KR20110137838A - Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

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마크 멀슨
가이 피. 에이. 비거스
제임스 블레이크
안토니 피스코피오
존 조세이
스코트 밀러
뎅밍 샤오
리우 수
창 라오
빈 왕
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 분할된 거울이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
A-L-CR
상기 식에서, CR은 환식 코어기이고, L은 연결기이고, A는 본원에 정의한 바와 같다. 또한, AKT 단백질 키나제 억제제로서 및 암과 같은 과다증식성 질환의 치료를 위한, 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

ＡＫＴ 단백질 키나제 억제제 {AKT PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 출원은 2003년 11월 21일자로 출원된 미국 출원 제60/524,003호를 우선권으로 청구하며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나제 (예컨대, AKT 및 관련 키나제)의 신규 억제제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물 및 상기 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 억제제는 포유동물, 특히 인간에서 과다증식성 질환, 예를 들어 암 및 염증의 치료에 유용하다.
단백질 키나제는 기질로서 작용하는 γ-포스포레이트기의 ATP에서 수령 단백질로의 전달을 촉매하는 일군의 효소이다. 키나제의 특이적 표적은 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 히드록실기이다. 상기 특이적 표적화 때문에, 키나제는 일반적으로 세린/트레오닌 단백질 키나제 또는 티로신 단백질 키나제라고 언급된다. 인간 게놈은 500개가 넘는 별개의 단백질 키나제를 코딩한다고 추정된다.
하찮게 보이는 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화 작업은 신호 변환 및 세포 기능 조절의 과정에서의 단백질 키나제의 중요성과 모순된다. 키나제는 전형적으로 막관통 세포 수용체, 예를 들어 G-단백질 커플링된 수용체 또는 성장 인자 수용체에 의해 매개되며, 이는 세포외 리간드에 의해 활성화될 때 세포내 단백질의 인산화를 유발한다. 종종, 상호연결된 단백질 키나제의 시리즈 (또는 캐스케이드)가 상기 초기 신호의 전체 효과를 발휘하기 위해 필수적이며, 이는 궁극적으로 세포 사멸 (아폽토시스)과 같이 극단적인 효과를 유발할 수 있다.
인산화된 단백질 대 인산화되지 않은 단백질의 비는, 단백질 포스파타제가 단백질 키나제의 음의 조절자로서 작용하여 더이상 필요하지 않다면 포스포릴기를 제거하는 정교한 평형상태이다. 상기 상호작용의 예로서, 키나제의 인산화 상태는 세포가 분열, 세포 주기에서의 정지 또는 프로그래밍된 세포 사멸을 경험할지의 여부를 제어할 수 있다. 상기 키나제/포스파타제 관계가 조절되지 않게 된다면, 질환과 관련된 잠재적 결과는 엄청나다. 예를 들어, 비정상 단백질 키나제 활성 또는 발현은 수많은 과다증식성 질환, 염증 및 조직 회복과 관련될 수 있고, 건선과 같이 비교적 생명에 위협적이지 않은 질환에서부터 다형성 아교모세포종, 공격적 뇌암과 같은 거의 항상 치명적인 질환에 이르는 범위의 다수의 질환과 관련되어 있다.
유의하게는, 비전형적 단백질 인산화 및(또는) 발현은 종종 암에서 비정상 세포 증식, 전이 및 세포 생존을 유발하는 효과 중 하나라고 보고된다. 수많은 다른 것 중에서 VEGF, ILK, AKT, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 및 GSK3을 비롯한 다양한 키나제의 비정상 조절 및(또는) 발현이 암에서 구체적으로 연관되어 있다.
CDC로부터의 최근 데이타에 따르면, 암은 미국 내 두번째로 흔한 사망 원인이며, 모든 사망 중 거의 4분의 1이 악성 신생물에 기인하는 것으로 보고된다 (Anderson, National Vital Statistics Report, 2001, 49(11):1). 최근 암의 발병, 진행 및 치료에 대한 이해의 향상에도 불구하고, 암 환자의 전반적 예후를 개선시키기 위해서는 여전히 많은 것이 요구된다.
포스파티딜이노시톨 3'-OH 키나제 (PI3K) 경로는 세포 주기 진행, 증식, 운동성, 대사 및 생존을 비롯한 수많은 세포 기능에 영향을 미치는 신호화 경로 중 하나이다. 수용체 단백질 티로신 키나제 (RTK)의 활성화로 인해 PI3K가 포스파티딜이노시톨 (4,5)-디포스페이트 [PtdIns(4,5)P2]를 인산화시켜 막-결합 포스파티딜이노시톨 (3,4,5)-트리포스페이트 [PtdIns(3,4,5)P3]를 발생시킨다. 이는 차례로 키나제의 플렉스트린-상동성 (PH) 도메인과의 PtdIns(3,4,5)P3의 결합을 통해 세포질에서 세포막까지 다양한 단백질 키나제의 보충을 촉진시킨다. PI3K의 중요한 하위 표적으로 주목되는 키나제로는 포스포이노시타이드-의존적 키나제 1 (PDK1) 및 AKT (단백질 키나제 B.로도 공지됨)가 포함된다. 여기서 이러한 키나제의 인산화는 GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κB, BAD, 카스파제-9 등과 같은 매개자를 포함하는 수많은 다른 경로의 활성화 또는 비활성화를 허용한다.
PI3K 경로에 대한 중요한 음의 피드백 메카니즘은 PtdIns(3,4,5)P3의 PtdIns(4,5)P2로의 탈인산화를 촉매하는 포스파타제 PTEN이다 ([Furnari, F. B., et al, Cancer Res. 1998, 58:5002]; [Dahia, P. L. M., Hum. Molec. Genet. 1999, 8:185]). 모든 고형 종양 중 60％ 초과에서 PTEN은 비활성 형태로 돌연변이되어 있어 PI3K 경로의 구조적 활성화를 허용한다는 것은 매우 의미있다. 암의 대다수가 고형 종양이므로, 이러한 관찰은, PI3K 경로에서의 PI3K 자체 또는 개별 하위 키나제를 특이적으로 표적화함으로써 다양한 암의 효과를 완화하고 정상적인 세포 기능을 회복할 수 있을 것임을 암시한다.
PI3K 지질 산물의 최고의 특성화된 표적 중 하나는 AGC 세린/트레오닌 단백질 키나제 AKT이다 (Hemmings, B. A., Science, 1997, 275:628). AKT는 급성 변형 레트로바이러스 AKT8의 원시종양유전자(protooncogene) v-akt의 인간 동족체이다. 또한 단백질 키나제 A 및 C에 대한 AKT의 높은 서열 상동성으로, AKT는 단백질 키나제 B (PKB) 및 관련 A 및 C (RAC)라는 명칭을 얻었다. 80％의 전체 상동성을 나타내는 AKT의 3가지 이성체, 즉 Akt1, Akt2 및 Akt3가 존재한다고 공지되어 있다 ([Staal, S. P, Proc. Natl. Acad. Sci., 1987, 84:5034]; [Nakatani, K, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 257:906]). 또한, Akt2 및 Akt3 모두 스플라이싱 변이체를 나타낸다.
PtdInd(3,4,5)P3에 의한 세포 막으로의 보충시, AKT는 이성체 Akt1, 2 및 3의 경우 각각 T308, T309 및 T305에서 및 이성체 Akt1, 2 및 3의 경우 각각 S473, S474 및 S472에서 PDK1에 의해 인산화된다 (활성화된다). PDK1 (Balendran, A., Curr. Biol., 1999, 9:393), 자가인산화 (Toker, A., J. Biol. Chem., 2000, 275:8271) 및 인테그린-결합된 키나제 (ILK) (Delcommenne, M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95:11211)가 상기 과정에 연관되어 있지만, 이러한 인산화는 아직 알려지지 않은 키나제 (추정 명칭 PDK2)에 의해 발생한다. AKT의 단일인산화가 키나제를 활성화시키지만, 최대 키나제 활성을 위해서는 비스(인산화)가 요구된다.
AKT는 아폽토시스를 억제하고 혈관신생 및 증식 모두를 증대시킴으로써 암에 영향을 미친다고 여겨진다. 또한, AKT는 결장 (Zinda, et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7:2475), 난소 (Cheng, J. Q., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89:9267), 뇌 (Haas Kogan, D., et al, Curr. Biol., 1998, 8:1195), 폐 (Brognard, J., et al, Cancer Res., 2001, 61:3986), 췌장 (Cheng, J. Q., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:3636), 전립선 (Graff, J. R., et al, J. Biol. Chem., 2000, 275:24500) 및 위 암종 (Staal, S. P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84:5034)을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 형태의 인간 암에서 과발현된다고 나타났다.
비정상적으로 조절된 경로를 표적으로 하여 궁극적으로 질환을 야기시키는 키나제 억제제의 개발은 의학 및 약학 분야에서 매우 윤리적 상업적으로 흥미있다. 그러므로, (1) 세포 막으로의 AKT의 보충, (2) PDK1 또는 PDK2에 의한 활성화, (3) 기질 인산화, 또는 (4) AKT의 하위 표적 중 하나를 억제하는 화합물은 단독 요법 또는 다른 허용된 절차와의 공동 요법으로서 항암제로서 유효한 표적일 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 AKT 단백질 키나제를 억제하는 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 AKT 단백질 키나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 및 증상에 대한 치료제로서 유용성을 갖는다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 (분할된 거울이성질체 및 부분입체이성질체를 포함함) 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭, 대사산물, 염 및 용매화물을 포함한다.
[화학식 I]
A-L-CR
상기 식에서, CR은 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, -NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R24, -S(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR21C(O)OR24, -NR21C(=NR21)NR22R23, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O)NR22R23, -NR21C(NCN)NR22R23, -OR21, C1-C4 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 추가로 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -C(O)R21, C(O)OR21, -C(O)NR21R22, -NR21R22 및 -OR21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
L은
Figure pat00002
로부터 선택되고;
R12는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 헤테로알킬, C2-C5 헤테로알케닐 또는 C2-C5 헤테로알키닐이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C4 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
A는
Figure pat00003
이고;
W는 N 또는 CR15이되, 단, L이 치환 또는 비치환된 피페라지닐렌인 경우, W는 CR15이어야 하고;
G는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, 니트로, 아지도, -NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R24, -S(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR21C(O)OR24, -NR21C(=NR21)NR22R23, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O)NR22R23, -NR21C(NCN)NR22R23, -OR21, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
B1 및 B2는 독립적으로 부재이거나, C1-C4 알킬렌, C1-C4 헤테로알킬렌, C2-C4 알케닐렌, C2-C4 헤테로알케닐렌, C2-C4 알키닐렌, C2-C4 헤테로알키닐렌, C3-C6 시클로알킬렌, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬렌이고, 여기서 임의의 상기 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R24는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나;
R21, R22, R23 또는 R24 중 임의의 두개가 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)R21, C(O)OR21, C(=NR2l)NR22R23 또는 -SO2R24이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, 니트로, 아지도, -NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R24, -S(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR21C(O)OR24, -NR21C(=NR21)NR22R23, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O)NR22R23, -NR21C(NCN)NR22R23, -OR21, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
R13과 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
R13과 B2의 원자는 N과 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R15는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C2-C4 헤테로알키닐이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐 또는 헤테로알키닐은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
R13과 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
W가 CR15인 경우, R15와 B1 또는 B2의 원자는 C와 함께 3 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 선택된 작용제의 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 제조 방법도 기재한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 이용하여 AKT 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 AKT 단백질 키나제로 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 절단가능한 프로드럭을 과다증식성 장애의 치료 또는 예방에 유효한 양으로 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 상기 과다증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 절단가능한 프로드럭의 유효량을 AKT 단백질 키나제의 생산을 억제하기에 유효한 양으로 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, AKT 단백질 키나제의 생산 억제 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 절단가능한 프로드럭의 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, AKT 단백질 키나제 억제 효과의 제공 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상-허용되는 염, 생체내 절단가능한 프로드럭 또는 제약 제제를 AKT 단백질 키나제로 매개되는 증상의 치료 또는 예방에 유효한 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 AKT 단백질 키나제로 매개되는 증상의 치료법 또는 예방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 AKT 단백질 키나제로 매개되는 증상에는 암, 염증 및 다양한 증식성 질환, 심혈관 질환, 신경변성 질환, 부인과 질환 및 피부 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 과다증식성 증상으로는 다른 종류의 과다증식성 장애 중에서도 머리, 목, 폐, 유방, 결장, 난소, 방광, 위, 식도, 자궁 또는 전립선의 암이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 류마티스 관절염, 골관절염, 자궁내막증, 죽상경화증, 정맥 이식편 협착증, 연결부-주위 보철 이식편 협착증, 전립선 과다형성, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 조직 복구로 인한 신경계 손상의 억제, 흉터 조직 형성 (이는 상처 치유에 도움을 줄 수 있음), 다발 경화증, 염증성 장 질환, 감염, 특히 세균, 바이러스, 레트로바이러스 또는 기생충 감염 (아폽토시스를 증가시킴으로써), 폐 질환, 신생물, 파킨슨병, 이식 거부 (면역억제제로서), 황반 변성 및 패혈성 쇼크를 비롯한 질환 및 증상을 치료할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다른 공지된 치료제와 함께 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 장점 및 신규한 특징은 후술하는 설명에 일부 기재할 것이고, 일부는 하기 명세서의 심사시 당업계의 숙련자에게 명백할 것이거나 본 발명의 실행에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 장점은 특히 첨부하는 청구의 범위에서 지적한 수단, 조합, 조성물 및 방법에 의해 실현되고 달성될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 AKT 단백질 키나제를 억제하기 위해 유용하다. 화학식 I의 화합물은 AKT 이외에 티로신 키나제 뿐만 아니라 세린 및 트레오닌 키나제의 억제제로서도 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 AKT 단백질 키나제 신호화 경로 및 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 수용체 경로의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료제로서 유용성을 갖는다. 일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 (분할된 거울이성질체 및 부분입체이성질체을 포함함), 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭, 대사산물, 염 및 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
A-L-CR
상기 식에서, CR은 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, -NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R24, -S(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR21C(O)OR24, -NR21C(=NR21)NR22R23, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O)NR22R23, -NR21C(NCN)NR22R23, -OR21, C1-C4 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 추가로 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -C(O)R21, C(O)OR21, -C(O)NR21R22, -NR21R22 및 -OR21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
L은
Figure pat00004
로부터 선택되고;
R12는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 헤테로알킬, C2-C5 헤테로알케닐 또는 C2-C5 헤테로알키닐이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C4 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
A는
Figure pat00005
이고;
W는 N 또는 CR15이되, 단, L이 치환 또는 비치환된 피페라지닐렌인 경우, W는 CR15이어야 하고;
G는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, 니트로, 아지도, -NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R24, -S(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR21C(O)OR24, -NR21C(=NR21)NR22R23, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O)NR22R23, -NR21C(NCN)NR22R23, -OR21, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
B1 및 B2는 독립적으로 부재이거나, C1-C4 알킬렌, C1-C4 헤테로알킬렌, C2-C4 알케닐렌, C2-C4 헤테로알케닐렌, C2-C4 알키닐렌, C2-C4 헤테로알키닐렌, C3-C6 시클로알킬렌, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬렌이고, 여기서 임의의 상기 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R24는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나;
R21, R22, R23 또는 R24 중 임의의 두개가 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)R21, C(O)OR21, C(=NR2l)NR22R23 또는 -SO2R24이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, 니트로, 아지도, -NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R24, -S(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR21C(O)OR24, -NR21C(=NR21)NR22R23, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O)NR22R23, -NR21C(NCN)NR22R23, -OR21, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
R13과 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
R13과 B2의 원자는 N과 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R15는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C2-C4 헤테로알키닐이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐 또는 헤테로알키닐은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
R13과 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
W가 CR15인 경우, R15와 B1 또는 B2의 원자는 C와 함께 3 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, NR21R22 및 OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, CR은
Figure pat00006
로부터 선택되며,
식 중 X는 N 또는 CR1이고;
Y는 CR2 또는 N이되, 단 X가 N인 경우, Y는 CR2이어야 하고;
Z는 CR3R3a 또는 NR2a이되, 단 X가 N인 경우, Z는 CR3이어야 하고;
D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 CR4 또는 N이되, 단 D1, D2, D3 또는 D4 중 2개 이하가 N이고;
-----는 임의의 이중 결합이고;
D5는 CR5R5a, NR2a, O 또는 S이되, 단 D5가 O 또는 S인 경우, D8은 C이어야 하고, D7은 CR7 또는 N이어야 하고, (i) Q가 CR6 또는 CR6R6a이어야 하거나 (ii) D7이 CR7 또는 CR7R7a이어야 하고;
Q는 CR6, N 또는 C=O이되, 단 (w) Q가 N인 경우, D5, D7 및 D8 중 하나는 C이어야 하거나, (x) Q가 C=O인 경우, D5는 CR5 또는 N이어야 하고, D7은 CR7 또는 N이어야 하고, D8은 C이어야 하고;
D7은 CR7, N, O 또는 S이되, 단 D7이 O 또는 S인 경우, D8은 C이어야 하고, D5는 CR5 또는 N이어야 하고, (y) Q가 CR6이어야 하거나 (z) D5가 CR5이어야 하고;
D8은 C 또는 N이되, 단 D8이 N인 경우, D5는 CR5R5a이어야 하고, Q는 CR6 또는 CR6R6a이어야 하고;
K 또는 M 중 하나는 카르보닐이되, 단 K 및 M 둘다 카르보닐은 아니고;
R1, R5, R5a 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 아미노에틸, 디에틸아미노 또는 에톡시이고;
R2는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로시클로알킬, C1-C6 아릴, 또는 C1-C6 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 아미노에틸, 디에틸아미노 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2a는 수소, 히드록실, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 아미노에틸, 디에틸아미노 또는 에톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3 및 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 아지도, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, OR1, NR1R2, 및 (C=O)R2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4, R6, R6a, R7, R7a 및 R10은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 아미노, 니트로, 아지도, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R24, -S(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR21C(O)OR24, -NR21C(=NR21)NR22R23, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O)NR22R23, -NR21C(NCN)NR22R23 또는 -OR21이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, 니트로, 아지도, -NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R24, -S(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -NR21C(O)OR24, -NR21C(=NR21)NR22R23, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -SR21, -S(O)R24, -SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O)NR22R23, -NR21C(NCN)NR22R23, -OR21, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴, -NR21R22, 및 -OR21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 추가로 임의로 치환될 수 있거나;
R6 및 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 임의의 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, OR1, NR1R2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR21R22, -OR21, -NR21SO2R24 및 -NR21C(O)R22이고, 여기서 임의의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, OR1, NR1R2, 및 (C=O)R2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, CR은
Figure pat00007
로부터 선택되며,
식 중 D5, D7, D8, X 및 Q는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, A는
*
Figure pat00008
이고,
식 중 B1 및 B2는 독립적으로 부재이거나 C1-C4 알킬렌이고;
R21a 내지 R21c는 독립적으로 H, 할로겐, CH3, CF3, CH3O, CN, NO2, NH2, Ph, OH, 또는 OCH2Ph이고;
R22a, R22b 및 R24는 독립적으로 H, CH3, 또는 할로겐이고;
R23a는 H이고;
R23b는 H, CH3, CH2NH2, CH2NHCH2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH2, CH2CH2N(CH2)2, -(C=O)CH2NH2 또는 -(C=O)CH2CH2NH2이거나;
R23a 및 R23b가 결합하여 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 완성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, A는
Figure pat00009
이고,
식 중 R25 및 R26은 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R27은 1-나프틸, 2-나프틸, 3'-벤질티에닐, 2'-티에닐, 2'-피리딜, 3'-피리딜, 4'-피리딜, 4'-티아졸릴, 또는 3,3-디페닐이다.
본 발명에 따른 화학식 I 중 A기의 보다 구체적인 예로는 하기 기가 포함되나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pat00010
식 중, G, B1, R13 및 R14는 상기 정의한 바와 같다.
별법의 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I 중 A기는 보통 3개의 철자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산으로부터 선택되는 D- 또는 L-아미노산이고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함하나 이에 제한되지 않는 비자연 아미노산도 포함한다. 한 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 A기는 알라닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 또는 트립토판이다.
화학식 I을 바탕으로 하는 화합물의 구체적인 예는:
Figure pat00011
이다.
화학식 I을 바탕으로 하는 화합물의 다른 예는:
Figure pat00012
이며,
식 중 R28은 H, 할로겐, CH3, CF3, CH3O, CN, NO2, NH2, Ph, OH, 또는 OCH2Ph이다.
화학식 I을 바탕으로 하는 화합물의 또다른 예는:
Figure pat00013
이며,
식 중 D16은 O 또는 N이고;
R29는 H, 할로겐, CH3, CF3, CH3O, CN, NO2, NH2, Ph, OH, 또는 OCH2Ph이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 탄소 원자수 1 내지 12의 포화 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 탄소 원자수 1 내지 12의 포화 직쇄 또는 분지쇄 이가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다. 알킬렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자수 1 내지 12의 포화 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 탄소 원자 중 적어도 하나는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 상기 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 위치할 수 있다). 헤테로알킬 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬렌"은 탄소 원자수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 탄소 원자 중 적어도 하나는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 상기 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 위치할 수 있다). 헤테로알킬렌 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소 원자 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 알케닐 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐기의 예로는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 및 1-시클로헥스-3-에닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소 원자수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 이가 탄화수소 라디칼, 예컨대 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 의미한다. 알케닐렌 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 탄소 원자 중 적어도 하나는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 상기 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 위치할 수 있다). 헤테로알케닐 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알케닐"은 알케녹시 및 헤테로알케녹시 라디칼을 포함한다.
"헤테로알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소 원자수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 탄소 원자 중 적어도 하나는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 상기 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 위치할 수 있다). 헤테로알케닐렌 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알릴"은 화학식 RC=CHCHR을 갖는 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기이고, 상기 알릴 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알키닐기의 예로는 아세틸렌 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소 원자수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐렌 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼에는 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡CH-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡CH-)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 탄소 원자 중 적어도 하나는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 상기 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 위치할 수 있다). 헤테로알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알키닐"은 알키녹시 및 헤테로알키녹시 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 이가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 탄소 원자 중 적어도 하나는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 상기 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 위치할 수 있다). 헤테로알키닐렌 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보시클", "카르보시클릴" 또는 "시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 10의 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예컨대, 비시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하고, 여기서 폴리시클릭 구조는 임의로 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 이러한 시클로알킬기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴"은 고리 원자수 3 내지 8의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 상기 용어는 하나 이상의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 헤테로시클을 포함하는 비시클릭 및 트리시클릭 융합 고리계를 추가로 포함한다. "헤테로시클로알킬"은 또한 헤테로시클 라디칼이 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 스피로 부위도 또한 상기 정의의 범위 내에 포함된다. 상기 나열된 기에서 유도된 것과 같은 앞서 말한 기는 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착일 수 있다. 예를 들어, 피롤에서 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸에서 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 부위로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로시클기는 치환되지 않거나 상술한 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로시클기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬렌"은 고리 원자수 3 내지 8의 포화 또는 부분 불포화 이가 카르보시클릭 라디칼을 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예로는 치환 및 비치환 피페리디닐렌이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예컨대, 페닐), 다중 고리 (예컨대, 비페닐), 또는 적어도 한 고리가 방향족인 다중 축합 고리 (예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 갖는 일가 방향족 카르보시클릭 라디칼을 의미하며, 이는 예컨대 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개 원자의 융합된 고리계 (이의 적어도 한 고리가 방향족임)를 포함하는 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 일가 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 스피로 부위도 또한 상기 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로아릴기는 예컨대 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 히드록시로 임의로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 부위 (상기 정의한 바와 같음)로 치환된 알킬 부위 (역시 상기 정의한 바와 같음)를 의미한다. 더욱 바람직한 아릴알킬 라디칼은 아릴-C1 -3-알킬이다. 예로는 벤질, 페닐에틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 부위 (상기 정의한 바와 같음)로 치환된 알킬 부위 (역시 상기 정의한 바와 같음)를 의미한다. 더욱 바람직한 헤테로아릴알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -3-알킬이다. 예로는 옥사졸릴메틸, 피리딜에틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 부위 (상기 정의한 바와 같음)로 치환된 알킬 부위 (역시 상기 정의한 바와 같음)를 의미한다. 더욱 바람직한 헤테로시클릴알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-C1 -3-알킬이다. 예로는 테트라히드로피라닐메틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 부위 (상기 정의한 바와 같음)로 치환된 알킬 부위 (역시 상기 정의한 바와 같음)를 의미한다. 더욱 바람직한 헤테로시클릴 라디칼은 5- 또는 6-원시클로알킬-C1 -3-알킬이다. 예로는 시클로프로필메틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "Bu"는 부틸, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 다양한 부위 또는 관능기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 치환기의 예로는 할로, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Gn-시클로알킬, Gn-헤테로시클로알킬, Gn-OR, Gn-N02, Gn-CN, Gn-CO2R, Gn-(C=O)R, Gn-O(C=0)R, Gn-O-알킬, Gn-OAr, Gn-SR, Gn-SOR, GnSO2R, Gn-S-Ar, Gn-SOAr, Gn-O2Ar, 아릴, 헤테로아릴, Gn-Ar, Gn-(C=O)NR2R3, Gn-NR2R3, Gn-NR(C=O)R, Gn-SO2NR2R3, PO3H2, S03H2가 포함되나 이에 제한되지 않으며, 여기서 G는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌, 또는 각각 탄소수 2 내지 4인 알케닐렌 또는 알키닐렌이고; n은 0 또는 1이고; R1, R2, 및 R3은 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Gn-시클로알킬, 또는 Gn-헤테로시클로알킬이고; Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Gn-시클로알킬, Gn-헤테로시클로알킬, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, Ar, R1, R2, 및 R3은 추가로 치환 또는 비치환될 수 있다.
구조체에 부착된 치환기를 정의하게 위해 2개 이상의 라디칼이 연속적으로 사용된 경우에서, 첫번째 명명된 라디칼이 말단이고, 마지막 명명된 라디칼이 해당 구조체에 부착된다고 이해해야 한다. 따라서, 예를 들면 라디칼 아릴알킬은 알킬기에 의해 해당 구조체에 부착된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 그의 혼합물로서 제공될 수 있다. 달리 기재하지 않는다면, 명세서 및 청구항에서의 특정 화합물의 설명 및 명명은 개별 거울이성질체 및 그의 라세미체 혼합물 또는 다른 혼합물을 모두 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 라세미체 및 분할된 거울이성질체, 및 부분입체이성질체 화합물도 포함한다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]에서의 논의를 참조).
화학식 I의 화합물 이외에, 본 발명은 또한 이러한 화합물의 용매화물, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드럭, 및 제약상 허용되는 염도 포함한다.
용어 "용매화물"은 어떤 분자와 하나 이상의 용매 분자의 집합체를 의미한다.
"제약상 활성인 대사산물"은 체내 대사를 통해 생산된 특정한 화합물 또는 그의 염의 약리학적 활성 산물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 일상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 이용하여 결정할 수 있다.
유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르보시클릭기를 포함하나 이에 제한되지 않는 관능기를 갖는 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 프로드럭으로 전환될 수 있다. "제약상 허용되는 프로드럭"이란 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 특정한 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 프로드럭은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상의 (예컨대, 2, 3 또는 4개의) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기와 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 보통 3개의 철자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이는 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 또한 포함한다. 본 발명의 한 바람직한 프로드럭은 포스페이트 잔기에 공유 결합된 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 프로드럭은 발린 잔기에 공유 결합된 화학식 I의 화합물이다.
또다른 형태의 프로드럭도 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 다른 예로서, 유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 요약된 바와 같이, 히드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐로 전환시킴으로써 프로드럭으로서 유도체화될 수 있다. 히드록시기의 카르보네이트 프로드럭, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르와 같이, 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 프로드럭도 또한 포함된다. 아실기가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시기의 유도체화도 포함된다. 상기 유형의 프로드럭은 문헌 [J. Med. Chem., 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예로는 알콜기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알칸올, α-아미노 (C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환하는 것이 포함되며, 여기서 각 α-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 유리 아민은 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 상기 프로드럭 부위 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 제한되지 않는 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 아민기 중의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있으며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 벤질이거나, R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY이고, 이 때 Y는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질, -C(OY0)Y1이고, Y0은 (C1-C4)알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬, -C(Y2)Y3이고, 이 때 Y2는 H 또는 메틸이고 Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다.
