KR20140131950A - 메트포르민 및 ｄｄｐ―４ 억제제 또는 ｓｇｌｔ―２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

메트포르민 및 ｄｄｐ―４ 억제제 또는 ｓｇｌｔ―２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20140131950A
KR20140131950A KR1020147024974A KR20147024974A KR20140131950A KR 20140131950 A KR20140131950 A KR 20140131950A KR 1020147024974 A KR1020147024974 A KR 1020147024974A KR 20147024974 A KR20147024974 A KR 20147024974A KR 20140131950 A KR20140131950 A KR 20140131950A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
coating
film
pharmaceutical composition
metformin
optionally
Prior art date
Application number
KR1020147024974A
Other languages
English (en)
Inventor
마사노리 이토
겐지 에구사
카일 클라인벡
로만 메쎄르슈미트
페터 슈나이더
벤카타 볼레티
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47827222&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140131950(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20140131950A publication Critical patent/KR20140131950A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, DPP-4 억제제 약물 및/또는 SGLT-2 억제제 약물, 및 메트포르민 XR의 고정 용량 병용물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 특정 질병들을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

메트포르민 및 ＤＤＰ―４ 억제제 또는 ＳＧＬＴ―２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING METFORMIN AND A DPP-4 INHIBITOR OR A SGLT-2 INHIBITOR}
본 발명은,
DPP-4-억제제 약물(특히, 리나글립틴이라고도 불리는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴) 및/또는
SGLT-2 억제제 약물(특히, 본 명세서에서 화합물 "A"라고도 불리는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠), 및
연장 방출형의 메트포르민(특히, 메트포르민 하이드로클로라이드)(메트포르민 XR)
을 포함하는 고정 용량 병용물(FDC: fixed dose combination)을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 특정 질병들을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 임의로 씰(seal) 또는 장벽 코팅되고, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 및/또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠(화합물 "A")의 속방형으로 추가로 코팅된, 메트포르민 하이드로클로라이드의 연장 방출형의 고정 용량 병용물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 내부의 연장 방출형 코어;
b) 임의의 중간 씰 및/또는 장벽 코팅; 및
c) DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴, 및 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 화합물 "A"로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 외부의 속방형 코팅
을 포함하거나, 상기 a), b) 및 c)로 필수적으로 이루어진, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
더욱 상세한 측면에서, 본 발명은, 선택된 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제(바람직하게는 리나글립틴, 특히 속방형의 리나글립틴) 및 연장 방출형 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)(메트포르민 XR)의 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다. 상기 측면의 하나의 양태에서, 본 발명은, 임의로 씰 및/또는 장벽 코팅되고, 속방형의 리나글립틴으로 추가로 코팅된, 연장 방출형 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정 용량 병용물을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
또 다른 더욱 상세한 측면에서, 본 발명은, 선택된 SGLT-2 억제제(바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 특히 속방형) 및 연장 방출형 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)(메트포르민 XR)의 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다. 상기 측면의 하나의 양태에서, 본 발명은, 임의로 씰 및/또는 장벽 코팅되고, 속방형의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠으로 추가로 코팅된, 연장 방출형 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정 용량 병용물을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
추가의 더욱 상세한 측면에서, 본 발명은,
연장 방출형의 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제1 성분, 부분 또는 조성물, 및
특히 속방형의, 선택된 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제2 성분, 부분 또는 조성물
을 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 임의로 씰 및/또는 장벽 코팅되고, 속방형의 리나글립틴으로 추가로 코팅된, 연장 방출형 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
또 다른 추가의 더욱 상세한 측면에서, 본 발명은,
연장 방출형의 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제1 성분, 부분 또는 조성물, 및
특히 속방형의, 선택된 SGLT-2 억제제(바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제2 성분, 부분 또는 조성물
을 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 임의로 씰 및/또는 장벽 코팅되고, 속방형의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠으로 추가로 코팅된, 연장 방출형 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
또 다른 추가의 더욱 상세한 측면에서, 본 발명은,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 내부의 연장 방출형 코어,
bi) 임의의 씰 코팅,
bii) 임의의 장벽 코팅, 및
c) 선택된 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 속방형 코팅
을 포함하거나, 상기 a), bi), bii) 및 c)로 필수적으로 이루어진, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
또 다른 추가의 더욱 상세한 측면에서, 본 발명은,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 내부의 연장 방출형 코어,
bi) 임의의 씰 코팅,
bii) 임의의 장벽 코팅, 및
c) 선택된 SGLT-2 억제제(바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 속방형 코팅
을 포함하거나, 상기 a), bi), bii) 및 c)로 필수적으로 이루어진, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 팽윤성 및/또는 연장 방출형 물질을 포함하는 메트포르민 하이드로클로라이드의 내부 코어 제형을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 메트포르민 하이드로클로라이드, 팽윤성 및/또는 연장 방출형 물질, 및 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는 제형(예를 들면, 매트릭스 제형)인 내부의 연장 방출형 코어를 포함한다.
특히, 본 발명의 약제학적 조성물은, 속방형 중합체 필름 내의 활성 약제학적 성분(API: active pharmaceutical ingredient)(리나글립틴 및/또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠)의 외부 코트(coat)를 포함한다.
상기 메트포르민 HCl 코어에 대한 연장 방출 메커니즘은, 위 체류(gastric retention)를 증가시키고 상기 매트릭스로부터의 약물 방출을 연장시키는, 연장가능한 중합체 팽윤성 제형을 기반으로 할 수 있다.
이러한 메트포르민 HCl 코어는 이후에 4개 이하의 층들(예를 들면, 장벽 코트 층, 속방형 활성 코트 층, 착색 코트 층, 최종 코트 층)로 필름-코팅(분무-코팅)될 수 있으며, 상기 층들 중의 하나(활성 코트 층)는 상기 활성 약제학적 성분(API)(리나글립틴 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠)을 함유하여 상기 속방형 활성 성분을 첨가시킨다.
추가로, 본 발명은 코팅 공정(예를 들면, 코팅 기술 및 가공 조건)에 관한 것이며, 또한 본 발명은, 높은 용량(통상적으로는 500 내지 1500㎎의 용량)의 활성 약제학적 성분(API)을 포함하는 정제 코어(tablet core)의 상부 위의, 바람직하게는, 그러나 비독점적으로, 연장 방출 정제 위의, 낮은 용량(통상적으로는 0.5 내지 25㎎의 용량)의 활성 약제학적 성분(API)의 속방형 코팅 제형에 관한 것이다. 어느 것이든, 본 발명의 제형 및 방법의 본질적인 부분들은 기술된 구성을 갖는 임의의 다른 고정 용량 병용물에도 적용될 수 있다.
본 발명의 목적은, 선택된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴, 특히 속방형), 및 연장 방출형 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)의 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 선택된 SGLT-2 억제제(바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 특히 속방형) 및 연장 방출형 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)의 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적들은, 적절한 하기 사항들:
- API 필름 코트 중의 API(특히 리나글립틴)의 화학적 안정성,
- API 필름 코트 중의 리나글립틴 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 분석(예를 들면, 95 내지 105%),
- API 필름 코트 중의 리나글립틴 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 함량 균일성(예를 들면, RSD < 3%),
- 필름 코팅 공정 동안의 API-필름의 낮은 결함율,
- 리나글립틴 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 즉시 방출하는 API 코팅에 기인하는, API 필름-코트로부터의 API의 신속한 용출 및 XR 메트포르민 HCl 용출의 무변화,
- 코팅 방법/기술의 가공 양상, 가공 조건 및 속방형 API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 코팅 제형(API 필름 코트),
- 코팅 방법/기술의 가공 양상, 가공 조건 및 메트포르민 연장 방출 정제의 상부 위의 속방형 API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 코팅 제형
을 제공하는, 예를 들면, 메트포르민 XR 코어 상부 위에의 리나글립틴의 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 코트의 적합한 제형 및 가공 조건을 확인하기 위한 것이다.
본 발명의 특정 목적은, 매우 광범위한 범위의 약물 물질(리나글립틴 또는 화합물 "A")/약물 물질(메트포르민) 비 1:400 내지 1:40을 갖는 약제학적 조성물 및 적합한 코팅 방법을 제공하는 것이다. 또한, 1㎎ 또는 2.5㎎의 매우 낮은 용량의 API, 예를 들면, 리나글립틴 대 1000㎎ 이상의 매우 높은 용량의 메트포르민의 비를 갖는 약제학적 조성물 및 적합한 코팅 방법을 제공하는 것이다. 또한, 높은 용량의 연장 방출 메트포르민과 함께 낮은 용량의 API의 적합한 즉시 방출 용출을 갖는 약제학적 조성물 및 적합한 코팅 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 고정 용량 병용물로의 혼입을 위한 메트포르민 하이드로클로라이드의 단위 용량 함량(unit dosage strength)은 바람직하게는 500㎎, 750㎎, 850㎎ 또는 1000㎎, 또는 그 이상(예를 들면, 1500㎎)이다.
메트포르민 하이드로클로라이드의 이러한 단위 용량 함량은 2형 당뇨병 치료를 위한 시판용으로 미국에서 승인된 용량 함량을 나타낸다.
본 발명의 고정 용량 병용물로의 혼입을 위한 리나글립틴의 단위 용량 함량은 바람직하게는 0.5 내지 10㎎, 특정 예의 경우 2.5㎎ 또는 5㎎, 또는 그 이하(예를 들면, 0.5㎎ 또는 1㎎)의 범위이다.
본 발명의 고정 용량 병용물로의 혼입을 위한 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 단위 용량 함량은 바람직하게는 5 내지 25㎎ 범위, 예를 들면, 5㎎, 10㎎, 12.5㎎ 또는 25㎎이다.
본 발명의 고정 용량 병용물 중의 리나글립틴 및 메트포르민 하이드로클로라이드의 용량 함량에 대한 특정 양태들은 다음과 같다:
(1) 리나글립틴 5㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000㎎;
(2) 리나글립틴 2.5㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000㎎;
(3) 리나글립틴 2.5㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 750㎎.
본 발명의 고정 용량 병용물 중의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 및 메트포르민 하이드로클로라이드의 용량 함량에 대한 특정 양태들은 다음과 같다:
(1) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 25㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000㎎;
(2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 12.5㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000㎎;
(3) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 12.5㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 750㎎;
(4) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 10㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000㎎;
(5) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 10㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 750㎎;
(6) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 5㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000㎎;
(7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 5㎎ 및 메트포르민 하이드로클로라이드 750㎎.
임의로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)는 착색 코트 및/또는 최종 코트를 추가로 포함할 수 있다.
(a) 메트포르민 부분:
본 발명의 상기 제1 부분은, 연장 방출형의 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드), 특히 메트포르민의 연장 방출형 제형을 포함하는 부분(조성물, 특히 고체 조성물, 예를 들면, 경구 투여용 고체 약제학적 조성물, 예를 들면, 정제)이다.
하나의 양태에서, 상기 제1 부분은 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 500㎎, 750㎎ 또는 1000㎎) 연장 방출형 코어이다.
메트포르민의 예시적 연장 방출형 제형은 US 제6,340,475호; US 제6,488,962호; US 제6,635,280호; US 제6,723,340호; US 제7780987호; US 제6,866,866호; US 제6,495,162호; US 제6,790,459호; US 제6,866,866호; US 제6,475,521호; 및 US 제6,660,300호에 기재되어 있으며; 상기 문헌들의 기재 내용은 이의 전체 내용이 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
메트포르민의 특정한 연장 방출형 제형은 US 제6,723,340호에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 기재 내용은 이의 전체 내용이 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고정 용량 병용 생성물은, 메트포르민 하이드로클로라이드가 내부에 분산되어 있는 내부 코어 매트릭스 제형을 제1 부분으로서 포함하고, 상기 매트릭스 제형은 연장 방출형 물질을 함유한다. 상기 매트릭스 제형은 정제 형태로 압축된다.
특정 양태에서, 본 발명의 고정 용량 병용 생성물은, 메트포르민 하이드로클로라이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스(hypromellose)), 폴리에틸렌 옥사이드, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 내부 코어 연장 방출형 제형을 제1 부분으로서 포함한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 고정 용량 병용 생성물은, 메트포르민 하이드로클로라이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스, 예를 들면, Methocel E5) 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 내부 코어 연장 방출형 제형을 제1 부분으로서 포함한다.
메트포르민의 특정한 연장 방출형 제형은 US 제6,723,340호에 다음과 같이 기술되어 있다:
하나의 양태에서, 상기 매트릭스의 연장 방출형 물질은, 바람직하게는 상기 매트릭스가 위액과 접촉시 위 체류를 제공하기에 충분히 큰 크기로 팽윤되도록 하는 중량비에서, 폴리(에틸렌 옥사이드) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 바람직하게는 폴리(에틸렌 옥사이드)와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 병용물을 포함한다.
상기 매트릭스의 폴리(에틸렌 옥사이드) 성분은 상기 약물의 초기 방출을 제한할 수 있으며, 팽윤을 통해 위 체류를 부여할 수 있다. 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 성분은, 여전히 상기 팽윤이 발생하도록 하면서도, 요구되는 폴리(에틸렌 옥사이드)의 양을 감소시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 폴리(에틸렌 옥사이드)는 약 2,000,000 내지 약 10,000,000달톤, 더욱 바람직하게는 약 4,000,000 내지 약 7,000,000달톤의 점도 평균 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)는, 물 중의 2% 용액으로 측정시, 약 4,000센티포이즈 내지 약 200,000센티포이즈, 더욱 바람직하게는 약 50,000 내지 약 200,000센티포이즈, 더욱 더 바람직하게는 80,000센티포이즈 내지 약 120,000센티포이즈의 점도를 갖는다.
더욱 바람직하게는, 상기 폴리(에틸렌 옥사이드)는 약 4,000,000 내지 약 7,000,000달톤의 점도 평균 분자량을 갖고, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)는, 물 중의 2% 용액으로 측정시, 약 80,000센티포이즈 내지 약 120,000센티포이즈의 점도를 갖는다.
하나의 양태에서, 상기 폴리(에틸렌 옥사이드) 대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 중량비는 약 1:3 내지 3:1, 바람직하게는 1:2 내지 2:1 범위 내이다.
추가의 양태에서, 병용물 중의 상기 폴리(에틸렌 옥사이드)와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 중량비는 상기 메트포르민 부분의 중량의 약 15% 내지 약 90%, 또는 약 30% 내지 약 65%, 또는 약 40% 내지 약 50%이다.
본 발명에 따른 정제 코어는, 약물 제형 제조 기술의 숙련가들에 의해 통상적으로 수행되고 익히 공지된 혼합, 분쇄 및 제작 단계들을 포함하는 통상의 타정 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술의 예들은 다음과 같다:
(1) 적합한 회전식 타정 프레스에 통상적으로 설치되는, 적절한 펀치 및 다이를 사용하는 직접 압축(direct compression);
(2) 사출 또는 압축 성형;
(3) 유동층에 의한, 또는 저전단 또는 고전단 과립화에 의한, 또는 롤러 압밀(compaction)에 의한 과립화, 이어지는 압축; 및
(4) 페이스트를 금형 내로 압출하거나 압출물을 일정 길이로 절단함.
직접 압축에 의해 정제를 제조하는 경우, 분말 유동을 촉진시키기 위해 그리고 압력 해제시 정제의 파괴를 방지하기 위해 윤활제를 첨가하는 것이 도움이 될 수 있고 때때로 중요하다. 통상의 윤활제의 예들은 마그네슘 스테아레이트(분말 혼합물 중 0.25중량% 내지 3중량%, 바람직하게는 약 1중량% 이하의 농도), 스테아르산(0.5중량% 내지 3중량%), 및 수소화된 식물성 오일(바람직하게는 스테아르산 및 팔미트산의 수소화되고 정제된 트리글리세라이드 약 1중량% 내지 5중량%, 가장 바람직하게는 약 2중량%)이다.
