-Nonanoylamino-2-phenylethylphosphat, (23) (2R)-2-Decanoylamino-2-phenylethylphosphat, (24) (2R)-2-Undecanoylamino-2-phenylethylphosphat, (25) 2-Heptylaminocarbonyl-2-phenylethylphosphat, (26) (2R)-2-Propionylamino-2-phenylethylphosphat, (27) (2R)-2-Butyrylamino-2-phenylethylphosphat, (28) (2R)-2-Pentanoylamino-2-phenylethylphosphat, (29) (2R)-2-Hexanoylamino-2-phenylethylphosphat, (30) (2R)-2-Heptanoylamino-2-phenylethylphosphat, (31) (2R)-2-Cyclopropylcarbonylamino-2-phenylethylphosphat, (32) (2R)-2-t-Butylcarbonylamino-2-phenylethylphosphat, (33) (2R)-2-Acetylamino-2-phenylethylphosphat, (34) (2R)-2-Ethoxycarbonylamino-2-phenylethylphosphat, (35) (2R)-2-(N-Methyl-N-octanoylamino)-2-phenylethylphosphat, (36) (2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-2-phenylethylphosphat, (37)(2R)-2-(2,2-Dimethyloctanoylamino)-2-phenylethylphosphat, (38) (2R)-2-(2,2-Propanooctanoylamino)-2-phenylethylphosphat, (39) (2R)-2-(2-Methyloctanoylamino)-2-phenylethylphosphat, (40) (2R)-2-Benzoylamino-2-phenylethylphosphat, (41) (2R)-2-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylethylphosphat, (42) (2R)-2-Octylsulfonylamino-2-phenylethylphosphat, (43) (2R)-2-(N'-Hexylureido)-2-phenylethylphosphat, (44) (2R)-2-Phenyl-2-(4-propyloxybutanoyl)aminoethylphosphat, (45) (2R)-2-(6-Methoxyhexanoyl)amino-2-phenylethylphosphat, (46) (2R)-2-Phenyl-2-(2-propylvaleryl)aminoethylphosphat, (47) (2R)-2-(2-Pentyloxyacetyl)amino-2-phenylethylphosphat, (48) (2R)-2-(5-Ethoxyvaleryl)amino-2-phenylethylphosphat, (49) (1S,2R)-2-Heptanoylamino-1-methyl-2-phenylethylphosphat, (50) (1S,2R)-1-Methyl-2-nonanoylamino-2-phenylethylphosphat, (51) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (52) 2-(3-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (53) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (54) 2-(2-Methylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (55) 2-(3-Methylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (56) 2-(4-Methylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (57) 2-(Naphthalin-1-yl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (58) 2-(Naphthalin-2-yl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (59) 2-Octanoylamino-2-(4-trifluormethylphenyl)ethylphosphat, (60) 2-Octanoylamino-2-(2-trifluormethylphenyl)ethylphosphat, (61) 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (62) 2-(3-Fluorphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (63) 2-(3-Ethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (64) 2-Octanoylamino-2-(3-propyloxyphenyl)ethylphosphat, (65) 2-(3-Isopropyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (66) 2-Octanoylamino-2-(3-trifluormethylphenyl)ethylphosphat, (67) (2R)-2-(3-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (68) 2-Heptanoylamino-2-(3-methoxyphenyl)ethylphosphat, (69) 2-Hexanoylamino-2(3-methoxyphenyl)ethylphosphat, (70) 2-(3-Methoxyphenyl)-2-valerylaminoethylphosphat, (71) 2-(3-(2-Methoxyethoxy)phenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (72) 2-(3-Butoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (73) 2-Octanoylamino-2-(3-pentylyoxyphenyl)ethylphosphat, (74) 2-(3-Hexyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (75) 2-(3-Methoxymethylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (76) 2-(3-Cyclopentyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (77) 2-(3-(2-Methylpropyloxy)phenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (78) 2-Acetylamino-2-(3-methoxyphenyl)ethylphosphat, (79) 2-Octanoylamino-2-(3-trifluormethyloxyphenyl)ethylphosphat, (80) 2-(3-Dimethylaminocarbonylmethyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (81) (2S)-2-(3-Methoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (82) 2-(3-Cyclobutyloxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (83) 2-(3-(1-Ethylpropyloxy)phenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (84) 2-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (85) (1S,2R)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (86) (1S,2R)-2-(3-Isopropyloxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (87) (1R,2R)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (88) (1R,25)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (89) (1S,2S)-2-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (90) Di-t-butyl-(2R)-2-pentylthioacetylamino-2-phenylethylphosphat, (91) (2R)-2-Pentylthioacetylamino-2-phenylethylphosphat, (92) (2R)-2-Pentylthioacetylamino-2-phenylethylphosphat, (93) 