"제약상 허용되는 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하며, 생물학적으로나 다르게나 바람직하지 못한 것이 없는 염이다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 둘다인 관능기를 보유할 수 있으므로, 수많은 임의의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성한다. 제약상 허용되는 염의 예로는 본 발명의 화합물을 미네랄 또는 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염이 포함되며, 이러한 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기라면, 원하는 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법으로, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루코론산 또는 갈라투론산, 알파히드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산이라면, 원하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 반응 경로 및 합성식을 사용하고 당업계에서 이용가능한 기술을 이용하여, 쉽게 입수가능한 출발 물질을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 치료적 측면
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물 또는 수화물의 치료적 유효량 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 피부, 뇌, 폐, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장부, 신장, 난소, 전립선, 직장결장, 식도, 정소, 부인과, 심장부, 간, 뼈, 뇌막, 척수, 혈액, 피부, 부신 또는 갑상선 암과 같은 암의 치료를 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 비암성 과다증식성 장애, 예를 들어 피부의 양성 과다형성 (예컨대, 건선), 재협착의 양성 과다형성, 또는 전립선의 양성 과다형성 (예컨대, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 치료를 위한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로드럭 또는 수화물의 치료적 유효량을, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물 반응 조정제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양제와 함께 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로드럭 또는 수화물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로드럭 또는 수화물의 치료적 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 포배 착상의 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로드럭 또는 수화물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈관발생 또는 혈관신생과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예를 들어 건선, 습진 및 피부경화증, 당뇨, 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 연령 관련 황반 변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로드럭 또는 수화물의 치료적 유효량 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염 질환, 바이러스 질환, 섬유성 질환 또는 신경변성 질환과 관련된 질환 또는 증상의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 질환 및(또는) 증상의 예로는 류마티스 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예를 들어 건선, 습진, 및 피부경화증, 당뇨 및 당뇨 합병증, 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 연령 관련 황반 변성, 혈관종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 비롯한 알레르기 반응, 신장 질환 및 신부전, 다낭성 신장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 골관절염, 신경섬유종, 기관 이식 거부, 악액질 및 통증이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 장애를 앓는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에서 상기 기재된 질환 및 증상의 치료에서의 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 상기 장애를 앓는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에서 상기 기재된 질환 및 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 프로드럭 및 수화물로 치료할 수 있는 환자로는 건선, 재협착, 죽상경화증, BPH, 폐암, 골암, CMML, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 결장암, 유방암, 고환암, 부인과 종양 (예컨대, 자궁 육종, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종 또는 외음부의 암종), 호지킨씨 질환, 식도암, 소장암, 내분비계의 암 (예컨대, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암), 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유아기의 고형 종양, 림프성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관의 암 (예컨대, 신세포 암종, 신우의 암종), 또는 중추 신경계의 신생물 (예컨대, 1차 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌 줄기 신경아교종 또는 뇌하수체 선종)을 갖는다고 진단된 환자가 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭의 소정량을, 화학치료제의 소정량과 함께 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭의 양과 화학치료제의 양은 함께 비정상 세포 성장을 억제하는 데에 유효하다. 많은 화학치료제가 현재 당업계에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 화학치료제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조정제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 방사선 요법과 함께 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭의 소정량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 방사선 요법과 함께 화합물, 염, 용매화물, 또는 프로드럭의 소정량은 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하는 데에 유효하다. 방사선 요법제를 투여하는 기술은 당업계에 공지되어 있고, 상기 기술은 본원에 기재된 복합 요법에 사용할 수 있다. 상기 복합 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비정상 세포를 사멸시키고(거나) 이의 성장을 억제하려는 목적으로, 비정상 세포가 방사선 치료에 보다 민감하게 되도록 할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭의 소정량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 방법에 관한 것이며, 상기 양은 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하기에 유효한 양이다. 상기 방법에서 화합물, 염, 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 이러한 화합물의 유효량을 확정하기 위한 수단에 따라 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 방법은 류마티스 관절염, 골관절염, 자궁내막증, 죽상경화증, 정맥 이식편 협착증, 연결부-주위 보철 이식편 협착증, 전립선 과다형성, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 조직 복구로 인한 신경계 손상의 억제, 흉터 조직 형성 (이는 상처 치유에 도움을 줄 수 있음), 다발 경화증, 염증성 장 질환, 감염, 특히 세균, 바이러스, 레트로바이러스 또는 기생충 감염 (아폽토시스를 증가시킴으로써), 폐 질환, 신생물, 파킨슨병, 이식 거부 (면역억제제로서), 황반 변성 및 패혈성 쇼크를 비롯한 다른 질환 및 증상 (예컨대, 염증성 질환)을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제, 및(또는) 이중 특이성 키나제의 조정 또는 조절에 의해 매개되는 질환의 치료를 위해 사용할 수 있다. "유효량"은 상기 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 경우, 하나 이상의 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제, 및(또는) 이중 특이성 키나제의 활성에 의해 매개되는 질환에 대한 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I 또는 그의 염, 활성 대사산물 또는 프로드럭으로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량은 하나 이상의 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제, 및(또는) 이중 특이성 키나제의 활성을 조정, 조절 또는 억제하여 상기 활성으로 매개되는 질환 증상이 감소 또는 완화되기에 충분한 양이다.
용어 "비정상 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본 출원에서 상호호환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "비정상 세포 성장"은, 달리 언급하지 않는 한, 정상 조절 메커니즘 (예컨대, 접촉 억제의 감소)에 비의존적인 세포 성장을 의미한다. 이는 예를 들어 (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 변종의 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 변종의 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (5) 변종의 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 포함한다.
이러한 양에 상응하는 주어진 약제의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 그의 중증도, 치료가 요구되는 포유동물의 정체성 (예컨대, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다. "치료"는 하나 이상의 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제, 및(또는) 이중 특이성 키나제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 인간과 같은 포유동물에서의 질환 증상이 적어도 완화되는 것을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 특히 포유동물이 질환 증상을 가질 소인이 있다고 밝혀졌으나 아직은 질환 증상이 있다고 진단되지 않은 경우에, 포유동물에서 발생하는 질환 증상을 예방하고(거나); 질환 증상을 조정 및(또는) 억제하고(거나); 질환 증상을 완화하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
인간을 비롯한 포유동물의 치료적 치료 (예방적 치료를 포함함)를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 대사산물 또는 프로드럭을 사용하기 위하여, 이들은 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제제화된다. 본 발명의 상기 측면에 따라, 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 대사산물 또는 프로드럭을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 대사산물 또는 프로드럭의 치료적 또는 예방적 유효량 (단독으로 또는 본원에 기술한 바와 같은 추가의 치료제와 함께)은 통상적인 제약 화합 기술에 따라 제약상 허용되는 담체와 함께 친밀하게 혼합시켜 투여량을 제조하는 것이 바람직하다. 담체는 투여, 예컨대, 경구 또는 비경구에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 적합한 담체의 예로는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 보조제, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 감미제, 안정화제 (장기 저장성을 촉진시키기 위하여), 유화제, 결합제, 증점제, 염, 보존제, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 향미제 및 갖가지 물질, 예를 들어 특정 치료적 조성물을 제조하기 위해 필요할 수 있는 완충제 및 흡수제가 포함된다. 제약상 활성 성분을 갖는 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 통상적인 매질 또는 작용제가 화학식 I의 화합물과 상용불가능한 경우를 제외하고는, 치료적 조성물 및 제제에서 그의 사용을 고려한다. 보충적 활성 성분도 또한 본원에 기재된 바와 같은 조성물 및 제제로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입(inhalation) 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액상 에어로졸), 취입(insufflation) 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말) 또는 비경구 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌제)일 수 있다. 예를 들어, 경구용 조성물은 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적합한 제약상 허용되는 부형제의 예로는 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제제를 코팅시키지 않거나 또는 코팅시켜, 위장관 내에서의 상기 제형의 붕해 및 이후의 활성 성분의 흡수를 변형시키거나 또는 상기 제형의 안정성 및(또는) 외관을 개선시킬 수 있으며, 어떤 경우에서든지 당업계에 공지된 통상적인 코팅제 및 절차를 이용한다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 함께 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
수성 현탁액제는 일반적으로 미분된 형태의 활성 성분을 1종 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이이트와 함께 함유한다. 수성 현탁액제는 1종 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및(또는) 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성 오일 (예컨대, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시켜서 제제화할 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경화 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수도 있다. 상기 언급한 바와 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 미감이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 상기 조성물을 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액제를 제조하기에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 상기에서 이미 언급된 것들을 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물 형태일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 천연 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 함께 제조할 수 있으며, 점활제(demulcent), 보존제, 향미제 및(또는) 착색제를 함유할 수도 있다.
제약 조성물은 멸균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수도 있으며, 상기 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 1종 이상 사용하여 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 멸균된 주입가능한 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중 멸균된 주입가능한 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액제일 수도 있다.
통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 좌제 제제를 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
국소 제제, 예를 들어 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제는 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 절차를 이용하여 활성 성분을 국소적으로 허용되는 통상의 비히클 또는 희석제와 제제화함으로써 얻을 수 있다.
취입 투여용 조성물은 예를 들어 평균 입경 30 ㎛ 이하의 입자를 함유하는 미분된 분말, 활성 성분 단독, 또는 생리학상 허용되는 1종 이상의 담체, 예를 들어 락토스로 희석된 활성 성분을 포함하는 분말 자체의 형태일 수 있다. 이후, 취입용 분말은, 예를 들어 공지된 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 취입에 사용되는 것과 같은 터보-흡입 장치를 사용하여 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에 함유되도록 하는 것이 편리하다.
흡입 투여용 조성물은 활성 성분을 미분된 고체 또는 액적 함유 에어로졸로서 분배하도록 하는 통상적인 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 하는 것이 편리하다.
제제에 관한 추가의 정보에 대하여는, 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990]을 참조한다.
1종 이상의 부형제와 배합하여 단일 투여 형태를 생성할 때의 본 발명 화합물의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 분명히 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 예를 들어 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 요법에 관한 추가의 정보에 대하여는, 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투여량 크기가, 공지된 의학 원리에 따라, 증상의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 달라질 것임은 당연하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 MEK의 억제로 인해 유리할 수 있는 질환 상태의 치료에 사용되는 다른 약물 및 요법과 함께 사용할 수 있다. 이러한 치료는 본 발명의 화합물 이외에, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 범주의 항종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합, 예를 들어 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니토르소레아스); 항대사물질 (예를 들어, 항엽산제, 예를 들어 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라빈시드, 히드록시우레아, 또는 유럽특허출원 제239362호에 개시된 바람직한 항-대사제 중의 하나, 예를 들어 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 체세포분열 억제제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 엡토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신):
(ii) 세포정지제, 예를 들어 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀버스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 카소덱스(Casodex)TM (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류포렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제 억제제, 예를 들어 피나스테라이드;
(iii) 암 세포 침입을 억제하는 작용제 (예를 들어, 메탈로프로티나제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 유로키나제 플라스미노겐 활성자 수용체 기능 억제제) ;
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예컨대 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투무자브(trastumuzab) [헤르셉틴(Herceptin)TM] 및 항-erbB1 항체 세툭시마브(cetuximab) [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린-트레오닌 키나제 억제제 (예를 들어, 표피 성장 인자 족 티로신 키나제의 억제제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브(gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에르롭티니브(erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유도 성장 인자 족의 억제제 및 간세포 성장 인자 족의 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예를 들어 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것 (예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab) [알바스틴(Avastin)TM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작동하는 화합물 (예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제, MMP 억제제, COX-2 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예를 들어 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO 02/04434, 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법 (예를 들어, ISIS 2503와 같이 상기 나열된 표적을 향하는 것, 및 항-ras 안티센스);
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 GVAXTM, 변종의 p53 또는 변종의 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 치환하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 프로드럭 요법) 접근법, 예를 들어 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것 및 다중-약물 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 인내성을 증가시키는 접근법;
(ix) 인터페론; 및
(x) 면역요법 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예를 들어 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예를 들어 사이토킨-형질감염된 수지 세포를 이용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 이용하는 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용하는 접근법.
이러한 연합 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여함으로써 달성할 수 있다. 이러한 조합 산물은 본 발명의 화합물을 상기 기재된 투여량 범위 내로 사용하고, 다른 제약상 활성제를 그의 승인된 투여량 범위 내로 사용한다.
본 발명의 상기 측면에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 암의 연합 치료용으로 상기 정의한 바와 같은 추가의 항종양제를 포함하는 제약 생성물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 주로 온혈 동물 (인간 포함)에 사용되는 치료제로 유용하지만, 이들 화합물은 또한 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제, 및(또는) 이중 특이성 키나제를 제어할 필요가 있는 어떠한 경우에도 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약학 제제의 연구에 사용되는 약학적 표준물로서 유용하다.
본 발명 화합물의 활성을 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제, 및(또는) 이중 특이성 키나제 억제에 대하여 분석할 수 있다. 시험관내 분석은 상기 키나제 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 다른 시험관내 분석은 키나제에 결합하는 억제제의 능력을 정량하며, 결합에 앞서 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/키나제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정하거나, 또는 새로운 억제제를 공지된 방사성 리간드와 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다. 이들 분석 및 시험관내 및 세포 배양 분석에 유용한 다른 분석은 당업자들에게 공지되어 있다.
본 발명을 특정하여 세부적으로 기재하고 예시하였지만, 본 명세서의 개시 내용은 단지 예시에 불과하며 당업자라면 하기하는 특허청구의 범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고도 본 발명의 일부를 조합한 수많은 변화를 재구성할 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 유기 합성의 당업자에게 공지된 수많은 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 당업계에 공지된 합성법과 함께 하기 기재된 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 그의 변형법을 이용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 기재된 방법이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
신규한 본 발명의 화합물은 본 단락에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합한 용매 중에서 수행하며, 변형이 일어나기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 상기 반응을 위한 표준 조건이도록 선택된 것이며, 이는 당업자에 의해 쉽게 인식되어야 함을 이해해야 한다. 유기 합성의 당업자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 함을 이해한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 쉽게 명백할 것이며, 이후 다른 방법을 사용해야 한다.
본 발명의 화합물의 제조는 집중적 또는 순차적 합성 방식으로 수행할 수 있다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 생성하는 중간체의 제조 및 정제에 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 정제 절차로는 보통의 또는 역상 크로마토그래피, 결정화, 및 증류가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 (8), (9), (10) 및 (11)의 제조예를 도 1에 나타낸다. 합성은 예를 들어 상응하는 치환된 아릴 아미노산 (1) 및 상응하는 치환된 아미드 (2)의 축합에 의해 제조된 치환된 퀴나졸리논 (3)의 제조로 시작된다 (예를 들어, 문헌 [LeMahieu, et al, J. Med. Chem., 1983, 26, 420-5] 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌 참조). 퀴나졸리논 (3)으로의 이탈기의 도입을 할로겐화제 (예를 들어 POCl3)의 처리로 수행하여 염화 퀴나졸린 (4)을 수득할 수 있다. 이어서, 할로겐 이탈기를 치환되고 보호된 피페라진 (5) (예컨대, Boc, 그러나 임의의 적합한 보호기를 사용할 수 있음; 문헌 [T.W. Greene et al., 'Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999, 3rd Ed., pp. 494-653] 참조)으로 대체한다. 피페라진 (5)를 무용매로 또는 염기의 존재하에 염화된 퀴나졸린 (4)로 도입시킬 수 있다. 이어서, 피페라진 보호기를 공지된 방법에 의해 제거할 수 있다 (문헌 [Greene et al, 상기 문헌] 참조) (6).
퀴나졸린 중간체 (6)에서 피페라진 2급 아민의 치환은 다양한 친전자체 및 반응 조건을 이용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 피페라진은 용액상 및 고상 조건하에서 모두 다양한 표준 펩티드 커플링 절차를 이용하여 도입될 수 있는 적합하게 N-치환된 또는 보호된 아미노산 (예컨대, Boc 등)에 의해 아실화되어 화합물 (8)과 같은 생성물을 제조할 수 있다. 대표적인 예를 들면, 문헌 [Miklos Bodanszky, 'Principles of Peptide Synthesis,' Springer-Verlag, 1993, 2nd Ed.] , 및 [C. Najera, Synlett, 2002, 9, 1388-1403]을 참조한다. 상기와 같이 (그리고 보호된 경우), N-보호된 아미노산 단위를 이후 대표적인 절차를 이용하여 (예컨대, Boc-기에 대해서는 산을 이용하여; [Greene et al., 상기 문헌]) 탈보호시킬 수 있고, 그 후 당업자가 인식하는 절차에 따라 원하는 대로 조정할 수 있다.
화합물 (8)과 유사한 본 발명의 화합물은 천연 또는 '비천연' 아미노산 (7)으로의 아실화에 의해 퀴나졸린 중간체 (6)으로부터 제조할 수 있다. '비천연' 아미노산의 제조는 또한 당업자에게 공지되어 있고, 그의 사용은 본 발명에 포함된다 (대표적인 검토물로서 문헌 [C. Najera, Synlett, 2002,9, 1388-1403] 및 [J.-A. Ma, Angew. Chemie, Int. Ed., 2003, 42, 4290-4299], 및 상기 문헌에서의 참고문헌 참조).
별법으로, 피페라진 (6)을 염기의 존재하에 산 또는 산 할라이드로 아실화시켜 치환된 아민 (10)을 생성할 수 있다. 또한, 치환된 3급 아민 (11)은 피페라진 (6)을 환원제 (예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드)의 존재하에 적절한 알데히드 (또는 대행물)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 또한 피페라진 (6)을 에폭시드로 처리하여 아미노 알콜 (9)을 수득할 수 있다. 모든 관능기를 표준 조건하에서 조작 (예컨대, 환원, 알킬화, 산화, 팔라듐 또는 니켈 매개 커플링 등)하여 각 화합물을 추가로 관능화시킬 수 있다.
도 1에 기재된 화합물은 (예를 들어, 거울이성질체적으로 순수한 아미노산 (7)을 이용하여) 라세미체 또는 단일 거울이성질체로서 제조할 수 있다. 라세미체로서 제조하는 경우, 상응하는 거울이성질체는 정상 또는 역상 HPLC 기술을 이용하여 키랄 정지상 컬럼상에서 화합물의 라세미체 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 별법으로, 화합물 (8)의 부분입체이성질체 혼합물은 라세미체 화합물 (8)을 적절한 키랄 산 (또는 적합하게 활성화된 유도체), 예를 들어 디벤조일 타르트레이트 등 (예를 들어, 문헌 [Kinbara, K., et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615]; 및 [Tomori, H., et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581] 참조)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체를 전통적인 기술 (즉, 실리카 크로마토그래피, 결정화, HPLC 등)로 분리한 후 키랄 보조물을 제거하여 거울이성질체적으로 순수한 화합물 (8)을 수득할 수 있다.
도 2 내지 15에 기재된 다르게 치환되고 관능화된 산, 아미노산, 히드록시산 및 변이체를 이용하여 다른 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 (14)는 도 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 치환된 α-히드록시 벤질 에스테르 (12)의 히드록실기를 적절한 보호기 (예를 들어 아세테이트)로 보호하여 화합물 13을 수득한다. 이어서, 벤질 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 전환시켜 (예를 들어 가수소분해에 의해) 화합물 (14)를 수득한다.
도 3은 화합물 (18)의 제조를 나타낸다. 치환된 페닐 보론산 (15), 글리옥실산 (16), 및 키랄 또는 아키랄 일-보호된 (예를 들어 Boc 보호기를 이용하여) 디아민 (17) (예를 들어 3-Boc-아미노피롤리딘)을 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용매 중에 합하고 승온에서 교반하여 카르복실산 (18)을 제조한다.
도 4는 화합물 (22)의 제조를 나타낸다. 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (19)를 적절한 아민 보호기 (예를 들어 Boc)로 보호시키고, 히드록실기를 카르복실산으로 산화시켜 중간체 (20)을 제조한다. 이어서, 화합물 (20) 중의 산을 적절한 염기 (예를 들어 K2CO3) 및 알킬 할라이드를 이용하여 에스테르로 전환시켜 중간체 화합물 (21)을 제공한다. 강염기 (예를 들어 LDA 또는 LHMDS)로 중간체 화합물 (21)의 엔올화를 수행한 후, 치환된 벤질 할라이드를 첨가하여 알킬화된 에스테르를 수득하고, 그 후 염기성 가수분해로 상응하는 산 (22)로 전환시킨다.
도 5에 나타낸 바와 같이 화합물 (28)을 제조할 수 있다. 치환된 페닐 카르복실산 (23)을 산성 (미네랄 산, R2OH) 또는 염기성 (K2CO3, R2X) 조건하에서 적절한 에스테르 (24)로 변형시킨다. 에스테르 (24)의 엔올화를 강염기 (예를 들어 LDA)로 수행하고, 할로아세테이트 에스테르 (예를 들어 tert-부틸 브로모아세테이트)의 첨가로 중간체 화합물 (25)를 제조한다. 화합물 (25)을 산 (예를 들어 TFA)으로 처리하여 선택적 에스테르 탈보호를 수행하여 카르복실산 (26)을 제조한다. 카르복실산 (26)을 아실 아지드로 전환시키고 (예를 들어 디페닐포스포릴 아지드를 이용하여), 그 후 이를 루이스 산 (예를 들어 SnCl4)의 존재 또는 부재하에 적절한 알콜 용매 (예를 들어 tert-부틸 알콜) 중에서 가열시킴으로써 상응하는 카르바메이트-보호된 아민으로 변형시켜 화합물 (27)을 제조한다. 이어서, 염기성 조건 (예를 들어 THF 중의 수성 LiOH)하에서 가수분해함으로써 카르복실산 에스테르를 상응하는 산으로 전환시켜 화합물 (28)을 수득한다.
도 6은 카르복실산 (31)의 제조를 나타낸다. 락탐 (29)를 강염기 (예를 들어 LDA/LiBr 또는 LHMDS)로 에놀화하고, 치환된 벤질 할라이드를 첨가하여 알킬화된 중간체 화합물 (30)을 제공한다. 이어서, 락탐을 염기성 조건 (예를 들어 수성 LiOH, THF)하에서 개환시켜 카르복실산 (31)을 제공한다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 (36)을 제조할 수 있다. 적절히 치환된 벤즈알데히드를 에틸 시아노아세테이트와 축합시켜 구조 (32)의 화합물을 제조한다. NaBH4와 같은 환원제로 처리하여 포화 화합물 (33)을 수득하고, 그 후 코발트-매개 수소화물 환원으로 화합물 (34)를 수득한다. 이어서, 아민을 보호시키고 에스테르를 비누화하여 화합물 (35)를 수득할 수 있다. 피페라진과의 커플링을 (예를 들어) EDCI 또는 PyBrop을 이용하여 달성한 후, 탈보호로 최종 화합물 (36)을 수득할 수 있다.
도 8은 아미노산 (40)의 제조를 나타낸다. 벤즈알데히드를 에틸 시아노아세테이트와 축합시킨 후, 문헌 [Lee, J. et al. (1999), 3060-3065]에 기재된 절차에 따라 촉매적 수소첨가하여 화합물 (39)를 제조할 수 있다. 1급 아민으로 보호한 후 염기성 조건 (예를 들어, 수성 LiOH 용액)하에서 비누화하여 화합물 (39)를 화합물 아미노산 (40)로 전환시킬 수 있다.
아미노산 (40)으로의 다른 접근법이 도 9에 나타나 있다. Pg가 적절한 보호기 (예를 들어, Boc)인 화합물 (41)을 저온에서 THF 또는 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 LDA와 같은 다양한 유기금속 작용제로 처리하여 음이온쌍 중간체를 형성할 수 있고, 이를 적합한 양의 벤질 할라이드로 켄칭하여 중간체 화합물 (42)를 수득할 수 있다. 수성 LiOH 용액과 같은 염기성 조건하에서 비누화하여 원하는 생성물 (40)을 제공한다.
도 10은 화합물 (45)로부터의 아미노 알콜 (46)의 합성을 요약하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 화합물 (45)는 화합물 (44)로부터 탈양성자화, 알킬화 및 비누화의 순서로 제조할 수 있다.
화합물 (50)의 제조를 도 11에 나타낸다. 페닐 아세트산 유도체 (47)를 저온에서 THF 또는 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 LDA와 같은 다양한 유기금속 작용제로 처리하여 탈양성자화할 수 있고, 이를 X가 적합한 이탈기 (예를 들어 Br, Cl)이고 Pg가 적절한 보호기 (예를 들어, Boc 또는 Ts)인 화합물 (48)과 반응시켜 중간체 화합물 (49)를 수득할 수 있다 ([Ho-sam A. et al. (1997) J. Med. Chem., 40, 2196]; [Ohkanda et al. (2004), J Med. Chem., 47, 432]). 염기성 조건 (예를 들어, 수성 LiOH 용액)하에서 화합물을 비누화하여 산 (50)을 수득한다.
도 12에 나타낸 바와 같이 화합물 (55)를 제조할 수 있다. 적절히 치환된 시판되는 산 (51)을 알콜로 에스테르화하여 원하는 에스테르 (52)를 수득한다. 에스테르 (52)를 적절한 염기 및 친전자체 (예컨대, 아크릴레이트 등 (53))로 처리한 후, 산으로 에스테르를 절단시켜 (문헌 [T. W. Greene et al., 상기 문헌] 참조) 중간체 화합물 (54)를 수득한다. 활성화 시약으로 아지드를 도입시킨 후 (아실-아지드를 수득), 가열하여 산 (54)을 필요한 N-보호된 아미노-에스테르 중간체 (예를 들어 Boc, 그러나 임의의 적합한 보호기를 적절한 알콜 용매와 함께 사용할 수 있음; 문헌 [Greene et al., 상기 문헌] 참조)로 재배열시킨다. 에스테르 중간체를 히드록시드 염기로 처리하여 N-보호된 아미노산 (55)를 수득한다.
도 13에 나타낸 바와 같이 화합물 (58)을 제조할 수 있다. 칼륨 tert-부톡시드와 같은 촉매적 염기를 사용하여 tert-부틸 아크릴레이트로 페닐아세트산 에틸 에스테르를 마이클 첨가한 후, tert-부틸 에스테르를 산 가수분해시켜 화합물 (56)을 제조한다. 디페닐포스포릴아지드를 이용하여 쿠르티우스 재배열한 후, 에스테르를 비누화하여 화합물 (57)을 수득한다. EDCI 또는 PyBrop을 이용하여 피페라진과의 커플링을 달성한 후, Boc기를 탈보호하여 최종 화합물 (58)을 수득할 수 있다.
도 14는 화합물 (61)의 제조를 나타낸다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기를 이용하여 α-브로모아세테이트 tert-부틸 에스테르로 페닐아세트산 에틸 에스테르를 알킬화하여 화합물 (59)를 제조한다. 나머지 순서는 도 13에 기재된 바와 같이 하여 화합물 (61)을 제조한다.
도 15에 나타낸 바와 같이 화합물 (71)을 제조할 수 있다. 4-클로로퀴나졸린을 에틸 이소니페코테이트로 치환한 후, 에스테르를 비누화하여 중간체 (68)을 수득한다. 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 같은 할로겐화 시약으로 처리하여 산 클로라이드 (69)를 제조한다. 용매로서 MeOH, THF, 또는 DCE 중에서 NaCNBH3 또는 NaH(OAc)3을 사용하여 N-Boc-에틸렌디아민으로 적절히 치환된 벤즈알데히드를 환원성 아민화하여 2급 아민 (70)을 수득한다. (69)와 아민 (70)의 반응 후 Boc기를 탈보호시켜 화합물 (71)을 제조한다.
별법으로, 도 16에 나타낸 바와 같이 화학식 (74)의 화합물을 제조할 수 있다. 용매로서 MeOH, THF, 또는 DCE 중에서 NaCNBH3 또는 NaH(OAc)3을 사용하여 tert-부틸 N-(2-옥소에틸)카르바메이트로 적절히 치환된 아닐린을 환원성 아민화하여 2급 아민 (72)를 수득한다. 화합물 (72)를 Boc기의 제거, 그 후 산-염기 추출 및 크로마토그래피로 정제하여 구조 (73)의 화합물을 수득한 후, Boc2O로 처리하여 화합물 (72)로 다시 전환시킬 수 있다. 염기로서 DMAP를 이용하여 중간체 (69)와 반응시킨 후 (예를 들어) 에테르성 HCl로 Boc기를 탈보호시키고 (필요하다면) 치환시켜 화합물 (74)를 수득한다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 화합물 (78)을 제조할 수 있다. 화합물 (75)는 문헌의 절차에 따라 7-아자인돌로부터 제조할 수 있다. N-벤질피페리딘을 중간체 (75)와 용융시킴으로써 피페라진의 도입을 달성하여 중간체 (76)을 수득할 수 있다. 메탄올 중 Pd-C의 존재하에 (예를 들어) 수소첨가를 이용하여 벤질 보호기의 제거를 달성할 수 있다. Boc-보호된 아미노산과 중간체 (77)의 커플링을 (예를 들어) EDCI 또는 PyBrop를 이용하여 달성한 후, Boc기를 탈보호시켜 화합물 (78)을 수득할 수 있다.
도 18은 화합물 (81)의 제조를 나타낸다. 화합물 (79)는 2-아미노피리딘으로부터 문헌의 절차 (A. R. Katritzky et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4935-4937)와 유사하게 제조할 수 있다. (예를 들어) 에테르성 HCl을 이용한 Boc기의 탈보호로 중간체 (80)을 수득한다. (예를 들어) EDCI 또는 PyBrop를 이용하여 피페라진을 N-보호된 아미노산에 커플링시킨 후 탈보호하여 최종 화합물 (81)을 수득한다.