추가의 부형제들, 예를 들면, 과립화 조제(예를 들면, 2 내지 5중량%의 저분자량 HPMC), 결합제(예를 들면, 미세결정질 셀룰로스), 및 분말 유동성, 정제 경도(hardness) 및 정제 마손도(friability)를 증진시키고 다이 벽에 대한 부착을 감소시키기 위한 첨가제들이 첨가될 수 있다.
예시적인 연장 방출 메트포르민 정제 코어는, 메트포르민 하이드로클로라이드, 팽윤성 연장 방출 정제를 위한 메트릭스로서의 폴리(에틸렌 옥사이드)와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, Methocel K100M)의 병용물, 결합제로서의 미세결정질 셀룰로스, 과립화 조제로서의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, Methocel E5), 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
대표적인 메트포르민 코어 정제의 조성물은 다음과 같이 제공된다:
메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 상기 제1 부분의 49.97중량%,
폴리(에틸렌 옥사이드), 예를 들면, 상기 제1 부분의 26.50중량%,
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, Methocel K100M), 예를 들면, 상기 제1 부분의 16.08중량%,
미세결정질 셀룰로스, 예를 들면, 상기 제1 부분의 4.99중량%,
저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, Methocel E5), 예를 들면, 상기 제1 부분의 1.70중량%, 및
마그네슘 스테아레이트, 예를 들면, 상기 제1 부분의 0.75중량%.
정제는, 메트포르민 하이드로클로라이드 및 저분자량 HPMC(예를 들면, Methocel E5) 및 상기 열거된 나머지 부형제들을 포함하는 과립을 건식 블렌딩한 다음, 정제 프레스에서 압착(pressing)함으로써 제형화될 수 있다.
메트포르민의 이러한 연장 방출 매트릭스 제형은 US 제6,723,340호(예를 들면, 실시예 3)에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 기재 내용은 이의 전체 내용이 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
윤활제의 추가의 예로서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 언급할 수 있다(예를 들면, 약 0.25 내지 3중량%).
메트포르민의 또 다른 특정한 연장 방출형 제형은 메트포르민 하이드로클로라이드(예를 들면, 750㎎ 또는 1000㎎), 팽윤성 및/또는 연장 방출형 중합체로서의 폴리(에틸렌 옥사이드)(예를 들면, SENTRY™ POLYOX™ WSR 303), 결합제로서의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스, 예를 들면, Methocel E5), 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
특정 양태에서, 팽윤성 및/또는 연장 방출형 중합체로서의 상기 폴리(에틸렌 옥사이드)는 7,000,000의 근사치의 분자량, 및/또는 25℃의 1% 수용액으로 측정시, 7500 내지 10,000센티포이즈의 점도 범위를 갖는다.
바람직한 양태에서, 상기 폴리(에틸렌 옥사이드)는 SENTRY™ POLYOX™ WSR 303이다.
특정 양태에서, (과립화) 결합제로서의 상기 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는, 20℃의 2% 수용액으로 측정시, 5센티포이즈의 점도를 갖는 하이프로멜로스이다.
바람직한 양태에서, 상기 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 Methocel E5이다.
대표적인 메트포르민 연장 방출형 코어의 조성물은 다음과 같이 제공된다:
메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 750.0㎎, 상기 제1 부분의 65.68중량%,
폴리(에틸렌 옥사이드)(SENTRY™ POLYOX™ WSR 303), 예를 들면, 355.2㎎, 상기 제1 부분의 31.10중량%,
저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(Methocel E5), 예를 들면, 25.5㎎, 상기 제1 부분의 2.23중량%, 및
마그네슘 스테아레이트, 예를 들면, 11.3㎎, 상기 제1 부분의 0.99중량%.
또 다른 대표적인 메트포르민 연장 방출형 코어의 조성물은 다음과 같이 제공된다:
메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 1000.0㎎, 상기 제1 부분의 70.47중량%,
폴리(에틸렌 옥사이드)(SENTRY™ POLYOX™ WSR 303), 예를 들면, 370.0㎎, 상기 제1 부분의 26.07중량%,
저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(Methocel E5), 예를 들면, 34.0㎎, 상기 제1 부분의 2.40중량%, 및
마그네슘 스테아레이트, 예를 들면, 15.0㎎, 상기 제1 부분의 1.06중량%.
메트포르민(예를 들면, 750㎎ 또는 1000㎎ 메트포르민 하이드로클로라이드) 연장 방출형 코어의 제조는, 과립화를 위한 결합제인 저분자량 HPMC(하이프로멜로스, Methocel E5)의 존재하의 메트포르민 습식 과립화(예를 들면, 고전단 과립화), 이후의 임의의 습식 밀링, 건조(예를 들면, 유동층 건조, 예를 들면, <0.2% LOD) 및 밀링(예를 들면, 건식 과립화 밀링)을 포함한다. 이후, 상기 밀링된 과립을 사용하여 폴리(에틸렌 옥사이드)(SENTRY™ POLYOX™ WSR 303)와 블렌딩한 다음, 타정용 윤활제인 마그네슘 스테아레이트를 최종 블렌딩을 위해 첨가한다. 수득된 메트포르민 블렌드를 단일층 정제의 압축에 사용한다.
상기 메트포르민 과립화 공정에서, 상기 메트포르민 하이드로클로라이드(750㎎ 또는 1000㎎, 전체 건조 과립물의 96.71중량%) 및 하이프로멜로스(Methocel E5, 전체 건조 과립물의 2.39중량%) 부분을 예비혼합하고, 고전단 과립화기를 사용하여 나머지 부분의 하이프로멜로스(Methocel E5, 전체 건조 과립물의 0.90중량%)의 결합제 수용액(10% w/w)과 함께 과립화한다.
상기 제조 공정에 사용되기 전에, 상기 부형제들은 분배되는 동안에 예비-체질(pre-sieved)될 수 있으며, 상기 메트포르민 HCl은 예비-밀링될 수 있다.
추가의 양태에서, 상기 메트포르민 연장 방출형 제형은, 상부 위장(GI)관으로의 메트포르민의 표적화되고 제어된 전달을 허용한다. 추가의 양태에서, 상기 메트포르민 연장 방출형 제형은 하이드로겔 매트릭스 시스템이고, 상기 메트포르민 연장 방출형 제형은, 상기 메트포르민 정제 코어가 대략 8시간 내지 9시간 동안 위에서 체류하는 것('위 체류')을 허용할 수 있는, 팽윤성의 친수성 중합체 및 추가의 부형제들을 함유한다. 상기 시간 동안, 상기 정제 코어의 메트포르민은, 약물의 '초기 다량 방출(burst)'을 잠재적으로 자극하지 않으면서, 목적하는 속도와 시간으로 상부 GI관에 지속적으로 전달된다. 이러한 점진적인 연장 방출은 통상적으로는 더 많은 메트포르민 약물이 상부 GI관에 흡수되는 것을 허용하고, 하부 GI관으로 통과하는 약물의 양을 최소화한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 메트포르민 XR(예를 들면, 750㎎ 또는 1000㎎) 코어는, 대략 12시간에 걸쳐 메트포르민의 지속적 용량이 방출되는 위 체류를 제공한다.
(b1) 리나글립틴 부분:
하나의 변형태에서, 본 발명의 상기 제2 부분은 속방형의 리나글립틴을 포함하는 부분(조성물, 특히 필름 코트)이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고정 용량 병용 생성물은 리나글립틴의 필름 코트 제형을 제2 부분으로서 포함하며, 상기 필름 코트 제형은 리나글립틴, 리나글립틴을 안정시키기 위한 안정제(예를 들면, 염기성 및/또는 친핵성 부형제, 바람직하게는 안정제로서의 L-아르기닌), 필름-코팅제(예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910, Methocel E5, 또는 Methocel E15), 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, Macrogol 400, 6000 또는 8000, 또는 프로필렌 글리콜), 및, 임의로, 활택제(예를 들면, 활석)를 포함한다.
하나의 양태에서, 상기 L-아르기닌 대 리나글립틴의 중량비는 약 20:1 내지 약 1:10, 또는 약 15:1 내지 약 1:10, 또는 약 10:1 내지 약 1:10, 또는 약 5:1 내지 약 1:5, 또는 약 4:1 내지 약 1:1, 또는 약 3:1 내지 약 1:1, 또는 약 4:1 내지 약 2:1 범위, 특히 약 4:1 범위이다.
추가의 양태에서, 상기 L-아르기닌 대 리나글립틴의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:1, 약 0.2:1 이하의 범위이다.
바람직한 양태에서, 상기 L-아르기닌 대 리나글립틴의 중량비는 약 4:1 내지 약 2:1 범위, 특히 약 4:1이다.
예를 들면, 대표적인 리나글립틴 함유 필름 코트의 조성물은 다음과 같이 제공된다:
- 리나글립틴, 예를 들면, 2.5㎎ 또는 5㎎;
- L-아르기닌, 예를 들면, 안정제의 필요량에 따라, 예를 들면, 약 0.5㎎으로부터 약 10㎎ 내지 12.5㎎까지(예를 들면, 5㎎ 또는 10㎎), 또는 약 20㎎ 내지 25㎎ 이하(예를 들면, 20㎎)의 범위;
- 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, Methocel E5, Methocel E15, 또는 Pharmacoat 603 또는 606), 예를 들면, 약 25㎎ 내지 약 40㎎ 범위(특히 34.5㎎ 내지 38㎎, 또는 34.5㎎ 또는 38㎎);
- 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 6000 또는 8000), 예를 들면, 약 0 내지 약 12㎎, 특히 10 내지 12㎎;
- 프로필렌 글리콜, 예를 들면, 약 0㎎ 내지 약 15㎎(특히 9㎎ 또는 0㎎); 및
- 활석, 예를 들면, 약 0㎎ 내지 약 15㎎(특히 9㎎).
안정제의 필요에 따라, L-아르기닌의 양은 0.5㎎으로부터 10㎎ 내지 12.5㎎까지, 또는 약 20㎎ 내지 25㎎ 이하의 범위일 수 있다. 상이한 용량 및 상이한 아르기닌 양에 대해, 상기 아르기닌 양은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)에 의해 대체될 수 있다.
하나의 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜은 상기 조성물에서 상호 배타적이며, 즉, 폴리에틸렌 글리콜이 존재하면 프로필렌 글리콜이 부재하거나, 프로필렌 글리콜이 존재하면 폴리에틸렌 글리콜이 부재한다.
대표적인 리나글립틴 함유 필름 코트 현탁액의 조성물은, 물을, 예를 들면, 약 240㎎ 내지 약 1440㎎, 특히 904㎎ 내지 1440㎎ 범위로 추가로 포함한다. 상기 현탁액의 전체 고형분 농도는 약 4% 내지 약 12.5% w/w, 특히 4% 내지 6% w/w이다. 점도는 약 10mPas 내지 110mPas(예를 들면, 46 내지 56mPas)일 수 있다.
상기 리나글립틴 코팅 현탁액의 고형분 총량은 약 50㎎ 내지 약 120㎎이다. 예를 들면, 상기 고형분 합계량은, 리나글립틴 2.5㎎에 대해서는 상기 필름 코팅 현탁액의 고형분 양 60㎎이고, 리나글립틴 5㎎에 대해서는 상기 필름 코팅 현탁액의 고형분 합계량 120㎎이다. 따라서, 동일한 리나글립틴 제형 및 2배의 코팅 시간(즉, 2배량의 코팅 현탁액)의 경우, 더 높은 용량 범위의 리나글립틴을 제조하는 것이 가능하다. 따라서, 코팅(분무) 시간을 변화시킴으로써 상이한 용량 함량들을 달성할 수 있다.
(b2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 부분:
또 다른 변형에서, 본 발명의 상기 제2 부분은 속방형의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 포함하는 부분(조성물, 특히 필름 코트)이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고정 용량 병용 생성물은 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 필름 코트 제형을 제2 부분으로서 포함하며, 상기 필름 코트 제형은 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 필름-코팅제(예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910, Methocel E5, 또는 Methocel E15), 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, Macrogol 400, 6000 또는 8000, 또는 프로필렌 글리콜), 및, 임의로, 활택제(예를 들면, 활석)를 포함한다.
예를 들면, 대표적인 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 함유 필름 코트의 조성물은 다음과 같이 제공된다:
- 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 예를 들면, 5㎎, 10㎎, 12.5㎎ 또는 25㎎;
- 임의로, L-아르기닌, 예를 들면, 약 5㎎ 내지 약 25㎎;
- 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, Methocel E5, Methocel E15, 또는 Pharmacoat 603 또는 606), 예를 들면, 약 25㎎ 내지 약 40㎎(특히 34.5㎎ 내지 38㎎, 또는 34.5㎎);
- 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 6000 또는 8000), 예를 들면, 약 0 내지 약 12㎎;
- 프로필렌 글리콜, 예를 들면, 약 0㎎ 내지 약 15㎎(특히 9㎎); 및
- 활석, 예를 들면, 약 0㎎ 내지 약 15㎎(특히 9㎎).
상이한 용량 및 상이한 아르기닌 양에 대해, 상기 아르기닌 양은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)에 의해 대체될 수 있다.
하나의 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜은 상기 조성물에서 상호 배타적이며, 즉, 폴리에틸렌 글리콜이 존재하면 프로필렌 글리콜이 부재하거나, 프로필렌 글리콜이 존재하면 폴리에틸렌 글리콜이 부재한다.
대표적인 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 함유 필름 코트 현탁액의 조성물은, 물을, 예를 들면, 약 240㎎ 내지 약 1440㎎, 특히 904㎎ 내지 1440㎎ 범위로 추가로 포함한다. 상기 현탁액의 전체 고형분 농도는 약 4% 내지 약 12.5% w/w, 특히 4% 내지 6% w/w이다.
상기 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 코팅 현탁액의 고형분 합계량은 약 50㎎ 내지 약 120㎎이다. 예를 들면, 상기 고형분 합계량은, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 12.5㎎에 대해서는 상기 필름 코팅 현탁액의 고형분 양 60㎎이고, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 25㎎에 대해서는 상기 필름 코팅 현탁액의 고형분 총량 120㎎이다. 따라서, 동일한 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 제형 및 2배의 코팅 시간(즉, 2배량의 코팅 현탁액)의 경우, 더 높은 용량 범위의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 제조하는 것이 가능하다. 따라서, 코팅(분무) 시간을 변화시킴으로써 상이한 용량 함량들을 달성할 수 있다.
(b1) 및/또는 (b2)에 관한 추가의 양태:
L-아르기닌은 바람직하게는 리나글립틴의 안정화에 필요하다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 메트포르민 XR 코어와 상기 리나글립틴-함유 필름 코트 사이에 씰 코트 및/또는 장벽 코트를 사용할 수 있다.
하나의 양태에서, 씰 및/또는 장벽 코트가 상기 메트포르민 XR 코어 및 상기 리나글립틴-함유 필름 코트(바람직하게는 L-아르기닌을 추가로 함유함) 사이에 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 씰 및/또는 장벽 코트가 상기 메트포르민 XR 코어와 상기 리나글립틴-함유 필름 코트(바람직하게는 L-아르기닌을 추가로 함유함) 사이에 부재한다.
몇몇 양태들에서, 상기 장벽 코트는 상기 전체 리나글립틴/메트포르민 HCl 함유 조성물의 중량에 대해 0% 내지 20% w/w, 또는 1% 내지 20% w/w, 또는 3% 내지 7% w/w(예를 들면, 0%, 6%, 12% 또는 18%)일 수 있다. 바람직하게는, 상기 장벽 코트는 50 내지 100㎎, 예를 들면, 60 내지 75㎎(예를 들면, 2.5㎎/750㎎ 리나글립틴/메트포르민 HCl을 함유하는 제형의 경우) 또는 75 내지 95㎎(예를 들면, 2.5㎎/1000㎎ 또는 5㎎/1000㎎ 리나글립틴/메트포르민 HCl을 함유하는 제형의 경우) 범위의 중량을 가질 수 있다.
추가의 양태에서, 씰 코트 및/또는 장벽 코트가 상기 메트포르민 XR 코어와 상기 리나글립틴-함유 필름 코트(바람직하게는 L-아르기닌을 추가로 함유함) 사이에 존재한다.