2-(4-Chlorphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (94) (1S,2R)-1-Methyl-2-(2-pentylthioacetyl)amino-2-phenylethylphosphat, (95) 2-(3-Chlorphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (96) 2-(2-Chlorphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (97) 2-(3-Methylthiophenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (98) 2-(3-Methylsulfonylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (99) 2-(3-Isopropylthiophenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (100) (2R)-Bis(2-cyanoethyl)-2-octanoylamino-2-phenylethylthiophosphat, (101) (2R)-2-Octanoylamino-2-phenylethylthiophosphorsäure, (102) (1S,2R)-[Bis(2-Cyanoethyl)]-1,2-diphenyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (103) (1S,2R)-2-Octanoylamino-1,2-diphenylethylphosphat, (104) 2-Octanoylamino-2-(3-benzyloxyphenyl)ethylphosphat, (105) Diethyl-(2R)-S-(2-t-butoxycarbonylamino-2-phenyl)ethanphosphorothioat, (106) (2R)-S-(2-Octanoylamino-2-phenylethyl)-O,O'-diethylphosphorothioat, (107) (2R)-S-(2-Octanoylamino-2-phenylethyl)phosphorothioat, (108) 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (109) 2-(3-Hydroxymethylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (110) (1S,2R)-2-(3-Hydroxymethylphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (111) 2-(3-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (112) (1S,2R)-2-(3-Methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (113) 2-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (114) 2-(3-Methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (115) 2-(3-Methylsulfonylaminophenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (116) (1S,2R)-2-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, (117) 2-(3-Methoxycarbonylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (118) (1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-methoxyphenyl)ethylphosphat, (119) (1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-phenylethylphosphat, (120) (1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-isopropyloxyphenyl)ethylphosphat, (121) (1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-2-(3-methoxycarbonylphenyl)-1-methylethylphosphat, (122) (1S,2R)-1-Methyl-2-(3-methylthiophenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (123) (1S,2R)-2-Hexyloxycarbonylamino-1-methyl-2-(3-methylthiophenyl)ethylphosphat, (124) (1R,2R)-1-Hydroxymethyl-2-octanoylamino-2-phenylethylphosphat, (125) 2-(3-Carboxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (126) 2-(3-Carboxymethylphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat, (127)(2R)-2-(2-Pentylsulfonylacetyl)amino-2-phenylethylphosphat, (128) (2R)-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-octanoylaminoethylphosphat oder (129) Diphenyl-(1S,2R)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2-octanoylaminoethylphosphat, oder ein nicht-toxisches Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 4, nämlich (1) 2-(1,3-Dioxaindan-5-yl)-2-octanoylaminoethylphosphat oder (2) 2-(1,3-Dioxaindan-4-yl)-2-octanoylaminoethylphosphat, oder ein nicht-toxisches Salz derselben.
Verbindung nach Anspruch 5, nämlich (1) 2-Octanoylamino-2-(thiophen-2-yl)ethylphosphat, (2) 2-Octanoylamino-2-(pyridin-2-yl)ethylphosphat, oder (3) 2-Octanoylamino-2-(pyridin-3-yl)ethylphosphat, oder ein nicht-toxisches Salz derselben.
TNFα-Produktionsinhibitor, der ein Phosphorsäurederivat der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I) oder ein nichttoxisches Salz desselben umfasst.
Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von rheumatoider Arthritis, ulzeröser Colitis, Morbus Crohn, Hepatitis, Sepsis, hämorrhagischem Schock, Multipler Sklerose, Hirninfarkt, Diabetes, interstitieller Pneumonie, Uveitis, Schmerz, Glomerulonephritis, mit HIV in Verbindung stehenden Erkrankungen, Kachexie, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, oralen Aphthen, Hansen-Krankheit, Infektionen, das ein Phosphorsäurederivat der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I) oder ein nichttoxisches Salz desselben umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein Phosphorsäurederivat der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz desselben umfasst.