도 19는 5- 및 6-치환된 인다졸 (86)의 제조를 예시한다. R5 및 R7이 그 후의 반응에 사용하기에 적합한 치환기인 치환된 니트로 인다졸 (82)을 표준 조건 (예를 들어 촉매적 수소첨가, 아연/아세트산, Fe/HCl, SnCl2/MeOH 또는 물 중 FeSO4)을 이용하여 아미노 인다졸 (83)로 환원시킬 수 있다. 아미노 인다졸 (83)을 산 스캐빈저 (예를 들어, Na2CO3, K2CO3 등)의 존재하에 화합물 (84) (예를 들어, 비스(2-클로로에틸)아민)와 반응시켜 고리화된 생성물 (85)를 수득할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매 (예를 들어, 에탄올)에서 약 50-150℃에서 가열함으로써 수행한다. 이어서, 생성된 피페라진 화합물 (85)을 용액상 또는 고상 조건하에서 다양한 표준 펩티드 커플링 절차를 이용하여 도입될 수 있는 적합한 산 (예를 들어 보호된 아미노산)에 의해 아실화한다. 커플링 생성물에서는 R 중 임의의 보호기를 제거하는 별개의 탈보호 단계가 요구되어 생성물 (86)을 수득할 수 있다. 예를 들어, Boc 보호기는 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 불활성 용매의 존재하에 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 염화수소산과 같은 강산으로 처리하여 제거할 수 있다. Cbz 기의 제거는 팔라듐 촉매의 존재하에 수소를 이용한 촉매적 수소첨가 또는 이동 수소첨가로 수행할 수 있다. Fmoc 기는 DMF와 같은 용매 중에서 저 비등점 아민 (예를 들어 피페리딘 등)으로 제거할 수 있다.
도 20은 3-알킬 및 3-아릴 치환된 인다졸 (90)의 합성을 기재한다. 요오도 중간체 (87)는 도 20에 기재된 절차로 제조할 수 있다. 화합물 (87)을 적합한 보호기를 이용하여 보호시키고, 알킬 또는 아릴 보론산 또는 에스테르 및 적합한 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4로 처리하여 원하는 3-치환된 중간체 (89)를 수득하고, 그 후 이를 탈보호시켜 화합물 (90)을 수득한다.
3-아미노 치환된 인다졸의 제조를 도 21에 요약한다. 화합물 (92)는 적합하게 일보호된 피페라진 중간체를 X가 적합한 이탈기 (예를 들어 브로모, 요오도 또는 OTf)인 화합물 (91)과 Pd 또는 Cu-매개된 커플링을 통해 반응시켜 제조하여 중간체 (92)를 제공할 수 있다 ([Buchwald et al. (2000), J. Org. Chem., 65, 1144]; [Hartwig et al. (1998) Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 37, 2046]). 보호기를 제거한 후, 산과 아미드 커플링하여 화합물 (93)을 수득한 후, 이를 히드라진으로 처리하여 3-아미노 인다졸 중간체 (94)를 수득한다. N-1 질소의 선택적 보호로 화합물 (95)를 수득하고, 이를 불활성 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 등) 중에서 산 할라이드로 아실화하여 아미드 (96)을 수득할 수 있다. 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 DMAP와 같은 유기 염기를 산 스캐빈저로서 첨가하여 커플링 반응을 용이하게 할 수 있다. 화합물 (96)의 화합물 (97)로의 변형은 보호기의 제거로 달성할 수 있다.
도 22는 이소퀴놀린 고리를 보유하는 특정 부류의 화합물의 합성을 기재한다. 화합물 (100)은 공지된 방법에 따라 염기 및 팔라듐 또는 구리 촉매의 존재하에, 적합하게 일보호된 피페라진 (99)를 X가 할라이드 (예를 들어, 클로로, 브로모, 및 요오도) 또는 술포네이트 (예를 들어 OSO2CF3)인 이탈기 X로 치환된 이소퀴놀린 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (100) 중 보호기 Pg의 제거로 아민 중간체를 수득하고, 이를 도 19에 기재된 바와 같이 산과의 아미드 커플링, 그 후 보호기의 임의의 제거로 화합물 (101)로 편리하게 전환시킬 수 있다.
도 23은 5-위치에 치환기를 보유한 특정 부류의 피리미딘의 합성을 제시한다. 화합물 (104)는 산 스캐빈저 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에 적합하게 일보호된 피페라진 화합물 (103)과 4-클로로 치환된 피리미딘 중간체 (102) (여기서 X는 Br 또는 I) 사이의 SNAr 반응으로 제조할 수 있다. 보호기 Pg의 제거, 그 후 산 (106)과의 아미드 커플링으로 중간체 (107)을 수득한다. 중간체 (107)을 금속 매개 반응을 통해 다양한 커플링 성분 (108)과 반응시켜 생성물 (109)를 제공한다. 예를 들어, 피리미딘 고리의 5-위치에 O- 또는 S-결합된 치환기를 보유하는 화합물은 변형된 울만 커플링 조건하에서 염기 (예를 들어 Cs2CO3) 및 Cu 촉매 (예를 들어, CuCl, CuI 등)의 존재하에 중간체 (107)와 알콜 또는 티올 사이의 반응으로 제조할 수 있다 (Wolter, M. et. al. Org. Lett. 2002, 4, 973-976). 몇몇 사례에서, 첨가제 (예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸-헵탄-3,5-디온, 펜탄-2,4-디온, 1,10-페네트롤린 등)를 첨가하여 반응을 가속화한다. 별법으로, 나트륨 티올레이트가 이용가능하다면, 염기는 반응에 요구되지 않는다. 화합물 (107)과 티올 사이의 커플링은 팔라듐 촉매의 반응으로 수행할 수도 있다 ([Kondo, T. et al. Chem. Rev., 2000, 100, 3205-3220]; [Zheng, N. et al. J. Org. Chem., 1998, 63, 9606-9607]). 피리미딘 고리의 5-위치에 N-결합된 치환기를 보유하는 화합물은 중간체 (107)와 아민 사이의 Pd 또는 Cu 매개 커플링으로 제조할 수 있다 ([Buchwald et al. (2000), J. Org. Chem., 65, 1144]; [Hartwig et al. (1998) Angew. Chem.. Int. Ed. Eng. 37, 2046]). 피리미딘 고리의 5-위치에 알킬 또는 아릴 치환기를 보유하는 화합물은 염기 (예를 들어 Na2CO3 및 Et3N), 촉매인 Pd(0) 종 (예를 들어, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 및 Pd(OAc)2) 및 적합한 리간드 (예를 들어 PPh3 및 AsPh3)의 존재하에, 중간체 (107)와 Y가 보론산 또는 보론산 에스테르인 (108) 사이의 스즈끼 커플링으로 제조할 수 있다 ([Miyaura, N. Suzuki A. (1995), Chem. Rev. 95, 2457]; [Org. React. (1997), 50, 1]). 별법으로, 5-알킬 및 아릴 치환된 피리미딘 (109)은 또한 Pd (예를 들어, Pd(PPh3)4) 또는 Ni (예를 들어 Ni(acac)2) 촉매의 존재하에, 화합물 (107)과 Y-R'가 유기아연 시약인 (108) 사이의 니게시(Nigeshi) 또는 구마다(Kumada) 커플링으로 제조할 수 있다. 별법으로, 5-알킬 및 아릴 치환된 피리미딘 (109)은 또한 Pd 촉매의 존재하에 화합물 (107)과 Y-R'가 유기스탄난 시약인 (108) 사이의 스틸레(Stille) 커플링으로 제조할 수 있다.
도 24는 5-위치에 O-결합된 치환기를 보유하는 화합물의 별법의 합성을 기재한다. 화합물 (111)은 중간체 (110)와 벤질 알콜의 Cu-촉매된 커플링으로 제조할 수 있다. 수소첨가에 의한 벤질기의 제거로 5-히드록실피리미딘 중간체 (112)를 수득하고, 이를 도 19에 기재된 바와 같이 탈보호 및 아미드 커플링으로 화합물 (115)로 전환시킬 수 있다. 불활성 용매 (예를 들어, DMF) 중 염기 (예를 들어, K2CO3, Cs2CO3 등)의 존재하에 알킬 할라이드로 화합물 (115)를 알킬화하여 원하는 화합물 (116)을 제조한다.
화합물 (125)는 도 25에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 염기 (예를 들어, NaOEt)의 존재하에 상응하는 치환된 말론산 디에스테르 (117) 및 상응하는 치환된 포름아미딘 (118)의 축합으로 적절히 치환된 피리미딘 (119)을 제조할 수 있다. 피리미딘 (119)를 할로겐화제 (예를 들어, POCl3 또는 POBr3)로 처리하여 디할라이드 (120)을 수득한다. 할로겐 중 하나를 보호된 피페라진 (121)로 대체하여 일치환된 화합물 (122)를 수득하고, 이를 제2 할로겐의 환원 (예를 들어, 촉매적 수소첨가)으로 화합물 (123)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (123)의 원하는 화합물 (125)로의 변형은 도 22에 기재된 절차로 달성할 수 있다.
도 26은 5,6-이치환된 피리미딘 (129)의 제조에 대한 접근법을 예시한다. 무용매 또는 염기의 존재하에 화합물 (126)을 친핵체 (예를 들어, 아민)로 처리하여 SNAr 생성물 (127)을 수득할 수 있다. 별법으로, 화합물 (126)을 도 23에 기재된 바와 같은 다양한 금속 매개된 커플링 반응을 통해 화합물 (127)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (127)의 원하는 화합물 (129)로의 변형은 도 22에 기재된 바와 같이 탈보호, 아미드 커플링 및 임의의 탈보호의 순서로 달성할 수 있다.
피리미딘 고리의 6-위치에 아미노기를 갖는 화합물의 제조를 도 27에 나타낸다. 화학식 (131)의 화합물은 중간체 (130)과 암모니아 등가물 (예를 들어, 벤조페논 이민) 사이의 팔라듐 촉매의 커플링 반응으로 제조할 수 있다. 암모니아 등가물의 아릴화에 대한 검토 및 선행 문헌에 대해서는, 문헌 [Muci, A. R., Buchwald, S. L., Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131]을 참조한다. 화합물 (131)에서 보호기 Pg2의 제거로 아미노 중간체 (132)를 제공한다. (132)의 원하는 화합물 (134)로의 변형은 도 22에 기재된 절차로 달성할 수 있다.
도 28은 신놀린 고리를 보유하는 본 발명의 화합물의 제조를 요약한다. 화합물 (137)은 4-히드록실 신놀린 (135) 및 보호된 피페라진 (136)으로부터 트리플레이트 중간체를 통해 원-팟 과정으로 제조할 수 있다 (Cacchi, S. et al. Synlett, 1997, 1400). 화합물 (137) 중 보호기의 순차적 제거, 그 후 아미드 커플링 및 임의의 탈보호로 화합물 (139)를 제공한다.
도 29는 디아미노기를 함유하는 화합물의 합성을 기재한다. 화합물 (140)에서 아미노기의 보호로 보호된 중간체를 수득하고, 이를 프탈이미드와 미쯔노부 반응시켜 화합물 (141)을 제공한다. 프탈이미드기는 염기 (예를 들어, 히드라진 및 저비등점 아민)로 선택적으로 제거할 수 있다. 표준 펩티드 커플링 절차를 이용하여 산으로 화합물 (142)를 아실화한 후, 보호기를 제거하여 생성물 (144)를 제공한다.
도 30에 나타낸 바와 같이, 별법으로 화합물 (141) 중의 보호기를 먼저 공지된 조건하에서 선택적으로 제거하여 화합물 (146)을 수득한 후, 이를 산과 커플링하여 아미드 (147)을 수득한다. 염기 (예를 들어, 히드라진 및 저비등점 아민)로 프탈이미드기를 제거하여 생성물 (148)을 수득한다.
도 31은 1-치환된 퀴놀리지논 (153)의 제조를 요약한다. 화합물 (149)를 유기금속 염기 (예를 들어, n-BuLi)로 처리한 후, 2-에톡시메틸렌말론산 디에틸 에스테르로 켄칭시켜 마이클 첨가 생성물 (150)을 수득한다. 불활성 용매 (예를 들어, 크실렌) 중에서 화합물 (150)을 가열할 때 고리화가 발생하여 중간체 (151)이 수득된다. 산성 용액 (예를 들어, 수성 HCl 또는 H2S04 용액) 중에서 가열하여 중간체 (151) 중의 카르복실레이트기를 제거할 수 있다. 화합물 (152) 중의 보호기의 순차적 제거, 그 후 아미드 커플링 및 임의의 탈보호로 화합물 (153)을 수득한다.
도 32는 4-히드록실 피페리딘 연결기를 갖는 화합물의 합성을 기재한다. 화합물 (155)는 DMF, THF 등과 같은 적합한 용매 중에서 염기 (예를 들어, NaH 또는 트리에틸아민)의 존재하에, 적합하게 N-보호된 4-히드록실 피페리딘 화합물과 X가 이탈기 (예를 들어 Cl 또는 Br)인 치환된 퀴나졸린 중간체 (154) 사이의 SNAr 반응으로 제조할 수 있다. 화합물 (155) 중 보호기 Pg의 제거, 그 후 산으로의 아미드 커플링 및 임의의 탈보호로 원하는 화합물 (156)을 수득한다.
테트라히드로피리딘 연결기를 갖는 화합물의 합성을 도 33에 기재한다. Pg가 적절한 보호기인 화합물 (157)을 유기금속 작용제 (예를 들어, LDA) 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드로 처리하여 트리플레이트 (158)을 수득한다 (Eastwood, P. R. (2000), Tetrahedron Lett., 3705). 트리플레이트 (158)의 상응하는 보리네이트 에스테르 (159)로의 전환은 이를 적합한 디보론 종, 예를 들어 디피나콜라토디보론 또는 다른 보론의 친전자성 공급원과 적절한 팔라듐 촉매와 반응시켜 달성한다. 이어서, 에스테르 (159)를 X가 이탈기 (예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도 또는 OTf)인 화합물 (160)과 팔라듐 촉매하에서 반응시켜 중간체 (161)을 수득한다. 별법으로, 교차 커플링 반응은 이탈기 및 보론 종을 변경함으로써 역방향으로 수행할 수도 있다. 예를 들어, X가 보론산 또는 에스테르인 화합물 (160)을 트리플레이트 (158)과 반응시킴으로써 중간체 (161)을 제조할 수 있다. 순차적 화합물 (161) 중의 보호기의 순차적 제거, 그 후 아미드 커플링 및 임의의 탈보호로 화합물 (162)를 수득한다.
도 34는 5,6-디치환된 피롤로피리미딘 (175)의 제조를 기재한다. 화합물 (168)은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 문헌의 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, [Eger, K. et al.(1987), J. Heterocycl. Chem. 24, 425-430]; [Roth, H. J. et al. (1975), Arch. Pharm. 308, 179-185]; [Pichler, H. et al. (1986), Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505]). 승온에서 화합물 (168)을 포름산과 축합시켜 중간체 (169)를 수득한다 (Traxler, P. M. et al. (1996), J. Med. Chem., 39, 2285-2292). 화합물 (169)를 할로겐화제 (예를 들어 POCl3)로 처리하여 할라이드 (170)을 수득한다. 보호기 Pg를 제거한 후, 무용매 또는 산 스캐빈저 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에 할로겐을 적합하게 보호된 피페라진 (172)으로 대체하여 중간체 (173)을 수득한다. 중간체 (173)의 화합물 (175)로의 변형은 도 22에 기재된 절차에 따라 달성할 수 있다.
3-치환된 피라졸로피리미딘 (182)의 제조는 도 35에 기재한다. 화합물 (176)은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 문헌의 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, [Hamaguchi, M. et al. (1986), Heterocycles. 24, 2111-2115]; [MaCall, M. A. et al. (1962), J. Org. Chem. 27, 2433-2439]). 화합물 (176)을 히드라진과 축합시켜 시아노 중간체 (177)을 수득하고, 이를 승온에서 포름산과 축합시켜 화합물 (178)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화합물 (96)을 먼저 가수분해하여 1급 아미드를 수득하고, 이를 승온에서 포름아미드와 축합시켜 고리화 생성물 (178)을 수득할 수 있다. (178)을 할로겐화제 (예를 들어 POCl3)로 처리하여 할라이드 (179)를 수득한다. (179)의 원하는 화합물 (182)로의 변형은 도 22에 기재된 절차로 달성할 수 있다.
3-치환된 피라졸로피리미딘의 합성을 위한 중간체 (179)로의 별법의 경로를 도 36에 나타낸다. 유기금속 작용제 (예를 들어, LDA)로 처리한 후 알데히드 (184)로 켄칭함으로써 C-5 위치에서 4,6-디클로로피리미딘을 위치선택적 탈양성자화하여 히드록실 중간체 (185)를 제공한다 ([Radinov, R. et al. (1986), Synthesis, 11, 886-891]; [Radinov, R. et al. (1991), J. Org. Chem., 56, 4793-4796]). 중간체 (185)를 산화제 (예를 들어, Cr03 또는 Mn02)로 산화시켜 케톤 (186)을 수득할 수 있다. THF 또는 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 히드라진으로 처리하여 고리화 생성물 (179)를 수득한다. (179)의 원하는 화합물 (182)로의 변형은 도 22에 기재된 절차로 달성할 수 있다.
도 37에 나타낸 바와 같이, 화합물 (190)을 두가지 방법으로 제조할 수 있다. 첫번째, 헤테로시클릭 코어 (188)을 아미노아미도 피페라진 (189)으로 처리한 후, 산으로 탈보호하여 원하는 생성물 (190)을 수득한다. 두번째, 헤테로시클릭 코어 (188)를 N-보호된 피페라진 (191)으로 치환하여 중간체 (192)를 수득하고, 이를 탈보호, 아미노산 (193)과의 커플링 및 다시 산으로 탈보호하여 최종 화합물 (190)을 제조한다. 할라이드 (188)은 상업적 공급원으로부터 입수하거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
테트라히드로피라도[2,3-d]피리미딘 유도체 (199)는 도 38에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. 2-아미노-3-피라도카르복실산 (194)를 포름아미드와 가열하여 4-히드록시피라도피리미딘 유도체 (195)를 수득하고, 이를 (예를 들어) POCl3로 염화하여 4-클로로 피리도피리미딘 유도체 (196)을 수득한다. 화합물 (196)을 1-Boc-피페라진과 SNAr 반응시켜 중간체 (197)을 수득한다. 수소하에 촉매량의 (예를 들어) PtO2의 존재하에 중간체 (197)을 환원시켜 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 (198)을 수득한다. 탈보호 후, 화합물 (198)을 N-보호된 아미노산과 아미드 커플링시킨 후, 산으로 탈보호시켜 생성물 (199)를 수득한다.
디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체는 도 39에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 2-에톡시카르보닐-숙신산 디에틸 에스테르 (200)를 포름아미딘과 가열하여 (4,6-디히드록시피리미딘-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (201)을 제조한다. 화합물 (201)을 (예를 들어) POCl3로 할로겐화하여 디클로로피리미딘 유도체 (202)를 수득한다. 화합물 (142)를 THF 중 염기 (예컨대, KH) 및 친전자체 R3X로 처리하여 중간체 (203)을 수득한다. DIBAL-H와 같은 작용제로 환원시켜 알콜을 수득하고, 이를 염기 (예컨대, TEA)의 존재하에 (예를 들어) MsCl로 활성화시켜 메실레이트 중간체 (204)를 제조한다. 메실레이트 (204)를 (예를 들어) p-메톡시벤질아민으로 처리하여 디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 (205)를 수득한다. 화합물 (205)을 1-Boc-피페라진과 SNAr 반응시켜 중간체 (206)을 형성한다. 화합물 (206)을 산 (예컨대, TFA)으로 탈보호시켜 유리 아민 (207)을 수득한다. 유리 아민 (207)을 적절히 치환된/보호된 아미노산으로 아미드 커플링한 후 (필요하다면) 탈보호하여 생성물 (208)을 수득한다.
본 발명의 화합물 (217)은 도 40에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서 보론산 (213) 및 적절하게 치환된 아릴 할라이드 (214)의 팔라듐 촉매의 교차 커플링으로 에스테르 중간체를 수득하고, 이를 히드록시드 염기로 비누화하여 산 (215)를 수득한다. 표준 조건 (예컨대, EDCI, HOBt 등)하에서 산 (215) 및 아민 (216)의 커플링으로 N-보호된/치환된 고급 중간체 (예를 들어 Boc, 그러나 임의의 적합한 보호기를 사용할 수 있음; 문헌 [Greene et al., 상기 문헌] 참조)를 수득한다. 필요하다면 N-보호된/치환된 중간체 (예컨대, Boc)를 절단하여 생성물 (217)을 수득한다.
화합물 (223)은 도 41에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 적절히 치환된 시판되는 4,3,0-헤테로시클 (218)로 이탈기를 도입하는 것은 예를 들어, 할로겐화제 (예를 들어 POCl3)로의 처리로 달성하여 클로라이드 (219)를 수득할 수 있다. 예를 들어, 무용매 또는 염기의 존재하에 이탈기를 적절히 치환된 및 보호된 피페라진 (220) (예를 들어 Boc, 그러나 임의의 적합한 보호기를 사용할 수 있음; 문헌 [Greene et al., 상기 문헌] 참조)으로 대체한 후, 피페라진 보호기를 제거하여 (상기 서적의 참고문헌을 이용함) 고급 퀴나졸린 중간체 (221)을 수득할 수 있다. 이어서, 다양한 친전자체 및 반응 조건을 이용하여 피페라진 2급 아민의 치환을 달성할 수 있다. 피페라진을 적합하게 N-치환된 또는 보호된 아미노산 (예컨대 Boc 등 (162))으로 아실화할 수 있고, 이를 용액상 및 고상 조건하에서 다양한 표준 펩티드 커플링 절차를 이용하여 도입시켜 화합물 (223)을 수득할 수 있다. 대표적인 예를 들면, 문헌 [Miklos Bodanszky, 'Principles of Peptide Synthesis,' Springer-Verlarg, 1993, 2nd Ed.] 및 [C. Najera, Synlett, 2002, 9, 1388-1403]을 참조한다. 상기와 같이 (그리고 보호된 경우) N-보호된 아미노산 단위는 그 후 문헌 [Geene et al., 상기 문헌]에 언급된 대표적인 절차 (예컨대, Boc-기의 경우 산)를 이용하여 탈보호시킨 후, 원한다면 당업자가 인식하는 절차에 따라 조작할 수 있다. 별법으로 (및 도 1에서와 같이), 아민 (221)을 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 에폭시드, 산 할라이드, 알데히드 등을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않는) 임의의 다른 친전자체와 반응시킬 수 있다.
화학식 (229)의 화합물은 도 42에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 (224)를 보호된 연결기 (예컨대 Boc-피페라진)와 SNAr 반응시켜 피페라진 (225)를 수득한다. 유기금속 매개 반응을 이용하여 활성화된 아세틸렌기 (226)를 설정하고, 염기 (예를 들어, KOtBu)로 처리하여 피롤로피리미딘 (228)을 수득할 수 있다. 피페라진 보호기 (예를 들어 Boc기의 경우 산)의 탈보호 및 아실화 (예를 들어 보호된 아미노산으로, 그 후 필요하다면 탈보호)로 원하는 생성물 (229)를 수득한다.
화학식 (234)의 화합물은 도 43에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서 적합하게 치환된 니트로피리돈 (230)의 할로겐화 (예컨대 POCl3) 및 그 후 비닐 그리냐드 시약으로의 처리로 적절히 할로겐화된 피롤로피리딘 (232)을 수득한다. 그 후 적합하게 치환된 피페라진 유도체 (233)로 SNAr 대체 (또는 별법으로 전이 금속 매개된 반응)하여 원하는 생성물 (234)를 수득한다.
도 44는 화학식 (242)의 화합물의 일반적인 제조를 예시한다. 적절히 치환된 아미노티오펜 (235)의 아실화 (예를 들어, 가열하에 포름산 및 아세트산암모늄을 이용함) 및 (예를 들어) 포름아미드 및 포름산암모늄을 이용하는 고온에서의 고리화로 적절한 헤테로시클을 수득한다. 이어서, (예를 들어) 염화옥살릴을 이용하는 할로겐화로 적절히 할로겐화된 중간체 (237)을 수득한다. 이어서, 상기 중간체를 다수의 방법으로 관능화시킬 수 있다. 예를 들어, 적절히 치환된 피페라진 (가열 또는 전이 금속 매개된 반응을 이용함)으로 대체하여 원하는 생성물 (242)를 수득할 것이다. 별법으로, 코어를 (예를 들어) 유기리튬 염기 및 할로겐 공급원 (예컨대, NCS, Br2, I2 등)을 이용하여 할로겐화시켜 화합물 (238)을 수득할 수 있다. 브롬화의 경우, 비-위치선택적 및 다중브롬화가 모두 관찰되며, 이로써 보다 완전하게 치환되고 관능화된 유도체 (239)로 진입하게 한다. 이어서, 이를 임의의 수의 음이온성 또는 전이 금속-매개된 반응 (예를 들어 스즈끼, 스틸레, 네기쉬 등)에 적용시켜 추가의 관능성 (예컨대, (240) 또는 (241))을 수득할 수 있다. 모든 경우에, 이후 적절히 치환된 피페라진으로 대체하여 (원한다면 그 후의 관능화와 함께) 원하는 생성물 (242)를 수득한다.
화합물 (247)은 도 45에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 (243)을 적절한 용매 (예를 들어 t-부탄올) 중에서 적절한 산화제 (예를 들어 피리디늄 트리브로마이드)로 산화시키고, 생성된 gem-디브로마이드를 적절한 조건하에 (예를 들어 Zn/HOAc를 이용하여) 적절한 용매 (예컨대, MeOH) 중에서 환원시켜 락탐 (244)를 수득한다. 염기 (예를 들어 트리에틸아민)의 존재 또는 부재하에 적절한 용매 (예를 들어 IPA 또는 NMP) 중에서 화합물 (244)를 일보호된 디아민 (245) (예를 들어 Boc 보호기를 이용하여)과 반응시킨 후, 미네랄 산 (예를 들어 HCl)으로 탈보호하여 중간체 (246)을 제공한다. 이어서, 화합물 (246)을 염기 (예를 들어 트리에틸아민 또는 DIEA)와 함께 또는 염기 없이 적절한 용매 (예를 들어 DCM 또는 DMF) 중에서 (예를 들어) 보호된 아미노산 (예를 들어 Boc 보호기를 이용하여)과 합하고, 적절한 커플링제 (예를 들어 DCC, HBTU, 또는 EDCI)로 처리하여, 산으로의 탈보호 후 (Boc-보호기의 경우) 화합물 (247)을 제공한다.
도 46은 화합물 (256)의 일반적인 제조를 나타낸다. 승온에서 적합한 염기 및 용매 (예컨대, t-BuOH)의 존재하에 (예를 들어) 디페닐포스포릴아지드를 이용하여 재배열을 통해, 적합하게 치환된 티오펜카르복실산 (248)을 보호된 아미노티오펜 (249)로 전환시킬 수 있다. 이를 고온에서 적합한 말로네이트 유도체 (예컨대 2-에톡시메틸렌 말로네이트)로 처리하여 피리도티오펜 (250)을 수득할 수 있다. 염기 (예를 들어 NEt3)의 존재하에 (예를 들어) POCl3을 이용하여 할로겐화하여 클로라이드 (251)을 수득한 후, 이를 적절한 연결기 (예컨대 Boc-피페라진)로 처리하고, 적절히 탈보호하여 피페라진 중간체 (252)를 수득할 수 있다. 아실화 (예를 들어, 표준 조건하에서 적합하게 보호된 아미노산을 이용하여)한 후 (필요하다면) 탈보호하여 원하는 생성물 (254)를 수득한다. 별법으로, 탈보호의 경우, 에스테르를 수성 염기성 조건 (예컨대, 물 및 메탄올 중 LiOH)을 이용하여 비누화하여 산 (255)을 수득할 수 있고, 그 후 이를 적절한 용매 (예컨대, 디페닐 에테르) 중에서 고온에서 가열하여 탈카르복실화에 의해 제거할 수 있다. 임의의 추가의 탈보호 및 필수적인 탈보호 후, 원하는 생성물을 수득한다 (256).
화합물 (265)의 일반적인 제조를 도 47에 나타낸다. 따라서, 적절히 치환된 할로피리돈 (257)을 표준 조건하에서 (예를 들어) 아세테이트기로 보호하고, 그 후 전이 금속 매개로 관능화된 악티일렌 (258)을 도입시켜 (예를 들어, PdCl2(PPh3)2 및 CuI를 이용하여) 중간체 아세틸렌 (260)을 수득한다. 염기로 처리하여 (예컨대, 수성 Na2CO3 및 가열) 고리화를 진행시켜 피리딜푸란 코어 (261)을 수득한다. N-산화 (예컨대 mcpba 산화)를 통해 할로겐화하고, 할로겐화제 (예컨대 POCl3)로 처리하여 할라이드 (263)을 수득한 후, 이를 (예를 들어) 피페라진으로 대체하여 (264)를 수득하고, 그 후 이어서 (예를 들어) 적합하게 보호된 아미노산을 도입한 후 탈보호하여 추가로 관능화시켜 원하는 생성물 (265)를 수득한다.
도 48은 화합물 (271)의 일반적인 제조를 예시한다. 염기의 존재하에 우라실 유도체 (266)을 3-아미노피라졸 (267)과 커플링시켜 피라졸로피리돈 (268)을 수득한다. 할로겐화 (예를 들어, POCl3을 이용하여)하여 할라이드 (269)를 수득하고, 적합하게 치환된 연결기로 대체하고 (예컨대, Boc-피페라진, 가열을 이용하여) 보호기를 제거한 후 (예컨대, Boc-기의 경우 TFA), (예를 들어) 보호된 아미노산을 이용하여 아실화 (그 후 적절한 탈보호)하여 원하는 생성물 (271)을 수득한다.