바람직한 양태에서, 장벽 코트가 상기 메트포르민 XR 코어와 상기 리나글립틴-함유 필름 코트(바람직하게는 L-아르기닌을 추가로 함유함) 사이에 존재한다.
화합물 "A"에 대해서는, 바람직하게는 아르기닌이 필요하지 않다. 화합물 "A"에 대해서는, 메트포르민 XR 코어의 상기 씰 및/또는 장벽 코팅은 임의적일 수 있다. 하나의 양태에서, 씰 및/또는 장벽 코트가 상기 메트포르민 XR 코어와 상기 화합물 "A" 함유 필름 코트 사이에 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 씰 및/또는 장벽 코트가 상기 메트포르민 XR 코어와 상기 화합물 "A" 함유 필름 코트 사이에 부재한다.
추가의 양태에서, 씰 코트 및/또는 장벽 코트가 상기 메트포르민 XR 코어와 상기 화합물 "A" 함유 필름 코트 사이에 존재한다.
(b1) 및/또는 (b2)의 상기 API 필름 코트에 대안적으로 또는 추가로, 상기 API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 함유 필름 코트에 대해, 하이드록시프로필셀룰로스와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 혼합물, 또는 폴리비닐 알코올(PVA)과 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물을 포함하는 필름 코트; 또는 시판의 필름-코트, 예를 들면, 컬러콘(Colorcon)에 의해 제공되는 제형화된 분말 블렌드인, Opadry®, Opadry II® 또는 다른 Opadry IR 필름 코트를 사용할 수 있다. Opadry II 또는 PVA계 API 코팅의 경우, 더 높은 고형분 농도 및 더 짧은 코팅 지속 시간이 가능하며, 따라서, 이는 10 내지 30% 범위, 특히 20%의 고형분 농도에서 기능한다. 이러한 더 높은 고형분 농도, 예를 들면, 20%는, 통상적으로 더 짧은 코팅 시간, 예를 들면, 2시간 내지 5시간을 야기한다.
본 발명의 API 함유 필름 코팅 층들의 추가의 양태들에서, 상기 필름-코팅제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 메타크릴 및/또는 아크릴 중합체, 또는 이들의 혼합물들(예를 들면, 하나 이상의 HPMC와 폴리덱스트로스의 혼합물) 중의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 API 함유 필름 코팅 층들의 추가의 양태들에서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 및/또는 8000), 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 및/또는 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물들(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 트리아세틴의 혼합물) 중의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 API 함유 필름 코트는,
상기 API, 바람직하게는 리나글립틴을 안정시키기 위한 안정제(바람직하게는 L-아르기닌),
예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 메타크릴 및/또는 아크릴 중합체, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 필름-코팅제,
임의로, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 및/또는 8000), 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 및/또는 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 가소제,
임의로 활택제, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 퓸드 실리카(fumed silica), 및
임의로 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티탄) 및/또는 착색제(예를 들면, 산화철계 착색제)
를 포함할 수 있거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 API 함유 필름 코팅 층들은 다음의 부형제들 중의 하나 이상을 포함할 수 있다:
적어도 하나의 필름-코팅제, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 또는 Pharmacoat 615), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 또는 메타크릴 또는 아크릴 중합체,
적어도 하나의 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 또는 8000), 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 또는 트리아세틴,
적어도 하나의 활택제 또는 부착방지제, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 퓸드 실리카, 및
적어도 하나의 안료, 예를 들면, 이산화티탄, 및/또는 착색제(예를 들면, 산화철계 착색제).
특정 양태들에서, 필름-코팅제로서의 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)는, 20℃의 2% 수용액으로 측정시, 약 3센티포이즈 내지 약 15센티포이즈 또는 40 내지 60센티포이즈 이하, 예를 들면, 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 또는 50cP의 점도를 갖는 하이프로멜로스, 예를 들면, 3cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910(HPMC 2910-3), 5cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910(HPMC 2910-5), 6cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910(HPMC 2910-6), 15cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910(HPMC 2910-15), 50cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910(HPMC 2910-50), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 또는 Pharmacoat 615이다.
특정 양태들에서, 가소제로서의 상기 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 약 400 내지 약 8000달톤, 예를 들면, 400D, 1500D, 3000D, 4000D, 6000D 또는 8000D의 평균 분자량을 갖는 마크로골(marcrogol), 예를 들면, Marcrogol 400, Marcrogol 6000 또는 Marcrogol 8000이다.
특정 양태들에서, API 코팅을 위한 코팅 물질은 상품명 Opadry®, Opadry II® 또는 다른 Opadry® 필름 코트로 시판된다.
예를 들면, 대표적인 리나글립틴 함유 필름 코트의 조성물은 다음과 같이 제공될 수 있다:
- 리나글립틴, 예를 들면, 0.5㎎ 내지 10㎎(예를 들면, 2.5㎎ 또는 5㎎);
- L-아르기닌, 예를 들면, 필요한 안정제 양에 따라, 예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴 중량비는 1:1 내지 5:1, 예를 들면, 약 0.5㎎으로부터 약 10㎎ 내지 12.5㎎까지(예를 들면, 5㎎ 또는 10㎎) 또는 약 20㎎ 내지 25㎎ 이하(예를 들면, 20㎎)의 범위일 수 있다;
- 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, Methocel E5, Methocel E15, 또는 Pharmacoat 603 또는 606), 예를 들면, 약 25㎎ 내지 약 40㎎(특히 34.5㎎ 내지 38㎎, 또는 34.5㎎ 또는 38㎎);
- 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 6000 또는 8000), 예를 들면, 약 0 내지 약 15㎎, 특히 10 내지 12㎎;
- 프로필렌 글리콜, 예를 들면, 약 0㎎ 내지 약 15㎎(특히 9㎎ 또는 0㎎); 및
- 활석, 예를 들면, 약 0㎎ 내지 약 15㎎(특히 9㎎).
예를 들면, 본 발명에 따른 API(리나글립틴) 함유 필름 코트는,
- 리나글립틴, 예를 들면, 0.5㎎ 내지 10㎎(예를 들면, 2.5㎎ 또는 5㎎),
- L-아르기닌(안정제로서 존재, 예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴 중량비는 1:1 내지 5:1, 예를 들면, 약 0.5㎎ 내지 약 25㎎, 바람직하게는 약 5㎎ 내지 약 20㎎, 더욱 바람직하게는 약 10㎎ 내지 약 20㎎ 범위일 수 있음),
- 필름 형성제(예를 들면, HPMC계 필름 형성제(HPMC 2910-3), 예를 들면, 약 25㎎ 내지 약 40㎎ 범위, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(HPMC 2910-3, 95% w/w)과 PEG(PEG 8000, 5% w/w)의 혼합물),
- 가소제(예를 들면, PEG계 가소제(PEG 6000), 예를 들면, 약 1㎎ 내지 약 12㎎, 특히 약 10㎎ 내지 약 12㎎ 범위), 및
- 활택제(예를 들면, 활석, 예를 들면, 약 1㎎ 내지 약 15㎎ 범위, 특히 약 9㎎)
를 포함할 수 있거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어질 수 있다.
특정 예의 경우, 본 발명의 속방형 API 코팅은
폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 분자량 약 6000 및/또는 8000의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 8 내지 25% w/w, 바람직하게는 10 내지 20% w/w, 예를 들면, 16.8 또는 14.3% w/w),
리나글립틴(API로서 존재, 예를 들면, 1 내지 10% w/w, 바람직하게는 2 내지 7% w/w, 예를 들면, 3.5 또는 6.0% w/w),
L-아르기닌(안정제로서 존재, 예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 특히 4:1일 수 있음; 예를 들면, 4 내지 40% w/w, 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 예를 들면, 14 또는 24% w/w),
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 예를 들면, 53.2 또는 45.2% w/w), 및
활석(예를 들면, 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w, 예를 들면, 12.5 또는 10.7% w/w)
을 포함할 수 있거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어질 수 있으며, 여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이다.
더욱 특정한 예에서, 본 발명의 속방형 API 코팅은
분자량 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 8 내지 20% w/w, 바람직하게는 10 내지 18% w/w, 예를 들면, 14.0 또는 11.9% w/w),
리나글립틴(API로서 존재, 예를 들면, 1 내지 10% w/w, 바람직하게는 2 내지 7% w/w, 예를 들면, 3.5 또는 6.0% w/w),
L-아르기닌(안정제로서 존재, 예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 특히 4:1일 수 있음; 예를 들면, 4 내지 40% w/w, 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 예를 들면, 14 또는 24% w/w),
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 예를 들면, 53.2 또는 45.2% w/w),
분자량 약 8000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 0 내지 5% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w, 예를 들면, 2.8 또는 2.4% w/w), 및
활석(예를 들면, 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w, 예를 들면, 12.5 또는 10.7% w/w)
을 포함하며, 여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이고, 리나글립틴의 함량은 1 내지 10㎎ 범위, 특히 2.5㎎ 또는 5.0㎎일 수 있다.
추가의 예에서, 예를 들면, 하기 표 1 또는 2로부터, 또는 표 3, 4a, 4b, 4c로부터, 또는 표 5, 6a, 6b, 6c로부터와 같이, 표 1 또는 2의, 또는 표 3, 4a, 4b, 4c의, 또는 표 5, 6a, 6b, 6c의 하기 성분들 중의 하나 이상을 포함하는 추가 형태의 API-함유 필름 코트 조성물들이 제공될 수 있다:
Figure pct00001
본 발명의 API 코팅의 하나의 양태에서, 사용되는 필름-코팅제는 고 점성이다.
본 발명의 API 코팅의 또 다른 양태에서, 사용되는 필름-코팅제는 저 점성이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
표 3에 따른 예에서, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000) 부분은 필름 코팅 시스템으로서 사용될 수 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
표 4a 및 4b에 따른 예에서, 상기 이산화티탄, 폴리덱스트로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 6cP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 50cP) 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000) 부분들은 상기 장벽 코팅의 제조시 필름 코팅 시스템으로서 사용될 수 있다.
또한, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000) 부분들은 상기 API 코팅의 제조시 추가의 필름 코팅 시스템으로서 사용될 수 있다.
표 4a 및 4b에 따른 예에서, 상기 장벽 코트(고형분 함량)는 50 내지 100㎎, 예를 들면, 표 4a의 예에서는 60 내지 75㎎, 표 4b의 예에서는 75 내지 95㎎ 범위의 중량을 갖는다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출형 코어;
b) 임의의 씰 및/또는 장벽 코팅, 바람직하게는 장벽 코팅; 및
c) 폴리에틸렌 글리콜 10 내지 25% w/w,
(API로서의) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 5 내지 35% w/w,
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 40 내지 70% w/w,
활석 5 내지 20% w/w,
를 포함하는 속방형 코팅(API 코팅)
을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이다.
바람직하게는, 상기 양태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 임의의 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에 따르면,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출형 코어;
b) 임의의 씰 및/또는 장벽 코팅, 바람직하게는 장벽 코팅; 및
c) 분자량 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜 8 내지 20% w/w, 바람직하게는 10 내지 18% w/w,
(API로서의) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 5 내지 35% w/w,
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w,
분자량 약 8000의 폴리에틸렌 글리콜 0 내지 5% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w,
활석 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w
를 포함하는 속방형 코팅(API 코팅)
을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이다.
바람직하게는, 상기 양태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 임의의 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 양태에 따르면,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출형 코어;
b) 임의의 씰 및/또는 장벽 코팅, 바람직하게는 장벽 코팅; 및
c) 분자량 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜 8 내지 20% w/w, 바람직하게는 10 내지 18% w/w,
(API로서의) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 5 내지 35% w/w,
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w,
분자량 약 8000의 폴리에틸렌 글리콜 0 내지 5% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w,
활석 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w
를 포함하는 속방형 코팅(API 코팅)
을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이고, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 함량은 5 내지 25㎎ 범위, 예를 들면, 5㎎, 10㎎, 12.5㎎ 또는 25㎎이다.
바람직하게는, 상기 양태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 임의의 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 더욱 바람직한 양태에 따르면,
a) 메트포르민 하이드로클로라이드 60 내지 75% w/w,
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 20℃의 물 중의 2% 용액에 대한 점도 약 5mPas, 예를 들면, Methocel E5) 2 내지 3% w/w,
폴리에틸렌 옥사이드(예를 들면, 고분자량, 예를 들면, 약 7,000,000, 예를 들면, WSR-303 NF TG LEO) 23 내지 35% w/w,
마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 2% w/w
를 포함하는 연장 방출형 코어(여기서, % w/w는 상기 연장 방출형 코어의 중량을 기준으로 한 것이고, 메트포르민 하이드로클로라이드의 함량은 500 내지 1000㎎ 범위, 예를 들면, 500㎎, 750㎎ 또는 1000㎎이다),
b) 예를 들면, 폴리덱스트로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들면, 3 내지 50cP) 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000)을 포함하는 장벽 코팅(여기서, 상기 장벽 코팅은 예를 들면 50 내지 100㎎ 범위의 중량을 갖는다); 및
c) 분자량 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜 8 내지 20% w/w, 바람직하게는 10 내지 18% w/w,
1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 5 내지 35% w/w,
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w,
분자량 약 8000의 폴리에틸렌 글리콜 0 내지 5% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w,
활석 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w
를 포함하는 속방형 코팅(여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이고, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 함량은 5 내지 25㎎ 범위, 예를 들면, 5㎎, 10㎎, 12.5㎎ 또는 25㎎이다)
을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 상기 양태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 임의의 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
표 5, 6a, 6b 및 6c에 따른 예에서, 상기 장벽 코팅에 대해, 상기 이산화티탄, 폴리덱스트로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 6cP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 50cP), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000) 부분들은 상기 장벽 코팅의 제조시 (예를 들면, 필름 코팅 시스템으로서) 함께 사용되거나 또는 개별적으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 API 코팅에 대해, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP) 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000) 부분들은 상기 API 코팅의 제조시 (예를 들면, 필름 코팅 시스템으로서) 함께 사용되거나 또는 개별적으로 사용될 수 있다.
표 5, 6a, 6b, 6c에 따른 예에서, 상기 장벽 코트(고형분 함량)는 50 내지 100㎎, 예를 들면, 표 6a의 예에서는 60 내지 75㎎, 표 6b 또는 6c의 예에서는 75 내지 95㎎ 범위의 중량을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출형 코어;
b) 임의의 씰 및/또는 장벽 코팅, 바람직하게는 장벽 코팅;
c) 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 분자량 약 6000 및/또는 8000의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 8 내지 25% w/w, 바람직하게는 10 내지 20% w/w, 예를 들면, 16.8 또는 14.3% w/w),
리나글립틴(API로서 존재, 예를 들면, 1 내지 10% w/w, 바람직하게는 2 내지 7% w/w, 예를 들면, 3.5 또는 6.0% w/w),
L-아르기닌(안정제로서 존재, 예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 특히 4:1일 수 있음; 예를 들면, 4 내지 40% w/w, 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 예를 들면, 14 또는 24% w/w),
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 예를 들면, 53.2 또는 45.2% w/w),
활석(예를 들면, 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w, 예를 들면, 12.5 또는 10.7% w/w)
을 포함하는 속방형 코팅(API 코팅)
을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이다.
바람직하게는, 상기 양태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 임의의 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에 따르면,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출형 코어;
b) 임의의 씰 및/또는 장벽 코팅, 바람직하게는 장벽 코팅;
c) 분자량 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 8 내지 20% w/w, 바람직하게는 10 내지 18% w/w, 예를 들면, 14.0 또는 11.9% w/w),
리나글립틴(API로서 존재, 예를 들면, 1 내지 10% w/w, 바람직하게는 2 내지 7% w/w, 예를 들면, 3.5 또는 6.0% w/w),
L-아르기닌(안정제로서 존재, 예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 특히 4:1일 수 있음; 예를 들면, 4 내지 40% w/w, 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 예를 들면, 14 또는 24% w/w),
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 예를 들면, 53.2 또는 45.2% w/w),
분자량 약 8000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 0 내지 5% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w, 예를 들면, 2.8 또는 2.4% w/w),
활석(예를 들면, 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w, 예를 들면, 12.5 또는 10.7% w/w)
을 포함하는 속방형 코팅(API 코팅)
을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이다.