본 발명을 예시하기 위하여, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 오직 본 발명의 한 실시 방법을 제안하려는 의도임을 이해해야 한다. 당업자는, 기재된 화학 반응을 쉽게 적용하여 수많은 본 발명의 다른 유사체를 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법도 본 발명의 범위 내에 포함된다고 여겨짐을 인식할 것이다. 예를 들어, 당업자에게 명백한 변형법으로, 예컨대 기재되지 않은 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 이용하고(거나) 반응 조건을 일상적으로 변경시켜 방해기를 적절히 보호함으로써, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성을 성공적으로 수행할 수 있다. 별법으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 다른 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 AKT 단백질 키나제를 억제하는 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 AKT 단백질 키나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 및 증상에 대한 치료제로서 유용성을 갖는다.
첨부되는 도면은 본원에 포함되어 명세서의 일부를 형성하며, 설명과 함께 본 발명의 비제한적 실시양태를 예시하고, 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공된다.
도면에서,
도 1은 화합물 8-11의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 2는 화합물 14의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 3은 화합물 18의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 4는 화합물 22의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 5는 화합물 28의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 6은 화합물 31의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 7은 화합물 35 및 36의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 8은 화합물 39 및 40의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 9는 화합물 40의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 10은 화합물 46의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 11은 화합물 50의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 12는 화합물 55의 제조를 위한 반응을 나타낸다.
도 13은 화합물 57 및 58의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 14는 화합물 60 및 61의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 15는 화합물 69-71의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 16은 화합물 72-74의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 17은 화합물 78의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
*도 18은 화합물 80 및 81의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 19는 화합물 85 및 86의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 20은 화합물 90의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 21은 화합물 93-97의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 22는 화합물 100 및 101의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 23은 화합물 104-109의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 24는 화합물 112-116의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 25는 화합물 120-125의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 26은 화합물 127 및 129의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 27은 화합물 132 및 134의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 28은 화합물 137 및 139의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 29는 화합물 141-144의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 30은 화합물 148의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 31은 화합물 151-153의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 32는 화합물 155 및 156의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 33은 화합물 161 및 162의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 34는 화합물 171-175의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 35는 화합물 178-182의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 36은 화합물 179의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 37은 화합물 190의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 38은 화합물 197-199의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 39는 화합물 205-208의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 40은 화합물 215 및 217의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 41은 화합물 219, 221 및 223의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 42는 화합물 229의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 43은 화합물 232 및 234의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 44는 화합물 237-242의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 45는 화합물 244 및 247의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 46은 화합물 250, 251 및 254-256의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 47은 화합물 263 및 265의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
도 48은 화합물 269 및 271의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
생물학적 실시예
AKT -1 키나제 분석의 실시예
본 발명에 기재된 화합물의 활성은 하기 절차로 결정할 수 있다. 이 절차는 시판되는 IMAP 키트를 이용하여 형광 편광에 의해 전장 인간 재조합 활성 AKT-1에 의한 형광-표지된 펩티드의 인산화를 측정하는 키나제 분석을 기재한다.
분석 물질은 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) (캘리포니아주 서니베일) 제품인 IMAP AKT 분석 벌크 키트, 제품 #R8059로부터 얻었다. 키트 물질은 IMAP 반응 완충액 (5 x)을 포함하였다. 희석된 1 x IMAP 반응 완충액은 10 mM 트리스-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1％ BSA, 0.05％ NaN3을 함유하였다. DTT는 관례적으로 사용 직전에 1 mM의 최종 농도로 첨가되었다.
또한, IMAP 결합 완충액 (5 x), 및 IMAP 결합 시약을 포함하였다. 결합 용액은 1 x IMAP 결합 완충액으로의 IMAP 결합 시약의 1:400 희석으로서 제조하였다.
플루오레세인-표지된 AKT 기질 (크로스타이드(Crosstide))은 서열(Fl)-GRPRTSSFAEG를 갖는다. 20 μM의 원액을 1 x IMAP 반응 완충액에 보충하였다.
사용된 플레이트는 화합물 희석 및 화합물-ATP 혼합물 제조를 위해 사용된 코스타르(Costar) 3657 (백색 v-바닥을 갖는 폴리프로필렌으로 제조된 382-웰)을 포함하였다. 분석 플레이트는 팩커드(Packard) 프록시플레이트(ProxyPlate)TM-384 F이었다.
사용된 AKT-1은 PDK1 및 MAP 키나제 2로 활성화되는 전장 인간 재조합 AKT-1로부터 제조하였다.
분석 절차는 DMSO 중 10 mM로 화합물 원액을 제조하는 것에서 시작하였다. 원액 및 대조군 화합물을 DMSO (화합물 10 μL + DMSO 10 μL)로 1:2로 9회 연속적으로 희석하여, 원하는 투여량 범위에 걸쳐 50 x 희석 일련물을 수득하였다. 이어서, DMSO 중 화합물의 2.1 μL 분취액을 1 mM DTT를 함유하는 1 x IMAP 반응 완충액 중 10.4 μM ATP 50 μL를 함유하는 코스타르 3657 플레이트로 이동시켰다. 철저한 혼합 후, 2.5 μL 분취액을 프록시플레이트TM-384 F 플레이트로 이동시켰다.
분석은 200 nM 형광-표지된 펩티드 기질 및 4 nM AKT-1을 함유하는 용액의 2.5 μL 분취액의 첨가로 개시되었다. 플레이트를 1분 동안 1000 g에서 원심분리하고, 상온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 결합 용액 15 μL를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 다시 원심분리하고, 상온에서 추가의 30분 동안 인큐베이션한 후, 빅터(Victor) 1420 멀티라벨 HTS 계수기상에서 판독하여 형상화하여 형광 편광을 측정하였다.
(2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온, (2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온, 및 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-티에노[3,2,b]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온을 비롯하여, 상기 분석에서 시험한 몇몇 화학식 I의 화합물은 AKT 단백질 키나제를 억제하는 활성을 나타내었다.
제조예
본 발명의 화합물은 (예를 들어, 거울이성질체적으로 순수한 시약을 이용하여) 라세미체 또는 단일 거울이성질체로서 제조할 수 있다. 라세미체로서 제조한다면, 상응하는 거울이성질체는 정상 또는 역상 HPLC 기술을 이용하여 키랄 정지상 컬럼에서 라세미체 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다. 별법으로, 부분입체이성질체 혼합물은 라세미체 혼합물을 적절한 키랄 산 (또는 적합하게 활성화된 유도체), 예를 들어 디벤조일 타르트레이트 등으로 처리하여 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kinbara, K., et.al., J. Chern. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615]; 및 [Tomori, H., et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581] 참조). 이어서, 부분입체이성질체를 전통적인 기술 (즉실리카 크로마토그래피, 결정화, HPLC 등)로 분리한 후, 키랄 보조물을 제거하여 거울이성질체적으로 순수한 물질을 수득할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 일부의 합성을 기재한다. 달리 언급하지 않는 한 모든 온도는 섭씨로 기재하였다. 시약은 상업적 제조사, 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 랑캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 입수하였고, 달리 언급하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
하기 기재된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압하에 또는 (달리 언급하지 않는다면) 무수 용매 중 건조 튜브로 수행하고, 반응 플라스크에는 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위하여 전형적으로 고무 마개를 끼웠다. 유리제품을 오븐 건조하고(거나) 가열 건조하였다.
HPLC 체류 시간 (Rt)은 분 단위로 보고하였다. 달리 기술하지 않는다면, 하기 HPLC 조건을 사용하여 보고된 체류 시간을 수득하였다: 컬럼: 워터스(Waters) YMC ODS-AQ, 3.0 x 50 mm; 물 중 5-95％ 구배 MeCN (0.01％ HFBA, 1％ IPA); 유속: 1.00 mL/분; 220 nm에서 검출.
1H-NNM 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리안(Varian) 기구로 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 판단 표준으로서 클로로포름 (7.25 ppm)을 사용하여 CDCl3 용액 (ppm 단위로 보고함)으로서 수득하였다. 필요에 따라 다른 NMR 용매를 사용하였다. 피크 다중도를 보고할 때, 하기 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (넓어짐), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선).
실시예 1A
Figure pat00014
4- 피페라지닐퀴나졸린 아미노 아미드의 제조
단계 1: 40 mL IPA 중 4-클로로퀴나졸린 (2.0 g, 12.2 mmol) (Tobe, Masanori, et al., Bioorg Med. Chem. 2003, 11(3), 383) 및 DIEA (3.2 mL, 18.2 mmol)의 용액에 Boc-피페라진 (1.96 g, 12.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 20시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 회전 증발로 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (DCM)에 용해시키고 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 회전 증발로 농축하였다. 생성된 오일을 디옥산 25 mL에 용해시키고, 4M HCl/디옥산 (46 mL, 182 mmol)을 적가하였다. 현탁액을 2분 동안 초음파처리하고, 실온에서 13시간 교반한 후, 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 건조물로 농축하였다. 생성된 아민 HCl 염을 2N NaOH에 용해시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 회전 증발로 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 (9:1:0.02 DCM/MeOH/NH4OH)상에서 정제하여 4-피페라지닐퀴나졸린을 황색 오일 (2.5 g, 96％)로서 수득하였다.
Figure pat00015
단계 2: CHCl3 중 4-피페라지닐퀴나졸린 (1.0 당량)의 용액에 현탁된 PS-CDI (아르고너트(Argonaut), 1.04 mmol/g, 2.2 당량)를 함유하는 존스(Jones) 튜브에 고체 Boc-보호된 아미노산 (1.5 당량)을 첨가하였다 (실시예 1B 참조). 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 진탕한 후, 이를 진공 여과하고, 수지를 CHCl3으로 헹구고, 여액을 회전 증발로 농축하였다. 필요하다면, 조 커플링된 생성물을 실리카 (DCM/EtOAc 또는 DCM/MeOH)상에서 정제하였다. 생성된 Boc-아미노 아미드를 최소한의 디옥산에 용해시키고, 4M HCl/디옥산 (10 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 5분 동안 초음파처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 회전 증발로 농축하였다. 고체를 에테르 중에 분산시키고, 질소압을 이용한 여과로 단리하고, 감압하에 건조하여 상응하는 4-피페라지닐퀴나졸린 아미노 아미드를 히드로클로라이드 염으로 수득하였다. 필요하다면, 히드로클로라이드 염을 1N NaOH로 유리-염기화하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축하고, 감압하에 건조하였다.
실시예 1B
하기 아미노산을 Boc-보호된 아미노산으로서 실시예 1, 단계 2에서의 4-피페라지닐퀴나졸린으로 도입하였다:
Figure pat00016
실시예 2 내지 21에 기재된 화합물은 실시예 1B에 나타낸 4-피페라지닐퀴나졸린 및 적절한 아미노산을 이용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 2
Figure pat00017
(2R)-2-아미노-3- 페닐 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Rt 2.15. MS (ESI+) [M+H]+ 362.
실시예 3
Figure pat00018
(2R)-2-아미노-4- 페닐 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온
Rt 2.26. MS (ESI+) [M+H]+ 376.
실시예 4
Figure pat00019
(2R)-2-아미노-3-(4- 메톡시페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Rt 2.15. MS (ESI+) [M+H]+ 392.
실시예 5
Figure pat00020
(2R)-2-아미노-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-3-(2- 티에닐 )-프로판-1-온
Rt 2.10. MS (ESI+) [M+H]+ 368.
실시예 6
Figure pat00021
(2R)-2-아미노-3-(3- 인돌릴 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Rt 2.24. MS (ESI+) [M+H]+ 401.
실시예 7
Figure pat00022
(2R)-2-아미노-3-(2- 클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Rt 2.23. MS (ESI+) [M+H]+ 396.
실시예 8
Figure pat00023
(2R)-2-아미노-3-(3- 클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Rt 2.30. MS (ESI+)[M+H]+ 396.
실시예 9
Figure pat00024
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Figure pat00025
실시예 10
Figure pat00026
(2R)-2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 (12)
Rt 2.23. MS (ESI+) [M+H]+ 380.
실시예 11
Figure pat00027
(2R)-2-아미노-3-(2- 나프틸 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Rt 2.39. MS (ESI+) [M+H]+ 412.
실시예 12
*
Figure pat00028
(2R)-2-아미노-2-(2- 인다닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-에탄-1-온
Rt 2.33. MS (ESI+) [M+H]+ 388.
실시예 13
Figure pat00029
(±)-2-(4- 플루오로페닐 )-2- 피페라지닐 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-에탄-1-온
Rt 2.21분. MS (ESI+) [M+H]+ 435.
실시예 14
Figure pat00030
(2R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Rt 2.39. MS (ESI+) [M+H]+ 430.
실시예 15
Figure pat00031
(2R)-2-아미노-3-(3,4- 디클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
*Rt 2.43. MS (ESI+) [M+H]+ 430.
실시예 16
Figure pat00032
(2R)-2-(N- 메틸아미노 )-3- 페닐 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온
Rt 2.15. MS (ESI+)[M+H]+ 376.
실시예 17
Figure pat00033
(2R)-2-(N,N-디메틸아미노)-3- 페닐 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온의 제조
1,2-디클로로에탄 중 (2R)-2-(N-메틸아미노)-3-페닐-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 (유리 염기, 14 mg, 0.037 mmol)의 용액에 포름알데히드 용액 (37％ w/w, 50 μL, 0.61 mmol), 이어서 Na(OAc)3BH (0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축하였다. 잔류물을 플루오로실(Fluorosil) 마개를 통해 ETOAC로 여과하고, 여액을 회전 증발로 농축하였다. 생성된 잔류물을 에테르에 용해시키고, 과량의 4M HCl/디옥산을 첨가하였다. 황색 고체를 질소압을 이용하여 여과로 단리하고, 감압하에 건조하여 원하는 생성물 (7 mg, 41％)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. Rt 2.20. MS (ESI+) [M+H]+ 390.
실시예 18
Figure pat00034
(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-((3R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-3-일)-메타논
Rt 2.21. MS (ESI+) [M+H]+ 374.
실시예 19
Figure pat00035
(2R)-2-(2- 아미노아세트아미도 )-3- 페닐 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온의 제조
(2R)-2-아미노-3-페닐-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 (유리 염기)을 Boc-글리신으로 아실화하고, 실시예 1의 단계 2에 따라 탈보호하여 (2R)-2-(2-아미노아세트아미도)-3-페닐-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온을 수득하였다. Rt 2.23. MS (ESI+) [M+H]+ 419.
*실시예 20
Figure pat00036
(2R)-2-(3- 아미노프로피온아미도 )-3- 페닐 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온의 제조
(2R)-2-아미노-3-페닐-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 (유리 염기)을 Boc-호모알라닌으로 아실화하고, 실시예 1의 단계 2에 따라 탈보호하여 (2R)-2-(3-아미노프로피온아미도)-3-페닐-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온을 수득하였다. Rt 2.24. MS (ESI+) [M+H]+ 433.
하기 제조된 화합물에 대해서, 보고된 체류 시간 (분)을 수득하기 위해 사용한 HPLC 조건은 다음과 같았다: 컬럼: 워터스 YMC ODS-AQ, 4.6 x 50 mm; 물 중 5-95％ 구배 MeCN (0.01％ HFBA, 1％ IPA); 유속: 2.00 mL/분; 220 nm에서 검출.
실시예 21
Figure pat00037
(2R)-2-[(2- 아미노에틸 )아미노]-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온의 제조
(2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 (유리 염기, 41 mg, 0.104 mmol)을 메탄올 0.7 mL 중의 Boc-2-아미노아세트알데히드 (16 mg, 0.104 mmol)와 함께 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaBH4 (6 mg, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 1N NaOH로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 (15:1 DCM/MeOH)상에서 정제하였다. 생성된 Boc-아민 중간체를 4M HCl/디옥산 1.4 mL로 처리하고, 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하였다. 고체를 질소압을 이용하여 여과로 단리하고, 감압하에 건조하여 원하는 생성물 (29 mg, 51％)을 트리히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. Rt 1.69. MS (CI+) [M+H]+ 439.
실시예 22
Figure pat00038
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-((2R)-2- 메틸 -4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온의 제조
4-((3R)-3-메틸피페라지닐) 퀴나졸린을 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 제조한 후, Boc-4-클로로-D-페닐알라닌으로 아실화하고, 실시예 1의 단계 2에 따라 탈보호하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-((2R)-2-메틸-4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온을 수득하였다. Rt 1.72. MS (CI+) [M+H]+ 410.
실시예 23
Figure pat00039
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(6- 페닐퀴나졸린 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 제조
단계 1: POCl3 (10 mL) 중 6-브로모퀴나졸린-4-올 (1.0 g, 4.44 mmol)의 용액을 110℃에서 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하며 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 얼음 (200 g)에 부었다. 용액을 DCM (300 mL)으로 추출하고, 물 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에 농축하여 비순수 6-브로모-4-클로로퀴나졸린을 갈색 고체로서 수득하고 이를 추가로 정제하지 않았다 (1.5 g). MS (APCI+) [M+H]+ 243.1.
단계 2: N-메틸피롤리디논 (50 mL) 중 단계 1로부터의 조 생성물 (1.5 g), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.29 g, 12.3 mmol) 및 트리에틸아민 (2.15 mL, 15.4 mmol)의 용액을 교반하과, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 물 (3 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 4-(6-브로모-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색의 오일 (1.5 g, 3.8 mmol, 단계 1로부터 85％)로서 수득하였다.
Figure pat00040
단계 3: HCl (Et2O 중 1.0 M, 30 mL)을 MeOH (50 mL) 중 4-(6-브로모퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 3.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하여 6-브로모-4-피페라진-1-일-퀴나졸린을 비스-히드로클로라이드 염 (1.3 g, 93％)으로서 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 295.1.
단계 4: EDCI·HCl (230 mg, 1.2 mmol), HOBt (160 mg, 1.2 mmol) 및 Boc-D-4-클로로페닐알라닌 (240 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 질소하에 DMF (8 mL) 중 6-브로모-4-피페라진-1-일-퀴나졸린 비스-히드로클로라이드 (360 mg, 0.98 mmol) 및 트리에틸아민 (0.30 mL, 1.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (100 mL)로 희석하고 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. Na2S04상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100％ EtOAc)로 정제하여 [2-[4-(6-브로모퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체 (320 mg, 57％)로서 수득하였다.
Figure pat00041
단계 5: THF (5 mL)를 실온에서 질소하에 Pd2dba3 (8.0 mg, 0.0087 mmol) 및 트리페닐아르신 (11 mg, 0.035 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 2분 동안 교반한 후, 캐뉼러를 통해 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 mL) 및 수성 나트륨 카르보네이트 (2M, 5 mL) 중 [2-[4-(6-브로모퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.087 mmol) 및 페닐보론산 (21 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액으로 이동시키고, 80℃에서 질소하에 밤새 교반하며 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하고, 물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에 농축하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100％ EtOAc)로 정제하여 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(6-페닐퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오일 (30 mg, 60％)로서 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 574.0 및 572.0.
단계 6: 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 실온에서 DCM (10 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(6-페닐-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 수성 NaOH (1N, 10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 NaOH (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에 농축하여 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6-페닐-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온을 무색의 오일 (23 mg)로서 수득하였다.
Figure pat00042
오일을 THF (10 mL)에 용해시키고, HCl (Et2O 중 1.O M, 10 mL)로 처리하고, 진공중에 농축하여 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6-페닐-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 비스-히드로클로라이드 염을 고체 (21 mg)로서 수득하였다.
실시예 24
Figure pat00043
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 티에노[3,2,b]피리딘 -7-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: DMF (15 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％, 0.24 g)에 티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (0.756 g)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 냉각 후, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (2.1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, Boc-피페라진 (1.9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하과, 생성된 용액을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 감압하에 농축하고 크로마토그래피 (1:4 헥산/EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색 오일 1.32 g (82.5％)으로서 수득하였다. Rt 2.10분. MS (ESI+) [M+H]+ 320.
단계 2: DCM (20 mL) 중 4-티에노[3,2-b]피리딘-7-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.32 g)를 디옥산 중 4N HCl (21 mL)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 아민 HCl 염을 포화 중탄산나트륨 (20 mL)에 용해시키고, DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축하여 7-피페라진-1-일-티에노[3,2-b]피리딘을 회백색 고체 (0.85 g, 93.8％)로서 수득하였다. Rt 1.40분. MS (ESI+) [M+H]+ 220.
단계 3: DIEA (0.07 mL) 및 HBTU (0.12 g)를 0℃에서 THF (5 mL) 중 (2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (0.092 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 7-피페라진-1-일-티에노[3,2-b]피리딘 (0.056 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 20 mL를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색 발포체 고체 (0.126 g, 98.5％)로서 수득하였다. Rt 2.43분. MS (ESI+) [M+H]+ 501.
단계 4: 생성된 Boc-아미노 아미드 (0.056 mg)를 디옥산에 용해시키고, 4M HCl/디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 농축하여 상응하는 아미노 아미드를 히드로클로라이드 염 (0.53 g, 98％)으로서 수득하였다. Rt 1.77분. MS (ESI+)[M+H]+ 401.
실시예 25
Figure pat00044
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: DCM (200 mL) 중 Boc-D-Phe(4-Cl)-OH (3.65 g, 12.2 mmol), 피페라진 (10 g, 116 mmol)의 용액에 HOBT (3.3 g, 24 mmol) 및 EDCI (4.7 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 여과 후, 유기 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-카르밤산 ter-부틸 에스테르 (0.58 g, 13％)를 수득하였다.
Figure pat00045
단계 2: 포름산 (100 mL) 중 3-아미노티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (20g, 127 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (13 g, 169 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조하여 3-포르밀아미노티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (20.5 g, 87％)를 수득하였다.
Figure pat00046
단계 3: 3-포르밀아미노티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (20.5 g, 111 mmol) 및 포름산암모늄 (21 g, 333 mmol)의 혼합물에 포름아미드 (29.8 g, 662 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 10시간 동안 140℃로 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조하여 생성물 3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (12.5 g, 74％)을 수득하였다.
Figure pat00047
단계 4: 0℃에서 DCM (100 mL) 중 DMF (13.2 mL, 170 mmol)의 용액에 DCM (100 mL) 중의 염화옥살릴 (22 mL, 252 mmol)을 매우 서서히 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 백색 겔 용액에 3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (12 g, 79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고 DCM (3 x 250 mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 백색 고체 (13.4 g, 99％)로서 수득하였다.
Figure pat00048
단계 5: 톨루엔 (5 mL)/TEA (1 mL) 중 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.163 mmol) 및 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (950 mg, 0.293 mmol)의 용액을 12시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (71 mg, 86.7％)를 수득하였다.
Figure pat00049
단계 6: DCM (2 mL) 중 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 정량적으로 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 402.
실시예 26
Figure pat00050
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: TEA (2 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 4,6-디클로로-5-아미노피리미딘 (1 g, 6.1 mmol)의 용액에 1-Boc-피페라진 (2.3 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 4-(5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 99％)를 수득하였다.
Figure pat00051
단계 2: N2하에서 TEA (10 mL) 및 THF (30 mL) 중 4-(5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 3.19 mmol) 및 TMS-아세틸렌 (1.5 g, 15 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2 (0.33 g, 0.47 mmol) 및 CuI (0.1 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 4-(5-아미노-6-트리메틸실라닐에티닐-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 25％)를 수득하였다.
Figure pat00052
단계 3: N2하에서 NMP (4 mL) 중 tBuOK (0.063 g, 0.56 mmol)의 용액에 NMP (1 mL) 중의 4-(5-아미노-6-트리메틸실라닐에티닐-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 켄칭하였다. NMP가 없어질 때까지 유기상을 염수 및 물로 세척한 후, MgS04상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43 mg, 53％)를 수득하였다.
Figure pat00053
단계 4: DCM (4 mL) 중 4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하 고, 잔류물을 DCM (5 mL) 중의 TEA (2 mL), Boc-D-Phe(4-Cl)-OH (43 mg, 0.14 mmol), HOBT (30 mg, 0.222 mmol) 및 EDCI (41 mg, 0.214 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 44％)를 수득하였다.
Figure pat00054
단계 5: DCM (4 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 정량적으로 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 385.
실시예 27
Figure pat00055
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -7-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 제조
단계 1: POCl3 (6 mL) 중 4-히드록시-3-니트로-피리딘 (2 g, 14 mmol)의 용액에 PCl5 (2.5 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 빙수로 냉각시키고, 물 (3 mL) 및 CHCl3 (6 mL)과 함께 격렬하게 교반하였다. 수성물질을 CHCl3 (5 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 MgSO4상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 제거하여 생성물 4-클로로-3-니트로-피리딘 (2.24 g, 99％)을 수득하였다.
Figure pat00056
단계 2: N2하에 -78℃에서 건조 THF (100 mL) 중 4-클로로-3-니트로-피리딘 (2 g, 13 mmol)의 용액에 과량의 비닐 마그네슘 브로마이드 (1.O M, 40 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응을 20％ NH4Cl (75 mL)로 켄칭하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.3 g, 16％)을 수득하였다.
Figure pat00057
단계 3: 크실렌 (4 mL) 및 TEA (1 mL) 중 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (40 mg, 0.262 mmol)의 용액에 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.27 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 6일 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 HPLC로 정제하여 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 mg, 8％)를 수득하였다.
Figure pat00058
단계 4: DCM (4 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 생성물 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온을 정량적으로 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 384.
실시예 28
Figure pat00059
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(6- 요오도티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 제조
단계 1: -78℃에서 THF (65 mL) 중 LDA (1.8M, 20.6 mL, 37.1 mmol)의 용액에 THF (50 mL) 중의 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 (5.26 g, 31 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, -78℃에서 THF (40 mL) 중의 I2 (12.7 g, 50 mmol)를 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 및 헥산-헥산들/DCM (50:1)로 세척하여 생성물 4-클로로-6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘 (6.86 g, 75％)을 수득하였다.
Figure pat00060
단계 2: DCE (5 mL)/TEA (2 mL) 중 4-클로로-6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘 (0.22 g, 0.742 mmol)의 용액에 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (44 mg, 95％)를 수득하였다.
Figure pat00061
단계 3: DCM (4 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 생성물 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온을 정량적으로 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 528.
실시예 29
Figure pat00062
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(6- 프로프 -1- 이닐 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 실온에서 THF (2 mL) 중 ZnBr2 (70 mg, 0.311 mmol)의 용액에 프로파르길 마그네슘 브로마이드 (0.5M, 0.6 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘 (50 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러슁하고, PdCl2(dppf)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(6-프로프-1-이닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17 mg, 40％)를 수득하였다.
Figure pat00063
단계 2: DCM (4 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(6-프로프-1-이닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 생성물 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6-프로프-1-이닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 정량적으로 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 440.
실시예 30
Figure pat00064
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(6-티오펜-3-일- 티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: DMF (3 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.080 mmol)의 용액에 2M Na2CO3 (0.1 mL) 및 3-티오페닐 보론산 (15 mg, 0.117 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 20분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(6-티오펜-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (16 mg, 34.4％)를 수득하였다.
Figure pat00065
단계 2: DCM (4 mL) 중 생성물 {1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(6-티오펜-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 생성물 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6-티오펜-3-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 정량적으로 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 484.
실시예 31
Figure pat00066
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(6- 메틸술파닐 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.080 mmol), 나트륨 메틸티올레이트 (12 mg, 2.15 mmol) 및 1,3-디-tert-부틸-프로판-디온 (940 mg, 0.22 mmol)의 용액에 N2를 퍼징하였다. NMP (2 mL) 및 CuCl (5 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 130℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-메틸술파닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 46％)를 수득하였다.
Figure pat00067
단계 2: DCM (4 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-메틸술파닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 생성물 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6-메틸술파닐-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 정량적으로 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 448.
실시예 32
Figure pat00068
4-{4-[2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1-일}- 티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 피리딘 (5 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.080 mmol)의 용액에 CuCN (20 mg, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 12시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-시아노티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (29 mg, 69％)를 수득하였다.
Figure pat00069
단계 2: DCM (4 mL) 중의 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-시아노티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 생성물 4-{4-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (12 mg, 44％)를 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 427.
실시예 33
Figure pat00070
2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(6- 메틸티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
*단계 1: DCE (5 mL)/TEA (1 mL) 중 4-클로로-6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘(0.5 g, 1.7 mmol)의 용액에 1-벤질-피페라진 (0.3 g, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (4-벤질-피페라진-1-일)-6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘 (0.65 g, 88％)을 수득하였다.
Figure pat00071
단계 2: 실온에서 THF (10 mL) 중 진공하에 건조된 ZnBr2 (0.5 g, 2.2 mmol)의 현탁액에 MeMgBr (3M, 0.6 mL, 1.8 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, N2하에 (4-벤질-피페라진-1-일)-6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘 (0.4 g, 0.92 mmol), 이어서 PdCl2 (dppf) (30 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 (0.16 g, 54％)을 수득하였다.
Figure pat00072
단계 3: MeOH (10 mL) 중 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 (65 mg, 0.20 mmol)의 용액에 Pd/C (10％, 20 mg) 및 2 소적의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선하에 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM (6 mL) 및 TEA (2 mL)에 용해시킨 후, Boc-D-Phe(4-Cl)-OH (59 mg, 0.20 mmol), 이어서 HOBT (50 mg, 0.37 mmol) 및 EDCI (74 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 생성물 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 59％)를 수득하였다.
Figure pat00073
단계 4: DCM (4 mL) 중 {1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 생성물 2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 정량적으로 수득하였다. MS (ESI+) [M+H]+ 416.
실시예 34
Figure pat00074
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(1H- 인다졸 -5-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 5-아미노인다졸 (2.53 g, 19.0 mmol), 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 (3.60 g, 20.1 mmol) 및 에탄올 (30 mL)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. Na2CO3 (2.14 g, 20.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 1 N HCl (100 mL)에 용해시키고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 4 NNaOH (30 mL)로 수상을 염기성으로 만들고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (20:1 DCM/MeOH 내지 20:1:0.5 DCM/MeOH/Et3N)로 정제하여 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 (1.26 g, 33％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00075
단계 2: DMF (5 mL) 중 (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 (0.119 g, 0.396 mmol) 및 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 (0.100 g, 0.494 mmol)의 용액에 EDCI (0.152 g, 0.791 mmol), HOBt (0.121 g, 0.791 mmol) 및 트리에틸아민 (0.110 mL, 0.791 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (80:1 내지 50:1 DCM/MeOH)로 정제하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.176 g, 92％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00076
단계 3: DCM (10 mL) 중 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.176 g, 0.364 mmol)의 용액에 4 N 디옥산 중의 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 증발시켰다. 생성된 고체를 이소프로필 알콜-에테르 (1:5) 중에 현탁시키고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (0.151 g, 91％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00077
실시예 35
Figure pat00078
(2S)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(1H- 인다졸 -5-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2S)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 (L)-Boc-4-클로로페닐알라닌을 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00079
단계 2: (2S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2S)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00080
실시예 36
Figure pat00081
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(1H- 인다졸 -6-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 6-피페라진-1-일-1H-인다졸은 5-아미노인다졸 대신에 6-아미노인다졸을 사용하여 실시예 34, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 203 [M+H]+; Rt = 1.53분.
단계 2: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-6-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 6-피페라진-1-일-1H-인다졸을 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00082
단계 3: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(1H-인다졸-6-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-6-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00083
실시예 37
Figure pat00084
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1:1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 (0.34 g, 1.3 mmol)의 용액에 3N NaOH (0.42 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각 후, 1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸카르보네이트 (0.25 g, 1.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산, 1:1)로 정제하여 4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.31 g, 82％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00085
단계 2: DMF (0.5 mL) 중 NaH (60％, 4 mg, 0.1 mmol)의 교반된 현탁액에 DMF (1 mL) 중 4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.100 g, 0.33 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.026 g, 0.18 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.023 g, 22％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00086
단계 3: 1-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인다졸 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 217 [M+H]+; Rt = 1.15분.
단계 4: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 1-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인다졸 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00087
단계 5: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00088
실시예 38
Figure pat00089
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 건조 DME (2 mL) 중 6-브로모 이소퀴놀린 (문헌 [NeikoNerenz, et al. (1998) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 437-447]에 따라 4-브로모벤즈알데히드로부터 제조함, 0.200 g, 0.961 mmol), 1-Boc 피페라진 (0.215 g, 1.15 mmol), K3PO4 (0.286 g, 1.35 mmol), (2'-디시클로헥실포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸아민 (0.028 g, 0.072 mmol) 및 Pd2dba3 (0.022 g, 0.024 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크를 N2하에 퍼징하고, 5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.210 g, 70％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00090
단계 2: 6-피페라진-1-일-이소퀴놀린 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00091
단계 3: (2R)-[1-(4-클로로벤질)-2-(4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 6-피페라진-1-일-이소퀴놀린 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00092
단계 4: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-[1-(4-클로로벤질)-2-(4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
*
Figure pat00093
실시예 39
Figure pat00094
(2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-(4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R)-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 6-피페라진-1-일-이소퀴놀린 디히드로클로라이드를 사용하고, (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 (D)-Boc-트립토판을 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00095
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-(4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(4-이소퀴놀린-6-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00096
실시예 40
Figure pat00097
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 메틸술파닐피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-클로로-5-요오도피리미딘 (3.00 g, 12.5 mmol) (문헌 [Takao Sakamoto, et al. (1986) Chem. Pharm. Bull., 2719-2724]에 따라 4 (3H)-피리미디논으로부터 제조함), Et3N (5.22 mL, 37.4 mmol), 1-Boc 피페라진 (2.79 g, 15.0 mmol) 및 NMP (30 mL)의 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-(5-요오도-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.81 g, 99％)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-요오도-4-피페라진-1-일-피리미딘 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(5-요오도-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00099
단계 3: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-요오도피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 5-요오도-4-피페라진-1-일-피리미딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00100
단계 4: 둥근 바닥 플라스크를 나트륨 메탄티올레이트 (17 mg, 0.25 mmol), (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-요오도피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (71 mg, 0.12 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸-헵탄-3,5-디온 (6 mg, 0.25 당량)으로 충전하였다. 진공 퍼징 및 N2 재공급 후, NMP (3 mL) 및 CuCl (6 mg, 0.06 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-메틸술파닐피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (24 mg, 39％)를 무색의 고무질(고무질)로서 수득하였다.
Figure pat00101
단계 5: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-메틸술파닐피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-메틸술파닐피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00102
실시예 41
Figure pat00103
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 페닐피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R)-1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-요오도피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.150 g, 0.262 mmol), 페닐보론산 (0.042 g, 0.341 mmol) 및 2N 나트륨 카르보네이트 용액 (0.34 mL, 0.68 mmol)을 DME (3 mL) 중에서 교반하고, 혼합물을 N2로 15분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.015 g, 0.013 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM과 물 사이에서 분배하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc (3:1 내지 1:1)로 용출하면서 플래쉬 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-11-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(5-페닐피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.074 g, 54％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00104
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-페닐피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(5-페닐피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00105
실시예 42
Figure pat00106
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5-티오펜-3-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R) -{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(5-티오펜-3-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 페닐보론산 대신에 3-티오펜보론산을 사용하여 실시예 41, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00107
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-티오펜-3-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(5-티오펜-3-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00108
실시예 43
Figure pat00109
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 페녹시피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
둥근 바닥 플라스크를 페놀 (33 mg, 0.35mmol),(2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-요오도피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.175 mmol), Cs2CO3 (114 mg, 0.350 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸-헵탄-3,5-디온 (8 mg, 0.25 당량)으로 충전하였다. 진공 퍼징 및 N2 재공급 후, NMP (3 mL) 및 CuCl (9 mg, 0.09 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고 건조하였다. 용매를 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10:1 DCM/MeOH)하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하고, 이를 디옥산 중 4 N HCl로 처리하여 디히드로클로라이드 염 (36 mg, 38％)으로 전환시켰다.
Figure pat00110
실시예 44
Figure pat00111
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 요오도피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
표제 화합물은 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-요오도피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00112
실시예 45
Figure pat00113
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 클로로피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R)-1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-클로로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 4-클로로-5-요오도피리미딘 대신에 4,5-디클로로피리미딘 (문헌 [Chestfield J. et al. (1955) J. Chem. Soc. Abstracts, 3478-3481]에 따라 5-클로로피리미딘-4-올로부터 제조함)을 사용하고, 1-Boc 피페라진 대신에 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 40, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00114
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-클로로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-클로로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00115
실시예 46
Figure pat00116
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 플루오로피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-플루오로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 4-클로로-5-요오도피리미딘 대신에 4-클로로-5-플루오로피리미딘 (문헌 [Kheifets, G. M. et al., 2000, Russian J. Org. Chem., 1373-1387]에 따라 5-플루오로피리미딘-4-올로부터 제조함)을 사용하고, 1-Boc 피페라진 대신에 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 40, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00117
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(S-플루오로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-플루오로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00118
실시예 47
Figure pat00119
(2R)-2-아미노-1-[4-(5- 벤질옥시피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-3-(4- 클로로페닐)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 밀봉 튜브를 4-(5-요오도-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (780 mg, 2.00 mmol), CuI (38 mg, 0.20 mmol), 1,10-페나트롤린 (72 mg, 0.4 mmol), Cs2CO3 (912 mg, 2.8 mmol), 벤질 알콜 (0.62 mL, 6.0 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)으로 충전하고, 110℃에서 40시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 용출하면서 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 실리카 겔상 (10:1 헥산/EtOAc)에서 크로마토그래피하여 4-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.640 g, 86％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00120
단계 2: 5-벤질옥시-4-피페라진-1-일-피리미딘 디히드로클로라이드는 (2R)-1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 271 [M+H]+; Rt= 1.64분.
단계 3: (2R)-[2-[4-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 5-벤질옥시-4-피페라진-1-일-피리미딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00121
단계 4: (2R)-2-아미노-1-[4-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로페닐)-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-[2-[4-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00122
실시예 48
Figure pat00123
(2R)-2-아미노-1-[4-(5- 아미노피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-3-(4- 클로로페닐)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-피페라진-1-일-피리미딘-5-일아민 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(5-아미노피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (미국 특허 제5,563,142호에 기재된 절차에 따라 4,6-디클로로-니트로피리미딘으로부터 제조함)를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 180 [M+H]+; Rt= 1.12분.
단계 2: (2R)-[2-[4-(5-아미노피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 4-피페라진-1-일-피리미딘-5-일아민 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00124
단계 3: (2R)-2-아미노-1-[4-(5-아미노피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로페닐)-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-[2-[4-(5-아미노피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00125
실시예 49
Figure pat00126
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 메톡시피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: N2하에 MeOH (20 mL) 중 4-(5-벤질옥시피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.540 g, 1.46 mmol)의 교반 용액에 탄소상 10％ Pd (40 mg)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 용기를 진공하에 비운 후, 풍선을 이용하여 수소 분위기하에 두었다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 때, 수소 기체를 방출시키고, 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-(5-히드록시피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.390 g, 95％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00127
단계 2: 4-피페라진-1-일-피리미딘-5-올 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(5-히드록시피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 181 [M+H]+; Rt= 1.15분.
단계 3: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-히드록시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 4-피페라진-1-일-피리미딘-5-올 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00128
DMF (2 mL) 중 메틸 요오다이드 (18 mg, 0.13 mmol), K2CO3 (18 mg, 0.13 mmol) 및 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-히드록시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-메톡시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 39％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00129
(2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-메톡시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-메톡시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00130
실시예 50
Figure pat00131
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 이소프로폭시피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-이소프로폭시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 메틸 요오다이드 대신에 이소프로필브로마이드를 사용하여 실시예 49, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00132
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-이소프로폭시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-이소프로폭시피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00133
실시예 51
Figure pat00134
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 메틸피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: DMF (2 mL) 중 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-요오도피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.070 g, 0.12 mmol), 메틸보론산 (0.022 g, 0.37 mmol), K2CO3 (0.085 g, 0.61 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.0086 g, 0.012 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (70:1)로 용출하면서 플래쉬 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-메틸피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.022 g, 39％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00135
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-메틸피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-메틸피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00136
실시예 52
Figure pat00137
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 신놀린 -4-일-피페라진-1-일-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: DMF (5 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％, 0.099 g, 2.46 mmol)의 현탁액에 DMF (2 mL) 중의 신놀린-4-올 (미국 특허 제4,620,000호에 기재된 절차에 따라 2-아미노아세토페논으로부터 제조함), 0.300 g, 2.05 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 냉각 후, DMF (2 mL) 중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (0.880 g, 2.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-Boc 피페라진 (0.765 g, 4.11 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:1 내지 1:3 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-신놀린-4-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.246 g, 38％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00138
단계 2: 4-피페라진-1-일-신놀린 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-신놀린-4-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00139
단계 3: (2R)-[1-(4-클로로벤질)-2-(4-신놀린-4-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 4-피페라진-1-일-신놀린 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00140
단계 4: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-신놀린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-[1-(4-클로로벤질)-2-(4-신놀린-4-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00141
실시예 53
Figure pat00142
(2R)-2-아미노-1-(4- 신놀린 -4-일-피페라진-1-일)-3- 페닐프로판 -1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R)-[1-벤질-2-(4-신놀린-4-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 4-피페라진-1-일-신놀린 디히드로클로라이드를 사용하고, (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 (D)-Boc-페닐알라닌을 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00143
단계 2: (2R)-2-아미노-1-(4-신놀린-4-일-피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-[1-벤질-2-(4-신놀린-4-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00144
실시예 54
Figure pat00145
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(2- 메틸퀴나졸린 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(2-메틸퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 4-클로로-5-요오도피리미딘 대신에 4-클로로-2-메틸퀴나졸린을 사용하고, 1-Boc 피페라진 대신에 [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 40, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00146
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-메틸퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(2-메틸퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00147
실시예 55
Figure pat00148
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(2- 클로로퀴나졸린 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸} -카르밤산 tert-부틸 에스테르는 4-클로로-5-요오도피리미딘 대신에 2,4-디클로로퀴나졸린을 사용하고, 1-Boc 피페라진 대신에 [1-(4-클로로벤질)-2옥소-2-피페라진-1-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르를 사용하여 실시예 40, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00149
단계 2: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00150
실시예 56
Figure pat00151
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(2- 메톡시퀴나졸린 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
MeOH (1 mL) 중 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (23 mg, 0.043 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물 (14 mg, 65％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00152
실시예 57
Figure pat00153
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4-퀴놀린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온의 제조
단계 1: 톨루엔 (100 mL) 중 4-클로로퀴놀린 (2.0 g, 12.2 mmol)의 용액에 피페라진 (7.98 g, 92.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 96시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 이어서 0℃로 더 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하여 침전된 히드로클로라이드 염을 제거하였다. 염을 톨루엔으로 세척한 후, 합한 여액을 10％ 수성 아세트산 (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 디에틸 에테르 (25 mL)로 세척한 후, 1M NaOH를 첨가하여 pH 8-10까지 염기성으로 만들었다. 생성된 수성 혼합물을 로 추출하 디클로로메탄 (3 x 25 mL). 합한 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축하였다. 조 잔류물인 4-피페라지닐퀴놀린을 황색 고체 (2.54 g, 97％)로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR은 문헌 [Abel, M. D., et al., Journal of Heterocyclic Chemistry (1996), 33(2), 415-420]에 보고된 것과 일치하였다.
단계 2: CHCl3 중 4-피페라지닐퀴놀린 (1.0 당량)의 용액에 현탁된 PS-CDI (아르고너트, 1.04 mmol/g, 2.2 당량)를 함유하는 존스 튜브에 고체 Boc-보호된 아미노산 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 진탕한 후, 이를 진공 여과하고, 수지를 CHCl3으로 헹구고, 여액을 회전 증발로 농축하였다. 필요하다면, 조 커플링된 생성물을 실리카상에서 정제하였다 (DCM/EtOAc 또는 DCM/MeOH). 생성된 Boc-아미노 아미드를 최소한의 디옥산에 용해시키고, 4M HCl/디옥산 (10 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 5분 동안 초음파처리하고 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이를 회전 증발로 농축하였다. 고체를 에테르 중에 분산시키고, 질소압을 이용하여 여과로 단리하고, 감압하에 건조하여 상응하는 아미노 아미드를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였고, 이는 HPLC 분석으로 90％ 순수하였다. Rt 2.36. MS (APCI+) [M+H]+ 395. Rt 2.36. MS (APCI+) [M+H]+ 395.
실시예 58
Figure pat00154
1- 퀴나졸린 -4-일-피페리딘-4- 카르복실산 (2-아미노-에틸)-(4- 클로로벤질 )-아미드 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 트리에틸아민 (12.7 mL, 91.1 mmol)을 상온에서 THF (80 mL) 중 4-클로로-퀴나졸린 (5.00 g, 30.4 mmol) 및 에틸 이소니페코테이트 (4.78 g, 30.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 환류한 후, 혼합물을 진공중에 농축하고, 생성된 잔류물을 DCM과 수성 0.1 M NaOH 사이에서 분배하였다. 분리된 DCM 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 생성된 고체를 Et2O 중에 현탁시키고 여과하여 1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (8.0 g, 28.0 mmol)를 수득하였다. 상기 물질을 EtOH (50 mL) 및 THF (50 mL)에 용해시킨 후, H2O (50 mL) 중의 NaOH (3.73 g, 93.4 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1.0 NHCl (93.5 mL)로 중화시키고, 진공중에 농축하였다. 휘발성 유기물을 제거한 후, 백색 침전물이 생성된 수성 용액 중에 형성되었다. 고체를 여과해 내고 대기 건조하여 1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-카르복실산 (6.5 g)을 수득하였다.
Figure pat00155
단계 2: 염화티오닐 (1.37 mL, 18.8 mmol)을 DCM (40 mL) 중 1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-카르복실산 (2.20 g, 8.55 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 이로써 맑은 용액이 얻어졌다. 2시간 동안 교반한 후, 침전물을 형성하고, 여과해 내어 1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드를 백색 고체 (2.0 g)로서 수득하였다.
단계 3: DCE (10 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노에틸) 카르바메이트 (1.00 g, 6.24 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (0.90 g, 6.37 mmol)의 용액을 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (1.98 g, 9.36 mmol)를 한번에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.2 N HCl로 pH 2까지 산성화시키고, DCM으로 추출하였다 (3회, 각각 버림). 산성 수층을 2.0 M NaOH로 pH 10까지 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 [2-(4-클로로벤질아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오일 (1.0 g)로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 285, 287 [M+H]+.
단계 4: 1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (197 mg, 0.63 mmol)를 빙조에서 냉각된 DCM (6.5 mL) 중 [2-(4-클로로벤질아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 0.63 mmol) 및 DMAP (154 mg, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (50 mL)과 1.0 M HCl 1 mL를 함유하는 H2O (80 mL) 사이에서 분배하였다. DCM 층을 배출시키고, 산성 수층을 DCM으로 3회 더 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 용출액으로 EtOAc를 이용하여 조 물질을 크로마토그래피하여 (SiO2) {2-[(4-클로로벤질)-(1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (190 mg)를 수득하였다.
단계 5: 1-{2-[(4-클로로벤질)-(1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (190 mg, 0.36 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시킨 후 Et2O 중의 2.0 M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCE로 희석하고 진공중에 농축하였다. 이어서, 생성된 백색 고체를 MeCN 중에 현탁시키고, 진공중에 농축하여 (2회 반복) 1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-카르복실산 (2-아미노-에틸)-(4-클로로벤질)-아미드 디히드로클로라이드를 백색 분말 (120 mg)로서 수득하였다.
Figure pat00156
실시예 59
Figure pat00157
2-(R)-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.50 g, 16.4 mmol) 및 N-벤질 피페라진 (3.18 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 175℃에서 3시간 동안 밀봉된 튜브에서 용융시켜, 결정질 고체 덩어리를 형성시켰다. 0.1 M 수성 NaOH 용액 (10 mL)을 첨가하고, 고체를 파괴시켜 현탁액을 수득하였다. 여과로 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체 (3.90 g)로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 293 [M+H]+.
단계 2: MeOH (60 mL) 중 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.90 g, 13.3 mmol) 및 Pd(OH)2/C (937 mg, 1.33 mmol)의 용액을 H2 1기압 하에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 농축하여 4-피페라진-1-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 고체 (100 mg이 유리 염기로서 남음)로서 수득하였다. 남아있는 물질을 MeOH 중에 현탁시키고 Et2O 중 2.0 M HCl로 처리하였다. 상기 혼합물을 진공중에 농축하여 4-피페라진-1-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 디히드로클로라이드 (2.30 g)를 수득하였다.
Figure pat00158
단계 3: PyBrop (407 mg, 0.87 mmol)를 빙조에서 냉각된 DCM (5 mL) 중 (R)-N-Boc-4-클로로페닐알라닌 (458 mg, 1.53 mmol) 및 4-피페라진-1-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.73 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 이어서, DIEA (0.66 mL, 3.78 mmol)를 적하하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 0.1 N HCl 세척하였다. 분리된 DCM 층을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 상기 물질을 MeOH (4 mL)에 용해시킨 후, H2O (2 mL) 중의 LiOH 일수화물 (122 mg, 2.91 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 용출액으로서 2％ MeOH/DCM, 이어서 5％ MeOH/DCM을 이용하여 크로마토그래피하였다 (SiO2). 생성된 물질을 DCM (4 mL) 및 Et2O 중의 2.0 M HCl (2 mL)에 용해시킨 후, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고 용출액으로서 10％ MeOH/DCM, 이어서 10％ (MeOH 중의 7 N NH3)/DCM을 이용하여 크로마토그래피하였다 (SiO2). 정제된 물질을 MeOH에 용해시킨 후, Et2O 중의 2.0 N HCl을 첨가하고, 이어서 진공중에 농축하였다. 생성된 유리를 Et2O 중에 현탁시키고 진공중에 농축하여 (2회 반복) 2-(R)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 회백색 분말 (50 mg)로서 수득하였다.
Figure pat00159
실시예 60
Figure pat00160
3-아미노-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-2-p- 톨릴 -프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: n-BuLi (헥산 중의 1.60M, 40.7 mL, 65.1 mmol)을 THF 280 mL 중 디이소프로필아민 (9.4 mL, 67.0)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각하였다. THF 10 mL 중 p-톨릴-아세트산 메틸 에스테르 (10.48 g, 63.8 mmol; p-톨릴-아세트산으로부터 제조함)의 용액을 주사기로 -78℃ LDA 용액으로 첨가한 후, 45분 동안 교반하였다. 순수 tert-부틸 브로모아세테이트 (28 mL)를 주사기로 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 욕조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 5시간 동안 더 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 유기물을 진공중에 제거하였다. 오일성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조 오일을 실리카 겔 (25:1 헥산:EtOAc)상에서 정제하여 2-p-톨릴-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르를 담황색 오일 (15.3 g, 86％)로서 수득하였다.
Figure pat00161
단계 2: DCM 110 mL 중 2-p-톨릴-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (15.3 g, 54.8 mmol)의 용액을 실온에서 순수 TFA (63 mL)로 처리하였다. 혼합물을 완료시까지 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 진공중에 밤새 건조하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 톨루엔 190 mL 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 디페닐포스포릴 아지드 (13.4 mL, 62.1 mmol) 및 트리에틸 아민 (19.7 mL, 141 mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물 (균질)을 실온으로 가온하고, 완료시까지 4시간 동안 교반하였다. 용액을 1％ 시트르산 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 조 아지드를 tert-부탄올 190 mL에 용해시키고, 순수 SnCl4 (0.25 mL, 2.82 mmol)로 처리하고, 질소를 증발시키면서 90℃로 조심스럽게 가열하였다. 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭한 후 농축하였다. 오일성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (9:1 헥산:EtOAc)상에서 정제하여 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르를 담황색 오일 (12.3 g, 74％)로서 수득하였다.
Figure pat00162
단계 3: 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르 (12.3 g, 41.9 mmol)를 1:1 THF:물 200 mL에 용해시키고, 실온에서 수산화리튬 일수화물 (2.64 g, 62.9 mmol)로 처리하였다. 반응물을 완료시까지 밤새 실온에서 교반하고 진공중에 농축하였다. 오일성 혼합물을 물로 분배하고, EtOAc로 세척하였다 (폐기함). 수성물질을 pH가 2 미만이 될 때까지 고체 KHS04로 처리한 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-p-톨릴-프로피온산을 백색 고체 (10.95 g, 93％)로서 수득하였다.
Figure pat00163
단계 4: 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.174 mmol, 2N NaOH로 유리 염기화하고 DCM으로 추출함), HOBt 일수화물 (27 mg, 0.174 mmol), 및 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-p-톨릴-프로피온산 (58 mg, 0.209 mmol)을 DCM/3-5 소적의 THF 1.3 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 DCC (43 mg, 0.209 mmol)로 처리하고, 완료시까지 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 압착 셀라이트를 통해 진공 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여액을 2N 수산화나트륨 용액과 함께 5분 동안 교반하고, 분별 깔대기로 이동시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:19 DCM:EtOAc)상에서 정제하여 3-Boc-아미노-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-2-p-톨릴-프로판-1-온을 수득하였다. 상기 물질을 1,4-디옥산 1.0 mL에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl 1.0 mL로 처리하였다 (침전). 혼합물을 완료시까지 밤새 실온에서 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 고체를 최소량의 MeOH에 용해시킨 후, 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 질소압을 이용하여 다공성(fritted) 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고 진공중에 건조하여 3-아미노-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-2-p-톨릴-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 담황색 분말 (60 mg, 77％)로서 수득하였다.
Figure pat00164
실시예 61
Figure pat00165
4-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온의 제조
단계 1: (4-클로로페닐)-아세트산 (20.0 g, 106 mmol)을 상온에서 에탄올 220 mL에 용해시켰다. 촉매량의 황산 (10 소적)을 첨가하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 반응물을 완료시까지 밤새 교반하고 30 mL로 농축하였다. 농축액을 에틸 아세테이트와 반-포화 NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 원하는 순수한 (4-클로로페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 오일 (21.0 g, 99％)로서 수득하였다.
Figure pat00166
단계 2: (4-클로로페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (9.52 g, 47.9 mmol)를 THF 80 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (538 mg, 4.79 mmol)로 처리하였다. 생성된 오렌지색 용액을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. tert-부틸 아크릴레이트 (7.72 mL, 52.7 mmol)를 3개의 동일한 분량으로 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공중에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (9:1 헥산:EtOAc로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 2-(4-클로로페닐)-펜탄디오산 5-tert-부틸 에스테르 1-에틸 에스테르를 80％ 초과의 순도로 수득하였다 (9.00 g, 57％).
Figure pat00167
단계 3: 2-(4-클로로페닐)-펜탄디오산 5-tert-부틸 에스테르 1-에틸 에스테르 (9.00 g, 27.5 mmol)를 실온에서 DCM 40 mL에 용해시키고, TFA 40 mL로 서서히 처리하였다. 용액을 완료시까지 3시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 밤새 진공하에 저장한 후, 톨루엔 80 mL에 용해시켰다. 용액을 질소하에 탈기하고, 0℃로 냉각시키고, 각각 트리에틸 아민 (8.44 mL, 60.6 mmol)으로 처리하고, 디페닐포스포릴 아지드 (6.53 mL, 30.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한 후 진공중에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 1 w/w％ 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (< 30℃) 중간체 아지드를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 tert-부탄올 80 mL에 즉시 용해시키고, SnCl4 (DCM 중 1.O M 용액 1.65 mL, 1.65 mmol)로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 80℃로 가열하여 질소 기체를 방출시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 처리하고, 진공중에 농축하여 겔을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (4:1 헥산:EtOAc으로 용출되는 실리카 겔, Rf= 0.20)로 정제하여 순수한 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-부티르산 에틸 에스테르를 무색의 오일 (5.61 g, 60％)로서 수득하였다.
Figure pat00168
단계 4: 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-부티르산 에틸 에스테르 (5.61 g, 16.4 mmol)를 THF 40 mL 및 물 10 mL에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 수산화리튬 일수화물 (1.38 g, 32.8 mmol)로 처리하여 황색 용액을 수득하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 15 mL로 농축하고, 물로 희석하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 세척한 후 (폐기), 산성 (pH = 2-3)일 때까지 3M HCl 용액으로 처리하였다. 생성된 백색 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-부티르산을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 최소량의 따뜻한 (60℃) 헥산 중에 재용해시키고 재농축하여 순수한 원하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pat00169
단계 5: 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 (60 mg, 0.21 mmol) 및 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-부티르산 (62 mg, 0.21 mmol)을 DCM 1.5 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 각각 PyBrop (98 mg, 0.21 mmol) 및 DIEA (74 μL, 0.42 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 내용물을 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 NaHCO3 용액으로 세척하고, 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 순수한 Boc-중간체를 무색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 1,4-디옥산 1.0 mL에 용해시키고, 4M 디옥산 중의 HCl (2.79 mmol) 1.0 mL로 처리하였다. 용액을 완료시까지 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 디에틸 에테르로 희석시키고, 진공 여과로 단리하였다. 고체 패드를 건조 질소 스트림 하에서 건조시켜 순수한 4-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 비스-히드로클로라이드를 백색 고체 (32 mg, 37％)로서 수득하였다. 소량의 생성물을 분석 목적으로 유리 염기화하였다.
Figure pat00170
실시예 62
Figure pat00171
(3E)-4- 페닐 -2-피페라진-1-일-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)- 부트 -3-엔-1-온 트리히드로클로라이드의 제조
(3E)-4-페닐-2-피페라진-1-일-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부트-3-엔-1-온 트리히드로클로라이드 (17 mg, 47％)는 (3E)-2-(4-Boc-피페라지닐)-4-페닐부트-3-에노산을 사용하여 실시예 1A의 제조를 위해 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 443 [M+H]+. HPLC Rt 2.31분.