바람직하게는, 상기 양태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 임의의 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 양태에 따르면,
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어진 연장 방출형 코어;
b) 임의의 씰 및/또는 장벽 코팅, 바람직하게는 장벽 코팅;
c) 분자량 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 8 내지 20% w/w, 바람직하게는 10 내지 18% w/w, 예를 들면, 14.0 또는 11.9% w/w),
리나글립틴(API로서 존재, 예를 들면, 1 내지 10% w/w, 바람직하게는 2 내지 7% w/w, 예를 들면, 3.5 또는 6.0% w/w),
L-아르기닌(예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 특히 4:1일 수 있음; 예를 들면, 4 내지 40% w/w, 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 예를 들면, 14 또는 24% w/w),
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 예를 들면, 53.2 또는 45.2% w/w),
분자량 약 8000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 0 내지 5% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w, 예를 들면, 2.8 또는 2.4% w/w),
활석(예를 들면, 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w, 예를 들면, 12.5 또는 10.7% w/w)
을 포함하는 속방형 코팅(API 코팅)
을 포함하거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이고, 리나글립틴의 함량은 1 내지 10㎎ 범위, 특히 2.5㎎ 또는 5.0㎎이다.
바람직하게는, 상기 양태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 임의의 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 더욱 바람직한 양태에 따르면,
a) 메트포르민 하이드로클로라이드(특히 메트포르민 하이드로클로라이드),
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 20℃의 2% 수용액에 대한 점도 약 5mPas, 예를 들면, Methocel E5, 예를 들면, 2 내지 3% w/w),
폴리에틸렌 옥사이드(예를 들면, 고분자량, 예를 들면, 약 7,000,000, 예를 들면, WSR-303, 예를 들면, 23 내지 35% w/w),
마그네슘 스테아레이트(예를 들면, 0.5 내지 2% w/w)
를 포함하는 연장 방출형 코어(여기서, % w/w는 상기 연장 방출형 코어의 중량을 기준으로 한 것이고, 메트포르민 하이드로클로라이드의 함량은 500 내지 1000㎎ 범위, 예를 들면, 500㎎, 750㎎ 또는 1000㎎이다);
b) 예를 들면, 폴리덱스트로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3 내지 50cP, 예를 들면, HPMC 2010-3, HPMC 2910-6 및 HPMC 2910-50), 이산화티탄 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000)을 포함하는 장벽 코팅(여기서, 상기 장벽 코팅은 예를 들면 50 내지 100㎎ 범위(예를 들면, 68㎎ 또는 85㎎)의 중량을 갖는다);
c) 분자량 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 8 내지 20% w/w, 바람직하게는 10 내지 18% w/w, 예를 들면, 14.0 또는 11.9% w/w),
리나글립틴(예를 들면, 1 내지 10% w/w, 바람직하게는 2 내지 7% w/w, 예를 들면, 3.5 또는 6.0% w/w),
L-아르기닌(예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 특히 4:1일 수 있음; 예를 들면, 4 내지 40% w/w, 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 예를 들면, 14 또는 24% w/w),
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 예를 들면, 53.2 또는 45.2% w/w),
분자량 약 8000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 0 내지 5% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w, 예를 들면, 2.8 또는 2.4% w/w),
활석(예를 들면, 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w, 예를 들면, 12.5 또는 10.7% w/w)
를 포함하는 속방형 코팅(여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이고, 리나글립틴의 함량은 1 내지 10㎎ 범위, 특히 2.5㎎ 또는 5.0㎎이다)
을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 상기 양태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 임의의 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 API(리나글립틴 또는 화합물 "A")의 필름 코팅 현탁액/용액은, 다음과 같이, 통상의 방법들에 의해 제조될 수 있다:
필름-코팅제인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 가소제인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들면, Macrogol 400, 6000 또는 8000) 또는, 또 다른 가소제로서의 프로필렌 글리콜(PG) 및 물을 용해시키고, 적합한 혼합기에 의해(예를 들면, 프로펠러 믹서에 의해) 혼합하여 API-비함유 코팅 용액을 제조한다. 임의로, 물에 현탁된 활택제인 활석을 첨가하고, 수득된 현탁액을 균질화한다. 활석은 임의로 사용될 수 있다. API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 및, 바람직하게는 리나글립틴의 경우, 안정제인 L-아르기닌을 물에 용해시키거나 현탁시키고, 상기 HPMC, PEG 또는 PG, 및 임의의 활석의 수용액에 첨가하고, 적합한 혼합기에 의해(예를 들면, 프로펠러 믹서에 의해) 분산시켜, API 코팅 현탁액을 제공한다.
또는, 필름-코팅제인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 물을 용해시키고, 적합한 혼합기에 의해(예를 들면, 울트라투랙스(Ultraturrax)에 의해) 혼합한다. 안정제인 L-아르기닌(이는 리나글립틴의 경우에 존재하며, 화합물 "A"의 경우에는 부재할 수 있다), 가소제인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들면, Macrogol 400, 6000 또는 8000) 또는 프로필렌 글리콜(PG), 임의의 활석, 및 물을, 예를 들면, 울트라투랙스를 사용하여, 예를 들면, 균질화에 의해 분산시킨다. 상기 HPLC 용액을 탈기시킨 후(또는 상기 HPMC 용액을 제조한 직후), 상기 PEG 또는 PG, 임의의 L-아르기닌 및 임의의 활석의 수성 현탁액을 상기 HPMC 수용액에 첨가하고 혼합/균질화시킨다. 상기 API(리나글립틴 또는 화합물 "A")를 물에 용해시키거나 현탁시키고, 상기 HPMC, PEG 또는 PG, 임의의 L-아르기닌 및 임의의 활석의 수용액에 첨가하여, API 코팅 현탁액을 제공한다.
상기 필름-코팅 작업은 통상의 필름 코팅기에서 수행된다. 상기 필름 코팅 현탁액 및/또는 API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 코팅 현탁액/용액을 코팅 공정을 통해 (임의로 씰 및/또는 장벽 코팅된) 메트포르민 XR 코어에 코팅한다. 상기 코어의 함수량의 평형의 필요성으로 인해, 상기 코어의 사전 예열이 필요할 수 있다.
코팅 팬을 통한 분무 속도 및 공기 유동을 조절하여, 정제 층(tablet bed)의 전체 너비의 균일한 코팅 및 피복을 생성한다. 도포되는 코팅 현탁액의 양은 정제 코어의 중량% 증가에 의해 제어될 수 있고 통상적으로 약 4 내지 약 12.5%의 범위이다.
하나의 측면에서, 이러한 범위는, 리나글립틴의 함량 균일성 분석에 대해 약 2 내지 4%의 표준 편차로, 목적하는 2.5㎎ 또는 5㎎에 근접하는 리나글립틴 약물 분석을 초래한다. 상기 코팅 단계의 지속 시간은 약 4 내지 10시간이다. 상기 코팅 단계의 지속 시간은 배치(batch) 크기, 분무 속도와 같은 공정 파라미터, 및 코팅 현탁액의 고형분 농도에 의존한다.
또 다른 측면에서, 이러한 범위는, 화합물 "A"의 함량 균일성 분석에 대해 약 2 내지 4%의 표준 편차로, 목적하는 5㎎, 12.5㎎, 10㎎ 또는 25㎎에 근접하는 화합물 "A" 약물 분석을 초래한다. 상기 코팅 단계의 지속 시간은 약 4 내지 10시간이다. 상기 코팅 단계의 지속 시간은 배치 크기, 분무 속도 같은 공정 파라미터, 및 코팅 현탁액의 고형분 농도에 의존한다.
상기 API 코팅 현탁액은 메트포르민 XR 제형을 함유하는 (임의로 씰 및/또는 장벽 코팅된) 정제 코어에 도포되고, API 필름 층에 침착되는 고체의 양은 목적하는 API 용량을 달성하도록 제어된다.
상기 코어 및 필름 코팅된 정제의 중량은 코팅 공정 동안의 중량% 증가에 의해 제어될 수 있다. 중량 증가 방법 대신에 또는 중량 증가 방법에 추가하여, API 분석의 종말점 검출을 위한 PAT 방법, 예를 들면, 온라인 NIR 또는 라만 방법이 사용될 수 있다.
임의의 씰 및/또는 장벽 코트는 상기 메트포르민 XR 코어를 상기 API-함유 필름 코트로부터 분리시킬 수 있다. 통상적으로, 필름-코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액을 제조하고, 상기 정제 코어를 표준 필름 코팅기를 사용하여 상기 씰 코팅 현탁액으로 및/또는 상기 장벽 코팅 현탁액으로 코팅할 수 있다.
상기 필름 코팅 용매는 휘발성 성분이고, 이는 최종 생성물에 잔류하지 않는다. 통상의 씰 및/또는 장벽 필름-코트는 필름 코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제를 포함한다.
상기 메트포르민 XR 코어는 씰 코팅제(및 가소제) 및/또는 장벽 코팅제(및 가소제), 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 혼합물, 폴리비닐 알코올(PVA)과 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 프로필렌 글리콜(PG)의 혼합물, 또는 임의의 다른 적합한 속방형 필름-코팅제(들)를 사용하여 씰 및/또는 장벽 코팅될 수 있다. 시판의 필름-코트는 컬러콘(Colorcon)에 의해 제공되는 제형화된 분말 블렌드인, Opadry®, Opadry II® 또는 다른 Opardy IR 필름 코트이다. 임의로 상기 씰 코트는 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 임의로 상기 장벽 코트는 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 씰 또는 장벽 코트는
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, Methocel E5, 또는 Pharmacoat 606)인 필름-코팅제,
트리아세틴인 가소제, 및
활석인 활택제, 및
임의로 하나 이상의 안료 및/또는 착색제
를 포함할 수 있거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어질 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 씰 또는 장벽 코트는
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 3cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 5cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 6cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 15cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 50cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615), 폴리덱스트로스, 또는 이들의 혼합물들로부터 선택되는 하나 이상의 필름-코팅제,
폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 또는 8000)로부터 선택되는 가소제, 및
임의로 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티탄) 및/또는 착색제
를 포함할 수 있거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어질 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 씰 또는 장벽 코트는
하나 이상의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 3cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 6cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 및 50cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910)와 폴리덱스트로스의 혼합물,
폴리에틸렌 글리콜 8000인 가소제, 및
임의로 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티탄) 및/또는 착색제
를 포함할 수 있거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어질 수 있다.
특정 예의 경우, 본 발명의 장벽 코팅은 폴리덱스트로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3 내지 50cP, 예를 들면, HPMC 2010-3, HPMC 2910-6 및 HPMC 2910-50), 이산화티탄 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000)을 포함하며, 여기서, 상기 장벽 코팅은 예를 들면 50 내지 100㎎ 범위(예를 들면, 68㎎ 또는 85㎎)의 중량을 가질 수 있다.
본 발명의 최종 약제학적 조성물은 정제이다. 이러한 정제는, 착색제 및/또는 최종 필름 오버-코트(over-coat)로, 예를 들면, 이산화티탄 및/또는 다른 착색제, 예를 들면 산화철, 염료, 및 레이크(lake)를 함유하는 하이드록시프로필셀룰로스와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 혼합물; 이산화티탄 및/또는 다른 착색제, 예를 들면 산화철, 염료, 및 레이크를 함유하는 폴리비닐 알코올(PVA)과 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물; 이산화티탄 및/또는 다른 착색제, 예를 들면 산화철, 염료, 및 레이크를 함유하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 프로필렌 글리콜(PG)의 혼합물; 또는 임의의 다른 적합한 속방형 필름 코팅제(들)로 추가로 필름-코팅될 수 있다. 상기 코트는 최종 정제에 맛 차폐 및 추가의 안정성을 제공할 수 있다. 시판의 필름-코트는 컬러콘(Colorcon)에 의해 제공되는 제형화된 분말 블렌드인, Opadry®, Opadry II® 또는 다른 Opardy IR 필름 코트이다.
바람직하게는, 필름-코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액을 제조하고, 상기 정제 코어를, 표준 필름 코팅기를 사용하여, 통상적으로는 약 2 내지 4%, 바람직하게는 약 3%의 중량 증가까지의 API-비함유 필름 오버-코트를 위해 상기 코팅 현탁액으로 코팅한다. 상기 필름 코팅 용매는 휘발성 성분이고, 이는 최종 생성물에 잔류하지 않는다. 통상의 필름-코트는 필름 코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제를 포함한다. 예를 들면, 상기 필름 코트는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및, 임의로, 이산화티탄 및/또는 산화철(예를 들면, 산화철 옐로우 및/또는 레드)을 포함할 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 추가의 양태들에서, 상기 필름-코팅제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 메타크릴 및/또는 아크릴 중합체, 또는 이들의 혼합물들(예를 들면, 하나 이상의 HPMC와 폴리덱스트로스의 혼합물) 중의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 특정 양태에서, 상기 필름-코팅제는 하나 이상의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615)일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 또 다른 특정 양태에서, 상기 필름-코팅제는 폴리비닐 알코올(PVA)일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 또 다른 특정 양태에서, 상기 필름-코팅제는 하나 이상의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615)와 폴리덱스트로스의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 추가의 양태들에서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 및/또는 8000), 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 및/또는 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물들(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 트리아세틴의 혼합물) 중의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 특정 양태에서, 상기 가소제는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 및/또는 8000)일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 또 다른 특정 양태에서, 상기 가소제는 트리아세틴일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 추가의 양태들에서, 상기 활택제는 활석, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 퓸드 실리카, 또는 이들의 혼합물들 중의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 특정 양태에서, 상기 활택제는 활석일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 특정 양태들에서, 상기 필름-코팅제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615)일 수 있고, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 또는 8000)일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 특정 양태들에서, 상기 필름-코팅제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615)일 수 있고, 상기 가소제는 트리아세틴일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 특정 양태들에서, 상기 필름-코팅제는 하나 이상의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615)와 폴리덱스트로스의 혼합물일 수 있고, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 또는 8000)일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 특정 양태들에서, 상기 필름-코팅제는 폴리비닐 알코올(PVA)일 수 있고, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 또는 8000)일 수 있다.
본 발명의 필름 코팅 층들의 특정 양태들에서, 상기 필름-코팅제는 폴리비닐 알코올(PVA)일 수 있고, 상기 가소제는 트리아세틴일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 필름 코트는
예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 메타크릴 및/또는 아크릴 중합체, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 필름-코팅제,
임의로, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 및/또는 8000), 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 및 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 가소제,
임의로, 활택제, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 퓸드 실리카, 및
임의로, 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티탄) 및/또는 착색제(예를 들면, 산화철계 착색제)
를 포함할 수 있거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 필름 코팅 층들은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
적어도 하나의 필름-코팅제, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 하이프로멜로스 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 또는 Pharmacoat 615), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 또는 메타크릴 또는 아크릴 중합체,
적어도 하나의 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 또는 8000), 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 또는 트리아세틴,
적어도 하나의 활택제 또는 부착방지제, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 퓸드 실리카, 및
적어도 하나의 안료, 예를 들면, 이산화티탄, 및/또는 착색제(예를 들면, 산화철계 착색제).
특정 양태들에서, 필름-코팅제로서의 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)는, 20℃의 2% 수용액으로 측정시, 약 3센티포이즈 내지 약 15센티포이즈, 또는 40 내지 60센티포이즈 이하, 예를 들면, 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 또는 50cP의 점도를 갖는 하이프로멜로스, 예를 들면, 3cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 5cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 6cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 15cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 50cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 또는 Pharmacoat 615이다.
특정 양태들에서, 가소제로서의 상기 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 약 400 내지 약 8000달톤, 예를 들면, 400D, 1500D, 3000D, 4000D, 6000D 또는 8000D의 평균 분자량을 갖는 마크로골, 예를 들면, Marcrogol 400, Marcrogol 6000 또는 Marcrogol 8000이다.