실시예 63
Figure pat00172
3-아미노-4- 페닐 -N-(1- 퀴나졸린 -4-일-피페리딘-4-일)- 부티라미드 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: IPA 45 mL 중 4-클로로퀴나졸린 (2.0 g, 12.2 mmol)의 용액에 Boc-4-아미노피페리딘 (2.56 g, 12.8 mmol) 및 DIEA (3.2 mL, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 1N NaOH, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 4-(4-Boc-아미노피페리딘-1-일) 퀴나졸린을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 1:1 디옥산:DCM 40 mL 중 조 4-(4-Boc-아미노피페리딘-1-일) 퀴나졸린의 용액에 4M HCl/디옥산 20 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 이를 건조물로 농축하였다. 잔류물을 DCM 및 1M NaOH 중에서 교반하고, 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (8:1 EtOAc:MeOH)상에서 정제하여 4-(4-아미노피페리딘-1-일)퀴나졸린 (2.7 g, 96％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00173
단계 3: 3-아미노-4-페닐-N-(1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-일)-부티라미드 디히드로클로라이드 (10 mg, 33％)는 Boc-p-호모페닐알라닌을 사용하여 실시예 1A, 단계 2에서 예시된 절차에 따라 4-(4-아미노피페리딘-1-일) 퀴나졸린으로부터 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 390 [M+H]+. HPLC Rt 1.94분.
실시예 64
Figure pat00174
3-아미노-4- 페닐 -N-(1- 퀴나졸린 -4-일-피페리딘-4- 일메틸 )- 부티라미드 디히드로클로라이드의 제조
3-아미노-4-페닐-N-(1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-일메틸)-부티라미드 디히드로클로라이드 (13 mg, 42％)는 SNAr 단계에서 4-Boc-아미노메틸피페리딘을 사용하여 실시예 63의 제조를 위해 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 404 [M+H]+. HPLC Rt 1.98분.
실시예 65
Figure pat00175
3-아미노-4- 페닐 -1-[4-( 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-피페리딘-1-일]-부탄-1-온 디히드로클로라이드의 제조
3-아미노-4-페닐-1-[4-(퀴나졸린-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온 디히드로클로라이드 (19 mg, 59％)는 SNAr 단계에서 4-아미노-1-Boc-피페리딘을 사용하여 실시예 63의 제조를 위해 기재된 절차로 제조하였다.
실시예 66
Figure pat00176
3-아미노-4- 페닐 -1-[3-( 퀴나졸린 -4- 일아미노 )- 피롤리딘 -1-일]-부탄-1-온 디히드로클로라이드의 제조
3-아미노-4-페닐-1-[3-(퀴나졸린-4-일아미노)-피롤리딘-1-일]-부탄-1-온 디히드로클로라이드 (16 mg, 51％)는 SNAr 단계에서 3-아미노-Boc-피롤리딘을 사용하여 실시예 63의 제조를 위해 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 376 [M+H]+. HPLC Rt 2.17분.
실시예 67
Figure pat00177
3-아미노-4- 페닐 -N-[3-( 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-프로필]- 부티라미드 디히드로클로라이드의 제조
3-아미노-4-페닐-N-[3-(퀴나졸린-4-일아미노)-프로필]-부티라미드 디히드로클로라이드 (14 mg, 46％)는 SNAr 단계에서 Boc-프로필렌디아민을 사용하여 실시예 63의 제조를 위해 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 364 [M+H]+. HPLC Rt 2.14분.
실시예 68
Figure pat00178
3-아미노-4- 페닐 -N-[3-( 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-에틸]- 부티라미드 디히드로클로라이드의 제조
3-아미노-4-페닐-N-[3-(퀴나졸린-4-일아미노)-에틸]-부티라미드 디히드로클로라이드 (11 mg, 37％)는 SNAr 단계에서 Boc-에틸렌디아민을 사용하여 실시예 63의 제조를 위해 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 350 [M+H]+. HPLC Rt 2.07분.
실시예 69
Figure pat00179
3-아미노-4- 페닐 -N-(3- 퀴나졸린 -4-일-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -6-일)- 부티라미드 디히드로클로라이드의 제조
3-아미노-4-페닐-N-(3-퀴나졸린-4-일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-부티라미드 디히드로클로라이드 (19 mg, 59％, 부분입체이성질체의 혼합물)는 SNAr 단계에서 (1a,5a,6a)-6-Boc-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (문헌 [Tamim F. Braish et al. 1996, 1100-1102]에 따라 제조함)을 사용하여 실시예 63의 제조를 위해 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 388 [M+H]+. HPLC Rt 2.13, 2.23분.
실시예 70
Figure pat00180
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: IPA 130 mL 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.0 g, 32.6 mmol), Boc-피페라진 (15 g, 81 mmol), 및 DIEA (19.8 mL, 114 mmol)를 함유하는 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 (20:1 DCM:MeOH)상에서 플래쉬하여 황색 분말을 수득하고, MeOH/최소량의 DCM으로부터 재결정화하여 4-Boc-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 백색 결정질 고체 (3개의 수확물)로서 수득하였다.
Figure pat00181
단계 2: DCM 225 mL 중 4-Boc-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 용액에 4M HCl/디옥산 120 mL를 첨가 깔대기로 적가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조하여 4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (8.44 g, 94％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00182
단계 3: DMF 1.6 mL 중 4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (30 mg, 0.11 mmol), HOBt·H20 (17 mg, 0.11 mmol), TEA (45 L, 0.33 mmol), 및 (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 (39 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DCC (27 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 고체를 솜 마개를 통해 진공 여과로 제거하고, DCM으로 헹구었다. 여액을 농축하고, 조물질을 실리카 겔 (1:1 내지 1:4 DCM:EtOAc)상에서 정제하여 (2R)-2-Boc-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 디옥산 1 mL 중 (2R)-2-Boc-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 용액에 4M HCl/디옥산 1 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 고체를 최소한의 MeOH에 용해시킨 후, 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (19 mg, 38％)를 분홍색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00183
실시예 71
Figure pat00184
(S)-2- 아미노메틸 -3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: nBuLi (헥산 중 1.6M, 20 mL, 32 mmol)을 -78℃에서 N2하에 THF (60 mL) 중 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (5.2 g, 29 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 10 mL 동안 교반한 후, 3-(4-클로로페닐)-프로피오닐 클로라이드 (6.0 g, 29 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용액을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에 농축하였다. 생성물을 실리카상 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 (4R,5S)-3-[3-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (4.8 g, 48％)을 수득하였다.
Figure pat00185
단계 2: NaHMDS (1.0M, 17 mL, 17 mmol) -78℃에서 N2하에 THF (200 mL) 중 (4R,5S)-3-[3-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (4.8g, 14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.5 mL, 17 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 4시간에 걸쳐 -20℃로 가온한 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하고, 실리카상 컬럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 (3S)-3-(4-클로로벤질)-4-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-4-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르 (5.1 g, 80％)를 수득하였다.
Figure pat00186
단계 3: DCM (100 mL) 중 (3S)-3-(4-클로로벤질)-4-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-4-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르 (5.1 g, 11 mmol)의 용액을 TFA (50 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공중에 농축하고, 톨루엔 중에 용해시키고, 진공중에 농축하였다. 6시간 동안 고진공에 두어 (3S)-3-(4-클로로벤질)-4-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-4-옥소-부티르산 (4.5 g, 100％)을 수득하였다.
Figure pat00187
단계 4: NEt3 (700 μL, 5.0 mmol)을 0℃에서 N2하에 PhMe (50 mL) 중 (3S)-3-(4-클로로벤질)-4-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-4-옥소-부티르산 (1.O g, 2.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이후 디페닐포스포릴 아지드(650 μL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1％ 시트르산으로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 진공중에 농축하였다. tBuOH (50 mL) 중에 용해시키고, SnCl4 (DCM 중 1.O M, 0.1 mL)를 첨가하고, 교반하고 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 포화 수성 중탄산염으로 켄칭하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 생성물을 물 (100 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에 농축하였다. 생성물을 실리카상, 이어서 바이오티지(바이오티지)상에서 컬럼 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산)로 정제하여 [(2S)-2-(4-클로로벤질)-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 25％)를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 373 [M-Boc+H]+; Rt: 3.92분.
단계 5: 0℃에서 THF/H2O (30/10 mL) 중 [(2S)-2-(4-클로로벤질)-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.63 mmol)의 용액에 LiOH (80 mg, 1.9 mmol) 및 H2O2 (30 부피％, 3.0 mL, 0.63 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, Na2SO3 (포화 용액, 10 mL)을 서서히 조심스럽게 첨가하였다. EtOAc (100 mL)로 희석하고 물 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수층을 산성화하고 (1N HCl), EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에 농축하여 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (150 mg, 75％)을 수득하였다. LCMS (APCI-) m/z 322 [M-Boc+H]+; Rt: 2.23분.
단계 6: NEt3 (150 μL, 1.1 mmol)을 실온에서 DMF (15 mL) 중 4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (100 mg, 0.36 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (130 mg, 0.40 mmol), EDCI (83 mg, 0.44 mmol) 및 HOBt (59 mg, 0.44 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (100 mL)로 붓고, 물 (100 mL), 1N NaOH (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하고, 실리카상 컬럼 크로마토그래피 (100％ EtOAc)로 정제하여 (S)-{2-(4-클로로벤질)-3-옥소-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 499 [M+H]+; Rt: 2.70분. 이를 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, TFA (5 mL)와 함께 밤새 교반하였다. EtOAc (100 mL)로 붓고, 1N NaOH (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에 농축하였다. HCl 염 (Et2O.HCl, 디에틸 에테르 중 2M)을 형성시켜 (S)-2-아미노메틸-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (100 mg, 59％)를 수득하였다.
Figure pat00188
실시예 72
Figure pat00189
(R)-2-아미노-1-[4-(3- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로페닐)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-히드록시피라졸로피리미딘 (2.5 g, 18 mmol)을 POCl3 (34 mL, 0.37 mol) 및 N,N-디메틸 아닐린 (4.7 mL, 37 mmol)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하여 (120℃) 암적색 용액을 수득하였다. 혼합물을 점성의 오일로 농축하고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 오일을 얼음-물 혼합물에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 산성 용융물을 에테르 (4 x 100 mL)로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 냉수, 차가운 반-포화 NaHCO3 용액, 이어서 염수로 세척한 후, 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.1 g, 39％)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00190
단계 2: CHCl3 (50 mL) 중 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.1 g, 7.1 mmol)의 현탁액에 NBS (1.49 g, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과로 단리하고, 차가운 CHCl3로 헹구고 대기 건조시켰다. 고체를 실리카상 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.3, 77％)을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 DMF (42 mL) 중 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.3 g, 5.5 mmol)의 용액에 NaH (180 mg, 7.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 다시 0℃로 냉각시켰다. 순수 PhSO2Cl (0.7 mL, 5.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, H20로 더 희석시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과로 단리하여 1-벤젠술포닐-3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.8 g, 88％)을 수득하였다.
Figure pat00191
단계 4: IPA (40 mL) 중 1-벤젠술포닐-3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.8 g, 4.8 mmol), Boc-피페라진 (1.4 g, 7.2 mmol) 및 DIPEA (2.1 mL, 12 mmol)의 용액을 교반하며 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과로 단리하고, 차가운 IPA로 헹구고, 고 진공 라인에서 추가로 건조시켜 4-(1-벤젠술포닐-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 67％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00192
단계 5: 무수 HCl (디옥산 중 4N, 10 mL)을 MeOH (20 mL) 중 1-벤젠술포닐-3-브로모-4-피페라진-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (210 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공중에 농축하여 1-벤젠술포닐-3-브로모-4-피페라진-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (200 mg, 100％)를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 423 및 425 [M+H]+; Rt: 1.98분.
단계 6: DIPEA (84 ul, 0.48 mmol)를 실온에서 DCM (10 mL) 중 1-벤젠술포닐-3-브로모-4-피페라진-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (40 mg, 0.081 mmol) 및 (D)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (27 mg, 0.089 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, HBTU (34 mg, 0.089 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. MeOH (5 mL) 및 3M LiOH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공중에 농축하였다. 조 혼합물을 실리카상 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 (R)-[2-[4-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 564 및 566 [M+H]+; Rt: 3.04분. 이를 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 무수 HCl (디옥산 중 4M, 20 mL)로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공중에 농축하여 (R)-2-아미노-1-[4-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로페닐)-프로판-1-온, 디히드로클로라이드 (13 mg, 30％)를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 464 및 466 [M+H]+; Rt: 2.00분.
실시예 73
Figure pat00193
(S)-2- 아미노메틸 -3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: CDCl3 (65 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.5 g, 16 mmol)의 현탁액에 NBS (2.9 g, 16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 2.5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과로 단리하고, 차가운 CHCl3로 헹구고 대기 건조하여 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.0 g, 79％)을 수득하였다.
Figure pat00194
단계 2: DMF (40 mL) 중 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.0 g, 13 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60％ w/w, 720 mg, 18.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 N2하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, PhS02Cl (1.7 g, 13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H2O (200 mL)를 첨가하니 침전이 발생하였다. 침전물을 여과로 수집하고 진공하에 건조하여 7-벤젠술포닐-5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4.9 g, 100％)을 수득하였다.
Figure pat00195
단계 3: IPA (30 mL) 중 7-벤젠술포닐-5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4.9 g, 13 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.7 g, 20 mmol), 및 DIPEA (5.7 mL, 33 mmol)의 현탁액을 교반하며 6시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과로 수집하고, 차가운 IPA로 헹구고, 진공하에 건조하여 4-(7-벤젠술포닐-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.9 g, 86％)를 수득하였다.
Figure pat00196
단계 4: MeZnCl (THF 중 2.0M, 720 μL, 1.4 mmol)을 실온에서 N2하에 THF (10 mL) 중 4-(7-벤젠술포닐-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (140 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 교반하며 2시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에 농축하였다. 생성물을 바이오티지 (실리카, 40％ EtOAc/헥산)상에서 정제하여 4-(7-벤젠술포닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (210 mg, 94％)를 수득하였다.
Figure pat00197
단계 5: DCM (100 mL) 중 4-(7-벤젠술포닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 13 mmol)의 용액을 무수 HCl (디옥산 중 4M, 100 mL)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공중에 농축하여 7-벤젠술포닐-5-메틸-4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (5.4 g, 100％)를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 358 [M+H]+; Rt: 1.79.
단계 6: DIPEA (120 μL, 0.70 mmol)를 실온에서 DCM (10 mL) 중 7-벤젠술포닐-5-메틸-4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드(50 mg, 0.12 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (40 mg, 0.13 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, HBTU (48 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH (5 mL) 및 3M LiOH (1.2 mL)를 첨가하고 혼합물을 교반하고 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 조 혼합물을 실리카상 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 (S)-{2-(4-클로로벤질)-3-[4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 253 [M+H]+; Rt: 2.85분. 이를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 무수 HCl (디옥산 중 4M, 20 mL)로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공중에 농축하여 (S)-2-아미노메틸-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (21 mg, 37％)를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 413 [M+H]+; Rt: 1.82분.
실시예 73
Figure pat00198
(2S)-2- 아미노메틸 -3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5-티오펜-2-일-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: DME (사용 전 질소로 탈기함) 4 mL 중 4-(7-벤젠술포닐-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 0.94M 수성 Na2CO3 (0.61 mL, 0.57 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (66 mg, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 교반한 후, 2-티오펜 보론산 (55 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고 16시간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 DME를 회전 증발로 제거하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고 (Na2S04), 여과하고, 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 (8:1 내지 4:1 헥산:EtOAc)상에서 정제하여 4-(7-벤젠술포닐-5-티오펜-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 79％)를 베이지색 분말로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 526[M+H]+; Rt: 3.25분.
단계 2: 디옥산 2 mL 중 4-(7-벤젠술포닐-5-티오펜-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 4M HCl/디옥산 1.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 후, 에테르로 희석시키고, 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조하여 7-벤젠술포닐-4-피페라진-1-일-5-티오펜-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (110 mg, 95％)를 황색 분말로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 426[M+H]+; Rt: 1.95분.
단계 3: DCM 2 mL 중 7-벤젠술포닐-4-피페라진-1-일-5-티오펜-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.10 mmol), DIEA (0.10 mL, 0.60 mmol), 및 (2S)-2-(Boc-아미노메틸)-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (38 mg, 0.12 mmol)의 용액에 HBTU (44 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, MeOH 2 mL 및 3M LiOH 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고 2시간 교반한 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 (2:1 DCM:EtOAc, 이어서 1:4 DCM:EtOAc로의 구배로 플러슁함)상에서 정제하여 (2S)-2-Boc-아미노메틸-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-티오펜-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 디옥산 1.5 mL 중 (2S)-2-Boc-아미노메틸-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-티오펜-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 용액에 4M HCl/디옥산 1.5 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 고체를 최소한의 MeOH에 용해시키고, 생성물을 에테르의 첨가로 연화처리하였다. 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조시켜 (2S)-2-아미노메틸-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-티오펜-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (37 mg, 67％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00199
실시예 75
Figure pat00200
2-아미노-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온, 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: THF 250 mL 중 4-클로로-2-메틸-벤조산 (4 g, 23 mmol) 및 LiAlH4 (890 mg, 23.5 mmol)를 함유하는 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 황산나트륨 십수화물로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 바이오티지를 통해 잔류물을 정제하여 (4-클로로-2-메틸-페닐)-메탄올 (3.70 g, 100％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00201
단계 2: 디에틸 에테르 150 mL 중 (4-클로로-2-메틸-페닐)-메탄올 (2 g, 13 mmol) 및 PBr3 (1.3 mL, 14 mmol)을 함유하는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하고, 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 바이오티지를 통해 잔류물을 정제하여 1-브로모메틸-4-클로로-2-메틸-벤젠 (1.89 g, 67％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00202
단계 3: DMSO 50 mL 중 (벤즈히드릴리덴-아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (2.3 g, 8.6 mmol)를 함유하는 용액에 칼륨 t-부톡시드(1.2 g, 11 mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 1-브로모메틸-4-클로로-2-메틸-벤젠 (1.89 g, 8.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하고, 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 바이오티지를 통해 잔류물을 정제하여 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (1.75 g, 50％)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 406 [M+H]+; Rt: 4.16분.
단계 4: 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (1.7 g, 4.2 mmol) 및 3N HCl 90 mL를 함유하는 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수상을 감압하에 농축하여 2-아미노-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온산 (640 mg, 72％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00203
단계 5: 2-아미노-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온산 (640 mg, 3.0 mmol), 디옥산 25 mL 및 1N 수산화나트륨 9 mL를 함유하는 용액에 boc 무수물 (0.73 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM으로 세척하였다. 수상을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거로 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-프로피온산 (640 mg, 80％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00204
단계 6: DMF 30 mL 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온산 (200 mg, 0.64 mmol)을 함유하는 용액에 HOBT (0.12 g, 0.76 mmol), EDCI (0.15 g, 0.76 mmol) 및 NMM (0.19 g, 1.9 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 (200 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하고, 10％MeOH/DCM으로 용출하면서 바이오티지를 통해 잔류물을 정제하여 [1-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-옥소-2-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.31 g, 95％)를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 510 [M+H]+; Rt: 2.54분.
단계 7: DCM 30 mL 중 [1-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-옥소-2-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 0.59 mmol)를 함유하는 용액에 TFA (1.4 mL)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 에테르 중 2N HCl을 첨가하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 2-아미노-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (0.217 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00205
실시예 76
Figure pat00206
4-{4-[3-아미노-2-(4- 클로로페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1-일}-1,3- 디히드로피롤로[2,3-b]피리미딘-2-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: IPA 20 mL 중 4-클로로-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (문헌: [Li Sun et al. Bioorg. and Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2153-2157]에 따라 제조함; 690 mg, 3.7 mmol), Boc-피페라진 (630 mg, 3.7 mmol), 및 DIEA (0.96 mL, 5.5 mmol)의 용액을 환류 가열하고 14시간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 (1:2 DCM:EtOAc 내지 1:4 DCM:EtOAc 구배)상에서 정제하여 4-Boc-피페라진-1-일-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 디옥산 25 mL 중 4-Boc-피페라진-1-일-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온의 용액에 4M HCl/디옥산 15 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15시간 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조하여 4-피페라진-1-일-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 디히드로클로라이드 (350 mg, 100％)를 적색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00207
단계 3: 5:1 DCM:THF 1.2 mL 중 4-피페라진-1-일-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 디히드로클로라이드 (40 mg, 0.14 mmol), HOBt·H2O (21 mg, 0.14 mmol), TEA (57 μL, 0.41 mmol), 및 3-Boc-아미노-2-(4-클로로페닐)-프로피온산 (A109의 제조를 위해 기재된 절차를 이용하여 4-클로로페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조함; 49 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DCC (34 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 고체를 솜 마개를 통해 진공 여과로 제거하고 DCM으로 헹구었다. 여액을 농축하고, 조물질을 실리카 겔 (1:1 내지 1:5 DCM:EtOAc 구배)상에서 정제하여 4-{4-[3-Boc-아미노-2-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리미딘-2-온을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. LCMS (APCI+) m/z 401 [M-Boc+H]+; Rt: 2.16분.
단계 4: 디옥산 1.2 mL 중 4-{4-[3-Boc-아미노-2-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리미딘-2-온의 용액에 4M HCl/디옥산 1.2 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15시간 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 고체를 최소한의 MeOH에 용해시키고, 생성물을 에테르의 첨가로 연화처리하였다. 생성된 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조하여 4-{4-[3-아미노-2-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드 (28 mg, 43％)를 어두운 분홍색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00208
실시예 77
Figure pat00209
4-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-2- 플루오로 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 톨루엔 (50 mL) 중의 4-클로로만델산 (12.3 g, 65.9 mmol), EtOH (16 mL), 및 농축 H2S04 (0.1 mL)의 용액을 12시간 동안 환류하면서, 딘-스타크 트랩을 이용하여 물을 제거하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, DCM으로 희석하고, 희석된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 분리된 DCM 층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 진공중에 농축하여 (4-클로로페닐)-히드록시-아세트산 에틸 에스테르를 무색의 오일 (10.0 g)로서 수득하고, 정치하여 결정화하엿다.
단계 2: DCM (35 mL) 중의 (4-클로로페닐)-히드록시-아세트산 에틸 에스테르 (10.0 g, 46.6 mmol)를 -78℃에서 냉각된 DCM (35 mL) 중 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드 (9.45 mL, 51.3 mmol)의 용액으로 삽입(cannulate)하였다. 12시간 동안 교반한 후 상온으로 가온하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조 물질을 용출액으로서 DCM을 사용하여 크로마토그래피하여 (SiO2) (4-클로로페닐)-플루오로아세트산 에틸 에스테르를 무색의 오일 (7.0 g)로서 수득하였다.
단계 3: 칼륨 tert-부톡시드 (155 mg, 1.38 mmol)를 0℃에서 THF (25 mL) 중 (4-클로로페닐)-플루오로아세트산 에틸 에스테르 (3.00 g, 13.8 mmol)의 용액에 첨가하여 오렌지색-적색을 수득하였다. 15분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, t-부틸 아크릴레이트 (2.23 mL, 15.2 mmol)를 무용매로 첨가하였다. 교반한 후, 12시간 동안 상온으로 가온하고, 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 진공중에 농축하고, H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 건조하고 (MgS04), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 용출액으로서 DCM을 이용하여 조 물질을 크로마토그래피하여 (SiO2) 무색 오일 (1.20 g)을 수득하였다. DCM (6 mL) 및 TFA (4 mL) 중 상기 오일의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (40 mL)로 희석시키고, 진공중에 농축하였다. 조 생성물을 희석된 수성 NaHCO3에 용해시키고, DCM으로 추출하였다 (2회, 폐기). 1.0 N HCl을 이용하여 수층을 pH 1.0까지 산성화시키고, DCM으로 추출하였다 (2회). 유기 추출물을 건조하고 (Na2S04), 여과하고, 진공중에 농축하여 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-펜탄디오산 1-에틸 에스테르를 오일 (1.0 g)로서 수득하였다.
단계 4: 트리에틸아민 (0.53 mL, 3.81 mmol)을 t-BuOH (20 mL) 중 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-펜탄디오산 1-에틸 에스테르 (1.00 g, 3.46 mmol)의 용액에 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드 (0.82 mL, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 가열하고, 진공중에 농축하고, 희석된 수성 NaHCO3과 DCM 사이에서 분배하였다. 분리된 DCM 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 용출액으로서 DCM을 이용하여 조 생성물을 크로마토그래피하여 (SiO2) 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-부티르산 에틸 에스테르 (600 mg)를 수득하였다.
Figure pat00210
단계 5: H2O (5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.27 g, 6.45 mmol)을 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-부티르산 에틸 에스테르 (580 mg, 1.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공중에 농축하고, H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3회, 폐기). 이어서, 수상을 pH 1로 산성화하고, DCM으로 추출하였다 (2회). 유기 추출물을 건조하고 (Na2S04), 여과하고, 진공중에 농축하여 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-부티르산 (400 mg)을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: PyBrop (562 mg, 1.21 mmol)을 빙조에서 냉각된 DCM (12 mL) 중 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-부티르산 (400 mg, 1.21 mmol) 및 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 디히드로클로라이드 (346 mg, 1.21 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. DIEA (0.84 mL, 4.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 0.1 N HCl로 세척하였다. 분리된 DCM 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 용출액으로서 2％ MeOH/DCM, 이어서 5％ MeOH/DCM을 이용하여 조 물질을 크로마토그래피하여 (SiO2) [3-(4-클로로페닐)-3-플루오로-4-옥소-4-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (230 mg)를 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 528, 530 [M+H]+.
단계 7: DCM (2 mL) 및 Et2O 중 2.0 M HCl (1 mL) 중 [3-(4-클로로페닐)-3-플루오로-4-옥소-4-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (226 mg, 0.43 mmol)를 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 용출액으로서 10％ MeOH/DCM, 이어서 10％ (MeOH 중 7 N NH3)/DCM을 이용하여 크로마토그래피하였다 (SiO2). 정제된 물질을 MeOH에 용해시킨 후, Et2O 중 2.0 N HCl을 첨가하고, 이어서 진공중에 농축하였다. 생성된 유리를 이소프로필 알콜 중에서 환류 가열하고 진공중에 농축하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴 중에 현탁시키고 진공중에 농축하여 (2회 반복) 4-아미노-2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 디히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00211
실시예 78
Figure pat00212
3-아미노-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 -벤질)-1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 0℃에서 THF (20 mL) 중 디이소프로필 아민 (1.3 mL, 9.0 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액, 5.6 mL, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각하였다. THF (5 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF (4 mL) 중 4-브로모-1-브로모메틸-2-플루오로-벤젠 (1.3 g, 4.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 완료 후, 드라이아이스 조를 제거하고, 반응물을 빙조에서 0℃로 가온하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 수성 용액에 부었다. 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 20:1 내지 5:1)로 정제하여 2-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.35 g, 77％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00213
단계 2: 2-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.30 g, 3.01 mmol)를 THF (12 mL) 및 MeOH (12 mL)에 용해시켰다. H2O (12 mL) 중 LiOH 일수화물 (0.50 g, 12.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 에테르 (2 x)로 추출하였다. 수상을 1N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 2-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (1.00 g, 88％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00214
단계 3: 3-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 실시예 34, 단계 2에서 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드를 사용하고, (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 2-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산을 사용한 후, 실시예 34, 단계 3에 기재된 바와 같이 Boc 보호기를 제거하여 제조하였다.
Figure pat00215
실시예 79
Figure pat00216
2-(R)-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: H20 (200 mL) 중 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (7.45 g, 40.0 mmol) 및 벤조트리아졸 (4.76 g, 40.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 글리옥살 (물 중 40 wt％, 2.90 g, 20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과해 내고 H2O로 세척하였다. 고체를 DCM에 용해시키고 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 1,2-(벤조트리아졸-1-일)-1,2-(4-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르) 에탄을 회백색 고체 (10.0 g)로서 수득하였다.
단계 2: 디클로로에탄 (30 mL) 중 2-아미노피리딘 (282 mg, 3.00 mmol) 및 1,2-(벤조트리아졸-1-일)-1,2-(4-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르) 에탄 (1.90 g, 3.00 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 분말화된 KOH (555 mg, 9.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에 농축하였다. 용출액으로서 DCM, 이어서 5％ MeOH/DCM을 이용하여 생성된 물질을 크로마토그래피하여 (SiO2) 4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (900 mg)를 수득하였다.
Figure pat00217
단계 3: DCM (10 mL) 및 Et2O 중 2.0 N HCl (5 mL) 중 4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (950 mg, 3.14 mmol)의 용액을 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성하고 여과해 내어 3-피페라진-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드를 적색 고체 (800 mg)로서 수득하였다.
단계 4: 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.18 mmol)을 DMF (5 mL) 중 (R)-N-Boc-4-클로로페닐알라닌 (392 mg, 1.31 mmol), 3-피페라진-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘 디히드로클로라이드 (300 mg, 1.09 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (177 mg, 1.31 mmol)의 용액에 첨가한 후, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (251 mg, 1.31 mmol)를 한번에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H20로 희석시키고, 1.0 M NaOH로 pH 12까지 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 용출액으로서 DCM:Et2O (1:1), 이어서 10％ MeOH/DCM을 이용하여 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO2) (R)-[1-(4-클로로벤질)-2-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (350 mg)를 수득하였다.
단계 5: DCM (3 mL) 및 Et2O 중 2.0 N HCl (2 mL) 중 (R)-[1-(4-클로로벤질)-2-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 0.72 mmol)를 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 용출액으로서 10％ MeOH/DCM, 이어서 10％ (MeOH 중 7 N NH3)/DCM을 이용하여 생성된 물질을 크로마토그래피하였다 (SiO2). 상기 물질을 MeOH에 용해시킨 후, Et2O 중 2.0 N HCl을 첨가한 후, 진공중에 농축하였다. 생성된 고무질을 이소프로필 알콜, 이어서 아세토니트릴로부터 스트리핑하여 2-(R)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 백색 고체 (100 mg)로서 수득하였다.
Figure pat00218
실시예 80
Figure pat00219
2(R)-아미노-3-(4- 클로로페닐 -3- 메틸 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온의 제조
단계 1: 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-프로피온산 (6.10 g, 30.7 mmol)을 실온에서 건조 THF 120 mL에 용해시켰다. Red-Al의 70％ w/w 용액 (28.25 mL, 0.101 mol)을 5분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다 (격렬한 버블링). 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 타르트르산나트륨 용액 (100 mL, 격렬한 수소 발생) 및 물 100 mL를 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 희석된 NaHCO3 용액, 이어서 염수로 세척하고, 분리하고 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-프로판-1-올을 무색의 오일 (5.70 g, 99％)로서 수득하였다. 물질을 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pat00220
단계 2: DMSO (436 mL, 61.4 mmol)를 DCM 100 mL에 용해시키고, -78℃에서 염화옥살릴 (4.02 μL, 46.6 mmol)로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-프로판-1-올 (5.67 g, 30.7 mmol)을 DCM 10 mL 중의 용액으로서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 트리에틸 아민 (25.7 mL, 184 mmol)으로 처리하였다. 용액을 상온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 용액을 켄칭하고, 더 많은 DCM으로 분배하였다. 수성물질을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피온알데히드를 황색 오일 (5.60 g, 99％)로서 수득하였다.
Figure pat00221
단계 3: 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피온알데히드 (5.60 g, 30.7 mmol) 및 (S)-4-메틸-벤젠술핀산 아미드 (5.00 g, 32.2 mmol)를 DCM 300 mL에 용해시키고, Ti(OEt)4 (32.1 mL, 153 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 4시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 물 200 mL의 적가로 켄칭하였다. 생성된 침전물 (Ti 염)을 셀라이트 마개를 통해 여과로 제거하고, DCM으로 세척하였다. 생성된 여액을 분리하고, 수성물질을 더 많은 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)의 플러그를 통한 여과로 정제하여 (R)-4-메틸벤젠술핀산 [2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필리덴]-아미드를 무색의 오일로서 수득하고, 이를 정치하여 고체화하여 백색 고체 (9.28 g, 95％)를 수득하였다.
Figure pat00222
단계 4: 디에틸 알루미늄 시아나이드 (톨루엔 중 1.0M 용액 43.5 mL, 43.5 mmol)를 이소프로판올 (28.9 mL, 377 mmol)에 첨가하고, 10℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액을 THF 290 mL 중의 용액으로서 -78℃에서 (R)-4-메틸벤젠술핀산 [2-(4-클로로페닐)-2-메틸-프로필리덴]-아미드 (9.28 g, 29.0 mmol)로 삽입하였다. 상기 용액을 15분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 희석된 NaHCO3 용액을 첨가하여 용액을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 4-메틸-벤젠술핀산 [2-(4-클로로페닐)-1-시아노-2-메틸-프로필]-아미드를 무색의 오일 (9.55 g, 95％ 수율)로서 수득하였다. 상기 물질을 농축된 HCl 용액 중에서 주말 내내 110℃로 가열하였다 (환류). 용액을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 세척한 후 진공중에 농축하여 (S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-3-메틸-부티르산 히드로클로라이드 염을 백색 고체 (1.61 g, 21％)로서 수득하였다.
Figure pat00223
단계 5: (S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-3-메틸-부티르산 히드로클로라이드 염 (1.00 g, 3.79 mmol)을 실온에서 2M NaOH 용액 6 mL에 용해시키고 디-tert-부틸 디-카르보네이트 (957 μL, 4.16 mmol)로 처리하였다. 용액을 완료시까지 4시간 동안 교반하고, 1M HCl 용액을 첨가하여 수성 용액을 산성화하였다 (pH = 2-3). 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-3-메틸-부티르산 (636 mg, 51％)을 수득하였다.
Figure pat00224
단계 6: 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 비스-히드로클로라이드 (220 mg, 0.766 mmol), (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-3-메틸-부티르산 (251 mg, 0.766 mmol, 1.0 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (109 mg, 0.804 mmol, 1.05 당량), 및 EDCI (154 mg, 0.804 mmol, 1.05 당량)를 DMF 6.0 mL 중에 용해/현탁시켰다. 혼합물을 트리에틸아민 (427 μL, 3.06 mmol)으로 처리하고, 완료시까지 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 희석된 NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 실리카 겔의 작은 마개를 통해 용출시키고, 진공중에 농축하였다. 보호된 중간체를 즉시 디옥산 1 mL 중에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 디옥산 중의 4M HCl (1.92 mL, 7.66 mmol)로 처리하였다. 생성된 침전물을 에테르로 연화처리한 후, 여과하여 진공하에 건조하여 (R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 비스-히드로클로라이드를 밝은-황색 고체 (277 mg, 73％)로서 수득하였다.
Figure pat00225
실시예 81
Figure pat00226
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(6,7,8,9- 테트라히드로 -5H-1,3,9- 트리아자-플루오렌-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3,9-트리아자-플루오렌-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 4-클로로-5-요오도피리미딘 대신에 4-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3,9-트리아자-플루오렌 (문헌 [Traxler, P. M. et. al. (1996), J. Med. Chem., 39, 2285-2292]에 따라 2-아미노-1-(4-메톡시-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-카르보니트릴로부터 제조함)을 사용하여 실시예 40, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00227
단계 2: 4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3,9-트리아자-플루오렌 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3,9-트리아자-플루오렌-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
*
Figure pat00228
단계 3: 4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3,9-트리아자-플루오렌 디히드로클로라이드 (20 mg, 0.061 mmol) 및 (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 (20 mg, 0.067 mmol)의 현탁액에 DIEA (63 μL, 0.36 mmol) 및 HBTU (25 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 40:1 내지 20:1)로 정제하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3,9-트리아자-플루오렌-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 Boc 보호기를 제거하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3,9-트리아자-플루오렌-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (28 mg, 90％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00229
실시예 82
Figure pat00230
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-( 퀴나졸린 -4- 일옥시 )-피페리딘-1-일]-프로판-1-온의 제조
단계 1: 0℃에서 DMF (15 mL) 중 NaH (60％, 0.146 g, 3.65 mmol)의 교반된 현탁액에 DMF (5 mL) 중 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.611 g, 3.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 4-클로로퀴나졸린 (0.500 g, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에서 분배하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 4-(퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.76 g, 76％)를 무색 오일로서 수득하였다. 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 Boc기를 제거하여 4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린 디히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00231
단계 2: (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르는 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린 디히드로클로라이드를 사용하고, (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 (D)-Fmoc-4-클로로페닐알라닌을 사용하여 실시예 34, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00232
단계 3: DCM (5 mL) 중 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (0.166 g, 0.262 mmol)의 교반 용액에 피페리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 50:1 내지 10:1)로 정제하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온 (0.099 g, 92％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00233
실시예 83
Figure pat00234
4-아미노-2-(3,4- 디클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: (3,4-디클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르로부터 출발한 것을 제외하고는 실시예 61, 단계 1 내지 3에 기재된 것과 유사한 반응으로, 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-부티르산을 수득하였다.
Figure pat00235
단계 2: 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 (20 mg, 0.070 mmol)을 CHCl3 1 mL에 용해시키고, 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-부티르산 (36 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. PS-카르보디이미드 수지 (0.21 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:4 DCM/EtOAc로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 순수한 Boc-보호된 중간체를 수득하였다. 상기 물질을 1,4-디옥산 1.0 mL에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl (4 mmol) 1.0 mL로 처리하였다. 용액을 완료시까지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르 2 mL로 연화처리하였다. 고체를 질소 분위기하에 여과하고 진공하에 2시간 동안 건조시켜 4-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 디히드로클로라이드 (15 mg, 42％)를 수득하였다.
Figure pat00236
실시예 84
Figure pat00237
2-(3,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸아미노 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 디히드로클로라이드의 제조
2-(3,4-디클로로페닐)-4-Boc-아미노-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온을 문헌의 절차 (Mahavir Prashad et al. Org. Lett. 2003, 5(2), 125-128)에 따라 N-메틸화하여 [3-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소-4-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 과량의 HCl/디옥산으로 처리하여 2-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸아미노-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 디히드로클로라이드 (7 mg, 31％)를 수득하였다.
Figure pat00238
실시예 85
Figure pat00239
1-{4-[4-아미노-2-(3,4- 디클로로페닐 )- 부티릴 ]-피페라진-1-일}- 퀴놀리진 -4-온 히드로클로라이드의 제조
단계 1: -78℃에서 THF (15 mL) 중 4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌 [J. Med. Chem. (1993), 36, 2984]에 따라 1-피리딘-2-일메틸-피페라진으로부터 제조함) (2.00 g, 7.21 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 5.0 mL, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (2 mL) 중 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (1.72 g, 7.93 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 8:1 내지 1:1)로 정제하여 2-[2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-에톡시-2-피리딘-2-일-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 (2.40 g, 67％)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pat00240
단계 2: 2-[2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-에톡시-2-피리딘-2-일-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 (2.40 g, 4.86 mmol)를 크실렌 (20 mL)에 용해시키고, 140℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 1-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-4-옥소-1,9a-디히드로-4H-퀴놀리진-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.39 g, 71％)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00241
단계 3: 농축된 HCl (5 mL) 중 1-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-4-옥소-1,9a-디히드로-4H-퀴놀리진-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.320 g, 0.797 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응물을 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 DCM으로 철저히 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 1-피페라진-1-일-1,9a-디히드로-퀴놀리진-4-온 (0.075 g, 41％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00242
단계 4: 1-{4-[4-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-부티릴]-피페라진-1-일}-퀴놀리진-4-온 히드로클로라이드는 실시예 34, 단계 2에서 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 1-피페라진-1-일-1,9a-디히드로-퀴놀리진-4-온을 사용하고, (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-부티르산을 사용하고, 이어서 실시예 34, 단계 3에 기재된 바와 같이 Boc 보호기를 제거하여 제조하였다.
Figure pat00243
실시예 86
Figure pat00244
(2R)-2-아미노-3- 페닐 -1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 25 mL 플라스크에 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (문헌 [Wustrow, D. J. et. al. (1991), Synthesis, 993-995]에 따라 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르로부터 제조함, 1.14 g, 3.12 mmol), 4-클로로퀴나졸린 (0.512 g, 3.12 mmol), 염화리튬 (0.397 g, 9.36 mmol), Pd(PPh3)4 (0.180g, 0.156 mmol) 및 헥사메틸 디틴 (1.02 g, 3.12 mmol)을 충전하였다. 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 N2로 탈기하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 냉각 후, 흑색 현탁액을 포화 수성 불화칼륨 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:3)로 정제하여 4-퀴나졸린-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (0.790 g, 73％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00245
단계 2: N2하에 MeOH (30 mL) 중 4-퀴나졸린-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (0.907 g, 2.63 mmol)의 교반 용액에 10％ 탄소상 Pd (100 mg)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 파르 진탕기를 이용하여 3일 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1 내지 DCM:MeOH:Et3N, 100:10:1)로 정제하여 4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-퀴나졸린 (0.358 g, 64％)을 백색 밀랍질 고체로서 수득하였다.
Figure pat00246
단계 3: (2R)-[1-벤질-2-옥소-2-(4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 실시예 34, 단계 2에서 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-퀴나졸린을 사용하고, (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 (D)-Boc-페닐알라닌을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00247
단계 4: (2R)-2-아미노-3-페닐-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (2R)-1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (2R)-[1-벤질-2-옥소-2-(4-퀴나졸린-4-일-피페리딘-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 361 [M+H]+; Rt = 2.38분.
실시예 87
Figure pat00248
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌 [Eastwood, P. R. (2000), Tetrahedron Lett., 3705-3708]에 따라 tert-부틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조함, 127 mg, 0.410 mmol), K2CO3 (142 mg, 1.02 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (17 mg, 0.020 mmol)을 함유하는 질소 플러슁된 플라스크에 DMF (3 mL) 중 1-벤젠술포닐-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg, 0.342 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc (2:1)로 용출시키는 플래쉬 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 4-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.068 g, 45％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00249
단계 2: 1-벤젠술포닐-4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00250
단계 3: DMF (2 mL) 중 1-벤젠술포닐-4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 디히드로클로라이드 (25 mg, 0.061 mmol) 및 (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 (20 mg, 0.067 mmol)의 용액에 DIEA (63 L, 0.36 mmol) 및 HBTU (25 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 THF (0.3 mL) 및 MeOH (0.3 mL)에 용해시켰다. H2O (0.3 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (10 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1 내지 3:1)로 정제하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 Boc기를 제거하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (9 mg, 33％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00251
실시예 88
Figure pat00252
2(R)-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-N-(1- 퀴나졸린 -4-일- 아제티딘 -3-일)- 프로피온아미드의 제조
단계 1: (1-벤즈히드릴아제티딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.48 mmol), Pd/C (10％ w/w, 157 mg, 0.07 mmol), 및 포름산암모늄 (932 mg, 14.8 mmol)을 응축기가 장착된 25 RBF로 칭량첨가하고, 3회 탈기하고, 메탄올 6 mL 중에 현탁/용해시켰다. 혼합물을 완료시까지 4시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 마개를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 잔류물을 DCM 30 mL 중에 재용해시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 조 중간체를 수득하였다. 상기 중간체 및 4-클로로퀴나졸린 (268 mg, 1.63 mmol)을 NMP 6 mL에 용해시킨 후, 디이소프로필에틸 아민 (515 μL, 2.96 mmol)으로 처리하였다. 용액을 완료시까지 밤새 80℃로 가열하여 오렌지색 혼합물을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 희석된 NaHCO3 용액에 부었다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (9:1 MeOH:EtOAc로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 순수한 (1-퀴나졸린-4-일-아제티딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테를 황갈색 고체 (390 mg, 88％)로서 수득하였다.
Figure pat00253
단계 2: (1-퀴나졸린-4-일-아제티딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (390 mg, 1.30 mmol)를 4M HCl 7 mL에 용해시키고, 3시간 후에 완료시까지 80℃에서 교반하였다. 수성 용액을 에테르로 세척하고 (폐기), 수층을 진공중에 농축하여 탈보호된 중간체를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 함유하는 플라스크를 HOBt (193 mg, 1.43 mmol), EDCI (274 mg, 1.43 mmol), 및 2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (389 mg, 1.30 mmol)으로 충전하였다. 혼합물을 DMF 12.0 mL 중에 현탁/용해시키고, TEA (905 μL, 6.49 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 완료시까지 4시간 동안 교반하였다. 내용물을 에틸 아세테이트와 희석된 NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 조 Boc-중간체를 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 DCM 7 mL에 용해시키고, TFA 4.0 mL로 처리하였다. 2시간 후, 반응 용액을 진공중에 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 내용물을 에틸 아세테이트와 희석된 NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (9:1 MeOH:DCM)로 용출되는 실리카 겔로 정제하여 순수한 2(R)-아미노-3-(4-클로로페닐)-N-(1-퀴나졸린-4-일-아제티딘-3-일)-프로피온아미드를 무색의 오일 (177 mg, 30％)로서 수득하였다.
Figure pat00254
실시예 89
Figure pat00255
4-아미노-1-[4-(6-아미노-5- 시클로프로필 -피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(4-디클로로페닐)-부탄-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: DCE (35 mL) 중 5-시클로프로필-피리미딘-4,6-디올 (1.35 g, 8.87 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (4.14 mL, 44.4 mmol), 이어서 DIEA (1.72 g, 13.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 5％ NaHCO3과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고, 실리카 겔 패드를 통과시켜 4,6-디클로로-5-시클로프로필-피리미딘 (1.30 g, 78％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00256
단계 2: 4-(5-시클로프로필-6-클로로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 4-클로로-5-요오도피리미딘 대신에 5-시클로프로필-4,6-디클로로-피리미딘을 사용하여 실시예 40, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00257
단계 3: 둥근 바닥 플라스크를 Pd(OAc)2 (84 mg, 0.37 mmol) 및 rac-BINAP (234 mg, 0.37 mmol)로 충전하고, N2로 퍼징하였다. 플라스크에 4-(5-시클로프로필-6-클로로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.27 g, 3.75 mmol), 벤조페논 이민 (815 mg, 4.50 mmol), NaOBut (793 mg, 8.25 mmol) 및 톨루엔 (24 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 4-[6-(벤즈히드릴리덴-아미노)-5-시클로프로필-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.62 g, 89％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00258
단계 4: MeOH (70 mL) 중 4-[6-(벤즈히드릴리덴-아미노)-5-시클로프로필-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.60 g, 3.31 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.41 g, 6.0 mmol) 및 NaOAc (0.65 g, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 0.1 N NaOH와 DCM 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (DCM:MeOH, 20:1)으로 정제하여 4-(6-아미노-5-시클로프로필-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 95％)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pat00259
단계 5: 5-시클로프로필-6-피페라진-1-일-피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(6-아미노-5-시클로프로필-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00260
단계 6: 4-아미노-1-[4-(6-아미노-5-시클로프로필-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)-부탄-1-온 디히드로클로라이드는 실시예 34, 단계 2에서 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 5-시클로프로필-6-피페라진-1-일-피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드를 사용하고, (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-부티르산을 사용한 후, 실시예 34, 단계 3에 기재된 바와 같이 Boc 보호기를 제거하여 제조하였다.
Figure pat00261
실시예 90
Figure pat00262
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 푸로[3,2-b]피리딘 -7-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 아세트산 무수물 (25 g, 245 mmol) 중 3-히드록시-2-브로모피리딘 (21.4 g, 123 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙수에 붓고, Na2CO3으로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 에테르로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 아세트산 2-브로모-피리딘-3-일 에스테르 (26.2 g, 99％)를 수득하였다.
Figure pat00263
단계 2: 질소하에 TEA (100 mL) 및 THF (200 mL) 중 PdCl2(PPh3)2 (1.4 g, 2.0 mmol) 및 CuI (0.4 g, 2.1 mmol)의 용액에 THF (100 mL) 중 2-브로모-3-아세트옥시-피리딘 (13.1g, 60.6 mmol) 및 TMS-아세틸렌 (7.0 g, 71 mmol)의 혼합물을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 MeOH (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 푸로[3,2-b]피리딘 (1.54 g, 21％)을 수득하였다.
Figure pat00264
단계 3: CHCl3 (30 mL) 중 푸로[3,2-b]피리딘 (1.5 g, 13.0 mmol)의 용액에 MCPBA (2.9 g, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 알루미나 (140 g, 염기성)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 및 DCM/MeOH (20:1)으로 세척하여 푸로[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (1.49 g, 88％)를 수득하였다.
Figure pat00265
단계 4: CHCl3 (5 mL) 중 푸로[3,2-b]피리딘 4-옥시드의 용액에 POCl3 (5 g, 33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙수로 켄칭하고, NaHCO3으로 중화시켰다. CHCl3 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘 (0.74 g, 50％)을 수득하였다.
Figure pat00266
단계 5: 7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘 (0.73 g, 4.75 mmol) 및 피페라진 (1.2 g, 14 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 고체를 MeOH 및 DCM에 용해시키고, 농축하고, DCM/MeOH (10:1-1:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 7-피페라진-1-일-푸로[3,2-b]피리딘 (0.21 g, 22％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 204.
단계 6: DMF (10 mL) 및 TEA (2 mL) 중 7-피페라진-1-일-푸로[3,2-b]피리딘 (0.21 g, 1.03 mmol) 및 (2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (0.6 g, 2.0 mmol)의 용액에 HOBT (0.3 g, 2.2 mmol) 및 EDCI (0.42 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 (2R)-[1-(4-클로로벤질)-2-(4-푸로[3,2-b]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7 mg, 1.4％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 486.
단계 7: DCM (4 mL) 중의 (2R)-[1-(4-클로로벤질)-2-(4-푸로[3,2-b]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7 mg, 0.014 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-푸로[3,2-b]피리딘-7-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온을 HCl 염 (6 mg, 99％)으로서 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 386.
실시예 91
Figure pat00267
(7S,2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 및 (7R,2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: MeOH 중의 암모니아 (7M, 60 mL) 중 2-클로로-6-메틸-니코틴산 (3.00 g, 17.5 mmol)의 용액을 봄베(bomb)에서 밤새 120℃로 가열하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 잔류물을 2N HCl로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 2-아미노-6-메틸-니코틴산 (1.44 g, 54％)을 수득하였다.
Figure pat00268
단계 2: 2-아미노-6-메틸-니코틴산 (1.44 g, 9.46 mmol) 및 포름아미드 (8.0 g, 178 mmol)의 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (4 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (0.79 g, 51％)을 수득하였다.
Figure pat00269
단계 3: DCE (30 mL) 중 7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (0.78 g, 4.84 mmol)의 용액에 DIEA (1.0 mL, 1.19 mmol), 이어서 POCl3 (2.4 mL, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로-7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘 (0.66 g, 76％)을 수득하였다.
Figure pat00270
단계 4: DCE (40 mL) 및 TEA (5 mL) 중 4-클로로-7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘 (0.66 g, 3.67 mmol) 및 1-Boc-피페라진 (0.75 g, 4.03 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트-DCM/MeOH (10:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 99％)를 수득하였다.
Figure pat00271
단계 5: MeOH (40 mL) 및 TFA (2 mL) 중 4-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3.64 mmol), Pt02 (42 mg, 0.18 mmol)의 용액을 H2 (1 atm)하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (20:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 TFA 염 (0.43 g, 27％)으로서 수득하였다.
*
Figure pat00272
단계 6: DCM (20 mL) 및 TEA (1 mL) 중 4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 TFA 염 (0.19 g, 0.44 mmol)의 용액에 (S)-모셔(Mosher's) 산 클로라이드 (0.14 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1-3:1-2:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하였다. 첫번째 스팟으로 (7S)-4-[7-메틸-8-(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피오닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (84 mg, 34％)를 수득하였다.
Figure pat00273
두번째 스팟으로 (7R)-4-[7-메틸-8-(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피오닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (85 mg, 35％)를 수득하였다.
Figure pat00274
단계 7: MeOH (5 mL) 중 (7S)-4-[7-메틸-8-(3, 3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피오닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (84 mg, 0.153 mmol)의 용액에 LiOH (3M, 4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 2N HCl로 중화시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트-DCM/MeOH (20:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 (7S)-4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (32 mg, 63％)를 수득하였다.
Figure pat00275
단계 8: DCM (2 mL) 중 (7S)-4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (32 mg, 0.096 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (7S)-7-메틸-4-피페라진-1-일-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘을 HCl 염 (22 mg, 99％)으로서 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 234.
단계 9: DCM (4 mL) 및 DIEA (0.5 mL) 중 (7S)-7-메틸-4-피페라진-1-일-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘 (7.5 mg, 0.032 mmol)의 용액에 D-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (10 mg, 0.033 mmol) 및 HBTU (13 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 (7S,2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (16 mg, 96％)를 수득하였다.
Figure pat00276
단계 10: DCM (5 mL) 중 (7S,2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (16 mg, 0.031 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (7S,2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (13 mg, 99％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 416. (7R,2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 (7R)-4-[7-메틸-8-(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피오닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 92
Figure pat00277
3-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: DCM 1.2 mL 중 7-벤젠술포닐-5-메틸-4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (35 mg, 0.081 mmol), 3-Boc-아미노-2-(4-클로로페닐)-프로피온산 (27 mg, 0.089 mmol), 및 TEA (0.11 mL, 0.81 mmol)의 용액에 HBTU (34 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 3M LiOH 0.15 mL 및 MeOH 1.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고 (Na2S04), 여과하고, 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 (1:1 DCM:EtOAc, 이어서 1:4 DCM:EtOAc까지의 구배로 플러슁함)상에서 정제하여 3-Boc-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 디옥산 1 mL 중 3-Boc-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 용액에 4M HCl/디옥산 1.5 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 7시간 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 이어서, 고체를 최소한의 MeOH에 용해시키고, 에테르 첨가로 생성물을 연화처리하였다. 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조시켜 3-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (21 mg, 55％)를 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00278
실시예 93
Figure pat00279
2-(4- 클로로페닐 )-3-디메틸아미노-1-[4-(5- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 비스-히드로클로라이드 염의 제조
단계 1: 7-벤젠술포닐-5-메틸-4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 비스-히드로클로라이드 (200 mg, 0.465 mmol) 및 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-프로피온산 (146 mg, 0.488 mmol)을 실온에서 DMF 2.0 mL 중에 용해/현탁시키고, TEA (259 μL, 1.86 mmol)로 처리하였다. HBTU (194 mg, 0.511 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 완료시까지 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 희석된 NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (70:30 에틸 아세테이트:헥산으로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 순수한 [3-[4-(7-벤젠술포닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 겔 (295 mg, 99％)로서 수득하였다.
Figure pat00280
단계 2: [3-[4-(7-벤젠술포닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (295 mg, 0.464 mmol)를 1,4-디옥산 2.3 mL에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4M HCl (2.3 mL, 9.29 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 완료시까지 4시간 동안 교반하여 황색 침전물을 수득하였다. 현탁액을 디에틸 에테르 희석시키고 물에 부었다. 더 많은 디에틸 에테르를 첨가하고, 층을 진탕하였다. 에테르 세척액을 폐기하고, 수성물질을 pH 용지 (약 10)로 염기성이 될 때까지 포화 NaHCO3 용액으로 처리하여 백색 침전물을 수득하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 거의 순수한 3-아미노-1-[4-(7-벤젠술포닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)-프로판-1-온을 무색의 오일 (194 mg, 77％)로서 수득하였다.
Figure pat00281
단계 3: 3-아미노-1-[4-(7-벤젠술포닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)-프로판-1-온 (75 mg, 0.139 mmol)을 1,2-디클로로에탄 1.0 mL에 용해시키고 37％ 수성 포름알데히드 (31 μL, 0.417 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (118 mg, 0.557 mmol)를 한번에 첨가하였다. 1시간 이내에 반응을 완료하고, 내용물을 희석된 NaHCO3 용액에 부었다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (9:1 에틸 아세테이트:메탄올 중의 1％ TEA로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 순수한 1-[4-(7-벤젠술포닐-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로페닐)-3-디메틸아미노-프로판-1-온 중간체를 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 THF, 메탄올, 및 물 각각 0.5 mL 중에 용해시켰다. 용액을 수산화리튬 일수화물 (29 mg, 0.696 mmol)로 처리하여 불투명한 용액을 수득하고, 이를 완료시까지 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 수성물질을 더 많은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (4:1 에틸 아세테이트:메탄올 중의 1％ TEA로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 표제 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 최소량의 THF (> 1 mL)에 용해시키고 에테르 중의 2.0M HCl로 처리하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 2-(4-클로로페닐)-3-디메틸아미노-1-[4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 비스-히드로클로라이드 염을 백색 고체 (24 mg, 35％)로서 수득하였다.
Figure pat00282
실시예 94
Figure pat00283
2-(4- 클로로페닐 )-4-디메틸아미노-1-[4-(5- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1-온 비스-히드로클로라이드 염의 제조
2-(4-클로로페닐)-4-디메틸아미노-1-[4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1-온 비스-히드로클로라이드 염 (21 mg, 30％)은 실시예 93, 단계 1 내지 3에 기재된 절차로 [단계 1에서 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-프로피온산 대신에 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로페닐)-부티르산을 사용함] 제조하였다.
Figure pat00284
실시예 95
Figure pat00285
N-(2-아미노-에틸)-N-(4- 클로로벤질 )-4-피리딘-4-일- 벤즈아미드 비스 - 히드로클로라이드 염의 제조
단계 1: (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.00 g, 31.2 mmol) 및 4-클로로-벤즈알데히드 (4.61 g, 32.77 mmol)를 실온에서 1,2-디클로로에탄 60 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (9.90 g, 46.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 완료시까지 밤새 교반하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 수성물질을 DCM으로 추출하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 및 2％ 트리에틸 아민으로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 순수한 [2-(4-클로로벤질아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 점성의 황색 오일 (5.38 g, 61％)로서 수득하였다.
Figure pat00286
단계 2: 4-브로모-벤조산 에틸 에스테르 (1.00 g, 4.37 mmol), 피리딘-4-보론산 (537 mg, 4.37 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (757 mg, 0.655 mmol)을 질소하에 탈기하였다. 고체를 1,4-디옥산 15 mL 및 2M 나트륨 카르보네이트 용액 2.6 mL에 용해시켰다. 혼합물을 완료시까지 밤새 80℃로 가열하고 실온으로 냉각하였다. 내용물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (1:1 헥산:EtOAc로 용출되는 실리카 겔, Rf = 0.2)로 정제하여 순수한 4-피리딘-4-일-벤조산 에틸 에스테르를 담황색 고체 (350 mg, 35％)로서 수득하였다.