특정 양태들에서, 상기 코팅 물질은 상품명 Opadry®, Opadry II® 또는 다른 Opadry® 필름 코트로 시판된다.
본 발명의 약제학적 정제 조성물은 또한, 약제학적 제형 기술분야에 공지된 매우 다양한 부형제들로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제형화 성분들을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 조성물의 목적하는 특성들에 따라, 임의의 갯수의 성분들이, 정제 조성물 제조시의 이들의 공지된 용도들에 근거하여, 단독으로 또는 조합되어 선택될 수 있다. 이러한 성분들에는 희석제, 압축 조제, 활택제, 붕해제, 윤활제, 풍미제, 풍미 증진제, 감미제 및 보존제가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "정제"는 모든 형상 및 크기의 압축된 약제학적 용량 제형들을 포함하는 것으로 의도된다.
상기 약제학적 조성물(또는 제형)은 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 제품(article)은 상기 약제학적 조성물을 적절한 형태로 함유하는 용기(container)를 포함한다. 정제는 통상적으로는 용이한 취급, 분배 및 저장을 위해 그리고 저장 동안의 환경에 장기간 접촉시 상기 조성물의 적절한 안정성을 보장하기 위해 적합한 주요 패키지 내에 패킹된다. 정제를 위한 주요 용기는, 임의로 건조제를 갖는, 병 또는 블리스터 팩일 수 있다.
적합한 병은 유리 또는 중합체(바람직하게는 폴리프로필렌(PP) 또는 고밀도 폴리에틸렌(HD-PE))로부터 제조될 수 있으며, 스크류 캡(screw cap)으로 밀봉될 수 있다. 상기 스크류 캡에는 어린이가 내용물에 접근하는 것을 방지 또는 방해하기 위한 어린이 보호용 안전 마개(예를 들면, 눌러서 돌리는 마개(press-and-twist closure))가 제공될 수 있다. 요구되는 경우(예를 들면, 고습 지역에서), 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는, 바람직하게는, 실리카 겔)의 추가의 사용에 의해, 포장된 조성물의 저장 수명을 연장시킬 수 있다.
적합한 블리스터 팩은 (정제에 의해 찢길 수 있는) 상부 호일과 (정제를 위한 포켓을 함유하는) 저부 부분을 포함하거나 상기 상부 호일과 저부 부분으로 형성된다. 상기 상부 호일은 금속 호일, 특히 (예를 들면, 20㎛ 내지 45㎛, 바람직하게는 20㎛ 내지 25㎛의 두께를 갖는) 알루미늄 또는 알루미늄 합금 호일을 함유할 수 있으며, 상기 호일은 이의 내부 면(밀봉 면)에 열-밀봉 중합체 층으로 코팅된다. 상기 저부 부분은, 다층 중합체 호일(예를 들면, 폴리(비닐리덴 클로라이드)(PVDC)로 코팅된 폴리(비닐 클로라이드)(PVC); 또는 폴리(클로로트리플루오로에틸렌)(PCTFE)으로 라미네이트된 PVC 호일) 또는 다층 중합체-금속-중합체 호일(예를 들면, 냉각-성형가능한 라미네이트된 PVC/알루미늄/폴리아미드 조성물)을 함유할 수 있다.
특히 고온 다습한 기후 조건하에 오랜 저장 기간을 보장하기 위해, 다층 중합체-금속-중합체 호일(예를 들면, 라미네이트된 폴리에틸렌/알루미늄/폴리에스테르 조성물)로 제조된 추가의 오버랩(overwrap) 또는 파우치를 상기 블리스터 팩에 사용할 수 있다. 상기 파우치 패키지 내의 추가 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는, 바람직하게는, 실리카 겔)는 이러한 혹독한 조건하에 저장 수명을 훨씬 더 연장시킬 수 있다.
상기 제품은, 치료 제품의 시판 패키지에 관례적으로 포함되는 설명서를 나타내는, 상기 치료 제품의 지시 사항, 용도, 용량, 투여, 사용 금지 사항 및/또는 사용상의 주의 사항에 관한 정보를 함유할 수 있는, 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 라벨 또는 패키지 삽입물은, 상기 조성물이 본 명세서에 기술된 목적들 중의 어느 것에 사용될 수 있음을 나타낸다.
또한 본 발명은, 특히, 2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 숙주에게 본 발명의 고정-용량 병용 약제학적 조성물들 중의 하나를 치료적 유효량으로 경구 투여함으로써 2형 당뇨병을 치료하는 방법들을 제공한다. 하나의 양태에서, 이러한 치료를 필요료 하는 숙주는 사람이다. 또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 정제의 투여형이다. 상기 고정-용량 병용물을 포함하는 약제학적 조성물은 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 조성물의 예시적 효과들은, 예를 들면, 다음과 같이 제공된다:
5개의 배치의 리나글립틴/메트포르민(예를 들면, 2.5/1000㎎) 및 상이한 비(w/w)의 리나글립틴:아르기닌(1:1 내지 1:5)을 40℃/상대 습도 75%에서 3개월에 걸쳐 개방/밀폐 상태로 저장한다. 전체적으로, 밀폐된 저장 조건하에서는, 모든 아르기닌-함유 배치들에서 리나글립틴 분석의 유의한 변화가 관찰되지 않는다. 마찬가지로, 밀폐된 저장 조건하에서는, 상기 아르기닌-함유 배치들에서 리나글립틴 및 메트포르민 용출 결과의 유의한 변화가 관찰되지 않는다. 개방된 저장 조건하에서는, 아르기닌 함량과 리나글립틴 분석 결과 사이의 상관관계가 관찰될 수 있으며, 이에 기초하여, 1:4(w/w)의 리나글립틴/아르기닌 비가 최적치로서 선택된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 투여형(바람직하게는 API로서 메트포르민 XR 및 리나글립틴을 함유함)은 바람직하게는, 예를 들면, 2시간 후에 31 내지 54중량%의 상기 메트포르민 HCl 활성 성분이 용출되고/되거나, 4시간 후에 51 내지 74중량%의 상기 메트포르민 HCl 활성 성분이 용출되고/되거나, 12시간 후에 80중량% 이상의 상기 메트포르민 HCl 활성 성분이 용출되도록 하는 용출 특성들을 갖는다.
추가의 양태에서, 본 발명의 약제학적 투여형(바람직하게는 API로서 메트포르민 XR 및 리나글립틴을 함유함)은 바람직하게는, 45분 후에 적어도 75중량% 또는 적어도 80중량% 또는 적어도 90중량%의 리나글립틴이 용출되는 용출 특성들을 갖는다. 특정 양태에서, 리나글립틴의 경우, 30분 후에 리나글립틴이 적어도 70 내지 80중량%(바람직하게는 75중량% 이상) 용출된다.
상기 용출 특성들은, 예를 들면, 표준 약전에 따라, (예를 들면, 50rpm 또는 100rpm의 진탕 속도, pH 1.0(HCl/SGF), 및 샘플들의 HPLC(리나글립틴) 및 UV(메트포르민) 분석으로 패들/바스켓 방법(paddle/basket method)을 사용하여), 표준 용출 시험에서 측정될 수 있다.
구체적인 예시를 위해, 특정 양태에서, pH 1(HCl/SGF)에서 본 발명의 리나글립틴　+　메트포르민　XR FDC(예를 들면, FDC 2.5/750㎎, FDC 5/1000㎎, FDC 2.5/1000㎎) 및 각각의 참조 혁신 제품들(Trajenta® 및 Glumetza®)의 용출 프로파일은, 예를 들면, 혁신적 용출 방법(innovator dissolution method)(메트포르민: 100rpm 바스켓, 리나글립틴: 50rpm 바스켓; pH　1)을 사용했을 때, 바람직하게는, 유사하거나(f2　≥　50) 또는 동일한 범위 내에 있다.
제조 및 다형체
본 명세서에 사용된 "리나글립틴"은, 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 다형체 형태를 나타낸다. 결정 형태들은 WO 제2007/128721호에 기재되어 있다. 바람직한 결정 형태는 상기 문헌에 기재된 다형체 A 및 B이다. 특히, 리나글립틴은 유리 염기(free base) 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴이다. 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로는, 리나글립틴이 바람직하다. 리나글립틴의 제조 방법들은, 예를 들면, 특허 출원 공보 WO 제2004/018468호 및 WO 제2006/048427호에 기재되어 있다. 리나글립틴의 치료적 용량은 환자당 1일 5㎎일 수 있다.
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (리나글립틴):
Figure pct00012
본 발명에 따르면, 상기 SGLT2 억제제, 특히 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠(화합물 "A")의 정의는 또한 이의 수화물, 이의 용매화물 및 다형체 형태, 및 이의 프로드럭을 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠과 관련하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 공보 WO 제2006/117359호에 기재되어 있으며, 상기 공보는 본 명세서에 이의 전체 내용이 인용되어 포함된다. 이러한 결정 형태는 상기 SGLT2 억제제의 우수한 생체이용율을 가능하게 하는 우수한 용해도 특성들을 갖는다. 또한, 상기 결정 형태는 물리-화학적으로 안정하며, 이에 따라 상기 약제학적 조성물의 우수한 저장 수명 안정성을 제공한다.
1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠(화합물 "A"):
Figure pct00013
본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및 이의 프로드럭의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 상기 인용된 특허 출원 문헌들을 포함하는, 상기 문헌에 기재된 바와 같은 합성 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조 방법, 특히 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 제조 방법은 WO 제2006/120208호에 기재되어 있다.
모든 의심의 여지를 없애기 위해, 명시된 SGLT2 또는 DPP-4 억제제와 관련하여 상기 인용된 각각의 선행 문헌들의 기재 내용은 본 명세서에 이의 전체 내용이 인용되어 구체적으로 포함된다.
적응증
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해, 특정 질병, 장애 또는 상태, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 특정 질병, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는데 유용하도록 하는 치료 효과들이 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 방지는, 유리하게는, 과체중 및 비만, 특히 Ⅰ부류 비만, Ⅱ 부류 비만, Ⅲ 부류 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태들 중의 하나 이상으로 진단된, 상기 치료 또는 방지를 필요로 하는 환자들에게 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 치료 또는 방지는, 유리하게는, 체중 증가가 금기된 환자들에게 적합하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은, 상응하는 단일요법에 비해, 더 많은 수의 환자들에 대해 그리고 더 장기간의 치료적 처치에 대해 HbA1c 값을 목적하는 표적 범위, 예를 들면, < 7% 및 바람직하게는 < 6.5%로 감소시킨다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 특히 상기 약제학적 조성물 중의 활성 성분은, 특히 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈(HbA1c) 감소의 관점에서, 당 조절에 관해 매우 우수한 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써, 바람직하게는 0.5% 이상, 더욱 바람직하게는 1.0% 이상의 HbA1c 감소를 달성할 수 있고, 상기 감소는 특히 1.0% 내지 2.0% 범위 내이다.
추가로, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 110㎎/dl 초과, 특히 125㎎/dl 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도,
(b) 140㎎/dl 이상의 식후 혈장 당,
(c) 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 특히 7.5% 이상, 더욱 특히 8.0% 이상의 HbA1c 값.
또한 본 발명은, 2형 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계의 초기 징후를 나타내는 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 상기 약제학적 조성물의 용도를 기재한다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병의 예방을 포함한다. 따라서, 상기 언급된 당뇨병 전단계의 징후들 중의 하나가 나타나자마자 당 조절 개선을 위해 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용하는 경우, 현성 2형 진성 당뇨병의 발병이 지연되거나 예방될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 인슐린 의존성을 갖는 환자의 치료에, 즉 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 인슐린 대체물로, 또는 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형으로 처치되거나 그렇지 않으면 처치될 것이거나 또는 처치가 필요한 환자의 치료에 특히 적합하다. 이들 환자들은 2형 당뇨병 환자 및 1형 당뇨병 환자를 포함한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성, 대사 증후군 및/또는 2형 또는 1형 진성 당뇨병을 진단받은, 당 조절의 개선을 필요로 하고/하거나 공복 혈당의 감소, 식후 혈당의 감소 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 필요로 하는 환자에게, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 및/또는 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 2형 진성 당뇨병 환자, 특히 성인 환자에서, 식이와 운동에 대한 보조 요법으로서, 당 조절을 개선하기 위한 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 식이와 운동만으로는 불충분한 당 조절,
(b) 메트포르민 경구 단일요법에도 불구하고, 특히 최대 허용 용량의 메트포르민 경구 단일요법에도 불구하고 나타난 불충분한 당 조절,
(c) 또 다른 당뇨병 치료제 경구 단일요법, 특히 최대 허용 용량의 또 다른 당뇨병 치료제 경구 단일요법에도 불구하고 나타난 불충분한 당 조절.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의한 혈당 수준 감소는 인슐린 비의존성이다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중의 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자들을 치료하는데 특히 적합하다:
- 인슐린 내성,
- 고인슐린혈증,
- 당뇨병 전단계,
- 2형 진성 당뇨병, 특히 후기 단계 2형 진성 당뇨병,
- 1형 진성 당뇨병.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중의 하나 이상을 갖는 것으로 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
(a) 비만(I, II 및/또는 III 부류 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/dl,
(c) HDL-콜레스테롤 혈중 농도: 여성 환자의 경우 < 40㎎/dl, 남성 환자의 경우 < 50㎎/dl,
(d) 수축기 혈압 ≥ 130㎜Hg 및 확장기 혈압 ≥ 85㎜Hg,
(e) 공복 혈당 수준 ≥ 110㎎/dl.
내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군을 진단받은 환자들은, 심혈관 질환, 예를 들면, 심근 경색증, 관동맥 심장 질환, 심부전, 혈전색전증 사건의 발병 위험이 증가하는 것으로 추정된다. 본 발명에 따른 당 조절은 심혈관 위험의 감소를 초래할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 우수한 안전성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 또 다른 당뇨병 치료 약물에 의한 단일요법이 금기된 환자 및/또는 상기 약물의 치료 용량에 대한 불내성을 갖는 환자에게 유리하게 적용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은, 신부전 또는 신질환, 심장 질환, 심부전, 간 질환, 폐 질환, 이화 상태 및/또는 락트산증의 위험과 같은 장애들 중의 하나 이상에 대한 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자, 또는 임신 중이거나 수유 중인 여성 환자에게 유리하게 적용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 저혈당증 위험을 전혀 초래하지 않거나 낮게 초래한다는 것을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 또한 저혈당증의 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자에게 유리하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기 및 하기 기재된 바와 같은 질환 및/또는 상태의 장기간의 치료 또는 예방, 특히 2형 진성 당뇨병 환자의 장기간의 당 조절에 특히 적합하다.