Figure pat00287
단계 3: 4-피리딘-4-일-벤조산 에틸 에스테르 (430 mg, 1.89 mmol)를 3M HCl 용액 6.5 mL 중에서 완료시까지 밤새 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석시켰다 (침전물을 용해시킴). 용액을 여과하고 진공중에 농축하여 4-피리딘-4-일-벤조산 히드로클로라이드 염을 담황색 고체 (380 mg, 85％)로서 수득하였다.
Figure pat00288
단계 4: 4-피리딘-4-일-벤조산 히드로클로라이드 염 (100 mg, 0.502 mmol), [2-(4-클로로벤질아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (143 mg, 0.502 mmol), HOBt (77 mg, 0.502 mmol), 및 EDCI (56 mg, 0.552 mmol)를 DMF 1.7 mL에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸 아민 (77 μL, 0.552 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 완료시까지 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 희석된 NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배 및 2％ 트리에틸아민으로 용출되는 실리카 겔)로 정제하여 {2-[(4-클로로벤질)-(4-피리딘-4-일-벤조일)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색의 오일 (184 mg, 93％)로서 수득하였다.
Figure pat00289
단계 5: {2-[(4-클로로벤질)-(4-피리딘-4-일-벤조일)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (184 mg, 0.395 mmol)를 1,4-디옥산 2.0 mL에 용해시키고 1,4-디옥산 중의 4M HCl 2.0 mL로 처리하였다. 반응물을 완료시까지 1시간 동안 교반하고 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성물을 진공 여과로 단리하여 N-(2-아미노-에틸)-N-(4-클로로벤질)-4-피리딘-4-일-벤즈아미드 비스-히드로클로라이드 염을 미세한 담황색 분말 (166 mg, 96％)로서 수득하였다.
Figure pat00290
실시예 96
Figure pat00291
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5,6,7,8- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 2-아미노니코틴산 (7.00 g, 50.7 mmol) 및 포름아미드 (22.8g, 506 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 167℃로 가열하였다. 냉각 후, 고체를 열수 (100 mL)로부터 재결정화하여 순수한 생성물 (4.80 g, 64％)을 수득하였다.
Figure pat00292
단계 2: POCl3 (40 mL) 중 4-히드록시피리도[2,3-d]피리미딘 (2.00 g, 13.6 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 과량의 POCl3을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (0.72 g, 32％)을 수득하였다.
Figure pat00293
단계 3: DCE (10 mL) 및 IPA (10 mL) 중 4-클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (0.72 g, 4.4 mmol) 및 1-Boc 피페라진 (0.84 g, 4.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피하여 4-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.26 g, 92％)를 수득하였다.
Figure pat00294
단계 4: MeOH (10 mL) 및 TFA (1 mL) 중 4-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.24 g, 0.76 mmol)의 용액에 Pt02 (10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (1 atm)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과해 내고 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (20:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g, 62％)를 수득하였다.
Figure pat00295
단계 5: DCM (10 mL) 중 4-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.88 g, 2.75 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 4-피페라진-1-일-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘을 HCl 염 (0.80 g, 99％)으로서 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 220.
단계 6: DCM (5 mL) 및 TEA (1 mL) 중 4-피페라진-1-일-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (20 mg, 0.068 mmol) 및 (2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (21 mg, 0.070 mmol)의 용액에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트/DCM/MeOH (20:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (18 mg, 53％)를 수득하였다.
Figure pat00296
단계 7: DCM (4 mL) 중 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (18 mg, 0.036 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (14 mg, 99％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 401.
실시예 97
Figure pat00297
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: MeOH (300 mL) 중 포름아미드 HCl 염 (21.6 g, 268 mmol)의 용액에 NaOMe (MeOH 중의 25％, 120 mL, 555 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (90 mL) 중의 트리에틸 1,1,2-에탄트리카르복실레이트 (64.4 g, 60 mL, 262 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 빙수 (200 mL)에 용해시키고 pH=1-2까지 2N HCl (140 mL)로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고 진공하에 건조하여 (4,6-디히드록시-피리미딘-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (45 g, 93％)를 수득하였다.
Figure pat00298
단계 2: DCE (800 mL) 중 (4,6-디히드록시-피리미딘-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (45 g, 244 mmol)의 용액에 DIEA (72 mL, 413 mmol), 이어서 POCl3 (80 mL, 874 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 환류하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 잔류물을 빙수 (400 mL)에 용해시키고, pH 6까지 10N NaOH로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피하여 (4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (38 g, 70％)를 수득하였다.
단계 3: -78℃에서 에테르 (40 mL) 중 (4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.52 g, 2.35 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1.5M, 4 mL, 6.05 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 2N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 꽤 순수한 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄올 (0.44 g, 97％)을 수득하였다.
Figure pat00300
단계 4: DCM (40 mL) 중 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄올 (0.46 g, 2.4 mmol)의 용액에 MsCl (0.50 g, 4.36 mmol), 트리에틸아민 (1 mL) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피하여 메탄술폰산 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에틸 에스테르 (0.52 g, 80％)를 수득하였다.
Figure pat00301
단계 5: DCE (30 mL) 및 TEA (4 mL) 중 메탄술폰산 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에틸 에스테르 (0.50 g, 1.84 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (0.60 g, 4.37 mmol)의 용액을 밤새 환류하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로-7-(4-메톡시-벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.36 g, 71％)을 수득하였다.
Figure pat00302
단계 6: NMP (20 mL) 중 4-클로로-7-(4-메톡시-벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.36 g, 1.31 mmol), 1-Boc-피페라진 (1.0 g, 5.37 mmol) 및 tBuOK (0.18 g, 1.60 mmol)의 용액을 20시간 동안 128℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시키고 물 (5 x 150 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-[7-(4-메톡시-벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.32 g, 57％)를 수득하였다.
Figure pat00303
단계 7: TFA (20 mL) 중 4-[7-(4-메톡시-벤질)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.32 g, 0.74 mmol)의 용액을 65℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후, TFA를 진공하에 증발시켜 4-피페라진-1-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 비스-트리플루오로아세테이트 (0.15 g, 99％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+206.
단계 8: DCM (10 mL) 및 TEA (2 mL) 중 4-피페라진-1-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 비스-트리플루오로아세테이트 (20 mg, 0.097 mmol)의 용액에 (2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (30 mg, 0.10 mmol) 및 HBTU (30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (19 mg, 40％)를 수득하였다.
Figure pat00304
단계 9: DCM (4 mL) 중 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(6, 7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (19 mg, 0.039 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (15 mg, 99％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+388.
실시예 98
Figure pat00305
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: THF (200 mL) 중 KH (30％, 13.3 g, 125 mmol)의 용액에 0℃에서 THF (200 mL) 중의 (4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (20.0 g, 90.0 mmol) 및 MeI (290.0 g, 8.8 mL, 141.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1시간 동안 환류 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (17.6 g, 83％)를 수득하였다.
Figure pat00306
단계 2: 에테르 (40 mL) 중 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.5g, 2.13 mmol)의 용액에 -78℃에서 DIBAL-H (1.5M, 4 mL, 6.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 2N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-프로판-1-올 (0.40 g, 91％)을 수득하였다.
Figure pat00307
단계 3: DCM (40 mL) 중 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-프로판-1-올 (0.40g, 1.93 mmol)의 용액에 MsCl (0.50 g, 4.36 mmol), TEA (1 mL) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 메탄술폰산 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-프로필 에스테르 (0.54 g, 98％)를 수득하였다.
Figure pat00308
단계 4: DCM (30 mL) 및 TEA (4 mL) 중 메탄술폰산 2-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-프로필 에스테르 (0.54g, 1.89 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질 아민 (0.80 g, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로-7-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.55 g, 99％)을 수득하였다.
Figure pat00309
단계 5: NMP (20 mL) 중 4-클로로-7-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.55 g, 1.88 mmol)의 용액에 1-Boc-피페라진 (1.0 g, 5.40 mmol) 및 BuOK (0.21 g, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30시간 동안 128℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 (5 x 150 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 36％)를 수득하였다.
Figure pat00310
단계 6: TFA (20 mL) 중 4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 0.68 mmol)의 용액을 65℃로 밤새 가열하였다. 냉각 후, 과량의 TFA를 진공하에 증발시켜 5-메틸-4-피페라진-1-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 TFA 염 (0.15g, 99％)으로서 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+220.
단계 7: DCM (10 mL) 및 TEA (2 mL) 중 5-메틸-4-피페라진-1-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (18 mg, 0.082 mmol)의 용액에 (2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (25 mg, 0.082 mmol) 및 HBTU (31 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트-DCM/MeOH (30:1)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (32 mg, 78％)를 수득하였다.
Figure pat00311
단계 8: DCM/MeOH (5:1, 6 mL) 중 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (32 mg, 0.064 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl (4M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드 (26 mg, 99％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+402.
실시예 99
Figure pat00312
(2R)-N-{4-[4-(2-아미노-3- 페닐 - 프로피오닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -6-일}-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: IPA 230 mL 중 4-클로로-6-니트로퀴나졸린 (문헌 [Alexander J. Bridgeset al. J. Med. Chem. 1996, 39, 267-276], 및 상기 문헌의 참고문헌에 따라 제조함; 12 g, 57.5 mmol) 및 DIEA (10 mL, 57.5 mmol)의 용액에 Boc-피페라진 (10.7 g, 57.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 13시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 회전 증발로 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (DCM)에 용해시키고 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 회전 증발로 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 (1:1 내지 1:4 DCM:EtOAc 구배)상에서 정제하여 4-(6-니트로-퀴나졸린-4-일)-1-Boc-피페라진을 담황색 오일 (18.3 g, 89％)로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 360 [M+H]+. HPLC Rt 3.06분.
단계 2: 2-메톡시에탄올 (사용 전 질소로 탈기함) 100 mL 중 Pd/C (5％ w/w, 800 mg, 0.38 mmol)의 현탁액에 2-메톡시에탄올 10 mL 중 4-(6-니트로-퀴나졸린-4-일)-1-Boc-피페라진 (4.0 g, 11.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. H2 풍선을 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 반응 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여액을 농축하고, 생성된 오일을 짧은 실리카 겔 마개를 통해 EtOAc로 여과하였다. 생성된 여액을 농축하여 4-(6-아미노-퀴나졸린-4-일)-1-Boc-피페라진 (3.47 g, 95％)을 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 330 [M+H]+. HPLC Rt 2.31분.
단계 3: DCM 20 mL 중 (6-아미노퀴나졸린-4-일) 1-Boc-피페라진 (1.0 g, 3.04 mmol), 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.2 mmol) 및 DMAP (93 mg, 0.76 mmol)의 0℃ 용액에 DCM 6 mL 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.59 mL, 7.6 mmol)의 용액을 첨가 깔대기로 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 교반하고, 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 더 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaOMe (MeOH 중 5.4M, 5.6 mL, 30.4 mmol)를 주사기로 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 교반하고 실온으로 가온하고, 다시 2시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (20:1 DCM:MeOH)상에서 정제하여 N-(4-Boc-피페라진-1-일-퀴나졸린-6-일)-메탄술폰아미드 (1.05 g, 85％)를 베이지색 분말로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 408 [M+H]+. HPLC Rt 2.64분.
*단계 4: 디옥산 15 mL 중 N-(4-Boc-피페라진-1-일-퀴나졸린-6-일)-메탄술폰아미드 (1.05 g, 2.58 mmol)의 용액에 4M HCl/디옥산 10 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 교반한 후, 에테르로 희석시키고, 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조하여 N-(4-피페라진-1-일-퀴나졸린-6-일)-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (969 mg, 99％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00313
단계 5: 9:1 CHCl3:THF 1.6 mL 중의 N-(4-피페라진-1-일-퀴나졸린-6-일)-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (11 mg, 0.029 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (25 μL, 0.15 mmol, 5.0 당량)의 용액 중에 현탁된 PS-CDI (아르고너트, 1.04 mmol/g, 56 mg, 2.0 당량)를 함유하는 존스 튜브에 HOBt·H20 (6 mg, 0.038 mmol, 1.3 당량) 및 (D)-Boc-페닐알라닌 (8 mg, 0.032 mmol, 1.1 당량)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 진탕한 후, Si-트리스아민 (실리사이클(Silicycle), 1.21 mmol/g, 48 mg, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 더 진탕한 후, 진공 여과하고, 수지를 CHCl3으로 헹구고, 여액을 회전 증발로 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 (19:1 DCM:MeOH)상에서 정제하여 (2R)-N-{4-[4-(2-Boc-아미노-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-6-일}-메탄술폰아미드를 투명한 무색 잔류물로서 수득하였다.
단계 6 : 디옥산 1.0 mL 중 (2R)-N-{4-[4-(2-Boc-아미노-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-6-일}-메탄술폰아미드의 용액에 4M HCl/디옥산 1.2 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 다시 13시간 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 생성된 고체를 최소한의 MeOH에 용해시키고, 생성물을 에테르 첨가로 연화처리하였다. 생성된 현탁액을 에테르로 희석시키고, 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 추가로 건조하여 (2R)-N-{4-[4-(2-아미노-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-퀴나졸린-6-일}-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (13 mg, 84％)를 황색 분말로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 455 [M+H]+. HPLC Rt 2.18분.
실시예 100
Figure pat00314
4-아미노-2-(2- 클로로페닐 )-1-[4-(1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1-온 비스-히드로클로라이드 염의 제조
단계 1: 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올 (5.00 g, 36.73 mmol)을 옥시염화인 68.5 mL 및 N,N-디메틸 아닐린 (73.47 mmol) 9.31 mL에 용해시켰다. 상기 혼합물을 완료시까지 90분 동안 환류 가열하여 (120℃) 암적색 용액을 수득하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 잔류물을 빙수에 붓고 3분 동안 교반하였다. 산성 용융물을 에테르로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 냉수, 차가운 반포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 밝은 황색 분말 (2.30 g, 41％)로서 수득하였다.
Figure pat00315
단계 2: 4-클로로-1B-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (500 mg, 3.24 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (603 mg, 3.24 mmol)를 NMP 11.0 mL에 용해시킨 후, 디이소프로필에틸 아민 (845 L, 4.85 mmol)으로 처리하였다. 황색 용액을 완료시까지 밤새 80℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 희석된 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 조 물질을 황갈색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 DCM/헥산으로 연화처리하여 4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 크림색 고체 (824 mg, 84％)로서 수득하였다.
Figure pat00316
단계 3: 4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 1.97 mmol)를 1,4-디옥산 4 mL에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중의 4M HCl 10 mL로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반하여 생성물의 밝은-황색 현탁액을 수득하였다. 용매를 디에틸 에테르로 희석시키고, 10분 동안 교반하고 여과하였다. 생성물 패드를 디에틸 에테르로 세척하고, 질소 스트림하에 건조하여 4-피페라진-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 비스-히드로클로라이드 염을 밝은-황색 고체 (539 mg, 99％)로서 수득하였다.
Figure pat00317
단계 4: 4-피페라진-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 비스-히드로클로라이드 염 (60 mg, 0.22 mmol), HOBt (29 mg, 0.22 mmol), EDCI (46 mg, 0.24 mmol), 및 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(2-클로로페닐)-부티르산 [실시예 61 (68 mg, 0.22 mmol)에 기재된 절차로 제조함]을 DMF 1.5 mL에 현탁/용해시키고, 트리에틸아민 (121 μL, 0.87 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 완료시까지 4시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 희석된 NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 수성물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 1 mL에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4M HCl 1 mL로 처리하였다. 용액을 완료시까지 밤새 실온에서 교반하고 디에틸 에테르로 희석하여 침전물을 수득하였다. 상기 물질을 붕괴시켜 현탁된 과립의 고체를 수득하고, 이를 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 질소 스트림상에서 건조하여 4-아미노-2-(2-클로로페닐)-1-[4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1-온 비스-히드로클로라이드 염을 황갈색 고체 (69.2 mg, 67％)로서 수득하였다.
Figure pat00318
실시예 101
Figure pat00319
4-아미노-2-(4- 메틸벤질 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온, 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: THF 40 mL 중 LiHMDS (1.0M, 11.3 mL, 11 mmol)를 함유하는 용액에 질소 분위기하에 -78℃에서 THF 15 mL 중 2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.gg, 11 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, THF 15 mL 중 4-메틸 벤질 브로마이드 (2.1 g, 11 mmol)를 함유하는 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, O℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3M LiOH 36 mL로 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 에테르로 세척하였다. 수상을 1N HCl로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거로 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메틸벤질)-부티르산 (1.61 g, 49％)을 수득하였다. LCMS (APCI-) m/z 306 [M-Boc-H]-; Rt: 2.14분.
단계 2: DMF 25 mL 중 4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메틸벤질)-부티르산 (0.24 g, 0.77 mmol)을 함유하는 용액에 질소 분위기하에서 EDCI (0.16 g, 0.84 mmol), HOBT (130 mg, 0.84 mmol) 및 NMM (0.28g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 (200 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과, 용매의 제거 및 10％MeOH/DCM으로 용출시키는 바이오티지를 통한 잔류물의 정제로 [3-(4-메틸-벤질)-4-옥소-4-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.225 g, 64％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00320
단계 3: DCM 10 mL 및 4N 디옥산 중의 HCl 5 mL 중 [3-(4-메틸-벤질)-4-옥소-4-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.22 g, 0.44 mmol)를 함유하는 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 에테르를 침전 생성물에 첨가하였다. 고체를 여과하고 건조하여 4-아미노-2-(4-메틸벤질)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1-온 디히드로클로라이드 (167 mg)를 수득하였다.
Figure pat00321
실시예 102
Figure pat00322
(2R,3'R)-2-(3'-아미노- 피롤리딘 -1-일)-2-(3,4- 디클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-에타논 트리히드로클로라이드 및 (2S,3'R)-2-(3'-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-에타논 트리히드로클로라이드의 제조
단계 1: DCE 65 mL 중 글리옥실산 일수화물 (1.0 g, 10.9 mmol) 및 (3R)-3-Boc-아미노-피롤리딘 (2.06 g, 11.1 mmol)의 용액에 3,4-디클로로페닐 보론산 (2.11 g, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고 16시간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3으로 추출하였다. 염기성 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 1N NaOH로 세척하고 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 최소한의 DCM에 용해시키고, 생성물을 에테르 첨가로 연화처리하였다. 생성된 고체를 진공 여과로 단리하고, 에테르로 세척하고 진공중에 건조하여 한 부분입체이성질체인 (3'R)-(3'-Boc-아미노-피롤리딘-1-일)-(3,4-디플루오로페닐)-아세트산 (1.53 g, 36％)을 황갈색 분말로서 수득하고, 이를 부분입체이성질체 1로 명명하였다.
Figure pat00323
상기로부터 얻은 염기성 수층을 CO2 방출이 멈출 때까지 조심스럽게 고체 KHS04로 약 pH 6.5로 산성화하였다. 이어서, 오일성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 최소한의 DCM에 용해시키고, 생성물을 에테르 첨가로 연화처리하였다. 생성된 고체를 진공 여과로 단리하고, 에테르로 세척하고, 진공중에 건조하여 다른 부분입체이성질체인 (3'R)-(3'-Boc-아미노-피롤리딘-1-일)-(3,4-디플루오로페닐)-아세트산 (0.67 g, 16％)을 황갈색 분말로서 수득하고, 이를 부분입체이성질체 2로 명명하였다.
Figure pat00324
단계 2, (부분입체이성질체 1): 3:1 DCM:THF 1.2 mL 중 4-피페라진-1-일퀴나졸4-피페라진-1-일퀴나졸린 (30 mg, 0.14 mmol) 및 부분입체이성질체 1 (65 mg, 0.17 mmol)린 (30 mg, 0.14 mmol) 및 부분입체이성질체 1 (65 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HOBt·H2O (21 mg, 0.14 mmol) 및 DCC (34 mg, 0.17 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반한 후, DCM으로 희석시키고, 압착 셀라이트를 통해 진공 여과하고 DCM으로 헹구었다. 이어서, 여액을 2N NaOH와 함께 교반하고 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 (1:4 DCM:에틸 아세테이트 내지 30:1 DCM:MeOH 구배)상에서 정제하여 (3'R)-2-(3'-Boc-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-에타논을 수득하였다. 이어서, 이를 디옥산 1.2 mL에 용해하고, 4M HCl/디옥산 1.5 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 고체를 최소한의 MeOH에 용해시키고, 생성물을 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 질소압을 이용하여 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조하여 한 부분입체이성질체인 (3'R)-2-(3'-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-에타논 트리히드로클로라이드 (67 mg, 81％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00325
단계 2, 부분입체이성질체 2: 상기 부분입체이성질체 1에 대한 단계 2에 따라, 4-피페라진-1-일퀴나졸린을 부분입체이성질체 2로 아실화하여 다른 부분입체이성질체인 (3'R)-2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-에타논 트리히드로클로라이드 (60 mg, 72％)를 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00326
실시예 103
Figure pat00327
(2R)-2-아미노-3- 페닐 -1-(4- 피리도[2,3-d]피리미딘 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 트리히드로클로라이드의 제조
단계 1: 2-아미노니코틴산 (7 g) 및 포름아미드 (22.8 g)를 167℃ (내부 온도)에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 고체를 열수 100 mL로부터 재결정화하여 피리도[2,3-d]피리미딘-4-올을 담황색 분말 (5.2 g, 69.7％)로서 수득하였다.
Figure pat00328
단계 2: POCl3 (45 mL) 중 피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (3 g)을 3시간 동안 환류 교반하였다. 과량의 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 냉수 10 mL에 첨가하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 4-클로로피리도[2,3-d]피리미딘을 황색 고체 (0.3 g, 7.6％)로서 수득하였다.
Figure pat00329
단계 3: 에탄올 (10 mL) 중 4-클로로-피리도[2,3-d]피리미딘 (0.3 g) 및 피페라진 (1.6 g)을 1시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔 50 mL를 첨가하였다. 톨루엔을 진공중에 제거하였다. 생성된 고체를 다음 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. Rt 1.93분. MS (ESI+) [M+H]+ 216.
단계 4: DIEA (0.74 mL) 및 HBTU (1.3 g)를 0℃에서 THF (5 mL) 중 (2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 (0.092 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 4-피페라진-1-일-피리도[2,3-d]피리미디논 (0.31 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 20 mL를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10:1 = DCM:MeOH)로 정제하여 [1-벤질-2-옥소-2-(4-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일-피페라진-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체 고체 (0.392 g, 58.9％)로서 수득하였다.
Figure pat00330
단계 5: [1-벤질-2-옥소-2-(4-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일-피페라진-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.046 mg)를 DCM (5 mL)에 용해시키고 HCl/디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하여 (2R)-2-아미노-3-페닐-1-(4-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 트리히드로클로라이드 (0.031 g, 86％)를 수득하였다. Rt 1.55분. MS (ESI+) [M+H]+ 363.
실시예 104
Figure pat00331
5-아미노-2-(4- 클로로벤질 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-펜탄-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: THF 10 mL 중 LHMDS (1.0M, 5.3 mL, 5.3 mmol)의 -78℃ 용액에 주사기로 THF 8 mL 중 Boc-2-피페리돈 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 5 mL 중 4-클로로벤질 브로마이드 (1.1 g, 5.3 mmol)의 0℃ 용액을 주사기로 재빨리 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하고, 0℃로 가온하고, 다시 1시간 교반한 후, 3M LiOH 용액 17 mL로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반한 후, H2O로 희석시키고 에테르로 세척하였다. 수층을 고체 KHS04로 산성화하고, DCM으로 추출하고, 추출물을 건조하고 (Na2S04), 여과하고, 농축하여 5-Boc-아미노-2-(4-클로로벤질)-펜탄산 (1.0 g, 60％)을 맑은 무색의 시럽으로서 수득하였다. LCMS (APCI-) m/z 340 [M-H]-; Rt: 2.37분.
단계 2: DMF 3 mL 중 EDCI (100 mg, 0.54 mmol), HOBt·H2O (82 mg, 0.54 mmol), 5-Boc-아미노-2-(4-클로로벤질)-펜탄산 (170 mg, 0.50 mmol), 및 TEA (190 μL, 1.4 mmol)의 용액을 10분 교반하고, 고체 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 디히드로클로라이드 (130 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반한 후, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 (1:1 내지 1:9 DCM: EtOAc)상에서 정제하여 5-Boc-아미노-2-(4-클로로벤질)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-펜탄-1-온을 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 538[M+H]+; Rt: 3.12분.
단계 3: 디옥산 1.5 mL 중 5-Boc-아미노-2-(4-클로로벤질)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-펜탄-1-온의 용액에 4M HCl/디옥산 2.5 mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 고체를 최소한의 MeOH에 용해시키고, 생성물을 에테르 첨가로 연화처리하였다. 고체를 질소 가압으로 다공성 깔대기를 통해 여과로 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공중에 건조하여 5-아미노-2-(4-클로로벤질)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-펜탄-1-온 디히드로클로라이드 (110 mg, 46％)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00332
실시예 105
Figure pat00333
2-(2-아미노- 에톡시 )-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 퀴나졸린 -4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
PS-CDI (175 mg, 0.181 mmol), HOBt 일수화물 (214 mg, 0.140 mmol), 4-피페라진-1-일-퀴나졸린 디히드로클로라이드 (52 mg, 0.181 mmol), 및 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-3-(4-클로로페닐)-프로피온산 (48 mg, 0.140 mmol; 문헌 [Nizal S. Chandrakumar et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 2928-2938]에 기재된 절차에 따라 4-클로로벤질브로마이드로 (2-Boc-아미노-에톡시)-아세트산 에틸 에스테르를 알킬화시켜 제조함)을 클로로포름 2.5 mL (THF 3-5 소적을 첨가함)에 현탁/용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕한 후, MP-CO3 (330 mg, 0.838 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 클로로포름으로 헹구고 진공중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:19 DCM:EtOAc)상에서 정제하여 2-(2-Boc-아미노-에톡시)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온을 수득하였다. 상기 물질을 1,4-디옥산 1.0 mL에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4M HCl 1.5 mL로 처리하여 서서히 침전시켰다. 혼합물을 간단히 초음파처리하고, 완료시까지 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공중에 농축하고, 고체를 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 질소 가압하에 여과하고, 진공중에 건조하여 2-(2-아미노-에톡시)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-퀴나졸린-4-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온 디히드로클로라이드를 황색 분말 (13 mg, 18％)로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 440 [M+H]+. HPLC Rt = 1.75분.
실시예 106
Figure pat00334
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(3- 시클로프로필 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: -78℃에서 THF (20 mL) 중 LDA (9.85 mL, 1.5 M, 15.8 mmol)의 교반 용액에 THF (12 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (2.00 g, 13.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 시클로프로판카르발데히드 (1.05 g, 15.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 3:1)로 정제하여 시클로프로필-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄올 (2.36 g, 80％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00335
단계 2: 무수 아세톤 (12 mL) 중 시클로프로필-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄올 (0.84 g, 3.8 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 0℃에서 산화크롬 (VI) (1.2 g, 12 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이소프로판올 (2 mL)의 첨가로 과량의 산화제를 소실시켰다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 6:1)로 정제하여 시클로프로필-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-메타논 (0.80 g, 96％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00336
단계 3: 시클로프로필-(4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-메타논 (0.75 g, 3.5 mmol), 무수 히드라진 (0.13 mL, 4.1 mmol) 및 THF (35 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 짧은 실리카 겔 패드를 통과시켜 4-클로로-3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.50 g, 74％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00337
단계 4: 4-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 4-클로로-5-요오도피리미딘 대신에 4-클로로-3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용하여 실시예 40, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다. LCMS (APCI+) m/z 345 [M+H]+; Rt = 2.52분.
단계 5: 3-시클로프로필-4-피페라진-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 디히드로클로라이드는 (2R)-{1-(4-클로로벤질)-2-[4-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00338
단계 6: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드는 실시예 81, 단계 3에서 4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라히드로-5H-1,3,9-트리아자-플루오렌 디히드로클로라이드 대신에 3-시클로프로필-4-피페라진-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 디히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00339
실시예 107
Figure pat00340
2-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(1H- 이미다졸 -4-일)-1-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르 대신에 (3,4-디클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하고, 4-브로모-1-브로모메틸-2-플루오로-벤젠 대신에 4-브로모메틸-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌 [J. Med. Chem. 1997, 40, 2208]에 따라 4(5)-히드록시메틸이미다졸 히드로클로라이드로부터 제조함)를 사용하여 실시예 78, 단계 1에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00341
단계 2: 2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산은 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-프로피온산 에틸 에스테르 대신에 4-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 78, 단계 2에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure pat00342
단계 3: 2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온은 실시예 B-1, 단계 2에서 5-피페라진-1-일-1H-인다졸 대신에 4-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드를 사용하고, (D)-Boc-4-클로로페닐알라닌 대신에 2-(3,4-디클로로페닐)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산을 사용하여 제조하였다. 유리 아민을 에테르 중의 HCl로 처리하여 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00343
용어 "포함한다", "포함하는", "포함된다", "포함되는", 및 "비롯한"은 본 명세서 및 하기 청구의 범위에 사용될 때, 기재된 특성, 정수, 성분, 또는 단계의 존재를 구체화하기 위한 것으로 의도될 뿐, 하나 이상의 다른 특성, 정수, 성분, 단계 또는 군의 존재 또는 첨가를 배재하는 것은 아니다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 분할된 거울이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    A-L-CR
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