상기 및 하기 사용된 용어 "장기간"은 12주 초과, 바람직하게는 25주 초과, 더욱 바람직하게는 1년 초과의 기간 내의 환자의 치료 또는 투여를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는, 2형 진성 당뇨병 환자, 특히 후기 단계 2형 진성 당뇨병 환자, 특히 과체중, 비만(I, II 및/또는 III 부류 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 비만을 추가로 진단받은 환자의 당 조절 개선, 특히 장기간의 당 조절 개선을 위한 요법, 바람직하게는 경구 요법을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 진성 당뇨병의 합병증들, 예를 들면, 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 이상지질혈증, 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨병성 족부 질환, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행의 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 상기 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 과관류, 단백뇨 및 알부민뇨와 같은 당뇨병성 신증의 하나 이상의 측면이 치료될 수 있거나, 이들의 진행이 서행될 수 있거나, 이들의 발병이 지연 또는 예방될 수 있다. "조직 허혈"은, 특히, 당뇨병성 대혈관증, 당뇨병성 미세혈관증, 상처 치유 장애 및 당뇨병성 궤양을 포함한다. "미세혈관 및 대혈관 질환" 및 "미세혈관 및 대혈관 합병증"은 본 출원에서 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 2형 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 대사 증후군, 임신성 당뇨병 및 낭성 섬유증 관련 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 상기 대사 장애의 진행의 서행, 상기 대사 장애의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 상기 대사 장애를 예방하거나, 상기 대사 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 대사 장애를 지연시키거나 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 당 조절의 개선을 필요로 하고/하거나 공복 혈당의 감소, 식후 혈당의 감소 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공된다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군과 관련된 질환 또는 상태에 관한 매우 유익한 질환-완화(disease-modifying) 특성들을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 진성 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 상기 진행을 예방하거나, 서행시키거나, 지연시키거나 또는 역전시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용함으로써, 당 조절의 개선을 필요로 하는 환자에서 당 조절 개선을 얻을 수 있고, 또한 증가된 혈당 수준과 관련되거나 이에 의해 유발된 상태 및/또는 질환이 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해, 과도한 혈당 수준이 지방과 같은 불용성 저장 형태로 전환되지 않고 환자의 뇨를 통해 배설된다. 지방 손실은 관찰된 체중 손실의 대부분의 원인이 될 수 있지만, 체내 수분 또는 단백질 함량의 현저한 변화는 관찰되지 않는 것을 알 수 있다. 따라서, 체중 증가가 초래되지 않거나 심지어 체중 감소가 초래된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 체중 및/또는 체지방의 감소, 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 체중 및/또는 체지방 감소의 촉진을 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나, 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나, 체중 및/또는 체지방 감소를 촉진시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 병용물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해, 이소성 지방, 특히 간의 이소성 지방의 이상 축적이 감소되거나 억제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 이소성 지방, 특히 간의 이소성 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 서행, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 상기 질환 또는 상태를 예방하거나, 서행시키거나, 지연시키거나 또는 치료하는 방법이 제공된다. 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태는, 특히, 일반적인 지방간, 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH), 과영양-유도된 지방간, 당뇨병성 지방간, 알코올-유도된 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선을 필요로 하고/하거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 이식 후 새로 발생한 당뇨병(NODAT: new onset diabetes after transplantation) 및/또는 이식 후 대사 증후군(PTMS: post-transplant metabolic syndrome)의 예방, 상기 질환의 진행의 서행, 상기 질환의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 상기 질환을 예방하거나, 상기 질환의 진행을 서행시키거나, 상기 질환을 지연시키거나 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증의 예방, 지연 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 상기 합병증을 예방하거나, 지연시키거나, 또는 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 환자의 혈청 총 요산염 수준의 감소를 촉진시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 상태, 예를 들면, 통풍, 고혈압 및 신부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
상기 약제학적 조성물의 투여는 당의 뇨 배설을 증가시킨다. 이러한 삼투적 배설 및 수분 배출의 증가 및 요산염 수준의 저하는 신장 결석의 치료 또는 예방에 유익하다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, 신장 결석의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 신장 결석을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
또한 본 발명은 상기 및 하기 기재된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 및 하기 기재된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
정의
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 "활성 성분"은 본 발명에 따른 SGLT2 억제제, DPP-4 억제제 및/또는 메트포르민을 의미한다.
사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"는 체중(단위: ㎏)을 키(단위: m)의 제곱으로 나눈 것으로 정의되며, BMI는 ㎏/㎡의 단위를 갖는다.
"과체중"은, 개체가 25㎏/㎡ 초과 및 30㎏/㎡ 미만의 BMI를 갖는 상태로서 정의된다. "과체중" 및 "비만 전단계"는 상호교환적으로 사용된다.
"비만"은 개체가 30㎏/㎡ 이상의 BMI를 갖는 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: "I 부류 비만"은 BMI가 30㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만인 상태이고; "II 부류 비만"은 BMI가 35㎏/㎡ 이상 40㎏/㎡ 미만인 상태이며; "III 부류 비만"은 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 상태이다.
"내장 비만"은, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비가 남성의 경우 1.0 이상, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정된 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 내성 및 당뇨병 전단계의 진행에 대한 위험을 나타낸다.
"복부 비만"은, 통상적으로, 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해, 복부 비만은 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝인 것으로 정의될 수 있다(예를 들면, 일본 대사 증후군 진단에 대한 연구 위원회 참조).
"정상 혈당"은, 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위인 70㎎/dl(3.89mmol/L) 초과 및 100㎎/dl(5.6mmol/L) 미만인 상태로서 정의된다. "공복"은 의학적 용어로서의 통상의 의미를 갖는다.
"고혈당증"은, 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 넘는, 즉 100㎎/dl(5.6mmol/L)를 초과하는 상태로서 정의된다. "공복"은 의학적 용어로서의 통상의 의미를 갖는다.
"저혈당증"은, 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위 미만, 특히 70㎎/dl(3.89mmol/L) 미만 또는 심지어 60㎎/dl 미만인 상태로서 정의된다.
"식후 고혈당증"은, 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200㎎/dl(11.11mmol/L)를 초과하는 상태로서 정의된다.
"공복 혈당 장애" 또는 "IFG"는, 피검자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125㎎/dl(즉, 5.6 내지 6.9mmol/l), 특히 110㎎/dl 초과 및 126㎎/dl(7.00mmol/L) 미만인 상태로서 정의된다. "정상 공복 당"을 갖는 피검자는 100㎎/dl 미만, 즉 5.6mmol/l 미만의 공복 당 농도를 갖는다.
"내당능 장애" 또는 "IGT"는, 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/dl(7.78mmol/L) 초과 및 200㎎/dL(11.11mmol/L) 미만인 상태로서 정의된다. 이상 내당능, 즉 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도는, 절식 후 당 75g을 섭취한 지 2시간 후의 혈장 1dL에 대한 당(㎎)의 혈당치로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 갖는 피검자는 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/dl(7.8mmol/L) 미만이다.
"고인슐린혈증"은, 정상 혈당을 갖거나 갖지 않는, 인슐린 내성을 갖는 피검자가, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비가 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 내성이 없는 정상의 마른 개체의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도보다 더 높은 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도를 갖는 상태로서 정의된다.
"인슐린 민감화", "인슐린 내성 개선" 또는 "인슐린 내성 감소"는 동의어이며 상호교환적으로 사용된다.
"인슐린 내성"은, 정상 혈당 상태를 유지하기 위해, 당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 내성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린 대 당의 비는 조합된 인슐린-당 주입 기술의 영역 내에서 측정된다. 당 흡수가, 조사된 배경 모집단의 25번째 백분위수 미만인 경우 인슐린 내성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 이른바 최소 모델은, 정맥내 내당 시험 동안에 혈중 인슐린 농도 및 당 농도를 고정된 시간 간격으로 측정하고 이들로부터 인슐린 내성을 산출하는 것이다. 이러한 방법으로는, 간 인슐린 내성과 말초 인슐린 내성을 구별하는 것이 가능하지 않다.
추가로, 인슐린 내성, 요법에 대한 인슐린 내성 환자의 반응, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증은 인슐린 내성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 내성에 대한 항상성 모델 평가(HOMA-IR)" 스코어를 평가함으로써 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 온전한 프로인슐린 대 인슐린의 비의 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조하기 바란다. 또한, 혈장 아디포넥틴 수준을 인슐린 감수성의 잠재적 대용물로서 모니터링할 수 있다. 항상성 평가 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 내성의 추정은 다음의 수학식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/mL)] × [공복 혈장 당(mmol/L)/22.5]
일반적으로, 인슐린 내성을 평가하기 위한 매일의 임상 실습에서는 또 다른 파라미터들이 사용된다. 바람직하게는, 예를 들면, 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용되는데, 그 이유는, 증가된 트리글리세라이드 수준은 인슐린 내성의 존재와 상당히 연관되어 있기 때문이다.
IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 진행 소인을 갖는 환자들은 고인슐린혈증을 갖는 정상 혈당의 환자들이며, 정의에 의하면, 인슐린 내성이다. 인슐린 내성을 갖는 전형적 환자는 보통은 과체중 또는 비만이지만 항상 그러한 것은 아니다. 인슐린 내성이 검측될 수 있는 경우, 이는 당뇨병 전단계의 존재에 대한 특히 강력한 지표이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해, 상기 환자는, 건강한 사람보다, 예를 들면, 2배 내지 3배 높은 내인성 인슐린 생성을 가질 수 있으며, 이는 어떠한 임상적 증상도 초래하지 않는다.
췌장 베타-세포의 기능을 검사하는 방법들은, 인슐린 감수성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성에 관한 상기 방법들과 유사하다: 베타-세포 기능의 개선은, 예를 들면, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수의 측정(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 온전한 프로인슐린 대 인슐린 비의 측정(참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩타이드 분비의 측정에 의해, 또는 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당 시험 후의 고혈당 클램프 시험 및/또는 최소 모델링을 사용하여(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81) 측정할 수 있다.
"당뇨병 전단계"는, 개체가 2형 당뇨병의 진행을 일으키기 쉬운 상태이다. 당뇨병 전단계는, 내당능 장애의 정의를, 높은 정상 범위 100㎎/dL 이하의 공복 혈당(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증(상승된 혈장 인슐린 농도)을 갖는 개체를 포함하도록 확장시킨다. 당뇨병 전단계를 심각한 건강 위협으로서 확인하기 위한 과학적 및 의학적 기준은 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "2형 당뇨병의 예방 또는 지연"이라는 제목의 권고안에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).
인슐린 내성을 갖기 쉬운 개체는 다음의 원인들 중 2가지 이상을 갖는 개체들이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병을 진단받은 1인 이상의 직계 가족. 인슐린 내성은 HOMA-IR 스코어를 산출함으로써 이들 개체들에서 확인될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 인슐린 내성은, 개체가 HOMA-IR 스코어 > 4.0를 갖거나 당 및 인슐린 분석의 실험실 수행에 대해 정의된 바와 같은 정상 범위의 상한치를 초과하는 HOMA-IR 스코어를 갖는 임상적 상태로서 정의된다.
"1형 당뇨병"은, 피검자가, 췌장 베타-세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에, 125㎎/dl(6.94mmol/L)를 초과하는 공복 혈당 또는 혈청 당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 내당 시험을 수행하는 경우, 당뇨병 환자의 혈당 수준은, 췌장 베타-세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에, 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1dL에 대해 당 200㎎(11.1mmol/l)을 초과할 것이다. 내당 시험에서는, 절식한 지 10시간 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전에 그리고 당을 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 췌장 베타-세포에 대한 자가면역의 존재는, 순환 섬세포 자가항체의 검출에 의해["1A형 진성 당뇨병"], 즉, GAD65[글루탐산 디카복실라제-65], ICA[섬세포 세포질], IA-2[타이로신 포스파타제-유사 단백질 IA-2의 세포질내 영역], ZnT8[아연-수송자-8] 또는 항-인슐린 중의 적어도 하나의 검출에 의해; 또는 통상의 순환 자가항체의 부재하의 자가면역의 또 다른 신호의 검출에 의해[1B형 당뇨병], 즉 췌장 조직검사 또는 조영을 통한 검측에 의해 관찰될 수 있다. 통상적으로 유전적 소인이 존재하지만(예를 들면, HLA, INS VNTR 및 PTPN22) 항상 그러한 것은 아니다.
"2형 당뇨병"은, 피검자가 125㎎/dL(6.94mmol/L)를 초과하는 공복 혈당 또는 혈청 당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석의 표준 절차이다. 내당 시험을 수행하는 경우, 당뇨병 환자의 혈당 수준은 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1dL에 대해 당 200㎎(11.1mmol/l)을 초과할 것이다. 내당 시험에서는, 절식한지 10시간 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전에 그리고 당을 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 피검자에서, 당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1dL에 대해 60㎎ 내지 110㎎이고, 당을 섭취한 지 1시간 후에는 1dL에 대해 200㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1dL에 대해 140㎎ 미만이다. 2시간 후의 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 이는 이상 내당능으로 간주된다.
"후기 단계 2형 진성 당뇨병"은, 2차 약물 장애, 인슐린 요법에 대한 적응증 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 또는 관상동맥성 심장 질환(CHD)으로의 진행을 갖는 환자들을 포함한다.
"HbA1c"는 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화(glycation) 생성물을 나타낸다. 이의 측정은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 진성 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 4주 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절된(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%) 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 상당히 더 잘 보호된다. 예를 들면, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1c 값의 감소는, 모든 당뇨병 환자에서, HbA1c의 목적하는 표적 범위인 < 6.5%, 바람직하게는 < 6%를 달성하기에 충분하지 않다.
본 발명의 범위 내에서 "불충분한 당 조절" 또는 "부적절한 당 조절"은, 환자가 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 더욱 바람직하게는 7.5% 이상, 특히 8% 이상의 HbA1c 값을 나타내는 상태를 의미한다.
"X 증후군"(대사 장애의 맥락에서 사용되는 경우)이라고도 불리고 "이상대사 증후군"이라고도 불리는 "대사 증후군"은 인슐린 내성인 기본 특징을 갖는 복합 증후군이다(참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 다음 위험 인자들 중 3가지 이상이 나타나는 경우에 대사 증후군으로 진단된다:
1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되는 복부 비만; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 대해 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/dl
3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/dl(남성)
4. 혈압 ≥ 130/85㎜Hg (SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)
5. 공복 혈당 ≥ 100㎎/dl
상기 NCEP 정의는 승인되어 있다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석의 표준 방법들에 의해 측정될 수 있으며, 이들은, 예를 들면, 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다.
통상적으로 사용되는 정의에 따르면, 수축기 혈압(SBP)이 140㎜Hg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90㎜Hg 값을 초과하는 경우에 고혈압으로 진단된다. 환자가 현성 당뇨병을 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130㎜Hg 이하의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80㎜Hg 이하로 감소시키는 것이 현재 권장된다.
NODAT(이식 후 새로 발생한 당뇨병) 및 PTMS(이식 후 대사 증후군)의 정의는 2형 당뇨병에 대한 미국 당뇨병 협회 진단 기준의 정의와, 대사 증후군에 대한 국제 당뇨병 연맹(IDF) 및 미국 심장 협회/국립 심장, 폐 및 혈액 연구소의 정의에 긴밀하게 따른다. NODAT 및/또는 PTMS는 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망의 위험 증가와 관련된다. 이식시 고령의 나이, 남성, 이식전 체질량 지수, 이식전 당뇨병 및 면역억제를 포함하는 다수의 예측 변수들이 NODAT 및/또는 PTMS에 관련된 잠재적 위험 인자들로서 확인되었다.
"임신성 당뇨병"(임신중 당뇨병)은, 임신 동안에 진행되고 보통은 출산 직후에 다시 중단되는 형태의 당뇨병을 의미한다. 임신성 당뇨병은 임신 24주째 내지 28주째에 수행되는 스크리닝 시험에 의해 진단된다. 이는 보통은 당 용액 50g을 투여한 지 1시간 후에 혈당 수준을 측정하는 간단한 시험이다. 이러한 1시간째의 수준이 140㎎/dl 이상인 경우 임신성 당뇨병이 의심된다. 최종 확진은, 예를 들면 당 75g을 사용한 표준 내당 시험에 의해 얻을 수 있다.
"고요산혈증"은 혈청 총 요산염 수준이 높은 상태를 의미한다. 미국 의료 협회에 의하면, 사람의 혈액에서, 3.6㎎/dL(약 214μmol/L) 내지 8.3㎎/dL(약 494μmol/L)의 요산 농도가 정상으로 간주된다. 높은 혈청 총 요산염 수준 또는 고요산혈증은 다수의 질병들과 종종 관련된다. 예를 들면, 높은 혈청 총 요산염 수준은 통풍으로 알려진 일종의 관절염을 유발할 수 있다. 통풍은 혈류 중의 총 요산염 수준의 상승된 농도로 인해, 관절, 힘줄 및 주변 조직의 관절 연골 상에 요산일나트륨 또는 요산 결정이 축적됨으로써 발생되는 상태이다. 이들 조직들 상에 요산염 또는 요산이 축적되면 이들 조직들의 염증 반응이 유발된다. 뇨에서의 요산 포화 수준은 신장에서 요산 또는 요산염이 결정화될 때 신장 결석 형성을 초래할 수 있다. 또한, 높은 혈청 총 요산염 수준은 심혈관 질환 및 고혈압을 포함하는 이른바 대사 증후군과 종종 관련된다.
"치료" 및 "치료하는"은, 이미 상기 상태로 진행된, 특히 현성 형태로 진행된 환자의 치료적 처치를 포함한다. 치료적 처치는 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 대증 처치, 또는 징후 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 중단시키거나 서행시키기 위한 원인 처치일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들면, 일정 기간에 걸친 치료적 처치로서 뿐만 아니라 만성적 요법을 위해 사용될 수 있다.
"방지적 치료", "예방적 치료" 및 "예방"은 상호교환적으로 사용되며, 상기 언급된 상태로 진행될 위험이 있는 환자를 치료하는 것과, 이에 따른 상기 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명의 기타 또는 추가 특징들 및 이점들은 하기 실시예로부터 명백해질 것이다. 하기 실시예는, 본 발명을 한정하지 않으면서 본 발명의 원리들을 예시를 통해 설명하기 위해 제공된다.
하기 실시예(뿐만 아니라 이에 포함된 특징들 및 측면들)는 본 발명의 특히 흥미로운 양태들 또는 측면들에 관한 것이다.
실시예
리나글립틴/메트포르민 HCl 연장-방출 고정-용량-병용물 정제는 습식-과립화, 타정 및 필름-코팅을 위한 통상의 공정 및 장치를 사용하여 제조된 필름-코팅된 정제이다. 상기 코어 정제는 연장-방출을 위한 메트포르민 HCl을 함유하고, 상기 코어 정제는, 위 체류를 증가시키고 상기 매트릭스로부터의 약물 방출을 연장시키는 연장가능한 중합체 팽윤성 제형을 기반으로 할 수 있다. 이러한 메트포르민 HCl 코어 정제는 4개 이하의 층들(예를 들면, 장벽 코트 층, 속방형 활성 코트 층, 착색 코트 층, 최종 코트 층)로 필름-코팅될 수 있으며, 상기 층들 중의 하나(활성 코트 층)는 상기 속방형 활성 성분을 첨가하기 위해 상기 활성 약제학적 성분인 리나글립틴을 함유한다.
정제 코팅 - 장벽 코트
적합한 혼합기가 장착된 스테인리스 스틸 혼합 용기에 정제수를 충전시킨다. 와동 형성을 보장하는 속도로 혼합하는 동안, 상기 필름 형성 시스템을 첨가하고, 적어도 20분 동안 혼합한다. 상기 코팅 용액의 혼합을 코팅 작업 내내 계속한다. 연동 펌프 및 2개의 분무 노즐이 장착된 천공 코팅 시스템의 코팅 팬에 적정량의 메트포르민 HCl 연장 방출형 코어를 충전시킨다. 상기 코어를 예열시킨 후, 팬 회전 및 상기 코팅 현탁액의 분무를 시작한다. 분무 동안의 손실을 처리하기 위해 대략 15% 과량으로 혼입되는, 고정된 양의 장벽 코팅 현탁액을 상기 코어에 도포한다. 예를 들면, 상기 코어는 6%의 중량 증가를 수득하도록 코팅되며; 분무 동안의 손실을 처리하기 위해, 대략 6.9%의 중량 증가와 대등한 양의 코팅 용액을 분무에 사용한다. 상기 코팅 용액의 도포가 완료되었을 때, 상기 코어를 15분 동안 건조시킨다(목표 팬 속도 3rpm, 목표 유입 공기 온도 55℃). 이후, 상기 장벽-코팅된 코어를 냉각시킨다(생성물 온도: 35℃ 이하).
정제 코팅 - 리나글립틴 활성 코트
적합한 혼합기가 장착된 스테인리스 스틸 혼합 용기에 정제수를 충전시킨다. 와동 형성을 보장하는 속도로 혼합하는 동안, 각각의 성분 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000), L-아르기닌, 리나글립틴, 활석 및 상기 필름 형성 시스템(HPMC 2910-3 및 PEG 8000)을 첨가한다. 상기 코팅 현탁액을 적어도 20분 동안 또는 최종 첨가된 성분이 균일해질 때까지 혼합한다. 연동 펌프 및 2개의 분무 노즐이 장착된 천공 코팅 시스템의 코팅 팬에 적정량의 장벽-코팅된 정제 코어를 충전시킨다. 상기 코어를 예열시킨 후, 팬 회전 및 상기 코팅 현탁액의 분무를 시작한다. 분무 동안의 손실을 처리하기 위해 대략 10% 과량으로 혼입되는, 고정된 양의 활성 코팅 현탁액을 도포한다. 예를 들면, 상기 코어는 4.7%의 중량 증가를 수득하도록 코팅되며; 분무 동안의 손실을 처리하기 위해, 대략 5.4%의 중량 증가와 대등한 양의 코팅 용액을 분무에 사용한다. 상기 코팅 용액의 도포가 완료되었을 때, 상기 코어를 15분 동안 건조시킨다(목표 팬 속도 3rpm, 목표 유입 공기 온도 55℃). 이후, 상기 활성-코팅된 코어를 냉각시킨다(생성물 온도: 35℃ 이하).
다음의 조성물들이 수득될 수 있다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
임의로, 상기 조성물들은 착색 코트 층 및/또는 투명 최종 코트에 의해 추가로 코팅될 수 있다. 통상적으로, 상기 착색 코트 및 상기 최종 코트는 전체 조성물의 1 내지 4% w/w(바람직하게는 1 내지 2% w/w)를 나타낼 수 있고, 각각 하나 이상의 필름 형성제, 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 임의의 활택제, 및 하나 이상의 임의의 안료 및/또는 착색제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 착색 코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 HPMC 및/또는 6cP의 HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000), 이산화티탄 및 착색제 또는 레이크를 포함할 수 있다. 예를 들면, 최종 코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 HPMC) 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000) 및 폴리싱 왁스(polishing wax)(예를 들면, 카나우바 왁스)를 포함할 수 있다.

Claims (30)

  1. a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출형 코어(extended release core);
    b) 임의의 씰(seal) 및/또는 장벽 코팅; 및
    c) DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴, 및 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 속방형 코팅(immediate release coating)
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 내부의 연장 방출형 코어 a)는, 메트포르민 하이드로클로라이드, 팽윤성 및/또는 연장 방출형 중합체, 및 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는 제형인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 속방형 코팅 c)는,
    적어도 하나의 활성 약제학적 성분, 바람직하게는 리나글립틴을 안정시키기 위한 안정제(바람직하게는 L-아르기닌), 및
    하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 메타크릴 및/또는 아크릴 중합체, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 필름-코팅제,
    임의로, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 및/또는 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 가소제,
    임의로, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 퓸드 실리카(fumed silica)로부터 선택되는 활택제, 및
    임의로, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제
    를 포함하는 필름 코트 제형(film coat formulation)인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 속방형 코팅 c)는, 리나글립틴, 안정제로서의 L-아르기닌, 필름-코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제를 포함하는 필름 코트 제형인, 약제학적 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 L-아르기닌 대 리나글립틴의 중량비는 약 4:1 내지 약 2:1 범위, 특히 약 4:1인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부의 속방형 코팅 c)는, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 필름-코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제를 포함하는 필름 코트 제형인, 약제학적 조성물.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 필름-코팅제는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 하이프로멜로스(hypromellose) 2910(이는 3cP, 5cP, 6cP, 15cP 및/또는 50cP의 공칭 점도를 갖는다), Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606 및/또는 Pharmacoat 615로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 및/또는 8000으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 프로필렌 글리콜인, 약제학적 조성물.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의의 활택제는 활석인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, c)는 속방형 API 코팅이고,
    상기 속방형 API 코팅은,
    분자량 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 8 내지 20% w/w, 바람직하게는 10 내지 18% w/w, 예를 들면, 14.0 또는 11.9% w/w),
    리나글립틴(API(active pharmaceutical ingredient: 활성 약제학적 성분)로서 존재, 예를 들면, 1 내지 10% w/w, 바람직하게는 2 내지 7% w/w, 예를 들면, 3.5 또는 6.0% w/w),
    L-아르기닌(안정제로서 존재, 예를 들면, L-아르기닌:리나글립틴의 중량비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 특히 4:1일 수 있음; 예를 들면, 4 내지 40% w/w, 바람직하게는 10 내지 30% w/w, 예를 들면, 14 또는 24% w/w),
    하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3cP의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 40 내지 70% w/w, 바람직하게는 40 내지 65% w/w, 예를 들면, 53.2 또는 45.2% w/w),
    분자량 약 8000의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 0 내지 5% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w, 예를 들면, 2.8 또는 2.4% w/w), 및
    활석(예를 들면, 5 내지 20% w/w, 바람직하게는 8 내지 16% w/w, 예를 들면, 12.5 또는 10.7% w/w)
    을 포함하거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어지고,
    여기서, % w/w는 상기 속방형 코팅의 중량을 기준으로 한 것이고,
    상기 리나글립틴의 함량은 1 내지 10㎎ 범위, 특히 2.5㎎ 또는 5.0㎎ 범위일 수 있는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 씰 코팅이 존재하고/하거나 상기 장벽 코팅이 존재하는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 씰 및/또는 장벽 코팅은 각각 필름 코트 제형이고, 상기 각각의 필름 코트 제형은 독립적으로,
    하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 메타크릴 및/또는 아크릴 중합체, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 필름-코팅제,
    임의로, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 및/또는 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 가소제,
    임의로, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 퓸드 실리카로부터 선택되는 활택제, 및
    임의로, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 씰 및/또는 장벽 코팅은 각각 필름 코트 제형이고, 상기 각각의 필름 코트 제형은 독립적으로, 필름-코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 씰 및/또는 장벽 코트는,
    하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, Methocel E5, 또는 Pharmacoat 606)인 필름-코팅제,
    트리아세틴인 가소제, 및
    활석인 활택제, 및
    임의로, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 씰 및/또는 장벽 코트는,
    하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스, 예를 들면, 3cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 5cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 6cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 15cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 50cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, Methocel E5, Methocel E15, Pharmacoat 603, Pharmacoat 606, 및/또는 Pharmacoat 615), 및 폴리덱스트로스, 또는 이들의 혼합물들로부터 선택되는 하나 이상의 필름-코팅제,
    폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Macrogol 400, 3000, 4000, 6000 또는 8000)로부터 선택되는 가소제, 및
    임의로, 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티탄) 및/또는 착색제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 씰 및/또는 장벽 코트는,
    하나 이상의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 3cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 6cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910, 50cP의 공칭 점도를 갖는 하이프로멜로스 2910) 및 폴리덱스트로스의 혼합물,
    폴리에틸렌 글리콜 8000인 가소제, 및
    임의로, 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티탄) 및/또는 착색제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메트포르민 하이드로클로라이드는 500㎎, 750㎎, 850㎎, 1000㎎ 또는 1500㎎의 단위 용량 함량(unit dosage strength)으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, b)가 존재하고, b)는,
    폴리덱스트로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들면, 3 내지 50cP, 예를 들면, HPMC 2010-3, HPMC 2910-6 및 HPMC 2910-50), 이산화티탄 및 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 8000)을 포함하거나 상기 성분들로 필수적으로 이루어진 장벽 코팅이고, 여기서, 상기 장벽 코팅은 50 내지 100㎎ 범위(예를 들면, 68㎎ 또는 85㎎)의 중량을 가질 수 있는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리나글립틴은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎ 또는 5㎎의 단위 용량 함량으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠은 5㎎, 10㎎, 12.5㎎ 또는 25㎎의 단위 용량 함량으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 정제인, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 착색 코팅 및/또는 최종 코팅을 추가로 포함하는, 정제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 착색 코팅 및/또는 최종 코팅은 각각 필름 코트 제형이고, 상기 각각의 필름 코트 제형은 독립적으로,
    하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 메타크릴 및/또는 아크릴 중합체, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 필름-코팅제,
    임의로, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 세바케이트 및/또는 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 가소제,
    임의로, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 퓸드 실리카로부터 선택되는 활택제, 및
    임의로, 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티탄) 및/또는 착색제
    를 포함하는, 정제.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 착색 코팅 및/또는 최종 코팅은 각각 필름 코트 제형이고, 상기 각각의 필름 코트 제형은 독립적으로, 필름-코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제를 포함하는, 정제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 항고혈당제로 치료 받지 않은 2형 당뇨병 환자에서, 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온(예를 들면, 피오글리타존), 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택되는 1개 또는 2개의 통상의 항고혈당제에 의한 요법에도 불구하고 불충분한 당 조절을 갖는 2형 당뇨병 환자에서, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병 및 이와 관련된 상태들(예를 들면, 당뇨병성 합병증)의 치료 및/또는 예방(진행의 서행 및/또는 발병의 지연을 포함함)에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 리나글립틴은 2.5㎎의 양으로 포함되고, 메트포르민 하이드로클로라이드는 750㎎ 또는 1000㎎의 양으로 포함되는, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 조성물은 상기 환자에게 1일 1회 2개의 정제들로서 투여되는, 약제학적 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 리나글립틴은 5㎎의 양으로 포함되고, 메트포르민 하이드로클로라이드는 1000㎎의 양으로 포함되는, 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 상기 환자에게 1일 1회 1개의 정제로서 투여되는, 약제학적 조성물.
KR1020147024974A 2012-03-07 2013-03-06 메트포르민 및 ｄｄｐ―４ 억제제 또는 ｓｇｌｔ―２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 KR20140131950A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261607771P 2012-03-07 2012-03-07
US61/607,771 2012-03-07
PCT/EP2013/054524 WO2013131967A1 (en) 2012-03-07 2013-03-06 Pharmaceutical compositions comprising metformin and a dpp -4 inhibitor or a sglt-2 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140131950A true KR20140131950A (ko) 2014-11-14

Family

ID=47827222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147024974A KR20140131950A (ko) 2012-03-07 2013-03-06 메트포르민 및 ｄｄｐ―４ 억제제 또는 ｓｇｌｔ―２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9555001B2 (ko)
EP (1) EP2822544A1 (ko)
JP (1) JP2015509519A (ko)
KR (1) KR20140131950A (ko)
CN (1) CN104220049A (ko)
AR (1) AR090269A1 (ko)
AU (1) AU2013229538A1 (ko)
CA (1) CA2866421A1 (ko)
CL (1) CL2014002325A1 (ko)
EA (1) EA201400986A1 (ko)
HK (1) HK1204953A1 (ko)
IN (1) IN2014DN06501A (ko)
MX (1) MX2014010560A (ko)
PH (1) PH12014501984A1 (ko)
SG (1) SG11201405509UA (ko)
TW (1) TW201400144A (ko)
WO (1) WO2013131967A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190038283A (ko) * 2017-09-29 2019-04-08 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
KR20190045739A (ko) * 2017-10-24 2019-05-03 한미약품 주식회사 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
WO2019066359A3 (ko) * 2017-09-29 2019-05-16 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
EP2395983B1 (en) * 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
KR101813025B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
MX2012002942A (es) 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015533134A (ja) 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 錠剤の機械的安定性に適切な少なくとも１種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する機械的に安定な錠剤、特にアルギニン含有錠剤の製造における選択的に水分調整された打錠材料の使用
WO2014080384A1 (en) * 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of linagliptin
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
ES2906115T3 (es) 2013-04-18 2022-04-13 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
IN2013MU03847A (ko) * 2013-12-09 2015-07-24 Intas Pharmaceuticals Ltd
WO2015110962A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and linagliptin or salts thereof
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
US20160106677A1 (en) * 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
KR101526825B1 (ko) * 2014-12-23 2015-06-08 주식회사 한독 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
CN104856970B (zh) * 2015-06-23 2017-08-25 张磊 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂
CN107213131A (zh) * 2015-09-08 2017-09-29 深圳信立泰药业股份有限公司 用于治疗心血管疾病固体制剂的包衣技术
WO2017093419A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN106421794A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种用于治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法
MX2019005435A (es) 2016-11-10 2019-07-10 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y sus usos.
AU2020413580A1 (en) * 2019-12-24 2022-06-30 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Complex formulation comprising sitagliptin and dapagliflozin, and preparation method therefor
CN113116851A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 广州玻思韬控释药业有限公司 胃滞留片
CN111407730B (zh) * 2020-03-16 2022-02-25 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种含有利格列汀的药物组合物
KR20220007446A (ko) * 2020-07-10 2022-01-18 한미약품 주식회사 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
US11684596B2 (en) * 2020-09-22 2023-06-27 Elite Pharmaceuticals Solution Inc. Antidiabetic pharmaceutical compositions and preparation method thereof

Family Cites Families (516)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1914999A1 (de) 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ko) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS5639056A (en) 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
GB2084580B (en) 1980-10-01 1984-07-04 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
DE3688827T2 (de) 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
ATE72244T1 (de) 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
EP1498425A1 (en) 1986-05-05 2005-01-19 The General Hospital Corporation Use of glucagone-like-peptide 1 (GLP-1) derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4802924A (en) * 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
CA1340285C (en) 1988-05-19 1998-12-22 Hiroyuki Nagano Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE19675036I2 (de) 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DK0475482T3 (da) 1990-09-13 1995-04-03 Akzo Nobel Nv Stabiliserede faste kemiske midler
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
TW307769B (ko) 1992-07-31 1997-06-11 Shionogi & Co
TW252044B (ko) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
DE69531623T2 (de) 1994-10-12 2004-06-17 Euroceltique S.A. Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
EP0825993A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997023447A1 (en) 1995-12-26 1997-07-03 Alteon Inc. N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
NZ334346A (en) 1996-09-23 2000-05-26 Lilly Co Eli Olanzapine dihydrate D comprising 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine and a formulation for use in treating central nervous system disorders
AU4699697A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
AU4863797A (en) 1996-11-12 1998-06-03 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 peptides
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
EA002754B1 (ru) 1996-12-24 2002-08-29 Байоджен, Инк. Устойчивые жидкие составы интерферона
EP0996508B1 (en) * 1997-01-06 2004-08-11 BPSI Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on dextrin
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
KR100563764B1 (ko) 1997-03-13 2006-03-24 헥살 아게 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
ES2248908T7 (es) 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
AR012894A1 (es) 1997-06-13 2000-11-22 Lilly Co Eli Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma.
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
EP1036076B1 (en) 1997-12-05 2002-09-04 AstraZeneca UK Limited Novel compounds
ID21411A (id) 1997-12-10 1999-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
DE69815554T2 (de) 1998-01-05 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2-rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen
CA2819705C (en) 1998-02-02 2014-07-08 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
AU736951C (en) 1998-03-19 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
CA2326506A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6613806B1 (en) 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
EP1177797A1 (en) 1999-05-12 2002-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
WO2000072799A2 (en) 1999-05-27 2000-12-07 The University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
HUP0201900A3 (en) 1999-06-21 2003-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof
US6448323B1 (en) * 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
CZ303372B6 (cs) 1999-08-31 2012-08-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
SG149676A1 (en) 1999-12-23 2009-02-27 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
NZ519984A (en) 2000-01-07 2004-03-26 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ATE346613T1 (de) 2000-01-21 2006-12-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4739632B2 (ja) 2000-02-05 2011-08-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
CA2401356A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20010053791A1 (en) * 2000-03-16 2001-12-20 Babcock Walter C. Glycogen phosphorylase inhibitor
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
IL151368A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Probiodrug Ag Use of a dipeptidyl peptidase iv enzyme activity effector for the production of pharmaceutical compositions
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6962998B2 (en) 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
HU227882B1 (hu) 2000-08-10 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinszármazékok és gyógyszerként való alkalmazásuk
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
IL155071A0 (en) 2000-09-29 2003-10-31 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medical compositions containing the same
WO2004081006A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
US6790459B1 (en) 2000-11-03 2004-09-14 Andrx Labs, Llc Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin
US6866866B1 (en) 2000-11-03 2005-03-15 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
EP1344780A4 (en) 2000-11-30 2004-01-28 Kissei Pharmaceutical GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
HU228915B1 (en) 2000-12-28 2013-06-28 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
HUP0400058A2 (hu) 2001-02-02 2004-04-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzált heterogyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6649187B2 (en) 2001-02-16 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
EA007485B1 (ru) 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP3698067B2 (ja) 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
DK1435877T3 (da) 2001-10-15 2009-08-03 Hemoteq Ag Overtrækning af stents for at forhindre restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
EP1457487A4 (en) 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CIS-PIPERIDINE DERIVATIVES
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
ATE409466T1 (de) 2002-01-11 2008-10-15 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
DK1854454T3 (da) 2002-01-16 2014-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
MXPA04007428A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido.
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
ES2627842T3 (es) * 2002-02-21 2017-07-31 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. Formas de dosificación de liberación controlada
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
EP1496982A4 (en) 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
JP4424203B2 (ja) 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
AU2003231252A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
JP2005529934A (ja) 2002-05-31 2005-10-06 シェーリング　コーポレイション キサンチンホスホジエステラーゼｖインヒビターおよびその前駆物質を調製するプロセス
CN100469778C (zh) 2002-06-06 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
AR040661A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
MXPA05001549A (es) 2002-08-08 2005-05-05 Kissei Pharmaceutical Derivado de pirazol, composicion medicinal que lo contiene, su uso medicinal, e intermediario para su produccion.
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4233524B2 (ja) 2002-08-21 2009-03-04 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造およびその薬理組成物としての使用
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
MXPA05002899A (es) 2002-09-16 2005-05-27 Wyeth Corp Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso.
BR0314655A (pt) 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
KR20050067418A (ko) 2002-10-18 2005-07-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
PL376822A1 (pl) 2002-11-07 2006-01-09 Merck & Co., Inc. Pochodne fenyloalaniny jako inhibitory dipeptydylopeptydazy do leczenia lub zapobiegania cukrzycy
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SK2662004A3 (sk) 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
ES2311117T3 (es) 2002-12-10 2009-02-01 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un compuesto ppar-alfa.
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
CA2512389A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
PT1599222E (pt) 2003-01-08 2009-06-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Composições aquosas estabilizadas que contêm um inibidor da via do factor tecidular (tfpi) ou uma variante do inibidor da via do factor tecidular
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
WO2004076470A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company A non-cryogenic process for forming glycosides
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
EP1980560B1 (en) 2003-03-14 2011-05-25 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives for the treatment of diabetes
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
US7674486B2 (en) 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2004252075A1 (en) 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
KR100730867B1 (ko) 2003-06-20 2007-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린 유도체
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005009412A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
US7511145B2 (en) 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
BRPI0413232B8 (pt) 2003-08-01 2021-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp composto tendo atividade inibitória contra transportador dependente de sódio, composição farmacêutica compreendendo o composto, uso do composto na preparação de um medicamento e processo para a preparação do composto
CA2549015A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
DE502004008951D1 (de) 2003-08-26 2009-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
CN101856348A (zh) 2003-08-29 2010-10-13 斯隆-凯特林癌症研究所 联合治疗癌症的方法
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1671649B1 (en) 2003-10-03 2011-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for treating diabetic patients with sulfonylurea secondary failure
US20050085680A1 (en) 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
KR20150028829A (ko) 2003-11-17 2015-03-16 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7355051B2 (en) 2003-12-18 2008-04-08 Tibotec Pharmaceuticals Piperdine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2004303604B2 (en) 2003-12-24 2011-03-24 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2005219508B2 (en) 2004-02-18 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN1934103B (zh) 2004-03-04 2011-06-01 橘生药品工业株式会社 稠杂环衍生物，包含稠杂环衍生物的药物组合物及其医药用途
US7732596B2 (en) 2004-03-04 2010-06-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JP2007531780A (ja) 2004-04-10 2007-11-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規な２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン及び２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−オン、その製法及び医薬としての使用
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
PT1753748E (pt) 2004-05-12 2009-08-28 Pfizer Prod Inc Derivados de prolina e a sua utilização como inibidores de dipeptidil peptidase iv
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
JP2008500995A (ja) 2004-06-01 2008-01-17 アレス トレーディング ソシエテ アノニム タンパク質安定化法
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US20050276794A1 (en) 2004-06-09 2005-12-15 Papas Klearchos K Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN1984898A (zh) 2004-07-08 2007-06-20 安斯泰来制药有限公司 生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体
AU2005261778A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitors and compounds modulating 5-HT3 and/or 5-HT4 receptors
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
JP2008508213A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
EP1782832A4 (en) 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2007116869A (ru) 2004-10-08 2008-11-20 Новартис АГ (CH) Комбинация органических соединений
JP4959569B2 (ja) 2004-10-12 2012-06-27 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤、それらを含む医薬品組成物、およびそれらを調製するためのプロセス
BRPI0518409A2 (pt) 2004-10-25 2008-11-18 Novartis Ag combinaÇço de inibidor dpp-iv, antidiabÉtico ppar e metformina
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006064033A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004063099B4 (de) 2004-12-22 2009-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
ES2334940T3 (es) 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US7898255B2 (en) 2005-04-25 2011-03-01 Hitachi, Ltd. Inspection apparatus using magnetic resonance and nuclear magnetic resonance signal receiver coil
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
RU2007143161A (ru) 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
KR101374304B1 (ko) 2005-06-20 2014-03-14 디코드 제네틱스 이에이치에프 타입 2 당뇨병의 위험에 대한 진단 마커인 ｔｃｆ7ｌ2유전자의 유전적 변이체
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20070374A1 (es) 2005-07-08 2007-05-12 Pfizer Ltd ANTICUERPOS ANTI-MAdCAM
ATE468347T1 (de) 2005-07-27 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)- benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters (sglt)
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009504599A (ja) 2005-08-11 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤を含有する医薬組成物
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
US8507450B2 (en) 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CA2619093A1 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2007035665A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
NZ567627A (en) 2005-09-30 2011-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmed Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam
CA2625646A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
CN101300298A (zh) 2005-11-04 2008-11-05 Ls电线有限公司 Mdh-聚合物混合粒子的合成
US8414921B2 (en) 2005-12-16 2013-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2006327069A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
JP2009522374A (ja) 2006-01-06 2009-06-11 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 糖尿病処置のためのビルダグリプチンの使用
EP1989191B1 (en) 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
US8784886B2 (en) * 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US20070264370A1 (en) * 2006-03-31 2007-11-15 Jeffers Michael G Composition and methods for the treatment of joint pain using Angelica gigas Nakai extract and powder as combined with Glucosamine Sulfate, or Chondroitin Sulfate and HCL, or MSM, or aspirin, or Celedrin, and as combinations thereof in powder, pill, capsule, spray, liquid, and gelcap form
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
WO2007136650A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) * 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007144175A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CA2656847A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
AU2007285827A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
US20080221174A1 (en) * 2006-08-30 2008-09-11 Jagotec Ag Controlled release nisoldipine compositions
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
MY157828A (en) 2006-11-09 2016-07-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
AR065033A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos
JP2010516721A (ja) 2007-01-26 2010-05-20 サノフィ−アベンティス フェノチアジン誘導体、その製造方法及び医薬としてその使用
CA2677201C (en) 2007-02-01 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
WO2008093878A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
JP2010519273A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
CA2681092A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
AU2008233548B2 (en) 2007-04-03 2011-12-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combined use of dipeptidyl peptidase IV inhibitor compound and sweetener
AU2008242981B2 (en) 2007-04-16 2014-06-12 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
PE20090222A1 (es) 2007-05-04 2009-03-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119
CN101754972A (zh) 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
ES2398478T5 (es) 2007-07-09 2016-02-25 Symrise Ag Sales solubles estables de ácido fenilbencimidazolsulfónico de pH 6,0 a menos de 6,8
NZ583346A (en) 2007-07-19 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
FR2920023B1 (fr) 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
AU2008290582B2 (en) 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
JP5596545B2 (ja) 2007-09-10 2014-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の製造方法
PL2597103T3 (pl) 2007-11-16 2017-04-28 Novo Nordisk A/S Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
AU2009210641A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
US20090226517A1 (en) * 2008-02-06 2009-09-10 Vinita Umashankar Vyas Pharmaceutical formulations comprising duloxetine
MX2010009731A (es) * 2008-03-04 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de una combinacion de metformina y un inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv.
EA019752B1 (ru) 2008-03-05 2014-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
DK2280704T3 (en) 2008-03-31 2015-06-29 Cymabay Therapeutics Inc Oxymethylenarylforbindelser and uses thereof
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EP2395988A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2010092123A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
JP5600328B2 (ja) 2009-02-13 2014-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010138535A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
US20120100221A1 (en) * 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
US20120059011A1 (en) 2009-06-15 2012-03-08 Nicholas Birringer Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
CN102573807A (zh) 2009-07-21 2012-07-11 凯克斯生物制药公司 柠檬酸铁剂型
MX2012002942A (es) 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
KR101813025B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
EP4209210A1 (en) 2009-10-02 2023-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
LT2498758T (lt) * 2009-11-13 2018-11-26 Astrazeneca Ab Dvisluoksnės tabletės formuluotės
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
BR112012028091A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-02 Boehringer Ingelheim Int composições farmacêuticas compreendendo pioglitazona e linagliptina
AU2011271124A1 (en) 2010-06-22 2013-01-10 Twi Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions with reduced food effect
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
KR20130137624A (ko) 2010-09-03 2013-12-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
AU2012252380B2 (en) 2011-05-10 2016-09-08 Sandoz Ag Polymorph of Linagliptin benzoate
MX2013014135A (es) 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
DE102011109492A1 (de) 2011-08-04 2013-02-07 GM Global Technology Operations LLC (n. d. Gesetzen des Staates Delaware) Fahrunterstützungsvorrichtung zur Unterstützung der Befahrung enger Fahrwege
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
WO2013103629A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 The Procter & Gamble Company Active containing fibrous structures with multiple regions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
EA037712B1 (ru) 2013-03-15 2021-05-13 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Кардио- и нефропротективная противодиабетическая терапия
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2906115T3 (es) 2013-04-18 2022-04-13 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
JP6507154B2 (ja) 2013-06-14 2019-04-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及びその合併症を治療するためのｄｄｐ−４阻害薬
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190038283A (ko) * 2017-09-29 2019-04-08 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2019066359A3 (ko) * 2017-09-29 2019-05-16 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
KR20190045739A (ko) * 2017-10-24 2019-05-03 한미약품 주식회사 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015509519A (ja) 2015-03-30
TW201400144A (zh) 2014-01-01
IN2014DN06501A (ko) 2015-06-12
CA2866421A1 (en) 2013-09-12
HK1204953A1 (en) 2015-12-11
US20170095424A1 (en) 2017-04-06
EA201400986A1 (ru) 2015-06-30
EP2822544A1 (en) 2015-01-14
PH12014501984A1 (en) 2014-11-24
CN104220049A (zh) 2014-12-17
MX2014010560A (es) 2014-12-05
US20130236543A1 (en) 2013-09-12
AR090269A1 (es) 2014-10-29
CL2014002325A1 (es) 2014-12-12
WO2013131967A1 (en) 2013-09-12
SG11201405509UA (en) 2014-10-30
US20220287980A1 (en) 2022-09-15
US9555001B2 (en) 2017-01-31
AU2013229538A1 (en) 2014-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11564886B2 (en) Pharmaceutical compositions
KR20140131950A (ko) 메트포르민 및 ｄｄｐ―４ 억제제 또는 ｓｇｌｔ―２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
WO2016059219A1 (en) Pharmaceutical composition and uses thereof
US20240115506A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2395984T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPREHENSIVE linagliptin AND A SGLT2 INHIBITOR AND USE THEREOF
TWI477509B (zh) 醫藥組合物、醫藥劑型、其製備方法、治療方法及其用途
EA021796B1 (ru) Способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме путем применения ингибитора sglt-2
AU2012224649A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising metformin and a DPP-4 inhibitor or SGLT-2 inhibitor
NZ613301B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising metformin and a dpp-4 inhibitor or a sglt-2 inhibitor
TW201249480A (en) Pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid