BRPI0712721A2 - composto de anel de 7 membros e mÉtodo de produÇço e aplicaÇço farmacÊutica do mesmo - Google Patents

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BRPI0712721A2
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Tsuyoshi Muto
Taisaku Tanaka
Hiroshi Maruoka
Seiichi Imajo
Yoshiaki Tomimori
Koji Satomi
Tsumotu Yagi
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Asubio Pharma Co Ltd
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Abstract

COMPOSTO DE ANEL DE 7 MEMBROS E MÉTODO DE PRODUÇçO E APLICAÇçO FARMACÊUTICA DO MESMO. Um composto heterocíclico de 7 membros tendo a fórmula (I), ou seu sal, ou um solvato do mesmo, com uma ação inibitória de quimase, e utilizável para a prevenção ou tratamento de várias doenças, em que quimase está envolvida: um método para produzir o mesmo, e uma composição farmacêutica utilizável para a prevenção ou tratamento de doenças, em que quimase está envolvida, incluindo o composto tendo a fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, são providos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE ANEL DE 7 MEMBROS E MÉTODO DE PRODUÇÃO E APLICAÇÃO FARMACÊUTICA DO MESMO".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um composto de anel de 7 membros tendo um inibidor de atividade de quimase e utilizável como um fármaco para a prevenção e/ou tratamento de doenças, em que quimase está envolvida, como asma brônquica, urticária, dermatite atópica, conjuntivi- te alérgica , rinite, artrite reumatóide, mastocitose, escleroderma, falha car- díaca, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca congestiva, hipertensão, ateroscle- rose, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, restenose após PTCA, restenose após cirurgia de enxerto de desvio bypass, distúrbios circulatórios periféricos isquêmicos, hiperaldosteronismo, retinopatia diabética, nefropatia diabética, nefrite, glomerulosclerose, insuficiência renal, psoríase, tumor só- lido, aderência pós-operativa, glaucoma, e hipertensão ocular, e o método de produção dos mesmos e compostos de partida utilizáveis para os mes- mos.
ARTE ANTECEDENTE
Quimase é armazenada como um ingrediente em grânulos de mastócitos (MC), que são uma das células inflamatórias intimamente rela- cionadas com inflamação, e está amplamente presente principalmente em tecido como pele, coração, paredes vasculares, intestino etc.(ver documento não patente 1). Quimase humana é conhecida como uma enzima para pro- duzir especificamente angiotensina Il (isto é, Ang II) de angiotensina I (isto é, Ang I) independentemente de enzima convertendo angiotensina. Encontra- se um relato em que em tecido cardíaco de humano, 80% da produção de angiotensina Il é derivada por quimase (ver documento não patente 2). Ang Il é conhecido como estando intimamente relacionada com a regulação da pressão sangüínea, regulação diurética, e hipertrofia e remodelagem do sis- tema cardiovascular, isto é, a migração e proliferação de células de músculo liso etc. e o crescimento da matriz extracelular no sistema de tecido cardio- vascular. A partir destas descobertas, sugere-se que quimase está intima- mente relacionada com as lesões cardiovasculares através da produção de Ang II. Além disso para produção de Ang II, é relatado que quimase tem as seguintes ações com base em sua atividade protease: 1) degradação da matriz extracelular (ver documento não patente 3), ativação de colagenose (ver documento não patente 4), e produção de colágeno (ver documento não patente 5); 2) processamento e ativação de citocina inflamatória, por exem- plo, liberação de TGF β1 latente de matriz extracelular (ver documento não patente 6), ativação de TGFpi latente para TGFpi ativo (ver documento não patente 7), e ativação de IL-1 β (ver documento não patente 8); 3) ativação de fator de célula tronco (SCF) que induz diferenciação e proliferação de MCs (ver documento não patente 9); 4) degradação de apolipoproteína B em LDL (ver documento não patente 10) e degradação de apolipoproteína A em HDL (ver documento não patente 11); e 5) conversão de endotelina grande em um peptídeo bioativo compreendendo 31 resíduos de aminoácido (ET(1-31)) (ver documento não patente 12). Além disso, relata-se que quimase es- timula os mastócitos peritoneais de rato para induzir desgranulação (ver do- cumento não patente 13) e que a administração de quimase humana intrape- ritonealmente a camundongos ou subcutaneamente a porquinhos-da-índia induz a infiltração de eosinófilos e outros leucócitos (ver documento não pa- tente 14), e aumento de causas contínuas de permeabilidade vascular não através da ação de histamina (ver documento não patente 15). Estes vários relatos descrevendo a ação de quimase sugerem que quimase desempenha um papel importante nos processos de inflamação de tecido, reparo e cica- trização, e em condições alérgicas. Acredita-se que nestes processos, a re- ação excessiva de quimase está envolvida em várias doenças.
A partir das descobertas acima mencionadas, pode-se esperar que um um inibidor de quimase pode ser seja utilizável como um fármaco para a prevenção ou tratamento de por exemplo, asma brônquica, urticária, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, rinite, artrite reumatóide, mastocito- se, escleroderma, falha cardíaca, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca con- gestiva, hipertensão, ate rose Ie rose, isquemia do miocárdio, infarto do mio- cárdio, restenose após PTCA, restenose após cirurgia de enxerto de bypass, distúrbios circulatórios periféricos isquêmicos, hiperaldosteronismo, retinopa- tia diabética, nefropatia diabética, nefrite, glomerulosclerose, insuficiência renal, psoríase, tumor sólido, aderência pós-operativa, glaucoma, e hiper- tensão ocular, e outras doenças.
Por outro lado, inibidores de quimase de molécula pequena já são mostrados em livros (ver documento não patente 16) ou rever artigos (ver documento não patentes 17, 18, e 19). A eficácia de vários inibidores dentre estes em modelos de doença animal foi relatada (deposição de lipí- deo vascular: ver documento de patente 1, falha cardíaca: ver documento não patente 20, infarto do miocárdio: ver documento de patente 2, ver docu- mento não patente 21, ver documento não patente 22, aneurisma aórtico: ver documento de patente 3, restenose: ver documento de patente 4, derma- tite atópica: ver documento de patente 5, prurido: ver documento de patente 6, eosifilia : ver documento de patente 7, fibrose: ver documento de patente 8). Além disso, recentemente, além dos inibidores de quimase descritos nos livros mencionados acima e rever artigos, derivados de imidazolidinadiona (ver documento de patente 9), derivados de ácido fosfônico (ver documento de patente 10), derivados de benzotiofensulfonamida (ver documento de pa- tente 11), derivados de imidazol (ver documento de patente 12), derivados de triazolidina (ver documento de patente 13), derivados de piridona (ver documento de patente 14), derivados de tiazolimina e oxazolimina (ver do- cumento de patente 15), e derivados de enamida (ver documento de patente 16) são descritos como inibidores de quimase novos. No entanto, existem exemplos dos inibidores de quimase acima sendo praticamente usados co- mo fármacos.
Além disso, os compostos de esqueleto de 1,4-diazepan-2,5- diona similares na estrutura da presente invenção são descritos nos docu- mentos (ver documento não patentes 23 e 24) etc., mas nenhum tem o gru- po de retirada de elétrons como um grupo carbonila, um grupo sulfonila, ou outro grupo de retirada de elétrons na posição 4 de átomo de nitrogênio co- mo na presente invenção. Além disso, não se encontra de todo descrição da atividade inibitória de quimase como na presente invenção. Além disso, do- cumento de patente 17 e documento não patente 25 descrevem um derivado 1,4- benzodiazepina como um derivado de Iactama de 7 membros tendo um grupo carbonila, um grupo sulfonila, ou outro grupo de retirada de elétrons na posição 4 do átomo de nitrogênio, mas estes derivados diferem no esque- Ieto da presente invenção. Além disso, não se encontra de todo descrição da atividade inibitória de quimase como na presente invenção.
Além disso, como exemplos de produção de um derivado 1,4- diazepan-2,5-diona não fundido similar da presente invenção, um anel de fechamento de 7 membros reação usando lactamização etc. são relatados nos documentos não patentes 26 e 27. No entanto, até agora, não se contra de todo relato de um método de produção caracterizado por introduzir um grupo de retirada de elétrons na posição 4 do átomo de nitrogênio de um derivado 1,4-diazepan-2,5-diona, como na presente invenção. Além disso, não se encontra descrição até agora de um método de produção de derivado 1,4- diazepan-2,5-diona caracterizado por uma reação de alquilação intramo- Iecular nas porções correspondentes na posição 4 do átomo de nitrogênio e posição 3 do átomo de carbono, como na presente invenção, [documento de patente 1] W001-32214 [documento de patente 2] W003-07964 [documento de patente 3] W003-07964
[documento de patente 4] W002-32881 [documento de patente 5] W001-62294 [documento de patente 6] W000-51640 [documento de patente 7] W001 -62293 [documento de patente 8] W001 -62292
[documento de patente 9] W002-83649 [documento de patente 10] W003-35654 [documento de patente 11] W003-78419 [documento de patente 12] W004-07464 [documento de patente 13] Publicação de patente japonesa(A)
No. 2003-342265
[documento de patente 14] Publicação de patente japonesa(A) No. 2004-67584
[documento de patente 15] W005-000825 [documento de patente 16] W005-073214 [documento de patente 17] DE 2257171 [documento não patente 1] Mast Cell Proteases in Immunology
and Biology; Caughey, G.H., Ed; Mareei Dekker, Inc.: New York, 1995
[documento não patente 2] J. Biol. Chem., 1990, 265(36), 22348 [documento não patente 3] J. Biol. Chem., 1981, 256(1), 471 [documento não patente 4] J. Biol. Chem., 1994, 269(27), 18134 [documento não patente 5] J. Biol. Chem., 1997, 272(11), 7127 [documento não patente 6] J. Biol. Chem., 1995, 270(9), 4689 [documento não patente 7] FASEB J., 2001, 15(8), 1377 [documento não patente 8] J. Exp. Med., 1991, 174(4), 821 [documento não patente 9] Proc. Natl. Acad. Sei. U S A., 1997, .94(17), 9017
[documento não patente 10] J. Biol. Chem., 1986, 261(34), .16067
[documento não patente 11] J. Clin. Invest., 1996, 97(10), 2174 [documento não patente 12] J. Immunol., 1997, 159(4), 1987 [documento não patente 13] J. Immunol., 1986, 136(10), 3812
[documento não patente 14] Br. J. Pharmacol., 1998, 125(7),
.1491
[documento não patente 15] Eur. J. Pharmacol., 1998, 352(1), 91 [documento não patente 16] Protease lnhibitors; Barrett et.al., Eds; Elsevier Science B.V.: Amsterdam, 1986
[documento não patente 17] Curr. Pharm. Des., 1998, 4(6), 439 [documento não patente 18] Exp. Opin. Ther. Patents, 2001, 11,
.1423
[documento não patente 19] Idrugs, 2002, 5(12), 1141 [documento não patente 20] Circulation, 2003, 107(20), 2555
[documento não patente 21] Life Sci., 2002, 71(4), 437-46 [documento não patente 22] J. Pharmacol. Sci., 2004, 94(4), 443 [documento não patente 23] J. Org. Chem., 2003, 68(20), 7893 [documento não patente 24] J. Pept. Sei. 2003, 9(3), 187 [documento não patente 25] J. Org. Chem., 1980, 45(9), 1675 [documento não patente 26] J. Org. Chem., 2003, 68(20), 7893 [documento não patente 27] J. Pept. Sei. 2003, 9(3), 187 DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Como explicado acima, atualmente, vários tipos de inibidores de
quimase de molécula pequena foram descritos. No entanto, até agora, não foram encontrados inibidores de quimase clinicamente aplicáveis. O desen- volvimento de um inibidor de quimase clinicamente aplicável levando para a prevenção ou tratamento de asma brônquica, urticária, dermatite atópica, conjuntivite alérgica , rinite, artrite reumatóide, mastocitose, escleroderma, falha cardíaca, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca congestiva, hipertensão, aterosclerose, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, restenose após PTCA, restenose após cirurgia de enxerto de bypass, distúrbios circulatórios periféricos isquêmicos, hiperaldosteronismo, retinopatia diabética, nefropatia diabética, nefrite, glomerulosclerose, insuficiência renal, psoríase, tumor só- lido, aderência pós-operativa, glaucoma, e hipertensão ocular, e outras do- enças em que quimase é envolvido é assim desejado.
Para resolver este aspecto, a presente invenção provê um com- posto tendo a seguinte fórmula (I) caracterizado na estrutura química com um esqueleto de anel de 7 membros:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ar indica (1) um grupo C6 a Ci4 hidrocarboneto aromático, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroáto- mos selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono, ou (3) um grupo aromático bicí- clico ou tricíclico formado por condensação do grupo heterocíclico aromático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a C14,
em que os grupos (1) a (3) do Ar acima podem ser opcionalmen- te substituídos com quaisquer grupos 1 a 5 selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halo- gênio, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) C3 uma C6 cicloalquila, (viii) hidroxila, (ix) C1 a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, mono- ou di-C-ι a C6 alquilamino, C1 a C6 alcóxi, mono- ou Cli-C1 a C6 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C7 a C16 aralquilcarbamoíla, mono- ou di-C-ι a C10 Iieteroaril-C1 a C6 al- quilcarbamoíla, carboxila, e C1 a C6 alcoxicarbonila, (x) C1 a C5 alquenileno- dióxi, (xi) C1 a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, mono- ou di-C1 a C6 alquilamino, C1 a C6 alcóxi, mono- ou Cli-C1 a C6 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C7 a C16 aralquilcarbamoíla, mono- ou Cli-C1 a C10 Iieteroaril-C1 a C6 al- quilcarbamoíla, carboxila, e C1 a C6 alcóxi-carbonila, (xii) amino, (xiii) mono- C1 a C6 alquilamino, (xiv) Cli-C1 a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) C1 a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) C1 a C6 alcoxi- carbonila, (xix) carbamoíla, (xx) tiocarbamoíla, (xxi) Hiono-C1 a C6 alquilcar- bamoíla, (xxii) di-C1 a C6 alquilcarbamoíla, (xxiii) aminocarbonila cíclico de 5 a 6 membros, (xxiv) sulfo, (xxv) C1 a C6 alquilsulfonila, (xxvi) C1 a C6 alcoxi- carbonilamino, (xxvii) C1 a C6 alquilcarbonilamino, (xxviii) mono- ou di-C1 a C6 alquilaminocarbonilamino, (xxix) aminossulfonila, e (xxx) mono- ou di-C1 a C6 alquilaminossulfonila,
W indica (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C6 a C14 hi- drocarboneto aromático, (3) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitro- gênio, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono, (4) um grupo aromático bicíclico ou tricíclico formado por con- densação do grupo heterocíclico aromático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a C14, (5) C1 a C6 alquila, ou (6) um grupo heterocicloalquila de 5 a 7 membros que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre oxo e fenila,
em que cada um dos grupos (2) a (4) de W acima pode ser op- cionalmente substituído com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo con- sistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com um átomo de halogênio, amino, C1 a C6 alcoxicarbonila, C1 a C6 alcoxicarbonilamino, e carboxila, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de ha- logênio, (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) C3 uma C6 cicloalquila, (viii) hidroxila, (ix) C1 a C6 alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, C1 a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-C1 a C6 alquilamino, (x) C1 a C5 alquenilenodióxi, (xi) C1 a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecio- nados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, C1 a C6 alcóxi, amino, e mo- no- ou di-C1 a C6 alquilamino, (xii) amino, (xiii) mono-C1 a C6 alquilamino, (xiv) di-C1 a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) C1 a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) C1 a C6 alcoxicarbonila que pode ser opcionalmente substituída com um átomo de halogênio, (xix) C7 a C16 aral- quiloxicarbonila que pode ser opcionalmente substituída com um átomo de halogênio, (xx) carbamoíla, (xxi) mono-C1 a C6 alquilcarbamoíla que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um á- tomo de halogênio, hidroxila, carboxila, C1 a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di- C1 a C6 alquilamino, (xxii) di-C1 a C6 alquilcarbamoíla que pode ser opcio- nalmente substituída com hidroxila, (xxiii) aminocarbonila cíclico de 5 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com C1 a C6 alcoxicarbo- nila, (xxiv) C6 a C10 arilcarbamoíla, (xxv) C1 a C10 heteroarilcarbamoíla, (xxvi) C7 a C16 aralquilcarbamoíla, (xxvii) C1 a C10 heteroaril-C1 a C6 alquilcarbamo- íla, (xxviii) N-C1 a C6 alquil-N-Ce a C12 arilcarbamoíla, (xxix) C3 a C6 cicloal- quilcarbamoíla, (xxx) sulfo, (xxxi) C1 a C6 alquilsulfonila, (xxxii) C1 a C6 al- quilsulfonilamino, (xxxiii) C6 a C12 arilsulfonilamino que pode ser opcional- mente substituído com Ci a C6 alquila, (xxxiv) Ci a C10 heteroarilsulfonilami- no, (xxxv) Ci a C6 alcoxicarbonilamino, (xxxvi) Ci a C6 alquilcarbonilamino, (xxxvii) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminocarbonilamino, (xxxviii) C6 a C12 arila, (xxxix) Ci a C10 heteroarila, (xl) C6 a C 10 arilóxi, (xli) Ci a Ci0 heteroarilóxi, (xlii) C7 a Ci6 aralquilóxi, (xliii) Ci a Ci0 heteroaril-Ci a C6 alquilóxi, (xliv) ami- nossulfonila^ (xlv) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminossulfonila, (xlvi) C7 a Ci6 aralquiloxicarbamoíla, e (xlvii) Ci a Ci0 heteroaril-Ci a C6 alquiloxicarbamoí- la,
X indica (1) uma ligação, (2) Ci a C6 alquenileno linear ou ramifi- cado, (3) um átomo de oxigênio, (4) NR13, em que R13 indica um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci a C6 alquila, ou (5) -S(O)m- [onde, m indica um número inteiro de 0 a 2],
Y indica (1) -S(O)n-, em que η indica um número inteiro de 1 ou .2, (2) -S(O)nNH-, em que η indica um número inteiro de 1 ou 2], (3) -C(=0)-, (4) -C(=0)NH-, ou (5) -C(=0)NR14-, em que R14 indica um grupo C1 a C6 al- quila,
Z indica (1) uma ligação ou (2) CR7R8, em que R7 e R8 são, in- dependentemente,
(A) um átomo de hidrogênio,
(B) Ci a C6 alquila que pode ser substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcoxi- carbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) Ci a C6 alcóxi, e (vi) um átomo de ha- logênio,
(C) C6 a C12 arila ou Ci a Ci0 heteroarila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo alquila que pode ser opcional- mente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio,
(D) C3 a C6 cicloalquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo alquila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (E) -COOR9 em que R9 indica um átomo de hidrogênio ou Ci a C6 alquila, ou
(F) CONR10R11 em que R10 e R11 são independentemente,
(a) átomo de hidrogênio,
(b) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com .1 a 3 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) C3 a C6 cicloalquila, (iii) carboxila, (iv) C1 a C6 alcoxicarbonila, (v) C1 a C6 alquilcarbonila, (vi) carbamoíla, (vii) ITiono-C1 a C6 alquilcarba- moíla, (viii) di-C1 a C6 alquilcarbamoíla, (ix) C6 a C12 arila, e (x) C1 a C10 hete- roarila,
(c) OR12 em que R12 indica um átomo de hidrogênio ou C1 a C6 alquila, ou
(d) (1) um grupo C6 a C14 hidrocarboneto aromático, (2) um gru- po heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono, ou (3) um grupo aromático bicíclico ou tricíclico formado por condensação do grupo heterocíclico aro- mático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a C14,
em que cada um dos grupos (1) a (3) pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (v) C2 a C6 al- quenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halo- gênio, (vi) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a .3 átomos de halogênio, (vii) C3 a C6 cicloalquila, (viii) hidroxila, (ix) C1 a C6 alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogê- nio, (x) C1 a C5 alquenilenodióxi, (xi) C1 a C6 alquiltio que pode ser opcional- mente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (xii) amino, (xiii) Inono-C1 a C6 alquilamino, (xiv) di-Ci a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) C1 a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) C1 a C6 alcoxi- carbonila, (xix) carbamoíla, (xx) tiocarbamoíla, (xxi) Inono-C1 a C6 alquilcar- bamoíla, (xxii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (xxiii) C6 a C10 arilcarbamoíla, (xxiv) Ci a C-io heteroarilcarbamoíla, (xxv) sulfo, (xxvi) Ci a C6 alquilsulfonila, (xxvii) aminossulfonila, e (xxviii) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminossulfonila,
R1 indica (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogê- nio, ou (3) Ci a C6 alquila, ou R1 forma -CH= junto com X, R2 e R3 são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2)
um átomo de halogênio, ou (3) Ci a C6 alquila,
R5 e R6 são independentemente (1) um átomo de hidrogênio ou (2) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre o grupo consistindo de i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcóxi, (iii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (iv) C6 a Ci2 arilóxi carbonila, (v) Ci a C-io heteroari- lóxi carbonila, e (vi) amino,
R2 e R3 e também R5 e R6 podem independentemente formar um anel de 3 a 8 membros, e
R4 indica um (1) um átomo de hidrogênio, (2) Ci a C6 alquilcar- bamoíla, ou (3) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com1 a 3 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) carbamoíla, (ii) mono- ou di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (iii) mono- ou di-C6 a Ci2 arilcarbamoí- la, (iv) mono- ou di-Ci a C-io heteroarilcarbamoíla, (v) N-Ci a C6 alquil-N-C6 a Ci2 arilcarbamoíla, (vi) N-Ci a C6 alquil-N-Ci a Cio heteroarilcarbamoíla, (vii) mono- ou di-C7 a Ci6 aralquilcarbamoíla, (viii) mono- ou di-Ci a Cio heteroa- ril-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (ix) carboxila, e (x) Ci a C6 alcoxicarbonila, ou seu sal ou solvato do mesmo.
Além disso, a presente invenção provê uma composição farma- cêutica compreendendo o composto tendo a fórmula (I), ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo como o ingrediente ativo, e um inibidor de quimase compreendendo o composto tendo a fórmula (I).
Além disso, a presente invenção, provê um método de produção do composto tendo a fórmula (I), ou seu sal, ou solvato do mesmo. Especifi- camente, são providos os seguintes métodos: [Método de Produção (A)]
Um método para produzir o composto tendo fórmula (I), ou seu sal, ou solvato do mesmo, compreendendo uma reação de ciclização de um composto tendo a fórmula (II): <formula>formula see original document page 13</formula> em que Ar, W, Χ, Υ, Z, R11 R21 R3, R41 R51 e R6 são iguais como definido na fórmula acima (I),
Q1 indica um átomo de halogênio, um C6 a Ci0 grupo arilsulfoni- lóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um C1 a C4 grupo alquilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio
[Método de Produção (B)]
Um método para produzir um composto, ou seu sal ou um solva- to do mesmo tendo a fórmula (I), em que Y é -S(O)nNH- (em que η indica um número inteiro de 1 ou 2) ou -C(=0)NH-, compreendendo a reação de aco- plamento do composto, ou um sal do mesmo, tendo a fórmula (III): <formula>formula see original document page 13</formula> em que Ar, X, R1, R2, R3, R5, e R6 são iguais como definido na fórmula acima (I), e P indica um grupo de proteção selecionado dentre o grupo con- sistindo de (1) alila, (2) aliloxicarbonila, (3) 9-fluorenilmetilcarbonila, (4) C1 a C6 alquiloxicarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 átomos de halogênio, (5) Ci a C6 alquilcarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (6) C7 a Ci6 aralquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, e (iv) nitro, (7) C5 a C16 arilcarbonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um áto- mo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, e (iv) nitro, (8) C7 a C16 aralquiloxicarbonila que pode ser substituída com 1 a 3 grupos selecio- nados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcó- xi, e (iv) nitro, ou (9) C5 a C16 arilsulfonila que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcoxila, e (iv) nitro, ou R4, em que R4 é igual co- mo definido na fórmula acima (I),
o composto (IV), ou um sal do mesmo, tendo a fórmula (IV):
em que Q2 e Q3 indicam, independentemente, nitro, C6 a C10 grupo arilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um átomo de halogênio, e Y' indica -S(O)n- (em que η indica um número in- teiro de 1 ou 2) ou C(=0),
e o composto (V), ou um sal do mesmo, tendo a fórmula (V):
H2N-2Sv (V)
em que W e Z são iguais como definido como na fórmula (I) acima, e a rea- ção de desproteção opcional do produto de acoplamento descrito acima.
[Método de Produção (C)]
Um método de produção de um composto, ou seu sal ou um solvato do mesmo, tendo a fórmula (I), onde Y é -C(=0)NH, compreendendo conversão de um grupo amino (-NH2) de um composto tendo a fórmula (V) ou seu sal descrito no Método de Produção B acima mencionado em isocianato (-NCO), e subsequente reação de acoplamento do isocianato resultante e um composto tendo a Fórmula (III), e a reação de desproteção opcional do produto de acoplamento descrito acima.
Além disso, como outro aspecto da presente invenção, provê-se o composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, tendo a fórmula (Va), que é utilizável como materiais de partida para produzir o composto tendo a fór- mula (I):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que W' indica (1) um grupo hidrocarboneto aromático de 6 membros ou (2) um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo 1 a 4 heteroáto- mos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono,
em que os grupos (1) e (2) de W1 podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, amino, Ci a C6 alcoxicarbonila, Ci a C6 alcoxicarbonilamino, e carboxila, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com .1 a 3 átomos de halogênio, (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) C3 uma C6 cicloalqui- .la, (viii) hidroxila, (ix) Ci a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino, (x) Ci a C5 alquenile- nodióxi, (xi) Ci a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a . 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, Ci a C6 al- cóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino, (xii) amino, (xiii) mono-Ci a C6 alquilamino, (xiv) di-Ci a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 mem- bros, (xvi) Ci a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) Ci a C6 alcoxicarbo- nila, (xix) C7 a Ci6 aralquiloxicarbonila, (xx) carbamoíla, (xxi) mono-Ci a C6 alquilcarbamoíla que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, carboxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino, (xxii) di-Ci a C6 alquilcar- bamoíla que pode ser opcionalmente substituída com hidroxila, (xxiii) amino- carbonila cíclico de 5 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com Ci a C6 alcoxicarbonila, (xxiv) C6 a Ci0 arilcarbamoíla, (xxv) Ci a C10 heteroarilcarbamoíla, (xxvi) C7 a Ci6 aralquilcarbamoíla, (xxvii) Ci a Ci0 hete- roaril-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (xxviii) N-Ci a C6 alquil-N-C6 a Ci2 arilcarba- moíla, (xxix) C3 a C6 cicloalquilcarbamoíla, (xxx) sulfo, (xxxi) Ci a C6 alquil- sulfonila, (xxxii) Ci a C6 alquilsulfonilamino, (xxxiii) C6 a Ci2 arilsulfonilamino que pode ser substituído com Ci a C6 alquila, (xxxiv) Ci a Ci0 heteroarilsul- fonilamino, (xxxv) Ci a C6 alcoxicarbonilamino, (xxxvi) C1 a C6 alquilcarboni- lamino, (xxxvii) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminocarbonilamino, (xxxviii) C6 a C12 arila, (xxxix) C1 a C10 heteroarila, (xl) C6 a C10 arilóxi, (xli) C1 a C10 hete- roarilóxi , (xlii) C7 a C16 aralquilóxi, (xliii) C1 a C10 Meteroaril-C1 a C6 alquilóxi, (xliv) aminossulfonila, (xlv) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminossulfonila, (xlvi) C7 a C16 aralquiloxicarbamoíla, e (xlvíi) C-ι a C10 Meteroaril-C1 a C6 alquiloxi- carbamoíla,
R18 indica um grupo C2 a C4 alquila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e R19 indica um átomo de hidro- gênio, grupo C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a3 átomos de halogênio, ou C7 a Ci6 grupo aralquila que pode ser opcional- mente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
Dentre os compostos tendo a fórmula (Va), quando W1 indica fenila e o grupo NH2-CH(R1s)- e o grupo R190-C(=0)- são 1,4 substituídos, W1 é preferiveImente substituído com 1 a 4 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (ii) nitro, (iv) C1 a C6 alquila substituída com 1 a 3 gru- pos selecionados dentre amino, C1 a C6 alcoxicarbonila, C1 a C6 alcoxicar- bonilamino, e carboxila, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) C2 a C6 alquinila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) C3 a C6 cicloalquila, (viii) hidroxila, (ix) C1 a C6 alcóxi substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre hidroxila, C1 a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino, (x) C1 a C5 alquenilenodióxi, (xi) C1 a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, C1 a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-C-i a C6 alqui- lamino, (xii) amino, (xiii) mono-C-ι a C6 alquilamino, (xiv) di-Ci a C6 alquilami- no, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) C1 a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) C1 a C6 alcoxicarbonila, (xix) C7 a C16 aralquiloxicarbonila, (xx) carbamoíla, (xxi) Imono-C1 a C6 alquilcarbamoíla que pode ser opcio- nalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, carboxila, C1 a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-C1 a C6 alquilamino, (xxii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla que pode ser opcionalmente substituída com hidroxila, (xxiii) aminocarbonila cíclico de 5 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com C1 a C6 alcoxicarbonila, (xxiv) C6 a C10 arilcarbamoíla, (xxv) C1 a C10 heteroarilcarbamoíla, (xxvi) C7 a C16 aralquilcarbamoíla, (xxvii) C1 a C10 Meteroaril-C1 a C6 alquilcarbamoíla, (xxvii- i) N-C1 a C6 alquil-N-C6 a C12 arilcarbamoíla, (xxix) C3 a C6 cicloalquilcarba- moíla, (xxx) sulfo, (xxxi) C1 a C6 alquilsulfonila, (xxxii) C1 a C6 alquilsulfonila- mino, (xxxiii) C6 a C12 arilsulfonilamino que pode ser opcionalmente substitu- ído com C1 a C6 alquila, (xxxiv) C1 a C10 heteroarilsulfonilamino, (xxxv) C1 a C6 alcoxicarbonilamino, (xxxvi) C1 a C6 alquilcarbonilamino, (xxxvii) mono- ou di-C1 a C6 alquilaminocarbonilamino, (xxxviii) C6 a C12 arila, (xxxix) C1 a C10 heteroarila, (xl) C6 a C10 arilóxi , (xli) C1 a C10 heteroarilóxi , (xlii) C7 a C16 aralquilóxi, (xliii) C1 a C10 Ineteroaril-C1 a C6 alquilóxi, (xliv) aminossulfonila, (xlv) mono- ou di-C1 a C6 alquilaminossulfonila, (xlvi) C7 a C16 aralquiloxicar- bamoíla, e (xlvii) C1 a C10 Iieteroaril-C1 a C6 alquiloxicarbamoíla. Mais prefe- rivelmente, W1 pode ser substituído com (ii) nitro, (viii) hidroxila, e (xii) amino.
Além disso, como outro aspecto da presente invenção, provê-se um composto, ou seu sal ou um solvato do mesmo, tendo a fórmula (Vla), que é utilizável como materiais de partida para produzir o composto tendo a fórmula (I): <formula>formula see original document page 17</formula> em que R1, R2, e R3 são iguais como definido na fórmula acima (I), P é igual como definido na fórmula acima (III),
X’ indica metileno, ou X’ forma -CH= junto com R1, P1 indica um grupo de proteção selecionado dentre o grupo con- sistindo de (1) alila, (2) aliloxicarbonila, (3) 9-fluorenilmetilcarbonila, (4) Ci a C6 alquiloxicarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 átomos de halogênio, (5) Ci a C6 alquilcarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (6) C7 a C16 aralquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcó- xi, ou (iv) nitro, (7) C5 a C16 arilcarbonila que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, (8) C7 a C16 aralquiloxicarbonila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alqui- la, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, e (9) C5 a C16 arilsulfonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, ou um átomo de hidrogênio,
R20 é (1) um átomo de halogênio, (2) nitro, (3) ciano, (4) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halo- gênio, (5) hidroxila, ou (6) C-i a C6 alcóxi que pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, C1 a C6 alcóxi, carboxi- la, e C1 a C6 alcoxicarbonila,
R21, R22, R23, e R24 são, independentemente, (1) um átomo de halogênio, (2) nitro, (3) ciano, (4) C1 a C6 alquila que pode ser substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (5) hidroxila, ou (6) C1 a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um á- tomo de halogênio, C1 a C6 alcóxi, carboxila, e C1 a C6 alcoxicarbonila, ou um átomo de hidrogênio,
desde que os seguintes compostos são excluídos:
(1) Compostos em que R20 e R24 são átomos de cloro e R21, R22, e R23 são átomos de hidrogênio,
(2) Compostos em que R20, R22, e R24 são metila e R21 e R23 são átomos de hidrogênio, e
(3) Compostos em que R20 é um átomo de cloro ou átomo de bromo e R21, R221 R23, e R24 são átomos de hidrogênio. Quando os compostos, ou um sal do mesmo, tendo as fórmulas (0. (Ό, (Ml), (V), (Va)1 e (VIa) tem átomos de carbonos assimétricos em suas estruturas, seus compostos opticamente ativos e suas misturas também são incluídas no escopo da presente invenção. Quando eles tem dois ou mais átomos de carbono assimétricos, as misturas diastereômeras também são incluídas no escopo da presente invenção. Além disso, quando os compos- tos, ou um sal do mesmo, tendo as fórmulas (I), (II), (III), (V), (Va), e (VIa) tem ligações duplas em suas estruturas, todos das formas eis, formas trans, e suas misturas também são incluídas no escopo da presente invenção.
Além disso, os compostos tendo a fórmula (I) ou um sal do mesmo, podem ser colocados em contato com, ou recristalizado do solvente como água, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2- metil-1-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, formato de etila, ácido acético, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isobutila, acetona, metiletilcetona, metili- sobutilcetona (preferivelmente, água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1- butanol, ácido acético, acetato de etila, acetona, etc.), ou outros solventes, ou solventes mistos incluindo os mesmos, de modo a formar seus solvatos. Estes solvatos também são incluídos no escopo da presente invenção.
O compostos tendo a fórmula (I), ou seu sal, ou um solvato do mesmo, da presente invenção tem um inibidor de atividade quimase e são utilizáveis como um fármaco para a prevenção ou tratamento de asma brôn- quica, urticária, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, rinite, artrite reuma- tóide, mastocitose, escleroderma, falha cardíaca, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca congestiva, hipertensão, aterosclerose, isquemia do miocárdio, in- farto do miocárdio, restenose após PTCA, restenose após cirurgia de enxer- to de desvio bypass, distúrbios circulatórios periféricos isquêmicos, hiperal- dosteronismo, retinopatia diabética, nefropatia diabética, nefrite, glomerulos- clerose, insuficiência renal, psoríase, tumor sólido, aderência pós-operativa, glaucoma, e hipertensão ocular, e outras doenças.
Além disso, o método de produção da presente invenção provê um método de produção prático de derivado 1,4-diazepan-2,5-diona tendo um grupo de retirada de elétrons na posição 4 do átomo de nitrogênio, que não foram relatados aqui acima.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Na descrição, os termos "alquila", "alquenila", "alquinila", "alcóxi", e "alquenileno" incluem ambas formas linear ou ramificada.
[1. Explicação de compostos tendo a fórmula (I)] Na fórmula mencionada acima (I), como exemplos do "C6 a Ci4 grupo hidrocarboneto aromático" expresso por Ar, um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico aromático, mais especificamente, fenila, bifenila, naftila, indenila, antrila, fenantrila (preferivelmente, fenila, bifenila, naftila, etc., particularmente preferivelmente fenila etc.), ou outro grupo hidrocarbo- neto monocíclico ou policíclico aromático de 6 a 14 membros etc. podem ser mencionados.
Além disso, como exemplos do "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um á- tomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono" expresso por Ar, por exemplo um grupo monocíclico in- cluindo 1 ou mais (por exemplo, 1 a 4, preferivelmente 1 a 3) heteroátomos que consiste de 1 ou 2 espécies de heteroátomos selecionados dentre áto- mo de nitrogênio, átomo de oxigênio, e átomo de enxofre, diferente de um átomo de carbono, ou seu grupo heterocíclico aromático condensado, mais especificamente, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetra- zolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, piradinila, pirimidini- la, piridazinila, naftilidinila, purinila, e outros grupo heterocíclico aromáticos (preferivelmente piridila, tienila, e furila) etc. podem ser mencionados.
Além disso, como exemplos do "grupo bicíclico ou tricíclico aro- mático formado por condensação do grupo heterocíclico aromático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a CW expresso por Ar, benzotienila, benzofurila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazo- lila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzodio- xolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, ftalazinila (preferivelmente, benzo- tienila, benzofurila, benzodioxolila, e quinolila), etc. podem ser mencionados. Dentre estes, como exemplos do (1) grupo hidrocarboneto aro- mático mencionado acima, (2) grupo heterocíclico aromático, ou (3) grupo bicíclico ou tricíclico aromático formado por condensação do grupo heterocí- clico aromático acima e um grupo C6 a Ci4 hidrocarboneto aromático, ex- presso por Ar, fenila e naftila são particularmente preferidos.
A seguir, os grupos substituintes (i) a (xxx) dos grupos expres- sos por Ar na fórmula mencionada acima (I) são mostrados juntos com e- xemplos específicos:
(i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, e
iodo podem ser mencionados)
(ii) nitro
(iii) ciano
(iv) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (como o átomo de halogênio, flúor, cloro,
bromo, e iodo podem ser mencionados, e como a Ci a C6 alquila, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, etc. podem ser mencionadas. Como exemplos específicos, metila, fluorome- tila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila,
n-pentila, n-hexila, etc. (preferivelmente metila, etila, trifluorometila, etc.) po- dem ser mencionadas),
(v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (como o átomo de halogênio, flúor, cloro, bromo, e iodo podem ser mencionados, e como a C2 a C6 alquenila, por e-
xemplo, vinila, propenila, isopropenila, 2-buten-1-ila, 4-penten-1-ila, 5-hexen-1-ila, etc. podem ser mencionadas)
(vi) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (como o átomo de halogênio, flúor, cloro, bromo, e iodo podem ser mencionados, e como a C2 a C6 alquinila, por e-
xemplo, 2-butin-1-ila, 4-pentin-1-ila, 5-hexin-1-ila, etc. podem ser menciona- das),
(vii) C3 a C6 cicloalquila (por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc. podem ser mencionados)
(viii) hidroxila
(ix)C1 a Οβ alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, mono- ou di- C1 a C6 alquilamino, Ci a C6 alcóxi, mono- ou di-C1 a C6 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C7 a Ci6 aralquilcarbamoíla, mono- ou di-C-1 a C10 heteroaril-C1 a C6 alquilcarbamoíla, carboxila, e Ci a C6 alcoxicarbonila (como o C1 a C6 alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, s- butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, etc. podem ser mencionados. Como o substituinte de grupo alcóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, metilamino, dimetilami- no, metóxi, etóxi, N-metilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N- benzilcarbamoíla, N-(2-picolil)carbamoíla, metoxicarbonila, t-butoxicarbonila, carboxila, etc. podem ser mencionados. Como exemplos específicos, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, trifluorometilóxi, triclo- rometilóxi, metoximetilóxi, etoximetilóxi, N-metil-carbamoilmetilóxi, NjN- dimetilcarba-moilmetilóxi, N-benzilcarbamoilmetilóxi, N-(2-picolil)-carba- moilmetilóxi, metoxicarbonilmetilóxi, t-butoxicarbonilmetilóxi, carboxilmetilóxi, etc. (preferivelmente metóxi, etóxi, N-metilcarbamoilmetilóxi, N- benzilcarbamoilmetilóxi, N-(2-picolil)-carbamoilmetilóxi, metoxicarbonilme- tilóxi, t-butoxicarbonilmetilóxi, e carboxilmetilóxi) podem ser mencionados)
(x)C1 a C5 alquenilenodióxi (por exemplo metilenodióxi, etile- nodióxi, etc. podem ser mencionados),
(xi)C1 a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, mono- ou di- C1 a C6 alquilamino, Ci a C6 alcóxi, mono- ou di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C7 a Ci6 aralquilcarbamoíla, mono- ou di-C1 a C10 heteroaril-C1 a C6 alquilcarbamoíla, carboxila, e C1 a C6 alcoxicarbonila (como o C1 a C6 alquiltio, por exemplo metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, etc. podem ser mencionados, como exemplos de grupos substituintes de C1 a C6 alquiltio, flúor, cloro, bromo, iodo, metilamino, dimetilamino, metóxi, etóxi, N-metilcarbamoíla, Ν,Ν- dimetilcarbamoíla, N-benzilcarbamoíla, N-(2-picolil)-carbamoíla, meto- xicarbonila, t-butoxicarbonila, carboxila, etc. podem ser mencionados. Como exemplos específicos, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i- butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, metoximetiltio, etoximetiltio, N-metilcarbamoilmetiltio, N-benzilcarbamoilmetiltio, N-(2-picolil)-carba- moilmetiltio, metoxicarbonilmetiltio, t-butoxicarbonilmetiltio, carboxilmetiltio, etc. podem ser mencionados)
(xii) amino
(xiii) mono-Ci a C6 alquilamino (por exemplo, N-metilamino etc. podem ser mencionados)
(xiv) di-Ci a C6 alquilamino (por exemplo, Ν,Ν-dimetilamino etc.
podem ser mencionados)
(xv) amino cíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, morfolino, piperidino, piperazino, etc. podem ser mencionados)
(xvi) Ci a C6 alquilcarbonila (por exemplo, acetila, propanoíla, butirila, isobutirila, pivaroíla, etc. podem ser mencionadas)
(xvii) carboxila
(xviii) Ci a C6 alcoxicarbonila (por exemplo metoxicarbonila, etoxicarbonila, etc. podem ser mencionadas)
(xix) carbamoíla (xx) tiocarbamoíla
(xxi) mono-Ci a C6 alquilcarbamoíla (por exemplo, N-metil- carbamoíla, N-etilcarbamoíla, etc. podem ser mencionadas)
(xxii) di-C-i a C6 alquilcarbamoíla (por exemplo, N,N-dime- tilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, etc. podem ser mencionadas)
(xxiii) aminocarbonila cíclica de 5 a 6 membros (por exemplo,
morfolinocarbonila, piperidinocarbonila, piperadinocarbonila, etc. podem ser mencionadas)
(xxiv) sulfo
(xxv) Ci a C6 alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila etc. podem ser mencionadas)
(xxvi) Ci a C6 alcoxicarbonilamino (por exemplo, metoxicarbo- nilamino, etoxicarbonilamino, etc. podem ser mencionadas) (xxvii)C1 a C6 alquilcarbonilamino (por exemplo, grupo aceto- amida etc. podem ser mencionado)
(xxviii) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminocarbonilamino (por e- xemplo, N-metilaminocarbonilamino etc. podem ser mencionados)
(xxix) aminossulfonila e
(xxx) mono- ou di-C-ι a C6 alquilaminossulfonila (por exemplo, metilaminossulfonila etc. podem ser mencionadas).
Dentre os grupos substituintes dos grupos expresso por Ar men- cionado acima, (i) um átomo de halogênio, (iv) C1 a C6 alquila que pode ser substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, e (ix) Ci a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um á- tomo de halogênio, mono- ou di-Ci a C6 alquilamino, C1 a C6 alcóxi, mono- ou di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C7 a Ci6 aralquilcarbamoíla, mo- no· ou di-Ci a C-I0 heteroaril-Ci a C6 alquilcarbamoíla, carboxila, e Ci a C6 alcoxicarbonila são particularmente preferíveis.
Como exemplos do "C6 a Ci4 grupo hidrocarboneto aromático", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroáto- mos selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio diferente de um átomo de carbono", e "grupo bicíclico ou tricíclico aromático formado por condensação do grupo heterocíclico aromático acima e um grupo C6 a C14 hidrocarboneto aromático" expresso por W, os iguais aos exemplos do "C6 a Ci4 grupo hidrocarboneto aromático"," grupo hetero- cíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos seleciona- dos dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio dife- rente de um átomo de carbono", e "grupo bicíclico ou tricíclico aromático formado por condensação do grupo heterocíclico aromático acima e um C6 a C14 hidrocarboneto aromático" expresso por Ar podem ser mencionados.
Como exemplos de "C6 a Ci4 grupo hidrocarboneto aromático", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroáto- mos selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono", e "grupo bicíclico ou tricíclico aromático formado pela condensação do grupo heterocíclico aromático aci- ma e um grupo C6 a C14 hidrocarboneto aromático" expresso por W1 fenila, piridila, tienila, e furila são particularmente preferidos.
A seguir, os grupos substituintes (i) a (xlvii) do "C6 a Ci4 grupo hidrocarboneto aromático", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio, áto- mo de enxofre, e átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono", e "grupo bicíclico ou tricíclico aromático formado pela condensação do grupo heterocíclico aromático acima e um grupo C6 a Cu hidrocarboneto aromáti- co" expresso por W na fórmula (I) mencionada acima são mostrados juntos com os exemplos específicos.
(i) um átomo de halogênio (por exemplo flúor, cloro, bromo, iodo podem ser mencionados)
(ii) nitro
(iii) ciano
(iv) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, amino, C1 a C6 alcoxicarbonila, C1 a C6 alcoxicarbonilamino, e carboxila (como C1 a C6 alquila, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n- pentila, n-hexila, etc. podem ser mencionadas, e como um grupo substituinte de C1 a C6 alquila, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, metoxicarbonila, etoxi- carbonila, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, e carboxila podem ser mencionados. Como exemplos específicos, metila, fluo- rometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometi- la, carboxilmetila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, aminoetila, metoxicarboniletila, t- butoxicarbonilaminoetila, carboxiletila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s- butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, etc. (preferivelmente, metila, etila, trifluo- rometila, aminoetila, carboxilmetila, etc.) podem ser mencionadas)
(v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (como um átomo de halogênio, flúor, cloro, bromo, e iodo podem ser mencionados, e como C2 a C6 alquenila, por e- xemplo, vinila, propenila, isopropenila, 2-buten-1-ila, 4-penteno-1-ila, 5- hexen-1-ila, etc. podem ser mencionadas) (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 átomos de halogênio (as um átomo de halogênio, flúor, clo- ro, bromo, e iodo podem ser mencionados, como C2 a C6 alquinila, por e- xemplo, 2-buten-1-ila, 4-pentina-1-ila, 5-hexina-1-ila, etc. podem ser mencio- nadas)
(vii) C3 a C6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc. podem ser mencionadas.)
(viii) hidroxila
(ix) C-i a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino (como Ci a C6 alcóxi, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, s-butóxi, t- butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, etc. podem ser mencionados. Como um grupo substituinte de alcóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, metilamino, dimetilamino, me- tóxi, etóxi, N-metilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N-benzilcarbamoíla, N- (2-picolil)-carbamoíla, metoxicarbonila, t-butoxicarbonila, carboxila, etc. po- dem ser mencionados. Como exemplos específicos, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, trifluorometilóxi, triclorometilóxi, metoxi- metilóxi, etoximetilóxi, N-metil-carbamoilmetilóxi, N-benzilcarbamoilmetilóxi, N-(2-picolil)-carbamoilmetilóxi, metoxicarbonilmetilóxi, t-butoxicarbonil- metilóxi, carboxilmetilóxi, etc. (preferivelmente, metóxi, etóxi, N-metil-carba- moilmetilóxi, N-benzilcarbamoilmetilóxi, N-(2-picolil)-carbamoilmetilóxi, meto- xicarbonilmetilóxi, t-butoxicarbonilmetilóxi, e carboxilmetilóxi) podem ser mencionados)
(x) Ci a C5 alquenilenodióxi (por exemplo metilenodióxi, etile- nodióxi, etc. podem ser mencionados)
(xi) Ci a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados formam um átomo de halogênio, hidroxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino (como Ci a C6 alquilti- o, por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s- butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, etc. podem ser mencionados, e como exemplos de grupos substituintes de Ci a C6 alquiltio, flúor, cloro, bromo, iodo, metilamino, dimetilamino, metóxi, etóxi, N-metilcarbamoíla, N1N- dimetilcarbamoíla, N-benzilcarbamoíla, N-(2-picolil)-carbamoíla, metoxicar- bonila, t-butoxicarbonila, carboxila, etc. podem ser mencionados. Como e- xemplos específicos, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, metoximetiltio, etoximetiltio, N- metilcarbamoilmetiltio, N-benzilcarbamoilmetiltio, N-(2-picolil)-carbamoil- metiltio, metoxicarbonilmetiltio, t-butoxicarbonilmetiltio, carboxilmetiltio, etc. podem ser mencionados)
(xii) amino
(xiii) mono-C1 a C6 alquilamino (por exemplo, N-metilamino etc. podem ser mencionados)
(xiv) di-C1 a C6 alquilamino (por exemplo, Ν,Ν-dimetilamino etc. podem ser mencionados)
(xv) amino cíclico de 5 a 6 membros (por exemplo morfolino, piperidino, piperazino, etc. podem ser mencionados)
(xvi) C1 a C6 alquilcarbonila (por exemplo acetila, propanoíla, butirila, isobutirila, pivaloíla, etc. podem ser mencionadas)
(xvii) carboxila
(xviii) C1 a C6 alcoxicarbonila que pode ser opcionalmente subs- tituída com um átomo de halogênio (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicar- bonila, etc. podem ser mencionadas)
(xix) C7 a C16 aralquiloxicarbonila que pode ser opcionalmente substituída com um átomo de halogênio (por exemplo, benziloxicarbonila etc. podem ser mencionadas)
(xx) carbamoíla
(xxi) mono-C1 a C6 alquil-carbamoíla que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halo- gênio, hidroxila, carboxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-C1 a C6 al- quilamino (como uma mono-C1 a C6 alquilcarbamoíla, por exemplo, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, etc. podem ser mencionadas, e como um grupo substituinte de mono-C1 a C6 alquilcarbamoíla, flúor, cloro, bromo, io- do, hidroxila, carboxila, metóxi, etóxi, amino, N-metilamino, N,N-dime- tilamino, etc. podem ser mencionadas)
(xxii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla que pode ser opcionalmente substituída com hidroxila (por exemplo, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N- dietilcarbamoíla, N-hidroxietil-N-metilcarbamoíla, etc. podem ser menciona- das)
(xxiii) aminocarbonila cíclica de 5 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituída com Ci a C6 alcoxicarbonila (por exemplo, morfo- linocarbonila, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, t-butoxicarbo- nilpiperazinolcarbonila, etc. podem ser mencionadas)
(xxiv) C6 -Cio arilcarbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla etc. podem ser mencionadas)
(xxv) Ci a C10 heteroarilcarbamoíla (por exemplo, piridilcarba- moíla etc. podem ser mencionadas)
(xxvi) C7 a Ci6 aralquilcarbamoíla (por exemplo, benzilaminocar- bonila etc. podem ser mencionadas)
(xxvii) Ci a C10 heteroaril-Ci a C6 alquilcarbamoíla (por exem- plo, piridilmetilcarbamoíla, piridiletilcarbamoíla, etc. podem ser mencionadas)
(xxviii) N-Ci a C6 alquil-N-C6 a Ci2 aril-carbamoíla (por exemplo, N-metil-N-fenilcarbamoíla etc. podem ser mencionadas)
(xxix) C3 a C6 cicloalquilcarbamoíla (por exemplo, ciclopropilcar- bamoíla, ciclohexilcarbamoíla, etc. podem ser mencionadas)
(xxx) sulfo
(xxxi) Ci a C6 alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila etc. podem ser mencionadas)
(xxxii) Ci a C6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metano sulfoni- Iamino etc. podem ser mencionados)
(xxxiii) C6 a Ci2 arilsulfonilamino que pode ser opcionalmente substituído com Ci a C6 alquila (por exemplo, benzenossulfonilamino, metil- benzenossulfonilamino, etc. podem ser mencionados.)
(xxxiv) Ci a Cio heteroarilsulfonilamino (por exemplo, piridilsul- fonilamino etc. podem ser mencionados)
(xxxv) Ci a C6 alcoxicarbonilamino (por exemplo, metoxicar- bonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, etc. podem ser men- cionados)
(xxxvi) Ci a C6 alquilcarbonilamino (por exemplo, acetoamida etc. podem ser mencionados)
(xxxvii) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminocarbonilamino (por e- xemplo, N-metilaminocarbonilamino, N-etilaminocarbonilamino, etc. podem ser mencionados)
(xxxviii) C6 a Ci2 arila (por exemplo, fenila etc. podem ser men- cionados)
(xxxix) Ci a Cio heteroarila (Ci a Ci0 heteroarila incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio (por exemplo, piridila, pirazolila, imidazolila, etc.) podem ser mencionadas)
(xl) C6 a Cio arilóxi (por exemplo, fenóxi etc. podem ser men- cionados)
(xli) Ci a Cio heteroarilóxi (Ci a Ci0 heteroarilóxi incluindo 1 a .4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio (por exemplo, piridilóxi, pirazolilóxi, imidazolilóxi, etc.) podem ser mencionados)
(xlii) C7 a Ci6 aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi etc. podem ser mencionados)
(xliii) Ci a Cio heteroaril-C! a C6 alquilóxi (C1 a Ci0 heteroaril-Ci a C6 alquilóxi incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio (por exemplo, piridilmeti- lóxi, pirazolilmetilóxi, imidazolilmetilóxi, etc.) podem ser mencionados) (xliv) aminossulfonila
(xlv) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminossulfonila (por exemplo, N-metilminossulfonila etc. podem ser mencionadas)
(xlvi) C7 a Ci6 aralquiloxi-carbamoíla (por exemplo, benziloxi- carbamoíla etc. podem ser mencionadas)
(xlvii) Ci a Cio heteroaril-Ci a C6 alquiloxi-carbamoíla (Ci a Ci0 heteroaril-Ci a C6 alquiloxicarbamoíla incluindo 1 a 4 heteroátomos selecio- nados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio (por exemplo, piridilmetiloxicarbamoíla, pirazolilmetiloxicarbamoíla, imidazo- lilmetiloxicarbamoíla, etc.) podem ser mencionadas)
Como exemplos de Ci a C6 alquila expressa por W na fórmula (I) mencionada acima, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, etc. podem ser mencionadas.
Como exemplos do grupo heterocicloalquila do grupo heteroci- cloalquila de 5 a 7 membros que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre oxo e fenila expresso por W na fórmula (I) mencionada acima, pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, etc. po- dem ser mencionadas.
Na fórmula (I) mencionada acima, X indica (1) uma ligação, (2) Ci a C6 alquenileno linear ou ramificado, (3) átomo de oxigênio, (4) NR13, em que R13 indica um átomo de hidrogênio ou grupo Ci a C6 alquila, ou (5) - S(O)m-, onde m indica um número inteiro de O a 2.
Como exemplos específicos do "Ci a C6 alquenileno linear ou ramificado" expresso por X, metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, etc. podem ser mencionados. Além disso, como exemplos específicos de "NR13, em que R13 indica um átomo de hidrogênio ou grupo Ci a C6 alquila" expresso por Χ, -NH-, -NMe-, -NEt-, -NnPr-, -NiPr-, etc. podem ser mencio- nados. Como X, um grupo metileno é particularmente preferível.
Na fórmula (I) mencionada acima, Y indica (1) -S(O)n-, onde η indica um número inteiro de 1 ou 2, (2) -S(O)nNH-, onde η indica um número inteiro de 1 ou 2, (3) -C(=0)-, (4) -C(=0)NH-, ou (5) -C(=0)NR14-, em que R14 indica um grupo Ci a C6 alquila. Como exemplos específicos de "- C(=0)NR14-, em que R14 indica um grupo C1 a C6 alquila" expresso por Y, - C(=0)NMe-, -C(=0)NEt-, -C(=0)NnPr-, -C(^O)NiPr-, etc. podem ser mencio- nados. Como Y, -SO2- e -C(=0)NH- são particularmente preferíveis.
A seguir, na fórmula (I) mencionada acima, os (A) a (F), que os R7 e R8 de "CR7R8" expressados por Z independentemente indicam, são mostrados abaixo junto com os exemplos específicos: (A) um átomo de hidrogênio (B)C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com .1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) Ci a C6 alcóxi, e (vi) um á- tomo de halogênio (como exemplos de Ci a C6 alquila, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, etc. podem ser mencionadas. Como exemplos de um grupo substituinte de Ci a C6 alquila, carboxila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, i- propoxicarbonila, n-butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, s-butoxicarbonila, t- butoxicarbonila, fenila, hidroxila, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, etc. podem ser mencionadas)
(C)C6 a Ci2 arila ou Ci a C10 heteroarila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo alquila que pode ser opcional- mente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (como exemplos de C6 a C12 arila ou Ci a Ci0 heteroarila, fenila, piridila, pirazolila, imidazolila, etc. podem ser mencionadas. Como exemplos de um grupo substituinte, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, trifluorometila, etc. podem ser mencionados)
(D)C3 a C6 cicloalquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo alquila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (como exemplos de C3 a C6 cicloalquila, ci- clopropila, ciclohexila, etc. podem ser mencionadas. Como exemplos de grupo substituinte, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, trifluorometila, etc. podem ser mencionados)
(E) -COOR9 (R9 indica um átomo de hidrogênio ou Ci a C6 alqui- la) (como exemplos específicos, carboxila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, i-propoxicarbonila, n-butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, s- butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, etc. podem ser mencionadas)
(F) CONR10R11 (onde, exemplos específicos de (a) a (d) que R10 e R11 mostrados independentemente são como a seguir)
(a)átomo de hidrogênio
(b)C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com .1 a 3 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) C3 a C6 cicloalquila, (iii) carboxila, (iv) Ci a C6 alcoxicarbonila, (v) C1 a C6 alquilcarbonila, (vi) carbamoíla, (vii) mono-Ci a C6 alquilcarba- moíla, (viii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (ix) C6 a Ci2 arila e (x) Ci a Ci0 hete- roarila (como exemplos específicos de um grupo Ci a C6 alquila, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, etc. podem ser mencionadas. Aqui, como exemplos dos grupos substituintes (i) a
(x) de um grupo Ci a C6 alquila,
(i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,
iodo)
(ii) C3 a C6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc.)
(iii) carboxila
(iv) Ci a C6 alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila,
etoxicarbonila, etc.)
(v) Ci a C6 alquil-carbonila (por exemplo, acetila, propanoíla,
butirila, isobutirila, pivaroíla, etc.)
(vi) carbamoíla
(vii) mono-Ci a C6 alquilcarbamoíla (por exemplo, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, etc.)
(viii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla (por exemplo, N,N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, etc.)
(ix) C6 a Ci2 arila (por exemplo, fenila, tolila, xilila, bifenila, naf-
tila, indenila, etc.)
(x) Ci a C-io heteroarila (por exemplo tienila, furila, pirrolila,
imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, iso- xazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzotienila, benzofurila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzoti- azolila, benzisotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, ftalazinila, naftilidinila, purinila, etc.) podem ser mencionadas.)
(c) OR12 (R12 indica um átomo de hidrogênio ou Ci a C6 alqui- la) (como exemplos específicos, hidroxila, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, s-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, etc. podem ser mencionados)
(d) (1) C6 a C14 grupo hidrocarboneto aromático, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos se- lecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigê- nio, diferente de um átomo de carbono, ou (3) um grupo aromático bicíclico ou tricíclico formado por condensação do grupo heterocíclico aromático aci- ma e um anel hidrocarboneto aromático C6 a C14 (exemplos específicos dos grupos (1) a (3) sendo iguais como "C6 a C14 grupo hidrocarboneto aromáti- co", "grupo heterocíclico aromático 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroá- tomos selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio diferente de um átomo de carbono", e "grupo bicíclico ou tricícli- co aromático formado por condensação do grupo heterocíclico aromático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a C14" no Ar acima. Como e- xemplos preferíveis dos grupos (1) a (3) em R10 e R11, fenila, naftila, piridila, pirrolila, tetrazolila, pirrolila, etc. podem ser mencionados)
Exemplos específicos dos grupos substituintes (i) a (xxviii) que os grupos (1) a (3) podem ter 1 a 5 são mostrados.
(i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo)
(ii) nitro
(iii) ciano
(iv) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, C1 a C6 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n- hexila, etc.) que podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 3 átomos de halogênio selecionados dentre flúor, cloro, bromo, e iodo, podem ser men- cionados. Como exemplos específicos, metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, etila, 2,2,2- trifluoroetila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n- hexila, etc., (preferivelmente, metila, etila, trifluorometila, etc.) podem ser mencionadas) (ν) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, C2 a C6 alquenila (por exem- plo, vinila, propenila, isopropenila, 2-buten-1-ila, 4-penten-1-ila, 5-hexen-1- ila, etc.) que podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 3 átomos de halogênio selecionados dentre flúor, cloro, bromo, e iodo podem ser mencio- nados)
(vi)C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo C2 a C6 alquinila (por exemplo, .2-butin-1-ila, 4-pentin-1-ila, 5-hexin-1-ila, etc.) que podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 3 átomos de halogênio selecionados dentre flúor, cloro, bromo, e iodo podem ser mencionados)
(vii)C3 a C6 cicloalquila (por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc. podem ser mencionadas)
(viii)hidroxila
(ix) C1 a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, i- propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, trifluorometilóxi, triclorometilóxi, etc.)
(x) C1 a C5 alquenilenodióxi (por exemplo, metilenodióxi, eti- lenodióxi, etc. podem ser mencionados)
(xi) C1 a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, i- propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, trifluo- rometiltio, triclorometiltio, etc. podem ser mencionados)
(xii) amino
(xiii) mono-C1 a C6 alquilamino (por exemplo, N-metilamino, etc. podem ser mencionados)
(xiv)di-C1 a C6 alquilamino (por exemplo, Ν,Ν-dimetilamino etc. podem ser mencionados)
(xv)amino cíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, morfolino, piperidino, piperazino, etc. podem ser mencionados)
(xvi)C1 a C6 alquilcarbonila (por exemplo, acetila, propanoíla, butirila, isobutirila, pivaroíla, etc. podem ser mencionadas) (xvii) carboxila
(xviii) Ci a C6 alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, etc. podem ser mencionadas)
(xix) carbamoíla
(xx) tiocarbamoíla
(xxi) mono-Ci a C6 alquilcarbamoíla (por exemplo, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, etc. podem ser mencionadas)
(xxii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla (por exemplo, N,N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, etc. podem ser mencionadas)
(xxiii) C6 -Cio arilcarbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla etc. podem ser mencionadas)
(xxiv) Ci a C-io heteroarilcarbamoíla (por exemplo, piridilcarba- moíla etc. podem ser mencionadas)
(xxv) sulfo
(xxvi) Ci a C6 alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila etc. podem ser mencionadas)
(xxvii) aminossulfonila e
(xxviii) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminossulfonila (por exemplo, N-metilaminossulfonila etc. podem ser mencionadas)
Na fórmula (I) mencionada acima, como exemplos específicos do átomo de halogênio expresso por R1, R2, e R3, flúor, cloro, bromo, e iodo podem ser mencionados.
Na fórmula (I) mencionada acima, como exemplos específicos do grupo Ci a C6 alquila expresso por R1, R2, e R3, metila, etila, n-propila, i-
propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, etc. podem ser mencionadas.
Na fórmula (I) mencionada acima, como o "grupo Ci a C6 alquila" expresso por R5 e R6, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s- butila, t-butila, n-pentila, e n-hexil podem ser mencionadas, e como o grupo substituinte cujo "grupo Ci a C6 alquila" pode ter, (i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcóxi, (por exemplo, metóxi e etóxi), (iii) Ci a C6 alcoxicarbonila (por exem- plo, metoxicarbonila e etoxicarbonila), (iv) C6 a Ci2 arilóxicarbonila (por e- xemplo, fenoxicarbonila), (ν) C1 a C10 heteroarilóxicarbonila (por exemplo, piridiloxicarbonila), e (vi) amino podem ser mencionadas. Como exemplos específicos, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, metoximetila, etoximetila, carboximetila, 2-carboxietila, metoxicarbonilmetila, 2-(metoxicarbonil) etila, aminometila, aminoetila, ami- nopropila, etc. podem ser mencionadas.
Na fórmula (I) mencionada acima, como exemplos específicos do anel de 3 a 8 membros formado por R2 e R3 ou R5 e R6, ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc. podem ser mencionadas.
Na fórmula (I) mencionada acima, como exemplos específicos da C1 a C6 alquilcarbamoíla expresso por R4, N-metilaminocarbonila, N- etilaminocarbonila, etc. podem ser mencionadas.
Na fórmula (I) mencionada acima, como exemplos específicos de "grupo C1 a C6 alquila" expresso por R4, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, e n-hexila podem ser menciona- das, e como os 1 a 3 grupos substituintes, cujo "grupo C1 a C6 alquila" pode ter, (i) carbamoíla, (ii) mono- ou di-C1 a C6 alquilcarbamoíla (por exemplo, N- metilcarbamoíla etc.), (iii) mono- ou di-C6 a C12 arilcarbamoíla, (por exemplo, N-fenilcarbamoíla etc.), (iv) mono- ou di-C1 a C1o heteroarilcarbamoíla (por exemplo, N-piridilcarbamoíla), (v) N-C1 a C6 alquil-N-C6 a C12 arilcarbamoíla (por exemplo, N-metil-N-fenilcarbamoíla), (vi) N-C1 a C6 alquil-N-C1 a C10 heteroarilcarbamoíla (por exemplo, N-metil-N-piridilcarbamoíla), (vii) mono- ou di-C7 a C16 aralquilcarbamoíla (por exemplo, N-benzilcarbamoíla), (viii) mono- ou di-C1 a C1o heteroaril-C1 a C6 alquilcarbamoíla (por exemplo, N- piridilmetilcarbamoíla etc.), (ix) carboxila, e (x) C1 a C6 alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, etc.) podem ser mencionadas. Como exemplos específicos, metila, etila, n-propila, i-propila, carbamoilmeti- la, N-fenilcarbamoilmetila, N-piridilcarbamoilmetila, N-metil-N-fenilcarba- moilmetila, N-benzilcarbamoilmetila, carbamoiletila, N-fenilcarbamoiletila, N- piridilcarbamoiletila, N-metil-N-fenilcarbamoiletila, N-benzilcarbamoiletila, carboxilmetila, carboxiletila, metoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, etoxi- carbonilmetila, etoxicarboniletila, etc. podem ser mencionadas. Como exemplos preferíveis dos compostos tendo fórmula (I) mencionada acima, os seguintes podem ser mencionados.
1. Um composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, em que, na fórmula (I), X é Ci a C6 alquenileno linear ou ramificado, R1 indica (1) um átomo de hidrogênio, (2) átomo de halogênio, ou (3) Ci a C6 alquila ou R1 forma -CH= junto com X, e Y é -SO2- ou -C(=0)NH-.
2. Um composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, em que, na fórmula (I), Ar é um grupo C6 a C 14 hidrocarboneto aromático.
3. Um composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, em que, na fórmula (I), Ar é um grupo fenila, o grupo Ar pode ser opcionalmente substi- tuído com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) Ci a C6 alquila que pode ser op- cionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (v) hidroxila, e (vi) C1 a C6 alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e R2, R3, R4, R5, e R6 são todos átomos de hidrogênio.
4. Um composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, em que, na fórmula (I), W é um (1) C6 a Ci4 grupo hidrocarboneto aromático ou (2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos se- lecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigê- nio, diferente de um átomo de carbono.
5. Um composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, em que, na fórmula (I), W é um (1) C6 a Ci4 grupo hidrocarboneto aromático ou (2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos se- lecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigê- nio, diferente de um átomo de carbono, e Z é um (1) uma ligação ou (2) CR7R8, em que R7 e R8 independentemente indicam,
(A) um átomo de hidrogênio
(B) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) Ci a C6 alcóxi, e (vi) um á- tomo de halogênio.
6. Um composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, em que, na fórmula (I), W é um átomo de hidrogênio.
7. Um composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, em que, na fórmula (I), W é um átomo de hidrogênio, e Z é CR7R8, em que R7 e R8 inde- pendentemente indicam, (A) um átomo de hidrogênio
(B) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) carboxila, (ii) C1 a C6 alcoxicarbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) C1 a C6 alcóxi, e (vi) átomo de halogênio
(E) -COOR9, em que R9 indica um átomo de hidrogênio ou C1 a C6 alquila ou
(F) CONR10R11, em que R10 e R11 independentemente indicam,
(a) um átomo de hidrogênio
(b) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) C3 uma C6 cicloalquila, (iii) carboxila, (iv) C1 a C6 alcoxicarbo- nila, (v) C1 a C6 alquil-carbonila, (vi) carbamoíla, (vii) mono-C1 a C6 alquilcar- bamoíla, (viii) di-C1 a C6 alquilcarbamoíla, (ix) C6 a Ci2 arila, e (x) C1 a C10 heteroarila
(c) OR12, em que R12 indica um átomo de hidrogênio ou C1 a C6 alquila ou
(d) (1) C6 a C14 grupo hidrocarboneto aromático, (2) grupo hete- rocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos selecio- nados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono, ou (3) um grupo aromático bicíclico ou tricíclico formado por condensação do grupo heterocíclico aromático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a C16, onde os grupos (1) a (3) podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos selecionados dentre o gru- po consistindo de um (i) átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halo- gênio, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) C3 uma C6 cicloalquila, (viii) hidroxila, (ix) Ci a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a .3 átomos de halogênio, (x) Ci a C5 alquenilenodióxi, (xi) C-i a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (xii) a- mino, (xiii) mono-Ci a C6 alquilamino, (xiv) di-Ci a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) Ci a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (xix) carbamoíla, (xx) tiocarbamoíla, (xxi) mono-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (xxii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (xxiii) C6 -Ci0 arilcar- bamoíla, (xxiv) Ci a Cio heteroarilcarbamoíla, (xxv) sulfo, (xxvi) Ci a C6 al- quilsulfonila, (xxvii) aminossulfonila, e (xxviii) mono- ou di-Ci a C6 alquilami- nossulfonila.
Como exemplos específicos particularmente preferíveis, os se- guintes compostos podem ser mencionados.
Ácido 3-[(1 R)-1 -({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4- diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzóico, ou seu sal, ou um solvato do mesmo.
ácido 2-amino-4-[(1 R)-1 -({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7- dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzóico, ou seu sal, ou um solvato do mesmo.
ácido 2-amino-4-[(1 R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7- dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzóico, ou seu sal, ou um solvato do mesmo.
.6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan- .2,5-diona, ou seu sal, ou um solvato do mesmo.
.4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1,4- diazepan-2,5-diona, ou seu sal, ou um solvato do mesmo.
Quando o composto tendo a fórmula (I) tem uma amina ou ou- tros grupos básicos como um grupo substituinte, também pode ser formado um sal com um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido de hi- drogênio brômico, ácido sulfúrico, etc.) ou um sal com um ácido orgânico (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido tolu- enossulfônico, etc.) Quando o composto tendo a fórmula (I) tem um ácido carboxílico e outros grupo de ácido como um grupo substituinte, também pode ser formado um sal com uma base inorgânica (por exemplo, sódio, po- tássio, cálcio, magnésio, ou outro metal alcalino ou metal alcalino terroso etc., ou amônia etc.) ou um sal com uma base orgânica (por exemplo, trieta- nolamina, 2-aminoetanol, 2,2'-iminobis(etanol), etc.).
O composto tendo a fórmula (I) ou um sal do mesmo também pode ser um não solvato ou um solvato com água, metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 3- metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, formato de etila, ácido acético, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isobutila, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona (preferivelmente, água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, ácido acético, acetato de etila, acetona, etc.) e outros solventes.
[2. Método de Produção de Composto tendo a Fórmula (I) ou Sal ou Solvato do mesmo]
Abaixo, um método de produção de um composto tendo a fórmu- la (I) ou seu sal ou solvato do mesmo será explicado. Um composto tendo a fórmula (I), ou seu sal, ou um solvato do mesmo pode ser produzido por um método de um ou dois dos três métodos de produção explicados seguintes (A), (B) e (C).
[Método de Produção (A)]
O composto tendo a fórmula (I) ou um sal ou um solvato do mesmo pode ser produzido por uma reação de ciclização de um composto tendo a fórmula (II):
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde Ar, W, Χ, Υ, Z, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são iguais como definido acima, Q1 indica um átomo de halogênio, C6 a Cio grupo arilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou C1 a C4 grupo alquilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
Como o grupo expresso por Q1, um átomo de halogênio (por e- xemplo, cloro, bromo, iodo, etc.), C6 a C1o grupo arilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, benzenossulfonilóxi, p-tolueno sulfonilóxi, etc.), C1 a C4 grupo alquilsulfoniló- xi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, metano sulfonilóxi etc.), etc. pode ser usado. Geralmente, esta reação pode ser realizada na presença de uma base. Como a base, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, e outros hidreto de metal alcalino, carbonato de sódio, carbonato de hidrogê- nio de sódio, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio, e outros carbonatos de metal alcalino, fosfato de trissódio, fosfato de hidrogê- nio de dissódio, fosfato de dihidrogênio de sódio, fosfato de tripotássio, fosfa- to de hidrogênio de dipotássio, fosfato de dihidrogênio de potássio, e outros fosfatos de metal alcalino, n-butillítio e outros metais alcalinos orgânicos, diisopropilamida de lítio e outras amidas organometálicas, t-butóxido de po- tássio, e outros alcóxidos de metal alcalino etc. podem ser usados. Além disso, geralmente, esta reação pode ser realizada na pre- sença de um solvente. Como o solvente, por exemplo, 2-propanol e outros álcoois, dioxano, tetraidrofurano, e outros éteres, benzeno, tolueno, xileno, e outros hidrocarbonetos aromáticos, acetonitrila e outras nitrilas, N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetoamida, N-metilpirrolidona, e outras ami- das, sulfóxido de dimetila e outros sulfóxidos, etc. podem ser usados como solventes únicos ou solventes mistos.
A temperatura de reação do método da presente invenção é pre- ferivelmente cerca de -80°C a cerca de 100°C, enquanto o tempo de reação é preferivelmente cerca de 30 minutos a cerca de 48 horas. Além disso, a reação pode ser realizada usando um aditivo para promover a reação. Tal como um aditivo, por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc. po- dem ser usados. [Método de Produção (B)]
Dentre os compostos tendo a fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo, compostos onde Y é -S(O)nNH- (onde η indica um número inteiro de 1 ou 2) ou -C(=0)NH- pode ser produzido pela reação de acoplamento do composto, ou um sal do mesmo, tendo a fórmula (III): <formula>formula see original document page 42</formula> onde Ar, X, R1, R2, R3, R5, e R6 são iguais como definido acima, e
P indica um grupo de proteção como uma alila, aliloxicarbonila,9-fluorenilmetilcarbonila, C1 a C6 alquiloxicarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, Ci a C6 alquilcarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, C7 a Ci6 aralquila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcóxi, e (iv) nitro, C5 a Ci6 arilcar- bonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos seleciona- dos dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcóxi, e (iv) nitro, C7 a Ci6 aralquiloxicarbonila que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcóxi, e (iv) nitro, ou Cs a Ci6 arilsulfonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcoxila, e (iv) nitro, ou R4, em que R4 é como definido acima, o composto (IV), ou um sal do mesmo, tendo fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 42</formula> onde Q2 e Q3 independentemente indicam C6 a C10 grupo arilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio ou nitro, ou um átomo de halogênio, e Y' indica -S(O)n- (onde η indica um número inteiro de 1 ou 2) ou C(=0),
e o composto (V), ou um sal do mesmo, tendo a fórmula (V): <formula>formula see original document page 43</formula>
onde WeZ são iguais como definido acima, e a reação de desproteção op- cional do produto de acoplamento descrito acima.
No método de produção, como um composto (V), é possível usar um composto, ou um sal do mesmo, tendo a fórmula (Va): <formula>formula see original document page 43</formula>
onde W’ R18, e R19 são iguais como definido acima.
O composto (Va) pode ser adquirido ou sintetizado de acordo com o método para o composto (V) explicado abaixo.
Como o "grupo de proteção" expresso por P, por exemplo, alila, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetilcarbonila, C1 a C6 alquiloxicarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, t-butiloxicarbonila etc.), C1 a C6 alquilcarbonila line- ar ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, trifluoroacetila etc.), C7 a C16 aralquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro (por exemplo, benzila, p- metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila, 2,4,6-trimetoxibenzila, etc.), C5 a C16 aril- carbonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro (por exem- plo, benzoíla e p-nitrobenzoíla), C7 a C16 aralquiloxicarbonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro (por exemplo, benziloxicarbonila etc.), C5 a C16 arilsulfonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro (por exemplo, p-tolueno sulfonila etc.) etc. pode ser usado. Quando P é como um "grupo de proteção", o grupo de proteção pode ser removido por um método ordinário depois os compostos (III), (IV), e (V) são reagidos.
Como o grupo substituinte expresso por Q2 e Q3, um Οβ a C10 grupo arilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio ou nitro (por exemplo, fenilóxi, p-nitrofenilóxi, p-clorofenilóxi, 2- clorofenilóxi, etc.) ou um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, bromo, iodo, etc.) etc. pode ser usado.
A reação usada na presente invenção pode ser uma reação de um vaso dos compostos (III), (IV), e (V) (incluindo o composto (Va)) no mesmo sistema, pode ser uma reação em etapas, isto é, uma reação do composto (III) e o composto (IV) seguido por uma reação com o composto (V) (incluindo o composto (Va)), ou pode ser uma reação em etapas, isto é, uma reação do composto (IV) e composto (V) seguido por uma reação com o composto (III). Quando a reação é realizada dividida em dois estágios, é possível para usar a reação intermediária obtida pelo primeiro estágio de reação para o segundo estágio de reação sem purificação, ou possível puri- ficar a reação intermediária, então usar a mesma para o segundo estágio de reação.
Geralmente, a reação é preferível mente realizada na presença de uma base. Quando a reação é realizada é dividida em dois estágios, a reação é preferivelmente realizada na presença de uma base em pelo me- nos um dos estágios. Como a base, por exemplo hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou outro metal alcalino hidratado, n-butillítio, ou outro metal alcalino orgânico, diisopropilamida de Iftio ou outra amida de metal alcalino, t- butóxido de potássio ou outro alcóxido de metal alcalino, trietilamina ou outra alquilamina, etc. pode ser usada.
Esta reação pode ser realizada em um solvente inerte como dio- xano, tetraidrofurano, dietiléter, t-butilmetiléter, ou outro éter, benzeno, tolu- eno, xileno, ou outro hidrocarboneto aromático, hexano, pentano, ou outro hidrocarboneto alifático, acetonitrila ou outra nitrila, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetoamida, N-metilpirrolidona, ou outra amida, ou solventes mis- tos dos mesmos. Nesta reação, o composto (IV) e composto (V) (incluindo o com- posto (Va)) preferivelmente usado em quantidades de cerca de 1 a cerca de .5 moles, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 2 moles com base em 1 mole do composto (III) ou seu sal. A temperatura de reação é preferivelmente cer- ca de -100°C a cerca de 100°C. O tempo de reação é preferivelmente cerca de 30 minutos a 48 horas.
Além disso, esta reação pode ser realizada usando um aditivo para promover a reação. Como o aditivo, por exemplo, 4-dimetila- minopiridina, 1-hidroxibenzotriazol, etc. podem ser usados. [Método de Produção (C)]
Dentre os compostos tendo a fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, compostos onde Y é -C(=0)NH- podem ser produzidos através de conversão dos grupos amino (-NH2) dos compostos tendo a fórmula (V) (incluindo compostos tendo a fórmula (Va)) descritos no Método de Produção B acima mencionado, ou sais dos mesmos, em isocianato (-NCO), e subsequente reação de acoplamento do isocianato resultante e um composto tendo a fórmula (III), e a reação de desproteção opcional do produto de acoplamento descrito acima.
A reação para conversão dos grupos amino em isocianatos pode ser realizada através, por exemplo, do método de uso de di-terc-butil dicarbonato e dimetilaminopiridina descrito em Synlett., 1997, 8, 925 etc, e ainda ser realizada através do método de síntese de isocianato conhecido usando difosgênio, trifosgênio, etc. O isocianato sintetizado pode ser usado para a reação de acoplamento com o composto tendo a fórmula (III) sem isolamento, ou pode ser usado após isolamento. Em particular, no caso do método usando di-terc-butil carbonato e dimetilaminopiridina, a próxima reação de acoplamento é de preferência realizada, sem isolamento.
A reação de acoplamento do isocianato e do composto tendo a fórmula (III) é de preferência realizada na presença de uma base. Como a base, ou uma base orgânica ou inorgânica pode ser usada. Por exemplo, hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de sódio, potássio, lítio, cálcio e outros metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, fosfato trissódio, fosfato tripotássio ou outros fosfatos, t-butóxido de potássio ou outros alcóxidos de metal alcalino, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de lítio ou outros hidretos de metal, n-butil lítio, metil lítio, diisopropilamida de lítio ou outros reagentes de alquil lítio, trietilamina, Ν,Ν-diisopropil etilamina,1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), dimetil anilina, N-metil morfolina, piridina, 2,6-lutidina, dimetil aminopiridina ou outras bases orgânicas podem ser usadas. Dentre essas bases, t-butóxido de potássio e n-butil lítio são preferidos. A quantidade das bases usadas na reação de acoplamento está normalmente na faixa de 0,1 a 15 moles com base em 1 mol do composto (III), de preferência na faixa de 0,1 a 0,5 mol ou aproximadamente.
Como o solvente usado, é possível usar vários tipos de solventes não inibindo a reação. Dentre esses, como solventes à base de hidrocarbono, n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno, xileno, etc, podem ser mencionados. Como solventes à base de álcool, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol podem ser mencionados. Como solventes à base de éter, dietil éter, diisopropil éter, metil t-butil éter, tetraidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxana, etc, podem ser mencionados. Como solventes à base de amida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetoamida, N-metilpirrolidona, etc, podem ser mencionados. Como solventes à base de hidrocarbono halogenado, clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, etc, podem ser mencionados. Ainda, água, acetonitrila, dimetilsulfóxido, ésteres de ácido acético, acetona, etc, podem ser mencionados. Esses solventes podem ser usados sozinhos ou em quaisquer combinações dos mesmos. Dentre esses solventes, acetonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetoamida e outros solventes à base de amida são preferíveis. A temperatura da reação difere de acordo com o tipo da base e do solvente usado, mas é geralmente -78°- C até o ponto de ebulição do solvente, de preferência -20 C a -40°- C. O tempo de reação está na faixa de 10 minutos a 48°- horas, de preferência 30 minutos a 24 horas.
O Método de Produção (C) pode ser usado para a produção de compostos opticamente ativos tendo a fórmula (R-Ia) ou (S-Ia) que segue dentre os compostos da fórmula (I).
<formula>formula see original document page 47</formula> onde R21 R3, R5 e R6 são iguais como definido acima, Ar' é um grupo hidrocarbono aromático C6 a C14 e o grupo Ar' pode ser substituído com 1 a grupos selecionados do grupo de (i) átomos de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio e (v) C1 a C6 alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio,
Xa é um Ci a C6 alquileno linear ou ramificado, R7a é uma Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo compreendendo (i) carbo- xila, (ii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) Ci a C6 alcóxi e (vi) um átomo de halogênio,
R8a é um átomo de hidrogênio,
R26, R27 e R28 podem ser iguais ou diferentes e indicam (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) ciano, (iv) nitro, (v) Ci a C6 alquila, (vi) Ci a C6 alcóxi, (vi) Ci a C6 alcoxicarbonila, (viii) Ci a C6 alquilsulfonila, (ix) carboxila, (x) carboxi-Ci a C6 alquila, (xi) hidroxila ou (xiii) amino.
Isto é, é possível converter um composto tendo a fórmula (Vaa) ou um sal do mesmo: <formula>formula see original document page 48</formula> onde R7a e R8a são como definido acima, e R26a e R27a e R28a podem ser iguais ou diferentes e indicam (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) ciano, (iv), nitro, (v) C1 a C6 alquila, (vi) Ci a C6 alcóxi, (vi) Ci a C6 alcoxicarbonila, (viii) Ci a C6 alquilsulfonila, (ix) carboxila protegida por t- butila, benzila ou 4-metoxibenzila, (x) carboxi-Ci a C6 alquila protegida por t- butila, benzila ou 4-metoxibenzila ou (xi) hidroxila protegida por t-butila, benzila ou 4-metoxibenzila, em um composto tendo a fórmula (IXa): <formula>formula see original document page 48</formula> onde R7a1 R8a, R26a, R27a e R28a são como definido acima, e então reagir o composto obtido tendo a fórmula (IXa) com um composto tendo a fórmula (R-IIIa)OU(S-IIIa): <formula>formula see original document page 48</formula> onde Ar', Xa, R2, R3, R5 e R6 são iguais como definido acima, e Pa indica benzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila ou 2,4,6-trimetoxibenzila, para produzir um composto tendo a fórmula (R-Ib) ou fórmula (S-lb): <image>image see original document page 49</image>
onde Ar', Xa, R2, R3, R5, R6, R7a, R8a, R26a, R27a, R28a e Pa são como definido acima,
e remover o Pa do composto obtido tendo a fórmula (R-Ib) ou fórmula (S-lb), e, se necessário, reduzir e/ou hidrolisar o composto resultante simultaneamente com ou perto da remoção de Pa, de modo a produzir um composto tendo a fórmula (R-Ia) ou fórmula (S-Ia) ou um sal ou solvato do mesmo:
<image>image see original document page 49</image>
onde Ar', Xa, R2, R3 ,R5, R6, R7a, R8a, R26, R27 e R28 são iguais como definido acima.
A reação para conversão do grupo amino do composto (Vaa) em isocianato para sintetizar o composto (IXa) pode ser realizada da mesma maneira que a conversão de isocianato do composto (Va) acima mencionado, através do método usando di-terc-butil dicarbonato e dimetilaminopiridina descrito em, por exemplo, Synlett., 1997, 8, 925. Ainda, é possível usar o método de síntese de isocianato conhecido usando difosgênio ou trifosgênio, etc. O composto sintetizado (IXa) pode ser usado para a próxima reação de acoplamento com o composto (R-IIIa) ou composto (S-IIIa) sem isolamento, ou pode ser usado após isolamento. Em particular, no caso do método de síntese de isocianato usado di-terc-butil carbonato e dimetilaminopiridina, a próxima reação de acoplamento é de preferência realizada sem isolamento.
A reação de acoplamento do composto (IXa) e do composto (R- llla) ou composto (S-IIIa) é de preferência geralmente realizada na presença de uma base. Como a base, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou outros carbonatos de metal alcalino, fosfato trissódio, fosfato tripotássio ou outros fosfatos de metal alcalino, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou outros hidróxidos de metal alcalino, n-butil lítio ou outros metais alcalinos orgânicos, diisopropilamida de lítio ou outras amidas de metal orgânico, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou outros alcóxidos de metal alcalino, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 4-dimetilaminopirina, piridina, 2,6- lutidina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina ou outras bases orgânicas, etc, podem ser usados. Como uma base, t-butóxido de potássio e n-butil lítio e outras bases fortes são de preferência usados. A quantidade de bases usadas está geralmente na faixa de 0,1 a 15 moles com base em 1 mol do composto (R-III) ou um composto (S-llla), de preferência 0,1 a 0,5 mol ou aproximadamente.
Como o solvente usado, é possível usar vários tipos de solventes não inibindo a reação. Dentre esses, como solventes à base de hidrocarbono, n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno, xileno, etc, podem ser mencionados. Como solventes à base de álcool, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol podem ser mencionados. Como solventes à base de éter, dietil éter, diisopropil éter, metil t-butil éter, tetraidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxana, etc, podem ser mencionados. Como solventes à base de hidrocarbono halogenado, clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, etc, podem ser mencionados. Como solventes à base de amida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetoamida, N-metilpir- rolidona, etc, podem ser mencionados. Ainda, água, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, ésteres de ácido acético, acetona, sulfóxido de dimetila, etc, podem ser mencionados. Esses solventes podem ser usados sozinhos ou em quaisquer combinações dos mesmos. Em particular, acetonitrila, N,N- dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetoamida são preferíveis. Nesta reação, o composto (IXa) é usado em cerca de 1 a cerca de 5 moles com base em 1 mol do composto (R-IIIa) ou composto (S-IIIa), de preferência cerca de 1 a cerca de 1,5 mol. A temperatura de reação difere de acordo com o tipo da base e do solvente usados, mas é geralmente -78- C até o ponto de ebulição do solvente, de preferência -20 a -40δ C. O tempo de reação está na faixa de 10 minutos a 48 horas, de preferência 30 minutos a 24 horas.
Para a remoção do Pa do composto (R-Ib) ou composto (S-lb), por exemplou, o método de uso de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p- tolueno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido trifluoracético ou outro ácido forte ou o método de uso de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinina (DDQ), nitrato de cério amônio (IV) (CAN) ou outro agente de oxidação pode ser mencionado. Quando o grupo substituinte de qualquer um dos grupos substituintes R26a, R27a e R28a no composto (R-Ib) ou composto (S-Ib) é um grupo nitro, é possível realizar a reação de redução simultaneamente com ou perto da remoção do Pa para converter grupo nitro em um grupo amino. Para a reação de redução do grupo nitro, o método de uso de zinco metálico ou cloreto estanhoso sob condições ácidas ou hidrogenação sob uma atmosfera de hidrogênio usando paládio em carbono, níquel Raney, cobalto Raney ou outro catalisador de metal de transição pode ser usado.
Quando o grupo substituinte de qualquer um dos grupos substituintes R26a, R27a e R28a no composto (R-Ib) ou composto (S-Ib) é um grupo carboxila protegido por t-butila, benzila, 4-metoxibenzila, etc, um grupo carboxi-Ci a C6 alquila protegido por t-butila, benzila, 4-metoxibenzila, etc, ou um grupo hidroxila protegido por t-butila, benzila, 4-metoxibenzila, etc, a reação para remoção do grupo de proteção pode ser realizada simultaneamente com ou perto da remoção de Pa. Quando o grupo protegido é t-butila, o método de uso de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido trifluoracético ou outro ácido forte pode ser usado. Quando o grupo protetor é benzila, hidrogenólise usando paládio em carbono, níquel Raney, cobalto Raney ou outro catalisador de metal de transição ou hidrólise usando hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou outro hidróxido de metal alcalino pode ser usada. Quando o grupo de proteção é 4-metoxibenzila, hidrólise usando ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfônico, ácido metano sulfônico, ácido trifluoracético ou outro ácido forte, hidrólise usando hidróxido de sódio, etc, ou o método usando 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) ou outro agente oxidante pode ser usado.
O composto (I) da presente invenção ou um sal do mesmo pro- duzido pelo método de (A), (B) ou (C) e os compostos de partida (II), (III), e (V) (incluindo composto (Va)) e síntese intermediária para a produção do composto (I) pode ser purificado por meios conhecidos, por exemplo, extra- ção solvente, carga pH, troca de solvente, salificação, cristalização, recrista- lização, cromatografia, etc. Quando o composto (I) da presente invenção, o compostos de partida (II), (III), e (V) (incluindo o composto (Va)), e a síntese intermediária para a produção do composto (I) (incluindo o composto (Va)) ou um sal do mesmo são os compostos opticamente ativos e outro isômero óptico é incluído, um método de resolução óptico geral pode ser usado para separação nos enantiômeros.
É possível, opcionalmente, manipular o grupo funcional do com- posto (I) da presente invenção produzido pelo método de (A), (B) ou (C) para obter um composto (I) convertido de grupo funcional através de 1 a 5 etapas de uma reação comum como reação de desproteção quando ela tem um grupo de proteção, a reação de hidrogenação quando X forma uma ligação dupla (-CH=) junto com R11 ou outra porção tem uma ligação dupla, a reação de redução quando ela tem um grupo nitro, a reação de esterificação e rea- ção de amidação quando tem ela um ácido carboxílico, a reação hidrólise quando ela tem um grupo éster, a (i) reação de alquilação, (ii) reação de aci- lação, e (iii) reação de sulfonilação quando ela tem um grupo amino ou gru- po hidroxila, a (i) reação de alquilação, (ii) reação de acilação, e (iii) reação de sulfonilação quando ela tem um grupo amida primário ou secondário e a reação de oxidação em um grupo sulfonila ou ácido sulfônico quando ela tem um grupo alquiltio.
Quando o composto (I) da presente invenção produzido pelo mé- todo (A), (B) ou (C) tem uma amina ou outro grupo funcional básico como um grupo substituinte, é possível para usar um método ordinário para formar um sal com um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorídrico, ácido de hi- drogênio brômico, ácido sulfúrico, etc.) ou um sal com um ácido orgânico (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido tolu- enossulfônico, etc.). Quando o composto (I) tem um ácido carboxílico ou ou- tro grupo de ácido como um grupo substituinte, é possível para usar um mé- todo ordinário para formar um sal com uma base inorgânica (por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, ou outro metal alcalino, um metal alcalino terroso etc., amônia, etc.) ou um sal com uma base orgânica (por exemplo, trietanolamina, 2-aminoetanol, 2,2'-iminobis(etanol), etc.)
O composto (I) da presente invenção ou seu sal produzido pelo método (A), (B) ou (C) acima pode ser colocado em contato com, ou recrista- Iizado do solvente como água, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1- butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2- metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, formato de etila, ácido acético, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isobutila, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, ou outro solvente (preferivel- mente, água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, ácido acético, aceta- to de etila, acetona, etc.), ou outros solventes, ou um solvente misturado in- cluindo os mesmos de modo a para formar seus solvatos.
[3. Método de Produção de Material de Partida para Produ- zir o Composto Tendo a Fórmula (I) ou um Sal ou Solvato do mesmo]
Um método de produção dos compostos (II), (III) (incluindo os compostos (R-IIIa) e (S-IIIa)) e (V) (incluindo os compostos (Va) e (Vaa)) de material de partida usados para a produção do composto (I), ou seu sal, ou um solvato do mesmo, e o método de produção do composto de partida (VI) (incluindo os compostos (Via), (R-VIaa) e (S-VIaa)) para a produção dos compostos (II), (III) será explicado.
O composto de partida (II) pode, por exemplo, ser obtido pelo método do esquema:
<formula>formula see original document page 54</formula>
onde Ar, W1 Χ, Υ, Ζ, P, Q1, R11 R21 R3, R41 R5, e R6 são iguais como definido acima,
Y" indica um grupo isocianato (-NCO), grupo halocarbonila (por exemplo, clorocarbonila, bromocarbonila, etc.), grupo halossulfonila (por e- xemplo, clorossulfonila, bromossulfonila, etc.), ou um grupo C6 a Cio ariloxi- carbonila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de ha- logênio ou nitro (por exemplo, 4-nitrofenilcarbonila, 2-clorofenilcarbonila, 2,4- diclorofenilcarbonila, etc.),
P' indica um grupo de proteção como uma alila, aliloxicarbonila, .9-fluorenilmetilcarbonila, uma Ci a C6 alquiloxicarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, Ci a C6 alquilcarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 átomos de halogênio, C7 a Ci6 aralquila que pode ser opcio- nalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, e (iv) nitro, C5 a C16 arilcar- bonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos seleciona- dos dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, e (iv) nitro, C7 a C16 aralquiloxicarbonila que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, e (iv) nitro, ou C5 a C16 arilsulfonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, e (iv) nitro, ou um átomo de hidrogênio, e
Q5 indica um átomo de halogênio ou OH. Primeiro, do composto (VI), por exemplo uma reação de con- densação usando um agente de condensação geral (por exemplo, DCC, .1,1'-carbonil diimidazol, etc.), o método Yamaguchi, ou outro método conhe- cido pode ser usado para condensação com o composto (VIII) para obter o composto (X). Alternativamente, do composto (VI), por exemplo, uma reação de condensação com amônia usando um agente de condensação geral (por exemplo, DCC, 1,1 '-carbonil diimidazol, etc.) ou outro método conhecido pa- ra obter o composto (VII), e reação subseqüente de composto obtido (VII) com o composto (IX) na presença de hidreto de sódio, t-butóxido de potás- sio, ou outras bases também podem ser usadas para obter o composto (X).
A seguir, do composto obtido (X), se necessário, a reação de desproteção ordinariamente usada para remover o grupo P', e então, quan- do Q5 no composto (XI) é um átomo de halogênio, por exemplo uma reação com o composto (XI) na presença de trietilamina, hidróxido de sódio, ou ou- tra base ou, quando Q5 no composto (XI) é um grupo OH, por exemplo, uma reação de condensação com o composto (XI) usando um agente de conden- sação geral (por exemplo DCC etc.) pode ser usado para obter o composto (II). Antes ou após , quando P não é R4 mas um grupo de proteção, antes ou após a reação do composto mencionado acima (X) e composto (XI), é possí- vel para remover o grupo P por um método ordinário para conversão em um composto em que R4 é um átomo de hidrogênio. No método acima de produção, como o composto (VI), é possí- vel usar um composto da fórmula (Via):
<formula>formula see original document page 56</formula>
{em que R11 R2, R31 Ρ, P', X', R20, R211 R22, R23, e R24 são iguais como defini- do acima.
No entanto, os seguintes compostos são excluídos:
(1) Compostos em que R20 e R24 são átomos de cloro e R21, R22, e R23 são átomos de hidrogênio,
(2) Compostos em que R20, R22, e R24 são metila e R21 e R23 são átomos de hidrogênio, e
(3) Compostos em que R20 é um átomo de cloro ou átomo de bromo e R211 R22, R23, e R24 são átomos de hidrogênio}.
O composto (VIa) pode ser adquirido ou sintetizado de acordo com o método para o composto (VI) explicado depois.
O composto (IX) usado na reação mencionada acima pode ser um produto comercialmente disponível ou composto conhecido. O composto (IX) usado na reação mencionada acima, por exemplo, pode ser um sinteti- zado por uma reação de clorossulfonilação conhecida etc. descrito in J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511 ou Chem. Ber., 1957, 90, 841, etc. O composto (IX) também pode ser um sintetizado dentre um composto de ácido carboxí- Iico conhecido por, por exemplo, o método de síntese de cloreto de ácido conhecido. Além disso, o composto (IX) também pode ser sintetizado dentre o composto (V) (incluindo o composto (Va)) por, por exemplo, o método de síntese isocianato conhecido usando difosgênio, trifosgênio, etc.
O composto (VIII) usado na reação mencionada acima pode ser um produto comercialmente disponível ou composto conhecido. Além disso, o composto (VIII) pode ser obtido pelo composto (IX) por, por exemplo, uma reação de condensação com amônia ou outro método conhecido. O compos- to (VIII) pode ser obtido por, por exemplo, a reação de aminossulfonilação conhecida descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13 (5), 837 etc.
O composto de partida (III) pode, por exemplo, ser sintetizado pelo método do esquema:
<formula>formula see original document page 57</formula>
onde Ar, X, P, P', R1, R2, R3, R5, R4, e R6 são iguais como definido acima, e R16 indica um grupo Ci a C6 alquila ou C7 a Ci6 grupo aralquila.
Primeiro, é possível para usar uma reação de condensação, por exemplo, a reação usando um agente de condensação geralmente usado (por exemplo, DCC etc.) ou outra reação conhecida, para condensação do composto (VI) e composto (XII) ou seu sal para obter o composto (XIII). O composto (XII) usado nesta reação pode ser um produto comercialmente disponível ou derivado de aminoácido conhecido.
A seguir, dentre o composto obtido (XIII), por exemplo, uma rea- ção de hidrólise usando hidróxido de sódio etc. ou outro método conhecido pode ser usado for hidrólise para obter o composto (XIV). Se necessário neste momento, antes e/ou após a reação de hidrólise, por exemplo, um mé- todo conhecido usando um ácido, base, etc. pode ser usado para remover o P', mas isto não é absolutamente necessário quando P1 é um átomo de hi- drogênio.
A seguir, a partir do composto obtido (XIV), por exemplo, uma reação de condensação usando um agente de condensação geral tal como Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1 -etil-3-(3-jimetilaminopropil)-carbodi- imida (EDC) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorforio (DMT-MM), etc, ou outro método conhecido pode ser usado para reação de ciclização para obter o composto (III). Nesta reação, é possível adicionar 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu) ou 1-hidroxi-7- azabenzotriazol (HOAt) como aditivo.
Ainda, um composto opticamente ativo tendo a fórmula (R-IIIa) ou fórmula (S-IIIa) usado no Método de Produção (C):
<formula>formula see original document page 58</formula>
onde Ar', Xa, R2 R3, R5 e R6 são iguais como definido acima e Pa indica benzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila ou 2,4,6-trimetoxibenzila, pode ser produzido através do método mostrado no esquema que segue com base no método de produção acima mencionado:
<formula>formula see original document page 58</formula> <formula>formula see original document page 59</formula> onde Ar', Xa, Pa, R2, R3, R5, R6 e R16 são como definido acima, e Pa' indica trifenilmetila, 4-metoxitrifenilmetila, 4,4'-dimetoxitrifenilmetila ou t-butoxicar- bonila, ou indica o mesmo que Pa. Note que quando Pa' não é igual a Pa, é também possível remover o Pa' de acordo com um método conhecido usando um ácido, base, etc, e introduzir o grupo Pa antes ou após a reação de hidrólise do composto (R-XIIIa) para composto (R-XIVa) ou do composto (S-XIIIa) para o composto (S-XIVa). Por exemplo, do composto (R-XIIIa) ou do composto (S-XIIIa) onde o grupo Pa' é um grupo t-butoxicarbonila, é possível remover o grupo t-butoxicarbonila através de tratamento com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoracético ou outro ácido forte. Ainda, através da redução de uma base Schiff, produzida pela adição de 2,4,6-trimetoxibenzaldeído à amina acima obtida, usando triacetoxiboroidreto de sódio, e subsequente hidrólise da porção éster, é possível produzir o composto (R-XIVa) ou composto (S- XlVa).
No método de produção acima, como o composto (VI), o com- posto mencionado acima (VIa) também pode ser usado.
Dentre o compostos de partida (III), um composto onde X é um átomo de oxigênio, NR13, ou -S(0)m- (onde m indica um número inteiro de 0 a 2) pode ser sintetizado pelo método conhecido em, por exemplo, o esque- ma: <formula>formula see original document page 60</formula>
onde Ar, P, P1, R11 R2, R31 R51 R41 R6, e R16 são iguais como definido acima, Q6 junto com o átomo de oxigênio adjacente indica C6 a C-io arilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio ou C1 a C4 alquilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio. Aqui, X indica um átomo de oxigênio, NR13, ou - S(0)m-, onde m indica um número inteiro de O a 2.
Isto é, dentre um derivado β-alanina (XV) comercialmente dispo- nível ou conhecido, por exemplo, uma reação para introduzir o grupo de pro- teção, reação de alquilação redutiva ou outro método conhecido que é usado em geral para grupos amino pode ser usado para introduzir um grupo P (grupo de proteção ou grupo R4) ou opcionalmente um grupo P' (grupo de proteção ou átomo de hidrogênio) para obter o composto (XVI). A seguir, por exemplo, uma reação de condensação usando um agente de condensação geral (por exemplo, DCC etc.) ou outro método conhecido pode ser usado para condensar o composto (XVI) e o composto (XII) ou seu sal para obter o composto (XVII), então o grupo hidroxila de composto obtido (XVII) converti- do para um grupo de saída, isto é, um grupo OQ6, para obter o composto (XVIII). Além disso, é possível para realizar uma reação de substituição nu- clear usando o composto (XIX) no composto obtido (XVIII) para obter o com- posto (XIII). Dentre o composto obtido (XIII), é possível para usar os méto- dos descritos acima para obter o composto (III).
O composto de partida (III) pode ser sintetizado pelo método mostrado em, por exemplo, o esquema: <formula>formula see original document page 61</formula>
onde Ar, X, R11 R2, R3, R4, R5, R6, P, e P' tem o mesmo significado como a- cima. R15 indica um grupo C1 a C6 alquila ou C7 a C16 grupo aralquila, e P" indica um grupo de proteção, igual ou diferente, como alila, aliloxicarbonila, 9- fluorenilmetilcarbonila, C1 a C6 alquiloxicarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, C1 a C6 alquilcarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, C7 a C16 aralquila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alqui- la, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, C5 a C16 arilcarbonila que pode ser opcio- nalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, C7 a C16 aralquiloxicarbonila que po- de ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, C5 a C16 arilsulfonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ü) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, ou (iv) nitro.
Primeiro, dentre o composto (VI), por exemplo, uma reação de esterificação usando um agente de condensação geral (por exemplo, DCC etc.), e desproteção subseqüente do grupo P', ou outro método conhecido pode ser usado para obter o composto (XX).
A seguir, dentre o composto (XX), por exemplo, uma reação de condensação usando um agente de condensação geral (por exemplo, DCC etc.) e outro método conhecido pode ser usado para condensar o composto (XXI) para obter o composto (XXII). O composto de partida (XXI) usado nes- ta reação pode ser um produto comercialmente disponível ou derivado de aminoácido conhecido.
A seguir, dentre o composto (XXII), por exemplo uma reação de desproteção usando um ácido, base, etc. ou outro método conhecido pode ser usado para remover o grupo P" e grupo R15 simultaneamente ou em es- tágios, de modo a para obter o composto (XXIII).
A seguir, dentre o composto (XXIII), por exemplo, a reação de condensação usando um agente de condensação geral (por exemplo, DCC etc.) ou outro método conhecido pode ser usado para reação de ciclização para obter o composto (III).
No método de produção acima, como o composto (VI), o com- posto mencionado acima (VIa) pode ser usado.
O composto de partida (V) usado nas reações mencionadas a- cima pode ser um produto comercialmente disponível ou composto conheci- do. Além disso, dentre os compostos de partida (V), um composto onde W não é um átomo de hidrogênio e Z é CR7R8, em que R8 é um átomo de hi- drogênio, também pode ser sintetizado pelo método do esquema: <formula>formula see original document page 63</formula>
onde W tem a mesma definição como o W mencionado acima (mas W não é um átomo de hidrogênio), Z é CR7R8, R8 é um átomo de hidrogênio, R7 é o mesmo como definido acima, Q7 indica um átomo de halogênio, e Q8 indica um átomo de halogênio, um C6 a Ci0 grupo arilsulfonilóxi que pode ser op- cionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um Ci a C4 gru- po alquilsulfonilóxi que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
Primeiro, dentre o composto de partida (XXIV), por exemplo, uma reação de acoplamento com nitroalcano usando um catalisador de pa- ládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio) ou outro catalisador de metal de transição, ou outro método conhecido pode ser usado para obter o composto (XXV).
A seguir, dentre o composto (XXV), por exemplo, uma reação Nef ou outro método conhecido pode ser usado para obter o composto (XX- VI). O composto (XXVI) pode ser obtido por uma reação de alquilação, u- sando reagente organometálico etc., de um cloreto de ácido, Weinreb amida, ou outro composto reativo, que pode ser obtido dentre o composto (XXIX) por usar um método conhecido. Os compostos de material de partida men- cionados acima (XXIV) e (XXIX) usados podem ser produtos comercialmente disponíveis ou compostos conhecidos.
A seguir, dentre o composto (XXVI), por exemplo uma reação de redução usando boro hidreto de sódio ou outro agente redutor geralmente usado pode ser usado para obter o composto (XXVII). Neste momento, por exemplo, a reação de redução assimétrica descrita em Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986, J. Org. Chem., 1985, 50, 5446, etc. pode ser usada pa- ra obter um composto opticamente ativo (XXVII). O composto (XXVII) tam- bém pode ser obtido dentre o composto (XXX) por, por exemplo, uma reação de alquilação usando um reagente de Grignard ou outro reagente organome- tálico. Neste momento, por exemplo a reação de alquilação assimétrica des- crita em Chem. Rev., 2001, 101, 757 etc. pode ser usada para obter o com- posto opticamente ativo (XXVII). Os compostos de material de partida men- cionados acima (XXVI) e (XXX) usados podem ser produtos comercialmente disponíveis ou composto conhecido.
A seguir, dentre o composto (XXVII), por exemplo, uma reação de alquilsulfonilação, reação de arilsulfonilação, reação de halogenação, ou outro método conhecido pode ser usado para conversão de grupo hidroxila de composto (XXVII) em um grupo de saída geralmente usado para obter o composto (XXVIII).
A seguir, dentre o composto (XXVIII), por exemplo, uma reação de substituição usando azida sódica, ftalimida potássica, ou outro agente nucleofílico de nitrogênio apropriado para obter um precursor amina, e rea- ção subseqüente para obter o precursor amina como uma redução, hidrólise etc. pode ser usado para obter o composto (V). O precursor amina mencio- nado acima pode ser diretamente obtido por, por exemplo, reação de Mitsu- nobu ou outro método dentre o composto (XXVII). O composto (V) também pode ser obtido por, por exemplo, hidrogenação etc. de oxima que pode ser obtida dentre o composto (XXVI) por um método conhecido. Além disso, dentre o composto (XXVI), por exemplo, uma reação de aminação assimétri- ca descrita em Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42 (44), 5472 etc. pode ser u- sada para obter um composto opticamente ativo (V).
Ainda, o composto (V) pode ser obtido através da redução de um complexo amino carbinolato titânio (IV), produzido através da adição de um isopropóxido de titânio (IV) e amônia ao composto (XXVI), em uma panela (isto é, aminação redutiva). Ainda, o composto opticamente ativo tendo a fórmula (Vaa), ou um sal do mesmo: <formula>formula see original document page 65</formula> onde R7a, R8a, R26a, R27a e R28a são iguais como definido acima,
pode ser produzidos atravé do método mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 65</formula>
Primeiro, é possível usar um método tal como a reação de aminação redutiva acima mencionada para produção do composto mostrado pela fórmula (Rac-Vaa) a partir do composto mostrado pela fórmula (XXVIa). Então, formação de sal do composto acima obtido tendo a fórmula (Rac- Vaa) com um ácido opticamente ativo e subsequente separação óptica de sal obtido pode ser usada para produção do composto tendo a fórmula (Vaa) ou seu sal. Como o ácido opticamente ativo usado aqui, ácido D-dibenzoil tartárico, ácido L-Z-asparágico, ácido D-tartárico, etc, podem ser mencionados. Dentre esses, ácido D-tartárico é preferível.
É possível, opcionalmente, para manipular o grupo funcional do composto (V) para obter um grupo funcional convertido composto (V) por 1 a .5 etapas de uma reação ordinária como reação de desproteção quando tem um grupo de proteção, uma reação de hidrogenação quando tem um grupo alquenila ou grupo alquinila, uma redução quando tem um grupo nitro, uma reação de esterificação e reação de amidação quando tem um ácido carbo- xílico, uma hidrólise quando tem um grupo éster, (i) reação de alquilação, (ii) reação de acilação, e (iii) reação de sulfonilação quando tem um grupo ami- no ou grupo hidroxila, (i) reação de alquilação, (ii) reação de acilação, e (iii) reação de sulfonilação quando tem um grupo amida primário ou secundário, e uma reação de oxidação em um grupo sulfonila ou ácido sulfônico quando tem um grupo alquiltio, etc..
Dentre os compostos de material de partida (V), um composto expresso pela fórmula (Va):
<formula>formula see original document page 66</formula>
onde W', R18 e R19 são iguais como definido acima também podem ser sinte- tizados de acordo com o método de produção do composto (V) usando o composto de partida correspondente.
Quando os compostos (V) e (Va) obtidos pelos métodos acima tem centros assimétricos, é possível para usar um método ordinário para resolução óptica para obter um enantiômero dos compostos (V) e (Va).
A seguir, o método de síntese do composto (VI) como o material de partida comum para produzir os compostos (II) e (III) ser explicado.
Dentre os compostos (VI), um composto em que R1 forma -CH= junto com X, ou um composto em que R1 é um átomo de hidrogênio e X é um alquenileno pode ser sintetizado pelo método do esquema:
<formula>formula see original document page 66</formula>
onde Ar, P, P1, R2, e R3 são iguais como definido acima,
R17 indica Ci a C6 alquila ou C7 a Ci6 aralquila, X" indica uma ligação ou Ci a C5 alquenileno,
Q4 junto com o átomo de oxigênio adjacente indica C6 a Ci0 aril- sulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de ha- logênio, Ci a C4 alquilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, C1 a C6 alquilcarbonilóxi, ou C7 a Ci6 aral- quilcarbonilóxi. Aqui, R1 forma -CH=, junto com X, ou R1 é um átomo de hi- drogênio e X é alquenileno.
Isto é, uma reação de acoplamento do composto (XXXI) e com- posto (XXXII), por exemplo, a reação de Bailis-Hillman e outro método co- nhecido, e se necessário, conversão subseqüente de um grupo hidroxila livre etc. de produto de acoplamento em um grupo de saída, isto é, grupo OQ4 pode ser usado para uma reação de modo a obter o composto (XXXIII). O composto de partida (XXXI) ou (XXXII) usado nesta reação pode ser um produto comercialmente disponível ou composto conhecido. Dentre os com- postos (XXXII), um composto onde X" é uma ligação pode ser obtido por re- ação de formilação, por exemplo, uma reação Vilsmeier ou outro método conhecido, de um composto aromático conhecido ou comercialmente dispo- nível. A seguir, dentre o composto obtido (XXXIII), por exemplo, uma reação de azidação usando azida sódica etc. ou outro método conhecido pode ser usado para conversão do composto (XXXIV), então por exemplo uma reação de Staudinger, hidrogenação, ou outro método conhecido pode ser usado para redução de um grupo azida de composto (XXXIV), e opcionalmente uma ligação dupla, para obter o composto (XXXV). Além disso, dentre o composto obtido (XXXV), por exemplo, uma reação para introdução de um grupo de proteção, reação de alquilação redutivo, ou outro método conheci- do usado em geral para um grupo amino pode ser usado para introduzir um grupo P (grupo de proteção ou grupo R4), e opcionalmente um grupo P' (grupo de proteção ou átomo de hidrogênio), e ainda, por exemplo, uma rea- ção de hidrólise usando hidróxido de sódio etc. ou outro método conhecido pode ser usado para hidrólise para obter o composto (VI). Além disso, dentre o composto (XXXV), também é possível para primeiro realizar uma reação de hidrólise, então realizar uma reação para introduzir um grupo P (opcio- nalmente, um grupo P') de modo a obter o composto (VI).
Dentre os compostos (VI), um composto em que R2 e R3 ambos indicam átomos de hidrogênio também podem ser sintetizados pelo método do esquema: <formula>formula see original document page 68</formula>
onde, Ar, Χ, Ρ, P', R1, e R17 tem os mesmos significados como acima. Q9 é C6 a C10 arilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, Ci a C4 alquilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um átomo de halogênio. R2 e R3 ambos indicam um átomo de hidrogênio aqui. Por exemplo, é possível para usar o composto (XXXVI) como um material de partida para obter um composto (XXXVII) tendo o grupo de saída Q9 por usar uma série de método conhecido, que é, por exemplo, hidrólise seletiva de uma porção de éster de composto (XXXVI), conversão do ácido carboxílico resultante para cloreto de ácido, redução seletiva do cloreto de ácido para álcool, e uma reação de sul- fonilação ou reação de halogenação. A seguir, dentre o composto obtido (XXXVII), por exemplo uma reação de azidação usando azida sódica ou ou- tro método conhecido pode ser usado para obter o composto (XXIV). Dentre o composto obtido (XXXIV), o método mencionado acima pode ser usado para obter o composto (VI). O composto de partida (XXXVI) pode ser facil- mente obtido por uma reação de substituição do grupo ArX em um éster de ácido halomalônico conhecido ou comercialmente disponível, uma reação de Knoevenagel de um éster de ácido malônico conhecido ou comercialmente disponível, uma reação de alquilação de um éster de ácido malônico, ou ou- tra reação conhecida geralmente usada ou, se necessário, reação de hidro- genação subseqüente para o composto obtido acima usando um catalisador de metal de transição ou outro método conhecido.
Dentre os compostos (VI), um composto em que R2 e R3 ambos indicam átomos de hidrogênio também podem ser sintetizados pelo método do esquema: <formula>formula see original document page 69</formula> (xxxvm) (XXXV) (VI)
onde, Ar, X, P, P1, R1, e R17 são iguais como definido acima, e R2 e R3 am- bos indicam um átomo de hidrogênio. Isto é, por exemplo, por usar um com- posto (XXXVIII) como um material de partida, que é facilmente obtido por uma reação de substituição de um grupo ArX em um éster de ácido halocia- noacético conhecido ou comercialmente disponível, uma reação de Knoeve- nagel de um éster de ácido ciano acético conhecido ou comercialmente dis- ponível, uma reação de alquilação de um éster de ácido cianoacético, ou outra reação conhecida geralmente usada ou, se necessário, uma reação de hidrogenação subseqüente usando um catalisador de metal de transição ou outro método conhecido, é possível para reduzir seletivamente os grupos nitrila por, por exemplo, o método descrito em J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6801, para obter o composto (XXXV) ou seu sal. Dentre o composto obtido (XXXV), os métodos mencionados acima podem ser usados para obter o composto (VI).
Ainda, o composto opticamente ativo tendo a fórmula (R-VIaa) ou fórmula (S-VIaa): <formula>formula see original document page 69</formula>
onde Ar', Xa, R2, R3 e Pa' são iguais como definido acima, pode ser também produzido através do método mostrado no esquema que segue de acordo com o método acima mencionado.
<table>table see original document page 70</column></row><table>
onde Ar', Xa, Pa', R2, R3 e R17 são iguais como definido acima, R1 forma - CH= com X ou R1 é um átomo de hidrogênio e X é um C1 a C6 alquileno linear ou ramificado.
Aqui, no caso de uso do composto tendo a fórmula (XXXVIIIa) onde R1 forma -CH= junto com X, uma reação de hidrogenação usando níquel Raney ou outro catalisador de metal de transição pode ser usada para reduzir o grupo -CH= simultaneamente com redução do grupo nitrila para converter em um composto tendo a fórmula (XXXVa), onde R1 é hidrogênio e Xa é um C1 a C6 alquileno linear ou ramificado. Através da introdução do grupo de proteção Pa' do grupo amino no composto tendo a fórmula (XXXVa) de acordo com o método padrão, e subsequente hidrólise de porção éster usando um ácido ou base, é possível sintetizar um composto tendo a fórmula (Rac-VIaa).
Em seguida, formação de um sal do composto obtido tendo a fórmula (Rac-VIaa) com uma amina opticamente ativa, e subsequente separação óptica de sal obtido, pode ser usada para produção do composto (R-VIaa) ou composto (S-VIaa). Como a amina opticamente ativa usada aqui, R-(-)- ou S-(-+)-2-amino-1-butanol, R-(-)- ou S-(+)-2-fenilglicinol, D-(-)- ou L-(+)-leucinol, R-(+)- ou S-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol, R-(+)- ou S-(-)- .1-feniletilamina, R-(+)- ou S-(-)-1-(p-tolil)-etilamina, R-(-)- ou S-(+)-1-fenil-2- (p-tolil)etilamina, (9R)-8a-cinchonan-9-ol, (9S)-cinchonan-9-ol, etc, pode ser mencionado. Dentre esses, R-(-)- ou S-(+)-2-amino-1-butanol é preferível.
Ainda, um composto tendo uma atividade óptica oposta à fórmula (S-VIaa) ou (R-VIaa) produzido através da separação óptica acima mencionada pode ser convertido em um composto racêmico tendo a fórmula (Rac-VIaa) para uso novamente como um material para separação óptica. Isto é, após o grupo carboxila do composto tendo a fórmula (S-VIIa) ou (R- Vlaa) ser convertido em um éster de Ci a C6 alquila, então racemação do centro assimétrico do grupo Ar'-Xa usando DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno) ou outra base forte, e subsequente hidrólise de porção éster, pode ser usada para produção de um composto tendo a fórmula (Rac-VIaa).
Dentre os compostos (VI), um composto em que R1 forma -CH= junto com X, ou R1 é um átomo de hidrogênio e X indica alquenileno também pode ser sintetizado pelo esquema: <formula>formula see original document page 71</formula>
em que R25 indica alquila halogenada, por exemplo, um grupo metila halo- genado, e Ar, P, P', R2, R3, R17, e X" são iguais como definido acima. Aqui, R1 forma -CH= junto com X, ou R1 é hidrogênio e X é um alquenileno. Isto é, também é possível para sintetizar o composto (VI) por uma reação de alqui- lação do composto (XXXIX) usando o composto (XL) e a reação de hidrólise sucessiva. Além disso, uma reação aldol do composto (XXXIX) e composto (XXXII) pode ser usado para conversão do composto (XLI), então uma desi- dratação, desoxigenação, ou outra reação conhecida, e a seguinte reação de hidrólise pode ser usada para síntese do composto (VI). Os materiais de partidas usados nesta reação, isto é, os compostos (XXXIX), (XL), e (XXXII), podem ser produtos comercialmente disponíveis ou compostos conhecidos. O composto (XXXIX) pode ser usado ao ser sintetizado por uso de uma rea- ão para introdução de um grupo de proteção, reação de alquilação redutivo, ou outra reação conhecida usada em geral para um grupo amino, para intro- duzir um grupo P (grupo de proteção ou grupo R4) e, opcionalmente, um grupo P' (grupo de proteção ou átomo de hidrogênio) em um éster de ácido β-amino conhecido ou comercialmente disponível.
Dentre os compostos (XXXII), um composto onde X" é uma liga- ção pode ser sintetizado por reação de formilação, por exemplo uma reação de Vilsmeier ou outro método conhecido, de um composto aromático conhe- cido ou comercialmente disponível.
junto com X, ou R1 é um átomo de hidrogênio e X é alquenileno também po- dem ser sintetizados pelo esquema:
onde, Ar, R2, R3, R17, P, P1, Q41 e X" são iguais como definido acima. Aqui, R1 forma -CH= junto com X, ou R1 é um átomo de hidrogênio e X é alqueni- leno. Isto é, do composto mencionado acima (XXXIII), é possível para sinte- tizar o composto (VI) em que R1 forma -CH=, junto com X pela reação com PP1-NH2, e hidrólise subseqüente usando hidróxido de sódio etc. ou outro método conhecido. Além disso, antes ou após hidrólise nesta reação, é pos-
Dentre os compostos (VI), um composto em que R1 forma -CH= sível para realizar uma reação de hidrogenação usando por exemplo um ca- talisador de metal de transição, ou outro método conhecido para sintetizar um composto (VI) em que R1 é um átomo de hidrogênio e X é um alquenile- no.
Dentre os compostos (VI), um composto tendo a fórmula (Via):
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que R1, R21 R3, P, P1, X11 R20, R21, R22, R23, e R24 são iguais como defini- do acima, e exceto para os seguintes compostos: (1) Compostos em que R20 e R24 são átomos de cloro e R211 R22, e R23 são átomos de hidrogênio,
(2) Compostos em que R20, R22, e R24 são metila e R21 e R23 são átomos de hidrogênio, e
(3) Compostos em que R20 é um átomo de cloro ou átomo de
bromo e R21, R22, R23, e R24 são átomos de hidrogênio também podem ser sintetizados usando os compostos de partida correspon- dentes de acordo com o método de produção do composto (VI).
Dentre os compostos (VI), um composto, onde X é um átomo de oxigênio, NR13, ou -S(0)m- pode ser sintetizado pelo método descrito em, por exemplo, J. Org. Chem., 1994, 59, 3123, Tetrahedron, 1987, 43 (17), .3881, Chem. Lett., 1997, 4, 375 ou Tetrahedron Lett., 1991, 32 (27), 3151.
É possível, opcionalmente, para manipular o grupo funcional do composto (VI) ou composto (VIa) obtidos pelos métodos acima para produzir um grupo funcional convertido em composto (VI) ou composto (VIa) por 1 a 5 etapas de uma reação ordinária como uma reação de desproteção quando tem um grupo de proteção, uma reação de hidrogenação quando tem um grupo alquenila ou um grupo alquinila, uma reação de redução quando tem um grupo nitro, uma reação de esterificação e reação de amidação quando tem um ácido carboxílico, uma reação de hidrólise quando tem um grupo éster, uma (i) reação de alquilação, (ii) uma reação de acilação, e (iii) reação de sulfonilação quando tem um grupo amino ou grupo hidroxila, uma (i) rea- ção de alquilação, (ii) reação de acilação, e (iii) reação de sulfonilação quan- do tem um grupo amida primário ou secondário, e uma reação de oxidação em um grupo sulfonila, ácido sulfônico, etc. quando tem um grupo alquiltio.
Quando os compostos (VI) e (VIa) obtidos pelos métodos men- cionados acima incluem centros assimétricos, também é possível usar um método ordinário para resolução óptica para obter um enantiômero de um dos compostos (VI) e (Via).
O composto (I), ou seu sal ou um solvato do mesmo da presente invenção, tem atividade inibitória de quimase superior e tem toxicidade baixa (LD50>1 g/kg), de modo que pode ser usado com segurança para mamíferos (por exemplo, humanos, rato, camundongos, cães, gado, etc.) para a pre- venção e/ou tratamento de asma brônquica, urticária, dermatite atópica, con- juntivite alérgica, rinite, artrite reumatóide, mastocitose, escleroderma, falha cardíaca, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca congestiva, hipertensão, ate- rosclerose, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, restenose após PT- CA, restenose após cirurgia de enxerto de bypass, distúrbios circulatórios periféricos isquêmicos, hiperaldosteronismo, retinopatia diabética, nefropatia diabética, nefrite, glomerulosclerose, insuficiência renal, psoríase, tumor só- lido, aderência pós-operativa, glaucoma, e hipertensão ocular, e outras do- enças.
A via de administração do fármaco para prevenção ou tratamen- to de doenças mencionadas acima pode ser oral ou parenteral.
A preparação usada na presente invenção também pode conter, como ingredientes ativos, outros ingredientes farmacêuticos além disso para o composto (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mes- mo.
Como tal, um ingrediente ativo farmacêutico, por exemplo, este- róides (por exemplo, betametassona etc.), imunosupressores (por exemplo, tacrolimo, pimecrolimo etc.), agente antialérgico (fumarato de clemastina, maleato de d-clorfeniramina, cloridrato de ciproheptadina, cloridrato de pro- metazina, cloridrato de homoclorciclizina, mequitazina, cloridrato de difenhi- dramina, ebastina, cloridrato de cetirizina, cloridrato de olopatadina, cloridra- to de fexofenadina, cromoglicato de sódio, difumarato de emedastina, tosila- to de suplatast, cloridrato de epinastina, etc.) etc. podem ser mencionados. Estes ingredientes não são particularmente limitados, desde que o objeto da presente invenção seja alcançado, e pode ser usado em relações aproxima- das. Como exemplos específicos das formas de dosagem, por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos revestidos de açúcar e comprimidos revestidos com películas), pílulas, cápsula s (incluindo microcápsulas), grâ- nulos, subtilas finas, pós, xaropes, emulsões, suspensões, injeções, inalan- tes, ungüentos, colírio, etc. podem ser usados. Estes produtos de droga po- dem ser preparados de acordo com os métodos ordinários (por exemplo, métodos descritos na Farmacopéia Japonesa etc.) Nas preparações da presente invenção, o teor do composto de acordo com a presente invenção difere de acordo com o tipo da preparação, mas geralmente é cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, com base no peso total da preparação, preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso, ou outros. Especificamente, comprimidos podem ser produzidos por granu- lação de uma mistura homogênea de fármaco como é ou com um excipiente, aglutinante, agente disintegrante, ou outros aditivos apropriados por um mé- todo apropriado, então adição de um agente lubrificante, e submetendo-se a mistura à conformação por compressão, submeter diretamente uma mistura homogênea de fármaco como é ou com um excipi- ente, aglutinante, agente disintegrante, ou outros aditivos apropriados por um método apropriado, à conformação por compressão; ou submeter dire- tamente uma mistura homogênea de grânulos de fármaco como é preparado antes aos aditivos apropriados, à conformação por compressão. Além disso, estes comprimidos podem, se necessário, ser feitos com um agente coloran- te, agente aromatizantes, e podem ser revestidos com um agente de reves- timento apropriado. Como o método de produção de uma injeção, é possível dissol- ver, suspender, ou emulsificar uma quantidade certa do fármaco em água pra injeção, solução salina fisiológica, solução de Ringer, etc. no caso de um solvente com base em água, ou em um óleo vegetal comum etc. no caso de um solvente com base não aquosa, para obter um volume determinado, ou tomar uma quantidade certa fármaco e vedar em um recipiente de uso em injeção.
Como os veículos para preparações oral, por exemplo, amido, manitol, celulose cristalina, carboxilmetilcelulose de sódio, e outras substân- cias comumente usadas no campo de preparações podem ser usadas. Co- mo os veículos para injeções, por exemplo, água destilada, solução salina fisiológica, solução de glucose, transfusões, etc. podem ser usadas. Além disso, é possível que os aditivos apropriadamente usados sejam adicionados nas preparações.
A dosagem destas preparações diferem-se de acordo com a i-
dade, peso do corpo, sintomas, via de administração, número de dosagens, etc., mas por exemplo para um paciente adulto, dose única desta prepara- ção é geralmente cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, preferivelmente cerca de 1 a 50 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg, com base na dose única de ingrediente ativo (o composto da presente invenção), administrado oralmente uma vez ou em três porções diariamente.
EXEMPLOS
Exemplos de referência, exemplos, e exemplos de teste serão agora serem usados para explicar a presente invenção em mais detalhes, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos. As frações incluindo as substâncias desejadas nos exemplos e exemplos de referência foram detectados por TLC (cromatografia de camada fina). Em TLC observação, como uma placa de TLC, um Merch 60F254 foi usado, enquanto como o mé- todo detecção, um detector de UV foi usado. Para o MS, o método ESI (isto é, método de ionização de pulverização de elétrons) foi usado para detectar os íons positivos.
Exemplo de Referência 1: 5-cloro-2-anisaldeído (composto S1) Para 5-cloro-2-salicilaldeído (10 g) em uma solução de N1N- dimetilformamida (70 ml), iodeto de metila (8 ml) e carbonato de potássio (9 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 horas. Água destilada foi adicionada na solução de reação e a mistu- ra foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente la- vada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturado, água desti- lada, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então
concentrada. O resíduo foi secado a vácuo para obter o composto titular (9,1 0).
RMN (CDCI3): δ 10,4 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=2,7Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,9, 2,7Hz), 6,94 (1H, d, J=8,9Hz), 3,93 (3H, s) Exemplo de Referência 2: 2-[(5-cloro-2-metoxifenil) (hidroxi)metinpropenoato de metila (composto S2)
À mistura de reação do composto S1 (7 g), acrilato de metila (6 ml), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (4,6 g), trifluorometanossulfonato de lantâ- nio (1,2 g), e dietanol amina (2,7 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 60 horas. Água destilada e solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado foram adicionados em uma solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente Ia- vada com água destilada e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi secado a vácuo para obter o composto titular (11,1 g).
RMN (CDCI3): δ 7,37 (1H, d, J=2,9Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,7, .2,9Hz), 6,8 (1H1 d, J=8,7Hz), 6,31 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=5,8Hz), 5,69 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,77(3H, s)
Exemplo de Referência 3: 2-[(5-cloro-2-metoxifenil) (acetóxi)metil]propenoato de metila (composto S3)
Ao composto S2 (11 g) em solução de cloreto de metileno (100 ml), piridina (3,5 ml) e cloreto de acetila (3,1 ml) foram adicionados sob res- friamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 1 hora. Água destilada foi adicionada na solução de reação, cloreto de metileno foi destilado a vácuo, e a camada aquosa restante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, água destilada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi secado a vácuo para obter o composto titular (11,8 g).
Exemplo de Referência 4: (2E)-2-(metil azida)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2- propenoato de metila (composto S4)
Ao composto S3 (11,8 g) em uma solução de sulfóxido de dime- tila (70 ml), azida sódica (3,9 g) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água destilada foi adicionada na solução de reação, e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada or- gânica foi sucessivamente lavada com água destilada e solução salina satu- rada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O resíduo foi se- cado a vácuo para obter o composto titular (10,1g). Exemplo de Referência 5: ácido (2E)-2-(aminoetil)-3-(5-cloro-2-metoxifeniD-2-propenóico (composto S5)
Ao composto S4 (10 g) em uma solução de tetraidrofurano (70 ml), trifenilfosfina (9, g) e água destilada (1 ml) foram adicionadas e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A seguir, tetraidro- furano foi destilado a vácuo, metanol (70 ml) e 2N de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (35 ml) foram adicionados na mistura restante, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A seguir, o metanol foi destilado a vácuo e a camada aquosa restante foi lavada com acetato de etila. Além disso, a camada aquosa foi neutralizada por ácido clo- rídrico, então o precipitado foi coletado por filtração, foi lavado com éter dietí- lico, e foi secado a vácuo para obter o composto titular (6,3 g). Exemplo de Referência 6: ácido (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-(f(trifluo- roacetiDaminolmetil) -2-propenóico (composto S6)
Ao composto S5 (3 g) em uma suspensão de tetraidrofurano (15 ml), ácido trifluoroacético anidro (2,3 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada, acetato de etila foi adicionada no resí- duo, e a solução obtida foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado e solução salina saturada e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para obter o composto titular (3,07 g).
RMN (CDCI3): 58,01 (1H, s), 7,39(1 H, d, J=2,4Hz), 7,35(1 H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 7,01 (1H, br), 6,88(1 H, d, J=8,8Hz), 4,33(2H, d, J=6Hz), .3,84(3H, s)
MS: 360(M+Na)+
Exemplo de Referência 7: ácido (2E)-2-(f(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3- fenil-2-propenóico (composto S7)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, benzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 2 um Exemplo de Referência 4. Para (2E)- .2-(azida metil)-3-fenil-2-propenoato de metila obtido (1,62 g) em solução de tetraidrofurano (20 ml), trifenilfosfina (1,96 g) e água destilada (0,2 ml) foram adicionadas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 ho- ras. A seguir, dicarbonato de di-terc-butila (1,72 g) foi adicionado na solução de reação, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minu- tos, então a solução de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=4/1). Para 1 g do (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil) amino]metil}-3-fenil-2-propenoato de metila obtido (1,68 g), etanol (8 ml) e solução 2M aquosa de hidróxido de sódio (2 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas. A solução de reação foi diluída com água destilada, e o etanol foi destilado a vácuo. A solução aquosa obtida foi tornada acídica por uma solução aquosa de 10% de hidrogenossulfato de potássio e a mistura foi ex- traída com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água destilada e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio ani- dro, e concentrada para obter o composto titular (818 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,98-7,73(1 Η, br), 7,60-7,30(5H, br), 6,75(0,5H, brs), 5,14(0,5H, brs), 4,25(2H, d,J=5,9Hz), 1,60-1,15(9H, br) MS: 278(M+H)+ Exemplo de Referência 8: ácido (2E)-3-fenil-2-fr(trifluoroacetil)amino1metil) -2- propenóico (composto S8)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, benzaldeído foi usado seguindo os procedimentos simila- res como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 6 para obter 0 composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 12,79(1 H1 brs), 9,64(1 H, br), 7,81 (1H, s), 7,53-7,35 (5H, m), 4,18(2H, d, J=4,2Hz)
Exemplo de Referência 9: ácido (2E)-3-(5-cloro-2-nitrofenil)-2-(r(trifluo- roacetil) aminolmetil) -2-propenóico (composto S9)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 5-cloro-2-nitrobenzaldeído foi usado seguindo os proce- dimentos similares como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Refe- rência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,24(1 Η, d, J=8,8Hz), 8,19(1 H, s), 7,58(1 H, dd, J=8,8, 2,2Hz), 7,51(1 H1 d, J=2,2Hz), 7,05(1 H, br), 4,16(21-1, d, J=6,3Hz) MS: 375(M+Na)+
Exemplo de Referência 10: ácido (2E)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(í(trifluo- roacetiDaminolmetil) -2-propenóico (composto S10)
Em vez do composto de material de partida no Exemplo de Re- ferência 1, isto é, o 5-cloro-2-salicilaldeído, 5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído foi usado seguindo os procedimentos similares como no Exemplo de Referência
a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,05(1 Η, s), 7,21(1 Η, dd, J=8,6, 3Hz), 7,14-6,96 (2H, m), 6,88(1 H, dd, J=9,1, 4,3Hz), 4,35(2H, d, J=5,9Hz), 3,84(3H, s) MS: 344(M+Na)+
Exemplo de Referência 11: ácido (2E)-3-(2-metoximetóxi-5-metilfenil)-2- (KtrifluoroacetiDaminoImetiI) -2-propenóico (composto S11)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 2-metoximetóxi-5-metilbenzaldeído foi usado seguindo os procedimentos similares como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular. RMN (DMSO-de): δ 12,72(1 Η, brs), 9,60(1 Η, br), 7,87(1 Η, s), .7,17(1 Η, d, J=8,3Hz), 7,09(1 Η, s), 7,06(1 Η, d, J=8,3Hz), 5,20(2H, s), .4,12(2H, d, J=4,4Hz), 3,36(3H, s), 2,22(3H, s) MS: 370(M+Na)+
Exemplo de Referência 12: ácido (2E)-3-(3-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2- (r(trifluoroacetil)aminolmetil) -2-propenóico (composto S12)
Em vez do composto de material de partida no Exemplo de Re- ferência 1, isto é, o 5-cloro-2-salicilaldeído, 3-cloro-5-fluoro-2-hidroxibenzal- deído foi usado seguindo os procedimentos similares como no Exemplo de Referência 1 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,00(1 Η, s), 7,22(1 Η, dd, J=7,6, 2,7Hz), .7,15(1 H, dd, J=8,6, 2,7Hz), 7,10(1 H, br), 4,34(2H, d, J=6,1Hz), 3,78(3H, s) MS: 378(M+Na)+
Exemplo de Referência 13: ácido (2E)-3-(5-cloro-2-etoxifenil)-2-(r(trifluo- roacetiDaminolmetil) -2-propenóico (composto S13)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 5-cloro-2-etoxibenzaldeído foi usado seguindo os proce- dimentos similares como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Refe- rência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,04(1 Η, s), 7,40(1 Η, d, J=2,5Hz), 7,32(1 H, dd, J=8,9, 2,5Hz), 7,02(1 H, br), 6,86(1 H, d, J=8,9Hz), 4,36(2H, d, J=6Hz), .4,07(2H, q, J=6,9Hz), 1,41(3H, t, J=6,9Hz) MS: 374(M+Na)+
Exemplo de Referência 14: ácido (2E)-3-(2-metóxi-5-trifluorometilfenil)-2- {í(trifluoroacetil)aminolmetil) -2-propenóico (composto S14)
Em vez do composto do material de partida no Exemplo de Re- ferência 2, isto é, o composto S2, 2-metóxi-5-trifluorometilbenzaldeído foi usado seguindo os procedimentos similares como no Exemplo de Referência .2 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 12,90(1 Η, brs), 9,67(1 Η, t, J=4,4Hz), .7,82(1 H, s), 7,77(1 H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,62(1 H, d, J=2,1Hz), 7,28(1 H, d, J=8,7Hz), 4,04(2H, d, J=4,4Hz), 3,90(3H, s) MS: 394(M+Na)+
Exemplo de Referência 15: ácido (2E)-3-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2- {f(trifluoroacetil)aminolmetil) -2-propenóico (composto S15)
Para 2-cloro-1-fluoro-4-metoxibenzeno (5 g) em uma solução de cloreto de metileno (30 ml), tetracloreto de titânio (5,8 ml) e éter α,α- diclorometilmetílico (2,8 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, a mistura foi agitada a 2°C durante 11,5 horas, então a solução de reação foi despejada em gelo. A seguir, a camada de cloreto de metileno foi separada, lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de éter etílico. O 4- cloro-5-fluoro-2-metoxibenzaldeído assim obtido (3,41 g) foi usado em vez do material de partida no Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, para seguir o procedimento similar como no Exemplo de Referência 2 a E- xemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,96(1 Η, s), 7,37(1 Η, d, J=9,0Hz), 7,06(1 H, br), .6,96(1 H, d, J=5,9Hz), 4,33(2H, d, J=6,1Hz), 3,84(3H, s) MS: 378(M+Na)+
Exemplo de Referência 16: ácido (2E)-3-(2,5-dimetoxifenil)-2- {[(trifluoroacetiDaminolmetil} -2-propenóico (composto S16)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 1, isto é, o 5-cloro-2-salicilaldeído, 2,5-dihidroxibenzaldeído foi usa- do seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 1 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,11(1H, s), 7,11(1H, br), 7,03(1 H, d, J=2,9Hz), .6,95(1 H, dd, J=9,0, 2,9Hz), 6,88(1 H, d, J=9,0Hz), 4,39(2H, d, J=5,9Hz), .3,82(6H, s)
MS: 356(M+Na)+
Exemplo de Referência 17: ácido (2E)-3-benzof1,3l-dioxol-5-il-2- ([(trifluoroacetiPaminolmetil) -2-propenóico (composto S17)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 3,4-metilenodioxibenzaldeído foi usado seguindo o proce- dimento similar como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência .6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,89(1 H1 s), 7,12-7,03(1H, m), 7,10(1H, d, J=1,6Hz), 7,04(1 H1 dd, J=8,1, 1,6Hz), 6,89(1 H, d, J=8,1Hz), 6,04(2H, s),4,49 (2H, d, J=5,9Hz) MS: 340(M+Na)+
Exemplo de Referência 18: ácido (2E)-3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (KtrifIuoroacetiI) aminolmetil) -2-propenóico (composto S18)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 2-fluoro-5-metoxibenzaldeído foi usado seguindo o proce- dimento similar como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,00(1 Η, s), 7,12(1 Η, dd, J=5,8, 3,1Hz), 7,11- 7,02(1 H, m), 7,06 (1 H, t, J=9,1Hz), 6,98-6,91 (1H, m), 4,41 (2H, d, J=6Hz), 3,85(3H, s) MS: 344(M+Na)+
Exemplo de Referência 19: ácido (2E)-3-(2-clorofenil)-2-{[(trifluoroacetil) a- minolmetil) -2-propenóico (composto S19)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 2-clorobenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,98(1 Η, brs), 9,59(1 Η, br), 7,79(1 Η, s), 7,59-7,53 (1 Η, m), 7,52-7,48(1 Η, m), 7,47-7,38(2H, m), 4,08(2H, d, J=4,7Hz) Exemplo de Referência 20: ácido (2E)-3-(3,5-diclorofenil)-2-fr(trifluoro- acetiPaminolmetil) -2-propenóico (composto S20)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 3,5-diclorobenzaldeído foi usado seguindo o procedimen- to similar como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 12,98(1 Η, brs), 9,64(1 Η, t, J=4,7Hz), 7,72 (1 H, s), 7,65(1 H, t, J=1,9Hz), 7,525(1 H, d, J=1,9Hz), 7,523(1 H1 d, J=1,9Hz), 4,13(2H, d, J=4,7Hz) Exemplo de Referência 21: ácido (2E)-3-(5-cloro-2-etoximetoxifenil)-2- (f(trifluoroacetil)aminolmetil) -2-propenóico (composto S21)
Para 5-cloro-2-salicilaldeído (25 g) em solução de cloreto de me- tileno (250 ml), cloreto de etoximetila (15 ml) e N,N-diisopropiletilamina (33 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi concentrada, então o resíduo foi diluído com éter dietílico e o composto insolúvel foi filtra- do. O filtrado foi sucessivamente lavado com água destilada, 1N de uma so- lução aquosa de hidróxido de sódio, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O 5-cloro-2-etoximetoxibenzal- deído assim obtido como um produto bruto (32,4 g) foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Refe- rência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,02(1 Η, s), 7,40(1 Η, d, J=2,4Hz), 7,33(1 H, dd, J=8,9, 2,4Hz), 7,16(1 H, d, J=8,9Hz), 7,05(1 H, br), 5,23(2H, s), 4,36(2H, d, J=6Hz), 3,71 (2H, q, J=7,0Hz), 1,22(3H, t, J=7,0Hz) MS: 404(M+Na)+
Exemplo de Referência 22: ácido (2E)-3-(2-metóxi-5-metoximetoxifenil)-2- {[(trifluoroacetil)aminolmetil) -2-propenóico (composto S22)
Para 2,5-dihidroxibenzaldeído (15 g) em solução de acetona (105 ml), cloreto de metoximetila (8,25 ml) em solução de acetato de etila (16,5 ml) e carbonato de potássio (15 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Uma solução de cloreto de amônio saturado foi adicionado na solução de reação, então a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, então foi extraída com solução a- quosa 1N de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi neutralizada por 1N ácido clorídrico, então a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila=4/1). O 2-hidróxi-5-metoximetoxibenzaldeído assim obti- do (1,75 g) foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 1 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,09(1 Η, s), 7,14-7,00(3H, m), 6,87(1 H, d, J=8,8Hz), 5,16(2H, s), 4,36(2H, d, J=5,7Hz), 3,82(3H, s), 3,48(3H, s) MS: 386(M+Na)+
Exemplo de Referência 23: ácido (2E)-2-!r(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3- (5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenóico (composto S23)
Ao composto S5 (15 g) em suspensão de tetraidrofurano (300 ml), solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (70 ml) e dicarbonato de di- terc-butila (15 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A seguir, tetraidrofurano foi destilado a vácuo, a mistura aquosa obtida foi acidificada por adição de uma solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, então a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi recrista- Iizado de acetato de etila/hexano para obter o composto titular (19,8 g).
RMN (CDCI3): δ 7,93(0,5H, br), 7,78(0,5H, br), 7,42(0,5H, br),7,30 (1 H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 7,19(0,5H, br), 6,84(1 H, d, J=8,8Hz), 6,76(0,5H, br), 5,12(0,5H, br), 4,14(2H, br), 3,84(3H, s), 1,55-1,15(9H, m) MS: 364(M+Na)+
Exemplo de Referência 24: ácido (2E)-2-(í(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3- (4-cianofeni0-2-propenóico (composto S24)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 4-cianobenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e E- xemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,77(1 Η, brs), 7,89(2H, d, J=8,4Hz), 7,70-7,62 (3H, m), 6,94(1 H, br), 3,90(2H, d, J=4,6Hz), 1,36(9H, s) MS: 303(M+H)+
Exemplo de Referência 25: ácido (2E)-2-fr(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3- (naftil-2-il)-2-propenóico (composto S25)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 2-naftilaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,12-7,94(2H, m), 7,92-7,80(3H, m), 7,68-7,58(1 H, m), 7,58-7,50 (2H, m), 5,20(1 H, brs), 4,35(2H, d, J=6Hz), 1,48(9H, br)
MS: 350(M+Na)+
Exemplo de Referência 26: ácido (2E)-2-(f(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3- (4-fluorofenil)-2-propenóico (composto S26)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 4-fluorobenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e E- xemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (CDCl3): δ 7,85-7,31 (2H, m), 7,12(2H, t, J=8,2Hz), 6,72(1 H, br), 5,16(1 H, br), 4,22(2H, d, J=6,1Hz), 1,28(9H, br) MS: 318(M+Na)+
Exemplo de Referência 27: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3- (4-clorofenil)-2-propenóico (composto S27)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 4-clorobenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e E- xemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (CDCl3): δ 7,82-7,70(1 Η, m), 7,48-7,22(3H, m), 6,77(1 H, br), 5,14(1 H, br), 4,21 (2H, d, J=6,3Hz), 1,28(9H, br)
MS: 334(M+Na)+
Exemplo de Referência 28: ácido (2E)-2-(í(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3- (3-clorofenil)-2-propenóico (composto S28)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 3-clorobenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e E- xemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (CDCl3): δ 7,85-7,65(2H, m), 7,51-7,35(2H, m), 6,80(1 H, br), 5,10(1 H, br), 4,21 (2H, d, J=3,5Hz), 1,258(91-1, br) MS: 334(M+Na)+
Exemplo de Referência 29: ácido (2E)-2-(r(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3- (3-metilfenil)-2-propenóico (composto S29)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 3-metilbenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e E- xemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,56(1 Η, brs), 7,62(1 H1 s), 7,35-7,25(3H, m), 7,20(1 H, d, J=7,1Hz), 6,87(1 H, br), 3,93(2H, d, J=4,7Hz), 2,32(3H, s),1,39(9H,s)
MS: 314(M+Na)+
Exemplo de Referência 30: ácido (2E)-2-(r(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) - 3- (3-trifluorometilfenil)-2-propenóico (composto S30)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 3-trifluorometilbenzaldeído foi usado seguindo o procedi- mento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,75(1 Η, brs), 7,87(1 Η, s), 7,81 -7,71 (3H, m), 7,66(1 H, t, J=7,7Hz), 6,98(1 H, br), 3,89(2H, d, J=4,3Hz), 1,37(9H, s) MS: 368(M+Na)+
Exemplo de Referência 31: ácido (2E)-2-(f(terc-butoxicarbonil) aminolmetil} -3- (3-cianofenil)-2-propenóico (composto S31)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 3-cianobenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e E- xemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 12,78(1 Η, brs), 7,94(1 Η, s), 7,84(1 Η, d,7,6Hz), 7,80(1 H, d,7,8Hz), 7,66-7,60(2H, m), 6,97(1 H,br), 3,90(2H, d,4,2Hz), 1,37(9H, s) MS: 325(M+Na)+
Exemplo de Referência 32: ácido (2E)-2-(r(aliloxicarbonil) aminolmetil) -3-(4- metoximetoxifenil)-2-propenóico (composto S32) Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 4-metoximetoxibenzaldeído foi usado seguindo o proce- dimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência .4. Para o composto obtido (6,1 g) em solução de tetraidrofurano (70 ml), tri- fenilfosfina (5,8 g) e água destilada (0,6 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. 2N ácido clorídrico (10 ml) foi adicionado na solução de reação, então tetraidrofurano foi destilado a vácuo. A solução aquosa obtida foi lavada com acetato de etila, então uma solução aquosa de 4N hidróxido de sódio (20 ml) foi adicionada. Tetraidrofu- rano (50 ml) foi adicionado ao mesmo, clorocarbonato de alila (2,8 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 3 horas. O tetraidrofurano foi destilado a vácuo, então etanol (50 ml) e uma solução aquosa de 4N hidróxido de sódio (10 ml) foram adicionados na mistura aquosa obtida e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 18 horas. O etanol foi destilado a vácuo, então a mistu- ra aquosa obtida foi lavada com éter dietílico-hexano (3:1), foi acidificada por adição de uma solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio, e foi extra- ída com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de éter dietílico/hexano para obter o composto titular (3,8 g).
RMN (CDCI3): δ 7,86(1 Η, s), 7,56(2H, d, J=8,1Hz), 7,09(2H, d, J=8,1Hz), 6,00-5,88(1 H, m), 5,39(1 H, br), 5,36-5,15(4H, m), 4,58(2H, d, J=5Hz), 4,32(2H, d, J=5,9Hz), 3,48(3H, s) MS: 344(M+Na)+
Exemplo de Referência 33: N-(terc-butoxicarbonil)-2-(3-clorobenzil)-B-alanina (composto S33)
Para uma suspensão do composto S28 (500 mg) e óxido de pla- tina (50 mg) em metanol (25 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 45 minutos. O composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado para obter o composto titular como um pro- duto bruto (440 mg). RMN (CDCI3): δ 7,30-7,00(4Η, m), 4,94(1 H1 br), 3,43-3,20(2Η, m), 3,10-2,60(31-1, m), 1,45(9Η, s) MS: 336(M+Na)+
Exemplo de Referência 34: 3-(benzoilamino)-2-r(5-cloro-2-metoxifenil) (hi- droxOrnetilIbutanoato de metila (composto S34)
Para 3-(benzoilamino)butanoato de metila (1,65 g) em uma solu- ção de tetraidrofurano (30 ml), diisopropilamida Iftio (solução 2M de hepta- no/tetraidrofurano/etilbenzeno) (8,2 ml) foi adicionado a -78°C e a mistura foi agitada a -45°C durante 30 minutos. A solução de reação foi outra vez resfri- ada a -78°C, então o composto de Exemplo de Referência 1 (1,5 g) em solu- ção de tetraidrofurano (3 ml) foi adicionado e, enquanto gradualmente ele- vando a temperatura em temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 16 horas. Uma solução de cloreto de amônio saturado foi adicionado na so- lução de reação, então tetraidrofurano foi destilado a vácuo. A solução res- tante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1 a 2/1) para obter o composto titular (2,27 g). Exemplo de Referência 35: 6-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-fenil-5.6- dihidro-4H-1.3-oxazina-5-carboxilato de metila (composto S35)
Ao composto S34 (3,07 g) em solução de ácido trifluoroacético (7 ml), ácido sulfúrico concentração (0,4 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. solução aquosa 2N de hidróxido de sódio foi adicionada na solução de reação e a mistura concen- trada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila, então a solução obtida foi sucessivamente lavada com água destilada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/1) para obter o composto titular (2,17 g) como uma mistura de dois tipos de diaste- reômeros (A e B).
(Diastereômero A) RMN (CDCI3): δ 7,95-7,90(21-1, m), 7,47-7,31 (4Η, m), 7,28(1 Η, dd, J=8,8, 2,6Hz), 6,84(1 Η, d, J=8,8Hz), 5,64(1 Η, d, J=10,5Hz), 4,02(1 Η, dd, J=10,5, 6,7Hz), 3,79(3H, s), 3,55(3H, s), 2,64(1 H, t, J=10,5Hz), 1,34(3H, d, J=6,7Hz)
(Diastereômero B)
RMN (CDCI3): δ 7,93(2H, d, J=7,2Hz), 7,47-7,31 (3H, m), 7,29- .7,24(1 H, m), 7,2(1 H, d, J=2,5Hz), 6,86(1 H, d, J=8,7Hz), 5,83(1 H, d, J=6,9Hz), 3,92(1 H, dd, J=6,7, 5,5Hz), 3,83(3H, s), 3,66(3H, s), 3,24(1 H, dd, J=6,9, 5,5Hz), 1,32(3H, d, J=6,7Hz) Exemplo de Referência 36: (2E)-2-H-(benzoilamino)etil1-3-(5-cloro-2- metoxifenil)-2-propenoato de metila (composto S36)
Ao composto S35 (2,17 g) em uma solução de tetraidrofurano (20), terc-butóxid (0,69 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2 horas. Solução aquosa de hidrogenossulfato de po- tássio saturado foi adicionado na solução de reação, então a mistura foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/1 to 1/1) para obter o composto titular (0,44 g).
RMN (CDCI3): δ 7,80-7,75(2H, m), 7,71 (1H, s), 7,58-7,38(5H, m), .7,3(1 H, dd, J=8,8, 1,4Hz), 6,84(1 H, d, J=8,8Hz), 5,56-5,45(1 H, m), 3,86(3H,), .3,81 (3H,), 1,47(3H, d, J=7Hz)
Exemplo de Referência 37: (2E)-2-{1-rbenzoil(terc-butoxicarbonil) aminoletil) -3-(5-cloro-2-metoxifenih-2-propenoato de metila (composto S37)
Ao composto S36 (400 mg) em solução de tetraidrofurano (3 ml), .4-dimetilaminopiridina (88 mg) e -dicarbonato de di-terc-butila (1,5 g) foram adicionados em três adições durante agitação em temperatura ambiente du- rante 28 horas, então a solução de reação foi diluída com acetato de etila, foi lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, se- cada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=5/1) para obter o composto titular (413 mg).
Exemplo de Referência 38: (2E)-2-(1-í(terc-butoxicarbonin aminoletill -3-(5- cloro-2-metoxifeni0-2-propenoato de metila (composto S38)
Ao composto S37 (400 mg) em solução de tetraidrofurano (2 ml), solução aquosa 2N de hidróxido de lítio (2 ml) e metanol (4 ml) foram adicio- nados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. O metanol e tetraidrofurano foram destilados a vácuo. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então a mistura foi lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (211 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,76(1 Η, br), 7,29(1 Η, dd, J=8,9, 2,4Hz), 7,29-7,22(2H, m), 6,84 (1 H, d, J=8,9Hz), 4,92(1 H, br), 3,83(3H, s), 1,60-1,15(3H, m)
Exemplo de Referência 39: (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenih-2-ciano-2-prope- noato de etila (composto S39)
Ao composto S1 (500 mg) e cianoacetato de metila (497 mg) em solução de etanol (10 ml), etóxido de sódio (300 mg) foi adicionado sob res- friamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio anidro, então concentrado. O resíduo foi diluído com hexano/éter dietílico, então o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (730 mg).
Exemplo de Referência 40: 3-(5-cloro-2-metoxifenih-2-cianopropanoato de etila (composto S40)
Ao composto S39 (591 mg) em solução de etanol (18 ml), 5% de carbono de platina (catalisador sulfeto) (118 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas. O composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila=3/1) para obter o composto titular (313 mg).
Exemplo de Referência 41: 3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciano-2-metilapro- panoato de metila (composto S41)
Ao composto S40 (301 mg) em solução de metanol (6 ml), metó- xido de sódio (0,54 mg) e iodeto de metila (0,14 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada, então clorofórmio e solução aquosa de cloreto de amônio saturado foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi sepa- rada, então lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1) para obter o composto titular (147 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,23(1 Η, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,14(1 H, d, J=2,6Hz), 6,81 (1H, d, J=8,8Hz), 3,8(3H, s), 3,79(3H, s), 3,21(1 H1 d, J=13,5Hz), 3,15(1 H1 d, J=13,5Hz), 1,6(3H,s)
Exemplo de Referência 42: 3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibenzi0-2-metila- propanoato de metila (composto S42)
Ao composto S41 (147 mg) e hidrato de cloreto de cobalto (II) (261 mg) em solução de metanol (7,4 ml), hidreto de boro de sódio (208 mg) foi adicionado em várias bateladas de adição e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 2N ácido clorídrico foi adicionado na solução de reação, metanol foi destilado a vácuo, e a solução restante foi lavada com acetato de etila. Uma solução aquosa de 1N hidróxido de sódio foi adicionado na camada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina sa- turada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto titular (71 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,2(1 Η, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,03(1 H, d, J=2,5Hz), .6,92(1 H, d, J=8,8Hz), 3,79(3H, s), 3,68(3H, s), 3,34-3,29(2H, m), 2,91 (2H, br), 1,18(3H, s)
Exemplo de Referência 43: 2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2-metil-6-alanina (composto S43) Ao composto S42 (60 mg) em solução de metanol (0,6 ml), solu- ção aquosa 1N de hidróxido de sódio (0,3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. O metanol foi destilado a vácuo, 1N ácido clorídrico foi adicionado na solução restante para acidificar(pH foi 4), e a mis- tura foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi agitada durante um pouco, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o com- posto titular (32,4 mg).
Exemplo de Referência 44: 2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2-metil-N-(trifluo- roacetil)-3-alanina (composto S44)
Ao composto S43 (32 mg) em solução tetraidrofurano (0,32 ml), ácido trifluoroacético anidro (26 μΙ) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada, então o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução salina saturada. A camada orgânica foi concentrada, o resíduo foi diluído com he- xano/acetato de etila, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (33,8 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,29(1 Η, br), 7,21(1 Η, dd, J=8,8, 2,7Hz), .7,12(1 H1 d, J=2,7Hz), 6,82(1 H, d, J=8,8Hz), 3,83(3H, s), 3,44(1 H, dd, J=14,0, .6,9Hz), 3,38(1 H, dd, J=14,0, 6,2Hz), 3,03(1 H, d, J=13,9Hz), 2,92(1 H, d, J=13,9Hz), 1,29(3H, s)
Exemplo de Referência 45: 2-(5-cloro-2-metoxibenzil)malonato de dietila (composto S45)
Ao composto S1 (23 g) em solução de tolueno (230 ml), malona- to de dietila (20 ml) e acetato de piperadina (3,9 g) foram adicionados. A mis- tura foi agitada a refluxo durante 4 horas com aparelho Dean-Stark para re- mover água. A solução de reação foi sucessivamente lavada com água des- tilada e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (450 ml), óxido de platina (2 g) foi adicionado na solução, então a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio a 5 atm durante 14 horas. O compos- to insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purifica- do por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/1) para obter o composto titular (39 g).
Exemplo de Referência 46: 2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2-fluoromalonato de dietila (composto S46)
Ao composto S45 (39 g) em solução de tetraidrofurano (400 ml), hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) (5 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 1 hora. A seguir, trifurato de N-fluoro-2,4,6-trimetilpiperidínio (36 g) foi adicio- nado na solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1 a 2/1) para obter o composto titular (43 g). RMN (CDCl3): δ 7,20-7,14(2H, m), 6,75(1 H, d, J=7,0Hz), 4,32-4,19(4H, m), 3,76 (3H, s), 3,5(2H, d, J=23,4Hz), 1,31-1,22(6H, m) Exemplo de Referência 47: 2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2-fluoromalonato de monoetila (composto S47)
Ao composto S46 (41 g) em solução de tetraidrofurano (200 20 ml)/etanol (200 ml), solução aquosa 1N de hidróxido de sódio (125 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 ho- ras. A solução de reação foi concentrada, éter dietílico foi adicionado a resí- duo, e a mistura foi extraída com água destilada. A camada aquosa foi neu- tralizada por 1N ácido clorídrico, e a mistura foi extraída com éter dietílico. A 25 camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sul- fato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto titular (27 g). Exemplo de Referência 48: 2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2-fluoro-3-hidroxipro- panoato de etila (composto S48)
Ao composto S47 (14 g) em solução de cloreto de metileno (420 30 ml), N,N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de oxalila (25 ml) foram adicio- nados, a mistura foi agitada sob aquecimento e refluxo durante 2 horas, en- tão a solução de reação foi concentrada. Para o resíduo em solução de te- traidrofurano (420 ml), hidreto tri-terc-butóxi de alumínio lítio (15,5 g) foi adi- cionado a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 1,5 horas. Para a solução de reação, uma solução aquosa de sal Rochelle foi adiciona- da, então a mistura foi agitada durante 30 minutos e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/1 to 1/1) para obter o composto titular (5 g).
Exemplo de Referência 49: 3-azida-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2-fluoropro- panoato de etila (composto S49)
Ao composto S48 (2,43 g) em solução de cloreto de metileno (48 ml), 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (2,57 g) e anidro de ácido sulfônico de trifIuorometano (2,1 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. Água destilada foi adicionada na solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sul- fato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi diluído com clorofór- mio, o composto insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo em solução de N,N-dimetilformamida (48 ml), azida sódica (1,09 g) foi adi- cionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Água destilada foi adicionada na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1) para obter o composto titular (1,64 g).
RMN (CDCI3): δ 7,21(1H, dd, J=8,8, 2,3Hz), 7,16(1H, d, J=2,3Hz), 6,78(1 H, d, J=8,8Hz), 4,32-4,19(2H, m), 3,79(3H, s), 3,67(1 H, dd, J=28,2, 13,4Hz), 3,5(1 H, dd, J=14,7, 13,4Hz), 3,29(1 H, dd, J=21,0, 14,3Hz),3,12 (1H, dd, J=21,1, 14,3Hz), 1,27(3H, t, J=7,2Hz) Exemplo de Referência 50: ácido 3-azida-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2- fluoropropanóico (composto S50)
Ao composto S49 (1,64 g) em solução de tetraidrofurano (16 ml)/metanol (16 ml), solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (8 ml) foi adi- cionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi diluído com hexano/acetato de etila, então o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (1,36 g).
Exemplo de Referência 51: N-(terc-butoxicarbonil)2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2- fluoro-p-alanina (composto S51)
Ao composto S50 (1,36 g) em solução de tetraidrofurano (14 ml), água destilada (0,14 ml) e trifenilfosfina (1,24 g) foram adicionados sob res- friamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A solução de reação foi concentrada, acetato de etila foi adicionada no resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração. Para o filtrado em solu- ção de tetraidrofurano (15 ml), solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (6,5 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (1,5 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Solução aquosa de hi- drogenossulfato de potássio saturado foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila para clorofórmio/metanol=3/1) para obter o composto titular (1,43 g).
RMN (CDCI3): δ 7,22-7,15(2H, m), 6,78(1 H, d, J=9,1Hz),3,78(3H, s), 3,57-3,01 (5H, m), 1,42(9H, s)
Exemplo de Referência 52: (6-cloro-2-oxo-2H-cromen-3-il)metilcarbamato de terc-butila (composto S52)
Ao composto S5 (5,0 g) em solução de ácido acético (90 ml),30% de solução de brometo de hidrogênio/ácido acético (10 ml) foi adiciona- do e a mistura foi agitada a 100°C durante 63 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração, 1,4-dioxano (27 ml), uma solução aquosa de 4M hi- dróxido de sódio (5,4 ml), e dicarbonato de di-terc-butila (2,2 g) foram adicio- nados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O .1,4-dioxano foi destilado a vácuo, água destilada (30 ml) foi adicionada, e 1N ácido clorídrico foi adicionado para ajustar o pH a 5. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (2,82 g).
RMN (CDCI3): δ 7,63(1 Η, s), 7,48-7,42(2H, m), 7,30-7,24(1 H, m), .5,24(1 H, br), 4,19(2H, d, J=6,5Hz), 1,44(9H, s)
Exemplo de Referência 53: ácido (2Z)-2-(r(terc-butoxicarbonil) aminoletil) -3- (2-butoxi-5-clorofenil)-2-propenóico (composto S53)
Ao composto S52 (2,0 g), metanol (40 ml), tetraidrofurano (40 ml), e 4M hidróxido de sódio (3,9 ml) foram adicionados e a mistura foi agita- da durante 2 horas. 4M hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionalmente adicio- nado e a mistura foi agitada durante 15 minutos, então a solução de reação foi concentrada. Para 700 mg do resíduo obtido, N,N-dimetilformamida (7 ml) e iodeto de n-butila (0,55 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentra- da, água destilada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado e solução salina saturada, secada so- bre sulfato de sódio anidro, então concentrada. Metanol (6,5 ml), tetraidrofu- rano (6,5 ml), e 1M hidróxido de sódio (6,5 ml) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. Metanol e tetraidrofurano foram destilados a vácuo, água destilada foi adicionada, então 1N ácido clorídrico foi adicionado na solução aquosa obtida para ajus- tar o pH a 4 e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto titular (560,9 mg). Exemplo de Referência 54: 5-(aminossulfonil)-2-clorobenzoato de metila (composto S54)
Para 5-amino-2-clorobenzoato de metila (16,2 g) em suspensão de ácido clorídrico concentrado (40 ml)/ácido acético (120 ml), uma solução aquosa de nitrito de sódio (7,6 g) (20 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 45 minutos. A seguir, a temperatura dentro do vaso de reação foi resfriada a -5°C, 2-hidrato de cloreto de cobre (II) (3,7 g) e 21% de dióxido de enxofre em solução de ácido acético (60 ml) foram adicionados, e a mistura foi elevada em tempera- tura ambiente e agitada a 12 horas. Sob resfriamento com gelo, água desti- lada foi adicionada na solução de reação, a mistura foi agitada nesta tempe- ratura durante 30 minutos, e o precipitado foi coletado por filtração. O filtrado foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml), água amoniacal a 28% (10 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada nesta tempe- ratura durante 15 minutos. O tetraidrofurano foi destilado a vácuo, então ace- tato de etila/hexano foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (10,9 g).
Exemplo de Referência 55: ácido 5-(aminossulfonil)-2-clorobenzóico (com- posto S55)
Ao composto S54 (10,9 g) em solução de metanol (120 ml), so- lução aquosa 2N de hidróxido de sódio (40 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O metanol foi destilado a vácuo, então a solução restante foi tornada acídica por 6M ácido clorídrico e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (10 g).
Exemplo de Referência 56: 5-(aminossulfonil)-2-clorobenzoato de terc-butila (composto S56)
Ao composto S55 (10 g) em solução de cloreto de metileno (80 ml)/álcool terc-butílico (80 ml), Ν,Ν'-diisopropil-O-terc-butilisouréia (40 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada sob aquecimento e refluxo durante 1 hora. O composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/acetato de etila=6/1 a 4 /1) para obter o composto titular (8,68 g).
RMN (DMSOd6): δ 8,09(1 Η, d, J=2,3Hz), 7,92(1 H, dd, J=8,4, .2,3Hz), 7,78(1 H, d, J=8,4Hz), 7,57(2H, brs), 1,57(9H, s)
Exemplo de Referência 57: N-í5-(aminossulfonin-2-clorofenin-2,2.2- trifIuoroacetoamida (composto S57) Uma solução de 3-amino-4-clorobenzenossulfonamida (3,1 g) e ácido trifluoroacético anidro (2,2 ml) em tetraidrofurano (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi concen- trada e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para obter o composto titular (3,07 g).
Exemplo de Referência 58: 3-amino-4-metilbenzenossulfonamida (composto S58)
Uma solução de 4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida (2,1 g) e óxido de platina (210 mg) em metanol (50 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 6 horas. O composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi recristalizado de hexano/acetona para obter o composto titular (1,23 g). Exemplo de Referência 59: 3-(terc-butoxicarbonil) amino-4-metilbenzenos- sulfonamida (composto S59)
Ao composto S58 (1,2 g) em solução de 1,4-dioxano (50 ml), dicarbonato de di-terc-butila (1,69 g) foi adicionado e a mistura foi agitada sob aquecimento e refluxo durante 22 horas. A solução de reação foi con- centrada, água destilada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre com sulfato de magnésio anidro, então concentrada. O resíduo foi re- cristalizado de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (0,84 g).
RMN (DMSO-de): δ 8,74(1 Η, s), 7,88(1 Η, s), 7,45(1 Η, d, J=8Hz), 7,34 (1 H, d, J=8Hz), 7,27(2H, s), 2,25(3H, s), 1,47(9H, s) MS: 309(M+Na)+
Exemplo de Referência 60: 3-(terc-butoxicarbonil) amino-4-clorobenzenos- sulfonamida (composto S60)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 58, isto é, o 4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-cloro-3- nitrobenzenossulfonamida foi usada seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 58 e Exemplo de Referência 59 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,78(1 Η, d, J=1,9Hz), 7,52(1 H, dd, J=8,3, 1,9Hz), 7,47 (1 H, d, J=8,3Hz), 7,11(1 H1 brs), 4,91 (2H, brs), 1,54(9H, s) MS: 329(M+Na)+
Exemplo de Referência 61: 3-(terc-butoxicarbonil) amino-4- metoxibenzenossulfonamida (composto S61)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 58, isto é, o 4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-metóxi-3- nitrobenzenossulfonamida foi usada seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 58 e Exemplo de Referência 59 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,11(1 Η, d, J=2,4Hz), 7,05(1 H, dd, J=8,5,2,4Hz), 6,94 (1 H, d, J=8,5Hz), 5,21 (2H, brs), 3,84(3H, s), 1,30(9H, s) MS: 325(M+Na)+ Exemplo de Referência 62: 3-(terc-butoxicarboniB aminobenzenossulfonami- da (composto S62)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 58, isto é, 4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-nitrobenzenos- sulfonamida foi usada seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 58 e Exemplo de Referência 59 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,67(1 H1 s), 8,12(1 H, s), 7,53-7,39(3H, m),7,30(2H, s), 1,48(9H, s)
MS: 272(M+H)+
Exemplo de Referência 63: 4-(terc-butoxicarbonil) aminobenzenossulfonami- da (composto S63)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 58, isto é, 4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-nitrobenzenos- sulfonamida foi usada seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 58 e Exemplo de Referência 59 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,70(1 H, brs), 7,69(2H, d, J=8,4Hz), 7,58(2H, d, J=8,4Hz), 7,16(2H, s), 1,48(9H, s)
Exemplo de Referência 64: 4-(terc-butoxicarbonil) amino-5-cloro-2-tiofensul- fonamida (composto S64) Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 58, isto é, 4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida, 5-cloro-4-nitrotiofen-2- sulfonamida foi usada seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 58 e Exemplo de Referência 59 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,30(1 Η, brs), 7,80(2H, brs), 7,68(1 H, brs),1,46(9H, s)
Exemplo de Referência 65: 4-(terc-butoxicarbonil) aminoetilbenzenossulfo- namida (composto S65)
Em vez do composto do material de partida no Exemplo de Re- ferência 59, isto é, 4-metil-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-aminoetilbenze- nossulfonamida foi usada seguindo o procedimento similar como em Exem- plo de Referência 59 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,73(2H, d, J=8,2Hz), 7,37(2H, d, J=8,2Hz), .7,26(2H, brs), 6,90(1 H1 br), 3,20-3,10(2Η, m), 2,76(2Η, t, J=7,2Hz), 1,36(9H, s)
MS: 323(M+Na)+
Exemplo de Referência 66: 4-cloro-3-(í(etilamino) carbonillaminolbenze- nossulfonamida (composto S66)
Para 3-amino-4-clorobenzenossulfonamida (420 mg) em solução de tetraidrofurano (2 ml), isocianato de etila (180 μΙ) foi adicionado e a mistu- ra foi agitada sob aquecimento e refluxo durante 15 horas. A solução de rea- ção foi concentrada, então o resíduo foi recristalizado a partir de clorofór- mio/metanol para obter o composto titular como um produto bruto (550 mg).
RMN (DMSO-d6): δ 8,73(1 H, d, J=2,2Hz), 8,19(1 H, brs), 7,59(1 H, d, J=8,4Hz), 7,42-7,35(3H, m), 7,10(1 H, t, J=5,3Hz), 3,19-3,09(2H, m), .1,06(3H,t, J=7,3Hz)
Exemplo de Referência 67: 2-amino-4-aminossulfonilbenzoato de terc-butila (composto S67)
Para 4-aminossulfonil-2-(benziloxicarbonil) aminobenzoato de terc-butila (5,0 g) em solução de tetraidrofurano (50 ml), 5% carbono paládio (500 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. O composto insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila, então o composto insolúvel foi outra vez filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resí- duo foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para obter o com- posto titular (2,9 g).
RMN (DMSO-de): δ 7,77(1 Η, d, J=8,3Hz), 7,35(2H, s), 7,23(1 H1 s), 6,93(2H, s), 6,89(1 H, d, J=8,3Hz), 1,54(9H, s)
Exemplo de Referência 68: N-(dimetilamino)metilideno-4-(3-(dimetilamino)-2- propenoiPbenzenossulfonamida (composto S68)
Para 4-aminossulfonilacetofenona (2,5 g) em solução de 1,4- dioxano (30 ml), Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (30 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C durante 24 horas. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para obter o composto titular (3 g). Exemplo de Referência 69: 4-(1H-pirazol-3-il)benzenossulfonamida (com- posto S69)
Ao composto S68 (3 g) em solução de metanol (50 ml), hidrato de hidrazina (1,6 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada sob aquecimento e refluxo durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada, então o re- síduo foi recristalizado a partir de metanol/éter dietílico para obter o compos- to titular (1,3 g).
RMN (DMSO-d6): δ 13,1(1 H1 br), 7,98(2H, d, J=8Hz), 7,84(2H, d, J=8Hz), 7,32(2H, brs), 6,82(1 H1 s)
Exemplo de Referência 70: N-terc-butoxicarbonil-N'-(4-clorofenil)-N'- metilsulfoniluréia (composto S70)
Para isocianato de clorossulfonila (1,1 g) em solução de cloreto de metileno (10 ml), 2-metil-2-propanol (0,75 ml) foi adicionado sob resfria- mento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 horas. Trietilamina (2,2 ml) e 4-cloro-N-metilanilina (0,96 ml) foram adicionados em uma solução de reação sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. Água destilada foi adicionada na solu- ção de reação, então ela foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com 1N ácido clorídrico e solução salina saturada, secada sobre com sulfato de magnésio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=6/1 a 1/1) para obter o composto titular (2,2 g).
Exemplo de Referência 71: N-(4-clorofenil)-N-metilsulfamida (composto S71) Ao composto S70 (2,2 g), uma solução 4M de ácido clorídri- co/1 ,4-dioxano (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto titular (1,5 g).
Exemplo de Referência 72: Ν-Γ(1 R)-1-feniletil1uréia (composto S72)
Para (1R)-1-feniletilamina (1 g) e trietilamina (1,15 ml) em solu- ção de tetraidrofurano (25 ml), carbonato de 4-nitrofenilcloro (1,66 g) foi adi- cionado a -20°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Além disso, água amoniacal a 28% (4 ml) foi adicionado na solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu- tos. O tetraidrofurano foi destilado a vácuo, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução aquosa 2N de hidróxido de sódio, água destilada, solução aquosa de hidro- genossulfato de potássio saturado, e solução salina saturada e secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrado. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila/hexano para obter o composto titular (860 mg). Exemplo de Referência 73: N-benziloxicarbonil-(1 R)-1-(1 H-tetrazol-5- iDpropilamina (composto S73)
Para N-benziloxicarbonil-(1R)-1-cianopropilamina (85,6 mg) em suspensão (3 ml), azida sódica (28 mg) e brometo de zinco (88,3 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob aquecimento e refluxo durante 24 horas. 3N ácido clorídrico e acetato de etila foram adicionados na solução de reação e a mistura foi agitada até não ter mais insolúveis. A solução obtida foi extraída com acetato de etila, então a camada orgânica foi concentrada. .0,25N de solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionado no resíduo, a mistura foi agitada durante 30 minutos, e o composto insolúvel foi filtrado. 6N ácido clorídrico foi adicionado um filtrado para ajustar a pH 1, então este foi concentrado. O resíduo foi diluído com 1N ácido clorídrico, então os sólidos foram coletados por filtração para obter o composto titular (60,4 mg). Exemplo de Referência 74: cloridrato de (1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)propilamina (composto S74)
Ao composto S73 (31,6 mg) em solução de etanol (2 ml), 10% de carbono paládio (4,7 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob at- mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 dias. O composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com solução 4N cloreto de hidrogênio/acetato de etila, então concentrado. Água destilada foi adicionada no resíduo, então a solução aquosa obtida foi lavada com acetato de etila, então concentrada para obter o composto titular (20,8 mg).
RMN (DMSO-de): δ 8,30(3H, brs), 4,65(1 H, t, 7,2Hz), 2,06- .1,90(2H, m), 0,81 (3H, t, 7,5Hz) MS: 128(M+H)+ Exemplo de Referência 75: 2-fluoro-5-(1-nitropropil)benzoato de terc-butila (composto S75)
Para 5-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila (1,26 g) em solu- ção de dimetoxietano (22,9 ml), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,10 g), .2-(di-terc-butilfosfino)-2'-metilbifenila (0,14 g), fosfato de tripotássio (1,07 g), e 1-nitropropano (0,82 ml) foram adicionados, a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 minuto, então a mistura foi agitada sob aqueci- mento e refluxo durante 15 horas. O composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, acetato de etila: 0 a 10%) para obter o composto titular (392 mg).
Exemplo de Referência 76: 2-fluoro-5-(N-hidroxipropanimidoil)benzoato de terc-butila (composto S76)
Ao composto S75 (392 mg) em solução de 1,4-dioxano (15 ml)/água destilada (1 ml), terc-butóxido de potássio (202 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 horas. 1N ácido clorídrico foi adicionado na solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. Acetato de sódio (255 mg) e cloridrato de hidroxilamina (159 mg) foram adicionados ao resíduo em solução de etanol (10 ml), então a mistura foi agitada sob aquecimento e refluxo durante 55 horas. A solução de reação foi concentrada, então o resíduo foi diluído com acetato de etila. A solução obtida foi sucessivamente lavado com água destilada e solução sa- Iina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila, acetato de etila: 10 a 30%) para obter o composto titular (413 mg).
Exemplo de Referência 77: cloridrato de 5-(1-aminopropil)-2-fluorobenzoato de terc-butila (composto S77)
Uma suspensão do composto S76 (413 mg) e 10% carbono pa- ládio (124 mg) em etanol (20 ml) foi agitada em atmosfera de 4 atm de hi- drogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. O composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila, solução 4N cloreto de hidrogênio/acetato de etila (0,39 ml) foi adicionado, e o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (244 mg).
RMN (DMSOd6): δ 8,41 (3H, br), 7,91 (1H, dd, 6,8, 2,2Hz), 7,74- 7,69 (1 H, m), 7,35(1 H, dd, 10,5, 8,6Hz), 4,20(1 H, dd, 9,0, 5,6Hz), 1,99- 1,85 (1 H, m), 1,82-1,70(1 H, m), 1,51(9H, s), 0,72(3H, t, 7,4Hz) MS: 237(M-NH2)+
Exemplo de Referência 78: 4-(1-aminopropil)-2-hidroxibenzoato de terc- butila (composto S78)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 75, isto é 5-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila, 4-bromo-2- hidroxibenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 75 a Exemplo de Referência 77 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,69(1 Η, d, J=8,2Hz), 6,97(1 H, d, J=1,4Hz), 6,92 (1 H, dd, J=8,2, 1,4Hz), 3,82(1 H, t, J=6,8Hz), 3,31 (2H, br), 1,71-1,54(2H, m), 1,57(9H, s), 0,76(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 235(M-NH2)+
Exemplo de Referência 79: dicloridrato de 5-(1-aminopropil)-2-amino- benzoato de terc-butila (composto S79)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 75, isto é, 5-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila, 5-cloro-2- nitrobenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 75 a Exemplo de Referência 77 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,22(3H, brs), 7,67(1 H, d, 1,2Hz), 7,30(1 H, dd, 8,6, 1,2Hz), 6,76(1 H, d, 8,6Hz), 5,50-4,40(3H, br), 3,95-3,86(1 H, m), 1,94-1,83 (1 H, m), 1,79-1,65(1 H, m), 1,51 (9H, s), 0,72(3H, t, 7,4Hz) MS: 234(M-NH2)+
Exemplo de Referência 80: 4-(1-aminopropin-2-aminobenzoato de terc-butila (composto S80)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 75, isto é, 5-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila, 2-amino-4- clorobenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como no Exemplo de Referência 75 a Exemplo de Referência 77 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,44(1 Η, d, 8,3Hz), 6,58(1 H, d, 1,6Hz), 6,54(1 H, dd, 8,3,1,6Hz), 5,66(2H, brs), 3,68(1 H, t,6,7Hz), 1,68-1,59(2H, m), 1,56(9H, s), 0,85(3H, t, 7,3Hz) MS: 234(M-NH2)+
Exemplo de Referência 81: cloridrato de 4-(1-aminopropil)-2-fluorobenzoato de terc-butila (composto S81)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 75, isto é, 5-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila, 4-bromo-2- fluorobenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar co- mo no Exemplo de Referência 75 a Exemplo de Referência 77 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,50(3H, br), 7,83(1 H, t, 7,9Hz), 7,48- .7,44(1 H, m), 7,37(1 H, dd, 7,9, 1,4Hz), 4,21 (1H, dd, 8,8, 5,7Hz), 1,99- . 1,85(1 H, m), 1,83-1,71 (1H, m), 1,51 (9H, s), 0,73(3H, t, 7,4Hz)
MS: 237(M-NH2)+
Exemplo de Referência 82: 3-r(1S)-1-hidroxipropil1benzoato de terc-butila (composto S82)
Para o (1S,2R)-2-di-n-butilamino-1-fenil-1-propanol (200 mg) em solução de tolueno (7 ml), 3-formilbenzoato de terc-butila (3 g) em solução de hexano (7 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 20 minutos. A seguir, dietilzinco em solução de 1N hexano (33 ml) foi adicionado na solução de reação sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 18 horas. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionado na solução de reação, a mistura foi agitada a 20 minutos, e 1N ácido clorídrico foi adicionado. A solução mis- turada obtida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca- da sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada para obter o composto titular (3,5 g).
Exemplo de Referência 83: L-tartrato de 3-f(1R)-1-aminopropill benzoato de terc-butila (composto S83)
Ao composto S82 (4,5 g) em solução de tetraidrofurano (100 ml), ftalimida (3,4 g), trifenilfosfina (6 g), e dietilazodicarboxilato (40% de solução de tolueno) (10 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=5/1). Para o composto obtido (3,5 g) em solução de metanol (25 ml), hidrato de hidrazina (1,6 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada sob aque- cimento e refluxo durante 2 horas. O precipitado da solução de reação foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila e foi sucessivamente lavado com água destilada e solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, então concen- trada. O resíduo foi diluído com metanol, ácido L-tartárico (1,34 g) foi adicio- nado, então a mistura foi concentrada. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/etanol para obter o composto titular (2,01 g).
RMN (DMSO-d6): δ 8,05(1 Η, s), 8,01(1 Η, d, J=7,7Hz), 7,65(1 H, d, J=7,7Hz), 7,57(1 H, t, J=7,7Hz), 4,84(3H, br), 4,26(1 H, dd, J=9,1, 6,0Hz), 2,12-1,92 (2H, m), 1,61(9H, s), 0,90(3H, t, J=7,3Hz) MS:219(M-NH2)+
Exemplo de Referência 84: D-tartrato de 3-r(1S)-1-aminopropil1 benzoato de terc-butila (composto S84)
Para 3-formilbenzoato de terc-butila (2,9 g) e ácido R-(+)-fenil láctico (1 g) em solução de cloreto de metileno (30 ml), tetraisopropóxido de titânio (5,8 ml) e dietilzinco em solução de 1M hexano (42 ml) foram adicio- nados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. 1N ácido clorídrico foi adicionado na solução de reação sob resfriamento com gelo e o composto precipitado foi filtrado. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessiva- mente lavada com solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, água destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então con- centrada. O composto obtido (3,07 g) foi usado em vez do material de parti- da de Exemplo de Referência 83, isto é, o composto S82, enquanto ácido D- tartárico foi usado em vez de ácido L-tartárico para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 83 para obter o composto titular. Exemplo de Referência 85: D-tartrato de 5-Γ(1 R)-1-aminopropNl-2-furan- carboxilato de terc-butila (composto S85)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 82, isto é, o 3-formilbenzoato de terc-butila, 5-formil-2-furan- carboxilato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 82, enquanto ácido D-tartárico foi usado em vez de ácido L-tartárico para o procedimento similar como no Exemplo de Refe- rência 83 para obter o composto titular. RMN (DMSO-de): δ 8,25-7,30(3H, br), 7,16(1 H, d, J=3,5Hz),6,59 (1 H, d, J=3,5Hz), 4,15(1 H, t, J=6,8Hz), 3,95(2H, s), 1,89-1,70(2H, m),1,51 (9H, s), 0,85(3H, dt, J=7,3, 2,3Hz) MS: 226(M+H)+
Exemplo de Referência 86: cloridrato de 4-(1-aminopropil)benzoato de terc- butila (composto S86)
Para iodeto de cobre (I) (3,1 g) em suspensão de éter dietílico (70 ml), brometo de etilmagnésio (0,89M solução de tetraidrofurano) (35 ml) foi adicionado a -23°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A seguir, 4-formilbenzoato de terc-butila (3 g) em solução de éter dietílico (10 ml) foi adicionado na solução de reação e a mistura foi agitada a -23°C durante 30 minutos. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado e água amoniacal a 28% foram adicionados na solução de reação, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, e a mistura foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água destilada e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O composto obtido (3,7 g) foi usado como um material de partida em vez do material de partida de Exemplo de Referência .83, isto é, o composto S82, enquanto 4N ácido clorídrico/acetato de etila foi usado em vez de ácido L-tartárico para o procedimento similar como no E- xemplo de Referência 83 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,04(2H, d, J=8,4Hz), 7,51 (2H, d, J=8,4Hz), .4,84(3H, br), 4,25(1 H, dd, J=9, 6Hz), 2,10-1,90(2H, m), 1,60(9H, s), 0,90(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 219(M-NH2)+
Exemplo de Referência 87: cloridrato de 3-(1-aminopropil)benzoato de terc- butila (composto S87)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 86, isto é, 4-formilbenzoato de terc-butila, 3-formilbenzoato de terc- butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Refe- rência 86 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,05(1 Η, s), 8,01(1 Η, d, J=7,7Hz), 7,65(1 H, d, J=7,7Hz), 7,57(1 H, t, J=7,7Hz), 4,84(3H, br), 4,26(1 H, dd, J=9,1, 6,0Hz), .2,12-1,92(2H, m), 1,61(9H, s), 0,90(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 219(M-NH2)+
Exemplo de Referência 88: cloridrato de 3-(1-aminopropil)-2-benzilo- xibenzoato de terc-butila (composto S88)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 86, isto é, 4-formilbenzoato de terc-butila, 2-benzilóxi-3- formilbenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar co- mo em Exemplo de Referência 86 para obter o composto titular.
MS: 364(M+Na)+
Exemplo de Referência 89: cloridrato de 5-(1-aminopropil)-2-benzilo- xibenzoato de terc-butila (composto S89)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 86, isto é 4-formilbenzoato de terc-butila, 2-benzilóxi-5- formilbenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar co- mo em Exemplo de Referência 86 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,66(1 Η, d, J=2,5Hz), 7,51-7,47(3H, m), .7,39-7,30(3H, m), 7,22(1 H, d, J=8,7Hz), 5,19(2H, s), 4,82(3H, s), 4,14(1 H, dd, J=9,3, 5,9Hz), 2,09-1,88(2H, m), 1,50(9H, s), 0,89(3H, t, J=7,3Hz) MS: 364(M+Na)+
Exemplo de Referência 90: cloridrato de 5-(1-aminopropil)-2-tiofencarboxilato de terc-butila (composto S90)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 86, isto é, 4-formiIbenzoato de terc-butila, 5-formiltio fencarboxilato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 86 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,67-8,43(2H, br), 7,64(1 H, d, J=3,7Hz), .7,28(1 H, d, J=3,7Hz), 4,55-4,45(1 H, br), 2,04-1,77(2H, m), 1,49(9H, s), .0,80(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 242(M+H)+
Exemplo de Referência 91: cloridrato de 5-(1-aminopropil)-2-furancarboxilato de terc-butila (composto S91)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 86, isto é, 4-formilbenzoato de terc-butila, 5-formilfurancarboxilato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 86 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,67-8,43(2H, br), 7,17(1 H, d, J=3,5Hz), .6,71 (1H, d, J=3,5Hz), 4,41-4,31 (1H, br), 1,95-1,83(2H, m), 1,49(9H, s), .0,82(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 226(M+H)+
Exemplo de Referência 92: dicloridrato de 6-(1-aminopropil)-2-piridi- nacarboxilato de terc-butila (composto S92)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 86, isto é, 4-formilbenzoato de terc-butila, 6-formilpicolinato de terc- butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Refe- rência 86 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,12-8,90(3H, br), 7,96(1 H, d, J=7,7Hz), .7,84(1 H, t, J=7,7Hz), 7,57(1 H, d, J=7,7Hz), 4,67-4,59(1 H, br), 2,40-2,25(1 H, m), 2,15-2,02(1 H, m), 1,59(9H, s), 0,92(3H, t, J=7,4Hz) MS: 237(M+H)+ Exemplo de Referência 93: dicloridrato de 5-(1-aminopropil)-nicotinato de terc-butila (composto S93)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 86, isto é 4-formiIbenzoato de , terc-butila, 5-formil nicotinato de , terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 86 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,01(1 Η, d, J=2,0Hz), 8,87(1 H, d, J=2,2Hz), .8,85-8,65(3H, br), 8,42(1 H, brs), 4,41-4,32(1 H, br), 2,10-1,96(1 H, m), 1,92- .1,79(1 H, m), 1,55(9H, s), 0,75(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 237(M+H)+
Exemplo de Referência 94: 1-(3-terc-butoxiisoxazol-5-iQpropilamina (com- posto S94)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 86, isto é, 4-formilbenzoato de terc-butila, 3-terc-butóxi-5-isoxazol carboaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 86 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 5,65(1 Η, s), 3,84(1 Η, t, 6,6Hz), 1,86-1,66(2H, m), 1,52(9H, s), 0,96(3H, t, 7,5Hz) MS: 199(M+H)+
Exemplo de Referência 95: 1-(4-bromo-3-nitrofenil)-1-propanona (composto S95)
Para ácido nítrico fumegante (200 ml), 1-(4-bromofenil)-1- propanona (40 g) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura interna da mistura a 5 a 10°C. A solução de reação foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos e então despejada em gelo. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água destilada, e recristalizado a partir de metanol para obter o composto titular (18 g).
RMN (CDCI3): δ 8,38(1 Η, d, J=2,0Hz), 7,99(1 H, dd, J=8,2, .2,0Hz), 7,86(1 H, d, J=8,2Hz), 3,01 (2H, q, J=7,1Hz), 1,25(3H, t, J=7,1Hz) Exemplo de Referência 96: 2-nitro-4-propionilbenzonitrila (composto S96)
Ao composto S95 (100 g) em solução de N,N-dimetilformamida (200 ml), cianureto de cobre (34,7 g) foi adicionado e agitada a 100°C duran- te 1 hora. Cloreto de ferro (III) (180 g) em solução de ácido clorídrico con- centrado (45 ml)/água destilada (270 ml) foi adicionado na solução de rea- ção, a mistura foi agitada a 70°C durante 30 minutos, então esta foi extraída com um solvente misto hexano /acetato de etila=1/2. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com 1N ácido clorídrico, solução aquosa 1N de hi- dróxido de sódio, e solução salina saturada, foi filtrada por uma coluna com- pactada com sulfato de sódio anidro e sílica gel, e o filtrado foi concentrado. Metonal foi adicionado no resíduo, então a mistura foi resfriada com gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (33 g).
RMN (CDCI3): δ 8,84(1 Η, d, J=1,6Hz), 8,35(1 H, dd, J=7,9, .1,6Hz), 8,04(1 H, d, J=7,9Hz), 3,09(2H, q, J=7,1Hz), 1,29(3H, t, J=7,1Hz) Exemplo de Referência 97: ácido 2-nitro-4-propionilbenzóico (composto S97)
À mistura de reação do composto S96 (168 g), ácido sulfúrico concentrado (462 ml), e água destilada (378 ml) foi agitada a 110°C durante .12 horas. A solução de reação foi despejada em água gelada, então a mistu- ra foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi extraída com so- lução aquosa 2N de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi neutralizada por ácido clorídrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi secado a vácuo para obter o composto titular (159 g).
RMN (CDCI3): δ 8,43(1 Η, s), 8,3(1 Η, d, J=7,9Hz), 7,98(1 H, d, J=7,9Hz), 3,14(2H, q, J=7,0Hz), 1,09(3H, t, J=7,0Hz) Exemplo de Referência 98: 2-nitro-4-propionilbenzoato de terc-butila (com- posto S98)
Para sulfato de magnésio (227 g) em suspensão de cloreto de metileno (840 ml), ácido sulfúrico concentrado (20 ml) foi adicionado e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A seguir, o composto S97 (84 g) e álcool terc-butílico (219 ml) foram sucessivamente adicionados na mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 4 dias. Sílica gel foi adicionado na solução de reação que foi então fil- trada. O filtrado foi concentrado, hexano foi adicionado no resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (92 g).
RMN (CDCI3): δ8,41(1Η, d, J=1,5Hz), 8,2(1 H, dd, J=7,9, 1,5Hz), .7,8(1 H, d, J=7,9Hz), 3,04(2H, q, J=7,2Hz), 1,58(9H, s), 1,26(3H, t, J=7,2Hz) Exemplo de Referência 99: 4-[(1S)-1-hidroxipropin-2-nitrobenzoato de terc- butila (composto S99)
Ao composto S98 (139 g) em solução de tetraidrofurano (695 ml), (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano foi adicionado em gotas sob resfria- mento com gelo, então a mistura foi agitada nesta temperatura durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com éter dietílico (21). Dietanol amina (145 ml) foi adicionado na solução obtida sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas. O precipitado foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resí- duo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=10/1 a 4 /1) para obter o composto titular (109 g).
RMN (CDCI3): δ 7,81(1H, s), 7,71(1H, d, J=7,9Hz), 7,6(1H, d, J=7,9Hz), 4,79-4,70(1 H, m), 1,85-1,75(2H, m), 1,56(9H, s), 1,00-0,90(3H, m) Exemplo de Referência 100: terc-butila 4-f(1 R)-1-azida propil1-2- nitrobenzoato (composto S100)
Ao composto S99 (109 g) em solução de tetraidrofurano (436 ml), trietilamina (108 ml) e cloreto de metanossulfonila (36 ml) foram adicio- nados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Água destilada foi adicionada na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina satu- rada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. Para o 4- [(1S)-1-[(metilsulfonil)óxi] propil-2-nitrobenzoato de terc-butila assim obtido (137 g) em solução de N,N-dimetilformamida (685 ml), azida sódica (16,3 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora. Água destilada foi adicionada na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi secado a vácuo para obter o composto titu- lar (139 g).
RMN (CDCI3): δ 8,01(1 Η, s), 7,74(1 H1 d, J=8,1Hz), 7,56(1 Η, d, J=8,1 Hz), 4,5(1 H, t, J=7Hz), 1,93-1,78(2H, m), 1,56(9H, s), 0,96(3H, t, J=7,3Hz)
Exemplo de Referência 101: cloridrato de 4-|"(1R)-1-aminopropin-2-nitro- benzoato de terc-butila (composto S101)
Ao composto S100 (139 g) em solução de tetraidrofurano (1,41), água destilada (70 ml) e trifenilfosfina (119 g) foram adicionados sob resfri- amento com gelo e a mistura foi agitada a 50°C durante 20 horas. A solução de reação foi concentrada, tolueno e 0,5N ácido clorídrico foram adiciona- dos, e a camada aquosa e a camada orgânica foram separadas. Hexano foi adicionado na camada orgânica, e a mistura foi extraída com 0,5N ácido clo- rídrico. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada na camada aquosa combinada, então a solução aquosa alcalina obtida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter 4-[(1R)-1- aminopropil]-2-nitrobenzoato de terc-butila. O 4-[(1 R)-1-aminopropil]-2- nitrobenzoato de terc-butila obtido foi diluído com acetato de etila, 4N cloreto de hidrogênio/acetato de etila (110 ml) foi adicionado, e o precipitado foi co- Ietado por filtração. O filtrado foi recristalizado a partir de N,N- dimetilformamida/acetato de etila para obter o composto titular (45,8 g).
RMN (DMSO-d6): δ 8,66(3H, br), 8,22(1 H, s), 7,96-7,89(2H, m), .4,38(1 H, dd, 8,9, 5,8Hz), 2,04-1,93(1 H, m), 1,92-1,80(1 H, m), 1,50(9H, s), .0,77(3H, t, 7,4Hz)
MS: 281(M+H)+
Exemplo de Referência 102: D-tartrato de 2-amino-4-r(1R)-1-aminopropin benzoato de terc-butila (composto S102)
O 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzoato de terc-butila (4,66 g) obtido na etapa de Exemplo de Referência 101 foi dissolvido em etanol (150 ml), 10% carbono paládio (1 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 8 horas. O com- posto insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. Etanol foi adicionado no resíduo e a mistura foi agitada sob aquecimento e refluxo até dissolver. A seguir, acetato de etila foi adicionada, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e o cristal precipitado foi coletado por filtração para obter o com- posto titular (5,42 g).
RMN (CDCI3): δ 7,67(1 Η, d,J=8,2Hz), 6,73(1 Η, d,J=1,4Hz), 6,67(2H, s), 6,58 (1 H, dd, J=8,2,1,4Hz), 3,96-3,89(1 H, m), 3,85(2H, s), 1,92- 1,64(2H, m), 1,52 (9H, s), 0,76(3H, t, J=7,4Hz) MS: 234(M-NH2)+
Exemplo de Referência 103: D-tartrato de 5-f(1 R)-1-aminopropill-nicotinato de terc-butila (composto S103)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 56, isto é, o composto S55, o ácido 5-bromonicotínico foi usado seguindo o procedi- mento similar como em Exemplo de Referência 56. Para o 5-bromonicotinato de terc-butila obtido (22,4 g), dimetilacetoamida (112 ml), tris(dibenzilideno- acetona) dipaládio (1,59 g), cianureto de zinco (6,1 g), difenilfosfinoferroceno (1,92 g), e pó de zinco (0,68 g) foram adicionados e a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 120°C durante 1,5 horas. A solução de reação foi filtrada por celite, que foi então lavado com acetato de etila, e o filtrado foi lavado com solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1) para obter 5-cianonicotinato de terc-butila (13,1 g).
Para iodeto de cobre (I) (1,0 g) em suspensão de tetraidrofurano (18 ml), brometo de etilmagnésio (0,86M solução de tetraidrofurano (12,3 ml) foi adicionado sob resfriamento a -20°C, a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, então o 5-cianonicotinato de terc-butila (0,9 g) obtido acima em solução de tetraidrofurano (9 ml) foi adicionado na temperatura similar. Após agitação durante 1 hora, solução aquosa de cloreto de amônio saturado e acetato de etila foram adicionados na mistura e a solução separada. A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila, enquanto a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada, então foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1). O 5- propionilnicotinato de terc-butila obtido foi usado sucessivamente em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 99, isto é, o composto S98, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência .99 e Exemplo de Referência 100, então ácido D-tartárico foi usado em vez de 4N cloreto de hidrogênio/acetato de etila usado como reagente no Exem- plo de Referência 101 para o procedimento similar como no Exemplo de Re- ferência 101 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,99(1 Η, d, J=2,0Hz), 8,81 (1H, d, J=2,1Hz), .8,33(1 H, t, J=2,0Hz), 7,75-6,95(3H, br), 4,31 (0,5H, d, J=2,6Hz), 4,18(1 H, t, J=6,4Hz), 4,04-3,99(0,5H, br), 3,86(1 H, s), 1,95-1,71 (2H, m), 1,57(9H, s), .0,78(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 237(M+H)+
Exemplo de Referência 104: D-tartrato de 5-r(1R)-1-aminopropin-3-fu- rancarboxilato de terc-butila (composto S104)
Para ácido 3-furancarboxílico (1,12 g), nitrometano (10 ml), tri- fluorometano sulfonato de índio (III) (56 mg), perclorato de lítio (1,06 g), e anidro propiônico (1,28 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C durante 3 horas. Água foi adicionada na solução de reação e a solução se- parada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica combinada foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfa- to de sódio anidro, e concentrada. O ácido 5-propionil-3-furancarboxílico ob- tido foi usado em vez do material de partida de Exemplo de Referência 56, isto é, o composto S55, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 56 para obter 5-propionil-3-furancarboxilato de terc-butila. Isto foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência .99, isto é, o composto S98, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 99 e Exemplo de Referência 100, então ácido D-tartárico foi usado sucessivamente em vez de 4N cloreto de hidrogênio/acetato de etila usado como reagente no Exemplo de Referência 101 para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 101 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,28(1 Η, s), 6,65(1 Η, s), 4,12(1 Η, t, J=6,3Hz), 3,91 (2H, s), 1,89-1,72(2H, m), 1,50(9H, s), 0,82(3H, t, J=7,4Hz) MS: 209(M-NH2)+
Exemplo de Referência 105: D-tartrato de 2-f(1R)-1-aminopropill-isonicoti- nato de terc-butila (composto S105) Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 103, isto é, ácido 5-bromonicotínico, ácido 2-cloroisonicotínico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 103 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,81(1 Η, d, J=4,9Hz), 7,90(1 H, d, J=1,5Hz), 7,77 (1 H, dd, J=4,9, 1,5Hz), 4,39(1 H, t, J=6,8Hz), 3,83(2H, s), 1,90-1,76(2H, m), 1,57(91-1, s), 0,80(3H, t, J=7,5Hz) MS: 237(M+H)+
Exemplo de Referência 106: D-tartrato de 6-f(1 R)-1-aminopropin-nicotinato de terc-butila (composto S106)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 103, isto é, ácido 5-bromonicotínico, ácido 6-cloronicotínico foi usa- do seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 103 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,04(1 Η, d, J=2,1Hz), 8,29(1 H, dd. J=8,1, 2,1Hz), 7,62 (1 H, d, J=8,1Hz), 4,34(1 H, t, J=6,8Hz), 3,84(2H, s), 1,90- 1,74(2H, m), 1,57 (9H, s), 0,79(3H, t, J=7,5Hz) MS: 237(M+H)+
Exemplo de Referência 107: 5-r(1S)-1-hidroxipropin-tiofen-3-carboxilato de terc-butila (composto S107)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 104, isto é, ácido 3-furan carboxílico, ácido 3-tiofencarboxílico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 104 para obter 5-propionil-3-tiofencarboxilato de terc-butila.
Para (R)-tetrahidro-l -metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2] oxaborol (1M solução de tolueno) (21 μΙ) em solução de tolueno (0,21 ml), um complexo de boranodimetilanilina (74 μΙ) foi adicionado sob resfriamento com gelo, então o 5-propionil-tiofen-2-carboxilato de terc-butila (100 mg) ob- tido do procedimento acima em solução de tetraidrofurano (0,5 ml) foi adi- cionado em gotas e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 1 hora. Metanol foi adicionado na solução de reação, a mistura foi agitada durante .10 minutos, então 1N ácido clorídrico foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina satu- rada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de eti- la=3/1) para obter o composto titular (97,8 mg).
Exemplo de Referência 108: D-tartrato de 5-r(1R)-1-aminopropill-tiofen-3- carboxilato de terc-butila (composto S108)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 100, isto é, o composto S99, o composto S107 foi usado seguindo o procedimen- to similar como com Exemplo de Referência 100, então ainda, em vez de 4N cloreto de hidrogênio/acetato de etila usado como reagente em Exemplo de Referência 101, ácido D-tartárico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 101 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,17(1 Η, s), 7,41(1 Η, s), 4,35(1 Η, t, J=7,8Hz), 3,93(2H, s), 1,92-1,70(2H, m), 1,51(9H, s), 0,84(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 225(M+H)+
Exemplo de Referência 109: cloridrato de 4-(1-aminopropil)anilina (composto S109)
Para 1-(4-aminofenil)propan-1-on oxima (2,75 g) em solução de etanol (60 ml), 10% carbono paládio (280 mg) foi adicionado, então a mistura foi agitada sob uma atmosfera 5 atm de hidrogênio em temperatura ambien- te durante 16 horas. O composto insolúvel foi filtrado, então uma solução de .4N cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano (6 ml) foi adicionado no filtrado. O eta- nol foi destilado a vácuo, então o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (1,2 g).
RMN (DMSO-de): δ 8,55(3H, brs), 7,51 (2H, d, J=8,3Hz), 7,27(2H, d, J=8,3Hz), 4,12-4,01 (1H, m), 2,00-1,89(1 H, m), 1,84-1,70(1 H, m), 0,71 (3H, t, J=7,4Hz)
MS: 134(M-NH2)+ Exemplo de Referência 110: cloridrato de 1-(3-aminossulfonilfenin propilami- na (composto S110)
Para ácido 3-aminossulfonilbenzóico (4,Og), N,N-dimetil- formamida (53 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,8 g), 1 -hidroxibenzotriazol (2,7 g), cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (1,9 g), e trietilamina (2,8 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Uma solu- ção aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado e acetato de etila fo- ram adicionados na solução de reação e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água destilada, solução aquosa de hidrogeno- carbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfa- to de sódio anidro, então concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/2). Para o N-metóxi-N-metil-3-aminossulfonilbenzamida obtido (1,8 g), tetraidrofurano (36 ml) e brometo de magnésio de etila (0,89M solução de tetraidrofurano, .41 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, então solução aquosa de cloreto de amônio saturado e acetato de etila foram adicionados na solução de rea- ção, a mistura foi separada, então a camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em co- luna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/1). Para o 3- propionilbenzenossulfonamida obtido (0,97 g), etanol (2.5 ml), acetato de sódio (0,56 g), e cloridrato de hidroxilamina (0,35 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C durante 3 horas. Acetato de etila e água foram adicionados na solução de reação, a mistura foi separada, então a camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O 3-(N-hidroxipro- panimidoil)benzenossulfonamida obtido foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 109, isto é, 1-(4- aminofenil)propan-1-on oxima, para o procedimento similar como com E- xemplo de Referência 109 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,50-8,36(3H, br), 7,92(1 H1 s), 7,83(1 H, d, J=7,5Hz), 7,71-7,60(21-], m), 7,42(2H, s), 4,33-4,21 (1H, br), 2,00-1,70(2H, m), .0,75(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 215(M+H)+
Exemplo de Referência 111: cloridrato de 1-(4-aminossulfonilfenil) propilami- na (composto S111)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 110, isto é, ácido 3-aminossulfonilbenzóico, ácido 4- aminossulfonilbenzóico foi usado seguindo o procedimento similar como com Exemplo de Referência 110 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,60-8,45(3H, br), 7,85(2H, d, J=8,2Hz), .7,63(2H, d, J=8,2Hz), 7,39(2H, s), 4,29-4,20(1 H, br), 2,03-1,74(2H, m), .0,74(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 215(M+H)+
Exemplo de Referência 112: cloridrato de 1-(3-metano sulfonilfenil) propi- Iamina (composto S112)
Para 1-(3-metano sulfonilfenil)propan-1-ona (188 g), etanol (4,7 ml), acetato de sódio (1,09 g), e cloridrato de hidroxilamina (0,68 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C durante 3 horas. Acetato de etila e água foram adicionados na solução de reação, a mistura foi separada, en- tão a camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina satu- rada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O 1-(3- metano sulfonilfenil)propan-1 -ona oxima obtido foi usado em vez do compos- to de material de partida 1-(4-aminofenil)propan-1-on oxima de Exemplo de Referência 109 para o procedimento similar como com Exemplo de Referên- cia 109 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,55-8,35(2H, br), 8,06(1 H, s), 7,94(1 H, d, J=7,6Hz), 7,80(1 H, brd, J=8,3Hz), 7,71 (1H, t, J=7,6Hz), 4,38-4,29(1 H, br), .3,22(3H, s), 2,03-1,78(2H, m), 0,76(3H, t, J=7,3Hz) MS: 214(M+H)+
Exemplo de Referência 113: cloridrato de 1-(4-metano sulfonilfenil) propila- mina (composto S113)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 112, isto é, 1-(3-metano sulfonilfenil)propan-1-on, 1-(4-metano sul- foni!fenil)propan-1-on foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 112 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,60-8,40(2H, br), 7,99(2H, d, J=8,3Hz), .7,72(2H, d, J=8,3Hz), 4,33-4,23(1 H, br), 3,22(3H, s), 2,02-1,72(2H, m), .0,75(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 214(M+H)+
Exemplo de Referência 114: 3-(1-aminopropil)-4-metoxibenzoato de terc- butila (composto S114)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 56, isto é, o composto S55, ácido 3-bromo-4-metoxibenzóico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 56, Exemplo de Refe- rência 75, Exemplo de Referência 76, e Exemplo de Referência 164 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,88(1 Η, d, 1,7Hz), 7,85(1 H,dd,8,5,1,7Hz), .6,84(1 H,d,8,5Hz), 4,05(1 H, t,6,9Hz), 3,86(3H,s), 1,82-1,60(2H,m), .1,56(9H,S), 0,88(3H,s,7,4Hz)
MS: 249(M-NH2)+
Exemplo de Referência 115: cloridrato de 4-f(1R)-1-aminopropil1-2-nitro- benzoato de terc-butila (composto S101)
Uma solução mista do composto S97 (703 mg), complexo de cloreto de (R)-2,2'-bis(di-4-metilfenilfosfino)-1,1'-binaftil rutênio (II) (51 mg), formato de amônio (3,15 g), e solução de 2M amônia/metanol (20 ml) foi agi- tada sob uma atmosfera de nitrogênio a 85°C durante 18 horas. A seguir, formato de etila (4 ml) foi adicionado na solução de reação e a mistura foi agitada a 85°C durante 18 horas. A solução de reação foi concentrada, solu- ção aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado e solução salina satu- rada foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. Etanol (10 ml), água destilada (2,5 ml), e ácido clorídrico concentrado (2,5 ml) foram adicionados ao resíduo, a mistura foi agitada a 85°C durante 40 minutos, então a solução de reação foi concentrada para obter cloridrato de ácido 4-[(1 R)-1 -aminopropil]-2-nitrobenzóico (745 mg). Para 500 mg do clori- drato de ácido 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzóico obtido, cloreto de meti- 5 Ieno (20 ml) e sulfato de magnésio anidro (3,5 g) foram adicionados e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A seguir, con- centrado ácido sulfúrico (186 μΙ) foi adicionado na solução de reação, a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, então isobute- no (3,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 10 durante 24 horas. Solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado foi adicionado na solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila, então solução 4N cloreto de hidrogênio/acetato de etila (0,5 ml) foi adicionado em gotas na solução obtida. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (358 mg).
RMN (DMSO-d6): δ 8,66(3H, br), 8,22(1 H, s), 7,96-7,89(2H, m),4,38 (1 H, dd, 8,9, 5,8Hz), 2,04-1,93(1 H, m), 1,92-1,80(1 H, m), 1,50(9H, s),0,77(3H, t, 7,4Hz) MS: 281(M+H)+
Exemplo de Referência 116: 4-[(1R)-1-isocianatopropil1-2-nitrobenzoato de terc-butila (composto S116)
Solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado (15 ml) foi adicionado no composto S101 (1 g) em solução de cloreto de metileno (15 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 minutos. A seguir, sob resfriamento com gelo, cloroformato de triclorometila (0,38 ml) foi adicionado na solução de reação e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A solução de reação foi ex- traída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com solução salina satu- rada, secado sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado para obter o com- posto titular como um produto bruto (1,02 g).
RMN (CDCI3): δ 7,76(1 Η, d, J=1,7Hz), 7,73(1 H, d, J=7,9Hz), .7,57(1 Η, dd, J=7,9, 1,7Hz), 4,73(1 Η, dd, J=7,5, 5,4Hz), 1,95-1,80(2H, m), .1,56(9H, s), 1,01(3H, t, J=7,3Hz)
Exemplo de Referência 117: N-r(2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-({f(4-cloro- fenil)sulfoninamino)carbonil)-2-propenin-2.2.2-trifluoroacetoamida (composto S117)
Ao composto S6 (620 mg) e 4-clorobenzenossulfonamida (350 mg) em solução de cloreto de metileno (10 ml), 4-dimetilaminopiridina (225 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (460 mg) fo- ram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O cloreto de metileno foi destilado a vácuo, então acetato de etila foi adicionada. A solução de acetato de etila foi sucessivamente lavado com água destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, água destilada, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi secado a vácuo para obter o com- posto titular (1,04 g).
Exemplo de Referência 118: N-(2-cloro-5-(f((2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenin-2- {[(trifluoroacetil)aminolmetil)-2-propenoil)amino1sulfonil)fenil)-2,2,2-triflu- oroacetoamida (composto S118)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 117, isto é, 4-clorobenzenossulfonamida, o composto S57 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 117 para obter o composto titular.
Exemplo de Referência 119: (2E)-2-((r(4-clorofenil)sulfonil1amino)carbonil)-3- (4-fluorofeni0-2-propenilcarbamato de terc-butila (composto S119)
Em vez do composto S6 de Exemplo de Referência 117, o com- posto S26 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 117 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,07(2H, d, J=8,6Hz), 7,8(1 H, s), 7,5(2H, d, J=8,6Hz), 7,21 (2H, dd, J=8,7, 5,4Hz), 7,1 (2H, t, J=8,7Hz), 4,91 (1H, br), .4,11 (2H, d, J=6,9Hz), 1,5(9H, s)
Exemplo de Referência 120: cloridrato de N-r(2E)-2-(aminometil)-3-(4- fluorofenil)-2-propenoiH-4-clorobenzenossulfonamida (composto S120) Uma solução 1M de cloreto hidrogênio/ácido acético (10 ml) foi adicionada no composto S119 (828 mg) e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 1,5 horas. A solução de reação foi diluída com éter dietílico e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minu- tos. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titu- lar (614 mg).
RMN(CD30D): δ 8,08(2H, d, J=8,7Hz), 7,86(1 H, s), 7,63(2H, d, J=8,7Hz), 7,47(2H, dd, J=8,7, 5,3Hz), 7,24(2H, t, J=8,7Hz), 3,87(2H, s) Exemplo de Referência 121: carbamato de alil(2E)-2-((r(4-clorofenil) sulfo- ninamino)carbonin-3-(4-metoximetoxifenil)-2-propenila (composto S121)
Ao composto S32 (1,2 g) e 4-clorobenzenossulfonamida (710 mg) em solução de cloreto de metileno (25 ml), 4-dimetilaminopiridina (460 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (930 mg) fo- ram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. O cloreto de metileno foi destilado a vácuo, então acetato de etila foi adicionada. A solução de acetato de etila foi sucessivamente lavada com água destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, água destilada, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi secado a vácuo para obter o com- posto titular (1,88 g).
RMN (CDCI3): δ 8,07(2H, d, J=8,6Hz), 7,7(1 H, s), 7,5(2H, d, J=8,6Hz), 7,30-7,21 (2H, m), 7,06(2H, d, J=8,7Hz), 5,92(1 H, ddd, J=16,0,10,0, 5,7Hz), 5,33(1 H, d, J=16,0Hz), 5,26(1 H, d, J=10,0Hz), 5,25-5,15(3H, m), 4,65(2H, d, J=5,7Hz), 4,2(2H, d, J=6,7Hz), 3,47(3H, s) Exemplo de Referência 122: 2-bromo-N-r(2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2- ((í(4-clorofenil)sulfoninamino)carbonil)-2-propeninacetoamida (composto S122)
Ao composto S117 (1,01 g) em solução de metanol (9 ml), solu- ção aquosa 2N de hidróxido de sódio (2,2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O metanol foi destilado a vácuo, a mistura foi diluída com cloreto de metileno (15 ml), então cloreto de bromoacetila (0,18 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A seguir, cloreto de meti- Ieno foi destilado a vácuo e a mistura aquosa restante foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, solução salina saturada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto titular (930 mg).
Exemplo de Referência 123: cloridrato de N-r(2E)-2-(aminometil)-3-(4- metoximetoxifenil)-2-propenoill-4-clorobenzenossulfonamida_(composto S123)
Ao composto S121 (500 mg) em suspensão de tetraidrofurano (15 ml), ácido fórmico (0,12 ml), trifenilfosfina (52 mg), e tris(dibenzilide- noacetona)dipaládio (46 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução 4M cloreto de hidrogê- nio/dioxano foi adicionado na solução de reação, então tetraidrofurano foi destilado a vácuo. O resíduo foi diluído com metanol, então o composto inso- lúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi recristalizado de metanol/éter dietílico para obter o composto titular (216 mg). Exemplo de Referência 124: 2-bromo-N-r(2E)-2-((r(4-clorofenil) sulfo- nillamino) carbonil)-3-(4-fluorofenil)-2-propeninacetoamida (composto S124)
Ao composto S120 (599 mg) em solução de cloreto de metileno (10 ml)/água destilada (3 ml), trietilamina (0,6 ml) e brometo de bromoacetila (0,19 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, foi sucessivamente secada por solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, água destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, água destilada, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resí- duo foi lavado com hexano/acetato de etila para obter o composto titular co- mo um produto bruto (522 mg).
RMN (DMSO-d6): δ 8,46(1 Η, br), 7,97(2H, d, J=8,6Hz), 7,71 (2H, d, J=8,6Hz), 7,60-7,50(3H, m), 7,27(2H, t, J=8,8Hz), 3,99(2H, d, J=5,0Hz), .3,77(2H, s)
Exemplo 1: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-1 ,4- diazepan-2.5-diona (composto 1)
Ao composto S122 (915 mg) em solução de N1N- dimetilformamida (50 ml), hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) (80 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 a 80°C durante 19 horas. Ácido acético (1 ml) foi adicionado na solução de reação e a mistura concen- trada. Acetato de etila foi adicionada no resíduo, então a solução obtida foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, água destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila para obter o composto titular (373 mg).
RMN (DMSO-d6): δ 8,07-8,02(1 Η, br), 7,95(2H, d, J=8,6Hz),7,75(2H, d, J=8,6Hz), 7,54(1 H, s), 7,47(1 H, dd, J=8,8,2,5Hz),7,27(1 H, d, J=2,5Hz), 7,11(1 H, d, J=8,8Hz), 4,72(2H, s), 4,18(2H, d, J=4,2Hz), 3,80(3H, s), 3,31 (2H, s)
MS: 455(M+H)+
O derivado de ácido β-amino e derivado de sulfonamida mostra- dos na tabela I como compostos de material de partida foram usados para métodos de síntese mostrados na tabela I para obter os compostos titulares de Exemplos 2 a 21. Nota que o derivado de ácido β-amino e derivado de sulfonamida mostrados na tabela I são compostos mostrados nos exemplos de referência, compostos comercialmente disponíveis, ou compostos obtidos por derivação dos compostos comercialmente disponíveis por métodos co- nhecidos.
O método de síntese A de tabela I é um método sucessivamente realizando operações similares a Exemplo de Referência 117, Exemplo de Referência 122, e Exemplo 1, enquanto o método de síntese B é um método sucessivamente realizando operações similares a Exemplo de Referência119, Exemplo de Referência 120, Exemplo de Referência 124, e Exemplo 1. <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> Exemplo 2: (6EV6-(4-fluorobenzilidenoV4-f(4-clorofenil)sulfonil1-1,4-diaze- pan-2,5-diona (composto 2)
RMN (CDCI3): δ 8,03(2H, d, J=8,6Hz), 7,62(1 H1 s), 7,52(2H, d, J=8,6Hz), 7,27-7,21 (2H, m), 7,12(2H, t, J=8,6Hz), 5,91-5,84(1 H, br), 4,7(2H, s), 4,32(2H, d, J=4,4Hz)
MS: 409(M+H)+
Exemplo 3: (6E)-4-r(4-clorofeninsulfonill-6-(2-naftilmetileno)-1.4-diazepan- .2.5-diona (composto 3)
RMN (CDCI3): δ 8,05(2H, d, J=8,7Hz), 7,90-7,81 (4H, m), .7,74(1 H, s), 7,58-7,50(4H, m), 7,35(1 H1 dd, J=8,5, 1,4Hz), 5,92-5,87(1 H, br), .4,74(2H, s), 4,44(2H, d, J=3,8Hz) MS: 441(M+H)+
Exemplo 4: 4-(f(6E)-6-benzilideno-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-il1sulfonil) benzo- nitrila (composto 4)
RMN (DMSO-de): δ 8,17(2H, d, J=8,4Hz), 8,15-8,05(1 H, br), .8,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,56(1 H, s), 7,51-7,38(5H, m), 4,75(2H, s), 4,3(2H, d, J=4,3Hz)
MS: 382(M+H)+ Ponto de fusão: 239°C (decomposição) Exemplo 5: (6E)-6-(5-cloro-2-nitrobenzilidenoV4-r(4-clorofeninsulfonil1-1 A- diazepan-2.5-diona (composto 5)
RMN (CDCI3): δ 8,18(1 Η, d, J=8,8Hz), 8,02(2H, d, J=8,7Hz), .7,72(1 H, s), 7,58-7,52(3H, m), 7,23(1 H, d, J=2Hz), 5,82(1 H, br), 4,69(2H, s), .4,05(1 H, d, J=4,4Hz), 4,04(1 H, d, J=4,3Hz)
MS: 470(M+H)+
Exemplo 6: (6EV4-r(4-dimetilamino-3-nitrofenil)sulfonil1-6-(5-fluoro-2-meto- xibenzilideno)-1.4-diazepan-2,5-diona (composto 6)
RMN (DMSO-de): δ 8,28(1 H, d, J=2,4Hz), 8,04(1 H, br), 7,86(1 H, dd, J=9,3, 2,4Hz), 7,56(1 H, s), 7,31 (1H, d, J=9,3Hz), 7,26(1 H, dt, J=8,8, .3Hz), 7,13-7,07(2H, m), 4,68(2H, s), 4,17(2H, d, J=4,5Hz), 3,79(3H, s), .2,96(6H, s)
MS: 493(M+H)+ Exemplo 7: (6EV4-r(4-clorofenil)sulfonill-6-(3-cianobenzilideno)-1.4-diaze- pan-2,5-diona (composto 7)
RMN (DMSO-de): δ 8,09(1 Η, br), 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,90- .7,84(2H, m), 7,77-7,63(4H, m), 7,50(1 H, s), 4,70(2H, s), 4,28-4,24(2H, m) MS: 416(M+H)+
Exemplo 8: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-r(4-cloro-2-metoxifenil) sulfonill-1,4-diazepan-2.5-diona (composto 8)
RMN (CDCI3): δ 8,06(1 Η, d, J=8,6Hz), 7,69(1 H, s), 7,32(1 H, dd, J=8,9, 2,5Hz), 7,12(1 H, dd, J=8,6, 1,8Hz), 7,04(1 H, d, J=2,5Hz), 6,99(1 H, d, J=1,8Hz), 6,85(1 H, d, J=8,9Hz), 5,88(1 H, br), 4,77(2H, s), 4,18(2H, d, J=4,5Hz), 3,94(3H, s), 3,80(3H, s) MS: 485(M+H)+
Exemplo 9: (6E)-4-r(4-cloro-2-fluorofenil)sulfonin-6-(5-cloro-2-metoxibenzi- lideno)-1,4-diazepan-2.5-diona (composto 9)
RMN (DMSO-de): δ 8,08(1 Η, t, J=4,3Hz), 8,00(1 H, t, J=8,3Hz), .7,83(1 H, dd, J=10,3, 1,8Hz), 7,62-7,58(2H, m), 7,47(1 H, dd, J=9,0, 2,5Hz), .7,27(1 H, d, J=2,5Hz), 7,12(1 H, d, J=9,0Hz), 4,70(2H, s), 4,18(2H, d, J=4,3Hz), 3,8(3H, s)
MS: 473(M+H)+
Exemplo 10: N-(2-cloro-5-(r(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il1sulfonil)fenil)-N'-etiluréia (composto 10)
RMN (DMSO-de): δ 8,90(1 Η, d, J=2,2Hz), 8,31 (1H, s), 8,05(1 H, br), 7,68(1 H, d, J=8,4Hz), 7,53(1 H, s), 7,46(1 H, dd, J=9,0, 2,5Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 7,27(1 H, d, J=2,5Hz), 7,15(1H, t, J=5,2Hz), 7,11(1H, d, J=9,0Hz), 4,68(2H, s), 4,17(2H, br), 3,80(3H, s), 3,20-3,11(2H, m), 1,09(3H, t, J=7,2Hz)
MS: 541(M+H)+
Exemplo 11: (6E)-4-í(4-clorobenzil)sulfonill-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)- .1.4-diazepan-2.5-diona (composto 11)
RMN (CDCI3): δ 7,76(1 Η, s), 7,39-7,32(5H, m), 7,10(1 H, d, J=2,5Hz), 6,89(1 H, d, J=8,9Hz), 5,96(1 H, br), 4,83(2H, s), 4,11(2H, d, J=4,2Hz), 4,02(2H, s), 3,86(3H, s) MS: 469(M+H)+
Exemplo 12: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-(r4-(1 H-pirazol-3-il)fenil1 sulfonil) -1.4-diazepan-2,5-diona (composto 12)
RMN (DMSO-d6): δ 13,15(1H, br), 8,10-8,00(3H, m), 7,95(2H, d, J=8,4Hz), 7,85(1 H1 br), 7,52(1 H, d, J=2,1Hz), 7,45(1 H, dd, J=8,9, 2,5Hz),7,27(1 H, d, J=2,5Hz), 7,10(1 H1 d, J=8,9Hz), 6,89(1 H, d, J=2,1Hz), 4,73(2H, s), 4,18(2H, d, J=3,7Hz), 3,78(3H, s) MS: 487(M+H)+
Exemplo 13: (6E)-4-r(6-cloro-3-piridil)sulfonill-6-(5-fluoro-2-metoxibenzilide- no)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 13)
RMN (DMSO-d6): δ 8,93(1 Η, d, J=2,5Hz), 8,36(1 H, dd, J=8,5,2,5Hz), 8,12(1 H, br), 7,86(1 H, d, J=8,5Hz), 7,59(1 H, s),7,27(1 H, dt, J=8,7,3,1 Hz), 7,12-7,07(2H, m), 4,72(2H, s), 4,18(2H, d, J=4,1Hz), 3,79(3H, s) MS: 440(M+H)+
Exemplo 14: (6E)-4-r(5-cloro-2-tienil)sulfonin-6-(5-fluoro-2-metoxibenzilide- no)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 14)
RMN (CDCI3): δ 7,77(1 Η, s), 7,72(1 Η, d, J=4,1Hz), 7,12-7,06(1 H, m), 6,96(1 H, d, J=4,1Hz), 6,90-6,82(2H, m), 5,97(1 H, br), 4,61 (2H, s),4,209(1 H, d, J=4,5Hz), 4,208(1 H, d, J=3,7Hz),3,82(3H, s) MS: 445(M+H)+
Ponto de fusão: 150-153°C
Exemplo 15: (6E)-4-r(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil1-6-(5-cloro-2- metoxibenzilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 15)
RMN (CDCI3): δ 8,21(1 Η, d, J=8,1Hz), 7,72(1 H, s), 7,33(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,05(1 H, d, J=2,5Hz), 6,86(1 H, d, J=8,8Hz), 6,80(1 H, d, J=10,3Hz), 5,90(1 H, br), 4,76(2H, s), 4,19(2H, d, J=4,4Hz), 3,93(3H, s),3.81 (3H, s)
MS: 503(M+H)+
Exemplo 16: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-r(2.5-dimetoxifenil) sulfo- nill-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 16)
RMN (CDCI3): δ 7,65(1 H1 s), 7,64(1 H, d, J=3,0Hz), 7,32(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,13(1 H, dd, J=9,0, 3,0Hz), 7,06(1 H, d, J=2,6Hz), 6,94(1 H, d, J=9,0Hz), 6,85(1 Η, d, J=8,8Hz), 5,88(1 H1 br), 4,77(2H, s), 4,177(1 H, d, J=3,8Hz), 4,176(1 H, d, J=4,5Hz), 3,90(3H, s), 3,85(3H, s), 3,80(3H, s) MS: 481(M+H)+
Exemplo 17: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-f(2-metóxi-5-metilfenil) sulfonifl-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 17)
RMN (CDCl3): δ 7,94(1 Η, d, J=2,0Hz), 7,66(1 H, s), 7,37(1 H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,9, 2,5Hz), 7,05(1 H1 d, J=2,5Hz), 6,90(1 H, d, J=8,5Hz), 6,85(1 H, d, J=8,9Hz), 5,91 (1H, br), 4,78(2H, s), 4,17(2H, d, J=4,0Hz), 3,91 (3H, s), 3,79(3H, s), 2,38(3H, s) MS: 465(M+H)+
Exemplo 18: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-{f2-metóxi-5-(trifluorome- til) fenillsulfonil) -1,4-diazepan-2,5-diona (composto 18)
RMN (CDCl3): δ 8,42(1 Η, d, J=2,0Hz), 7,83(1 H, dd, J=8,8,2,0Hz), 7,71 (1H, s), 7,32 (1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,1 (1H, d, J=8,8Hz),7,05(1 H, d, J=2,5Hz), 6,86 (1 H, d, J=8,8Hz), 5,97(1 Hf br), 4,79(2H, s),4,20 (2H, d, J=4,4Hz), 4,01 (3H, s), 3,81 (3H, s) MS: 519(M+H)+
Exemplo 19: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-r(2-metóxi-5-nitrofenil) sulfonilM ,4-diazepan-2,5-diona (composto 19) RMN (CDCl3): δ 9,04(1 Η, d, J=2,8Hz), 8,47(1 H, dd, J=9,1,2,8Hz), 7,75(1 H, s), 7,33(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,12(1 H, d, J=9,1Hz),7,04(1 H, d, J=2,5Hz), 6,86(1 H, d, J=8,8Hz), 5,80(1 H, br), 4,80(2H, s),4,22(2H, d, J=4,4Hz), 4,08(3H, s), 3,81 (3H, s) MS: 496(M+H)+
Exemplo 20: (6E)-6-(3-cloro-5-fluoro-2-metoxibenzilideno)-4-r(4-clorofenil) sulfonin-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 20)
RMN (CDCI3): δ 8,03(2H, d, J=8,8Hz), 7,60(1 H, s), 7,53(2H, d, J=8,8Hz), 7,19(1 H, dd, J=7,7, 3,0Hz), 7,78(1 H, dd, J=8,3, 3,0Hz), 5,8(1 H, br), 4,72(2H, s), 4,153(1H, d, J=3,6Hz), 1,151(1H, d, J=4,7Hz), 3,72(3H, s) MS: 473(M+H)+
Exemplo 21: tartrato de 3-(r(6E)-6-(5-fluoro-2-metoxibenzilideno)-3,7-dioxo- 1,4-diazepan-1-il1sulfonil)propanoato de metila (composto 21) RMN (CDCI3): δ 7,83(1 Η, s), 7,10(1 Η, dt, J=8,9, 3,0Ηζ), 6,92-6,86(2Η, m), 5,92(1 Η, br), 4,56(2Η, s), 4,252(1 Η, d, J=3,7Hz), 4,251(1 Η, d, J=4,6Hz), 3,98(2Η, t, J=7,4Hz), 3,85(3H, s), 3,73(3H, s), 2,88(2H, t, J=7,4Hz) MS: 415(M+H)+
Exemplo 22: (6E)-4-r(3-amino-4-clorofenil)sülfonil1-6-(5-c[oro-2-metoxibenzi- lideno)-1.4-diazepan-2,5-diona (composto 22)
Ao composto S118 (2,25 g), metanol (20 ml) e uma solução a- quosa 2M de hidróxido de sódio (5,8 ml) foram adicionados, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas, então a mistura foi ain- da agitada a 60°C durante 7 horas. O metanol foi destilado a vácuo, cloreto de metileno (20 ml) foi adicionado na solução aquosa restante, brometo de bromoacetila (0,35 ml) foi ainda adicionada sob resfriamento com gelo, então a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. O cloreto de metileno foi destilado a vácuo, acetato de etila e solução aquosa de hidro- gencarbonato de sódio saturado foram adicionados na solução restante, e a camada aquosa e a camada orgânica foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio ani- dro, e diluída com N,N-dimetilformamida(100 ml). O acetato de etila foi desti- lado a vácuo. A solução de Ν,Ν-dimetilformamida restante foi agitada a 60°C durante 14 horas. A solução de reação foi concentrada, então o resíduo foi diluído com acetato de etila. A solução obtida foi sucessivamente lavada com água destilada e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/acetona =4/1) para obter o composto titular (520 mg).
RMN (DMSO-d6): δ 8,04(1 Η, t, J=4,4Hz), 7,54(1 H, s), 7,46(1 H, dd, J=9,0, 2,5Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,27(1 H, d, J=2,5Hz), 7,11(1 H, d, J=9,0Hz), 6,98(1 H, dd, J=8,3, 2,2Hz), 5,96(2H, s), 4,66(2H, s), 4,16(21-1, d, J=4,4Hz), 3,8(3H, s) MS: 470(M+H)+
Exemplo de Referência 125: (2E)-2-((f(4-cloroanilino) carbonillamino) carbo- nil)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenilcarbamato de terc-butila (composto S125)
Para N-(4-clorofenil)uréia (1,9 g) em solução de N,N-dimetilfor- mamida (35 ml), hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) (460 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A seguir, na mistura de reação, uma solução misturada obtida por adi- ção 1,1 '-carbonildiimidazol (1,9 g) no composto S23 (4 g) em solução de te- traidrofurano (35 ml) sob resfriamento com gelo e agitando a mistura em temperatura ambiente durante 45 minutos foi adicionado e a mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e solução aquosa de hidrogenossulfa- to de potássio saturado, e a solução obtida foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio ani- dro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/1) para obter o composto titular (2,6 g).
RMN (CDCI3): δ 10,79(1 Η, br), 9,46(1 Η, br), 7,7(1 Η, s), 7,5(2H, d, J=8,8Hz), 7,33(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,30-7,20(3H, m), 6,87(1 H, d, J=8,8Hz), 4,92(1 H, br), 4,15(2H, d, J=6,4Hz), 3,84(3H, s), 1,46(9H, s) Exemplo de Referência 126: 2-bromo-N-r(2E)-2-«r(4-cloroanilino) carbo- nil1amino)carbonil)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propeninacetoamida (compos- to S126)
Uma solução misturada do composto S125 (2,6 g) e uma solu- ção 1M ácido clorídrico/ácido acético (15 ml) foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora. O solvente de reação foi destilado a vácuo. O resíduo foi diluído com cloreto de metileno (50 ml) e água destilada (10 ml), cloreto de bromoacetila (0,5 ml) e trietilamina (1,7 ml) foram adicionados na solução obtida sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A solução de reação foi diluída com N,N- dimetilformamida e acetato de etila, foi sucessivamente lavada com água destilada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, água destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, e so- lução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concen- trada. O resíduo foi lavado com acetato de etila para obter o composto titular (2,5 g).
RMN (DMSOd6): δ 10,8(1 Η, s), 10,69(1 Η, s), 8,55(1 H1 br), 7,65- .7,55(3H, m), 7,51 (1H, s), 7,45(1 H, dd, J=9,0, 2,2Hz), 7,4(2H, d, J=8,8Hz), .7,12(1 H, d, J=9,0Hz), 4,09(2H, d, J=5,0Hz), 3,86(2H, s), 3,82(3H, s)
Exemplo 23: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-N-(4-clorofenil)-3,7-dioxo- .1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 23)
Ao composto S126 (2,08 g) em solução de N,N-dimetilformamida (150 ml), hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) (150 mg) foi adi- cionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então aquecida a 60°C e agitada durante 1 hora. A seguir, ácido acético (0,5 ml) foi adicionado na solução de reação e a mistura concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila. A solução obtida foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, água destila- da, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (1,26 g).
RMN (CDCI3): δ 11,23(1 Η, s), 7,52(2H, d, J=8,8Hz), 7,48(1 H, s), .7,35(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,29(2H, d, J=8,8Hz), 7,14(1 H, d, J=2,5Hz), .6,89(1 H, d, J=8,8Hz), 5,90-5,84(1 H, br), 4,74(2H, s), 4,30(2H, dd, J=3,3, .1,9Hz), 3,87(3H, s)
MS: 434(M+H)+
Exemplo 24: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-3.7-dioxo-N-r(1 R)-1 -feni- IetiIM ,4-diazepan-1-carboxamida (composto 24) (enantiômero de composto .25)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 125, isto é, N-(4-clorofenil)uréia, o composto S72 foi usado para realizar sucessivamente os procedimentos similares como com Exemplo de Referência 125, Exemplo de Referência 126, e Exemplo 23 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,41(1 H, d, J=7,4Hz), 7,40(1 H, s), 7,37-7,21 (6H, m), 7,11(11-1, d, J=2,4Hz), 6,87(1H, d, J=8,8Hz), 6,53-6,47(1 H1 br), 5,12-5,03(1 H, m), 4,71 (1 H, d, J=16,5Hz), 4,57(1H, d, J=16,5Hz), 4,23(2H, t, J=1,4Hz), 3,84(3H, s), 1,58(3H, d, J=6,9Hz) MS: 428(M+H)+
Exemplo 25: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-3,7-dioxo-N-f(1 S)-1 -fenil- etin-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 25) (enantiômero de composto 24)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 125, isto é, N-(4-clorofenil)uréia, N-[(1S)-1-feniletil]uréia foi usado para realizar sucessivamente os procedimentos similares como com Exem- plo de Referência 125, Exemplo de Referência 126, e Exemplo 23 para obter o composto titular.
MS: 428(M+H)+
Exemplo 26: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-N-(5-cloro-2-piridil)-3,7- dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 26)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 125, isto é, N-(4-clorofenil)uréia, N-(2-piridil)uréia foi usado para rea- lizar sucessivamente os procedimentos similares como com Exemplo de Re- ferência 125, Exemplo de Referência 126, e Exemplo 23 para obter o com- posto titular.
RMN (DMSO-de): δ 11,68(1 H, s), 8,40(1 H, d, J=2,5Hz), 8,03(1 H, d, J=9,0Hz), 7,98(1 H, dd, J=9,0, 2,5Hz), 7,93-7,89(1 H, br), 7,51 (1H, s),7,47 (1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,39(1H, d, J=2,6Hz), 7,14(1H, d, J=8,8Hz),4,59 (2H, s), 4,21 (2H, s), 3,84(3H, s) MS: 435(M+H)+
Exemplo de Referência 127: (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-(r(trifluoroacetil) aminolmetil) -2-propenoato de terc-butila (composto S127)
Ao composto S6 (2,81 g) em solução de cloreto de metileno (15 ml)/álcool terc-butílico (15 ml), Ν,Ν'-diisopropil-O-terc-butilisouréia (7 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 ho- ras. A solução de reação foi concentrada, o precipitado foi removido por fil- tração, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, acetato de etila: 10 a .20%) para obter o composto titular (1,79 g).
Exemplo de Referência 128: (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-(rmetil(trifluoro- acetil) aminolmetil) -2-propenoato de terc-butila (composto S128)
Ao composto S127 (1,79 g) em solução de tetraidrofurano (50 ml), hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) (0,2 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante .10minutos. A seguir, iodeto de metila (0,42 ml) foi adicionado na solução de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Água destilada foi adicionada na solução de re- ação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio ani- dro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, acetato de etila: 10 a 50%) para obter o composto titular (1,62 g).
Exemplo de Referência 129: (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-f(metilamino) metin-2-propenoato de terc-butila (composto S129)
Ao composto S128 (1,62 g) em solução de etanol (50 ml), solu- ção aquosa 1N de hidróxido de sódio foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi concen- trada, água destilada foi adicionada a resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, então concentrada para obter o composto titular (1,21 g).
Exemplo de Referência 130: (2E)-2-ir(r(terc-butoxicarbonil) ami- nolacetilHmetiOaminolmetil) -3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenoato de terc- butila (composto S130)
Ao composto S129 (1,21 g) em solução de cloreto de metileno (50 ml), N-terc-butoxicarbonila glicina (0,68 g) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,89 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada, água destilada foi adicionada no resíduo, e a mistura foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução sali- na saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila, acetato de etila: 20 a 50%) para obter o composto titular (1,58 g).
Exemplo de Referência 131: ácido (2E)-2-(r(aminoacetin (metinaminolmetil) - 3- (5-cloro-2-metoxifeni0-2-propenóico (composto S131)
Uma solução misturada do composto S130 (1,58 g) e uma solu- ção aquosa 4N cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. A solução de reação foi concentra- da, éter dietílico foi adicionado no sólido precipitado, e o composto insolúvel foi coletado por filtração para obter o composto titular (1,09 g). Exemplo de Referência 132: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-1-metil-1,4- diazepan-2.5-diona (composto S132)
Ao composto S131 (1,09 g) em solução de cloreto de metileno (312 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,2 g) e 1- hidroxibenzotriazol (0,84 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A solução de reação foi concentra- da, água destilada foi adicionada no resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, solução salina saturada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, então concentrada. Éter dietílico foi adicionado no sólido precipitado, e o composto insolúvel foi cole- tado por filtração para obter o composto titular (0,61 g).
RMN (DMSO-de): δ 8,19(1 H, br), 7,62(1 H, s), 7,42(1 H, dd, J=8,9,2,5Hz), 7,22 (1 H, d, J=2,5Hz), 7,11(1H, d, J=8,9Hz), 4,32(2H, s), 3,88(2H, d, J=5,5Hz), 3,81 (3H, s), 2,69(3H, s)
Exemplo de Referência 133: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-metil-3,7- dioxo-1.4-diazepan-1-carboxilato de 4-nitrofenila (composto S133)
Ao composto S132 (503 mg) em solução de tetraidrofurano (40 ml), clorocarbonato de p-nitrofenila (2,58 g) e trietilamina (1,78 ml) foram a- dicionados em estágios até o composto de Exemplo de Referência 132 de- saparecer. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante um total de 23 horas. A solução de reação foi concentrada, água destilada foi adicio- nada no resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre com sulfato de magnésio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, acetato de etila: 50 a 100%) para obter o composto titular (225 mg).
Exemplo 27: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-metil-3.7-dioxo-N-r(1 R)- 1-feniletill-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 27)
Ao composto S133 (103 mg) em suspensão de 1,4-dioxano (5 ml), (R)-(+)-1-feniletilamina (29 μΙ) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução de reação foi concentra- da, então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, acetato de etila: 50% a 100%) para obter o com- posto titular (101 mg).
RMN (DMSOd6): δ 9,37(1 Η, d, J=7,3Hz), 7,45(1 H, dd, J=8,9,2,6Hz), 7,39-7,31 (6H, m), 7,29-7,22(1 H, m), 7,12(1 H, d, J=8,9Hz), 4,95-4,86(1 H, m), 4,58 (1 H, d, J=15,4Hz), 4,53(1 H, d, J=15,4Hz), 4,38(1 H, d, J=16,8Hz), 4,33(1 H, d, J=16,8Hz), 3,81 (3H, s), 2,78(3H, s), 1,44(3H, d, J=6,9Hz)
MS: 442(M+H)+
Exemplo 28: (6E)-N-benzil-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-N.4-dimetil-3.7- dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 28) Em vez do composto de material de partida de Exemplo 27, isto é, (R)-(+)-1-feniletilamina, N-metilbenzilamina foi usada seguindo o procedi- mento similar como com Exemplo 27 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,65(1 Η, br), 7,45(1 Η, dd, J=8,8, 2,5Hz),7,40-7,31 (4H, m), 7,30-7,25(2H, m), 7,13(1 H, d, J=8,8Hz), 4,58(2H, br),4,38 (2H, br), 4,30(2H, br), 3,82(3H, s), 2,78(6H, s) MS: 422(M+H)+
Exemplo 29: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-f(4-clorofenil)sulfonil1-1.4-diazepan- .2,5-diona (composto 29)
Ao composto 1 (1,26 g) em solução de tetraidrofurano (400 ml), 5% carbono de platina (catalisador sulfeto) (400 mg) foi adicionado e a mis- tura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente du- rante 15 horas. A seguir, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila=3/2 a 2/1), então o produto purificado obtido foi recristali- zado a partir de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (915 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz), 7,19 (1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,01(1 H1 d, J=2,6Hz), 6,77(1 H, d, J=8,8Hz), 5,71 (1H, br), 5,00(1 H, d, J=17,7Hz), 4,39(1 H, d, J=17,7Hz), 3,79(3H, s), 3,50-3,40 (1 H, m), 3,26-3,09(3H, m), 2,52(1 H, dd, J=14,1, 9,1 Hz) MS: 457(M+H)+ Ponto de fusão: 110-112°C
Como os compostos de material de partida, os derivados de benzilideno ou derivados de ácido β-amino e derivados de sulfonamida mos- trados na tabela Il a tabela Vl foram usados pelos métodos de sínteses mos- trados na tabela Il a tabela Vl para obter os compostos de Exemplo 30 a E- xemplo 89. Nota que os derivados de ácido β-amino, derivados de sulfona- mida, e derivados de benzilideno mostrados na tabela Il a tabela Vl são compostos mostrados nos exemplos de referência ou exemplos e compostos comercialmente disponíveis ou compostos obtidos por derivação de compos- tos comercialmente disponíveis por métodos conhecidos.
O método de síntese C mostrado na tabela Il a tabela Vl é um método similar como do Exemplo 29, o método de síntese D é um método sucessivamente realizar os procedimentos similares como no Exemplo de Referência 119, Exemplo de Referência 120, Exemplo de Referência 124, Exemplo 1, e Exemplo 29, e o método de síntese E é um método sucessi- vãmente realizar os procedimentos similares como no Exemplo de Referên- cia 117, Exemplo de Referência 122, Exemplo 1, e Exemplo 29. Tabela II
<table>table see original document page 142</column></row><table> Tabela III
<table>table see original document page 143</column></row><table>
Tabela IV
<table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table>
Tabela V
<table>table see original document page 144</column></row><table>
Tabela Vl
<table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table>
Exemplo 30: 6-benzil-4-(fenilsulfonil)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 30)
RMN (CDCI3): δ 8,03(2H, d, J=7,6Hz), 7,66(1 H, t, J=7,6Hz), 7,55 (2H, t, J=7,6Hz), 7,32-7,20(3H, m), 7,11(2H, d, J=6,9Hz), 5,73(1 H, br), 5,02 (1 H, d, J=17,7Hz), 4,42(1H, d, J=17,7Hz), 3,38-3,12(4H, m), 2,53(1H, dd, J=14,3, 9,0Hz)
MS: 359(M+H)+
Exemplo 31: 6-(3-clorobenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 31)
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,5Hz), 7,52(2H, d, J=8,5Hz), 7,24-7,22 (2H, m), 7,11(1H, s), 7,05-6,98(1 H, m), 5,67(1H, br), 5,00(1H, d, J=17,7Hz), 4,42(1 H, d, J=17,7Hz), 3,39-3,25(2H, m), 3,23-3,14(2H, m), 2,53 (1 H, dd, J=14,4, 8,4Hz) MS: 427(M+H)+
Exemplo 32: 6-(4-clorobenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonil1-1,4-diazepan-2.5-diona (composto 32)
RMN (CDCI3): δ 7,95(2H, d, J=8,7Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7Hz), 7,30-7,24 (2H, m), 7,06(2H, d, J=8,3Hz), 5,68(1 H, br), 4,98(1 H, d, J=17,7Hz), 4,41 (1H, d, J=17,7Hz), 3,36-3,24(2H, m), 3,22-3,13(2H, m), 2,54(1 H, dd, J=14,3, 8,0Hz)
MS: 427(M+H)+
Exemplo 33: 6-(4-fluorobenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-1.4-diazepan-2.5-dio- na (composto 33)
RMN (CDCl3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),7,09 (2H, dd, J=8,5, 5,4Hz), 6,98(2H, t, J=8,5Hz), 5,69(1 H, br), 4,98(1 H, d, J=17,7Hz), 4,42(1 H, d, J=17,7Hz), 3,35-3,25(2H, m), 3,21-3,12(2H, m),2,54(1 H, dd, J=14,3, 8,OHz) MS: 411(M+H)+
Exemplo 34: 6-(4-cianobenzil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil1-1,4-diazepan-2,5- diona (composto 34)
RMN (DMSO-d6): δ 7,92(2H, d, J=8,8Hz), 7,86(1 H, br), 7,74(2H, d, J=8,1Hz), 7,72(2H, d, J=8,8Hz), 7,43(2H, d, J=8,1Hz), 4,90(1 H, d, J=17,6Hz), 4,54(1 H, d, J=17,6Hz), 3,89-3,79(1 H, m), 3,07-2,94(3H, m),2,61 (1H, dd, J=14,5, 8,3Hz) MS: 418(M+H)+
Exemplo 35: 4-r(4-clorofenil)sulfonin-6-(2-naftilmetil)-1,4-diazepan-2.5-diona (composto 35)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,6Hz), 7,82-7,73(3H, m),7,56(1 H, s), 7,54-7,42 (4H, m), 7,23(1 H, dd, J=8,4, 1,5Hz), 5,76(1 H, br),4,97(1 H, d, J=17,6Hz), 4,43 (1 H, d, J=17,6Hz), 3,49-3,18(4H, m), 2,72(1 H, dd, J=14,0, 8,6Hz) MS: 443(M+H)+
Exemplo 36: 4-(6-benzil-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-il)sulfonil1benzonitrila (composto 36)
RMN (CDCl3): δ 8,14(2H, d, J=8,5Hz), 7,84(2H, d, J=8,5Hz),7,34-7,22 (3H, m), 7,11(2H, d, J=6,9Hz), 5,67(1 H, br), 4,96(1 H, d, J=17,6Hz),4,46 (1 H, d, J=17,6Hz), 3,39-3,28(2H, m), 3,25-3,15(2H, m), 2,57(1 H, dd, J=14,3, 8,7Hz)
MS: 384(M+H)+
Exemplo 37: 4-[4-clorofenil)sulfonin-6-(3-metilbenzil)-1,4-diazepan-2.5-diona (composto 37)
RMN (CDCl3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7Hz),7,25(1 H, s), 7,18 (1 H, t, J=7,5Hz), 7,05(1 H, d, J=7,5Hz), 6,95-6,86(2H, m),6,03-5,98(1 H, br), 4,95 (1 H, d, J=17,6Hz), 4,42(1 H, d, J=17,6Hz), 3,34- .3,23(2H, m), 3,20-3,10(2Η, m), 2,50(1 Η, dd, J=14,5, 9,1 Hz), 2,31 (3Η, s)
MS: 407(Μ+Η)+ Ponto de fusão: 64-66°C
Exemplo 38: 4-r(4-clorofenil)sulfonil1-6-r3-(trífluorometinbenzil1-1.4-diazepan- .2.5-diona (composto 38)
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(3H, d, J=8,7Hz), .7,42(1 H, t, J=7,8Hz), 7,39(1 H, s), 7,33(1 H, d, J=7,8Hz), 5,68-5,62(1 H, br), .5,02(1 H, d, J=17,6Hz), 4,42(1 H, d, J=17,6Hz), 3,40-3,16(4H, m), 2,63(1 H, dd, J=14,3, 7,8Hz) MS: 461(M+H)+
Exemplo 39: 6-(5-cloro-2-etoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonill-1.4-diazepan- .2.5-diona (composto 39)
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,5Hz), 7,52(2H, d, J=8,5Hz), .7,16(1 H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 7,02(1 H, d, J=2,4Hz), 6,75(1 Hf d, J=8,8Hz), .5,68(1 H, br), 5,01(1H, d, J=17,8Hz), 4,36(1 H, d, J=17,8Hz), 4,01(2H, q, J=7,0Hz), 3,52-3,42(1 H, m), 3,28-3,06(3H, m), 2,56(1 H, dd, J=14,1, 9,0Hz), .1,37(3H, t, J=7,0Hz)
MS: 471(M+H)+
Exemplo 40: 6-(5-cloro-2-butoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonill-1.4-diazepan- .2.5-diona (composto 40)
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,6Hz), 7,52(2H, d, J=8,6Hz), .7,17(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,02(1 H, d, J=2,5Hz), 6,76(1 H, d, J=8,7Hz), 5,66- .5,61(1H, br), 5,02(1 H, d, J=17,6Hz), 4,36(1 H, d, J=17,6Hz), 3,94(2H, t, J=6,5Hz), 3,51-3,43(1 H, m), 3,29-3,07(3H, m), 2,53(1 H, dd, J=14,0, 9,0Hz), .1,77-1,68(2H, m), 1,47-1,38(2H, m), 0,95(3H, t, J=7,4Hz) MS: 499(M+H)+
Exemplo 41: 4-f(4-clorofenil)sulfonin-6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-1.4-diaze- pan-2.5-diona (composto 41)
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=7,0Hz), 7,52(2H, d, J=7,0Hz), .6,97-6,90(1 H, m), 6,82-6,76(2H, m), 5,70-5,65(1 H, br), 5,00(1 H, d, J=17,6Hz), 4,40(1 H, d, J=17,6Hz), 3,79(3H, s), 3,52-3,40(1 H, m), 3,29- .3,21(1H, m), 3,19-3,09(2H, m), 2,55(1 H, dd, J=14,0, 8,8Hz) MS: 439(M+H)+
Exemplo 42: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-f(4-cloro-2-metilfeninsulfonil1-1 A- diazepan-2,5-diona (composto 42)
RMN (CDCI3): δ 8,10(1 Η, d, J=8,6Hz), 7,37(1 H, dd, J=8,6, 2Hz), 7,29 (1 H, d, J=2,0Hz), 7,19(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 6,97(1 H, d, J=2,6Hz), 6,78 (1 H, d, J=8,8Hz), 5,82(1H, br), 5,11(1H, d, J=17,9Hz), 4,42(1 H, d, J=17,9Hz), 3,80(3H, s), 3,49-3,40(1 H, m), 3,29-3,14(2H, m), 3,09(1 H, dd, J=14,2, 4,6Hz), 2,52(3H, s), 2,49(1 H, dd, J=14,2, 9,3Hz) MS: 471 (M+H)+
Exemplo 43: 2.4-dicloro-5-(f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diaze- pan-l-illsulfonillbenzoato de metila (composto 43)
RMN (CDCI3): δ 8,79(1 Η, s), 7,60(1 Η, s), 7,18(1 Η, dd, J=8,9, 2,6Hz), 6,97 (1 H, d, J=2,6Hz), 6,78(1 H, d, J=8,9Hz), 5,99(1 H, br), 5,12(1 H, d, J=18,0Hz), 4,46(1 H, d, J=18,0Hz), 3,98(3H, s), 3,81 (3H, s), 3,52-3,42(1 H, m), 3,30-3,26(2H, m), 3,06(1 H, dd, J=14,2, 4,9Hz), 2,51(1 H, dd, J=14,2, 9,0Hz)
MS: 548(M+H)+
Exemplo 44: rel-(6R,7R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-7- metil-1.4-diazepan-2.5-diona (composto 44)
RMN (CDCI3): δ 7,93(2H, d, J=8,6Hz), 7,46(2H, d, J=8,6Hz), 7,17 (1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,11(1H, d, J=2,5Hz), 6,75(1 H, d, J=8,7Hz), 5,40 (1 H, br), 4,74(1 H, d, J=16,9Hz), 4,47(1 H, d, J=19,6Hz), 3,80(3H, s), 3,39-3,29 (1 H, m), 3,14-3,01(2H, m), 2,79(1 H, d, J=10,1Hz), 1,33(3H, d, J=6,3Hz)
MS: 471(M+H)+
Exemplo 45: rel-(6R.7S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-7- metil-1.4-diazepan-2.5-diona (composto 45)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,00(1 H1 d, J=2,6Hz), 6,67(1 H, d, J=8,7Hz), 5,97 (1 H, brd, J=4,0Hz), 5,07(1 H, d, J=18,0Hz), 4,31 (1H, d, J=18,0Hz), 3,78 (3H, s), 3,60-3,56(1 H, m), 3,42-3,33(1 H, m), 3,03(1 H, dd, J=14,2, 5,4Hz), 2,57 (1 H, dd, J=14,2, 8,8Hz), 0,97(3H, d, J=6,6Hz) MS: 471 (M+H)+
Exemplo 46: cloridrato de 4-r(3-amino-4-clorofeninsulfonil1-6-(5-fluoro-2- metoxibenzil)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 46)
RMN (DMSO-de): δ 7,83(1 Η, br), 7,43(1 Η, d, J=8,3Hz), 7,39(1 H, d, J=2,2Hz), 7,12-6,91(4H, m), 4,85(1H, d, J=17,5Hz), 4,47(1H, d, J=17,5Hz), 3,88-3,42(1 H, m), 3,74(3H, s), 3,02-2,97(2H, m), 2,85(1 H, dd, J=14,3, 4,7Hz), 2,58-2,48(1 H, m) MS: 456(M+H)+
Exemplo 47: 6-(5-cloro-2-etoximetoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-1 A- diazepan-2.5-diona (composto 47)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,7Hz), 7,53(2H, d, J=8,7Hz), 7,17 (1 H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 7,04(1 H, d, J=8,4Hz), 7,03(1 H, d, J=2,6Hz), 5,81-5,73 (1 H, br), 5,21 (2H, dd, J=11,3, 6,9Hz), 5,01 (1H, d, J=17,6Hz), 4,38(1 H, d, J=17,6Hz), 3,66(2H, dd, J=14,1, 6,9Hz), 3,51-3,42(1H, m), 3,32-3,12(3H, m),2,55 (1 H, dd, J=14,2, 9,2Hz), 1,21(3H, t, J=7,0Hz) MS: 523(M+Na)+
Exemplo 48: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(4-cloro-2-metoxifenil)sulfonin-1 A- diazepan-2,5-diona (composto 48)
RMN (CDCI3): δ 8,04(1 Η, d, J=8,5Hz), 7,19(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,13 (1 H, dd, J=8,5, 2,6Hz), 7,00-6,97(2H, m), 6,78(1 H, d, J=8,8Hz), 5,79 (1 H, br), 5,14(1 H, d, J=18,1Hz), 4,40(1 H, d, J=18,1Hz), 3,87(3H, s), 3,81 (3H, s), 3,50-3,40(1 H, m), 3,25-3,14(2H, m), 3,10(1 H, dd, J=14,2, 4,4Hz), 2,49 (1 H, dd, J=14,2, 9,3Hz) MS: 487(M+H)+
Exemplo 49: 4-r(4-cloro-2-fluorofenil)sulfonin-6-(5-cloro-2-metoxibenzin-1 A- diazepan-2.5-diona (composto 49)
RMN (CDCI3): δ 8,05(1 H, t, J=8,2Hz), 7,35(1 H, d, J=8,2Hz), 7,24-7,17 (2H, m), 6,99(1 H, d, J=2,5Hz), 6,78(1 H, d, J=8,5Hz), 5,91 (1H, br), 5,09 (1 H, d, J=18,0Hz), 4,41(1 H, d, J=18,0Hz), 3,81 (3H, s), 3,51-3,42(1 H, m),3,34-3,21 (2H, m), 3,08(1 H, dd, J=14,2, 4,8Hz), 2,51 (1H, dd, J=14,2, 9,1 Hz) MS: 475(M+H)+
Exemplo 50: 2-amino-4-(f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan- l-illsulfonillbenzoato de terc-butila (composto 50)
RMN (DMSO-d6): δ 7,84(1 Η, br), 7,81(1 Η, d, 8,5Hz), 7,41 (1H, d, .1,4Hz), 7,26-7,23(2H, m), 7,03(2H, s), 6,97(1 H, d, 8,4Hz), 6,86(1 H, dd, 8,5, .1,4Hz), 4,88(1 H, d, 17,5Hz), 4,48(1 H, d, 17,5Hz), 3,75(3H, s), 3,73-3,62(1 H, m), 3,02-2,98(2H, m), 2,84(1 H, dd, 14,3, 4,9Hz), 2,56-2,48(1 H, m), 1,54(9H, s)
MS: 482(M-tBu)+
Exemplo 51: 5-([6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -illsul- fonil) -2-metoxifenilcarbamato de terc-butila (composto 51)
RMN (DMSOd6): δ 8,32-8,30(2H, m), 7,81 (1H, br), 7,59(1 H, dd, .8,7, 2,3Hz), 7,26-7,21 (3H, m), 6,97(1 H, d, 8,9Hz), 4,85(1 H, d, 17,4Hz), .4,50(1 H, d, 17,4Hz), 3,91 (3H, s), 3,75(3H, s), 3,69-3,60(1 H, m), 3,01- .2,96(2H, m), 2,83(1 H, dd, 14,2, 4,6Hz), 2,55-2,49(1 H, m), 1,48(9H, s) MS: 512(M-tBu)+
Exemplo 52: 5-([6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il1sul- fonil) -2-metilfenilcarbamato de terc-butila (composto 52)
RMN (DMSO-de): δ 8,83(1 Η, s), 8,01(1 Η, m), 7,82(1 Η, br), .7,51(1 Η, dd, 8,0, 1,8Hz), 7,42(1 H, d, 8,0Hz), 7,27-7,23(2H, m), 6,97(1 H, d, .9,5Hz), 4,86(1 H, d, 17,5Hz), 4,50(1 H, d, 17,5Hz), 3,74(3H, s), 3,69-3,60(1 H, m), 3,03-2,93(2H, m), 2,83(1 H, dd, 14,3, 4,6Hz), 2,55-2,48(1 H, m), 2,29(3H, s), 1,49(9H, s)
MS: 496(M-tBu)+
Exemplo 53: 3-((1-r(4-clorofenil)sulfonil1-3.7-dioxo-1.4-diazepan-6-il)metil) benzonitrila (composto 53)
RMN (CDCI3): δ 7,95(2H, d, 8,7Hz), 7,58-7,51 (3H, m), 7,47- .7,38(3H, m), 5,79(1 H1 br), 5,01 (1H, d, 17,7Hz), 4,41(1H, d, 17,7Hz), 3,42- .3,18(4H, m), 2,60(1 H, dd,14,5,7,5Hz) MS: 418(M+H)+
Exemplo 54: 4-r(4-clorofenil)sulfonin-6-f2-metóxi-5-(trifluorometil)benzin-1 .4- diazepan-2.5-diona (composto 54)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(3H, d, J=8,7Hz), .7,31 (1H, s), 6,92(1 H, d, J=8,6Hz), 5,70-5,64(1 H, br), 5,02(1 H, d, J=17,7Hz), .4,39(1 H1 d, J=17,7Hz), 3,88(3H, s), 3,48-3,40(1 H, m), 3,26-3,15(3H, m),2,61 (1 H,dd, J=14,2,8,9Hz) MS: 491(M+H)+
Exemplo 55: N-(2-cloro-5-(í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diaze- pan-1-il1sulfonil)fenil)-N'-etiluréia (composto 55)
RMN (CDCI3): δ 8,59(1 Η, d, J=2,1Hz), 7,66(1 H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,49 (1 H, d, J=8,5Hz), 7,17(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,00(1 H, d, J=2,5Hz), 6,85(1 H, s), 6,76(1 H, d, J=8,8Hz), 5,99(1 H, br), 5,06-4,99(2H, m),4,44 (1 H, d, J=17,9Hz), 3,80(3H, s), 3,54-3,45(1 H, m), 3,38-3,18(4H, m), 3,10 (1H, dd, J=14,1, 4,7Hz), 2,47(1H, dd, J=14,1, 9,0Hz), 1,21(3H, t, J=7,2Hz)
MS: 543(M+H)+
Exemplo 56: 4-r(4-clorobenzil)sulfonill-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1,4-diaze- pan-2.5-diona (composto 56)
RMN (CDCI3): δ 7,28-7,13(6H, m), 6,83(1 H, d, J=8,7Hz), 5,82- 5,76 (1 H, br), 4,80(1 H, d, J=14,0Hz), 4,70(1 H, d, J=14,0Hz), 4,38(1 H, d, J=18,0Hz), 3,84(3H, s), 3,69(1 H, d, J=18,0Hz), 3,40-3,29(3H, m), 3,26- 3,16 (1 H, m), 2,62(1 H, dd, J=13,9, 7,6Hz) MS: 471(M+H)+
Exemplo 57: 4-í(4-clorofenil)sulfonil1-6-(5-hidróxi-2-metoxibenzil)-1,4-diaze- pan-2,5-diona (composto 57)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,6Hz), 7,52(2H, d, J=8,6Hz), 6,73 (1 H, d, J=8,7Hz), 6,69(1 H, dd, J=8,7, 2,8Hz), 6,58(1 H, d, J=2,8Hz), 5,63-5,58 (1 H, br), 4,97(1 H, d, J=17,7Hz), 4,59(1 H, s), 4,41 (1H, d, J=17,7Hz), 3,76 (3H, s), 3,49-3,40(1 H, m), 3,28-3,20(1 H, m), 3,17-3,06(2H, m), 2,53(1 H, dd, J=14,0, 8,9Hz)
MS: 439(M+H)+
Exemplo 58: cloridrato de 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-(r4-(1H-pirazol-3- iDfenillsulfonil) -1.4-diazepan-2.5-diona (composto 58)
RMN (DMSO-de): δ 8,06(2H, d, J=8,5Hz), 7,93(2H, d, J=8,5Hz),7,85-7,81 (2H, m, J=2,1Hz), 7,27-7,21 (2H, m), 6,96(1 H, d, J=9,5Hz), 6,89(1 H, d, J=2,3Hz), 4,90(1 H, d, J=17,5Hz), 4,57(1 H, d, J=17,5Hz), 3,74(3H, s), 3,72- 3,64(1H, m), 3,62-3,58(1 H1 m), 3,04-2,94(2Η, m), 2,83(1 Η, dd, J=14,3,4,8Ηz)
MS: 489(Μ+Η)+
Exemplo 59: 4-f(4-clorofenil)sulfonin-6-r2-rmetoximetóxi)-5-metilbenzill-1 ,4- diazepan-2,5-diona (composto 59)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,8Hz), 7,52(2H, d, J=8,8Hz),7,01 (1H, dd, J=8,3, 1,8Hz), 6,95(1 H, d, J=8,3Hz), 6,85(1 H, d, J=1,8Hz), 5,80-5,74 (1 H, br), 5,16(1 H, d, J=6,6Hz), 5,14(1 H, d, J=6,6Hz), 4,99(1 H, d, J=17,6Hz), 4,40(1 H, d, J=17,6Hz), 3,55-3,40(1 H, m), 3,43(3H, s), 3,30-3,21 (1H, m), 3,19-3,10(2H, m), 2,57(1 H, dd, J=14,1, 9,5Hz), 2,24(3H, s) MS: 489(M+Na)+
Exemplo 60: (3S.6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(4-clorofeninsulfonin-3- metil-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 60)
RMN (CDCl3): δ 8,02(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),7,20(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,08 (1 H, d, J=2,6Hz), 6,79(1 H, d, J=8,8Hz), 5,95-5,87(1 H, br), 5,12(1 H, q, J=7,4Hz), 3,81 (3H, s), 3,36-3,21 (4H, m), 2,80(1 H, dd, J=13,2, 8,7Hz), 1,59(3H, d, J=7,3Hz) MS: 471 (M+H)+
Exemplo 61: (3R.6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonil1-3- metil-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 61)
RMN (CDCl3): δ 8,02(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),7,20(1 H, dd, J=8,7, 2,4Hz), 7,08 (1 H, d, J=2,4Hz), 6,79(1 H, d, J=8,7Hz),5,91 (1H, br), 5,12(1 H, q, J=7,4Hz), 3,81 (3H, s), 3,35-3,20(4H, m), 2,80(1 H, dd, J=13,1, 8,6Hz), 1,59(3H, d, J=7,4Hz)
MS: 471 (M+H)+ Ponto de fusão: 78-80°C
Exemplo 62: 2-(4-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -ill sulfonillfeniDetilcarbamato de terc-butila (composto 62)
RMN (DMSO-de): δ 7,85-7,82(3H, m), 7,45(2H, d, 8,2Hz), 7,26-7,23(2H, m), 6,97 (1 H, d, 8,3Hz), 6,94-6,92(1 H, m), 4,86(1 H1 d, 17,5Hz),4,53(1 H, d, 17,5Hz), 3,74 (3H, s), 3,70-3,60(1 H, m), 3,22-3,16(2H, m), 2,99-2,95(2H, m), 2,85-2,78(3H, m), 2,54-2,47(1 H, m), 1,35(9H, s) MS: 466(M-Boc)+
Exemplo 63: (3R.6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-3- metil-1.4-diazepan-2,5-diona (composto 63)
RMN (CDCI3): δ 7,99(2H, d, J=8,6Hz), 7,53(2H, d, J=8,6Hz), .7,20(1 H1 dd, J=8,8, 2,6Hz), 6,99(1 H, d, J=2,6Hz), 6,78(1 H1 d, J=8,8Hz), .5,90(1 H, d, J=6,3Hz), 5,49(1 H, q, J=7,4Hz), 3,78(3H, s), 3,40-3,33(1 H, m), .3,29(1 H, d, J=11,7Hz), 3,22(1 H, dd, J=14,2, 3,7Hz), 3,06(1 H, dd, J=11,7, .6,9Hz), 2,38(1 H, dd, J=14,2, 9,4Hz), 1,65(3H, d, J=7,4Hz)
MS: 471(M+H)+
Exemplo 64: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-4.8-diazaes- piror2.61nonan-5.9-diona (composto 64)
RMN (CDCI3): δ 8,02(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz), .7,20(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,04(1 H, d, J=2,5Hz), 6,78(1 H, d, J=8,8Hz), .5,64(1 H, br), 4,09-4,00(1 H, m), 3,80(3H, s), 3,25-3,20(2H, m), 3,15(1 H, dd, J=14,2, 4,7Hz), 2,43-2,32(2H, m), 1,66-1,55(1 H, m), 1,42-1,35(1 H, m), 1,15- .1,09(1 H,m)
MS: 483(M+H)+
Exemplo 65: 4-r(6-cloro-3-piridil)sulfonin-6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-1 A- diazepan-2,5-diona (composto 65)
RMN (CDCI3): δ 8,94(1 Η, d, J=2,4Hz), 8,29(1 H, dd, J=8,7, .2,4Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7Hz), 6,92(1 H, dt, J=8,9, 3,1 Hz), 6,81-6,75(2H, m), .5,83(1 H, br), 4,97(1 H, d, J=17,6Hz), 4,42(1 H, d, J=17,6Hz), 3,79(3H, s), .3,55-3,45(1 H, m), 3,27(1H, dt, J=13,3, 4,3Hz), 3,19(1H, dd, J=13,3, 1,5Hz), .3,10(1H, dd, J=14,0, 5,1Hz), 2,57(1H, dd, J=14,0, 8,7Hz)
MS: 442(M+H)+
Exemplo 66: 4-r(5-cloro-2-tienil)sulfonil1-6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-1 A- diazepan-2,5-diona (composto 66)
RMN (CDCI3): δ 7,69(1 Η, d, J=4,1Hz), 6,98-6,87(2H, m), 6,86- .6,72(2H, m), 5,80-5,73(1 H, br), 4,91 (1H, d, J=17,7Hz), 4,37(1 H, d, J=17,7Hz), 3,80(3H, s), 3,51-3,40(1H, m), 3,28-3,19(2H, m), 3,19(1H, dd, J=14,0, 5,0Hz), 2,63(1 H, dd, J=14,1, 8,8Hz)
MS: 447(M+H)+ Exemplo 67: 6-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxibenzin-4-r(4-clorofenil)sulfonil1-1 A- diazepan-2.5-diona (composto 67)
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,53(2H, d, J=8,7Hz), .6,89(1 H, d, J=9,0Hz), 6,50(1 H1 d, J=6,1Hz), 5,71-5,64(1 H, br), 5,01 (1H, d, J=17,7Hz), 4,39(1 H, d, J=17,7Hz), 3,80(3H, s), 3,48-3,38(1 H, m), 3,27- .3,03(3H, m), 2,57(1 H1 dd, J=14,1, 8,8Hz)
MS: 475(M+H)+ Ponto de fusão: 80-90°C
Exemplo 68: 4-f(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)sulfonill-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-1.4-diazepan-2.5-diona (composto 68)
RMN (CDCI3): δ 8,20(1 H1 d, J=8,0Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,7, .2,6Hz), 7,02(1 H, d, J=2,6Hz), 6,80(1 H, d, J=10,1Hz), 6,80(1 H, d, J=8,8Hz), .5,76-5,70(1 H, br), 5,12(1 H, d, J=17,9Hz), 4,42(1 H1 d, J=17,9Hz), 3,87(3H, s), .3,83(3H, s), 3,50-3,40(1 H, m), 3,28-3,09(3H, m), 2,52(1 H, dd, J=14,2, 9,3Hz) MS: 505(M+H)+
Exemplo 69: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(2,5-dimetoxifenil)sulfonil1-1A- diazepan-2.5-diona (composto 69)
RMN (CDCI3): δ 7,62(1 Η, d, J=3,1Hz), 7,19(1 H, dd, J=8,8, .2,7Hz), 7,14(1 H, dd, J=9,1, 3,1Hz), 6,99(1 H, d, J=2,7Hz), 6,93(1 H, d, J=9,1 Hz), 6,79(1 H, d, J=8,8Hz), 5,72-5,68(1 H, br), 5,18(1 H, d, J=18,1Hz), .4,42(1 H1 d, J=18,1Hz), 3,86(3H, s), 3,83(3H, s), 3,82(3H, s), 3,51-3,40(1 H, m), 3,22-3,17(2H, m), 3,12(1 H, dd, J=14,2, 4,4Hz), 2,50(1 H, dd, J=14,2, .9,5Hz)
MS: 483(M+H)+
Exemplo 70: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-[(2-metóxi-5-metilfenil)sulfonil1-1 A- diazepan-2.5-diona (composto 70)
RMN (CDCI3): δ 7,93(1 Η, d, J=2,0Hz), 3,39(1 H, dd, J=8,5, .2,0Hz), 7,19(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 6,98(1 H, d, J=2,6Hz), 6,89(1 H, d, J=8,5Hz), 6,79(1 H, d, J=8,7Hz), 5,78-5,71 (1H, br), 5,19(1 H, d, J=18,1Hz), .4,41 (1H, d, J=18,1Hz), 3,84(3H, s), 3,82(3H, s), 3,52-3,39(1 H, m), 3,20- .3,07(3H, m), 2,49(1 H, dd, J=14,2, 9,4Hz), 2,38(3H, s) MS: 467(M+H)+ Exemplo 71: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-(r2-metóxi-5-(trifluorometil) fe- nillsulfonil) -1,4-diazepan-2.5-diona (composto 71)
RMN (CDCI3): δ 8,41(1 Η, d, J=2,0Hz), 7,86(1 H, dd, J=8,7, .2,0Hz), 7,20(1 H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 7,10(1 H, d, J=8,8Hz), 6,99(1 H, d, J=2,7Hz), 6,79(1 H, d, J=8,7Hz), 5,78-5,71 (1H, br), 5,16(1 H, d, J=18,0Hz), .4,44(1 H, d, J=18,0Hz), 3,95(3H, s), 3,83(3H, s), 3,50-3,40(1 H, m), 3,28- .3,08(3H, m), 2,52(1 H, dd, J=14,2, 9,4Hz) MS: 521(M+H)+
Exemplo 72: 6-(5-flurro-2-metoxibenzil)-4-(r4-(trifluorometil)fenil1sulfonil) - .1,4-diazepan-2,5-dion; (composto 72)
RMN (CCCI3): δ 8,16(2H, d, J=8,3Hz), 7,82(2H, d, J=8,3Hz), .6,92(1 H, dt, J=8,8, 3,1 Hz), 6,80-6,75(2H, m), 5,66(1 H, br), 5,02(1 H, d, J=17,6Hz), 4,43(1 H, d, J=17,6Hz), 3,79(3H, s), 3,53-3,45(1H, m), 3,26(1H, dt, J=13,3, 4,3Hz), 3,18(1H, dd, J=13,3, 1,6Hz), 3,11(1H, dd, J=14,0, 4,9Hz), .2,57(1 H, dd, J=14,0, 8,7Hz) MS: 475(M+H)+
Exemplo 73: 6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-4-f(4-metilfenil)sulfonin-1,4-diaze- pan-2,5-diona (composto 73)
RMN (CDCI3): δ 7,91 (2H, d, J=8,3Hz), 7,34(2H, d, J=8,3Hz), .6,96-6,88(1 H, m), 6,79-6,74(2H, m), 5,71-5,65(1 H, br), 5,04(1 H, d, J=17,6Hz), 4,39(1 H, d, J=17,6Hz), 3,79(3H, s), 3,52-3,44(1H, m), 3,28- .3,10(3H, m), 2,53(1 H, dd, J=14,0, 9,0Hz), 2,45(3H, s) MS: 421(M+H)+
Exemplo 74: 4-f(4-aminofenil)sulfonin-6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-1,4-diaze- pan-2.5-diona (composto 74)
RMN (CDCI3): δ 7,80(2H, d, J=8,7Hz), 6,96-6,87(1 H, m), 6,83- .6,72(2H, m), 6,68(2H, d, J=8,7Hz), 5,73-5,69(1 H, br), 5,02(1 H, d, J=17,7Hz), .4,37(1 H, d, J=17,7Hz), 4,26(2H, s), 3,79(3H, s), 3,50-3,37(1 H, m), 3,20- .3,07(3H, m), 2,54(1 H, dd, J=14,1, 9,1 Hz)
MS: 422(M+H)+
Exemplo 75: 4-r(4-bromofenil)sulfonin-6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-1,4-diaze- pan-2.5-diona (composto 75) RMN (CDCI3): δ 7,89(2Η, d, J=8,6Hz), 7,69(2Η, d, J=8,6Hz), 6,98-6,88 (1 Η, m), 6,82-6,76(2H, m), 5,81-5,76(1 H, br), 5,00(1 H, d, J=17,8Hz), 4,41 (1H, d, J=17,8Hz), 3,79(3H, s), 3,54-3,39(1 H, m), 3,30-3,05 (3H, m), 2,55(1 H, dd, J=14,1, 8,9Hz) MS: 485(M+H)+
Exemplo 76: 6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-4-r(4-fluorofenil)sulfonin-1.4-diaze- pan-2,5-diona (composto 76)
RMN (CDCI3): δ 8,06(2H, dd, J=8,8, 4,9Hz), 7,22(2H, t, J=8,8Hz),6,97-6,89 (1 H, m), 6,80-6,73(2H, m), 5,78-5,72(1 H, br), 5,01 (1H, d, J=17,8Hz), 4,41 (1H, d, J=17,8Hz), 3,80(3H, s), 3,53-3,43(1 H, m), 3,29-3,23 (1 H, m), 3,20-3,10(2H, m), 2,56(1 H, dd, J=14,0, 8,8Hz) MS: 425(M+H)+
Exemplo 77: 6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-4-r(4-metoxifenil)sulfonil1-1,4-diaze- pan-2.5-diona (composto 77)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=9,0Hz), 7,00(2H, d, J=9,0Hz),6,94-6,86 (1 H, m), 6,80-6,72(2H, m), 5,75-5,70(1 H, br), 5,03(1 H, d, J=17,8Hz), 4,39(1 H, d, J=17,8Hz), 3,89(3H, s), 3,79(3H, s), 3,52-3,40(1 H, m), 3,26-3,17(1 H, m), 3,17-3,08(2H, m), 2,54(1 H1 dd, J=14,1, 8,9Hz) MS: 437(M+H)+
Exemplo 78: 3-(F6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1 - illsulfonil) propanoato de metila (composto 78)
RMN (CDCI3): δ 6,99-6,87(2H, m), 6,84-6,79(1 H, m), 5,80- 5,74 (1 H, br), 4,78(1 H, d, J=17,7Hz), 4,31 (1H, d, J=17,7Hz), 3,91 (2H, t, J=7,3Hz), 3,84(3H, s), 3,73(3H, s), 3,59-3,48(1 H, m), 3,42-3,19(3H, m),3,84 (2H, dt, J=7,3, 1,8Hz), 2,67(1 H, dd, J=14,1, 8,7Hz) MS:417(M+H)+
Exemplo 79: 6-(2-clorobenzilM-r(4-clorofenil)sulfonin-1.4-diazepan-2.5-diona (composto 79)
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),7,36(1 H, dd, J=5,8, 2,4Hz), 7,25-7,16 (3H, m), 5,97(1 H, br), 4,99(1 H, d, J=17,7Hz), 4,41 (1H, d, J=17,7Hz), 3,57-3,48(1 H, m), 3,34-3,18(3H, m),2,72(1 H, dd, J=14,2, 8,2Hz) MS: 427(M+H)+
Exemplo 80: 4-f(4-clorofeninsülfonil1-6-(3.5-diclorobenzil)-1.4-diazepan-2.5- diona (composto 80)
RMN (CDCI3): δ 7,95(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz)( 7,25(1 H, d, J=VHz), 7,02(2H, d, J=1,7Hz), 5,81 (1H, br), 5,02(1 H, d, J=17,8Hz), 4,42(1 H, d, J=17,8Hz), 3,38-3,13(4H, m), 2,5(1 H, dd, J=14,4,7,8Hz)
MS: 461(M+H)+
Exemplo 81: 4-f(4-clorofenil)sulfonil1-6-(2.5-dimetoxibenzil)-1.4-diazepan-2.5- diona (composto 81)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),6,78-6,71 (2H, m), 6,62(1 H, d, J=2,7Hz), 5,61-5,57(1 H, br),4,99(1 H, d, J=17,6Hz), 4,41 (1H, d, J=17,6Hz), 3,76(3H, s), 3,74(3H, s), 3,50-3,40(1 H, m), 3,28-3,19(1 H, m), 3,16-3,07(2H, m), 2,55(1 H, dd, J=14,1, 9,3Hz) MS: 453(M+H)+
Exemplo 82: 6-(1.3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-r(4-clorofeninsulfonil1-1.4-dia- zepan-2,5-diona (composto 82)
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),6,73(1 H, d, J=7,8Hz), 6,60(1 H, d, J=1,4Hz), 6,56(1 H, dd, J=7,8, 1,4Hz),5,95(2H, s), 5,70-5,63(1 H, br), 4,99(1 H, d, J=17,5Hz), 4,43(1 H, d, J=17,5Hz),3,33-3,19(2H, m), 3,18-3,08(2H, m), 2,48(1 H, dd, J=14,4, 8,5Hz) MS: 437(M+H)+
Exemplo 83: 4-r(4-clorofenil)sulfonin-6-(2-fluoro-5-metoxibenzil)-1,4-dia- zepan-2.5-diona (composto 83) RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),6,95(1 H, t, J=9,2Hz), 6,78-6,70(1 H, m), 6,68-6,61 (1H, m), 5,81-5,76(1 H, br),4,99(1 H, d, J=17,6Hz), 4,42(1 H, d, J=17,6Hz), 3,76(3H, s), 3,50-3,33(1H, m),3,32-3,11 (3H, m), 2,63(1 H, dd, J=14,4, 8,9Hz) MS: 441(M+H)+
Exemplo 84: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(4-clorofenil)-3.7-dioxo-1.4-diaze- pan-1-carboxamida (composto 84)
RMN (DMSOd6): δ 11,08(1 H, s), 7,75(1 H, d, J=3,5Hz), 7,57(2H, d, J=8,8Hz), 7,39(2H, d, J=8,8Hz), 7,36(1 H, d, J=2,5Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8,2,5Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8Hz), 4,78(1 H, d, J=17,3Hz), 4,63(1 H, d, J=17,3Hz), 4,00-3,90(1 H, m), 3,80 (3H, s), 3,23(1 H, t, J=12,9Hz), 3,08-2,99(2H, m),2,67(1 H, dd, J=14,4, 9,0Hz) MS: 436(M+H)+
Exemplo 85: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-N-r(1 R)-1-feniletin-1,4-dia- zepan-1-carboxamida (composto 85)
RMN (CDCI3): δ 9,43(1 Η, brd, J=7,0Hz), 7,39-7,30(4H, m), 7,29-7,25(1 H, m), 7,24-7,20 (1 H, m), 7,12(1 H, d, J=2,3Hz), 6,81 (0,5H, d, J=8,8Hz),6,80(0,5H, d, J=8,8Hz), 5,77 (0,5H, br), 5,73(0,5H, br), 5,41 (0,5H, d, J=17,4Hz), 5,38(0,5H, d, J=17,4Hz), 5,10-4,99(1 H, m), 4,12(0,5H, d, J=17,4Hz), 4,08(0,5H, d, J=17,4Hz), 3,83(1,5H, s), 3,82(1,5H, s), 3,73-3,62 (1 H, m), 3,35-3,28(2H, m), 3,08(1 H, dd, J=14,0, 5,1 Hz), 2,64-2,56(1 H, m), 1,55(1,5H, d, J=7,0Hz), 1,54(1,5H, d, J=7,0Hz) MS: 430(M+H)+
Exemplo 86: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-N-r(1 S)-1 -feniletill-1 A- diazepan-1-carboxamida (composto 86)
RMN (CDCI3): δ 9,44(1 Η, brd, J=6,7Hz), 7,37-7,17(6H, m),7,12(1 H, d, J=2,3Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,7, 2,3Hz), 5,80(1 H, brd, J=15,3Hz),5,42(0,5H, d, J=17,4Hz), 5,39 (0,5H, d, J=17,4Hz), 5,10-4,98(1H, m),4,13(0,5H, d, J=17,4Hz), 4,08 (0,5H, d, J=17,4Hz), 3,84(1,5H, s), 3,83(1,5H, s), 3,72-3,62(1 H, m), 3,33-3,25(2H, m), 3,19(1H, dd, J=14,0, 5,2Hz), 2,63-2,53 (1 H, m), 1,60-1,48(3H, m) MS: 430(M+H)+
Exemplo 87: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(5-cloro-2-piridil)-3,7-dioxo-1 A- diazepan-1-carboxamida (composto 87)
RMN (DMSO-de): δ 11,64(1 H, s), 8,37(1 H, d, J=2,3Hz), 8,01 (1H, d, J=8,9Hz), 7,95(1 H, dd, J=8,9, 2,3Hz), 7,75(1 H, d, J=3,4Hz), 7,35(1 H, d, J=2,6Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,00(1 H, d, J=8,8Hz), 4,81 (1H, d, J=17,3Hz), 4,63(1 H, d, J=17,3Hz), 4,02-3,91 (1H, m), 3,79(3H, s), 3,24(1 H, t, J=12,5Hz), 3,07-2,94(2H, m), 2,66(1 H, dd, J=14,0, 8,6Hz) MS: 437(M+H)+ Exemplo 88: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-metil-3.7-dioxo-N-r(1 FO-1 -feniletill-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 88)
RMN (DMSO-de): δ 9,39(0,5H, d, 6,8Hz), 9,37(0,5H, d, 6,4Hz),7,35-7,29(5H, m), 7,28-7,24(2H, m), 7,00-6,97(1 H, m), 4,91 -4,84(2H, m), 4,58(0,5H, d, 17,1Hz), 4,55(0,5H, d, 17,1Hz), 4,02-3,98(1 H, m), 3,78(3H, s),3,17-3,09(1 H, m), 2,98(1 H, dd, 15,0, 5,1Hz), 2,72(1,5H, s), 2,68(1,5H, s),2,67-2,58(2H, m), 1,42(3H, d, 7,0Hz) MS: 444(M+H)+
Exemplo 89: N-benzil-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N,4-dimetil-3.7-dioxo-1 .4- diazepan-1-carboxamida (composto 89)
RMN (DMSO-de): δ 7,40-7,20(7H, m), 6,98(1 H, d, 8,9Hz), 4,81-4,12(3H, m), 4,01-3,85(1 H, m), 3,84-3,65(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,45-3,10(4H, m), 3,05-2,88(1 H, m), 2,84-2,55(5H, m) MS: 444(M+H)+
Exemplo de Referência 134: 4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonin-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto S134)
Ao composto 22 (753 mg) em solução de tetraidrofurano (25 ml),5% carbono de platina (catalisador de enxofre envenenado) (150 mg) foi adi- cionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 15 horas. A seguir, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/3 a 1/2) para obter o composto titular (559 mg).
Exemplo 90: cloridrato de 4-r(3-amino-4-clorofenil)sulfonin-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 90)
Ao composto S134 (438 mg) em solução de clorofórmio (5 ml), uma solução 4M d cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano (0,96 ml) foi adicionado em temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (259 mg). RMN (DMSO-de): δ 7,85-7,80(1 Η, br), 7,44(1 Η, d, J=8,3Hz),7,40(1 H, d, J=2,3Hz), 7,28-7,23(2H, m), 7,00-6,94(2H, m), 4,86(1 H, d, J=17,5Hz), 4,47(1 H, d, J=17,5Hz), 3,76(3H, s), 3,72-3,65(1 H, m), 3,02- .2,98(2H, br), 2,85(1 Η, dd, J=14,2, 4,2Hz), 2,55-2,45(1 Η, m)
MS: 472(M+H)+ Ponto de fusão: 120-122°C
Exemplo de Referência 135: acetato de (r(2E)-2-(r(terc-butoxicarbonil) ami- nolmetil) -3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenil1amino) etila (composto S135)
Ao composto S23 (123 g) em solução de cloreto de metileno (400 ml), cloridrato glicina de éster metílico (51 g), 1-hidroxibenzotriazol (49 g), trietilamina (53 ml), e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (76 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de rea- ção foi diluída com água destilada, então o precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente la- vada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, água destilada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solu- ção salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentra- da. O resíduo foi recristalizado de hexano/acetato de etila para obter o com- posto titular (131,5 g).
Exemplo de Referência 136: cloridrato de acetato de (í(2E)-2-(aminometil)-3- (5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenil1amino)etila (composto S136)
Uma solução misturada do composto S135 (131,5 g) e uma so- lução 4M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila (350 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução de reação foi diluída com éter dietílico, então o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (109,3 g).
Exemplo de Referência 137: cloridrato de acetato de f((2E)-3-(5-cloro-2- metoxifenil)-2-(r(2.4.6-trimetoxibenzil)amino1metil)-2-propenil)amino1etila (composto S137)
Ao composto S136 (55,8 g) em solução de tetraidrofurano (800 ml), 2,4,6-trimetoxibenzaldeído (30,5 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A seguir, borohidreto de tria- cetóxi de sólido (50 g) foi adicionado na solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água destilada foi adicio- nada na solução de reação, então tetraidrofurano foi destilado a vácuo. A camada aquosa restante foi basificada por uma solução aquosa de hidróxido de sódio, então a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e parcialmente destilada a vácuo. Uma solução 4M de cloreto de hi- drogênio/acetato de etila foi adicionada na solução restante e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minutos. O precipitado foi co- letado por filtração para obter o composto titular (75,7 g).
RMN (DMSOd6): δ 9,12(1 Η, br), 8,58(1 Η, br), 7,59(1 Η, s),7,48 (1 Η, d, J=8,9Hz), 7,32(1 Hf s), 7,13(1H, d, J=8,9Hz), 6,23(2H, s),4,13 (2H, q, J=7,1Hz), 3,96(2H, d, J=5,7Hz), 3,84-3,70(16H, m), 1,21(3H, t, J=7,1Hz)
Exemplo de Referência 138: cloridrato de ácido í((2E)-3-(5-cloro-2- metoxifenin-2-([(2,4,6-trimetoxibenzinamino1metil) -2-propenil)amino1acético (composto S138)
Ao composto S137 (148,5 g) em solução de metanol (300 ml), solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (300 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi neutralizada por 6M ácido clorídrico (100 ml), então o metanol foi destila- do a vácuo. Núcleos de cristal foram adicionados na solução restante e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minutos. O precipi- tado foi coletado por filtração para obter o composto titular como um produto bruto (143,1 g).
Exemplo de Referência 139: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-1 -(2,4.6- trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-2.5-diona (composto S139)
Uma solução do composto S138 (53 g) e 1-hidroxibenzotriazol (14 g) em N,N-dimetilformamida (1000 ml) foi adicionado em gotas em uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (24 g) e trietilamina (17 ml) em N,N-dimetilformamida (500 ml) durante 2 horas. Após gotejar, o composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. A- cetato de etila e 1N ácido clorídrico foram adicionados ao resíduo e a mistu- ra foi agitada durante 30 minutos. O composto insolúvel foi coletado por fil- tração e lavado com água destilada e acetato de etila. Acetato de etila e so- lução aquosa 1N de hidróxido de sódio foram adicionados ao sólido obtido e agitada durante 30 minutos. O composto insolúvel foi coletado por filtração e lavado com água destilada e acetato de etila. Um solvente misturada de te- traidrofurano/metanol=1/1 foi adicionado no sólido obtido e a mistura foi agi- tada sob aquecimento e refluxo durante 30 minutos. A solução foi deixada para resfriar em temperatura ambiente, então a solução misturada foi filtrada por celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila para obter o composto titular (22,1 g). RMN (CDCI3): δ 7,6(1 Η, s), 7,29-7,19(1 Η, m), 6,76-6,69(2H, m),6,05(1 H, br), 5,75(2H, s), 4,52(2H, s), 4,23(2H, s), 4,05(2H, d, J=6,1Hz),3,80-3,74(6H, m), 3,52(6H, s)
Exemplo de Referência 140: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-(2.4.6-trimetoxi- benzil)-1.4-diazepan-2,5-diona (composto S140A). (6S)-6-(5-cloro-2-meto- xibenzil)-1 -(2,4.6-trimetoxibenzil)-1.4-diazepan-2,5-diona (composto S140B), e (6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenziD-1 -(2,4,6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-2,5- diona (composto S140C)
Ao composto S139 (16,3 g) em solução de tetraidrofurano (600 ml), 2% carbono de platina (catalisador de enxofre envenenado) (7,3 g) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em tempera- tura ambiente durante 60 horas. A seguir, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de síli- ca gel (clorofórmio/acetato de etila/metanol=7/1/0,5) para obter o composto titular (composto S140A) (13,1 g). O composto S140A foi separado usando CHIRALCEL OD-H
(Daicel Chemical Industries) (movimento de fase: acetonitrila/ácido trifluoro- acético = 100/0,1) para obter o composto S140B e o composto S140C.
(Composto S140A)
RMN (CDCI3): δ 7,14(1 Η, dd, J=8,7, 2,5Hz), 6,88(1 H, d, J=2,5Hz), 6,69(1 H, d, J=8,7Hz), 5,98(2H, s), 5,94(1 H, br), 4,8(1 H, d, J=13,7Hz), 4,30-4,20(2H, m), 3,83(3H, s), 3,78-3,69(4H, m), 3,63(6H, s),3,38(1 H, dd, J=15,4, 12,2Hz), 3,11(1H, dd, J=13,0, 3,2Hz), 2,94(1H, dd, J=15,4, 4,9Hz), 2,5(1 Η, dd, J=13,0, 10,7Hz)
(Composto S140B)
RMN (CDCl3): δ 7,14(1 Η, dd, J=8,7, 2,5Hz), 6,88(1 H1 d, J=2,5Hz), 6,69(1 H, d, J=8,7Hz), 5,98(2H, s), 5,94(1 H, br), 4,8(1 H, d, J=13,7Hz), 4,30-4,20(2H, m), 3,83(3H, s), 3,78-3,69(4H, m), 3,63(6H, s),3,38 (1 H, dd, J=15,4, 12,2Hz), 3,11(1H, dd, J=13,0, 3,2Hz), 2,94(1H, dd, J=15,4, 4,9Hz), 2,5(1 H, dd, J=13,0, 10,7Hz)
(composto S140C)
RMN (CDCl3): δ 7,14(1H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 6,88(1H, d, J=2,5Hz), 6,69(1 H, d, J=8,7Hz), 5,98(2H, s), 5,94(1 H, br), 4,8(1 H, d, J=13,7Hz), 4,30-4,20(2H, m), 3,83(3H, s), 3,78-3,69(4H, m), 3,63(6H, s),3,38 (1 H, dd, J=15,4, 12,2Hz), 3,11(1H, dd, J=13,0, 3,2Hz), 2,94(1H, dd, J=15,4, 4,9Hz), 2,5(1 H, dd, J=13,0, 10,7Hz)
Exemplo de Referência 141 A: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-4-(2,4,6- trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 2-clorofenila (composto S141A)
Ao composto S140A (4,07 g) em solução de tetraidrofurano (200 ml), uma solução de 1,59M hexano de n-butillítio (6 ml) foi adicionado a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A seguir, clorocarbonato de 2-clorofenila (1,4 ml) foi adicionado na solução de reação a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A so- lução de reação foi diluída com solução aquosa de hidrogenossuIfato de po- tássio saturado e água destilada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina sa- turada e água destilada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (he- xano/acetato de etila/metanol=1/2/0 a 3/3/1) para obter o composto titular (4,21 g).
RMN (CDCl3): δ 7,44-7,40(1 Η, m), 7,33-7,12(4H, m), 6,93(1 H1 d, J=2,6Hz), 6,73(1 H, d, J=8,8Hz), 6,05(2H, s), 5,06(1 H, d, J=17,6Hz), 4,83(1 H, d, J=13,7Hz), 4,44(1 H, d, J=17,6Hz), 4,34(1 H, d, J=13,7Hz), 3,83(3H, s),3,77 (3H, s), 3,7(6H, s), 3,57-3,45(1 H, m), 3,29-3,14(2H, m), 3,07(1 H, dd, J=KI1 3,8Hz), 2,38(1 H1 dd, J=14,1, 9,8Hz)
Exemplo de Referência 141B: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-4-(2.4,6- trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de (6S)-2-clorofenila (composto S141B)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re-
ferência 141 A, isto é, o composto S140A, o composto S140B foi usado se- guindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 141A para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,44-7,40(1 Η, m), 7,33-7,12(4H, m), 6,93(1 H, d, J=2,6Hz), 6,73(1 H, d, J=8,8Hz), 6,05(2H, s), 5,06(1 H, d, J=17,6Hz), 4,83(1 H, d, J=13,7Hz), 4,44(1 H, d, J=17,6Hz), 4,34(1 H, d, J=13,7Hz), 3,83(3H, s),3,77 (3H, s), 3,7(6H, s), 3,57-3,45(1 H, m), 3,29-3,14(2H, m), 3,07(1 H, dd, J=14,1, 3,8Hz), 2,38(1 H, dd, J=14,1, 9,8Hz)
Exemplo de Referência 141C: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6- trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de (6R)-2-clorofenila (composto S141C)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 141 A, isto é, o composto S140A, o composto S140C foi usado se- guindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 141A para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,44-7,40(1 Η, m), 7,33-7,12(4H, m), 6,93(1 H, d, J=2,6Hz), 6,73(1 H, d, J=8,8Hz), 6,05(2H, s), 5,06(1 H, d, J=17,6Hz), 4,83(1 H, d, J=13,7Hz), 4,44(1 H, d, J=17,6Hz), 4,34(1 H, d, J=13,7Hz), 3,83(3H, s),3,77 (3H, s), 3,7(6H, s), 3,57-3,45(1 H, m), 3,29-3,14(2H, m), 3,07(1 H, dd, J=14,1, 3,8Hz), 2,38(1 H, dd, J=14,1, 9,8Hz)
Exemplo de Referência 142A: 3-r(1R)-1-(fí(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzin-3,7- dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1 -illcarbonillamino) propill benzoato de terc-butila (composto S142A) e 3-r(1R)-1-((r(6S)-6-(5-cloro-2- metoxibenzin-3.7-dioxo-4-(2.4.6-trimetoxibenzil)-1.4-diazepan-1-incarbonil) amino)propil1benzoato de terc-butila (composto S142B)
Ao composto S141A (3 g) em solução de N,N-dimetilformamida (6 ml), 4-dimetilaminopiridina foi adicionada sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. A seguir, o com- posto S83 (2 g) e trietilamina (1,6 ml) foram adicionados na solução de rea- ção e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 14 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então foi sucessivamente lavada com água destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potás- sio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio ani- dro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/3 a 1/2) para obter o composto titular (composto S142A) (1,21 g) e o composto titular (composto S142B) (1,34 g).
(Composto S142A)
RMN (CDCI3): δ 9,49(1 Η, d, J=7,3Hz), 7,89(1 H, s), 7,85(1 H, d, J=7,6Hz), 7,43(1 H, d, J=7,6Hz), 7,35(1 H, t, J=7,6Hz), 7,16(1 H, dd, J=8,8, .2,6Hz), 6,89(1 H, d, J=2,6Hz), 6,73(1 H, d, J=8,8Hz), 6,06(2H, s), 5,28(1 H, d, J=17,4Hz), 4,82(1 H, q, J=7,3Hz), 4,76(1 H, d, J=13,8Hz), 4,31 (1H, d, J=13,8Hz), 4,19(1 H, d, J=17,4Hz), 3,82(3H, s), 3,76(3H, s), 3,69(6H, s), .3,57-3,43(1 H, m), 3,1(1 H1 dd, J=14,0, 4,4Hz), 3,05-2,96(2H, m), 2,37(1 H, dd, J=14,0, 9,6Hz), 1,90-1,78(2H, m), 1,57(9H, s), 0,89(3H, t, J=7,3Hz) (Composto S142B)
RMN (CDCI3): δ 9,48(1 Η, d, J=7,5Hz), 7,92-7,88(2H, m), .7,43(1 H, d, J=7,7Hz), 7,36(1 H, t, J=7,7Hz), 7,18(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), .6,92(1 H, d, J=2,6Hz), 6,75(1 H, d, J=8,7Hz), 5,99(2H, s), 5,29(1 H, d, J=17,4Hz), 4,85(1 H, q, J=7,5Hz), 4,76(1 H, d, J=13,8Hz), 4,257(1 H, d, J=13,8Hz), 4,252(1 H, d, J=17,4Hz), 3,81 (3H, s), 3,77(3H, s), 3,60-3,48(1 H, m), 3,54(6H, s), 3,1(1H, dd, J=13,8, 4,8Hz), 3,00-2,94(2H, m), 2,4(1 H, dd, J=13,8, 9,2Hz), 1,94-1,76(2H, m), 1,6(9H, s), 0,9(3H, t, J=7,5Hz) Exemplo de Referência 142B: 3-r(1R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .3.7-dioxo-4-(2,4.6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1 -WcarboniDamino) propill benzoato de terc-butila (composto S142A)
Ao composto S142B (400 mg) em solução de N,N-dime- tilformamida (3 ml), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, água destilada, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/1 a 2/3) para obter o composto titular (163 mg) e, como um material de partida recuperado, o composto S142B (200 mg).
RMN (CDCI3): δ 9,49(1 Η, d, J=7,3Hz), 7,89(1 H, s), 7,85(1 H, d, J=7,6Hz), 7,43(1 H, d, J=7,6Hz), 7,35(1 H, t, J=7,6Hz), 7,16(1 H, dd, J=8,8, .2,6Hz), 6,89(1 H, d, J=2,6Hz), 6,73(1 H, d, J=8,8Hz), 6,06(2H, s), 5,28(1 H, d, J=17,4Hz), 4,82(1 H, q, J=7,3Hz), 4,76(1 H, d, J=13,8Hz), 4,31 (1H, d, J=13,8Hz), 4,19(1 H, d, J=17,4Hz), 3,82(3H, s), 3,76(3H, s), 3,69(6H, s), .3,57-3,43(1 H, m), 3,1 (1H, dd, J=14,0, 4,4Hz), 3,05-2,96(2H, m), 2,37(1 H, dd, J=14,0, 9,6Hz), 1,90-1,78(2H, m), 1,57(9H, s), 0,89(3H, t, J=7,3Hz) Exemplo 91: ácido 3-r(1R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1-incarbonil)amino)propinbenzóico (composto 91)
Ao composto S142A (1,92 g), solução 1M de cloreto de hidrogê- nio/ácido acético (15 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 18 horas. A solução de reação foi concentrada, então o resíduo foi sucessivamente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/acetato de etila/metanol/ácido acético =8/8/1/0,08), croma- tografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila/metanol/ácido acéti- co =5/5/1/0,1), e cromatografia em coluna florisil (acetato de eti- la/isopropanol, isopropanol: 0 a 20%). Hexano foi adicionado no produto pu- rificado obtido em solução de acetato de etila, então o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (0,5 g).
RMN (DMSO-d6): δ 13,01 (1 Η, br), 9,48(1 Η, d, J=7,3Hz), 7,86(1 H, s), 7,82(1 H, d, J=7,7Hz), 7,67(1 H, d, J=3,5Hz), 7,55(1 H, d, J=7,7Hz), .7,46(1 H, t, J=7,7Hz), 7,33(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H1 dd, J=8,8, 2,6Hz), .7,00(1 H, d, J=8,8Hz), 4,79-4,69(2H, m), 4,49(1 H, d, J=17,2Hz), 3,91- .3,81(1 H1 m), 3,79(3H, s), 3,16(1 H, t, J=12,6Hz), 3,05-2,96(2H, m), 2,67(1 H, dd, J=14,3, 9,3Hz), 1,89-1,74(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 488(M+H)+
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 142A, isto é, o composto S83, os derivados amina da tabela Vll a tabela IX foram usados para o procedimento similar como com Exemplo de Referência 142A e Exemplo 91 para obter o compostos titulares de Exem- plos 92 a 149. Nota que os derivados amina mostrados na tabela Vll a tabela IX são compostos mostrados nos exemplos de referência e também com- postos comercialmente disponíveis ou compostos obtidos por derivação de compostos comercialmente disponíveis por métodos conhecidos.
Tabela Vll
<table>table see original document page 167</column></row><table> Tabela Vlll
<table>table see original document page 168</column></row><table>
Tabela IX
<table>table see original document page 168</column></row><table> Exemplo 92: ácido (2S)-2-((í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-
diazepan-1-il1carbonil)amino)-3-fenilpropanóico (composto 92)
RMN (DMSOd6): δ 13,04(1 Η, br), 9,31 (0,5H, d, 7,7Hz),9,27(0,5H, d, 6,8Hz), 7,67(1 H, br), 7,34-7,20(5H, m), 7,19-7,10(2H, m),6,99(1 H, d, 8,8Hz), 4,76(0,5H, d, 17,3Hz), 4,75(0,5H, d, 17,4Hz), 4,59- .4,49(2H, m), 3,90-3,81(1 Η, m), 3,77(3Η, s), 3,19-2,99(4Η, m), 2,98-2,85(1 Η, m), 2,68-2,55(1 Η, m)
MS: 474(Μ+Η)+
Exemplo 93: ácido (2S)-(([6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan- .1-incarbonil)amino) (fenil)ácido (composto 93)
RMN (DMSOd6): δ 13,25(1 Η, br), 9,96(0,5H, d, 6,3Hz), .9,88(0,5H, d, 6,3Hz), 7,69(0,5H, br), 7,65(0,5H, br), 7,45-7,30(6H, m), .7,26(1 H, d, 8,8Hz), 6,99(1 H, d, 8,8Hz), 5,29(1 H, d, 6,3Hz), 4,77(0,5H, d, .3,95-3,85(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,19-2,90(3H, m), 2,69-2,59(1 H, m)
MS: 460(M+H)+
Exemplo 94: N-{[6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 - Hlcarbonil) -3-fenil^-alanina (composto 94)
RMN (DMSO-de): δ 12,54-12,00(1 Η, br), 9,71(0,5H, d, 8,1Hz), .9,66(0,5H, d, 8,1Hz), 7,69-7,60(1 H, m), 7,40-7,18(7H, m), 6,99(1H, d, 8,7Hz), .5,22-5,13(1 H, m), 4,77(0,5H, d, 17,1Hz), 4,75(0,5H, d, 17,1Hz), 4,52(0,5H, d, .17,1 Hz), 4,48(0,5H, d, 17,1Hz), 3,93-3,82(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,15-3,07(1H, m), 3,05-2,92(2H, m), 2,91-2,75(2H, m), 2,69-2,58(1 H, m)
MS: 474(M+H)+
Exemplo 95: N-benzidril-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1- carboxamida (composto 95)
RMN (CDCI3): δ 9,93(1 Η, d, 7,9Hz), 7,40-7,15(10H, m), 7,22(1 H, dd, 8,8, 2,5Hz), 7,12(1 H, d, 2,5Hz), 6,81 (1H, d, 8,8Hz), 6,20(1 H, d, 7,9Hz), .5,70(1 H, br), 5,42(1H, d, 17,6Hz), 4,13(1H, d, 17,6Hz), 3,83(3H, s), 3,78- .3,64(1 H, m), 3,38-3,25(2H, m), 3,19(1 H, dd, 13,9, 5,1Hz), 2,60(1 H, dd, 13,9, .8,5Hz)
MS: 492(M+H)+
Exemplo 96: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-N-(1 -fenilpropil)-1.4- diazepan-1-carboxamida (composto 96)
RMN (CDCI3): δ 9,49(1 H, brd, 7,7Hz), 7,39-7,21 (6H, m), 7,13(1 H, d, 2,5Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,7Hz), 6,80(0,5H, d, 8,8Hz), 5,64(0,5H, br), .5,60(0,5H, br), 5,40(0,5H, d, 17,6Hz), 5,38(0,5H, d, 17,6Hz), 4,85-4,76(1 H, m), 4,12(0,5Η, d, 17,6Hz), 4,07(0,5H, d, 17,6Hz), 3,84(1,5H, s), 3,82(1,5H, s), 3,72-3,62(1 H, m), 3,35-3,27(2H, m), 3,19(1 H, dd, 13,9, 5,2Hz), 2,65-2,59 (1 H, m), 1,95-1,79(2H, m), 0,95-0,86(3H, m) MS: 444(M+H)+
Exemplo 97: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-N-H -(1 -naftinetiH-3,7-dioxo-1 A- diazepan-1-carboxamida (composto 97)
RMN (CDCI3): δ 9,54(0,5H, d, 6,9Hz), 9,52(0,5H, d, 6,3Hz),8,14(1 H, d, 8,4Hz), 7,87 (1 H, d, 8,0Hz), 7,79(1 H, t, 7,8Hz), 7,59-7,45(4H, m),7,25-7,19(1 H, m), 7,10 (1H, s), 6,81(0,5H, d, 8,8Hz), 6,79(0,5H, d, 8,8Hz),5,95-5,84(1 H, m), 5,68 (0,5H, br), 5,62(0,5H, br), 5,46(0,5H, d, 17,7Hz), 5,42(0,5H, d, 17,7Hz), 4,15 (0,5H, d, 17,7Hz), 4,10(0,5H, d, 17,7Hz),3,83(1,5H, s), 3,81(1,5H, s), 3,73-3,65 (1 H, m), 3,35-3,30(1 H, m), 3,29-3,24(1 H, m), 3,16(1 H, dd, 13,9, 5,0Hz), 2,62-2,55 (1 H, m), 1,70(3H, d, 6,8Hz) MS: 480(M+H)+
Exemplo 98: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(1.2-difeniletin-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1-carboxamida (composto 98)
RMN (CDCI3): δ 9,63-9,56(1 Η, m), 7,35-7,12(11 Η, m), 7,09-7,07(1 Η, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7Hz), 6,80(0,5H, d, 8,7Hz), 5,70-5,65(1 H, m),5,33(0,5H, d, 17,6Hz), 5,32 (0,5H, d, 17,6Hz), 5,19-5,11 (1H, m), 4,05(0,5H, d,17,6Hz), 4,04(0,5H, d, 17,6Hz), 3,83 (1,5H, s), 3,82(1,5H, s), 3,70-3,60(1 H, m), 3,33-3,25(2H, m), 3,22-3,05(3H, m), 2,65-2,55(1 H, m) MS: 506(M+H)+
Exemplo 99: 6-(5-cloro-2-metoxibenzilVN-(2-metoxifenil)-3.7-dioxo-1 A- diazepan-1-carboxamida (composto 99)
RMN (DMSO-de): δ 11,55(1 H, s), 8,12(1 H, d, J=7,7Hz), 7,71 (1H, d, J=3,5Hz), 7,36(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,08-7,04(2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,8Hz), 6,98-6,92(1 H, m), 4,90(1 H, d, J=17,3Hz), 4,60(1 H1 d, J=17,3Hz), 4,00-3,91 (1H, m), 3,87(3H, s), 3,80(3H, s), 3,19(1 H, t, J=12,8Hz), 3,07-2,99(2H, m), 2,69(1 H, dd, J=14,3, 9,1 Hz) MS: 432(M+H)+
Exemplo 100: ácido (2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzin-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propanóico (composto 100) RMN (CDCI3): δ 9,45-9,40(1 Η, m), 7,23-7,19(1 Η, m), 7,15(0,5Η, d, 2,3Ηζ), 7,12(0,5Η, d, 2,4Hz), 6,99(0,5Η, br), 6,81 (0,5Η, d, 8,8Ηζ),6,80 (0,5Η, d, 8,8Hz), 6,57(0,5Η, br), 5,32(0,5Η, d, 17,3Hz), 5,29(0,5Η, d, 17,3Ηz), 4,55-4,45 (1 Η, m), 4,17(0,5Η, d, 17,3Hz), 4,15(0,5Η, d, 17,3Ηz),3,84(3Η, s), 3,75-3,65 (1 Η, m), 3,40-3,30(2Η, m), 3,25-3,15(1 Η, m), 2,68- 2,57(1 Η, m), 1,52( 1,5Η, d, 7,2Hz), 1,49(1,5Η, d, 7,3Ηz) MS: 398(Μ+Η)+
Exemplo 101: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-r( 1 S)-2-hidróxi-1 -feniletin-3.7- dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 101)
RMN (CDCI3): δ 9,75(0,5H, d, 7,5Hz), 9,73(0,5H, d, 7,5Hz), 7,42-7,30 (5H, m), 7,22(1 H, dd, 8,7, 2,5Hz), 7,15(1 H, d, 2,5Hz), 6,82(0,5H, d,8,7Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,7Hz), 5,73(0,5H, br), 5,69(0,5H, br), 5,38(1 H1 d,17,7Hz), 5,29-5,21 (1 H, m), 4,43-4,28(2H, m), 4,14(0,5H, d, 17,7Hz),4,10(0,5H, d, 17,7Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,83(1,5H, s), 3,74-3,67(1 H, m), 3,39-3,30(2H, m), 3,20 (1 H, dd, 13,9, 5,1 Hz), 2,69-2,60(1 H, m) MS: 446(M+H)+
Exemplo 102: N-benzil-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-metil-3,7-dioxo-1 .4- diazepan-1-carboxamida (composto 102)
RMN (CDCI3): δ 7,42-7,25(5H, m), 7,20(1 H, dd, 8,7, 2,5Hz),7,13 (1 H, m), 6,80(1H, d, 8,7Hz), 5,85-5,75(1H, m), 4,80-4,19(4H, m),3,84 (3H, s), 3,49-3,38(1 H, m), 3,37-3,20(2H, m), 3,05-2,79(4H, m), 2,70-2,55(1 H,m)
MS: 430(M+H)+
Exemplo 103: N-benzil-6-(5-cloro-2-metoxibenziD-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1- carboxamida (composto 103)
RMN (CDCI3): δ 9,37(1 Η, br), 7,39-7,29(5H, m), 7,21 (1H, dd, 8,7,2,6Hz), 7,11 (1H, d, 2,6Hz), 6,80(1 H, d, 8,7Hz), 5,76(1 H, br), 5,45(1 H, d,17,5Hz), 4,51 (2H, d, 5,5Hz), 4,14(1H, d, 17,5Hz), 3,83(3H, s), 3,75-3,68(1H, m), 3,36-3,31 (2H, m), 3,16(1H, dd, 13,9, 5,4Hz), 2,58(1 H, dd, 13,9, 8,2Hz)
MS: 416(M+H)+
Exemplo 104: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-N-(2-feniletil)-1.4- diazepan-1-carboxamida (composto 104) RMN (CDCI3): δ 9,06(1 Η, br), 7,36-7,21 (6Η, m), 7,13(1 Η, d, .2,6Hz), 6,80(1 Η, d, 8,7Hz), 5,72(1 H1 br), 5,41(1H, d, 17,4Hz), 4,10(1H, d, .17,4Hz), 3,83(3H, s), 3,75-3,65(1 H, m), 3,64-3,52(2H, m), 3,38-3,27(2H, m), .3,14(1 H, dd, 13,9, 5,7Hz), 2,88(2H, t, 7,3Hz), 2,59(1 H, d, 13,9, 7,9Hz) MS: 430(M+H)+
Exemplo 105: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-r(1 R)-1-ciclohexiletin-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 105)
RMN (CDCI3): δ 8,98(1 Η, d, 8,2Hz), 7,21 (1H, dd, 8,8, 2,6Hz), .7,13(0,5H, d, 2,6Hz), 7,12(0,5H, d, 2,6Hz), 6,81(1H, d, 8,8Hz), 5,74(1 Hf br), . 5,43(1 H, d, 17,6Hz), 5,11(1H, d, 17,6Hz), 3,84(1,5H, s), 3,83(1,5H, s), 3,82- .3,75(1 H, m), 3,72-3,64(1 H, m), 3,35-3,30(2H, m), 3,22-3,17(1 H1 m), 2,60(1 H, dd, 14,0, 8,5Hz), 1,81-1,65(5H, m), 1,48-0,85(6H, m), 1,15(1,5H, d, 5,7Hz), .1,13(1,5H, d, 5,6Hz)
MS: 436(M+H)+
Exemplo 106: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-N-(1 -etilpropin-3,7-dioxo-1 ,4- diazepan-1-carboxamida (composto 106)
RMN (CDCI3): δ 8,86(1 Η, d, 8,1 Hz), 7,21(1 Η, dd, 8,8, 2,5Hz), .7,12(1 H, d, 2,5Hz), 6,81(1H, d, 8,8Hz), 5,81(1H, brs), 5,42(1H, d, 17,5Hz), .4,12(1 H, d, 17,5Hz), 3,84(3H, s), 3,78-3,65(2H, m), 3,34-3,30(2H, m), .3,18(1H, dd, 14,0, 5,2Hz), 2,61(1H, dd, 14,0, 8,5Hz), 1,65-1,43(4H, m), 0,96- .0,89(6H, m)
MS: 396(M+H)+
Exemplo 107: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-N-r(1 RV1 -(4-fluorofenil)etil1-3.7- dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 107)
RMN (CDCI3): δ 9,42-9,38(1 Η, m), 7,35-7,28(2H, m), 7,22(1 H, dd, 8,7, 2,2Hz), 7,12(0,5H, d, 2,2Hz), 7,11(0,5H, d, 2,2Hz), 7,07-7,00(2H, m), .6,81 (0.5H, d, 8,7Hz), 6,80(0,5H, d, 8,7Hz), 5,80-5,73(1 H, m), 5,39(0,5H, d, .17,6Hz), 5,37(0,5H, d, 17,6Hz), 5,05-4,99(1 H1 m), 4,12(0,5H, d, 17,6Hz), .4,08(0,5H, d, 17,6Hz), 3,83(1 f5H, s), 3,82(1,5H, s), 3,72-3,65(1 H, m), 3,35- . 3,29(2H, m), 3,17(1H, dd, 14,0, 5,2Hz), 2,65-2,58(1H, m), 1,529(1,5H, d, .7,0Hz), 1,524(1,5H, d, 6,9Hz) MS: 448(M+H)+ Exemplo 108: ácido 4-f((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-il1carbonil)amino)metil1benzóico (composto108)
RMN (DMSO-d6): δ 13,15-12,53(1 Η, br), 9,41(1 Η, t, 5,9Hz),7,89(2H, d, 8,2Hz), 7,68(1 H, d, 3,7Hz), 7,38(2H, d,8,2Hz),7,32(1 H, d, 2,7Hz), 7,25(1 H, dd, 8,8, 2,7Hz), 6,99(1 H, d, 8,8Hz), 4,78(1 H, d, 17,2Hz),4,53(1 H, d, 17,2Hz), 4,46(1H, d,5,9Hz), 4,45(1 H, d, 5,9Hz), 3,91-3,82(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,14(1 H, t, 12,6Hz), 3,08-2,95(2H, m), 2,62(1 H, dd, 14,3,8,6Hz)
MS: 460(M+H)+
Exemplo 109: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-N-(1 -fenilbutil)-1 .4- diazepan-1-carboxamida (composto 109)
RMN (CDCI3): δ 9,48(1 Η, brd, 7,5Hz), 7,39-7,20(6H, m), 7,13(1 H, d, 2,6Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,8Hz), 6,80(0,5H, d, 8,8Hz), 5,76(0,5H, br),5,71 (0,5H, br), 5,39(0,5H, d, 17,5Hz), 5,37(0,5H, d, 17,5Hz), 4,93-4,84(1 H, m), 4,11(0,5H, d, 17,5Hz), 4,06(0,5H, d, 17,5Hz), 3,84(1,5H, s), 3,82(1,5H, s), 3,72-3,62(1 H, m), 3,38-3,28(2H, m), 3,19(1H, dd, 14,0, 5,2Hz), 2,66-2,59(1 H, m), 1,91-1,71 (2H, m), 1,45-1,23(2H, m), 0,98-0,87(3H, m) MS: 458(M+H)+
Exemplo 110: ácido 4-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1- il1carbonil)amino)-4-fenilbutanóico (composto 110)
RMN (DMSO-de): δ 12,29-12,00(1 Η, br), 9,39(0,5H, d, 7,7Hz),9,38(0,5H, d, 6,4Hz), 7,70-7,61 (1H, m), 7,50-7,20(7H, m),6,99(1 H, d, 8,9Hz),4,85-4,77(1 H, m), 4,72(1 H, d, 17,2Hz), 4,51(0,5H, d, 17,2Hz), 4,47(0,5H, d,17,2Hz), 3,90-3,80(1 H, m),3,78(1,5H, s), 3,77(1,5H, s), 3,22-3,08(1 H, m), 3,04-2,92(2H, m), 2,70-2,60(1 H, m), 2,25-1,90(4H, m) MS: 488(M+H)+
Exemplo 111: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(2-metil-1-fenilpropil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 111)
RMN (CDCI3): δ 9,64(1 Η, d, 8,1 Hz), 7,38-7,21 (6H, m), 7,15(1 H, s), 6,81 (0,5H, d, 8,7Hz), 6,80(0,5H, d, 8,8Hz), 5,71 (0,5H, br), 5,65(0,5H, br),5,40(0,5H, d, 17,6Hz), 5,37(0,5H, d,17,6Hz), 4,75-4,65(1H, m), 4,12(0,5H, d,17,6Hz), 4,06(0,5H, d, 17,6Hz), 3,84(1,5H, s), 3,83(1,5H, s), 3,72-3,64(1 H, m), 3,38-3,29(2H, m), 3,26-3,20(1 Η, m), 2,63(1 H1 dd, 13,9, 8,4Ηζ), 2,12-2,02 (1 Η, m), 0,90-0,87(6Η, m) MS: 458(Μ+Η)+
Exemplo 112: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-N-(3-metil-1-fenilbutih-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-carboxamida (composto 112)
RMN (CDCI3): δ 9,45-9,42(1 Η, m), 7,39-7,20(6Η, m), 7,13(1 Η, d,2,5Hz), 6,81 (0,5Η, d, 8,7Hz), 6,80(0,5Η, d, 8,7Hz), 5,74(0,5Η, br), 5,69(0,5Η, br), 5,38(0,5Η, d, 17,5Hz), 5,36(0,5Η, d, 17,5Hz), 5,00-4,89(1 Η, m),4,11 (0,5Η, d, 17,5Hz), 4,05(0,5Η, d, 17,5Hz), 3,84(1,5Η, s), 3,82(1,5Η, s),3,72-3,62 (1 Η, m), 3,38-3,27(2Η, m), 3,18(1 Η, dd, 14,0, 5,1 Hz), 2,60(1 Η, dd, 14,0, 8,5Ηζ), 1,82-1,73 (1 Η, m), 1,69-1,49(2Η, m), 0,99-0,85(6Η, m) MS: 472(Μ+Η)+
Exemplo 113: ácido rel-(1R,6m-4-ri-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propil1benzóico (composto 113)
RMN (DMSO-d6): δ 12,73(1 H, br), 9,48(1 H, d, J=7,5Hz), 7,89(2H, d, J=8,2Hz), 7,67(1 H, d, J=3,2Hz), 7,41 (2H, d, J=8,2Hz), 7,32(1 H, d, J=2,6Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,9, 2,6Hz), 7,00(1 H, d, J=8,9Hz), 4,79-4,70(2H, m), 4,48(1 H1 d, J=17,1 Hz), 3,91-3,81(1H, m), 3,78(3H, s), 3,15(1H, t, J=12,7Hz), 3,05-2,93(2H, m), 2,66(1 H, dd, J=14,3, 9,1 Hz), 1,85-1,73(2H, m),0,83(3H, t, J=7,2Hz)
MS: 488(M+H)+
Exemplo 114: ácido rel-(1R,6S)-4-ri-(fr6-(5-cloro-2-metoxibenzH)-3J-dioxo-1,4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propinbenzóico (composto 114)
RMN (DMSO-de): δ 12,71(1 Η, br), 9,43(1 Η, d, J=7,5Hz), 7,88(2H, d, J=8,2Hz), 7,63(1 H, d, J=3,6Hz), 7,4(2H, d, J=8,2Hz), 7,31 (1H, d, J=2,6Hz), 7,24(1 H, dd, J=8,9, 2,6Hz), 6,98(1 H, d, J=8,9Hz), 4,79-4,69(2H, m), 4,50(1 H, d, J=17,1Hz), 3,90-3,80(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,11(1H, t, J=13,0Hz), 3,00-2,91 (2H, m), 2,63(1 H, dd, J=14,4, 9,0Hz), 1,84-1,69(2H, m),0,81 (3H,t, J=7,3Hz)
MS: 488(M+H)+
Exemplo 115: N-fr6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1 - illcarbonil) -2-metilalanina (composto 115) RMN (CDCl3): δ 9,43(1 Η, s), 7,19(1 Η, dd, 8,7, 2,5Ηζ), 7,11(1 Η, d, 2,5Ηζ), 6,79(1 Η, d, 8,7Ηζ), 6,65(1 Η, s), 5,26(1 Η, d, 17,7Ηζ), 4,13(1 Η, d,17,7Hz), 3,82 (3Η, s), 3,75-3,65(1 Η, m), 3,36-3,29(2Η, m), 3,17(1 Η, dd, 13,9,5,0Ηz), 2,56(1 Η, dd, 13,9, 8,4Hz), 1,56(6Η, s) MS: 412(Μ+Η)+
Exemplo 116: ácido (3S)-4-anilino-3-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-illcarbonil) amino)-4-oxobutanóico (composto 116)
RMN (DMSO-d6): δ 12,28-12,20(1 Η, m), 10,10(1 Η, s), 9,62-9,50(1 Η, m), 8,20-8,15(1 Η, m), 7,53 (2H, d, 8,2Hz), 7,32-6,89(6H, m), 4,85-4,69(1 H, m), 4,59-4,45(1 H, m), 4,40-4,35(1 H, m), 3,93-3,89 (1 H, m), 3,77(3H, s), 3,40-2,60(6H, m)
MS: 517(M+H)+
Exemplo 117: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-r(3S)-2.5-dioxo-1-fenilPirrolidinin-3,7- dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 117) RMN (DMSO-de): δ 9,55-9,51 (1 Η, m), 7,70(1 Η, br), 7,50-7,44(2H, m), 7,41-7,35(1H, m), 7,327(0,5H, s), 7,321(0,5H, s), 7,25-7,19(3H, m),6,97 (1 H, d, 8,8Hz), 4,98-4,85(1H, m), 4,77(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,75(0,5H, d,17,1 Hz), 4,54 (1 H, d, 17,1 Hz), 3,96-3,85(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,20-3,00(3H, m), 2,96(1 H, dd, 14,4, 5,6Hz), 2,78-2,70(1 H, m), 2,59(1 H, dd, 14,4, 6,0Hz) MS: 499(M+H)+
Exemplo 118: ácido rel-(1 R,6R)-3-n-((r6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propil1benzóico (composto 118)
RMN (DMSO-d6): δ 12,84(1 H, br), 9,45(1 H, d, J=7,3Hz), 7,83(1 H, s), 7,79(1 H, d, J=7,6Hz), 7,65(1 H, d, J=3,6Hz), 7,53(1 H, d, J=7,6Hz),7,43 (1 H, t, J=7,6Hz), 7,12(1 H, dd, J=9,4, 3,0Hz), 7,04-6,92(2H, m), 4,75-4,65 (2H, m), 4,46(1H, d, J=17,1Hz), 3,90-3,79(1H, m), 3,74(3H, s), 3,10(1H, t, J=12,5Hz), 3,03-2,91 (2H, m), 2,65(1H, dd, J=14,5, 9,1Hz), 1,85-1,70(2H, m), 0,81 (3H,t, J=7,3Hz)
MS: 472(M+H)+
Exemplo 119: ácido (2R)-2-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1-incarbonil)amino)butanóico (composto 119)
RMN (CDCl3): δ 9,45(0,5H, d, 6,7Hz), 9,44(0,5H, d, 6,5Hz), 7,24- .7,20(1 H1 m), 7,19-7,10(0,5Η, m), 7,15(0,5Η, d, 2,4Hz), 7,11(0,5Η, d, 2,5Ηζ),6,95(0,5Η, br), 6,817(0,5Η, d, 8,8Hz), 6,813(0,5Η, d, 8,7Ηζ), 5,38-5,29(1Η, m), 4,48-4,41(1 Η, m), 4,23-4,15(1 Η, m), 3,84(3Η, s), 3,78-3,65(1 Η, m), 3,40-3,33(2Η, m), 3,27-3,15(1 Η, m), 2,69-2,58(1 Η, m), 2,05-1,80(2Η, m), 1,09-1,00(3Η, m)
MS: 411(Μ+Η)+
Exemplo 120: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-N-r(1 R)-1-(1 H-tetrazol-5- il)propin-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 120)
RMN (DMSO-de): δ 9,54(1 Η, d, 7,4Hz), 7,66(1 H, br), 7,31 (0,5H,10 s), 7,30(0,5H, s), 7,24(0,5H, d, 8,9Hz), 7,23(0,5H, d,8,9Hz), 6,98(1 H, d,8,9Hz), 5,09-5,00(1 H, m), 4,78(0,5H, d, 17,5Hz), 4,74(0,5H, d, 17,5Hz),4,51 (1H, d, 17,5Hz), 3,90 -3,80(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,17-3,05(1 H, m), 3,04-2,90(2H, m), 2,70-2,55(1 H, m), 1,95-1,71(2H, m), 0,87-0,69(3H, m) MS: 436(M+H)+
Exemplo 121: ácido rel-(1 R.6S)-3-í1-((r6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-illcarbonil)amino)propillbenzóico (composto 121)
RMN (DMSO-de): δ 9,42(1 Η, d, J=7,5Hz), 7,81 (1H, s), 7,78(1 H, d, J=7,5Hz), 7,61 (1H, d, J=3,3Hz), 7,44(1 H, d, J=7,5Hz), 7,38(1 H, t, J=7,5Hz), 7,12(1 H, dd, J=9,4, 3,1 Hz), 7,05-6,92(2H, m), 4,77-4,68(2H, m), 4,50(1 H, d, J=17Hz), 3,91-3,80(1 H, m), 3,75(3H, s), 3,10(1 H, t, J=12,9Hz),3,03-2,92(2H, m), 2,63(1 H, dd, J=14,5, 9,0Hz), 1,84-1,69(2H, m), 0,79(3H, t, J=7,2Hz)
MS: 472(M+H)+
Exemplo 122: cloridrato de N-H-(4-aminofenil)propil1-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 122) (diaste- reômero de composto 123)
RMN (DMSO-de): δ 9,40(1 Η, d, J=7,5Hz), 7,65(1 H, brd, J=3,6Hz), 7,35(2H, d, J=8,1Hz), 7,33(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,7,2,6Hz), 7,19(2H, d, J=8,1Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7Hz), 4,75(1 H, d, J=17,2Hz), 4,68(1 H, dd, J=14,4, 7,3Hz), 4,53(1 H, d, J=17,2Hz), 3,93-3,83(1 H, m),3,79(3H, s),3,17-2,95(3H, m), 2,70-2,61 (1H, m), 1,88-1,70(2H, m), 0,83(3H, t, J=7,3Hz) MS: 459(M+H)+
Exemplo 123: cloridrato de N-ri-(4-aminofenil)propil1-6-(5-cloro-2- metoxibenzin-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 123) (diaste- reômero de composto 122)
RMN (DMSO-de): δ 9,39(1 H1 d, J=7,5Hz), 7,66(1 H, brd, J=3,6Hz), 7,34-7,28(3H, m), 7,24(1 H1 dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,14(2H, d, J=8,0Hz), 6,98(1 H, d, J=8,8Hz), 4,70(1 H, d, J=17,2Hz), 4,64(1 H, dd, J=14,4, 7,2Hz), 4,46 (1 H, d, J=17,2Hz), 3,89-3,79(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,18-2,91 (3H, m), 2,69-2,60(1 H, m), 1,83-1,69(2H, m), 0,80(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 459(M+H)+
Exemplo 124: ácido 3-r(1S)-1-((r(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- 1,4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propil1benzóico (composto 124)
RMN (DMSO-de): δ 13,01(1 Η, br), 9,48(1 Η, d, J=7,3Hz), 7,86(1 H, S), 7,82(1 H1 d, J=7,7Hz), 7,67(1 Ht d, J=3,5Hz), 7,55(1 H, d, J=7,7Hz), 7,46 (1 H, t, J=7,7Hz), 7,33(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,00 (1 H, d, J=8,8Hz), 4,79-4,69(2H, m), 4,49(1 H, d, J=17,2Hz), 3,91- 3,81 (1H, m), 3,79(3H, s), 3,16(1 H, t, J=12,6Hz), 3,05-2,96(2H, m), 2,67(1 H, dd, J=14,3, 9,3Hz), 1,89-1,74(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,3Hz) MS: 488(M+H)+
Exemplo 125: ácido 3-r(1R)-1-((rf6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzih-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-incarbonil)amino)propil1benzóico (composto 125)
RMN (DMSO-de): δ 12,92(1 Η, br), 9,45(1 Η, d, J=7,4Hz), 7,86(1 H, s), 7,83(1 H, d, J=7,6Hz), 7,64(1 H, d, J=3,2Hz), 7,56(1 H1 d, J=7,6Hz), 7,47 (1 H, t, J=7,6Hz), 7,33(1 H, d, J=2,4Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,9, 2,4Hz), 7,01 (1H, d, J=8,9Hz), 4,80-4,72(2H, m), 4,52(1 H, d, J=17,2Hz), 3,92- 3,82(1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,12(1 H, t, J=12,7Hz), 3,03-2,94(2H, m), 2,65(1 H, dd, J=14,2, 9,0Hz), 1,87-1,71 (2H, m), 0,84(3H, t, J=7,2Hz) MS: 488(M+H)+
Exemplo 126: ácido 3-r(1S)-1-({í(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-illcarbonil)amino)propinbenzóico (composto 126)
RMN (DMSO-de): δ 12,92(1 H, br), 9,45(1 H, d, J=7,4Hz), 7,86(1 H, s), 7,83(1 H, d, J=7,6Hz), 7,64(1 H, d, J=3,2Hz), 7,56(1 H, d, J=7,6Hz), .7,47(1 Η, t, J=7,6Hz), 7,33(1 Η, d, J=2,4Hz), 7,27(1 Η, dd, J=8,9, 2,4Hz), .7,01 (1H, d, J=8,9Hz), 4,80-4,72(2H, m), 4,52(1 H, d, J=17,2Hz), 3,92- .3,82(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,12(1 H, t, J=12,7Hz), 3,03-2,94(2H, m), 2,65(1 H, dd, J=14,2, 9,0Hz), 1,87-1,71 (2H, m), 0,84(3H, t, J=7,2Hz) MS: 488(M+H)+
Exemplo 127: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-l1-r3-(metilsulfonil)feninpropil) - .3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 127)
RMN (CDCI3): δ 9,56(1 Η, brd, J=4,8Hz), 7,88-7,79(2H, m), 7,60- .7,47(2H, m), 7,22(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,15(0,5H, d, J=2,5Hz), 7,14(0,5H, d, J=2,5Hz), 6,83(0,5H, d, J=8,7Hz), 6,82(0,5H, d, J=8,7Hz), 5,70-5,60(1 H, br), 5,35(0,5H, d, J=17,0Hz), 5,30(0,5H, d, J=17,0Hz), 4,86(1 H, dd, J=14,3, .7,3Hz), 4,13(0,5H, d, J=17,0Hz), 4,11(0,5H, d, J=17,0Hz), 3,85(1,5H, s), .3,84(1,5H, s), 3,77-3,66(1 H, m), 3,38-3,31 (2H, m), 3,25-3,18(1 H, m), .3,07(1,5H, s), 3,06(1,5H, s), 2,70-2,60(1 H, m), 1,94-1,82(2H, m), 1,00- .0,90(3H, m)
MS: 522(M+H)+
Exemplo 128: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-N-(1-[4-(metilasulfonil)feninpropil) - .3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 128) (diastereômero de composto 129)
RMN (CDCI3): δ 9,57(1 Η, d, J=7,1Hz), 7,91 (2H, d, J=8,2Hz), .7,48(2H, d, J=8,2Hz), 7,23(1 H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 7,15(1 H, d, J=2,7Hz), .6,82(1 H, d, J=8,7Hz), 5,75-5,70(1 H, br), 5,32(1 H, d, J=17,3Hz), 4,85(1 H, dd, J=14,2, 7,1 Hz), 4,09(1 H, d, J=17,3Hz), 3,83(3H, s), 3,76-3,67(1H, m), 3,38- .3,30(2H, m), 3,20(1 H, dd, J=14,0, 5,5Hz), 3,04(3H, s), 2,65(1 H, dd, J=14,0, .8,0Hz), 1,92-1,79(2H, m), 0,96(3H, t, J=7,3Hz) MS: 522(M+H)+
Exemplo 129: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(1-r4-(metilsulfonil)fenil1propil) - .3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 129) (diastereômero de composto 128)
RMN (CDCI3): δ 9,57(1 Η, d, J=7,0Hz), 7,92(2H, d, J=8,3Hz), .7,49(2H, d, J=8,3Hz), 7,23(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,15(1 H, d, J=2,6Hz), .6,82(1 H, d, J=8,7Hz), 5,62-5,57(1 H, br), 5,34(1 H, d, J=17,7Hz), 4,85(1 H, dd, J=14,2, 7,3Hz), 4,14(1 Η, d, J=17,7Hz), 3,85(3H, s), 3,76-3,64(1H, m), 3,35-3,28(2H, m), 3,20 (1 H, dd, J=14,0, 5,5Hz), 3,06(3H, s), 2,64(1 H, dd, J=14,0,8,4Hz), 1,91-1,78(2H, m), 0,95 (3H, t, J=7,4Hz) MS: 522(M+H)+
Exemplo 130: ácido 4-f1-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4- diazepan-1-ii1carbonil)amino)propin-2-hidroxibenzóico (composto 130) (dias- tereômero de composto 149)
RMN (DMSO-de): δ 9,44(1 Η, d, J=7,4Hz), 7,74(1 H, d, J=8,6Hz),7,67 (1 H, d, J=3,4Hz), 7,34(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,9, 2,6Hz),7,01 (1H, d, J=8,9Hz), 6,87-6,84(2H, m), 4,73(1 H, d, J=17,2Hz), 4,68(1 H, q, J=7,4Hz), 4,50(1 H, d, J=17,2Hz), 3,92-3,81 (1H, m), 3,79(3H, s), 3,16(1 H, t, J=12,5Hz), 3,06-2,94(2H, m), 2,67(1 H, dd, J=14,3, 9,3Hz), 1,82-1,72(2H, m),0,84(3H, t, J=7,1Hz)
MS: 504(M+H)+
Exemplo 131: ácido rel-(1R,6R)-5-[1-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propill-2-tiofen carboxílico (composto 131)
RMN (DMSO-de): δ 9,37(1 Η, d, J=8,0Hz), 7,68-7,63(1 H, br),7,32(1 H, d, J=2,7Hz), 7,25 (1 H,dd, J=8,8, 2,7Hz), 7,03-6,94(1 H, br), 6,99(1 H, d, J=8,8Hz), 6,80-6,73(1 H, br), 4,88(1 H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 4,79(1 H, d, J=17,4Hz), 4,51(1H, d, J=17,4Hz), 3,90-3,79(1 H, m), 3,77(3H, s) 3,18-3,12(1 H, m), 3,03-2,90 (2H, m), 2,67-2,60(1 H, m), 1,86-1,75(2H, m), 0,86(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 494(M+H)+
Exemplo 132: ácido rel-(1R,6S)-5-n-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzin-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-incarbonil) amino)propin-2-tiofen carboxílico (composto 132) RMN (DMSO-de): δ 9,36(1 Η, d, J=8,0Hz), 7,66-7,62(1 H, br),7,31 (1H, d, J=2,7Hz), 7,25 (1 H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 7,03-6,93(1 H, br), 6,99(1 H, d, J=8,7Hz), 6,78-6,72(1 H1 br), 4,88(1 H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 4,78(1 H, d, J=17,7Hz), 4,51 (1H, d, J=17,7Hz), 3,90-3,79(1H, m), 3,78(3H, s) 3,18-3,07 (1 H, m), 3,01 -2,90(2H, m), 2,63-2,55(1 H, m), 1,86-1,75(2H, m), 0,85(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 494(M+H)+ Exemplo 133: ácido rel-(1 R.6R)-5-M-((F6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propill-2-furan carboxílico (composto 133)
RMN (DMSO-de): δ 13,05-12,95(1 H1 br), 9,36(1 H, d, J=7,9Hz), .7,70-7,63(1 H, br), 7,31 (1H, d, J=2,7Hz), 7,25(1 H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 7,11- .7,02(1 H, br), 6,99(1 H, d, J=8,7Hz), 6,48-6,42(1 H, br), 4,86(1 H, dd, J=14,7, .7,3Hz), 4,76(1 H, d, J=17,4Hz), 4,51 (1H, d, J=17,4Hz), 3,90-3,79(1 H, m), .3,78(3H, s) 3,18-3,07(1 H, m), 3,04-2,90(2H, m), 2,63-2,55(1 H, m), 1,90- .1,78(2H, m), 0,85(3H, t, J=7,3Hz) MS: 478(M+H)+
Exemplo 134: ácido rel-(1R,6S)-5-n-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propin-2-furan carboxílico (composto 134)
RMN (DMSO-d6): δ 9,35(1 Η, d, J=8,2Hz), 7,66(1 H, brd, J=3,6Hz), 7,31 (1H, d, J=2,6Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 6,99(1 H, d, J=8,7Hz), 6,98-6,87(1 H, br), 6,43-6,36(1 H, br), 4,84(1 H, dd, J=14,8, 7,3Hz), .4,78(1 H, d, J=17,3Hz), 4,53(1H, d, J=17,3Hz), 3,90-3,79(1 H, m), 3,78(3H, s) .3,15(1 H, t, J=12,9Hz), 3,01-2,90(2H, m), 2,64-2,57(1 H, m), 1,88-1,72(2H, m), .0,84(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 478(M+H)+
Exemplo 135: N-(1-f3-(aminossulfonil)fenillpropil) -6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 135)
RMN (DMSO-de): δ 9,47(0,5H, d, J=7,4Hz), 9,45(0,5H, d, J=7,5Hz), 7,75(1 H, s), 7,73-7,60(2H, m), 7,56-7,50(2H, m), 7,35-7,30(3H, m), .7,26(1 H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 7,00(1 H, d, J=8,7Hz), 4,79-4,68(2H, m), .4,52(0,5H, d, J=17,0Hz), 4,49(0,5H, d, J=17,0Hz), 3,92-3,80(1 H, m), .3,779(1,5H, s), 3,783(1,5H, s), 3,20-2,92(3H, m), 2,70-2,60(1 H, m), 1,94- .1,72(2H, m), 0,85(3H, t, J=7,1Hz) MS: 523(M+H)+
Exemplo 136: N-(H4-(aminossulfonil)fenil1propil) -6-(5-cloro-2-metoxibenziD- .3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 136)
RMN (DMSO-de): δ 9,46(0,5H, d, J=7,3Hz), 9,43(0,5H, d, J=7,4Hz), 7,78(1 H, d, J=8,3Hz), 7,77(1 H, d, J=8,3Hz), 7,65(1 H, brd, J=8,6Hz), 7,49(1 H, d, J=8,3Hz), 7,48(1 H, d, J=8,3Hz), 7,33(1 H, d, J=2,7Hz), .7,30-7,22(3H, m), 7,00(1 Ht d, J=8,7Hz), 4,77-4,69(2H, m), 4,52(0,5H, d, J=16,3Hz), 4,48(0,5H, d, J=16,4Hz), 3,93-3,80(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,20- 2,92 (3H, m), 2,70-2,60(1 H, m), 1,88-1,70(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,3Hz) MS: 523(M+H)+
Exemplo 137: ácido 6-ri-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1-incarbonil)amino)propil1-2-piridina carboxílico (composto 137)
RMN (DMSO-de): δ 9,53-9,45(1 Η, br), 8,05-7,60(3H, br), 7,40- 7,20 (1 H, br), 7,32(1 H, d, J=2,5Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,00(1 H, d, J=8,7Hz), 4,93-4,70(2H, m), 4,52(0,5H, d, J=13,0Hz), 4,48(0,5H, d, J=17,3Hz), 3,90-3,80(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,22-2,93(3H, m), 2,72-2,60(1 H, m), 1,95-1,70(2H, m), 0,90-0,75(3H, br) MS: 489(M+H)+
Exemplo 138: ácido 5-H-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-il1carbonillamino)propil1nicotínico (composto 138)
RMN (DMSO-de): δ 9,48(0,5H, d, J=7,2Hz), 9,44(0,5H, d, J=7,3Hz), 8,91 (1H, brs), 8,50(1 H, brs), 8,08(1 H, brs), 7,69-7,60(1 H, br), 7,32 (1 H, d, J=2,3Hz), 7,25(1 H, dd, J=8,7, 2,3Hz), 6,99(1 H, d, J=8,7Hz), 4,79-4,64 (2H, m), 4,52(0,5H, d, J=18,2Hz), 4,47(0,5H, d, J=17,4Hz), 3,90- 3,78(1 H, m), 3,77 (1,5H, s), 3,78(1,5H, s), 3,20-3,08(1 H, m), 3,02-2,92(2H, m), 2,70-2,60(1 H, m), 1,92-1,72(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,3Hz) MS: 489(M+H)+
Exemplo 139: ácido 2-amino-5-n-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-incarbonil)amino)propil1benzóico (composto 139)
RMN (DMSO-d6): δ 9,30(0,5H, d, 7,6Hz), 9,27(0,5H, d, 7,7Hz), 9,10-7,90 (2H, br), 7,64(0,5H, d, 3,5Hz), 7,62(0,5H, d, 3,8Hz), 7,56(0,5H, s), 7,56 (0,5H, s), 7,29(0,5H, s), 7,29(0,5H, s), 7,26-7,22(1 H, m), 7,17-7,14(1 H, m), 6,97(0,5H, d, 8,8Hz), 6,97(0,5H, d, 8,9Hz), 6,69(0,5H, d, 8,5Hz), 6,68 (0,5H, d, 8,5Hz), 4,74(0,5H, d, 17,2Hz), 4,72(0,5H, d, 17,1Hz), 4,51- 4,42 (2H, m), 3,86-3,78(1 H, m), 3,75(1,5H, s), 3,75(1,5H, s), 3,10(0,5H, dd, 17,7, 13,0Hz), 3,07 (0,5H, dd, 17,7, 12,4Hz), 2,99-2,86(2H, m), 2,65-2,56(1 H, m), 1,80-1,62(2H, m), 0,79-0,74(3H, m) MS: 503(M+H)+ Exemplo 140: ácido rel-(1R.6R)-5-f1-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .114-diazepan-1-il1carbonil)amino)propin-2-fluorobenzóico (composto 140)
RMN (DMSO-de): δ 13,34-13,01(1 H1 br), 9,40(1 H, d, 7,2Hz), .7,74(1 H, dd, 7,0, 2,3Hz), 7,65(1 H, d, 3,7Hz), 7,57-7,53(1 H, m), 7,30(1 H, d, .2,7Hz), 7,27-7,21 (2H, m), 6,97(1 H, d, 8,8Hz), 4,71-4,65(2H, m), 4,45(1 H, d, .17,0Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 3,75(3H, s), 3,13(1 H, t, 12,9Hz), 2,99-2,92(2H, m), 2,66-2,60(1 H, m), 1,88-1,69(2H, m), 0,80(3H, t, 7,2Hz) MS: 506(M+H)+
Exemplo 141: ácido rel-(1 R,6S)-5-f1-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- . 1,4-diazepan-1 -illcarbonil)amino)propin-2-fluorobenzóico (composto 141)
RMN (DMSO-de): δ 13,40-13,10(1 Η, br), 9,37(1 Η, d, 7,3Hz), .7,74(1 H, dd, 6,9, 2,1 Hz), 7,63(1 H, d, 3,6Hz), 7,56-7,53(1 H, m), 7,30(1 H, d, .2,6Hz), 7,28-7,22(2H, m), 6,97(1 H, d, 8,8Hz), 4,75-4,65(2H, m), 4,49(1 H, d, .17,1 Hz), 3,87-3,81 (1H, m), 3,76(3H, s), 3,09(1H, t, 13,0Hz), 2,98-2,92(2H, m), 2,66-2,60(1 H, m), 1,88-1,68(2H, m), 0,80(3H, t, 7,2Hz) MS: 506(M+H)+
Exemplo 142: ácido 3-n-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4- diazepan-1-incarbonil)amino)propin-4-metoxibenzóico (composto 142) (dias- tereômero de composto 143)
RMN (DMSO-de): δ 12,90-12,30(1 Η, br), 9,68(1 Η, d, 8,4Hz), .7,82(1 H, dd, 8,5, 2,0Hz), 7,71(1 H1 d, 2,0Hz), 7,66(1 H, d, 3,5Hz), 7,31 (1H, d, .2,6Hz), 7,23(1 H, dd, 8,7, 2,6Hz), 7,05(1 H, d, 8,5Hz), 6,96(1 H, d, 8,7Hz), .4,95-4,89(1 H, m), 4,73(1 H, d, 17,2Hz), 4,43(1 H, d, 17,2Hz), 3,90-3,80(1 H, m), 3,85(3H, s), 3,75(3H, s), 3,13(1H, t, 12,8Hz), 3,02-2,92(2H, m), 2,68- .2,61 (1H, m), 1,78-1,65(2H, m), 0,78(3H, t, 7,3Hz) MS: 518(M+H)+
Exemplo 143: ácido 3-M-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3J-dioxo-1,4- diazepan-1-incarbonil)amino)propin-4-metoxibenzóico (composto 143) (dias- tereômero de composto 142)
RMN (DMSO-de): δ 12,80-12,45(1 Η, br), 9,64(1 Η, d, 8,5Hz), .7,83(1 H, dd, 8,6, 2,0Hz), 7,71 (1H, d, 2,0Hz), 7,62(1 H, d, 3,4Hz), 7,31 (1H, d, .2,6Hz), 7,24(1 H, dd, 8,7, 2,6Hz), 7,08(1 H, d, 8,6Hz), 6,97(1 H, d, 8,7Hz), .4,97-4,90(1 Η, m), 4,74(1 Η, d, 17,1 Hz), 4,49(1 Η, d, 17,1Hz), 3,92-3,80(1 Η, m), 3,87(3Η, s), 3,76(3Η, s), 3,03(1 Η, t, 12,4Hz), 2,98-2,93(2H, m), 2,66- .2,59(1 H, m), 1,76-1,68(2H, m), 0,77(3H, t, 7,3Hz) MS: 518(M+H)+
Exemplo 144: ácido rel-(1 R.6R)-2-amino-4-n-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-illcarbonil)amino)propinbenzóico (composto 144)
RMN (DMSO-de): δ 9,39(1 Η, d, 7,6Hz), 7,65(1 H, d, 3,7Hz), .7,61 (1H, d, 8,3Hz), 7,30(1 H, d, 2,6Hz), 7,24(1 H, dd, 8,7, 2,6Hz), 6,97(1 H, d, .8,7Hz), 6,60(1 H1 s), 6,40(1 H, d, 8,3Hz), 5,72(2H, s), 4,73(1 H1 d, 17,1 Hz), .4,54-4,45(2H, m), 3,87-3,80(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,12(1 H, t, 12,6Hz), 3,00- .2,91 (2H, m), 2,67-2,60(1 H, m), 1,77-1,49(2H, m), 0,80(3H, t, 7,2Hz) MS: 503(M+H)+
Exemplo 145: ácido rel-(1R,6S)-2-amino-4-n-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-incarbonil)amino)propinbenzóico (composto 145)
RMN (DMSO-de): δ 9,37(1 Η, d, 7,7Hz), 7,63(1 H, brs), 7,62(1 H, d, .7,6Hz), 7,30(1 H, d, 2,6Hz), 7,24(1 H, dd, 8,7, 2,6Hz), 6,98(1 H, d, 8,7Hz), .6,57(1 H, s), 6,39(1 H, d, 7,6Hz), 5,72(2H, s), 4,76(1 H, d, 17,0Hz), 4,55- .4,46(2H, m), 3,90-3,81(1H, m), 3,76(3H, s), 3,10(1H, t, 12,7Hz), 3,00- .2,91 (2H, m), 2,65-2,55(1 H, m), 1,74-1,65(2H, m), 0,79(3H, t, 7,2Hz) 20 MS: 503(M+H)+
Exemplo 146: ácido rel-(1R.6R)-4-n-((í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .114-diazepan-1-il1carbonil|amino)propin-2-fluorobenzóico (composto 146)
RMN (DMSO-de): δ 13,38-12,86(1 Η, br), 9,40(1 Η, d, 7,4Hz), .7,73(1 H, t, 7,8Hz), 7,65(1 H, d, 3,4Hz), 7,31 (1H, d, 2,6Hz), 7,24(1 H, dd, 8,7, .2,6Hz), 7,20-7,11(2H, m), 6,98(1 H, d, 8,7Hz), 4,73-4,66(2H, m), 4,47(1 H, d, .17,2Hz), 4,01 -3,80(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,13(1 H, t, 12,8Hz), 3,05-2,90(2H, m), 2,64(1 H, dd, 11,3, 9,4Hz), 1,81-1,72(2H, m), 0,82(3H, t, 7,2Hz) MS: 506(M+H)+
Exemplo 147: ácido rel-(1R.6S)-4-f1-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propin-2-fluorobenzóico (composto 147)
RMN (DMSO-de): δ 13,40-12,80(1 Η, br), 9,37(1 Η, d, 7,5Hz), .7,79-7,70(1 H, br), 7,64(1 H, d, 3,8Hz), 7,31 (1H, d, 2,6Hz), 7,27-7,15(3H, m), .6,98(1 Η, d, 8,8Hz), 4,75-4,67(2H, m), 4,50(1 H, d, 17,1), 4,00-3,80(1 H, m), .3,76(3H, s), 3,13(1 H, t, 12,7Hz), 3,00-2,92(2H, m), 2,67-2,57(1 H, m), 1,82- .1,67(2H, m), 0,81 (3H,t, 7,2Hz) MS: 506(M+H)+
Exemplo 148: ácido 5-ΓΠ R)-1-«r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1.4-diazepan-1-incarbonil)amino)propil1-2-furan carboxílico (composto 148)
RMN (DMSOd6): δ 9,35(1 Η, d, J=7,9Hz), 7,69-7,60(1 H, br), .7,30(1 H, s), 7,24(1 H, d, J=8,7Hz), 7,11(1H, d, J=3,4Hz), 6,97(1 H, d, J=8,7Hz), 6,46(1 H, d, J=3,4Hz), 4,85(1 H, dd, J=14,4, 7,1Hz), 4,74(1 Hf d, J=17,3Hz), 4,50(1 H, d, J=17,3Hz), 3,89-3,78(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,17- .2,88(3H, m), 2,65-2,57(1 H, m), 1,89-1,77(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,3Hz) MS: 478(M+H)+
Exemplo 149: ácido 4-ri-ar6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propin-2-hidroxibenzóico (composto 149) (dias- tereômero de composto 130)
RMN (DMSO-de): δ9,41(1Η, d, J=7,5Hz), 7,75(1 H, d, J=8,5Hz), .7,66(1 H, d, J=3,8Hz), 7,34(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), .7,01 (1H, d, J=8,5Hz), 6,90-6,85(2H, m), 4,74(1 H1 d, J=17,1Hz), 4,72- .4,66(1 H, m), 4,53(1 H, d, J=17,1Hz), 3,93-3,84(1 H1 m), 3,79(3H, s), 3,14(1 H, t, J=13,1Hz), 3,05-2,95(2H, m), 2,66(1 H, dd, J=14,2, 9,2Hz), 1,83-1,72(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 504(M+H)+
Exemplo 150: ácido 2-amino-4-f(1 R)-1-ar(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzin-3.7- dioxo-1,4-diazepan-1-incarbonillamino)propillbenzóico (composto 150)
(Etapa 1) Para o composto S141B (1,5g) em solução de N,N- dimetilformamida (15 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,3 g), o composto S102 (0,97 g), e trietilamina (0,68 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 16 horas. So- lução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionado na solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila-1/3) para obter 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)- .6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1- il]carbonil}amino)propil]benzoato de terc-butila (1,47 g).
RMN (CDCI3): δ 9,42(1 Η, d, J=7,9Hz), 7,77(1 H, d, J=8,7Hz), .7,18(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 6,93(1 H, d, J=2,6Hz), 6,75(1 H, d, J=8,8Hz), 6,55- .6,50(2H, m), 6,01(2H, s), 5,7(2H, br), 5,31(1H, d, J=17,5Hz), 4,82(1H, d, J=13,8Hz), 4,7(1 H, q, J=7,9Hz), 4,29-4,20(2H, m), 3,81 (3H, s), 3,77(3H, s), .3,61-3,50(7H, m), 3,1(1 H, dd, J=13,7, 4,7Hz), 3,01-2,95(2H, m), 2,4(1 H, dd, J=13,7, 9,2Hz), 1,88-1,71 (2H, m), 1,58(9H, s), 0,88(3H, t, J=7,4Hz)
(Etapa 2) Para 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1- il]carbonil}amino)propil]benzoato de terc-butila (1,47 g), solução 1M de clore- to de hidrogênio/ácido acético (15 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A solução de reação foi concen- trada, então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/acetato de etila/metanol/ácido acético =8/8/1/0,1) para obter o composto titular (0,28 g).
RMN (DMSO-d6): δ 9,41(1 Η, d, 7,7Hz), 7,67(1 H, br), 7,66(1 H, d, .8,2Hz), 7,33(1 H, d, 2,7Hz), 7,27(1 H, dd, 8,8, 2,7Hz), 7,01 (1H, d, 8,8Hz), .6,64(1 H, d, 1,5Hz), 6,45(1 H, dd, 8,2, 1,5Hz), 4,79(1 H, d, 17,2Hz), 4,59- .4,49(1 H, m), 4,53(1 H1 d, 17,2Hz), 3,92-3,84(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,14(1 H, t, .12,8Hz), 3,00(1 H, dd, 17,0, 12,8Hz), 2,98(1 H, dd, 14,4, 4,6Hz), 2,65(1 H, dd, .14,4, 9,2Hz), 1,79-1,67(2H, m), 0,83(3H, t, 7,2Hz) MS: 503(M+H)+
Exemplo 151: ácido 5-Γ(1 R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1.4-diazepan-1 -incarbonil)amino)propinnicotínico (composto 151)
O composto S141C foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 142A, isto é, o composto S141A, e o composto S103 foi usado em vez do composto de material de partida de E- xemplo de Referência 142A, isto é, o composto S83, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 142A e Exemplo 91 para obter o composto titular. RMN (DMSO-de): δ 9,48(1 Η, d, J=7,1Hz), 8,93(1 Η, d, J=1,8Hz), .8,71(1 Η, brs), 8,17(1 Η, s), 7,67(1 Η, brd, J=3,8Hz), 7,34(1 H, d, J=2,7Hz), .7,27(1 H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 7,01(1 H1 d, J=8,7Hz), 4,79(1 H, dd, J=14,2, .7,0Hz), 4,69(1 H, d, J=17,1Hz), 4,49(1 H, d, J=17,1Hz), 3,92-3,80(1 H, m), .3,79(3H, s), 3,17(1 H, t, J=12,9Hz), 3,07-2,97(2H, m), 2,78-2,65(1 H, m), 1,95- .1,78(2H, m), 0,87(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 489(M+H)+ Ponto de fusão: 138-140°C
Exemplo 152: (6F0-N-M -(3-hidróxi-5-isoxazol)propin-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 152) (diaste- reômero de composto 153)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 151, isto é, o composto S103, o composto S94 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 151 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 11,45-11,05(1 Η, br), 9,37(1 Η, d, 7,9Hz), .7,69(1 H, brd, 3,9Hz), 7,33(1 H, d, 2,7Hz), 7,27(1 H, dd, 8,8, 2,7Hz), 7,00(1 H, d, 8,8Hz), 5,90(1 H, s), 4,83(1H, dd, 14,4, 7,9Hz), 4,75(1 H, d, 17,2), 4,53(1 H1 d, 17,2Hz), 3,92-3,82(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,15(1 H, t, 13,2Hz), 3,04-2,94(2H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 1,91-1,77(2H, m), 0,87(3H, t, 7,3Hz)
MS: 451(M+H)+
Exemplo_153;_(6S)-N-M-(3-hidróxi-5-isoxazol)propil1-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 153) (diaste- reômero de composto 152)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 151, isto é, o composto S103, o composto S94 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 151 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 11,50-11,05(1 Η, br), 9,37(1 Η, d, 8,0Hz), .7,69(1 H, brd, 3,7Hz), 7,33(1 H, d, 2,7Hz), 7,27(1 H, dd, 8,8, 2,7Hz), 7,01 (1H, d, 8,8Hz), 5,93(1 H, s), 4,84(1H, dd, 14,3, 8,0Hz), 4,76(1H, d, 17,1Hz), 4,55(1 H, d, 17,1 Hz), 3,91-3,84(1H, m), 3,79(3H, s), 3,16(1H, t, 13,0Hz), 3,03- .2,94(2H, m), 2,65(1 H, dd, 14,3, 9,0Hz), 1,89-1,76(2H, m), 0,87(3H, t, 7,3Hz) MS: 451(M+H)+ Exemplo 154: ácido 5-r(1R)-1-((f(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4- diazepan-1-illcarbonil)amino)propill-3-furan carboxílico (composto 154)
Em vez de composto de material de partida de Exemplo 151, isto é, o composto S103, o composto S104 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 151 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,71 -12,59(1 Η, br), 9,36(1 Η, d, J=8,1Hz), 8,20(1 H, brs), 7,69 (1 H, brd, J=3,9Hz), 7,33(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8Hz), 6,54(1 H, s), 4,85(1 H, dd, J=14,7, 7,1Hz), 4,78 (1 H, d, J=17,1Hz), 4,52(1 H, d, J=17,1Hz), 3,91-3,81(1H, m), 3,79(3H, s) 3,15 (1 H, t, J=12,5Hz), 3,07-2,92(2H, m), 2,68-2,57(1 H, m), 1,89- 1,75 (2H, m), 0,86(3H, t, J=7,3Hz) MS: 478(M+H)+
Exemplo 155: ácido 5-í(1 R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4- diazepan-1-incarbonil)amino)propill-3-tiofencarboxílico (composto 155)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 151, isto é, o composto S103, o composto S108 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 151 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,80-12,65(1 Η, br), 9,42(1 Η, d, J=7,8Hz), 8,09 (1 H, brs), 7,69(1 H, brd, J=3,5Hz), 7,33(1 H, d, J=2,6Hz), 7,30-7,24(2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,8Hz), 4,97(1 H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 4,77(1 H, d, J=17,1 Hz), 4,53(1 H, d, J=17,1Hz), 3,93-3,84(1H, m), 3,79(3H, s) 3,15(1H, t, J=12,5Hz), 3,07-2,94(2H, m), 2,68-2,58(1 H, m), 1,94-1,85(2H, m), 0,89(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 494(M+H)+
Exemplo 156: ácido 2-f(1 R)-1-(M6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-incarbonil)amino)propil1isonicotínico (composto 156)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 151, isto é, o composto S103, o composto S105 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 151 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 9,75(1 Η, d, J=7,6Hz), 8,75(1 H, d, J=4,9Hz), 7,81 (1H, brs), 7,75-7,68(2H, m), 7,34(1 H, d, J=2,7Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8Hz), 4,96(1 H, dd, J=14,1, 7,0Hz), 4,77(1 H, d, J=17,2Hz), 4,50(1 H1 d, J=17,2Hz), 3,94-3,80(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,17(1H, t, J=13,0Hz), 3,07-2,97(2H, m), 2,72-2,64(1 H, m), 1,92-1,80(2H, m), 0,80(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 489(M+H)+
Exemplo 157: ácido 6-Γ(1 R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4- diazepan-1-incarbonil)amino)propinnicotínico (composto 157)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 151, isto é, o composto S103, o composto S106 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 151 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 9,75(1 Η, d, J=7,5Hz), 9,04(1 H, d, J=2,1Hz),8,25(1 H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,70 (1 H, brd, J=3,9Hz), 7,53(1 H, d, J=8,1Hz),7,34(1 H, d, J=2,7Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7Hz),4,94(1 H, dd, J=14,1, 7,0Hz), 4,77(1 H, d, J=17,3Hz), 4,51 (1H, d, J=17,3Hz),3,94-3,82(1 H, m), 3,80(3H, s), 3,17(1 H, t, J=12,5Hz), 3,08-2,98(2H, m), 2,72-2,64(1 H, m), 1,92-1,80(2H, m), 0,80(3H, t, J=7,4Hz) MS: 489(M+H)+
Exemplo de Referência 143: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-4-(2,4.6- trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 4-nitrofenila (composto S143) Ao composto S140A (2,69 g) em solução de tetraidrofurano (160 ml), uma solução 1,59M de hexano de n-butillítio (3,7 ml) foi adicionado a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A seguir, clorocarbonato de p-nitrofenila (1,3 g) em solução de tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado na solução de reação a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 1 hora. Solução aquosa de hidrogenossulfato de potás- sio saturado foi adicionado a solução de reação, tetraidrofurano foi destilado a vácuo, e a solução aquosa restante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sul- fato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto titular como um produto bruto (4,05 g). Exemplo de Referência 144: rel-(1R.6R)-5-ri-((r4-(2.4,6-trimetoxibenzil)-6-(5- cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-illcarbonil)amino)propin-2- benziloxibenzoato de terc-butila (composto S144) Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 142A, isto é, o composto S141A, o composto S143 foi usado enquanto que, em vez do composto S83, o composto S89 foi usado seguindo o procedimento simi- lar como em Exemplo de Referência 142A para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,4(1 H1 d, J=7,7Hz), 7,6(1 H, d, J=2,4Hz), 7,48- 7,44 (2H, m), 7,40-7,35(2H, m), 7,34-7,28(2H, m), 7,17(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz),6,95-6,88 (2H, m), 6,74(1 H, d, J=8,8Hz), 6,07(2H, s), 5,3(1 H, d, J=17,4Hz), 5,11 (2H, s), 4,82-4,70(2H, m), 4,32(1 H, d, J=13,7Hz), 4,19(1 H, d, J=13,7Hz), 3,83 (3H, s), 3,76(3H, s), 3,69(6H, s), 3,58-3,45(1 H, m), 3,1(1 H, dd, J=14,0,4,3Hz), 3,05-2,99 (2H, m), 2,37(1 H, dd, J=13,8, 9,5Hz), 1,90-1,75(2H, m), 1,51 (9H, s), 0,89(3H, t, J=7,3Hz)
Exemplo de Referência 145: rel-(1 R,6R)-5-í1-((r4-(2A6-trimetoxibenzil)-6-(5- cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-illcarbonil)amino)propil1-2- hidroxibenzoato de terc-butila (composto S145)
Ao composto S144 (315 mg) em solução de tetraidrofurano (4 ml), óxido de platina (40 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob at- mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 18 horas. O com- posto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter dietílico/acetato de eti- la=10/1) para obter o composto titular (186 mg).
RMN (CDCI3): δ 10,97(1 Η, s), 9,41(1 Η, d, J=7,7Hz), 7,67(1 H, d, J=2,2Hz), 7,34(1 H, dd, J=8,6, 2,2Hz), 7,17(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 6,95-6,89 (2H, m), 6,74(1 H, d, J=8,7Hz), 6,07(2H, s), 5,32(1 H, d, J=17,4Hz), 4,80-4,70 (2H, m), 4,33(1 H, d, J=13,7Hz), 4,19(1H, d, J=13,7Hz), 3,83(3H, s), 3,76 (3H, s), 3,7(6H, s), 3,60-3,46(1 H, m), 3,1 (1H, dd, J=13,9, 4,5Hz), 3,05-2,97 (2H, m), 2,38(1 H, dd, J=13,8, 9,5Hz), 1,89-1,70(2H, m), 1,61(9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,2Hz)
Exemplo de Referência 146: rel-(1R.6R)-5-ri-(ir4-(2.4.6-trimetoxibenzil)-6-(5- cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propin-2- metoxibenzoato de terc-butila (composto S146)
Ao composto S145 (315 mg) em solução de N1N- dimetilformamida (2 ml), iodeto de metila (0,06 ml) e carbonato de potássio (18 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, suces- sivamente lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturado, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/3) para obter o composto titular (85 mg).
RMN (CDCI3): δ 9,41(1 Η, d, J=7,6Hz), 7,62(1 H, d, J=2,4Hz),7,35(1 H, dd, J=8,6, 2,4Hz), 7,17(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz),6,93 -6,88(2H, m), 6,74(1 H, d, J=8,7Hz), 6,07(2H, s), 5,01 (1H, d, J=17,4Hz), 4,82-4,72(2H, m),4,31 (1H, d, J=13,7Hz), 4,19(1H, d, J=13,7Hz), 3,86(3H, s), 3,83(3H, s),3,76(3H, s), 3,7(6H, s), 3,58-3,46(1 H, m), 3,1 (1H, dd, J=14,0, 4,4Hz), 3,05 -2,98(2H, m), 2,37(1 H, dd, J=13,9, 9,3Hz), 1,91-1,74(2H, m), 1,58(9H, s),0,89(3H, t, J=7,3Hz)
Exemplo 158: ácido rel-(1 R.6R)-5-n-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1 -il1carbonil)amino)propin-2-hidroxibenzóico (composto 158)
Em vez do material de partida de Exemplo 91, isto é, o composto S142A, o composto S145 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 91 para obter o composto titular. RMN (DMSO-de): δ 9,37(1 Η, d, J=7,3Hz), 7,65(1 H1 d, J=3,6Hz),7,62(1 H, d, J=2,3Hz), 7,32(1 H, d, J=2,6Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,23-7,18(1 H, m), 6,99(1 H, d, J=8,8Hz), 6,70(1 H, d, J=8,4Hz), 4,76(1 H, d, J=17,2Hz), 4,57(1 H, q, J=7,3Hz), 4,47(1 H, d, J=17,2Hz), 3,89-3,78(1 H, m),3,78(3H, s), 3,14(1 H, t, J=12,6Hz), 3,04-2,93(2H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 1,84- 1,66(2H, m), 0,80(3H, t, J=7,2Hz) MS: 504(M+H)+
Exemplo 159: ácido rel-(1 R,6R)-5-ri-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propin-2-metoxibenzóico (composto 159)
Em vez do material de partida de Exemplo 91, isto é, o composto S142A, o composto S146 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 91 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 12,60(1 Η, brs), 9,39(1 Η, d, J=7,4Hz), .7,66(1 Η, d, J=3,6Hz), 7,54(1 Η, d, J=2,2Hz), 7,43(1 H1 dd, J=8,6, 2,2Hz), .7,32(1 H, d, J=2,6Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,08(1 H, d, J=8,6Hz), .7,00(1 H, d, J=8,8Hz), 4,73(1 H, d, J=17,0Hz), 4,64(1 H, q, J=7,4Hz), 4,48(1 H, d, J=17,0Hz), 3,90-3,75(1 H, m), 3,80(3H, s), 3,78(3H, s), 3,15(1 H, t, J=12,8Hz), 3,03-2,92(2H, m), 2,65(1 H, dd, J=14,3, 9,4Hz), 1,86-1,68(2H, m), .0,82(3H, t, J=7,3Hz)
MS:518(M+H)+
Exemplo 160: ácido rel-(1 R,6R)-3-n-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzih-3.7-dioxo- .1.4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propil1-2-hidroxibenzóico (composto 160)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 144, isto é, o composto S89, o composto S88 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 144, Exemplo de Referência 145, e Exemplo 158 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,76(1 Η, d, J=8,6Hz), 7,64(1 H, d, J=3,5Hz), .7,58(1 H, d, J=7,5Hz), 7,32(1 H, d, J=2,6Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,01- .6,98(2H, m), 6,51 (1H, t, J=7,5Hz), 4,86-4,78(2H, m), 4,44(1 H, d, J=17,2Hz), .3,88-3,78(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,14(1H, t, J=12,6Hz), 3,03-2,92(2H, m), 2,69- .2,61 (1H, m), 1,90-1,70(2H, m), 0,77(3H, t, J=7,3Hz)
Exemplo 161: ácido rel-(1 R,6R)-3-M-«r6-(5-cloro-2-metoxibenzin-3.7-dioxo- .1.4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propil1-2-metoxibenzóico (composto 161)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 144, isto é, o composto S89, o composto S88 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 144, Exemplo de Referência 145, Exemplo de Referência 146, e Exemplo 159 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,53(1 Η, d, J=8,4Hz), 7,68(1 H, d, J=3,5Hz), .7,32(1 H, d, J=2,6Hz), 7,25(1H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,13(1H, d, J=7,4Hz), .6,99(1 H, d, J=8,8Hz), 6,96(1 H, d, J=7,4Hz), 6,84(1 H, t, J=7,4Hz), 4,95- .4,88(1 H, m), 4,78(1 H, d, J=17,2Hz), 4,47(1 H, d, J=17,2Hz), 3,91-3,78(1 H, m), 3,81 (3H, s), 3,78(3H, s), 3,15(1H, t, J=12,4Hz), 3,08-2,94(2H, m), 2,69- .2,63(1 H, m), 1,79-1,63(2H, m), 0,81 (3H, t, J=7,4Hz) MS: 518(M+H)+
Exemplo 162: ácido rel-(1 R,6R)-4-n-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-illcarbonil)amino)propin-2-metoxibenzóico (composto 162)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 144, isto é, o composto S89, o composto S78 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 144, Exemplo de Referência 146, e Exemplo 159 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 12,47(1 Η, brs), 9,42(1 Η, d, J=7,5Hz),7,68(1 H, d, J=3,7Hz), 7,59(1 H1 d, J=8,1Hz), 7,33(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,07(1 H, s), 7,00(1 H, d, J=8,8Hz), 6,90(1 H, d, J=8,1Hz),4,75-4,70(2H, m), 4,50(1 H, d, J=17,1Hz),3,92-3,83(1 H, m), 3,80(3H, s),3,79(3H, s), 3,17(1 H, t, J=12,9Hz), 3,08-2,95(2H, m), 2,66(1 H, dd, J=14,5,9,1 Hz), 1,85-1,74(2H, m), 0,86(3H, t, J=7,2Hz) MS: 518(M+H)+
Exemplo 163: ácido rel-(1 R,6S)-4-ri-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propil1-2-metoxibenzóico (composto 163)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 144, isto é, o composto S89, o composto S78 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 144, Exemplo de Referência 146, e Exemplo 159 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 12,48(1 Η, br), 9,40(1 Η, d, J=7,5Hz), 7,66(1 H, d, J=3,7Hz), 7,61 (1H, d, J=7,9Hz), 7,34(1 H, d, J=1,9Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,7,1,9Hz), 7,06(1 H, s), 7,01 (1H, d, J=8,7Hz), 6,92(1 H, d, J=7,9Hz), 4,77-4,72(2H, m), 4,53(1 H, d, J=17,0Hz), 3,93-3,84(1 H, m), 3,81 (3H, s), 3,79(3H, s), 3,13(1 H, t, J=12,7Hz), 3,05-2,96(2H, m), 2,65(1 H, dd, J=14,3, 9,0Hz),1,84-1,75(2H, m), 0,86(3H, t, J=7,1 Hz) MS: 518(M+H)+
Exemplo de Referência 147: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(3-clorofenil)-3,7- dioxo-4-(2.4.6-trimetoxibenzil)-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto S147) Ao composto S140A (150 mg) em solução de tetraidrofurano (8 ml), uma solução 1,59M de hexano de n-butillítio (0,2 ml) foi adicionado a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A seguir, uma solução de bis(triclorometil)carbonato em solução 1M de tetraidrofurano (0,34 ml) foi adicionado na solução de reação a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 45 minutos. Após isto, 3-cloroanilina (0,2 ml) foi adicionado na solução de reação a -78°C e a mistura foi agitada e aquecida a 0°C durante 3 horas. Solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina saturada e água destilada, secada sobre sulfato de sódio anidro, en- tão concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/3 a 1/2) para obter o composto titular (56,8 mg).
RMN (CDCl3): δ 11,29(1 Η, s), 7,65(1 Η, s), 7,38(1 Η, d, J=8,0Hz),7,30-7,22 (1 H, m), 7,2(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,08(1 H, d, J=8,0Hz), 6,96(1 H, d, J=2,6Hz), 6,77(1 H, d, J=8,8Hz), 6,07(2H, s), 5,37(1 H, d, J=17,3Hz),4,84 (1 H, d, J=13,8Hz), 4,33(1 H, d, J=17,3Hz), 4,32(1 H, d, J=13,8Hz),3,82 (3H, s), 3,79(3H, s), 3,7(6H, s), 3,69-3,59(1 H, m), 3,19-3,00(3H, m),2,44(1 H, dd, J=13,9, 8,8Hz)
Exemplo 164: 6-(5-cloro-2-metoxibenzN)-N-(3-clorofenil)-3,7-dioxo-1 A- diazepan-1-carboxamida (composto 164)
Ao composto S147 (50 mg), solução 1M cloreto de hidrogê- nio/ácido acético (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A solução de reação foi concentrada, então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna florisil (acetato de etila) e o eluado foi concentrado. O resíduo foi recristalizado de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (18,2 mg).
RMN (CDCl3): δ 11,28(1 Η, s), 7,66(1 Η, t, J=2,0Hz), 7,38(1 H, ddd, J=8,1, 2,0, 0,9Hz), 7,25(1 H, t, J=8,1Hz), 7,23(1 H1 dd, J=8,8, 2,6Hz),7,16 (1 H, d, J=2,6Hz), 7,10(1 H, ddd, J=8,1, 2,0, 0,9Hz), 6,82(1 H, d, J=8,8Hz),5,93 (1 H, br), 5,44(1 H, d, J=17,4Hz), 4,1 (1H, d, J=17,4Hz), 3,85(3H, s), 3,84-3,75 (1 H, m), 3,41-3,35(2H, m), 3,22(1 H, dd, J=13,9, 5,6Hz), 2,65(1 H, dd, J=13,9, 8,0Hz)
MS: 436(M+H)+
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 147, isto é, 3-cloroanilina, os derivados de anilina mostrados na ta- bela X foram usados para o procedimento similar como no Exemplo de Refe- rência 147 e Exemplo 164 para obter os compostos de Exemplo 165 a E- xemplo 172. Nota que os derivados de anilina mostrados na tabela X são compostos comercialmente disponíveis ou compostos obtidos por derivação de compostos comercialmente disponíveis por métodos conhecidos. Tabela X
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Exemplo 165: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-3.7-dioxo-N-í4-(trifluorometinfenill- .1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 165)
RMN (CDCI3): δ 11,45(1 Η, s), 7,67(2H, d, J=8,7Hz), 7,59(2H, d, J=8,7Hz), 7,24(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,17(1 H, d, J=2,6Hz), 6,83(1 H, d, J=8,7Hz), 5,86(1 H, br), 5,46(1 H, d, J=17,4Hz), 4,22(1 H, d, J=17,4Hz), 3,89- .3,77(1 H, m), 3,86(3H, s), 3,41-3,38(2H, m), 3,23(1 H, dd, J=13,9, 5,5Hz), .2,66(1 H1 dd, J=13,9, 7,9Hz) MS: 470(M+H)+
Exemplo 166: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(4-metoxifenil)-37-dioxo-1.4- diazepan-1-carboxamida (composto 166)
RMN (CDCI3): δ 11,04(1 Η, s), 7,43(2H, d, J=8,9Hz), 7,23(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,16(1 H, d, J=2,6Hz), 6,87(2H, d, J=8,9Hz), 6,82(1 H, d, J=8,8Hz), 5,81(1H, br), 5,48(1H, d, J=17,5Hz), 4,19(1H, d, J=17,5Hz), .3,85(3H, s), 3,84-3,72(1 H, m), 3,8(3H, s), 3,40-3,36(2H, m), 3,22(1 H, dd, J=14,0, 5,5Hz), 2,65(1 H, dd, J=14,0, 8,1 Hz)
MS: 432(M+H)+ Exemplo 167: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(6-cloro-3-piridil)-3.7-dioxo-1 ,4- diazepan-1-carboxamida (composto 167)
RMN (DMSO-d6): δ 11,11(1 H, s), 8,57(1 H, d, J=2,7Hz), 8,07(1 H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 7,75(1 H, d, J=3,5Hz), 7,49(1 H, d, J=8,7Hz), 7,36(1 H, d, J=2,5Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7Hz), 4,77(1 H, d, J=17,3Hz), 4,65(1 H, d, J=17,3Hz), 4,02-3,92(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,22(1 H, t, J=12,6Hz), 3,06-2,99(2H, m), 2,67(1 H, dd, J=14,4, 9Hz)
MS: 437(M+H)+
Exemplo 168: ácido 4-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1- incarbonil)amino)benzóico (composto 168)
RMN (DMSO-de): δ 12,68(1 Η, br), 11,25(1 Η, s), 7,91 (2H, d, J=8,6Hz), 7,75(1 H, d, J=3,9Hz), 7,65(2H, d, J=8,6Hz), 7,36(1 H, d, J=2,6Hz), .7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8Hz), 4,77(1 H, d, J=17,3Hz), .4,64(1 H, d, J=17,3Hz), 4,00-3,90(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,24(1 H, t, J=12,6Hz), .3,07-2,98(2H, m), 2,67(1 H, dd, J=14,4, 9,0Hz)
MS: 446(M+H)+
Exemplo 169: ácido 3-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1- il1carbonil)amino)benzóico (composto 169)
RMN (DMSO-de): δ 11,09(1 Η, s), 8,07(1 Η, s), 7,74(1 Η, d, J=3,7Hz), 7,68-7,62(2H, m), 7,40-7,35(2H, m), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,7Hz), .7,01 (1H, d, J=8,8Hz), 4,78(1 H, d, J=17,4Hz), 4,62(1 H, d, J=17,4Hz), 3,99- .3,88(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,24(1 H, t, J=12,5Hz), 3,06-2,97(2H, m), 2,67(1 H, dd, J=14,3, 9,0Hz)
MS: 446(M+H)+
Exemplo 170: ácido 2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1- incarbonil)amino)benzóico (composto 170)
RMN (DMSO-de): δ 8,20(1 H1 d, J=8,2Hz), 7,94(1 H, d, J=7,8Hz), .7,71 (1H, d, J=4,1 Hz), 7,40-7,32(2H, m), 7,26(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,06- .6,98(2H, m), 4,64(1 H, d, J=17,1Hz), 4,58(1 H, d, J=17,1Hz), 3,87-3,79(1H, m), 3,80(3H, s), 3,15(1H, t, J=12,9Hz), 3,05-2,95(2H, m), 2,63(1 H, dd, J=14,3, 9,5Hz)
MS: 446(M+H)+
Exemplo 171: N-(3-aminofenil)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1 .4- diazepan-1-carboxamida (composto 171)
RMN (DMSO-de): δ 10,91(1 H1 s), 7,72(1 H, d, J=3,6Hz), 7,34(1 H1 d, J=2,6Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,00(1 H, d, J=8,8Hz), 6,94(1 H, t, J=8,0Hz), 6,79(1 H, s), 6,59(1 H, d, J=8Hz), 6,30(1 H, d, J=8Hz), 5,13(2H, brs), .4,80(1 H, d, J=17,2Hz), 4,58(1 H, d, J=17,2Hz), 3,98-3,87(1 H, m), 3,79(3H, s), .3,21 (1H, t, J=12,9Hz), 3,06-2,94(2H, m), 2,66(1 H, dd, J=14,3, 8,9Hz) MS: 417(M+H)+
Exemplo 172: N-(4-aminofenil)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1-carboxamida (composto 172)
RMN (DMSO-de): δ 10,7(1 Η, s), 7,71(1 Η, d, J=3,6Hz), 7,34(1 H, d, J=2,6Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,12(2H, d, J=8,7Hz), 7,00(1 H, d, J=8,8Hz), 6,51 (2H, d, J=8,7Hz), 4,96(2H, brs), 4,80(1 H, d, J=17,2Hz), .4,57(1 Hf d, J=17,2Hz), 3,97-3,86(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,19(1H, t, J=12,9Hz), . 3,06-2,93(2H, m), 2,65(1 H1 dd, J=14,3, 8,9Hz) MS: 417(M+H)+
Exemplo de Referência 148: 2-(3-clorobenzil)-3-(í(4-nitrofenil)sulfonil]amino) -3-oxopropilcarbamato de terc-butila (composto S148)
Ao composto S33 (530 mg) em solução de N,N-dimetilformamida (10 ml), 4-nitrobenzenossulfonamida (512 mg), 4-dimetilaminopiridina (310 mg), e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (486 mg) fo- ram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A solução de reação foi concentrada, então o resíduo foi diluído com clorofórmio e solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi secado a vácuo para obter o composto titular (1,19g).
Exemplo de Referência 149: cloridrato de N-í3-amino-2-(3- clorobenzil)propanoin-4-nitrobenzenossulfonamida (composto S149)
Uma mistura do composto S148 (1,19 g) e solução 1N de cloreto de hidrogênio/ácido acético (12 ml) foram agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada, clorofórmio e solução aquosa 1N de hidróxido de sódio foram adicionados, o pH da camada aquo- sa foi levado a 5, e a camada orgânica foi separada. O precipitado da cama- da orgânica foi coletado por filtração para obter o composto titular (444 mg). Exemplo de Referência 150: 2-bromo-N-(2-(3-clorobenzil)-3-(r(4- nitrofeniOsulfonillamino) -3-oxopropil)acetoamida (composto S150)
Ao composto S149 (428 mg) em solução de clorofórmio (8,6 ml), solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (2,0 ml) e cloreto de bromoacetila (0,12 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água destilada foi adicionada na solução de reação, então a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e con- centrada para obter o composto titular (299 mg).
RMN (DMSOd6): δ 8,40-8,25(3H, m), 8,01 (2H, d, J=8,7Hz), .7,22-6,89(4H, m), 3,77(2H, s), 3,19-3,07(2H, m), 2,99-2,85(1 H, m), 2,72- .2,60(2H, m)
Exemplo 173: 6-(5-clorobenzil)-4-f(4-nitrofenil)sulfonil1-1,4-diazepan-2,5- diona (composto 173)
Ao composto S150 (295 mg) em solução de N,N- dimetilformamida (29 ml), hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) (23 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 17 horas. A solução de reação foi concentrada, acetato de etila e uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foram adicionados, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca- da sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/acetato de etila=1/2) para obter o composto titular (41,6 mg).
RMN (DMSOd6): δ 8,44(2H, d, J=8,9Hz), 8,20(2H, d, J=8,9Hz), .7,91-7,87(1 H, br), 7,31-7,18(3H, m), 7,18(1 H, d, J=7,3Hz), 4,95(1 H, d, J=17,5Hz), 4,57(1 H, d, J=17,5Hz), 3,88-3,71(1H, m), 3,09-3,01(2H, m), .2,94(1 H, dd, J=14,5, 5,4Hz), 2,55-2,40(1 H, m) MS: 438(M+H)+
Exemplo 174: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-4-r(4-clorofeninsulfonin-6-metil-1 ,4- diazepan-2.5-diona (composto 176)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 117, isto é, o composto S6, o composto S44 foi usado seguindo o procedimento 15 similar como com Exemplo de Referência 117 e Exemplo de Referência 122 e Exemplo 1 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,7Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7Hz), .7,20(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 6,98(1 H, d, J=2,5Hz), 6,80(1 H, d, J=8,7Hz), 6,05- .5,99(1 H, br), 4,68(1 H, d, J=15,3Hz), 4,47(1 H, d, J=15,3Hz), 3,78(3H, s), . 3,23(1 H, d, J=6,3Hz), 3,21(1 H1 d, J=6,3Hz), 3,11(1H, d, J=13,8Hz), 2,79(1 H, d, J=13,8Hz), 1,2(3H, s)
MS: 471(M+H)+
Exemplo 175: 6-(5-cloro-2-metoxibenzilV6-fluoro-3,7-dioxo-N-r(1 R)-1 - fenilpropil1-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 175)
Ao composto S51 (157 mg) em solução de tetraidrofurano (1,6 ml), Ν,Ν-diisopropiletilamina (83 μΙ) e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (68 μΙ) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante .1,5 horas, então 4-dimetilaminopiridina (176 mg) e N-[(1R)-1-fenilpropil]uréia (77 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água destilada foi adicionada na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessiva- mente lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio satura- do, água destilada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=5/1). O 2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-2-fluoro-3-oxo-3- [({[(1R)-1-fenilpropil]amino}carbonil) aminojpropil carbamato de terc-butila (74 mg) foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 149, isto é, o composto S148, para o procedimento similar como com Exemplo de Referência 149, Exemplo de Referência 150, e Exemplo 173 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,47-9,39(1 Η, br), 7,38-7,18(7H, m), 6,85(0,5H, d, J=8,7Hz), 6,77(0,5H, d, J=8,6Hz), 5,79-5,71 (1H, br), 4,94(0,5H, d, J=15,7Hz), 4,84-4,76(1,5H, m), 4,51 (0,5H, dd, J=15,8, 3,0Hz), 4,35(0,5H, dd, J=15,8, 2,5Hz), 3,85(1,5H, s), 3,81-3,64(1 H, m), 3,69(1,5H, s), 3,55-3,17(3H, m), 1,98-1,78(2H, m), 0,96-0,87(3H, m) MS: 462(M+H)+
Exemplo 176: ácido 3-[1-((í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-6-fluoro-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propinbenzóico (composto 176)
(Etapa 1) Ao composto S51(157 mg) em solução de tetraidrofu- rano (1,6 ml), N,N-diisopropiletilamina (83 μΙ) e cloreto de 2,4,6- triclorobenzoíla (68 μΙ) foram adicionados e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1,5 horas, então concentrada. Ao resíduo, tolueno (1,5 ml), 4-dimetilaminopiridina (176 mg), e 3-{1-[(aminocarbonil) ami- no]propil}benzoato de terc-butila (121 mg) obtido por usar o composto S87 em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 72, isto é, (1R)-1-feniletilamina, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 72 foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água destilada foi adicionada na solução de rea- ção, então a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potás- sio saturado, água destilada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1) para obter 3-[6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-1 -etila-6-fluoro-11,11 -dimetil-3,5,9-trioxo-1O-oxa-2,4,8- triazadodec-1-il]benzoato de terc-butila (146 mg).
(Etapa 2) Ao ácido 3-[6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-etil-6-fluoro- .11,11 -dimetil-3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8-triazadodec-1 -il]benzóico de terc- butila obtido (108 mg), uma solução de 1M ácido clorídrico/ácido acético (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Éter dietílico foi adicionado na solução de reação, e o sólido precipi- tado foi coletado por filtração. Para o sólido coletado por filtração, tetraidrofu- rano (1,6 ml), solução aquosa 1N de hidróxido de sódio (0,43 ml), e dicarbo- nato de di-terc-butila (47 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Solução aquosa de hidrogenossulfa- to de potássio saturado foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. Acetato de etila/tetraidrofurano/ hexano foi adicionado no resíduo e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Para o sólido obtido em solução de DMF (1,3 ml), 4-dimetilaminopiridina (20 mg), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (32 mg), e álcool benzílico (12 μΙ) fo- ram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado foi adicio- nado a solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água destilada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de eti- .la=4/1) para obter 3-[6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-etil-6-fluoro-11,11-dimetil- .3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8-triazadodec-1 -il]benzoato de benzila obtido (51 mg).
(Etapa 3) O 3-[6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-etil-6-fluoro-11,11- dimetil-3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8-triazadodec-1 -il]benzoato de benzila obtido foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Refe- rência 149, isto é, o composto S148, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 149, Exemplo de Referência 150, e Exemplo 173 para obter 3-[1 -({[6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-6-fluoro-3,7-dioxo-1,4-diazepan- .1-il]carbonil}amino)propil]benzoato de benzila obtido.
(Etapa 4) Ao 3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-6-fluoro-3,7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoato de benzila obtido (20 mg) em solução de tetraidrofurano (1 ml), óxido de platina (6 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A seguir, o catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clo- rofórmio/acetato de etila/metanol/ácido acético =8/8/1/0,1) para obter o com- posto titular (9,3 mg).
RMN (DMSO-de): δ 13,00-12,89(1 Η, br), 9,26(1 Η, d, J=7,2Hz), .8,13-8,07(1 H, br), 7,90-7,79(2H, m), 7,60-7,42(2H, m), 7,36-7,17(2H, m), .7,02(0,5H, d, J=8,8Hz), 6,87(0,5H, d, J=8,8Hz), 4,80-4,68(1 H, br), 4,56(0,5H, d, J=15,7Hz), 4,41(0,5H, d, J=15,7Hz), 4,18(1H, d, J=15,7Hz), 4,02-3,80(1 H, m), 3,74(1,5H, s), 3,50(1,5H, s), 3,40-2,82(3H, m), 1,90-1,71(2H, m), 0,89- .0,75(3H, m)
MS: 506(M+H)+
Exemplo 177: 6-benzil-4-(4-clorobenzenossulfonil)-1.4-diazepan-2.5-diona (composto 177)
N-(terc-butoxicarbonil)-2-benzil-p-alanina sintetizado por usar benzaldeído como o material de partida para o procedimento similar como nos Exemplos de referência 2 a 5, Exemplo de Referência 23, e Exemplo de Referência 33 foi usado em vez do material de partida de Exemplo de Refe- rência 148, isto é, o composto S33, e 4-clorobenzenossulfonamida foi usada em vez de 4-nitrobenzenossulfonamida para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 148 a Exemplo de Referência 150 e Exemplo 173 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,6Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6Hz), .7,32-7,21 (3H, m), 7,11(21-1, d, J=6,8Hz), 5,87(1 H, br), 4,97(1 H, d, J=17,6Hz), .4,42(1 H, d, J=17,6Hz), 3,39-3,12(4H, m), 2,55(1 H, dd, J=14,4, 8,9Hz) MS: 393(M+H)+
Exemplo de Referência 151: (2R)-3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3- oxopropilcarbamato de terc-butila (composto S151)
(Etapa 1) Para o (2R)-3-amino-2-(5-cloro-2- metoxibenzil)propanoato tosilato de metila (97,9 g), sintetizado dentre o composto S1 como um material de partida de acordo com a publicação de patente japonesa(A) No. 2004-300036, em tetraidrofurano (180 ml)/solução .2M de hidróxido de sódio (125 ml), dicarbonato de di-terc-butila (55 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionada na solução de reação, e a camada aquosa e a camada orgânica foram separadas. A ca- mada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil) ami- no]-2-(5-cloro-2-metoxibenzil) propanoato de metila como um produto bruto (99,8 g).
(Etapa 2) Para o produto bruto (99,8 g) de etapa 1 em solução de metanol (180 ml), uma solução aquosa de 85% de hidróxido de potássio (30 g) (90 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 1,5 horas. 2N ácido clorídrico (260 ml) foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de tolueno/hexano para obter ácido (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil) propanóico (73,8 g).
(Etapa 3) Para ácido (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil) propanóico (15 g) em solução de tetraidrofurano (75 ml), 1,1'-carbonildiimidazol (7,8 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada a O0C, água amoniacal a 28% (15 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Para a solução de reação, água destilada, acetato de etila, e tetraidrofurano foram adicionados, a camada aquosa e a camada orgânica foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combi- nada foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado e solução salina saturada, secada sobre sulfato de só- dio anidro, e concentrada até uma quantidade pequena de acetato de etila permanecer. Hexano foi adicionado na solução concentrada, e o sólido pre- cipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (13,5 g).
RMN (DMSO-d6): δ 7,25-7,18(2H, m), 7,13(1 H, d, J=2,7Hz), .6,94(1 H, d, J=8,8Hz), 6,81(1H, brs), 6,71(1H, br), 3,76(3H, s), 3,14-3,02(1H, m), 2,97-2,85(1 H, m), 2,73-2,52(3H, m), 1,37(9H, s) Exemplo de Referência 152: (2S)-3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3- oxopropilcarbamato de terc-butila (composto S152)
(Etapa 1) Para (2S)-3-amino-2-(5-cloro-2- metoxibenzil)propanoato tosilato de metila (97,9 g), sintetizado dentre o composto S1 como um material de partida de acordo com publicação de pa- tente japonesa(A) No. 2004-300036, em tetraidrofurano (100 ml)/solução 1M de hidróxido de sódio (100 ml), dicarbonato de di-terc-butila (24 g) foi adicio- nado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionada na solução de reação, e a camada aquosa e a camada orgânica foram separadas. A camada orgâ- nica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propanoato de metila como um produto bruto (42,9 g).
(Etapa 2) Para o produto bruto (42,9 g) de etapa 1 em solução de metanol (100 ml), uma solução aquosa a 85% de hidróxido de potássio (13,3 g) (40 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. 2N ácido clorídrico (110 ml) foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de tolueno/hexano para obter ácido (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propanóico (30,9 g).
(Etapa 3) Para ácido (2S)-3-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propanóico (30 g) em solução de tetraidrofurano (150 ml), 1,1 '-carbonildiimidazol (15,6 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada a 0°C, água amoniacal a 28% (30 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água destilada e acetato de etila foram adicionados na solução de reação, a ca- mada aquosa e a camada orgânica foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessiva- mente lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio satura- do e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. Hexano e acetato de etila foram adicionados ao sólido precipi- tado e a mistura foi agitada no estado em suspensão, em temperatura ambi- ente. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (29,2 g).
RMN (DMSOd6): δ 7,25-7,18(2H, m), 7,13(1 H, d, J=2,7Hz), 6,94 (1 H, d, J=8,8Hz), 6,81(1H, brs), 6,71(1H, br), 3,76(3H, s), 3,14-3,02(1H, m), 2,97-2,85(1 H, m), 2,73-2,52(3H, m), 1,37(9H, s)
Exemplo de Referência 153: 4-Γ(1 R.6FU-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-etila-11.11 -dimetil-3,5.9-trioxo-10-oxa-2,4,8-triazadodec-1 -in-2-nitrobenzoato de terc-butila (composto S153)
Ao composto S151 (0,88 g) em solução de N,N-dimetilformamida (30 ml), hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) (102 mg) foi adi- cionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A seguir, o composto S116 (0,94 g) em solu- ção de tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado na solução de reação sob res- friamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 1 hora. Solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado foi adicionado sob resfriamento com gelo na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina satu- rada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, acetato de etila: 20 a 50%) para obter o composto titular (0,72 g). RMN (CDCI3): δ 8,75(1 H1 d, J=7,1Hz), 8,02(1 Η, s), 7,73-7,69(2H, m), 7,52(1 H, dd, J=7,9, 1,6Hz), 7,17(1H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,1(1H, d, J=2,5Hz), 6,77(1 H, d, J=8,8Hz), 5,00-4,89(1 H, m), 4,81 (1H, q, J=7,1Hz),3,81 (3H, s), 3,40-3,30(2H, m), 2,91-2,69(3H, m), 1,90-1,82(2H, m), 1,57(9H, s), 1,43(9H, s), 0,96(3H, t, J=7,3Hz)
Exemplo de Referência 154: 4-í(1 R,6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-etil-11,11 -dimetil-3.5.9-trioxo-10-oxa-2,4,8-triazadodec-1 -ill-2-nitrobenzoato de terc-butila (composto S154)
Ao composto S152 (1,08 g) em solução de Ν,Ν-dimetilformamida (7 ml), terc-butóxido de potássio (350 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 minutos. A seguir, o composto S116 (1,04 g) em solução de tetraidrofurano (2,5 ml) foi adicionado na solução de reação sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. Solução aquosa de hidroge- nossulfato de potássio saturado e água destilada foram adicionados sob res- friamento com gelo na solução de reação e a mistura foi extraída com um solvente misturada de hexano/acetato de etila=1/1. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água destilada e solução salina saturada, seca- da sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, 3/2 a 1/1) para obter o composto titular (1,56 g).
RMN (CDCI3): δ 8,78(1 Η, d, J=7,1Hz), 8,31 (1H, s), 7,73(1 H, d, J=1,5Hz), 7,67(1 H, d, J=7,9Hz), 7,56(1 H1 dd, J=7,9, 1,5Hz), 7,18(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,11(1 H, d, J=2,5Hz), 6,78(1 H, d, J=8,8Hz), 4,9(1 H, br),4,82(1 H, q, J=7,1Hz), 3,84(3H, s), 3,38-3,27(2H, m), 3,90-2,69(3H, m), 1,91-1,80(2H, m), 1,54(9H, s), 1,38(9H, s), 0,96(3H, t, J=7,3Hz) Exemplo de Referência 155: 3-í(1R)-1-isocianatopropil1benzoato de terc- butila (composto S155)
Ao composto S83 (1 g) em cloreto de metileno (15 ml)/solução 2M aquosa de hidróxido de sódio (15 ml), cloroformato de triclorometila (0,31 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A solução de reação foi extraída com clore- to de metileno. O extrato foi lavado com solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado para obter o composto titular como um produto bruto (653 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,94-7,88(2H, m), 7,49-7,44(1 H, m), 7,41 (1H, t, J=7,7Hz), 4,6(1 H, t, J=6,6Hz), 1,93-1,84(2H, m), 1,61(9H, s), 0,99(3H, t, J=7,3Hz)
Exemplo de Referência 156: 3-r(1R,6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-etila-11,11 -dimetil-3.5.9-trioxo-10-oxa-2,4,8-triazadodec-1 -illbenzoato de terc- butila (composto S156) Ao composto S151 (775 mg) em solução de N,N-dimetilfor- mamida (4 ml), terc-butóxido de potássio (254 mg) foi adicionado sob resfri- amento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 15 minu- tos. A seguir, o composto S155 (653 mg) em solução de tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado na solução de reação sob resfriamento com gelo e a mis- tura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. Sob resfriamento com gelo, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado foi adicio- nado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água destilada e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto titular como um produto bruto (1,45 g).
RMN (CDCl3): δ 8,7(1 Η, d, J=7,9Hz), 7,99(1 H, s), 7,9(1 H, s),7,87 (1 H, dd, J=7,3, 1,4Hz), 7,45-7,36(2H, m), 7,15(1 H, dd, J=8,7, 2,4Hz),7,09 (1 H, d, J=2,4Hz), 6,74(1 H, d, J=8,7Hz), 4,96(1 H, br), 4,82(1 H, q, J=7,3Hz), 3,76(3H, s), 3,39-3,26(2H, m), 2,93-2,82(1 H, m), 2,80-2,64(2H, m),1,94-1,80 (21-1, m), 1,59(9H, s), 1,43(9H, s), 0,92(3H, t, J=7,5Hz)
Exemplo de Referência 157: cloridrato de 4-1(1 R)-1-f((r(2R)-3-amino-2-(5- cloro-2-metoxibenzi0propanoil1amino)carbonil) aminoloropil) -2-nitrobenzoato de terc-butila (composto S157)
Uma solução misturada do composto S153 (58,7 mg) e solução 1N cloreto de hidrogênio/acetato de etila (0,45 ml) foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 5 horas. Além disso, solução 1N cloreto de hidrogê- nio/acetato de etila (0,45 ml) foi adicionado na solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A seguir, a solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi lavado com acetato de etila, tetraidro- furano, e hexano para obter o composto titular (42 mg). Exemplo de Referência 158: 4-((1R)-1-f((r(2R)-3-r(bromoacetil)amino1-2-(5- 5 cloro-2-metoxibenzíl)propanoillamino)carbonil) aminolpropil) -2-nitrobenzoato de terc-butila (composto S158)
Ao composto S157 (0,37g) em cloreto de metileno (10 ml)/solução aquosa 1N de hidróxido de sódio (3 ml), cloreto de bromoacetila (126 μΜ) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 4,5 horas. Água destilada foi adicionada na solu- ção de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi sucessivamente lavada com 1N ácido clorídrico e solução salina sa- turada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto titular (403 mg). RMN (CDCI3): δ 9,1(1 Η, s), 8,81(1 Η, d, J=7,2Hz), 7,71-7,65(2H, m), 7,51 (1H, dd, J=8,0, 1,6Hz), 7,17(1H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,09(1H, d, J=2,6Hz), 6,94(1 H, br), 6,76(1 H, d, J=8,8Hz), 4,83(1 H, q, J=7,2Hz), 3,85(2H, s), 3,76(3H, s), 3,47(2H, t, J=6,0Hz), 2,95-2,84(2H, m), 2,83-2,75(1 H, m),1,94-1,80 (2H, m), 1,54(9H, s), 0,96(3H, t, J=7,3Hz) Exemplo de Referência 159: 4-((1R)-1-r((r(2S)-3-r(bromoacetil)amino)-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propanoil1amino)carbonil) aminolpropil) -2-nitrobenzoato de terc-butila (composto S159)
Ao composto S154 (1,9 g) em solução de acetato de etila (11 ml), uma solução 4N de cloreto hidrogênio/acetato de etila (3,7 ml) foi adi- cionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A seguir, solução aquosa 4M de hidróxido de só- dio (7,4 ml) e cloreto de bromoacetila (0,25 ml) foram adicionados na solu- ção de reação sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta tem- peratura durante 30 minutos. A solução de reação foi separada em uma ca- mada aquosa e a camada orgânica, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com 1N ácido clorídrico e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, 1/1 a 1/2) para obter o composto titular (1,04 g).
RMN (CDCI3): δ 8,78(1 Η, d, J=7,0Hz), 7,72(1 H, d, J=1,5Hz), 7,66 (1 H, d, J=7,8Hz), 7,54(1 H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 7,2(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,14 (1 H, d, J=2,6Hz), 6,87(1 H, t, J=5,8Hz), 6,8(1 H, d, J=8,8Hz), 4,82(1 H, q, J=7,0Hz), 3,85(3H, s), 3,8(2H, s), 3,44(2H, t, J=5,8Hz), 2,92-2,77(3H, m),1,91 -1,81 (2H, m), 1,54(9H, s), 0,97(3H, t, J=7,4Hz)
Exemplo de Referência 160: 3-((1 R)-1-r((r(2R)-3-r(bromoacetinamino1-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propanoil1amino)carbonil) aminolpropillbenzoato de terc-butila (composto S160)
Ao composto S156 (1,45 g) em solução de acetato de etila (9 ml), solução 4N cloreto de hidrogênio/acetato de etila (3 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A seguir, uma solução aquosa 4M de hidróxido de sódio (5 ml) foi adicionado na solução de reação sob resfriamento com gelo, a cama- da aquosa e a camada orgânica foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Para a camada orgânica combinada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado (3 ml) foi adicionado, então, sob resfriamento com gelo, cloreto de bromoacetila (0,19 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 20 minutos. A solução de reação foi separada em uma camada aquosa e camada orgânica, então a camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidro- gencarbonato de sódio saturado, água destilada, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila, 1/2 to 1/3) para obter o composto titular (960 mg).
RMN (CDCI3): δ 8,68(1 H, d, J=7,7Hz), 8,37(1 H, s), 7,93-7,90(1 H, m), 7,87(1 H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,43(1 H, dt, J=7,7, 1,5Hz), 7,38(1 H1 t, J=7,7Hz), 7,17(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,1 (1H, d, J=2,6Hz), 6,96(1 H, br), 6,75 (1 H, d, J=8,7Hz), 4,83(1 H, q, J=7,7Hz), 3,85(2H, s), 3,76(3H, s), 3,54- 3,48 (2H, m), 2,91 (1H, dd, J=13,4, 5,8Hz), 2,85-2,77(1 H, m), 2,71 (1H, dd, J=13,4, 6,9Hz), 1,92-1,83(2H, m), 1,59(9H, s), 0,93(3H, t, J=7,3Hz) Exemplo de Referência 161: 4-ΓΜ RVl-((r(6R)-6-(5-cloro-2-rnetoxibenzil)-3.7- dioxo-1,4-diazepan-1 -il1carbonil)aminotoropin-2-nitrobenzoato de terc-butila (composto S161)
Ao composto S158 (200 mg) em solução de N,N-dimetilfor- mamida (10 ml), fosfato de tripotássio (63 mg) foi adicionado sob resfriamen- to com gelo e a mistura foi agitada a 50°C durante 8 horas. Solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado foi adicionado na solução de rea- ção e a mistura foi extraída com um solvente hexano /acetato de etila=1/1 misturada . A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, se- cada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/1 a 1/2) para obter o composto titular (91,8 mg).
RMN (CDCI3): δ 9,57(1 Η, d, J=6,8Hz), 7,72(1 H, d, J=1,5Hz), .7,69(1 H, d, J=7,9Hz), 7,55(1 H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 7,22(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), .7,13(1 H, d, J=2,6Hz), 6,81(1H, d, J=8,8Hz), 5,9(1H, br), 5,27(1 H, d, J=17,3Hz), 4,82(1 H, q, J=6,8Hz), 4,11(1H, d, J=17,3Hz), 3,83(3H, s), 3,79- .3,67(1 H, m), 3,39-3,30(2H, m), 3,2(1 H, dd, J=13,9, 5,1Hz), 2,62(1 H, dd, J=13,9, 8,4Hz), 1,95-1,80(2H, m), 1,55(9H, s), 0,97(3H, t, J=7,3Hz) Exemplo de Referência 162: 4-K1 R)-1-((f(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7- dioxo-1.4-diazepan-1-il1carboninamino)propil1-2-nitrobenzoato de terc-butila (composto S162)
Ao composto S159 (10,4 g) em solução de N,N-dimetilformamida (500 ml), fosfato de tripotássio (3,3 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. Solução aquosa de hi- drogenossulfato de potássio saturado e água destilada foram adicionados na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/2 em somente acetato de etila) para obter o composto titular (5,32 g).
RMN (CDCI3): δ 9,56(1 Η, d, J=7,0Hz), 7,73(1 H, d, J=1,5Hz), .7,69(1 Η, d, J=7,8Hz), 7,56(1 H1 dd, J=7,8, 1,5Hz), 7,22(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,14 (1 H, d, J=2,6Hz), 6,81(1H, d, J=8,8Hz), 5,88(1H, br), 5,3(1H, d, J=17,4Hz), 4,84(1 H, q, J=7,0Hz), 4,19-4,09(1 H, m), 3,84(3H, s), 3,74- 3,65 (1 H, m), 3,38-3,30(2H, m), 3,19(1 H, dd, J=14,0, 5,4Hz), 2,63(1 H, dd, J=14,0, 8,2Hz), 1,94-1,80(2H, m), 1,55(9H, s), 0,95(3H, t, J=7,3Hz) Exemplo de Referência 163: 3-f(1 R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7- dioxo-1.4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propinbenzoato de terc-butila (com- posto S163)
Ao composto S160 (955 mg) em solução de N-metil-2-pirrolidona (30 ml), fosfato de tripotássio (325 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. Solução aquosa de hi- drogenossulfato de potássio saturado e água destilada foram adicionados na solução de reação e a mistura foi extraída com um solvente hexano /acetato de etila=1/1 misturada . A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/2 a 1/3) para obter o composto titular (410 mg).
RMN (CDCI3): δ 9,53(1 Η, d, J=7,4Hz), 7,91 (1H, t, J=1,6Hz), 7,87 (1 H, dt, J=7,6, 1,6Hz), 7,45(1 H, dt, J=7,6, 1,6Hz), 7,37(1 H, t, J=7,6Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 7,11(1H, d, J=2,7Hz), 6,8(1H, d, J=8,8Hz), 5,83 (1 H, br), 5,33(1 H1 d, J=17,5Hz), 4,81 (1H, q, J=7,4Hz), 4,07(1 H, d, J=17,5Hz), 3,82(3H, s), 3,74-3,64(1 H, m), 3,37-3,29(2H, m), 3,2(1 H, dd, J=14,0, 4,9Hz), 2,6(1 H, dd, J=14,0, 8,7Hz), 1,95-1,80(2H, m), 1,59(9H, s), 0,93(3H, t, J=7,4Hz)
Exemplo de Referência 164: 2-amino-4-r(1R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1 -incarbonil)amino)propil1benzoato de terc-butila (composto S164)
Ao composto S161 (22,1 mg) em solução de ácido acético (1 ml), pó de zinco foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante 3 ho- ras. O composto insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. Acetato de etila foi adicionada no resíduo, então o composto insolúvel foi filtrado. O fil- trado foi concentrado para obter o composto titular (19,7 mg). RMN (CDCI3): δ 9,46(1 Η, d, J=7,5Hz), 7,77(1 Η, d, J=8,3Hz), .7,21(1 Η, dd, J=8,3, 2,6Hz), 7,13(1H, d, J=2,6Hz), 6,8(1H, d, J=8,8Hz), .6,74(1 H, br), 6,58-6,52(2H, m), 5,36(1 H, d, J=17,4Hz), 4,66(1 H, q, J=7,5Hz), .4,08(1 H, d, J=17,4Hz), 3,83(3H, s), 3,74-3,63(1 H, m), 3,38-3,31 (2H, m), .3,17(1 H, dd, J=13,9, 5,3Hz), 2,6(1 H, dd, J=13,9, 8,4Hz), 1,90-1,74(2H, m), .1,56(9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,4Hz)
Exemplo de Referência 165: 2-amino-4-r(1 R)-1-((r(6S)-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -illcarbonil)amino)propillbenzoato de terc-butila (composto S165)
Ao composto S162 (4,5 g) em solução de ácido acético (225 ml), pó de zinco (22,5 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante 3 horas. O composto insolúvel foi filtrado, acetato de etila e água destilada fo- ram adicionados no filtrado, e a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, se- cada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada para obter o composto titular (4,4 g).
RMN (CDCI3): δ 9,43(1 Η, d, J=7,8Hz), 7,79(1 H, d, J=8,6Hz), .7,21 (1H, dd, J=8,6, 2,6Hz), 7,12(1 H, d, J=2,6Hz), 6,8(1 H, d, J=8,8Hz), 6,59- .6,53(2H, m), 5,88(1 H, br), 5,72(2H, br), 5,37(1 H, d, J=17,5Hz), 4,69(1 H, q, J=7,8Hz), 4,18-4,08(1 H, m), 3,83(3H, s), 3,74-3,62(1 H, m), 3,32-3,25(2H, m), .3,18(1 H, dd, J=14,0, 5,3Hz), 2,59(1 H, dd, J=14,0, 8,4Hz), 1,90-1,74(2H, m), .1,56(9H, s), 0,89(3H, t, J=7,5Hz)
Exemplo 178A: ácido 2-amino-4-r(1 R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-illcarbonil)amino)propillbenzóico (composto 178A)
Uma solução misturada do composto S164 (1,38 g) e solução .1N de ácido clorídrico/ácido acético (27 ml) foi agitada em temperatura am- biente durante 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada, cloreto de amônio saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila, então o cristal precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (787 mg). RMN (DMSOd6): δ 9,42(1 H1 d, J=7,5Hz), 7,69(1 Η, brd, J=3,9Hz), 7,64(1 H, d, J=8,2Hz), 7,33(1 H, d, J=2,7Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,2,2,7Hz), 7,01 (1H, d, J=8,9Hz), 6,64(1 H, d, J=1,4Hz), 6,44(1 H, dd, J=8,9,1,4Hz), 4,76 (1 H, d, J=17,4Hz), 4,59-4,48(2H, m), 3,93-3,82(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,15(1 H, t, J=13,0Hz), 3,04-2,94(2H, m), 2,70-2,64(1 H, m), 1,80-1,67(2H, m), 0,83(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 503(M+H)+ Ponto de fusão: 137-139°C
Exemplo 178B: 2-propanol solvato de ácido 2-amino-4-f(1 R)-1-(([(6R)-6-(5- cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1 - illcarbonil|amino)propinbenzóico (composto 178B)
O composto 178A (500 mg) foi aquecido e completamente dis- solvido em 2-propanol-água (95:5) (2,5 ml), então a solução foi deixada para resfriar em temperatura ambiente para recristalização para obter o composto titular (370 mg).
RMN (DMSOd6): δ 9,43(1 Η, d, J=7,6Hz), 7,7(1 H, d, J=3,6Hz),7,64 (1 H, d, J=8,3Hz), 7,34(1 H, d, J=2,7Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,3, 2,7Hz),7,01 (1H, d, J=8,9Hz), 6,64(1 H, d, J=1,3Hz), 6,43(1 H, dd, J=8,9, 1,3Hz),4,76 (1 H, d, J=17,1 Hz), 4,59-4,48(2H, m), 4,35(1 H, br), 3,93-3,82(1 H, m),3,81-3,71 (1 H1 m), 3,79(3H, s), 3,16(1 H, t, J=13,0Hz), 3,07-2,95(2H, m),2,66 (1 H, dd, J=14,3, 9,4Hz), 1,83-1,65(2H, m), 1,03(6H, d, J=6,1Hz),0,83(3H, t, J=7,2Hz)
MS: 503(M+H)+ Ponto de fusão: 142-145°C
Exemplo 179A: cloridrato de ácido 2-amino-4-r(1R)-1-(U(6S)-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-illcarbonil)amino)propinbenzóico (composto 179A)
Uma solução misturada do composto S165 (4,36 g) e uma solu- ção 1N de ácido clorídrico/ácido acético (87 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila foi adicionada na solução de rea- ção, e o cristal precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (3,25 g). RMN (DMSO-d6): δ 9,41(1 Η, d, 7,7Hz), 7,67(1 Η, br), 7,66(1 Η, d, 8,3Hz), 7,33 (1 Η, d, 2,7Hz), 7,27(1 Η, dd, 8,8, 2,7Hz), 7,01 (1H, d, 8,8Hz), 6,65(1 H, s), 6,47 (1 H, d, 8,3Hz), 4,78(1 H, d, 17,3), 4,60-4,49(2H, m), 3,93- 3,84(1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,13(1 H, t, 12,6Hz), 3,05-2,93(2H, m), 2,70- 2,62(1 H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 0,83(3H, t, 7,3Hz) MS: 503(M+H)+
Exemplo 179B: ácido 2-amino-4-r(1 R)-1-«r(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7- dioxo-1,4-diazepan-1 -il1carbonillamino)propil1benzóico (composto 150)
Ao composto 179A (750 mg), 2-propanol (7,5 ml) foi adicionado para obter uma suspensão. Esta foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, resfriada com gelo durante 30 minu- tos. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titu- lar (674 mg).
RMN (DMSO-de): Ô9,41(1H, d, 7,7Hz), 7,67(1 H, br), 7,66(1 H, d, 8,2Hz), 7,33 (1 H, d, 2,7Hz), 7,27(1 H, dd, 8,8, 2,7Hz), 7,01 (1H, d, 8,8Hz), 6,64 (1 H, d, 1,5Hz), 6,45(1 H, dd, 8,2, 1,5Hz), 4,79(1 H, d, 17,2Hz), 4,59- 4,49 (1 H, m), 4,53(1 H, d, 17,2Hz), 3,92-3,84(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,14(1H, t, 12,8Hz), 3,00 (1 H, dd, 17,0, 12,8Hz), 2,98(1 H, dd, 14,4, 4,6Hz), 2,65(1 H, dd, 14,4, 9,2Hz), 1,79-1,67 (2H, m), 0,83(3H, t, 7,2Hz)
MS: 503(M+H)+ Ponto de fusão: 139-140°C
Exemplo 179C: ácido mono-acético de solvato de ácido 2-amino-4-f(1R)-1- ((í(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1 - il1carbonil)amino)propillbenzóico (composto 179B)
O composto 150 (121 mg) foi dissolvido em acetona (1,2 ml) e concentrado. O amorfo obtido foi dissolvido em ácido acético (2,4 ml). Esta solução foi agitada sob resfriamento com gelo durante 3 horas, então o cris- tal precipitado que apareceu foi coletado por filtração para obter o composto titular (98 mg).
RMN (DMSO-de): δ 9,41(1 Η, d, J=7,7Hz), 7,70-7,64(2H, m), 7,33(1 H, d, J=2,7Hz), 7,27 (1 H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7Hz), 6,63(1 H, s), 6,44 (1 H, d, J=8,7Hz), 4,78(1 H, d, J=17,4Hz), 4,61-4,51 (2H, m), .3,94-3,82(1 Η, m), 3,79(3Η, s), 3,13(1 Η, t, J=12,3Hz), 3,05-2,95(2Η, m), 2,71- .2,65(1 Η, m), 1,9(3Η, s), 1,79-1,65(2Η, m), 0,83(3Η, t, J=7,2Hz)
MS: 503(Μ+Η)+ Ponto de fusão: 147-149°C Exemplo 180A: ácido 3-Γ(1 R)-1-((f(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-incarbonil)amino)propinbenzóico (composto 91)
Uma solução misturada do composto S163 (3,1 g) e solução 1N ácido clorídrico/ácido acético (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada, hexano/acetato de etila/tolueno foi adicionado no resíduo, a mistura foi agitada em temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o com- posto titular (3,02 g).
RMN (DMSO-de): δ 13,01(1 Η, br), 9,48(1 Η, d, J=7,3Hz), 7,86(1 H, s), 7,82(1 H, d, J=7,7Hz), 7,67(1 H, d, J=3,5Hz), 7,55(1 H, d, J=7,7Hz), .7,46(1 H, t, J=7,7Hz), 7,33(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), .7,00(1 H, d, J=8,8Hz), 4,79-4,69(2H, m), 4,49(1 H, d, J=17,2Hz), 3,91- .3,81 (1H, m), 3,79(3H, s), 3,16(1 H, t, J=12,6Hz), 3,05-2,96(2H, m), 2,67(1 H, dd, J=14,3, 9,3Hz), 1,89-1,74(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,3Hz) MS: 488(M+H)+ Ponto de fusão: 121 -123°C
Exemplo 180B: 3-í(1 R)-1 -({f(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1 A- diazepan-1-illcarbonil)amino)propil1benzoato de sódio (composto 180)
Para 2-etilhexanoato de sódio (340 mg) em solução de acetona (10 ml), o composto 91 (1 g) em solução de acetona (15 ml) foi adicionado em gotas. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para obter o composto titular (437 mg).
RMN (DMSO-de): δ 9,49(1 Η, d, J=7,6Hz), 7,76(1 H, s), 7,75- .7,66(2H, m), 7,33(1 H, d, J=2,7Hz), 7,26(1 H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 7,25-7,15(2H, m), 7(1 H, d, J=8,7Hz), 4,77(1 H, d, J=17,2Hz), 4,67(1 H, q, J=7,6Hz), 4,48(1 H, d, J=17,2Hz), 3,92-3,82(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,16(1H, t, J=12,9Hz), 3,05- .2,94(2H, m), 2,67(1 H, dd, J=14,3, 9,5Hz), 1,88-1,70(2H, m), 0,82(3H, t, J=7,3Hz) MS: 488(M+H)+ Ponto de fusão: 161-163°C
Exemplo de Referência 166: (2R)-2-([(4-clorofenih sulfonill amino) propanoa- to de terc-butila (composto S166)
Para cloridrato D-alanina de éster terc-butílico (1 g) em solução de cloreto de metileno (35 ml), trietilamina (1,7 ml) e cloreto de 4- clorobenzenossulfonila (1,1 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O cloreto de metileno foi destilado a vácuo, então o resíduo foi diluído com acetato de etila. A solução obtida foi sucessivamente lavada com água destilada, solu- ção aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, e solução salina sa- turada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila/hexano para obter o composto titular (1,47 g).
RMN (CDCI3): δ 7,78(2H, d, J=8,6Hz), 7,46(2H, d, J=8,6Hz), 5,25 (1 H, brd, J=8,5Hz), 3,90-3,81 (1H, m), 1,36(3H, d, J=7,2Hz), 1,30(9H, s)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 166, isto é, cloridrato D-alanina de éster terc-butílico, os derivados de aminoácido mostrados na tabela Xl foram usados para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 166 para obter os compostos de Exemplos de referência 167 a 171. Nota que os derivados de aminoácido mostrados na tabela Xl são compostos comercialmente disponíveis ou com- postos obtidos por derivação de compostos comercialmente disponíveis por métodos conhecidos. Tabela Xl
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Exemplo de Referência 167: (2S)-2-{r(4-clorofenil)sulfonillamino)propanoato de terc-butila (composto S167)
RMN (CDCI3): δ 7,78(2H, d, J=8,6Hz), 7,46(2H, d, J=8,6Hz), .5,25(1 H, brd, J=8,5Hz), 3,90-3,81 (1H, m), 1,36(3H, d, J=7,2Hz), 1,30(9H, s) Exemplo de Referência 168: (2R)-2-(f(4-clorofenil)sulfonillamino) pentanodi- oato de 5-benzil 1-terc-butila (composto S168)
RMN (CDCI3): δ 7,75(2H, d, J=8,7Hz), 7,44(2H, d, J=8,7Hz), .7,43-7,31 (5H, m), 5,22(1 H, brd, J=9,2Hz), 5,13(2H, s), 3,88-3,80(1 H, m), .2,60-2,47(2H, m), 2,19-2,09(1 H, m), 1,90-1,79(1 H, m), 1,56(9H, s)
Exemplo de Referência 169: 1-(r(4-clorofenih sulfonill amino) ciclopropano- carboxilato de terc-butila (composto S169)
RMN (CDCI3): δ 7,82(2H, d, J=8,6Hz), 7,46(2H, d, J=8,6Hz), .5,52(1 H, s), 1,50-1,47(2H, m), 1,37-1,32(2H, m), 1,21(9H, s) Exemplo de Referência 170: (2R)-2-(r(4-clorofenil) sulfonill aminolsucinato de 4-benzil 1-terc-butila (composto S170)
Exemplo de Referência 171: 2-(f(4-clorofenil)sulfonil1amino)3-metoxipro- panoato de terc-butila (composto S171)
Exemplo de Referência 172: (2R)-2-(r(4-cloro-2-nitrofenil)sulfonil]amino) bu- tanoato de terc-butila (composto S172)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 166, isto é, cloridrato de éster L-alanina terc-butílico, cloridrato de éster terc-butílico de ácido D-2-amino-n-butírico foi usado, e mais, em vez cloreto de 4-clorobenzenossulfonila, cloreto de 4-cloro-2- nitrobenzenossulfonila foi usado seguindo o procedimento similar como com Exemplo de Referência 167 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,32(1 Η, d, J=2,1Hz), 7,97(1 H, dd, J=8,4, .2,1 Hz), 7,70(1 H, d, J=8,4Hz), 5,28(1 H, brd, J=9,2Hz), 3,85-3,78(1 H, m), .1,89-1,78(1 H, m), 1,75-1,65(1 H, m), 1,30(9H, s), 0,95(3H, t, J=7,5Hz) Exemplo 181: 3-((2R,6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-1-r(4-clorofenin sulfonin-3.7-dioxo-1.4-diazepan-2-il)propanoato de benzila (composto 181)
Ao composto S23 (760 mg) em solução de tetraidrofurano (8 ml), trietilamina (0,31 ml) e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (0,35 ml) foram adi- cionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu- tos. A solução de reação foi concentrada, então benzeno (8 ml) foi adiciona- do no resíduo. Para a solução obtida, 4-dimetilaminopiridina (275 mg) e o composto S168 (800 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob a- quecimento e refluxo durante 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e sucessivamente lavada com solução aquosa de hidroge- nossulfato de potássio saturado e solução salina saturada. A camada orgâ- nica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/clorofórmio/acetato de etila=8/8/1 a 7/7/1). Para o produto purificado, uma solução 1M de cloreto de hidrogênio/ácido acético (5 ml) foi adicionado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas, então a solu- ção de reação foi concentrada. Cloridrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (180 mg) foi adicionado no resíduo em solução de cloreto de metileno (14 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 minuto. A seguir, trietilamina (0,1 ml) foi adicionado a solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então foi sucessivamente lavada com água destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, e solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/1) para obter o composto titu- lar (117 mg).
RMN (CDCI3): δ 8,10(2H, d, J=8,6Hz), 7,67(1 H, s), 7,51 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40-7,26(6H, m), 7,16(1 H, d, J=2,4Hz), 6,86(1 H, d, J=8,9Hz), 6,10-6,03 (1 H, br), 5,16-5,08(1H, m), 5,10(2H, s), 4,17-4,03(2H, m), 3,80(3H, s), 2,49-2,33(2H, m), 2,30-2,20(1 H, m), 2,03-1,91 (1H, m) MS: (M+H)+
Exemplo 182: (3R.6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-í(4-clorofenil) sulfo- nill-3-metil-1.4-diazepan-2,5-diona (composto 182)
Em vez do material de partida de Exemplo 181, isto é, o com- posto S168, o composto S166 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 181 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,10(2H, d, J=8,7Hz), 7,74(1 H, s), 7,55(2H, d, J=8,7Hz), 7,34(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,15(1 H, d, J=2,5Hz), 6,86(1 H, d, J=8,8Hz), 6,26(1 H, brd, J=6,4Hz), 5,12(1 H, q, J=7,6Hz), 4,22(1 H, d, J=14,3Hz), 4,02(1 H, dd, J=14,3, 6,4Hz), 3,82(3H, s), 1,36(3H, d, J=7,6Hz) MS: 469(M+H)+
Exemplo 183: (3S,6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-r(4-clorofenil) sulfo- nil1-3-metil-1.4-diazepan-2.5-diona (composto 183)
Em vez do material de partida de Exemplo 181, isto é, o com- posto S168, o composto S167 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 181 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,12(21-1, d, J=8,8Hz), 7,75(1 H, s), 7,57(2H, d, J=8,8Hz), 7,36(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,16(1 H, d, J=2,6Hz), 6,87(1 H, d, J=8,8Hz), 6,24(1 H, brd, J=6,5Hz), 5,13(1 H, q, J=7,6Hz), 4,24(1 H, d, J=14,1 Hz), 4,03(1 H, dd, J=14,1, 6,5Hz), 3,83(3H, s), 1,38(3H, d, J=7,6Hz) MS: 469(M+H)+
Exemplo 184: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-4-f(4-clorofenil)sulfonin-4.8- diaespiror2.61nonano-5.9-diona (composto 184) Em vez do material de partida de Exemplo 181, isto é, o com- posto S168, o composto S169 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 181 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,08(2H, d, J=8,7Hz), 7,533(2H, d, J=8,7Hz), .7,532(1 H, s), 7,33(1H, dd, J=8,9, 2,5Hz), 7,15(1H, d, J=2,5Hz), 6,86(1H, d, J=8,9Hz), 5,87(1 H, br), 4,20(2H, d, J=3,1Hz), 3,83(3H, s), 2,05-1,35(2H, m), .1,30-1,08(2H, m)
MS: 481(M+H)+
Exemplo 185: Í(2R.6E)-1 -r(4-clorofenil)sulfonil1-6-(5-fluoro-2-metoxibenzili- deno)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-2-inacetato de benzila (composto 185)
O composto S177 foi usado em vez do material de partida de Exemplo 181, isto é, o composto S23, e o composto S170 foi usado em vez do composto S168 para o procedimento similar como no Exemplo 181 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,09(2H, d, J=8,7Hz), 7,67(1 H, s), 7,45(2H, d, J=8,7Hz), 7,40-7,32(3H, m), 7,32-7,23(2H, m), 7,12-7,04(1 H, m), 6,91- .6,82(2H, m), 6,22-6,17(1 H, br), 5,56(1H, t, J=7,0Hz), 5,01(1H, d, J=14,2Hz), .4,93(1 H, d, J=14,2Hz), 4,21 (1H, d, J=14,5Hz), 4,04(1 H, dd, J=13,6, 6,0Hz), .3,79(3H, s), 2,97(1 H, dd, J=15,8, 7,2Hz), 2,68(1 H, dd, J=15,8, 7,0Hz)
MS: (M+H)+
Exemplo 186: (3R.6E)-4-r(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonin-3-etil-6-(5-fluoro-2- metoxibenzilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 186)
Em vez do material de partida de Exemplo 185, isto é, o com- posto S170, o composto S172 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 185 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,65(1 Η, d, J=2,1Hz), 8,27(1 H, dd, J=8,5, .2,1Hz), 7,77(1 H, d, J=8,5Hz), 7,76(1H, s), 7,15-7,09(1 H, m), 6,97-7,85(2H, m), 6,58-6,50(1 H, br), 4,87(1 H, dd, J=9,9, 6,4Hz), 4,21-4,07(2H, m), 3,80(3H, s), 2,13-2,00(1 H, m), 1,87-1,71 (1H, m), 0,89(3H, t, J=6,6Hz)
MS: (M+H)+
Exemplo 187: (6E)-6-(5-fluoro-2-metoxibenzilideno)-4-r(4-clorofenil)sulfonin- .3-(metoximetil)-1,4-diazepan-2.5-diona (composto 187) Em vez do material de partida de Exemplo 181, isto é, o com- posto S168, o composto S171 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 181 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,13(2H, d, J=8,7Hz), 7,73(1 H, s), 7,54(2H, d, J=8,7Hz), 7,35(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,14(1 H, d, J=2,6Hz), 6,87(1 H, d, J=8,8Hz), 6,43-6,36(1 H, br), 5,26-5,20(1 H, m), 4,27(1 H, dd, J=14,2, 1,2Hz), .4,00(1 H, dd, J=14,2, 7,0Hz), 3,83(3H, s), 3,79(1 H, dd, J=IO1I1 6,3Hz), .3,39(1 H, dd, J=IO1I1 3,8Hz), 3,00(3H, s) MS: 499(M+H)+
Exemplo 188: ácido 3-((2R,6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-r(4- clorofeni0sulfonil1-3.7-dioxo-1.4-diazepan-2-il)propanóico (composto 188)
Para uma solução do composto 181(105 mg) em tetraidrofurano (3 ml), 10% carbono platina (catalisador de enxofre envenenado) (100 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em tem- peratura ambiente durante 18 horas. A seguir, o catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com clorofórmio/hexano e o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (43 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,95(2H, d, J=8,6Hz), 7,90(1 H1 br), 7,50(2H, d, J=8,6Hz), 7,19(1 H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,08(1 H1 d, J=2,5Hz), 6,78(1H, d, J=8,8Hz), 5,03(1 H, dd, J=11,2, 6,2Hz), 3,77(3H, s), 3,67-3,57(1 H, m), 3,25- .3,12(2H, m), 2,98-2,88(2H, m), 2,59-2,50(2H, m), 2,30-2,12(1 H, m), 2,10- .2,00(1 H, m)
MS: 529(M+H)+
Exemplo 189: ácido (2R.6S)-1-r(4-clorofenil)sulfonin-6-(5-fluoro-2- metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan-2-il1 acético (composto 189)
Em vez do material de partida de Exemplo 188, isto é, o com- posto 181, o composto 185 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 188 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 12,36(1 Η, br), 7,97(2H, d, J=8,7Hz), 7,82(1 H, br), 7,73(2H, d, J=8,7Hz), 7,25-6,95(3H, m), 5,33-5,30(1 H, m), 3,87-3,75(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,22(1 H1 dd, J=17,1, 8,0Hz), 3,12-3,07(2H, m), 2,98(1H, dd, J=14,2, 4,6Hz), 2,73(1 H, dd, J=17,1, 5,3Hz), 2,60-2,50(1 H, m) MS: 499(M+H)+
Exemplo 190: (3R.6S)-4-r(3-amino-4-clorofenil)sulfonin-3-etil-6-(5-fluoro-2- metoxibenzil)-1.4-diazepan-2,5-diona (composto 190)
Em vez do material de partida de Exemplo 188, isto é, o com- posto 181, o composto 186 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 188 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,42(1 Η, d, J=2,1Hz), 7,37(1 H, d, J=8,4Hz), 7,28 (1 H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 6,95-6,90(1 H, m), 6,84(1 H, dd, J=8,7, 3,1 Hz), 6,79 (1 H, dd, J=9,0, 4,4Hz), 5,92(1 H, br), 4,98(1 H, t, J=7,6Hz), 4,35(2H, br), 3,80 (3H, s), 3,48(1 H, ddd, J=15,7, 10,9, 4,8Hz), 3,25(1H, dd, J=13,5, 4,7Hz), 3,22-3,14 (1 H, m), 3,12-3,02(1H, m), 2,88(1H, dd, J=13,5, 8,6Hz), 2,01- 1,90(2H, m), 1,01 (3H, t, J=7,4Hz) MS: 484(M+H)+
Exemplo 191: rel-(3R.6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonin-3- (metoximetil)-1.4-diazepan-2,5-diona (composto 191)
Em vez do material de partida de Exemplo 188, isto é, o com- posto 181, o composto 187 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 188 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,08(2H, d, J=8,7Hz), 7,54(2H, d, J=8,7Hz),7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,09(1H, d, J=2,6Hz), 6,79(1H, d, J=8,8Hz), 6,03 (1 H, br), 5,12(1H, t, J=3,7Hz), 4,02(1H, dd, J=9,7, 3,7Hz), 3,83(3H, s), 3,80-3,75 (1 H, m), 3,72-3,68(1 H1 m), 3,38-3,28(1 H, m), 3,22-3,17(1H, m), 3,10 (3H, s), 3,02-2,92(2H, m) MS: 501(M+H)+
Exemplo 192: 4-r(4-clorofenil)sulfonil1-6-(2-metoxibenzil)-1.4-diazeoan-2.5- diona (composto 192)
Ao composto 29 (40 mg) em solução de ácido acético (2 ml), 5% carbono paládio (60 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 22 horas. A seguir, o catali- sador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (éter dietílico) para obter o com- posto titular (9,1 mg). RMN (CDCl3): δ 7,97(2Η, d, J=8,8Hz), 7,51 (2Η, d, J=8,8Hz),7,22(1 H1 d, J=7,7Hz), 7,03 (1 H1 d, J=7,2Hz), 6,90-6,84(2H, m), 5,67(1 H, br),4,98(1 H, d, J=17,6Hz), 4,40 (1 H, d, J=17,6Hz), 3,81 (3H, s), 3,54-3,42(1 H, m),3,25-3,08(3H, m), 2,56(1 H, dd, J=14,0, 9,1 Hz) MS: 423(M+H)+
Exemplo 193: (6E)-6-(2-hidróxi-5-metilbenzilideno)-4-í(4-clorofenil)sulfonin-
1,4-diazepan-2,5-diona (composto 193)
Para (6E)-6-[2-(metoximetóxi)-5-metilbenzilideno]-4-[(4- clorofenil) sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (95 mg), sintetizado por usar, em vez do material de partida de Exemplo de Referência 117, isto é, o composto S6, o composto S11 para o procedimento similar como no Exemplo de Refe- rência 117, Exemplo de Referência 122, e Exemplo 1, em solução de cloreto de metileno (0,48 ml), ácido trifluoroacético (0,48 ml) foi adicionado e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A seguir, a solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (87 mg).
RMN (CDCI3): δ 8,01 (2H, d, J=8,7Hz), 7,71 (1H, s), 7,5(2H, d, J=8,7Hz), 7,06(1 H, d, J=8,2Hz), 6,86(1 H, s), 6,75(1 H, d, J=8,2Hz), 6,01(1 H, br), 4,72(2H, s), 4,21 (2H, d, J=4,7Hz), 2,26(3H, s) MS: 421(M+H)+
Exemplo 194: 4-f(4-clorofenil)sulfonin-6-(4-hidroxibenzil)-1,4-diazepan-2,5- diona (composto 194)
.4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-[4-(metoximetóxi)benzil]-1,4-diazepan-2,5-diona, sintetizado por usar, em vez do material de partida de Exemplo de Referência 124, isto é, o composto S120, o composto S121 para o procedi- mento similar como no Exemplo de Referência 124, Exemplo 1, e Exemplo 29, foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo 193 isto é, (6E)-6-[2-(metoximetóxi)-5-metilbenzilideno]-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4- diazepan-2,5-diona, para o procedimento similar como no Exemplo 193 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,21(1 Η, s), 7,93(2H, d, J=8,6Hz), 7,85(1 H, br), 7,73(2H, d, J=8,6Hz), 6,98(2H, d, J=8,2Hz), 6,64(2H, d, J=8,2Hz), .4,87(1 Η, d, J=17,5Hz), 4,52(1 Η, d, J=17,5Hz), 3,65-3,56(1 Η, m), 3,07- .2,98(2H, m), 2,84(1 H, dd, J=14,2, 4,5Hz), 2,37-2,27(1 H, m) MS: 409(M+H)+
Exemplo 195: (6E)-4-r(4-clorofenil)sulfonill-6-(5-hidróxi-2-metoxibenzilideno)- .1,4-diazepan-2,5-diona (composto 195)
(6E)-6-[2-metóxi-5-(metoximetóxi)benzilideno]-4-[(4- clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona, sintetizado por usar, em vez do material de partida de Exemplo de Referência 117, isto é, o composto S6, o composto S22 para o procedimento similar como no Exemplo de Referência .117, Exemplo de Referência 122, e Exemplo 1, foi usado em vez do com- posto de material de partida de Exemplo 193, isto é, (6E)-6-[2- (metoximetóxi)-5-metilbenzilideno]-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5- diona, para o procedimento similar como no Exemplo 193 para obter o com- posto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,04(2H, d, J=8,6Hz), 7,79(1 H, s), 7,52(2H, d, J=8,6Hz), 7,08(1 H, br), 6,89(1 H, dd, J=8,9, 2,9Hz), 6,80(1 H, d, J=8,9Hz), .6,73(1 H, d, J=2,9Hz), 4,61 (2H, s), 4,23(2H, d, J=4,3Hz), 3,76(3H, s) MS: 437(M+H)+
Exemplo 196: ácido (r2-cloro-5-(r(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-3.7- dioxo-1.4-diazepan-1-illsulfonil)benzóico (composto 196)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 117, isto é, 4-clorobenzenossulfonamida, o composto S56 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 117, E- xemplo de Referência 122, Exemplo 1, e Exemplo 251 para obter o compos- to titular.
RMN (DMSO-de): δ 14,00(1 Η, s), 8,28(1 Η, d, J=4,3Hz), 8,06(1 H, t, J=4,9Hz), 8,03(1 H, dd, J=8,5, 2,4Hz), 7,85(1 H, d, J=8,5Hz), 7,54(1 H, s), .7,45(1 H, dd, J=8,9, 2,5Hz), 7,26(1 H, d, J=2,5Hz), 7,10(1 H, d, J=8,9Hz), .4,71 (2H, s), 4,16(2H, d, J=4,3Hz), 3,79(3H, s) MS: 499(M+H)+
Exemplo 197: ácido 2-cloro-5-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-
diazepan-1-il1sulfonil)benzóico (composto 197) Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 117, isto é 4-clorobenzenossulfonamida, o composto S56 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 117, E- xemplo de Referência 122, Exemplo 1, Exemplo 29, e Exemplo 251 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 13,99(1 Η, brs), 8,28(1 Η, d, J=2,3Hz), .8,04(1 H, dd, J=8,5, 2,3Hz), 7,88-7,83(1 H, m), 7,85(1 H, d, J=8,5Hz), 7,28- .7,21 (2H, m), 6,97(1 H, d, J=8,5Hz), 4,88(1 H, d, J=17,5Hz), 4,53(1 H, d, J=17,5Hz), 3,75(3H, s), 3,72-3,61 (1H, m), 3,03-2,99(2H, m), 2,84(1 H, dd, J=14,3, 4,8Hz), 2,57-2,50(1 H, m) MS: 501(M+H)+
Exemplo de Referência 173: ácido 2-benzil-3-r(benziloxicarbonil) aminol pro- panóico (composto S173)
Para (2E)-2-(azida metil)-3-fenil-2-propanoato de metila (10 g), obtido por usar, em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, benzaldeído para o procedimento simi- lar como com Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 4, etanol (200 ml), ácido acético (2,6 ml), e 10% carbono paládio (0,48 g) foram adi- cionados e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatu- ra ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi filtrada, então o filtrado concentrado foi diluído com 2N ácido clorídrico e lavado com acetato de eti- la. A fase aquosa foi basificada por uma solução aquosa 4N de hidróxido de sódio, então tetraidrofurano (50 ml) e cloroformato de benzila (1,2 ml) foram adicionados a O0C e a mistura foi agitada a O0C durante 2 horas. O solvente orgânico na solução de reação foi destilado, então a mistura aquosa obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada, foi secado sobre com sulfato de sódio, então foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila=7:1) para obter 2-benzil-3- [(benziloxicarbonil) aminojpropanoato de metila (7,9 g, incluindo álcool ben- zílico). Etanol (60 ml) e solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (15 ml) foram adicionados a isto, então a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas. O solvente orgânico na solução de reação foi destila- do, água (20 ml) foi adicionado, a mistura foi lavada com acetato de etila, então a fase aquosa obtida foi acidificada por uma solução aquosa a 10% de hidrogenossulfato de potássio e extraída com éter dietílico. O extrato foi su- cessivamente lavado com água e solução salina saturada, secado sobre sul- fato de sódio anidro, e concentrado para obter o composto titular. Exemplo 198: ácido 3-r(6-benzil-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-il)sulfoninbenzóico (composto 198)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 117, isto é, o composto S6, o composto S173 foi usado, e em vez de 4-clorobenzenossulfonamida, 3-(terc-butoxicarbonil) benzenossulfonami- da foi usada, para o procedimento similar como com Exemplo de Referência .117 para obter 3-{[(2-benzil-3-benziloxicarbonilamino) propanoil] aminos- sulfoniljbenzoato de terc-butila (1,95 g). Para isto, etanol (20 ml) e 20% de hidróxido paládio em carbono (0,22 g) foram adicionados e a mistura foi agi- tada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 17 ho- ras. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para obter 4- {[(3-amino-2-benzilpropanoil)amino] sulfoniljbenzoato de terc- butila. Isto foi usado em vez do material de partida de Exemplo de Referência 124, isto é, o composto S120, para o procedimento similar como com Exemplo de Refe- rência 124, Exemplo 1, e Exemplo 251 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 13,72-13,42(1 Η, br), 8,42(1 Η, s), 8,27(1 Η, d, J=7,8Hz), 8,15(1 H, d, J=7,8Hz), 7,86(1 H, br), 7,79(1 H, t, J=7,8Hz), 7,29- .7,12(5H, m), 4,92(1 H, d, J=17,4Hz), 4,55(1 H1 d, J=17,4Hz), 3,79-3,69(1H, m), 3,08-2,91 (3H, m), 2,50-2,41 (1H, m)
MS: 403(M+H)+
Exemplo 199: 2-amino-4-(f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan- .1-il1sulfonil)benzóico ácido (composto 199)
Em vez do material de partida de Exemplo 178, isto é, o com- posto S164, o composto 50 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 178 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,88-7,85(1 Η, m), 7,86(1 Η, d, 8,4Hz), .7,41(1 Η, d, 1,9Hz), 7,29-7,24(2H, m), 6,98(1 H, d, 9,6Hz), 6,88(1 H, dd, 8,4, .1,9Hz), 4,88(1 H, d, 17,5Hz), 4,48(1 H, d, 17,5Hz), 3,75(3H, s), 3,72-3,64(1 H, m), 3,04-2,99(2H, m), 2,85(1 H, dd, 14,5, 4,9Hz), 2,56-2,50(1 H, m) MS: 482(M+H)+
Exemplo 200: cloridrato de 4-r(3-amino-4-metilfenil)sulfonil1-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-1 .4-diazepan-2,5-diona (composto 200)
Em vez do material de partida de Exemplo 178, isto é, o com- posto S164, o composto 52 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 178 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,81(1 Η, br), 7,29(1 Η, s), 7,26-7,23(2H, m), .7,19(1 H, d, 8,0Hz), 7,03(1 H, d, 8,0Hz), 6,97(1 H, d, 9,5Hz), 4,83(1 H, d, .17,4Hz), 4,48(1 H, d, 17,4Hz), 3,75(3H, s), 3,69-3,60(1 H, m), 3,00-2,96(2H, m), 2,83(1 H, dd, 14,3, 4,6Hz), 2,56-2,49(1 H, m), 2,15(3H, s) MS: 452(M+H)+
Exemplo 201: ácido 4-(f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1- illsulfonil) -2-hidroxibenzóico (composto 201)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 117, isto é, 4-clorobenzenossulfonamida, 4-aminossulfonil-2- hidroxibenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 117, Exemplo de Referência 122, Exemplo .1, Exemplo 29, e Exemplo 178 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,96(1 Η, d, 8,2Hz), 7,87(1 H, br), 7,41- .7,37(2H, m), 7,28-7,21(2H, m), 6,97(1 H, d, 8,5Hz), 4,91(1H, d, 17,5Hz), .4,52(1 H, d, 17,5Hz), 3,75(3H, s), 3,72-3,63(1 H, m), 3,04-2,99(2H, m), .2,84(1 H, dd, 14,3, 4,9Hz), 2,56-2,48(1 H, m), 2,30(3H, s), 2,11(9H, s) MS: 483(M+H)+
Exemplo 202: 4-r(4-amino-5-cloro-2-tienil)sulfonin-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .1.4-diazepan-2.5-diona (composto 202)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 117, isto é, 4-clorobenzenossulfonamida, o composto S64 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 117, E- xemplo de Referência 122, Exemplo 1, Exemplo 29, e Exemplo 178 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,37(1 Η, s), 7,20(1 Η, dd, J=8,8, 2,6Hz), .7,07(1 H, d, J=2,6Hz), 6,79(1 H1 d, J=8,8Hz), 5,74(1 H, br), 4,89(1 H, d, J=17,8Hz), 4,34(1 H, d, J=17,8Hz), 3,82(2H, s), 3,81 (3H, s), 3,51-3,41 (1H, m), 3,33-3,24(2H, m), 3,19(1 H, dd, J=14,1, 4,7Hz), 2,59(1 H, dd, J=14,1, .9,1 Hz)
MS: 478(M+H)+
Exemplo 203: cloridrato de 4-(r4-(2-aminoetil)fenil1sulfonil) -6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-1.4-diazepan-2,5-diona (composto 203)
Em vez do material de partida de Exemplo 178, isto é, o com- posto S164, o composto 62 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 178 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 7,95(3H, br), 7,88(2H, d, 8,3Hz), 7,84(1 H, br), 7,54(2H, d, 8,3Hz), 7,27-7,22(2H, m), 6,97(1 H, d, 8,6Hz), 4,87(1 H, d, .17,5Hz), 4,55(1 H, d, 17,5Hz), 3,74(3H, s), 3,72-3,64(1 H, m), 3,13-3,06(2H, m), 3,01-2,96(4H, m), 2,82(1 H, d, 14,3, 4,8Hz), 2,57-2,49(1 H, m)
MS: 466(M+H)+
Exemplo 204: (6E)-6-(2-amino-5-clorobenzilideno)-4-r(4-clorofenil)sulfonil1- .1,4-diazepan-2.5-diona (composto 204)
Ao composto 5 (77 mg) em solução de 1,4-dioxano (1,5 ml), áci- do acético (0,77 ml) e ferro reduzido (46 mg) foram adicionados em tempera- tura ambiente e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. Acetato de etila e água destilada foram adicionados na solução de reação e a mistura separada. A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio anidro, então concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/1), então o produto purificado obtido foi recris- talizado a partir de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (41 mg).
RMN (CDCI3): δ 8,02(2H, d, J=8,7Hz), 7,59(1 H, s), 7,52(2H, d, J=8,7Hz), 7,13(1 H, dd, J=8,7, 2,2Hz), 6,90(1 H, d, J=2,2Hz), 6,65(1 H, d, J=8,7Hz), 5,89(1 Hf br), 4,74(2H, s), 4,24(2H, d, J=5,0Hz), 3,77(2H, brs)
MS: 440(M+H)+ Exemplo 205: 4-í(4-aminofeniQsulfoniri-6-(3-clorobenzil)-1,4-diazepan-2.5- diona (composto 205)
Ao composto 173 (14 mg) em solução de metanol (1,4 ml), oxido de platina (4,2 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. O composto insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado. Hexano/acetato de etila foi adi- cionada no resíduo, então o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (9,4 mg).
RMN (DMSOd6): δ 7,76(1 Η, br), 7,51 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35(1 H, s), 7,31-7,17(3H, m), 6,59(2H, d, J=8,7Hz), 6,25(2H, brs), 4,82(1 H, d, J=17,5Hz), 4,49(1 H, d, J=17,5Hz), 3,79-3,69(1 H, m), 3,01-2,83(3H, m), 2,57-2,42(1 H, m)
MS: 408(M+H)+
Exemplo 206: 4-cloro-2-((EH 1 -í(4-clorofenil)sulfonil1-3.7-dioxo-1 .4- diazepan-6-ilideno)metil)fenóxi]acetato de terc-butila (composto 206)
Para (6E)-6-(5-cloro-2-hidroxibenzilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfo- nil]-1,4-diazepan-2,5-diona (364 mg), sintetizado dentre o composto S21 e 4- clorobenzenossulfonamida pelo procedimento similar como com Exemplo de Referência 117, Exemplo de Referência 122, Exemplo 1, e Exemplo 193, em solução de N,N-dimetilformamida (7,3 ml), hidrogenocarbonato de sódio (89 mg), iodeto de sódio (12 mg), e bromoacetato de terc-butila (0,19 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então uma solu- ção obtida foi sucessivamente lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturado e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/1), então o produto purificado obtido foi recristalizado a partir de hexano/acetato de etila para obter o com- posto titular (247 mg). RMN (CDCI3): δ 8,03(2H, d, J=8,7Hz), 7,60(1 H, s), 7,51 (2H, d, J=8,7Hz), 7,29-7,26(1 H, m), 7,09(1 H, d, J=2,4Hz), 6,70(1 H, d, J=8,9Hz),6,18-6,12 (1 H, br), 4,76(2H, s), 4,50(2H, s), 4,18(2H, dd, J=4,8, 0,9Hz), .1,59(51-1, s), 1,48(4H, s)
MS: 499(M-tBu)+
Exemplo 207: (6-benzil-4-r(4-clorofenil)sulfonin-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1- illacetato de terc-butila (composto 207) Ao composto 177 (50 mg) em solução de N,N-dimetilformamida
(0,5 ml), bromoacetato de terc-butila (0,04 ml) e hidreto de sódio (60% dis- persão de óleo mineral) (12 mg) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Solu- ção aquosa de cloreto de amônio saturado e água destilada foram adiciona- dos na solução de reação, então a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de eti- la=2/1), então o produto purificado foi recristalizado a partir de hexa- no/acetato de etila para obter o composto titular (10 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,97(2H, d, J=8,6Hz), 7,50(2H, d, J=8,6Hz),7,33-7,20(3H, m), 7,13(2H, d, J=7,1Hz), 4,99(1 H1 d, J=17,6Hz),4,55(1 H1 d, J=17,6Hz), 3,86(1 H, d, J=17,1Hz), 3,80(1 H, d, J=17,1Hz), 3,53-3,43(1 H, m),3,31 (1H, t, J=11,9Hz), 3,27-3,16(2H, m),2,58(1 H, dd, J=14,4, 8,3Hz), 1,39(9H, s)
MS: 529(M+Na)+
Exemplo 208: 2-cloro-5-(f(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-3.7-dioxo-1 .4- diazepan-1-NlsuIfoniPbenzoato de metila (composto 208)
Ao composto 196 (40,6 mg) em solução de acetato de eti- la/metanol=3/1 (3 ml), trimetilsilildiazometano (solução a 10% de hexano) (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante10 minutos. A solução de reação foi concentrada, então resíduo foi recristali- zado a partir de cloreto de metileno/hexano para obter o composto titular (15,4 mg).
RMN (CDCI3): δ 8,53(1 Η, d, J=2,4Hz), 8,10(1 H, dd, J=8,6,2,4Hz), 7,68(1 H, s), 7,63(1 H, d, J=8,6Hz), 7,32(1 H, dd, J=8,9, 2,4Hz),7,05(1 H, d, J=2,4Hz), 6,85(1 H, d, J=8,9Hz), 5,97(1 H, br), 4,70(2H, s), .4,215(1 H1 d, J=4,6Hz), 4,212(1 Η, d, J=4,5Hz), 3,97(3H, s), 3,81 (3H, s) MS: 513(M+H)+
Exemplo 209: rel-( 1 R.6S)-3-f1 -ffl6-(5-cloro-2-metoxibenzin-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1-incarbonillamino)propil1benzoato de metila (composto 209)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 142A, isto é, o composto S83, o composto S87 foi usado seguindo o procedimento similar como com Exemplo de Referência 142A, Exemplo 91, e Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,49(1 Η, d, J=7,5Hz), 7,96(1 H, s), 7,92(1 H, d, J=7,7Hz), 7,49(1 H, d, J=7,7Hz), 7,40(1 H, t, J=7,7Hz), 7,20(1 H, dd, J=8,7, .2,5Hz), 7,11(1 H, d, J=2,5Hz), 6,79(1 H, d, J=8,7Hz), 5,75(1 H, br), 5,35(1 H, d, J=17,6Hz), 4,82(1 H, q, J=7,5Hz), 4,10(1 H, d, J=17,6Hz), 3,91 (3H, s), .3,82(3H, s), 3,72-3,61(1 H, m), 3,31-3,27(2H, m), 3,18(1H, dd, J=13,9, .5,1Hz), 2,60(1 H, dd, J=13,9, 8,3Hz), 1,94-1,79(2H, m), 0,90(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 502(M+H)+
Exemplo 210: 3-[(6-benzil-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-il)sulfoninbenzoato de metila (composto 210)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 198 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,43(1 Η, s), 8,29(1 Η, d, J=8Hz), 8,18(1 H, d, J=8,0Hz), 7,85(1 H, br), 7,82(1 H, t, J=8,0Hz), 7,30-7,14(5H, m), 4,92(1 H, d, J=17,5Hz), 4,56(1 H, d, J=17,5Hz), 3,92(3H, s), 3,78-3,67(1 H, m), 3,08- .2,91 (3H, m), 2,44(1 H, dd, J=14,2, 9,0Hz)
MS:417(M+H)+
Exemplo 211: 4-r(6-benzil-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-il)sulfonil1benzoato de metila (composto 211)
Ácido 4-[(6-benzil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -il)sulfonil]benzóico, sintetizado por usar 4-(terc-butoxicarbonil)benzenossulfonamida em vez do composto de material de partida de Exemplo 198, isto é, 3-(terc-butoxicar- bonil)benzenossulfonamida para o procedimento similar como no Exemplo .198, foi usado em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, para o procedimento similar como com Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 8,17(2H, d, J=8,3Hz), 8,06(2H, d, J=8,3Hz), .7,86(1 H, br), 7,29-7,17(5H, m), 4,93(1H, d, J=17,5Hz), 4,55(1H, d, J=17,5Hz), 3,91 (3H, s), 3,79-3,68(1 H, m), 3,08-2,90(3H, m), 2,54-2,39(1 H, m)
MS: 417(M+H)+
Exemplo 212: 2-amino-4-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan- .1-illsulfonil)benzoato de metila (composto 212)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 199 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 7,87(1 H, d, 8,6Hz), 7,85(1 H, m), 7,45(1 H, d, .1,4Hz), 7,26-7,23(2H, m), 7,08(2H, s), 6,97(1 H, d, 9,3Hz), 6,86(1 H, dd, 8,6, .1,4Hz), 4,88(1 H, d, 17,5Hz), 4,48(1H, d, 17,5Hz), 3,83(3H, s), 3,75(3H, s), .3,72-3,63(1 H, m), 3,01-2,98(2H, m), 2,84(1 H, dd, 14,3, 4,7Hz), 2,55-2,49(1 H, m)
MS: 496(M+H)+
Exemplo 213: 4-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1 -illsul- fonil) -2-hidroxibenzoato de metila (composto 213)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 201 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 10,88(1 Η, brs), 7,90(1 Η, d, 8,4Hz), 7,86(1 H, br), 7,49(1 H, d, 1,7Hz), 7,39(1 H, dd, 8,4, 1,7Hz), 7,27-7,23(2H, m), 6,97(1 H, d, 8,4Hz), 4,90(1 H, d, 17,5Hz), 4,51 (1H, d, 17,5Hz), 3,88(3H, s), 3,75(3H, s), .3,74-3,64(1 H, m), 3,03-2,99(2H, m), 2,84(1 H, dd, 14,2, 4,8Hz), 2,57-2,49(1 H, m)
MS: 497(M+H)+
Exemplo 214: r(2R,6S)-1 -r(4-clorofenil)sulfonill-6-(5-fluoro-2-metoxibenzil)- .3,7-dioxo-1.4-diazepan-2-illacetato de metila (composto 214)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 189 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 8,04(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),6,93(1 H, dt, J=8,7, 3,0Hz), 6,87(1 H, dd, J=8,7, 3,0Hz), 6,80(1 H, dd, J=8,7,5 4Hz), 5,79(1 H1 br), 5,20(1 H, dd, J=7,9, 4,9Hz), 3,81 (3H, s), 3,75-3,65(1 H, m),3,60(3H, s), 3,473,21 (4H, m), 2,87(1 H, dd, J=17,2, 4,9Hz), 2,66(1 H, dd, J=14,0, 9,2Hz)
MS: 513(M+H)+ Ponto de fusão: 73-76°C Exemplo 215: 3-((2R.6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-f(4-clorofenil)sulfonin-3,7-dioxo-1.4-diazepan-2-il)propanoato de metila (composto 215)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 188 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular. RMN (CDCI3): δ 7,99(2H, d, J=8,6Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6Hz),7,19(1 H, dd, J=8,7, 2,4Hz), 7,08(1 H, d, J=2,4Hz),6,79(1 H, d, J=8,7Hz),5,97(1 H, br), 5,14(1 H, t, J=7,8Hz), 3,81 (3H, s), 3,69(3H, s), 3,48(1 H, ddd, J=15,4, 11,3, 4,4Hz), 3,32-3,19(2H, m), 3,11(1 H, dt, J=15,4, 5,4Hz), 2,82(1 H1 dd, J=13,5, 8,6Hz), 2,59-2,42(2H, m), 2,39-2,28(1 H, m), 2,24-2,15(1 H, m) MS: 543(M+H)+
Exemplo 216: 4-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzin-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -illcar- bonil)amino)benzoato de metila (composto 216)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 168 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 11,46(1 H, s), 8,02(2H, d, J=8,7Hz), 7,62(2H, d, J=8,7Hz), 7,23(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,17(1H, d, J=2,5Hz), 6,83(1 H1 d, J=8,7Hz), 5,76(1 H, br), 5,46(1 H, d, J=17,5Hz), 4,22(1 H, d, J=17,5Hz),3,91 (3H, s), 3,85(3H, s), 3,84-3,76(1 H, m),3,423,37(2H, m), 3,23(1 H, dd, J=13,9, 5,4Hz), 2,66(1 H, dd, J=13,9, 7,9Hz) MS: 460(M+H)+
Exemplo 217: 3-(fr6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-il1car- bonil)amino)benzoato de metila (composto 217)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 169 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 11,34(1 Η, s), 8,12(1 H, s), 7,84(1 H, d, J=8,0Hz), .7,80(1 H, d, J=8,0Hz), 7,41 (1H, t, J=8,0Hz), 7,23(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), .7,17(1 H, d, J=2,6Hz), 6,82(1H, d, J=8,7Hz), 5,91(1 Hf br), 5,46(1 H, d, J=17,5Hz), 4,22(1 H, d, J=17,5Hz), 3,92(3H, s), 3,85(3H, s), 3,84-3,36(1 H, m), 3,42-3,36(2H, m), 3,23(1 H, dd, J=14,0, 5,5Hz), 2,66(1 H, dd, J=14,0, .8,0Hz)
MS: 460(M+H)+
Exemplo 218: rel-(1R.6R)-3-ri-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4- diazepan-1-incarbonil)amino)propinbenzoato de metila (composto 218)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 142A, isto é, o composto S83, o composto S87 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 142A, Exemplo 91, e Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,50(1 Η, d, J=7,4Hz), 7,95(1 H, s), 7,91 (1H, d, J=7,6Hz), 7,47(1 H, d, J=7,6Hz), 7,39(1 H, t, J=7,6Hz), 7,20(1 H, dd, J=8,7, .2,6Hz), 7,11 (1H, d, J=2,6Hz), 6,79(1 H, d, J=8,7Hz), 5,70(1 H, br), 5,32(1 H, d, J=17,3Hz), 4,80(1 H, q, J=7,4Hz), 4,06(1 H, d, J=17,3Hz), 3,90(3H, s), .3,82(3H, s), 3,72-3,62(1 H, m), 3,34-3,29(2H, m), 3,19(1 H, dd, J=13,9, .5,0Hz), 2,60(1 H, dd, J=13,9, 8,6Hz), 1,95-1,80(2H, m), 0,92(3H, t, J=7,3Hz) MS: 502(M+H)+
Exemplo 219: rel-( 1 R,6R)-4-n -({r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1 .4- diazepan-1-incarbonil)amino)propillbenzoato de metila (composto 219)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 113 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,52(1 Η, d, J=7,3Hz), 7,99(2H, d, J=8,2Hz), .7,33(2H, d, J=8,2Hz), 7,20(1 H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,12(1 H, d, J=2,5Hz), .6,79(1 H, d, J=8,7Hz), 5,75(1 H, br), 5,33(1 H, d, J=17,5Hz), 4,82(1 H, q, J=7,3Hz), 4,06(1 Η, d, J=17,5Hz), 3,89(3H, s), 3,81 (3H, s), 3,72-3,61(1 H1 m), .3,35-3,30(2H, m), 3,18(1H, dd, J=13,9, 5,1 Hz), 2,61(1H, dd, J=13,9, 8,4Hz), .1,92-1,78(2H, m), 0,91 (3H, t, J=7,4Hz)
MS: 502(M+H)+
Exemplo 220: (r2-«r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1- il1carbonil)amino)butanoinamino)acetato de terc-butila (composto 220)
Ao composto 119 (50 mg) em solução de cloreto de metileno (3 ml), cloridrato glicina de éster terc-butílico (41 mg), trietilamina (0,29 ml), e anidro de ácido n-propil fosfórico (solução a 25% de acetato de etila) (0,37 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 horas. A solução de reação foi concentrada, então acetato de etila foi adicionada no resíduo. A solução obtida foi sucessivamente lavada com á- gua destilada, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, solução salina saturada, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio sa- turado, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, en- tão concentrada. O precipitado foi lavado com éter dietílico/hexano e coleta- do por filtração para obter o composto titular (41,6 mg).
RMN (CDCI3): δ 9,44(0,5H, d, 7,2Hz), 9,40(0,5H, d, 7,0Hz), 7,23- .7,20(1 H, m), 7,14(0,5H, d, 2,6Hz), 7,11(0,5H, d, 2,5Hz), 6,81 (1H, d, 8,7Hz), .6,46(1 H, brd, 4,3Hz), 5,76(1 H, brd, 4,3Hz), 5,36(0,5H, d, 17,6Hz), 5,34(0,5H, d, 17,6Hz), 4,36-4,27(1 H, m), 4,14(1 H, d, 17,6Hz), 3,98-3,92(2H, m), .3,84(1,5H, s), 3,83(1,5H, s), 3,76-3,65(1 H, m), 3,37-3,29(2H, m), 3,25- .3,17(1 H, m), 2,67-2,57(1 H, m), 2,03-1,91 (1H, m), 1,85-1,75(1 H, m), 1,47(9H, s), 1,05-0,98(3H, m)
MS: 469(M+H)+
Exemplo 221: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-4-(r4-cloro-3-(4-morfolinilcarbonin fenillsulfonil) -1.4-diazepan-2,5-diona (composto 221)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, morfolina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,00-7,94(2H, m), 7,87-7,84(2H, m), 7,26- .7,19(21-1, m), 6,97(1 Η, d, 8,9Hz), 4,91-4,82(1 Η, m), 4,57-4,52(1 Η, m), 3,80- .3,43(7H, m), 3,75(3H, s) 3,18-3,07(2H, m), 3,04-2,98(2H, m), 2,89-2,80(1 H, m), 2,59-2,50(1 H, m)
MS: 570(M+H)+
Exemplo 222: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-(r4-cloro-3-(1 -pirrolidinilcarbonil) fenillsulfonil) -1,4-diazepan-2,5-diona (composto 222)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, pirrolidina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,00-7,91 (2H, m), 7,89-7,80(2H, m), 7,27- .7,19(2H, m), 6,97(1 H, d, 8,5Hz), 4,87(1 H, d, 17,4Hz), 4,54(1 H, d, 17,4Hz), .3,75(3H, s) 3,70-3,62(1 H, m), 3,52-3,47(2H, m), 3,10-2,97(4H, m), 2,87- .2,78(1 H, m), 2,62-2,50(1 H, m), 1,94-1,79(4H, m)
MS: 554(M+H)+
Exemplo 223: 4-(2-cloro-5-([6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diaze- pan-1-illsulfonil)benzoil)-1-pjperadina carboxilato de terc-butila (composto .223)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, N-(terc-butoxicarbonil)piperadina foi usado se- guindo o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,80-7,97(1 Η, m), 7,98(1 Η, d, 8,5Hz), 7,87- .7,84(1 H, m), 7,85(1 H, d, 8,5Hz), 7,26-7,20(2H, m), 6,97(1 H, d, 9,0Hz), .4,87(0,5H, d, 17,2Hz), 4,85(0,5H, d, 17,2Hz), 4,53(1 H, d, 17,2Hz), 3,75(3H, s) 3,73-3,55(3H, m), 3,50-3,39(2H, m), 3,38-3,22(2H, m), 3,15-3,05(2H, m), .3,04-2,95(2H, m), 2,89-2,79(1 H, m), 2,60-2,50(1 H, m) MS: 613(M+H)+
Exemplo 224: 2-cloro-5-(í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan- .1-illsulfonil) -N-(2-hidroxietiDbenzamida (composto 224)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, 2-hidroxietilamina foi usada para o procedimen- to similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 8,64(1 Η, t, 5,5Hz), 7,98-7,92(2H, m), 7,85(1 H, br), 7,79(1 H, d, 8,3Hz), 7,29-7,24(2H, m), 6,98(1 H, d, 9,5Hz),4,87(1 H, d, 17,5Hz), 4,77(1 H, t, 5,5Hz), 4,54(1 H, d, 17,5Hz), 3,75(3H, s)3,70-3,63(1 H, m), 3,56-3,50(2H, m), 3,43-3,30(2H, m), 3,08-2,95(2H, m),2,85(1 H, dd, 14,3, 4,5Hz), 2,59-2,49(1 H, m) MS: 544(M+H)+
Exemplo 225: 2-cloro-5-(í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan- l-illsulfonil) -N-(3-piridilmetil)benzamida (composto 225)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, 3-picolilamina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,26(1 Η, t, 5,9Hz), 8,61(1H, s), 8,51(1H, d,4,5Hz), 8,01-7,98(2H, m), 7,87-7,81 (3H, m), 7,44(1 H, dd,7,8, 4,9Hz), 7,29-7,24(2H, m), 6,98(1 H, d, 9,5Hz), 4,88(1 H, d, 17,7Hz), 4,58-4,52(3H, m),3,75(3H, s), 3,72-3,63(1 H, m), 3,13-2,95(2H, m), 2,85(1 H, dd, 14,4, 4,6Hz), 2,57-2,49(1 H, m)
MS: 591(M+H)+
Exemplo 226: 2-cloro-5-(í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan- 1-il1sulfonil) -N-metil-N-fenilbenzamida (composto 226)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, N-metilanilina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,95(1 Η, brs), 7,86(1 Η, brs), 7,73(1 Η, brd,8,2Hz), 7,57(1 H, brd, 8,2Hz), 7,32-7,20(6H, m), 7,15(1H, brs), 7,00(1 H, brd, 9,1 Hz), 4,80(1 H, d, 17,3Hz), 4,50(1 H, d, 17,3Hz), 3,77(3H, s), 3,72-3,62(1 H, m), 3,40(3H, s), 3,07-2,94(2H, m), 2,89-2,81 (1H, m), 2,70-2,50(1 H, m) MS: 591(M+H)+ Exemplo 227: 2-cloro-5-ír6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan- 1-illsulfonil) -N-(2-metoxietil)benzamida (composto 227)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, N-metoxietilamina foi usada para o procedimen- to similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 8,74(1 Η, t, 5,4Hz), 7,96(1 H, dd, 8,4, 2,3Hz),7,88 (1 H, d, 2,3Hz), 7,85(1 H, br), 7,80(1 H, d, 8,4Hz), 7,28-7,22(2H, m),6,98 (1 H, d, 9,5Hz), 4,87(1H, d, 17,5Hz), 4,54(1 H, d, 17,5Hz), 3,75(3H, s),3,71-3,61 (1H, m), 3,50-3,35(4H, m), 3,28(3H, s), 3,09-2,94(2H, m), 2,84(1 H, dd, 14,3, 5,4Hz), 2,60-2,50(1 H, m) MS: 558(M+H)+
Exemplo 228: 2-cloro-5-lí6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan- 1-illsulfonil) -N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida (composto 228)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, N-metil-2-hidroxietilamina foi usada para o pro- cedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 7,99-7,90(2H, m), 7,89-7,80(2H, m), 7,28-7,20(2H, m), 6,97 (1 H, dd, 8,5, 2,2Hz), 4,93-4,72(2H, m), 4,54(0,5H, d,17,5Hz), 4,52 (0,5H, d, 17,5Hz), 3,75(3H, s), 3,74-3,60(2H, m), 3,59-3,45(1 H, m), 3,43-3,28(2H, m), 3,15-2,92(2H, m), 3,04(1,5H, s), 2,84(1 H, dd, 14,3,4,5Hz), 2,79 (1,5H, s), 2,61-2,46(1 H, m) MS: 558(M+H)+
Exemplo 229: 2-cloro-5-([6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-insulfonil) -N-ciclopropilbenzamida (composto 229)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, ciclopropilamina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 8,69(1 H, d, 4,2Hz), 7,96(1 H, dd, 8,6, 2,3Hz),7,89(1 H, d, 2,3Hz), 7,86 (1 H, br), 7,79(1 H, d, 8,6Hz), 7,29-7,25(2H, m), .6,98(1 H1 d, 9,5Hz), 4,87(1 Η, d, 17,6Hz), 4,55(1 Η, d, 17,6Hz), 3,75(3H, s), .3,72-3,62(1 H, m), 3,09-2,96(2H, m), 2,90-2,81 (2H, m), 2,60-2,50(1 H, m), .0,75-0,70(1 H, m), 0,59-0,54(1 H, m) MS: 540(M+H)+
Exemplo 230: 2-cloro-5-(f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan- .l-illsulfonil) -N-fenilbenzamida (composto 230)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, anilina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 10,68(1 Η, s), 8,10(1 Η, d, 2,3Hz), 8,04(1 H, dd, 8,5, 2,3Hz), 7,91-7,87(1 H, m), 7,88(1 H, d, 8,5Hz), 7,70(2H, d, 7,7Hz), .7,37(2H, t, 7,7Hz), 7,29-7,21 (2H, m), 7,14(1 H, t, 7,7Hz), 6,98(1 H, d, 9,5Hz), .4,88(1 H, d, 17,5Hz), 4,57(1 H, d, 17,5Hz), 3,75(3H, s), 3,73-3,62(1 H, m), .3,09-2,95(2H, m), 2,86(1 H, dd, 14,5, 4,8Hz), 2,60-2,50(1 H, m) MS: 576(M+H)+
Exemplo 231: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan- .1-illsulfonil) -N-ciclohexilbenzamida (composto 231)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, ciclohexilamina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 8,53(1 Η, d, 7,8Hz), 7,95(1 H, dd, 8,5, 2,2Hz), .7,89-7,81 (2H, m), 7,79(1 H, d, 8,5Hz), 7,29-7,22(2H, m), 6,98(1 H, d, 9,5Hz), .4,88(1 H, d, 17,4Hz), 4,54(1 H, d, 17,4Hz), 3,80-3,65(2H, m), 3,75(3H, s), .3,08-2,95(2H, m), 2,84(1 H, dd, 14,3, 4,6Hz), 2,60-2,50(1 H, m), 1,90-1,80(2H, m), 1,79-1,69(2H, m), 1,60-1,55(2H, m), 1,38-1,10(1 H, m) MS: 582(M+H)+
Exemplo 232: 2-cloro-5-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan- .1-insulfonil) -N-(2-piridihbenzamida (composto 232)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, 2-aminopiridina foi usada seguindo o procedi- mento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 11,24(1 H1 s), 8,40-8,36(0,6H, m), 8,25- .8,15(0,6H, m), 8,10(1H, s), 7,90-7,84(3H, m), 7,82-7,70(0,4H, m), 7,68- .7,60(0,4H, m), 7,29-7,18(3H, m), 7,00-6,95(1 H, m), 4,87(0,4H, d, 17,4Hz), .4,86(0,6H, d, 17,5Hz), 4,59-4,49(1 H, m), 3,75(3H, s), 3,72-3,61(1 H, m), 3,10- .2,95(2H, m), 2,90-2,80(1 H, m), 2,60-2,50(1 H, m)
MS: 577(M+H)+
Exemplo 233: 2-cloro-5-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan- .1-illsulfonil) -N-(2-piridilmetil)benzamida (composto 233)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, 2-picolilamina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,28(1 Η, t, 5,9Hz), 8,53(1 H, d, 4,6Hz), 8,02- .7,98(2H, m), 7,89-7,79(3H, m), 7,44(1 H, d, 7,8Hz), 7,30(1 H, dd, 7,4, 4,6Hz), .7,28-7,24(2H, m), 6,98(1 H, d, 9,5Hz), 4,88(1 H, d, 17,5Hz), 4,59-4,53(3H, m), .3,75(3H, s), 3,72-3,64(1 H, m), 3,09-2,94(2H, m), 2,85(1 H, dd, 14,2, 4,6Hz), .2,59-2,49(1 H, m)
MS: 591(M+H)+
Exemplo 234: N-(benziloxo)-2-cloro-5-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il1sulfonil)benzamida (composto 234)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 197 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, cloridrato de O-benzilhidroxilamina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o com- posto titular.
RMN (DMSO-de): δ 11,82(1 Η, s), 8,00(1 Η, d, 8,4, 2,0Hz), .7,92(1 H, d, 2,0Hz), 7,87(1 H, br), 7,82(1 H, d, 8,4Hz), 7,47(2H, d6,9Hz), 7,45- .7,38(3H, m), 7,29-7,24(2H, m), 6,98(1 H, d, 9,5Hz), 4,97(2H, s), 4,86(1 H, d, .17,6Hz), 4,54(1 H, d, 17,6Hz), 3,75(3H, s), 3,70-3,64(1 H, m), 3,10-2,95(2H, m), 2,85(1 H, dd, 14,2, 4,4Hz), 2,60-2,50(1 H, m) MS: 606(M+H)+
Exemplo 235: Ν-Γ(1 R)-2-anilino-1 -metil-2-oxoetil1-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 235)
Em vez do material de partida de Exemplo 220, isto é, o com- posto 119, o composto 100 foi usado, enquanto que, em vez de cloridrato glicina de éster terc-butílico, anilina foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,50(0,5H, d, 6,8Hz), 9,42(0,5H, d, 6,9Hz), .8,32(0,5H, s), 8,23(0,5H, s), 7,56-7,52(2H, m), 7,34-7,29(2H, m), 7,24- .7,20(1 H, m), 7,15-7,10(2H, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7Hz), 6,80(0,5H, d, 8,8Hz), .5,71 (0,5H, br), 5,69(0,5H, br), 5,40(0,5H, d, 17,5Hz), 5,36(0,5H, d, 17,5Hz), .4,59-4,49(1 H, m), 4,17(1 H, d, 17,5Hz), 3,84(1,5H, s), 3,83(1,5H, s), 3,75- .3,65(1 H, m), 3,39-3,30(2H, m), 3,25-3,19(1 H, m), 2,67-2,59(1 H, m), .1,537(1,5H, d, 7,1 Hz), 1,530(1,5H, d, 7,0Hz)
MS: 473(M+H)+
Exemplo 236: N-[(1 R)-1-(anilinocarbonil)propin-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 236)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, anilina foi usada para o procedi- mento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,51 (0,5H, d, 7,3Hz), 9,43(0,5H, d, 6,9Hz), .8,20(0,5H, s), 8,15(0,5H, s), 7,53(2H, d, 8,0Hz), 7,34-7,29(2H, m), 7,21(1H, dd, 8,7, 2,6Hz), 7,15-7,00(2H, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7Hz), 6,80(0,5H, d, 8,7Hz), .5,85-5,78(1 H, m), 5,36(0,5H, d, 17,4Hz), 5,33(0,5H, d, 17,4Hz), 4,41- .4,33(1 H, m), 4,16(0,5H, d, 17,4Hz), 4,15(0,5H, d, 17,4Hz), 3,84(1,5H, s), .3,83(1,5H, s), 3,77-3,65(1 H, m), 3,37-3,30(2H, m), 3,25-3,16(1 H, m), 2,65- .2,55(1 H, m), 2,10-1,99(1 H, m), 1,91-1,79(1 H, m), 1,10-1,00(3H, m) MS: 487(M+H)+
Exemplo 237: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-((1 R)-1-r(metilamino)carbonil1 propil) -3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 237)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, uma solução a 30% de metilamina etanol foi usada para o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,40(0,5H, d, 7,2Hz), 9,35(0,5H, d, 7,2Hz), 7,24-7,20(1 H, m), 7,14(0,5H, d, 2,6Hz), 7,11(0,5H, d,2,5Hz),6,81 (1H, d, 8,8Hz), 6,06(1 H, br), 5,77(1 H, br), 5,35(0,5H, d, 17,7Hz), 5,32(0,5H, d, 17,7Hz),4,28-4,18(1 H, m), 4,14(1H, d, 17,7Hz), 3,83(3H, s), 3,76-3,67(1 H, m), 3,38-3,30(2H, m), 3,25-3,18(1H, m), 2,83(1,5H, s), 2,82(1,5H, s), 2,66-2,57(1H, m), 2,00-1,90(1 H, m), 1,83-1,73(1 H, m), 1,03-0,94(3H, m) MS: 425(M+H)+
Exemplo 238: 6-(5-cloro-2-metoxibenzin-N-((1 R)-1-r(metilanilino)carbonifl propil) -3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 238)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, N-metilanilina foi usada para o pro- cedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular. RMN (CDCI3): δ 9,54(0,5H, d, 7,7Hz), 9,41(0,5H, d, 7,1Hz), 7,49-7,11 (7H, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7Hz), 6,80(0,5H, d, 8,7Hz), 5,72-5,66(1 H, m),5,36(0,5H, d, 17,4Hz), 5,32(0,5H, d, 17,4Hz), 4,58-4,49(0,5H, m), 4,48-4,00(0,5H, m), 4,10(1 H, d, 17,4Hz), 3,84(1,5H, s), 3,82(1,5H, s), 3,74-3,62(1 H, m), 3,42-3,13(3H, m), 3,30(1,5H, s), 3,29(1,5H, s), 2,72-2,53(1 H, m), 2,05-1,81(1 H, m), 1,77-1,60(1 H, m), 0,85-0,74(3H, m) MS: 501(M+H)+
Exemplo 239: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-N-(( 1 R)-1 -f(1 H-tetrazol-5- ilamino)carbonil1propil) -1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 239)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, 5-amino-1 H-tetrazol foi usado se- guindo o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 15,90(1 Η, brs), 12,10(1 Η, brs), 9,52-9,47(1 Η, m), 7,67(1 Η, br), 7,31(1 Η, s), 7,249(0,5H, d, 8,8Hz), 7,243(0,5H, d, 8,8Hz), 6,98(1 H, d, 8,8Hz), 4,75(1 H, d,17,2Hz),4,56-4,46(1 H, m), 4,52(1 H, d,17,2Hz), 3,94-3,84(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,18-2,90(3H, m), 2,68-2,58(1H, m),1,891,63(2H, m), 0,90-0,75(3H, m) MS: 479(M+H)+ Ponto de fusão: 141-142°C
Exemplo 240: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-N-((1 R)-1-r(2-piridilamino) carboniltoropil) -1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 240)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, 2-aminopiridina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,59(0,51-1, d, 6,7Hz), 9,54(0,5H, d, 6,6Hz), .8,49(1 H, s), 8,29-8,26(1 H, m), 8,23(1 H, d, 8,6Hz), 7,71 (0,5H, d, 7,1 Hz), .7,69(0,5H, d, 7,1 Hz), 7,24-7,19(1H, m), 7,15(0,5H, d, 2,5Hz), 7,12(0,5H, d, .2,6Hz), 7,07-7,03(1 H1 m), 6,82(0,5H, d, 8,7Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,7Hz), 5,84- .5,77(1 H, m), 5,40(0,5H, d, 17,1 Hz), 5,39(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,49-4,40(1 H, m), .4,16(1 H, d, 17,1 Hz), 3,85(1,5H, s), 3,84(1,5H, s), 3,75-3,65(1 H, m), 3,40- .3,29(2H, m), 3,28-3,19(1 H, m), 2,70-2,58(1 H, m), 2,11-2,00(1 H, m), 1,97- .1,81 (1H, m), 1,10-1,02(3H, m) MS: 488(M+H)+
Exemplo 241: N-((1 R)-H(terc-butoxiamino)carbonillpropil) -6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 241)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, cloridrato de O-(terc-butil) hidroxi- Iamina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,34(0,5H, d, 7,4Hz), 9,28(0,5H, d, 7,4Hz), .8,42(1 H, s), 7,19(1 H, dd, 8,8, 2,5Hz), 7,12(0,5H, d, 2,5Hz), 7,09(0,5H, d, .2,5Hz), 6,794(0,5H, d, 8,8Hz), 6,790(0,5H, d, 8,8Hz), 5,69(1 H, br), .5,31 (0,5H, d, 17,6Hz), 5,28(0,5H, d, 17,6Hz), 4,15-4,01(1 H, m), 4,12(1H, d, .17,6Hz), 3,82(1,5H, s), 3,81 (1,5H, s), 3,74-3,62(1 H, m), 3,55-3,25(2H, m), .3,23-3,12(1 H, m), 2,63-2,53(1H, m), 2,02-1,91 (1H, m), 1,83-1,72(1 H, m), .1,25(9H, s), 1,01-0,95(3H, m)
MS: 483(M+H)+
Exemplo 242: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-N-((1 R)-1-í(3-piridilamino) carbonillpropil) -1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 242) Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, 3-aminopiridina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,51 (0.5H, d, 7,2Hz), 9,42(0,5H, d, 6,8Hz), 8,63-8,58(2H, m), 8,31 (0,5H, s), 8,30(0,5H, s), 8,15-8,10(1 H, m), 7,24-7,18(2H, m), 7,13(0,5H, d, 2,6Hz), 7,10(0,5H, d, 2,6Hz), 6,795(0,5H, d, 8,8Hz),6,791 (0,5H, d, 8,7Hz), 5,88(1 H, br), 5,32(0,5H, d, 17,5Hz), 5,29(0,5H, d,17,5Hz), 4,44-4,32 (1 H, m), 4,17(1 H, d, 17,5Hz), 3,82(1,5H, s), 3,81 (1,5H, s),3,75-3,65(1 H, m), 3,35-3,26 (2H, m), 3,22-3,15(1 H, m), 2,65-2,55(1 H, m), .2,10-1,98(1 H, m), 1,90-1,77(1 H, m), 1,08-0,99(3H, m) MS: 488(M+H)+
Exemplo 243: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-N-((1 R)-1-r(4-piridilamino) carbonillpropil) -1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 243)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, 4-aminopiridina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,50(0,5H, d, 7,1Hz), 9,41 (0,5H, d6,8Hz),8,79(0,5H, s), 8,76(0,5H, s), 8,46 (2H, d, 6,0Hz), 7,48(1 H, d, 6,0Hz), 7,47(1 H, d, 6,0Hz), 7,20(1 H, dd, 8,7, 2,5Hz), 7,13(0,5H, d, 2,5Hz), 7,11(0,5H, d,2,5Hz), 6,797 (0,5H, d, 8,7Hz), 6,792(0,5H, d, 8,7Hz), 5,85(1 Hf brd, 8,4Hz),5,32(0,5H, d, 17,4Hz), 5,29 (0,5H, d, 17,4Hz), 4,39-4,30(1 H, m), 4,17(1 H, d,17,4Hz), 3,82(1,5H, s), 3,81(1,5H, s), 3,80-3,65 (1 H, m), 3,35-3,30(2H, m),3,22-3,12(1 H, m), 2,66-2,56(1H, m), 2,09-1,98(1H, m), 1,89-1,79(1H, m),1,08-1,00(3H, m) MS: 488(M+H)+
Exemplo 244: N-((1 R)-1-{r3-(aminossulfonil) anilino1carbonil)propil)-6-(5- cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 244) Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, 3-aminobenzenossulfonamida foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 10,47(0,5H, s), 10,45(0,5H, s), 9,48(0,5H, d, .7,2Hz), 9,44(0,5H, d, 7,3Hz), 8,18(0,5H, s), 8,16(0,5H, s), 7,72-7,66(2H, m),7,52-7,46(2H, m), 7,37-7,29(3H, m), 7,248(0,5H, d, 8,8Hz), 7,241 (0,5H, d,8,8Hz), 6,98(1 H, d, 8,8Hz), 4,77(1 H, d, 17,1 Hz), 4,11(1H, d, 17,1 Hz) 4,46-4,38(1 H, m), 3,93-3,82(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,18-3,07(1 H, m), 3,05-2,91 (2H, m), 2,69-2,60(1 H, m), 1,89-1,65(2H, m), 0,91-0,80(3H, m) MS: 566(M+H)+
Exemplo 245: ácido (r2-((í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-il1carbonil)amino)butanoil1amino) acético (composto 245)
Uma solução misturada do composto 220 (33 mg) e solução 1N cloreto de hidrogênio/ácido acético (2 ml) foi agitada em temperatura ambi- ente durante 5 horas. A solução de reação foi concentrada, então o resíduo foi diluído com acetato de etila. O composto insolúvel foi filtrado, então o fil- trado foi concentrado. O resíduo foi recristalizado de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (18 mg). RMN (CDCI3): δ 9,42(0,5H, d, 7,4Hz), 9,39(0,5H, d, 6,9Hz), 7,25-7,05(3,5H, m), 6,80(1 H, d, 8,9Hz), 6,36(0,5H, br), 5,28-5,16(1 H, m), 4,41-3,90(5H, m), 3,83(3H, s), 3,78-3,68(1 H, m), 3,38-3,30(2H, m), 3,22-3,14(1 H, m), 3,67-3,55(1 H, m), 2,00-1,90(1 H, m), 1,85-1,74(1 H, m), 1,05-0,99(3H, m) MS: 469(M+H)+
Exemplo de Referência 174: cloridrato de etila de ácido 3-amino-2- benzilpropanóico (composto S174)
Para etila de ácido (2E)-3-fenil-2-ciano-2-propenóico (3g) obtido por usar benzaldeído em vez do composto de material de partida de Exem- plo de Referência 39, isto é, o composto S1 para o procedimento similar co- mo com Exemplo de Referência 39, etanol (100 ml), óxido de platina (170 mg), e solução 1N de ácido clorídrico/ácido acético (20 ml) foram adiciona- dos e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio. Os insolúveis na solução de reação foram filtrados, o filtrado foi concentrado, o resíduo foi diluído com tetraidrofurano (100 ml), dicarbonato de terc-butila (3,4 g) e trieti- lamina (4,2 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma quantidade pequena de N,N- dimetiletilenodiamina foi adicionada, a mistura foi agitada durante 5 minutos, então a solução de reação foi diluída com acetato de etila e sucessivamente lavada com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico, água, solução a- quosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, para concentrar.
Para 2-benzil-3-[(terc-butoxicarbonil) amino] propanoato de etila (2,52 g) ob- tido por refino o resíduo obtido por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=7/1 a 5/1), solução 1M de cloreto de hidrogê- nio/ácido acético (15 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 5 horas. A solução de reação foi concentrada para obter o composto titular como um produto bruto (2,32 g).
Exemplo de Referência 175: ácido 3-[(aliloxicarbonil) (2-terc-butoxicar- bonilmetil)amino1-2-benzilpropanóico (composto S175)
Ao composto S174 (2,32 g), cloreto de metileno (15 ml), solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado (15 ml), e cloroformato de alila (0,92 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora. A solução de reação foi separada, a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. Então, a camada orgânica combinada foi su- cessivamente lavada com solução aquosa a 10% de ácido cítrico, água, so- lução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina sa- turada, então foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Para .1,5 g do resíduo obtido, dimetilformamida (15 ml), bromoacetato de terc- butila (1,1 ml), e hidreto de sódio (224 mg) foram sucessivamente adiciona- dos sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas. Solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada na solução de reação, e a mistura foi extraída com hexano-acetato de etila (1: 1). O extrato combinado foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila). Para o 3-[(aliloxicarbonil) (2-terc-butoxicarbonilmetil) amino]-2-benzilpropenoato de etila obtido (968 mg), etanol (16 ml) e solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (4 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, acidifiçada por 2N ácido clorídrico, então sepa- rada. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, então se- cada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto titu- lar (877 mg).
Exemplo 246: ácido r6-benzil-4-(4-clorobenzenossulfonil)-2.5-dioxo-1,4- diazepan-1-ϊΠ acético (composto 246)
Para o [(2-benzil-3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino} -3-oxopropil) (3- butenoil)amino]acetato de terc-butila (505 mg), sintetizado por usar, em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 117, isto é, o composto S6, o composto S175 para o procedimento similar como no E- xemplo de Referência 117, em solução de tetraidrofurano (10 ml), tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (0) (104 mg) e dimedona (1 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada e colocada em suspensão em metanol-éter dietílico, e o precipitado foi coletado por filtração. O precipitado coletado foi usado seguindo o procedimento similar foi seguido como no Exemplo de Referên- cia 124, Exemplo 1, e Exemplo 251 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,94(2H, d, J=8,8Hz), 7,59(2H, d, J=8,8Hz), .7,25-7,08(5H, m), 4,91(1H, d, J=17,5Hz), 4,84(1H, d, J=17,5Hz), 4,01(1H, d, J=17,5Hz), 3,94(1 H, d, J=17,5Hz), 3,85-3,70(1 H, m), 3,37-3,26(2H, m), .3,07(1 H, dd, J=14,2, 5,6Hz), 2,56(1 H, dd, J=14,2, 7,9Hz) MS: 451(M+H)+
Exemplo de Referência 176: ácido 3-f(aliloxicarbonil) (2-terc-butoxicarbonile- til) aminol-2-benzilpropanóico (composto S176)
Ao composto S174 (2,32 g), etanol (25 ml), trietilamina (1,4 ml), e acrilato de terc-butila (1,3 ml) foram adicionados e a mistura refluxada du- rante 3 horas. Isto foi resfriado, então concentrado, então cloreto de metileno (15 ml), solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado (15 ml), e cloroformato de alila (0,92 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi separada, a camada aquosa foi extraída com clorofórmio, então a camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com uma solução a 10% de ácido cí- tricô, água, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solu- ção salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=5/1 a 3/1). Para 1,94 g do 3- [(aliloxicarbonil) (2-terc-butoxicarboniletil)amino]-2-benzilpropanoato de etila assim obtido (2,52 g), etanol (40 ml) e solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (10 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 1,5 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de eti- la, acidificada por 2N ácido clorídrico, então separada. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, então secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto titular como um produto bruto (1,82 g).
Exemplo 247: ácido 3-r6-benzil-4-(4-clorobenzenossulfonil)-2,5-dioxo-1.4- diazepan-1-illpropanóico (composto 247)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo de Re- ferência 117, isto é, o composto S6, o composto S176 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 117 e Exemplo 246 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,95(2H, d, J=8,7Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7Hz), .7,33-7,22(3H, m), 7,13(2H, d, J=6,8Hz), 4,89(1 H, d, J=17,5Hz), 4,48(1 H, d, J=17,5Hz), 3,57-3,30(5H, m), 3,19(1 H, dd, J=14,3, 4,2Hz), 2,60(1 H, dd, J=14,3, 7,8Hz), 2,50-2,44(2H, m) MS: (M+H)+
Exemplo 248: cloridrato de 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-(í4-cloro-3-(1- piperadinilcarboniDfeninsulfonil) -1,4-diazepan-2,5-diona (composto 248)
Em vez do material de partida de Exemplo 245, isto é, o com- posto 220, o composto 223 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): 5 9,16(2H, br), 8,14(1H, d, 2,2Hz), 7,99(1H, d, .8,6Hz), 7,89-7,85(2H, m), 7,27-7,19(2H, m), 6,98(1 H, d, 8,8Hz), 4,92- .4,81 (1H, m), 4,53(1 H, d, 17,4Hz), 4,12-3,97(1 H, m), 3,82-3,60(2H, m), .3,75(3H, s) 3,45-3,10(4H, m), 3,08-2,91 (4H, m), 2,89-2,76(1 H, m), 2,62- .2,50(1 Η, m)
MS: 569(Μ+Η)+
Exemplo 249: ácido r4-cloro-2-((1-r(4-clorofenil)sulfonil1-3.7-dioxo-1,4- diazepan-6-il)metil)fenoxi1ácido (composto 249)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 29, isto é, o composto 1, o composto 206 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 29 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 7,92(2H, d, J=8,6Hz), 7,86-7,81 (1H, br), .7,73(2H, d, J=8,6Hz), 7,24-7,18(2H, m), 6,94(1H, d, J=8,6Hz), 4,81(1H, d, J=17,5Hz), 4,73(2H, dd, J=22,8, 16,5Hz), 4,52(1 H, d, J=17,5Hz), 3,98- .3,90(1 H, m), 3,10-2,85(31-1, m)
MS: 501(M+H)+
Exemplo 250: cloridrato de 4-f(3-amino-4-metoxifenil)sulfonil1-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-1,4-diazepan-2,5-diona (composto 250)
Em vez do material de partida de Exemplo 245, isto é, o com- posto 220, o composto 51 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 7,79(1H, br), 7,29-7,23(3H, m), 7,17(1H, d, .8,6Hz), 7,03-6,96(2H, m), 4,81 (1H, d, 17,5Hz), 4,48(1 H, d, 17,5Hz), 3,87(3H, s), 3,75(3H, s), 3,69-3,59(1 H, m), 3,01-2,95(2H, m), 2,84(1 H, dd, 14,2, .4,7Hz), 2,55-2,50(1 H, m)
MS: 468(M+H)+
Exemplo 251: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-((1 R)-1 -r(hidroxiamino)carbonil1 propil) -3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 251)
Ao composto 241 (30 mg), cloreto de metileno (1 ml) e ácido tri- fluoroacético (0,7 ml) foram adicionados e reagidos durante 6 dias. A solu- ção de reação foi concentrada, hexano-acetato de etila foi adicionada, e o cristal precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (15 mg).
RMN (DMSO-de): δ 10,79-10,65(1 Η, br), 9,31 (0,5H, d, 7,4Hz), .9,30(0,5H, d, 7,7Hz), 8,90(1 H, br), 7,64(1 H, br), 7,30(0,5H, s), 7,29(0,5H, s), .7,24(0,5H, d, 8,8Hz), 7,23(0,5H, d, 8,8Hz), 6,97(1 H, d, 8,8Hz), 4,77(0,5H, d, .17,0Hz), 4,75(0,5H, d, 17,0Hz), 4,49(1 H, d, 17,0Hz), 4,10-4,02(1H, m), 3,90- .3,80(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,15-3,06(1 H, m), 3,04-2,88(2H, m), 2,66-2,57(1 H, m), 1,72-1,52(2H, m), 0,87-0,74(3H, m) MS: 427(M+H)+
Exemplo 252: ácido (2S)-2-(r(2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-illcarbonil}amino)butanoinamino)propanóico (composto 252)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, cloridrato L-alanina de éster terc- butílico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,79-12,19(1 Η, br), 9,40(0,5H, d, 7,5Hz), .9,35(0,5H, d, 7,7Hz), 8,45(0,5H, d, 8,0Hz), 8,43(0,5H, d, 8,0Hz), 7,64(1 H, br), 7,307(0,5H, s), 7,301 (0,5H, s), 7,24(0,5H, d, 8,8Hz), 7,23(0,5H, d, .8,8Hz), 6,97(1 H, d, 8,8Hz), 4,78(0,5H, d, 17,0Hz), 4,76(0,5H, d, 17,0Hz), .4,48(1 H, d, 17,0Hz), 4,35-4,28(1 H, m), 4,25-4,15(1 H, m), 3,89-3,80(1 H, m), .3,76(3H, s), 3,15-3,08(1 H, m), 3,03-2,91 (2H, m), 2,65-2,58(1 H, m), 1,72- .1,57(2H, m), 1,23(3H, d, 7,3Hz), 0,82-0,75(3H, m) MS: 483(M+H)+
Exemplo 253: ácido (2R)-2-(r(2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)butanoinamino)propanóico (composto 253) Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, cloridrato D-alanina de éster terc- butílico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 12,75-12,21(1 Η, br), 9,37(0,5H, d, 7,4Hz), .9,33(0,5H, d, 7,7Hz), 8,41 (0.5H, d, 7,6Hz), 8,39(0,5H, d, 8,0Hz), 7,64(1 H, br), 7,30(0,5H, s), 7,29(0,5H, s), 7,24(0,5H, d, 8,8Hz), 7,23(0,5H, d, 8,8Hz), .6,97(1 H, d, 8,8Hz), 4,77(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,76(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,48(1 H, d, .17,1 Hz), 4,35-4,26(1 H, m), 4,23-4,13(1 H, m), 3,89-3,80(1 H1 m), 3,76(3H, s), .3,16-3,05(1 H, m), 3,04-2,91 (2H, m), 2,67-2,57(1 H, m), 1,75-1,55(2H, m), .1,25(1,5H, d, 7,4Hz), 1,24(1,5H, d, 7,3Hz), 0,88-0,81 (3H, m) MS: 483(M+H)+ Exemplo 254: N-K1 R)-1-r(3-aminoanilino)carbonil1propil)-6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 254)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, 1 -(terc-butoxicarbonil)-l ,3- fenilenodiamina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exem- plo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,83(0,5H, s), 9,81 (0,5H, s), 9,45(0,5H, d, .7,4Hz), 9,41 (0.5H, d, 7,4Hz), 7,65(1 H, d, 2,9Hz), 7,316(0,5H, s), 7,311(0,5H, s), 7,24(0,5H, d, 8,8Hz), 7,23(0,5H, d, 8,8Hz), 6,98(1 H, d, 8,8Hz), 6,91- . 6,87(2H, m), 6,64(1 H, d, 7,8Hz), 6,23(1 H, d, 7,8Hz), 5,02(2H, s), 4,78(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,77(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,50(1 H, d, 17,1Hz), 4,45-4,37(1 H1 m), .3,92-3,81 (1H, m), 3,77(3H, s), 3,19-3,08(1 H, m), 3,07-2,91 (2H, m), 2,68- .2,60(1 H, m), 1,82-1,65(2H, m), 0,89-0,82(3H, m) MS: 502(M+H)+
Exemplo 255: ácido 3-(r(2R)-2-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1 -iHcarbonil)amino)butanoinamino)benzóico (composto 255)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, 3-aminobenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 e Exemplo .245 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 13,10-12,47(1 Η, br), 10,35(0,5H, s), .10,33(0,5H, s), 9,48(0,5H, d, 7,2Hz), 9,43(0,5H, d, 7,3Hz), 8,22-8,20(1 H, br), .7,78(1 H, d, 7,9), 7,65(1 H, s), 7,61 (1H, d, 7,9Hz), 7,41 (1H, t, 7,9Hz), 7,31 (1H, s), 7,24(0,5H, d, 8,8Hz), 7,23(0,5H, d, 8,8Hz), 6,98(1 H, d, 8,8Hz), 4,78(0,5H, d, 17,2Hz), 4,77(0,5H, d, 17,2Hz), 4,51 (1H, d, 17,2Hz), 4,49-4,39(1 H, m), .3,90-3,81 (1H, m), 3,77(3H, s), 3,18-3,07(1 H, m), 3,05-2,91 (2H, m), 2,69- .2,60(1 H, m), 1,89-1,67(2H, m), 0,92-0,80(3H, m) MS: 531(M+H)+
Exemplo 256: ácido (2S)-2-(í(2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo- .1.4-diazepan-1-illcarbonil)amino)butanoil1amino) -4-metilpentanóico (com- posto 256)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, cloridrato glicina de éster terc-butílico, L-Ieucina éster terc-butílico foi usa- do seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 12,81-12,25(1 Η, br), 9,40(0,5H, d, 7,5Hz),9,37(0,5H, d, 7,6Hz), 8,44-8,40 (1 H, m), 7,64(1 H, d, 3,6Hz), 7,309(0,5H, s),7,303(0,5H, s), 7,24(0,5H, d, 8,8Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8Hz), 6,97(1 H, d,8,8Hz), 4,78(0,5H, d, 17,0Hz), 4,75(0,5H, d, 17,0Hz), 4,48 (1 H, d, 17,0Hz),4,38-4,30(1 H, m), 4,23-4,17(1 H, m), 3,89-3,80(1 H, m), 3,76(3H, s), 3,14-3,08 (1 H, m), 3,00-2,90(2H, m), 2,68-2,58(1 H, m), 1,72-1,42(5H, m), 0,90- .0,85(3H, m), 0,84-0,75(6H, m) MS: 525(M+H)+
Exemplo 257: cloridrato de ácido 2-amino-5-U(2R)-2-((r6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -HIcarboniDamino) butanoillamino) benzóico (composto 257) Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, 2,5-diaminobenzoato de terc- butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,92(0,5H, s), 9,89(0,5H, s), 9,45(0,5H, d,7,4Hz), 9,40 (0,5H, d, 7,4Hz), 7,95-7,92(1 H, m), 7,66(0,5H, s), 7,61 (0,5H, s),7,427 (0,5H, d, 8,7Hz), 7,421 (0,5H, d, 8,7Hz), 7,31 (1H, s), 7,24(0,5H, d,8,8Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8Hz), 6,98(1 H, d, 8,8Hz), 6,71 (1H, d, 8,7Hz),4,78(0,5H, d, 17,1Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,50(1 H, d, 17,1Hz), 4,39-4,32(1 H, m), 3,91-3,79(1H, m), 3,77 (3H, s), 3,17-3,07(1H, m), 3,03-2,92(2H,m), 2,68-2,60(1 H, m), 1,83-1,65(2H, m), 0,89-0,81 (3H, m) MS: 546(M+H)+
Exemplo 258: N-((1R)-1-r(4-aminoanilino)carboniripropil) -6-(5-cloro-2- metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1 -carboxamida (composto 258)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, 1-(terc-butoxicarbonil)-1,4- fenilenodiamina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exem- plo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular. RMN (DMSO-de): δ 9,72(0,5H, s), 9,70(0,5H, s), 9,43(0,5H, d, .7,4Hz), 9,39(0,5H, d, 7,5Hz), 7,65(1 H, d, 3,2Hz), 7,31 (0,5H, s), 7,30(0,5H, s), .7,24(0,5H, d, 8,9Hz), 7,23(0,5H, d, 8,9Hz), 7,17(2H, d, 8,6Hz), 6,98(1 H, d, .8,9Hz), 6,48(1 H, d, 8,6Hz), 6,46(1 H, d, 8,6Hz), 4,847(1 H, s), 4,842(1 H, s), .4,79(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,77(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,50(1 H, d, 17,1 Hz), 4,39- .4,32(1 H, m), 3,91-3,81(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,18-3,07(1 H, m), 3,03-2,92(2H, m), 2,68-2,60(1 H, m), 1,80-1,62(2H, m), 0,89-0,81 (3H, m) MS: 502(M+H)+
Exemplo 259: ácido 5-(í(2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1 -incarbonillaminotoutanoillamino) -2-hidroxibenzóico (composto .259)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, 4-amino-2-hidroxibenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 13,78-13,22(1 Η, br), 11,43(0,5H, s), .11,37(0,5H, s), 9,53(0,5H, d, 6,5Hz), 9,46(0,5H, d, 6,6Hz), 8,46-8,40(1 H, m), .7,95(1 H, d, 7,5Hz), 7,70-7,60(1 H, m), 7,57(1 H, t, 7,5Hz), 7,35-7,31 (1H, m), .7,28-7,22(1 H, m), 7,15(1 H, t, 7,5Hz), 6,99(1 H, d, 8,8Hz), 4,77(0,5H, d, .17,3Hz), 4,73(0,5H, d, 17,3Hz), 4,53(1 H, d, 17,3Hz), 4,31 -4,25(1 H, m), 3,95- .3,84(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,15-3,06(1 H, m), 3,05-2,91 (2H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 1,94-1,72(2H, m), 0,95-0,89(3H, m) MS: 547(M+H)+
Exemplo 260: ácido 2-(í(2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1 .4- diazepan-1 -incarbonil)amino)butanoil1amino)benzóico (composto 260)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, antranilato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 13,78-13,22(1 Η, br), 11,43(0,5H, s), .11,37(0,5H, s), 9,53(0,5H, d, 6,5Hz), 9,46(0,5H, d, 6,6Hz), 8,46-8,40(1 H, m), .7,95(1 H, d, 7,5Hz), 7,70-7,60(1 H, m), 7,57(1 H, t, 7,5Hz), 7,35-7,31 (1H, m), .7,28-7,22(1 Η, m), 7,15(1Η, t, 7,5Hz), 6,99(1Η, d, 8,8Ηζ), 4,77(0,5Η, d, .17,3Hz), 4,73(0,5Η, d, 17,3Hz), 4,53(1Η, d, 17,3Hz), 4,31-4,25(1 Η, m), 3,95- .3,84(1 Η, m), 3,77(3Η, s), 3,15-3,06(1 H1 m), 3,05-2,91 (2Η, m), 2,69-2,61(1 Η, m), 1,94-1,72(2H, m), 0,95-0,89(3H, m)
MS: 531(M+H)+
Exemplo 261: ácido 4-(r(2R)-2-((f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4- diazepan-1 -incarbonil)amino)butanoil1amino)benzóico (composto 261)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, 4-aminobenzoato de terc-butila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 220 e Exemplo .245 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 12,88-12,35(1 Η, br), 10,47(0,5H, s), .10,45(0,5H, s), 9,47(0,5H, d, 7,2Hz), 9,43(0,5H, d, 7,3Hz), 7,87(2H, d, .8,6Hz), 7,68(2H, d, 8,6Hz), 7,67(1 H, br), 7,31 (1H, s), 7,248(0,5H, d, 8,8Hz), .7,242(0,5H, d, 8,8Hz), 6,98(1H, d, 8,8Hz), 4,77(1 H, d, 17,1 Hz), 4,51(1H, d, .17,1 Hz), 4,48-4,40(1 H, m), 3,92-3,81 (1H1 m), 3,77(3H, s), 3,18-3,08(1 H1 m), .3,05-2,92(2H, m), 2,65-2,59(1H, m), 1,85-1,65(2H, m), 0,90-0,85(3H, m)
MS: 531(M+H)+
Exemplo 262: ácido 4-(r(2R)-2-(U6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-incarbonil)amino)butanoil1amino) -1 H-pirrol-2-carboxílico (com- posto 262)
Para ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico (2,0 g), cloreto de metileno (15 ml), terc-butanol (15 ml), e 0-terc-butil-N,N'-diisopropilisouréia (7 ml) fo- ram adicionados e a mistura refluxada durante 7 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em colu- na de sílica gel (hexano/acetato de etila=7/3). Para o éster terc-butílico de ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico obtido (1,7 g), acetato de etila (30 ml) e car- bono paládio a 10% (0,25 g) foram adicionados e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 8 horas. A solu- ção de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel. O éster terc-butílico de ácido 4-aminopirrol-2-carboxílico obtido foi usado, em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc- butílico, para o procedimento similar foi em Exemplo 220 e Exemplo 245 pa- ra obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,30-12,10(1 H1 br), 11,46(1 Hf s), 10,10 (0,5H, s), 10,07(0,5H, s), 9,44(0,5H, d, 7,4Hz), 9,39(0,5H, d, 7,4Hz), .7,659(0,5H, s), 7,651 (0,5H, s), 7,315(0,5H, s), 7,310(0,5H, s), 7,24(0,5H, d, .8,9Hz), 7,23(0,5H, d, 8,9Hz), 7,15(1 H, s), 6,98(1 H, d, 8,9Hz), 6,61 (1H, s), .4,78(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,76(0,5H, d, 17,1 Hz), 4,50(1 H, d, 17,1 Hz) 4,37- .4,29(1 H, m), 3,91-3,80(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,12(0,5H, t, 13,2Hz), 3,11(0,5H, t, 12,8Hz), 3,03-2,92(2H, m), 2,66-2,51 (1H, m), 1,80-1,62(2H, m), 0,86- .0,80(3H, m)
MS: 520(M+H)+
Exemplo 263: ácido 5-{f(2R)-2-(íf6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1 ,4- diazepan-1 -incarbonil)amino)butanoil1amino) -2-metilbenzóico (composto . 263)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 262, isto é, o ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico, ácido 2-metil-5-nitrobenzóico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 262 para obter o com- posto titular.
RMN (DMSOd6): δ 12,91-12,49(1 Η, br), 10,24(0,5H, s), .10,21 (0,5H, s), 9,47(0,5H, d, 7,3Hz), 9,42(0,5H, d, 7,4Hz), 8,07(0,5H, d, .3,7Hz), 8,06(0,5H, d, 2,5Hz), 7,65-7,62(2H, m), 7,31 (1H, s), 7,26-7,19(2H, m), 6,98(1 H, d, 8,8Hz), 4,78(0,5H, d, 17,2Hz), 4,77(0,5H, d, 17,2Hz), .4,50(1 H, d, 17,2Hz) 4,44-4,36(1H, m), 3,92-3,81(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,18- . 3,07(1 H, m), 3,05-2,94(2H, m), 2,66-2,60(1 H, m), 2,29(3H, s), 1,83-1,66(2H, m), 0,90-0,83(3H, m)
MS: 545(M+H)+ Ponto de fusão: 132-134°C
Exemplo 264: ácido 3-(r(2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3 J-dioxo-1.4- diazepan-1 -incarbonil)amino)butanoil1amino) -2-metoxibenzóico (composto .264)
Para ácido 2-hidróxi-3-nitrobenzóico (5,2 g), cloreto de metileno (30 ml), terc-butanol(30 ml), e 0-terc-butil-N,N'-diisopropílisouréia (15 ml) foram adicionados e a mistura refluxada durante 3 horas. A solução de rea- ção foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=20/1 a 6/1). Para 430 g do 2- hidróxi-3-nitrobenzoato de terc-butila obtido (1,5 g), Ν,Ν'-dimetilformamida (10 ml), iodeto de metila (0,13 ml), e carbonato de potássio (0,29 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 ho- ras. Água foi adicionada na solução de reação, então a mistura foi extraída com solução de hexano/acetato de etila=1/1. O extrato foi secado sobre sul- fato de magnésio anidro e concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=10/1). Para o .2-metóxi-3-nitrobenzoato de terc-butila obtido (340 mg), etanol (10 ml) e 10% carbono paládio (50 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob at- mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 18 horas. A solu- ção de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel. O 3-amino-2- metoxibenzoato de terc-butila obtido foi usado em vez do composto de mate- rial de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc- butílico, para o procedimento similar como com Exemplo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 13,27-12,37(1 Η, br), 9,66(1 Η, s), 9,45(0,5H, d, 7,3Hz), 9,42(0,5H, d, 7,3Hz), 8,04(0,5H, t, 8,4Hz), 8,04(0,5H, t, 7,0Hz), .7,67(1 H, s), 7,43(0,5H, d, 7,8Hz), 7,42(0,5H, d, 8,1Hz), 7,319(0,5H, s), .7,312(0,5H, s), 7,24(0,5H, d, 8,7Hz), 7,23(0,5H, d, 8,7Hz), 7,15-7,10(1 H, m), .6,98(1 H, d, 8,7Hz), 4,79(0,5H, d, 17,1Hz), 4,78(0,5H, d, 17,1Hz), 4,68- .4,62(1 H1 m), 4,21 (1H, d, 17,1 Hz), 3,91-3,83(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,70(1,5H, s), 3,69(1,5H, s), 3,17-3,07(1 H, m), 3,03-2,91 (2H, m), 2,68-2,59(1 H, m), .1,88-1,69(2H, m), 0,94-0,88(3H, m) MS: 561(M+H)+
Exemplo 265: ácido 3-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4- diazepan-1 -il]carbonil}amino)butanoil]amino} -4-metoxibenzóico (composto .265) Em vez do composto de material de partida de Exemplo 264, isto é, ácido 2-hidróxi-3-nitrobenzóico, ácido 4-hidróxi-3-nitrobenzóico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 264 para obter o com- posto titular.
RMN (DMSOd6): δ 12,80-12,40(1 Η, br), 9,55(1 Η, s), 9,44(0,5H, d, 7,3Hz), 9,40(0,5H, d, 7,4Hz), 8,467(0,5H, d, 2,2Hz), 8,460(0,5H, d, 3,2Hz), .7,72-7,65(2H, m), 7,318(0,5H, s), 7,312(0,5H, s), 7,24(1 H, d, 8,8Hz), .7,11 (1H, d, 8,6Hz), 6,98(1 H, d, 8,8Hz), 4,78(1 H, d, 17,4Hz), 4,65-4,52(1 H, m), 4,51 (1H, d, 17,4Hz), 3,95-3,82(1 H, m), 3,87(3H, s), 3,77(3H, s), .3,13(0,5H, t, 12,9Hz), 3,11(0,5H, t, 13,0Hz), 3,03-2,93(2H, m), 2,67-2,62(1H, m), 1,84-1,65(2H, m), 0,93-0,85(3H, m) MS: 561(M+H)+
Exemplo 266: ácido 3-(r(2R)-2-(ír6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1 .4- diazepan-1 -incarbonil)amino)butanoiriamino) -4-fluorobenzóico (composto .266)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 262, isto é, ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico, ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 262 para obter o com- posto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 12,90-12,20(1 Η, br), 10,15(0,5H, s), .10,14(0,5H, s), 9,47(0,5H, d,7,3Hz), 9,43(0,5H, d,7,2Hz), 8,43(1 H, t, 5,6Hz), .7,75-7,70(1 H, m), 7,65(1 H1 s), 7,39-7,31 (2H, m), 7,24(1 H, d, 8,8Hz), .6,98(1 H, d, 8,8Hz), 4,78(1 H, d, 17,1 Hz), 4,65-4,56(1 H, m), 4,51 (1H, d, .17,1 Hz), 3,90-3,82(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,15-3,06(1 H, m), 3,05-2,93(2H, m), .2,66-2,59(1 H, m), 1,88-1,69(2H, m), 0,93-0,85(3H, m) MS: 549(M+H)+
Exemplo 267: ácido 3-(r(2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4- diazepan-1 -iflcarbonil)amino)butanoinamino) -4-hidroxibenzóico (composto .267)
Para o intermediário de síntese de Exemplo 265, isto é, 4- hidróxi-3-nitrobenzoato de terc-butila (0,42 g), cloreto de metileno (10 ml), éter clorometilmetílico (0,16 ml), e N,N-diisopropiletilamina (0,37 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e sucessivamente lavada com água, uma solução aquosa de hidro- genossulfato de potássio saturado, e solução salina saturada. A mistura foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, então concentrada. O resíduo ob- tido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=10/1). Para o 4-metoximetilóxi-3-nitrobenzoato de terc-butila obtido (0,26 g), etanol (10 ml) e 10% carbono paládio (40 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 7 horas. A solução de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (he- xano/acetato de etila=6/1 a 1/1). O 3-amino-2-metoximetiloxibenzoato de terc-butila obtido foi usado, em vez do composto de material de partida de Exemplo 220, isto é, o cloridrato glicina de éster terc-butílico, para o proce- dimento similar como no Exemplo 220 e Exemplo 245 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 12,58-12,12(1 Η, br), 10,6(1 H1 s), 9,51(0,5H, s), 9,50(0,5H, s), 9,45(0,5H, d, 7,3Hz), 9,41 (0,5H, d, 7,3Hz), 8,38(1 H, s), .7,65(1 H, s), 7,55(1 H, d, 8,3Hz), 7,31 (1H, s), 7,24(1 H, d, 8,9Hz), 6,98(1 H, d, .8,8Hz), 6,90(1 H, d, 8,5Hz), 4,78(1 H, d, 16,6Hz), 4,65-4,61 (1H, m), 4,50(1 H, d, 17,1Hz), 3,90-3,83(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,13(0,5H, t, 12,6Hz), 3,11(0,5H, t, .12,4Hz), 3,02-2,91 (2H, m), 2,68-2,60(1H, m), 1,85-1,66(2H, m), 0,91- .0,85(3H, m)
MS: 547(M+H)+
Exemplo 268: ácido 3-amino-5-(f(2R)-2-((r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7- dioxo-1.4-diazepan-1 -incarbonil)amino)butanoinamino)benzóico (composto .268)
Para ácido 3-amino-5-nitrobenzóico (2,1 g), 1,4-dioxano (30 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (3,74 g) foram adicionados e a mistura reflu- xada durante 3 dias. A solução de reação foi concentrada e diluída com ace- tato de etila. A solução foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenos- sulfato de potássio saturado e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5- nitrobenzóico assim obtido foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo 262, isto é, o ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico, para o pro- cedimento similar como no Exemplo 262 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 12,73-11,90(1 Η, br), 10,1(0,5H, s), 10,0 (0,5H, s), 9,46(0,5H, d, 7,3Hz), 9,42(0,5H, d, 7,4Hz), 7,65(1 H, d, 3,2Hz), .7,32-7,22(3H, m), 7,10(0,5H, s), 7,09(0,5H, s), 6,99(0,5H, s), 6,97(0,5H, s), .6,87(0,5H, s), 6,86(0,5H, s), 5,32(2H, brs), 4,78(1 H, d, 17,3Hz), 4,50(1 H, d, .17,1 Hz), 4,42-4,38(1 H, m), 3,90-3,82(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,17-3,07(1 H, m), .3,04-2,93(2H, m), 2,67-2,62(1 H1 m), 1,85-1,60(2H, m), 0,88-0,81 (3H, m) MS: 546(M+H)+
Exemplo 269: f4-cloro-2-(n-r(4-clorofenil)sulfonil1-3,7-dioxo-1.4-diazepan-6- il)metil)fenoxi1acetato de metila (composto 269)
Em vez do material de partida de Exemplo 208, isto é, o com- posto 196, o composto 249 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 208 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,95(2H, d, J=8,7Hz), 7,50(2H, d, J=8,7Hz), .7,16(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,08(1 H1 d, J=2,6Hz), 6,64(1 H, d, J=8,7Hz), 5,81- .5,76(1 H, br), 4,98(1 H, d, J=17,5Hz), 4,66(2H, s), 4,60(1 H, d, J=17,5Hz), 3,99-3,87(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,36-3,27(1 H, m), 3,20-3,10(2H, m), 2,56(1 H, dd, J=14,0, 8,4Hz)
MS: 515(M+H)+
Ponto de fusão: 138-140°C
Exemplo 270: 2-(6-benzil-4-f(4-clorofenil)sulfonil1-2,5-dioxo-1.4-diazepan-1-il) -N-fenilacetoamida (composto 270)
Ao composto 246 (14 mg) em solução de N,N-dimetilformamida (0,3 ml), anilina (5μΜ), trietilamina (0,03 ml), e anidro de ácido n- propilfosfônico (solução a 25% de acetato de etila) (0,03 ml) foram adiciona- dos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A so- lução de reação foi diluída com acetato de etila, sucessivamente lavada com .1N ácido clorídrico, solução salina saturada, solução aquosa de hidrogen- carbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, secada sobre sulfa- to de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de meta- nol/éter dietílico para obter o composto titular (8,7 mg).
RMN (DMSO-de): δ 10,00(1 Η, s), 7,94(2H, d, J=8,6Hz), 7,70(2H, d, J=8,6Hz), 7,50(2H, d, J=7,9Hz), 7,34-7,15(7H, m), 7,05(1 H, t, J=7,3Hz), .5,11 (1H, d, J=17,4Hz), 7,71(1H, d, J=17,4Hz), 4,08(1H, d, J=16,4Hz), 4,01- .3,90(1 H, m), 3,96(1 H, d, J=16,4Hz), 3,49-3,25(2H, m), 2,96(1 H, dd, J=14,3, .5,5Hz), 2,66-2,47(1 H, m)
MS: 548(M+Na)+
Exemplo 271: 2-r6-benzil-4-(4-clorobenzenossulfonil)-2.5-dioxo-1.4-diaze- pan-1-ill-N-metil-N-fenilacetoamida (composto 271)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 270, isto é, anilina, N-metilanilina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 270 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,50-7,35(5H, m), 7,31- .7,20(5H, m), 7,12(2H, d, J=6,8Hz), 4,94(1 H, d, J=17,5Hz), 4,54(1 H, d, J=17,5Hz), 3,64(2H, s), 3,53-3,45(1 H, m), 3,32-3,29(2H, m), 3,23(3H, s), .3,16(1 H, dd, J=14,3, 5,6Hz), 2,56(1 H, dd, J=14,3, 7,7Hz) MS: 540(M+H)+
Exemplo 272: N-benzil-2-r6-benzil-4-(4-clorobenzenossulfonil)-2.5-dioxo-1 .4- diazepan-1-illacetoamida (composto 272)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 270, isto é, anilina, benzilamina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 270 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,92(2H, d, J=8,6Hz), 7,47(2H, d, J=8,6Hz), .7,37-7,19(8H, m), 7,11(2H, d, J=6,9Hz), 6,20(1H, m), 4,95(1H, d, J=17,6Hz), .4,51 (1H, d, J=17,6Hz), 4,39(1 H, dd, J=14,8, 5,8Hz), 4,34(1 H, dd, J=14,8, .5,8Hz), 3,88(1 H, d, J=15,3Hz), 3,81 (1H, d, J=15,3Hz), 3,50-3,35(3H, m), .3,17(1 H, dd, J=14,0, 3,9Hz), 2,58(1 H, dd, J=14,0, 6,3Hz)
MS: 540(M+H)+ Ponto de fusão: 187-190°C
Exemplo 273: 3-r6-benzil-4-(4-clorobenzenossulfonil)-2.5-dioxo-1.4-dia-
zepan-1-in-N-fenilpropanamida (composto 273) Em vez do composto de material de partida de Exemplo 270, isto é, o composto 246, o composto 247 foi usado seguindo o procedimento simi- lar como em Exemplo 270 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,89(2H, d, J=8,7Hz), 7,84(1 H, brs), 7,49(2H, d, 5 J=7,9Hz), 7,43(2H, d, J=8,7Hz), 7,33(2H, t, J=7,9Hz), 7,30-7,19(3H, m), 7,15-7,05(31-1, m), 4,85(1 H, d, J=17,5Hz), 4,48(1 H, d, J=17,5Hz), 3,69- 3,53(2H, m), 3,48-3,42(2H, m), 3,38-3,28(1 H, m), 3,15(1 H, dd, J=14,3, 4,9Hz), 2,61 (1H, dd, J=14,3, 8,1Hz), 2,53(2H, t, J=6,3Hz) MS: 540(M+H)+
10 Exemplo 274: N-benzil-3-r6-benzil-4-(4-clorobenzenosulfonil)-2.5-dioxo-1 ,4- diazepan-1-illpropanamida (composto 274)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 273, isto é, anilina, benzilamina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 273 para obter o composto titular. 15 RMN (CDCI3): δ 7,94(2H, d, J=8,7Hz), 7,46(2H, d, J=8,7Hz),
7.38-7,22(8H, m), 7,11(2H, d, J=8,2Hz), 5,87(1 H, br), 4,74(1 H, d, J=17,3Hz),
4.45-4,30(3H, m), 3,64-3,57(1 H, m), 3,52-3,25(4H, m), 3,13(1 H, dd, J=14,3, 4,9Hz), 2,63(1 H, dd, J=14,3, 8,0Hz), 2,31 (2H, t, J=6,5Hz)
MS: (M+H)+
20 Exemplo 275: 3-[6-benzil-4-(4-clorobenzenossulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diaze- pan-1-illpropanamida (composto 275)
Em vez do composto de material de partida de Exemplo 273, isto é, anilina, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 273 para obter o composto titular. 25 RMN (CDCI3): δ 7,95(2H, d, J=8,6Hz), 7,52(2H, d, J=8,6Hz),
7,23-7,21 (3H, m), 7,11(2H, d, J=7,0Hz), 5,79(1 H, br), 5,34(1 H, br), 4,80(1 H, d, J=17,4Hz), 4,47(1 H, d, J=17,4Hz), 3,64-3,55(1 H, m), 3,49-3,40(2H, m),
3.39-3,28(2H, m), 3,15(1H, dd, J=14,4, 4,6Hz), 2,61(1H, dd, J=14,4, 8,3Hz),
2.46-2,29(2H, m)
30 MS: 464(M+H)+
Exemplo 276: 3-f6-benzil-4-(4-clorobenzenossulfonil)-2.5-dioxo-1,4-diaze- pan-1-il1-N-(3-piridil)propanamida (composto 276) Em vez do composto de material de partida de Exemplo 273, isto é, anilina, 3-aminopiridina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 273 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 10,16(11-1, s), 8,66(1 H1 d, J=2,1Hz), 8,25(1H, d, J=4,7Hz), 7,97-7,93(1 H, m), 7,88(2H, d, J=8,6Hz), 7,70(2H, d, J=8,6Hz), .7,33(1 H, dd, J=8,2, 4,7Hz), 7,25-7,12(5H, m), 4,99(1 H, d, J=17,4Hz), .4,65(1 H, d, J=17,4Hz), 3,89-3,78(1 H, m), 3,59-3,49(1 H, m), 3,43-3,30(4H, m), 2,95(1 H, dd, J=14,2, 5,6Hz), 2,58-2,43(2H, m) MS: 541(M+H)+
Exemplo 277: 2-í4-cloro-2-({1 -f(4-clorofenil)sulfonin-3.7-dioxo-1.4-diazepan- .6-il)metil)fenóxi1-N-metilacetoamida (composto 277)
Em vez do material de partida de Exemplo 270, isto é, o com- posto 246, o composto 249 foi usado, enquanto que, em vez de anilina, clo- ridrato de metilamina foi usada seguindo o procedimento similar como em Exemplo 270 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,94(2H, d, J=8,7Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7Hz), .7,21 (1H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,07(1 H, d, J=2,5Hz), 6,80-6,75(1 H, br), 6,73(1 H, d, J=8,7Hz), 5,90-5,86(1 H, br), 4,91 (1H, d, J=17Hz), 4,65(1 H, d, J=17Hz), .4,48(2H, s), 33,40-3,22(3H, m), 2,88(4H, d, J=4,8Hz), 2,54(1 H, dd, J=13,8, .8,3Hz)
MS: 514(M+H)+
Exemplo 278: 4-cloro-2-((EH1 -r(4-clorofenil)sulfonin-3.7-dioxo-1.4-diazepan- .6-ilideno)metinfenilcarbamato de etila (composto 278)
Ao composto 204 (94 mg) em solução de cloreto de metileno (1,9 ml), piridina (21 μΜ) e clorocarbonato de etila (25 μΜ) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Para a solução de reação, solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adi- cionado e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi su- cessivamente lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi recristalizado de hexa- no/acetato de etila para obter o composto titular (74 mg).
RMN (CDCI3): δ 8,02(2H, d, J=8,8Hz), 7,82(1 H, d, J=8,8Hz), .7,55(1 Η, s), 7,53(2Η, d, J=8,8Hz), 7,35(1 H1 dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,03(1 H, d, J=2,5Hz), 6,43(1 H, brs), 5,93-5,86(1 H, br), 4,75(2H, s), 4,22-4,12(4H, m), .1,28(3H, t, J=7,1Hz)
MS: 512(M+H)+
Exemplo 279: 4-cloro-2-((1 -r(4-clorofenil)sulfonil1-3,7-dioxo-1,4-diazepan-6- il)metil)fenilcarbamato de etila (composto 279)
Em vez do material de partida de Exemplo 29, isto é, o composto .1, o composto de Exemplo 278 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 29 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,93(2H, d, J=8,6Hz), 7,55-7,48(1 H, br), .7,49(2H, d, J=8,6Hz), 7,28(1 H, d, J=8,7Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz), .7,08(1 H, d, J=2,4Hz), 5,83-5,79(1 H, br), 5,01 (1H, d, J=17,7Hz), 4,43(1 H, d, J=17,7Hz), 4,22(2H, q, J=7,1Hz), 3,51-3,40(2H, m), 3,25(1 H, t, J=11,6Hz), .3,10(1 H, dd, J=14,6, 7,8Hz), 2,49(1 H, dd, J=14,5, 5,2Hz), 1,33(3H, t, J=7,1 Hz)
MS: 514(M+H)+
Exemplo 280: 2-cloro-5-(í6-(5-cloro-2-inetoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan- .1-insulfonil)fenilcarbamato de metila (composto 280)
Em vez do material de Exemplo 278, isto é, o composto 204, o composto S134 foi usado, enquanto que, em vez de clorocarbonato de etila, clorocarbonato de metila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 278 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,47(1 Η, s), 8,24(1 Η, d, J=2,2Hz), 7,85(1 H, br), 7,76(1 H, d, J=8,5Hz), 7,66(1 H, dd, J=8,5, 2,2Hz), 7,28-7,23(2H, m), .6,97(1 H, d, J=8,5Hz), 4,87(1 H, d, J=17,4Hz), 4,5(1 H, d, J=17,4Hz), 3,75(3H, s), 3,72(3H, s), 3,70-3,62(1 H, m), 3,33-3,29(1 H, m), 3,04-2,94(2H, m), .2,84(1 H, dd, J=14,2, 4,6Hz) MS: 530(M+H)+
Exemplo 281: 4-r(3-amino-4-clorofenil)sulfonil1-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N- etil-2.5-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 281)
Ao composto S134 (52 mg) em solução de tetraidrofurano (0,5 ml), isocianato de etila (40 μΙ) foi adicionado sob aquecimento e refluxo em duas adições e a mistura foi agitada durante 21 horas. O sistema de reação foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1). O produto purificado foi outra vez purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de eti- la=1/1 —>2/3). O produto purificado foi recristalizado a partir de clorofór- mio/hexano para obter o composto titular (15,6 mg).
RMN (CDCI3): δ 8,64(1 Η, br), 7,41(1 Η, d, J=2,3Hz), 7,37(1 H, d, J=8,3Hz), 7,23(1 H, dd, J=8,3, 2,3Hz), 7,18(1H, dd, J=8,7, 2,5Hz), 7,06(1H, d, J=2,5Hz), 6,77(1 H, d, J=8,7Hz), 4,82(1 H, d, J=16,1Hz), 4,61 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,41-4,32(3H, m), 3,79(3H, s), 3,50(1 H, dd, J=15,6, 11,5Hz),3,35-3,21 (3H, m), 3,12(1 H, dd, J=13,8,5,6Hz),2,94(1 H, dd, J=13,8, 7,2Hz),1,16(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 543(M+H)+
Exemplo 282: N-(2-cloro-5-{í6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diaze- pan-1-ill sulfoniDfeniDacetoamida (composto 282)
Uma solução misturada do composto S134 (300 mg), ácido acé- tico anidro (2 ml), e piridina (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente du- rante 18 horas. A solução de reação foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=1/3 a 0/1), e o produto purificado foi recristalizado a partir de hexano/acetato de etila para obter o composto titular (170 mg).
RMN (CDCI3): δ 8,73(1 Η, d, J=1,9Hz), 7,80(1 H, dd, J=8,6,1,9Hz), 7,64(1 H, brs), 7,57(1 H1 d, J=8,6Hz), 7,18(1 H, dd, J=8,8, 2,7Hz),7,00(1 H, d, J=2,7Hz), 6,77(1 H, d, J=8,8Hz), 5,98-5,00(1 H, br), 5,04(1 H, d, J=17,8Hz), 4,44(1 H, d, J=17,8Hz), 3,80(3H, s), 3,53-3,55(1 H, m), 3,31-3,20(2H, m), 3,11(1 H, dd, J=14,0, 4,7Hz), 2,46(1 H, dd, J=14,0, 9,0Hz),2,26(3H, s)
MS: 514(M+H)+
Exemplo 283: N-(5-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1- illsulfonil) -2-metoxifenil)acetoamida (composto 283)
Em vez do material de partida de Exemplo 282, isto é, o com- posto S134, o composto 250 foi usado seguindo o procedimento similar co- mo em Exemplo 282 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 9,43(1 Η, s), 8,60(1 Η, m), 7,81(1 Η, br),7,64 (1 Η, dd, 8,7, 2,4Hz), 7,27-7,23(3H, m), 6,97(1 H, d, 8,4Hz), 4,83(1 H1 d,17,5Hz), 4,49 (1 H, d, 17,5Hz), 3,94(3H, s), 3,74(3H, s), 3,69-3,59(1 H, m),3,01-2,91 (2H, m), 2,82(1 H, dd, 14,3, 4,6Hz), 2,59-2,45(1H, m), 2,12(3H, s) MS: 510(M+H)+
Exemplo 284: N-(5-(f6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1- illsulfonil) -2-metilfenil)acetoamida (composto 284)
Em vez do material de partida de Exemplo 282, isto é, o com- posto S134, o composto 200 foi usado seguindo o procedimento similar co- mo em Exemplo 282 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 9,52(1 Η, s), 8,08(1 Η, m), 7,83(1 Η, br),7,57(1 Η, dd, 8,1, 1,7Hz), 7,46 (1 H, d, 8,1 Hz), 7,27-7,23(2H, m), 6,97(1 H, d,9,1 Hz), 4,85(1 H, d, 17,5Hz), 4,50 (1 H, d, 17,5Hz), 3,74(3H, s), 3,70-3,61(1 H, m), 3,03-2,93(2H, m), 2,82(1 H, dd, 14,3, 4,7Hz), 2,54-2,47(1 H, m), 2,30(3H, s), 2,11 (9H, s)
MS: 494(M+H)+
Exemplo 285: N-f3-(acetilamino)fenil1-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 285)
Em vez do material de partida de Exemplo 282, isto é, o com- posto S134, o composto 171 foi usado seguindo o procedimento similar co- mo em Exemplo 282 para obter o composto titular.
RMN (CDCl3): δ 11,22(1 H, s), 7,72(1 H, s), 7,46(1 H, d, J=7,7Hz),7,35-7,20 (3H, m), 7,19-7,13(2H, m), 6,82(1 H, d, J=8,7Hz), 5,86(1 H, br),5,44 (1 H, d, J=17,6Hz), 4,20(1 H, d, J=17,6Hz), 3,85(3H, s), 3,83-3,72(1 H, m),3,40-3,35 (2H, m), 3,22(1 H, dd, J=13,8, 5,4Hz), 2,64(1H, dd, J=13,8, 7,9Hz),2,17(3H, s)
MS: 459(M+H)+ Ponto de fusão: 130-131℃ Exemplo 286: N-í4-(acetilamino)fenin-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- 1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 286)
Em vez do material de partida de Exemplo 282, isto é, o com- posto S134, o composto 172 foi usado seguindo o procedimento similar co- mo em Exemplo 282 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 10,97(1 Η, s), 9,89(1 Η, s), 7,72(1 H1 d, J=3,7Hz), 7,52(2H, d, J=9,0Hz), 7,42(2H, d, J=9,0Hz), 7,35(1 H, d, J=2,6Hz), .7,26(1 H, dd, J=8,9, 2,6Hz), 7,00(1 H, d, J=8,9Hz), 4,80(1 H, d, J=17,3Hz), .4,60(1 H, d, J=17,3Hz), 3,99-3,89(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,21 (1H, t, J=12,7Hz), .3,08-2,96(2H, m), 2,66(1 H, dd, J=14,1, 9,1 Hz), 2,01 (3H, s)
MS: 459(M+H)+
Exemplo 287: N-(1-f4-(acetilamino)fenil1propil) -6-(5-cloro-2-metoxibenzil)- .3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto 287) (diastereômero de composto 288)
Em vez do material de partida de Exemplo 282, isto é, o com- posto S134, o composto 122 foi usado seguindo o procedimento similar co- mo em Exemplo 282 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,43(1 Η, d, J=7,8Hz), 7,45(2H, d, J=8,3Hz), .7,28-7,13(4H, m), 7,11(1H, d, J=2,6Hz), 6,80(1 Hf d, J=8,7Hz), 5,70(1 H1 brs), .5,36(1 H, d, J=17,6Hz), 4,75(1 H, dd, J=14,4, 7,1 Hz), 4,10(1 H, d, J=17,6Hz), .3,82(3H, s), 3,72-3,61(1 H, m), 3,31-3,22(2H, m), 3,18(1H, dd, J=14,0, .5,2Hz), 2,59(1 H, dd, J=14,0, 8,4Hz), 2,16(3H, s), 1,90-1,74(2H, m), 0,88(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 501(M+H)+
Exemplo 288: N-(1-r4-(acetilamino)fenillpropil) -6-(5-cloro-2-metoxibenzin- .3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 288) (diastereômero de composto 287)
Em vez do material de partida de Exemplo 282, isto é, o com- posto S134, o composto 123 foi usado seguindo o procedimento similar co- mo em Exemplo 282 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,44(1 Η, d, J=7,7Hz), 7,44(2H, d, J=8,3Hz), .7,27-7,17(3H, m), 7,11(1H, d, J=2,5Hz), 7,13-7,04(1H, br), 6,79(1 H, d, J=8,8Hz), 5,59(1 H, brs), 5,36(1 H, d, J=17,4Hz), 4,73(1 H, dd, J=14,4, 7,1 Hz), .4,05(1 H, d, J=17,4Hz), 3,81(3H, s), 3,72-3,61(1H, m), 3,36-3,27(2H, m), .3,18(1H, dd, J=14,0, 5,0Hz), 2,59(1 H, dd, J=14,0, 8,6Hz), 2,16(3H, s), 1,93- .1,75(21-1, m), 0,90(3H, t, J=7,3Hz) MS: 501(M+H)+
Exemplo 289: N-(2-cloro-5-(r6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diaze- pan-1-ill sulfoniDfeniDmetano sulfonamida (composto 289)
Ao composto 90 (51 mg) em solução de piridina (0,5 ml), cloreto de metanossulfonila (10 μΜ) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então a mistura foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidrogenossuIfato de potássio saturado e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=3/1) para obter o composto titular (1,7 mg).
RMN (CDCI3): δ 7,99(1 Η, d, J=2,1Hz), 7,80(1 H, dd, J=8,5, .2,1 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,5Hz), 7,18(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,04-6,96(1 H, br), .7,01 (1H, d, J=2,6Hz), 6,77(1 H, d, J=8,7Hz), 5,77(1 H, br), 4,99(1 H, d, J=17,7Hz), 4,43(1 H1 d, J=17,7Hz), 3,80(3H, s), 3,55-3,48(2H, m), 3,25- .3,18(1 H, m), 3,22(3H, s), 3,09(1 H, dd, J=13,9, 5,0Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,9, .8,7Hz)
MS: 550(M+H)+
Exemplo 290: 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-(1-(4-f(metilsulfonil) aminol fe- nil)propin-3,7-dioxo-1.4-diazepan-1-carboxamida (composto 290)
Em vez do material de partida de Exemplo 289, isto é, o com- posto 90, o composto 123 foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 289 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,48(1 Η, d, J=7,4Hz), 7,28(2H, d, J=8,4Hz), .7,22(1 H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 7,17(2H, d, J=8,4Hz), 7,14(1 H, d, J=2,6Hz), .6,81 (1H, d, J=8,7Hz), 6,37(1 H, s), 5,67(1 H, brs), 5,35(1 H, d, J=17,6Hz), .4,76(1 H, dd, J=14,4, 7,1 Hz), 4,08(1 H, d, J=17,6Hz), 3,83(3H, s), 3,71- .3,63(1 H, m), 3,37-3,30(2H, m), 3,19(1 H, dd, J=14,0, 5,4Hz), 3,00(3H, s), .2,63(1 H, dd, J=14,0, 8,2Hz), 1,90-1,75(2H, m), 0,93(3H, t, J=7,3Hz) MS: 537(M+H)+
Exemplo de Referência 177: ácido (2E)-2-(f(terc-butoxicarbonil) aminolmetil) -3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-propenóico (composto S177)
Em vez do ingrediente em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 5-fluoro-2-metoxibenzaldeído foi usado seguindo o procedi- mento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
Exemplo de Referência 178: ácido (2E)-2-fr(terc-butoxicarbonil) aminol metil) -3-(3-piridil)-2-propenóico (composto S178)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, aldeído nicotina foi usado seguindo o procedimento simi- lar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e Exem- plo de Referência 23 para obter o composto titular.
Exemplo de Referência 179: ácido (2E)-2-(r(terc-butoxicarbonil) aminol metil) -3-(4-piridil)-2-propenóico (composto S179)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, aldeído isonicotina foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 5 e E- xemplo de Referência 23 para obter o composto titular. Exemplo de Referência 180: ácido (2E)-2-(r(terc-butoxicarbonil) aminol metil) -3-(6-fluoro-2-metoxifenil)-2-propenóico (composto S180)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 5-fluoro-2-metoxibenzaldeído foi usado seguindo o proce- dimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência .5 e Exemplo de Referência 23 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,75-7,45(1 Η, m), 7,35-7,21(1 Η, m), 6,80- .6,68(2H, m), 3,97(2H, d, J=6,0Hz), 3,86(3H, s), 1,50-1,05(9H, m) Exemplo de Referência 181: ácido (2EV3-(4,5-dicloro-2-metoxifenin-2- rr(trifluoroacetinaminolmetil) -2-propenóico (composto S181)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 4,5-dicloro-2-metoxibenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Refe- rência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,96(1 Η, s), 7,57(1 Η, s), 7,15-6,95(2H, m), .4,33(2H, d, J=6,1 Hz), 3,86(3H, s)
Exemplo de Referência 182: ácido (2EV3-(3.5-difluoro-2-metoxifenil)-2- rr(trifluoroacetiDaminolmetil) -2-propenóico (composto S182)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 3,5-difluoro-2-metoxibenzaldeído foi usado seguindo os procedimentos similares como no Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,99(1 Η, s), 7,08(1 Η, br), 7,05-7,00(1 Η, m),6,99-6,90(1 Η, m), 4,33(2H, d, J=6,2Hz), 3,89(3H, s) Exemplo de Referência 183: ácido (2E)-3-(2-fluorofenil)-2-ír(trifluoroacetil) aminolmetil) -2-propenóico (composto S183)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 2-fluorobenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Referência 6 para obter o composto titular.
Exemplo de Referência 184: ácido (2E)-3-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)-2- rr(trifluoroacetil)aminolmetil) -2-propenóico (composto S184)
Em vez do material de partida em Exemplo de Referência 2, isto é, o composto S1, 5-cloro-4-fluoro-2-metoxibenzaldeído foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 2 a Exemplo de Refe- rência 6 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,96(1 H, s), 7,55(1 H, d, J=8,2Hz), 7,06(1 H, br),6,77(1 H, d, J=10,6Hz), 4,34(2H, d, J=6,0Hz), 3,85(3H, s) Exemplo de Referência 185: ácido (2Z)-2-(f(terc-butoxicarbonil) aminol etil) - 3-(2-isopropóxi-5-clorofenil)-2-propenóico (composto S185)
Em vez do iodeto de n-butila de Exemplo de Referência 53, iode- to de i-propila foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo de Referência 53 para obter o composto titular.
Exemplo 291: 4-r(4-clorofenil)sulfonin-6-(3-piridinilmetil)-1.4-diazepan-2.5- diona (composto 291)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 119, isto é, o composto S26, o composto S178 foi usado seguindo o procedimen- to similar como em Exemplo de Referência 119, Exemplo de Referência 120, Exemplo de Referência 124, Exemplo 1, e Exemplo 29 para obter o compos- to titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,44(1 Η, s), 8,4(1 Η, d, J=4,7Hz), 7,93(2H, d, J=8,5Hz), 7,86(1 H, br), 7,73(2H, d, J=8,5Hz), 7,63(1 Hf d, J=7,9Hz), 7,29(1 H, dd, J=7,9, 4,7Hz), 4,9(1 H, d, J=17,6Hz), 4,53(1 H, d, J=17,6Hz), 3,88- .3,74(1 H, m), 3,10-2,89(3H, m), 2,60-2,47(1 H, m) MS: 394(M+H)+
Exemplo 292: 4-[(4-clorofeninsulfonill-6-(4-piridinilmetil)-1.4-diazepan-2.5- diona (composto 292)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 119, isto é, o composto S26, o composto S179 foi usado seguindo o procedimen- to similar como em Exemplo de Referência 119, Exemplo de Referência 120, Exemplo de Referência 124, Exemplo 1, e Exemplo 29 para obter o compos- to titular.
RMN (DMSO-d6): δ 8,44(2H, d, J=5,3Hz), 7,92(2H, d, J=8,6Hz), .7,87(1 H, br), 7,73(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(2H, d, J=5,3Hz), 4,92(1 H, d, J=17,6Hz), 4,54(1 H, d, J=17,6Hz), 3,90-3,79(1 H, m), 3,09-2,90(3H, m), 2,65- .2,46(1 H, m)
MS: 394(M+H)+
Exemplo 293: 6-(5-cloro-2-isopropoxibenzil)-4-r(4-clorofeninsulfonin-1 ,4- diazepan-2,5-diona (composto 293)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 119, isto é, o composto S26, o composto S185 foi usado seguindo o procedimen- to similar como em Exemplo de Referência 119, Exemplo de Referência 120, Exemplo de Referência 124, Exemplo 1, e Exemplo 29 para obter o compos- to titular.
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz), .7,15(1H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,02(1 H1 d, J=2,6Hz), 6,76(1 H1 d, J=8,8Hz), .5,69(1 H, br), 5,01 (1H, d, J=17,6Hz), 4,58-4,48(1 H, m), 4,35(1 H1 d, J=17,6Hz), 3,53-3,43(1 H, m), 3,23(1 H, dt, J=13,0, 4,2Hz), 3,14(1 H, d, J=13,0Hz), 3,07(1 H, dd, J=14,2, 4,8Hz), 2,54(1H, dd, J=14,2, 9,1Hz), .1,29(6H, d, J=6,0Hz)
MS: 485(M+H)+
Exemplo 294: 4-r(4-clorofenil)sulfonil1-6-(4,5-dicloro-2-metoxibenzil)-1 A- diazepan-2.5-diona (composto 294)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 119, isto é, o composto S26, o composto S181 foi usado seguindo o procedimen- to similar como em Exemplo de Referência 117, Exemplo de Referência 122, Exemplo 1, e Exemplo 29 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz), .7,12(1 H, s), 6,93(1 H, s), 5,7(1 H, br), 5(1 H, d, J=17,7Hz), 4,39(1 H, d, J=17,7Hz), 3,81 (3H, s), 3,49-3,38(1 H, m), 3,22(1 H, dt, J=11,7, 4,4Hz), .3,16(1 H, d, J=11,7Hz), 3,08(1 H, dd, J=U,2, 5,2Hz), 2,53(1 H, dd, J=14,2, .8,6Hz)
MS: 493(M+H)+
Exemplo 295: 4-r(4-clorofenil)sulfonil1-6-(3.5-difluoro-2-metoxibenzil)-1 A- diazepan-2,5-diona (composto 295)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 119, isto é, o composto S26, o composto S182 foi usado seguindo o procedimen- to similar como em Exemplo de Referência 117, Exemplo de Referência 122, Exemplo 1, e Exemplo 29 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,95(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz), .6,80-6,71 (1H, m), 6,65-6,59(1 H, m), 5,71 (1H, br), 5(1 H, d, J=17,6Hz), .4,4(1 H, d, J=17,6Hz), 3,85(3H, s), 3,48-3,36(1 H, m), 3,24(1 H, dt, J=13,2, .4,4Hz), 3,16(1 H, d, J=13,2Hz), 3,09(1 H, dd, J=14,1, 5,1 Hz), 2,61 (1H, dd, J=14,1, 8,7Hz)
MS: 459(M+H)+
Exemplo 296: 4-f(4-clorofenil)sulfonin-6-(2-fluorobenzil)-1,4-diazepan-2,5- diona (composto 296)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 119, isto é, o composto S26, o composto S183 foi usado seguindo o procedimen- to similar como em Exemplo de Referência 117, Exemplo de Referência 122, Exemplo 1, e Exemplo 29 para obter o composto titular. RMN (CDCI3): δ 7,96(2Η, d, J=8,7Hz), 7,52(2Η, d, J=8,7Hz),7,29-7,21(1 Η, m), 7,19-6,99(3H, m), 5,8(1 H1 br), 5(1H, d, J=17,7Hz),4,42(1 H, d, J=17,7Hz), 3,48-3,35(1 H, m), 3,32-3,12(3H, m), 2,66(1 H, dd, J=14,4, 8,9Hz) MS: 411(M+H)+
Exemplo 297: 6-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxibenzil)-4-r(4-clorofenil)sulfonill-1 .4- diazepan-2,5-diona (composto 297)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 119, isto é, o composto S26, o composto S184 foi usado seguindo o procedimen- to similar como em Exemplo de Referência 117, Exemplo de Referência 122, Exemplo 1, e Exemplo 29 para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,96(2H, d, J=8,7Hz), 7,52(2H, d, J=8,7Hz),7,07(1 H, d, J=8,3Hz), 6,68(1 H, d, J=10,7Hz), 5,68(1 H, br),5,01 (1H, d, J=17,7Hz), 4,39(1 H, d, J=17,7Hz), 3,08(3H, s), 3,48-3,35(1 H, m), 3,23(1 H1 dt, J=13,2, 4,0Hz), 3,15(1H, d, J=13,2Hz), 3,08(1H, dd, J=14,3, 5,3Hz),2,52(1 H, dd, J=14,3, 8,6Hz) MS: 475(M+H)+
Exemplo 298: 4-r(4-clorofenil)sulfonil1-6-(2-fluoro-6-metoxibenzil)-1.4-diaze- pan-2,5-diona (composto 298) Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 119,
isto é, o composto S26, o composto S180 foi usado seguindo o procedimen- to similar como em Exemplo de Referência 119, Exemplo de Referência 120, Exemplo de Referência 124, Exemplo 1, e Exemplo 29 para obter o compos- to titular.
RMN (CDCI3): δ 7,99(2H, d, J=8,8Hz), 7,54(2H, d, J=8,8Hz),
Exemplo de Referência 186: cloridrato de í4-(1-aminopropil)fenil1acetato de terc-butila (composto S186)
Para (4-propionilfenil)acetato de terc-butila (1 g) em solução de etanol (20 ml), acetato de sódio (0,7 g) e cloridrato de hidroxilamina (0,44 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C durante 3 horas. Água des- tilada foi adicionada na solução de reação, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, se- cada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. Etanol (22 ml) e car- bono paládio a 10% (0,6 g) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio a 5 atm durante 40 horas. O composto insolúvel foi filtrado, então uma solução de 4N ácido clorídrico/acetato de etila foi adicionada no filtrado e a mistura concentrada. Hexano/acetato de etila foi adicionada no resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (0,74 g).
RMN (DMSO-d6): δ 8,34(2H, br), 7,4(2H, d, J=8,1Hz), 7,3(2H, d, J=8,1Hz), 4,1 (1H, dd, J=9,0, 5,6Hz), 3,58(2H, s), 2,01-1,72(2H, m), 1,39(9H, s), 0,75(3H, t, J=7,4Hz) Exemplo 299: ácido Í4-Í(1 R)-1-((r(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propil1fenil) acético (composto 299) (diaste- reômero de composto 300)
O composto S141C foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 142A, isto é, o composto S141A, e o composto S186 foi usado em vez do composto de material de partida de E- xemplo de Referência 142A, isto é, o composto S83, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 142A e Exemplo 91 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 9,45(1 H, d, J=7,5Hz), 7,68(1 H, br), 7,33(1 H, d, J=2,4Hz), 7,30-7,18(5H, m), 7(1H, d, J=8,8Hz), 4,75(1H, d, J=17,3Hz), .4,66(1 H, q, J=7,5Hz), 4,47(1 H, d, J=17,3Hz), 3,90-3,81 (1H, m), 3,78(3H, s), .3,54(2H, s), 3,15(1 H11, J=13,0Hz), 3,06-2,92(2H, m), 2,70-2,62(1 H, m), 1,86- .1,70(2H, m), 0,83(3H, t, J=7,3Hz) MS: 502(M+H)+
Exemplo 300: ácido (4-f(1S)-1-(ir(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1.4-diazepan-1-incarbonil)amino)propinfenil) acético (composto 300) (diaste- reômero de composto 299) O composto S141B foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 142A, isto é, o composto S141A, e o composto S186 foi usado em vez do composto de material de partida de E- xemplo de Referência 142A, isto é, o composto S83, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 142A e Exemplo 91 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 9,42(1 Η, d, J=7,7Hz), 7,66(1 H, br), 7,33(1 H, d, J=2,7Hz), 7,30-7,19(5H, m), 7,01 (1H, d, J=8,8Hz), 4,76(1 H, d, J=17,4Hz), .4,67(1 H, q, J=7,7Hz), 4,52(1 H, d, J=17,4Hz), 3,93-3,82(1 H, m), 3,79(3H, s), .3,54(2H, s), 3,13(1H, t, J=13,0Hz), 3,04-2,92(2H, m), 2,70-2,60(1H, m), 1,86- .1,70(2H, m), 0,82(3H, t, J=7,3Hz) MS: 502(M+H)+
Exemplo 301: ácido 3-Γ(1 R)-1-((f(6R)-6-(2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1.4-diaze- pan-1-illcarbonil)amino)propinbenzóico (composto 301)
Ao composto 91 (100 mg) em solução de tetraidrofurano (2 ml), um catalisador a 10% carbono paládio (100 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 5 kgf/cm2 atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 36 horas. A reação foi incompleta, assim a reação foi para uma vez, o catalisador foi filtrado, e o resíduo foi lavado com acetato de etila. O filtrado e as lavagens foram combinadas, sucessivamente lavadas com solução a- quosa de cloreto de amônio saturado, água, e solução salina saturada, se- cada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi dissol- vido em tetraidrofurano (2 ml), catalisador carbono paládio a 10% (100 mg) foi adicionado, e a mistura foi outra vez agitada em 5 kgf/cm2 atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 18 horas. O final da reação foi confirmado, então o catalisador foi filtrado, e o resíduo foi lavado com aceta- to de etila. O filtrado e as lavagens foram combinadas, sucessivamente la- vadas com solução aquosa de cloreto de amônio saturado, água, e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. O resíduo foi cristalizado de acetato de etila/hexano para obter o composto titular (63,9 mg).
RMN (DMSO-de): δ 9,52(1 H, d, J=7,4Hz), 7,87(1 H, s), 7,83(1 H, d, J=7,7Hz), 7,71(1 H1 d, J=3,6Hz), 7,57(1 H, d, J=7,7Hz), 7,47(1 H, dd, J=7,7,7,7Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 6,98(1 H, d, J=8,2Hz), 6,90(1 H, dd, J=7,3, 7,3Hz),4,75(1 H, dt, J=7,4, 7,4Hz), 4,74(1H, d, J=17,1Hz), 4,47(1H, d, J=17,1Hz),3,83(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,17(1H, dd, J=12,7, 12,7Hz), 3,02(1H, m),3,01 (1H, dd, J=14,4, 4,8Hz), 2,65(1 H, dd, J=14,4,9,2Hz),1,861,76(2H, m), .0,85(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 454(M+H)+
Exemplo 302: ácido 2-amino-4-f(1R)-1-((r(6R)-6-(2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4- diazepan-1-il1carbonil)amino)propinbenzóico (composto 302)
Em vez do material de partida de Exemplo 301, isto é, o com- posto 91, o composto 178B foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 301. O produto bruto obtido foi cristalizado de acetato de eti- la/hexano para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 9,45(1 Η, d, J=7,6Hz), 7,71 (1H, d, J=4,2Hz),7,65(1 H, d, J=8,3Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 6,99(1 H, d, J=8,9Hz), 6,90(1 H, dd, J=7,9, 7,9Hz), 6,63(1 H, d, J=1,5Hz), 6,44(1 H, dd, J=8,3, 1,5Hz), 4,77(1 H, d, J=17,2Hz), 4,54(1 H, dt, J=7,6, 7,1 Hz), 4,49(1 H, d, J=17,2Hz), 3,84(1 H, m),3,79(3H, s), 3,19(1H, m), 3,16(1H, dd, J=12,7, 12,7Hz), 3,00(1H, dd, J=14,4,4,5Hz), 2,64(1 H, dd, J=14,4, 8,9Hz), 1,78-1,72(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,3Hz) MS: 469(M+H)+
Exemplo 303: solvato de acetato de ácido 2-amino-4-r(1R)-1-((r(6S)-6-(2- metoxibenzil)-3.7-dioxo-1,4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propinbenzóico (composto 303)
Em vez do material de partida de Exemplo 301, isto é, o com- posto 91, o composto 179B foi usado seguindo o procedimento similar como em Exemplo 301. O produto bruto obtido foi cristalizado de ácido acético pa- ra obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,44(1 Η, d, J=7,4Hz), 7,69(1 H, d, J=3,9Hz),7,66(1 H, d, J=8,3Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 6,99(1 H, d, J=8,4Hz), 6,90(1 H, ddd, J=7,3, 7,3, 1,3Hz), 6,63(1 H1 d, J=1,5Hz), 6,45(1 H, dd, J=8,3, 1,5Hz),4,79(1 H, d, J=17,2Hz), 4,56(1 H, dt, J=7,9,7,9Hz), 4,51 (1H, d, J=17,2Hz),3,84(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,14(1 H, dd, J=12,6, 12,6Hz), 3,02(1 H, m), .3,01(1 Η, dd, J=14,4, 4,4Hz), 2,64(1 Η, dd, J=14,4, 9,2Hz), 1,91(3H, s), 1,77- .1,72(2H, m), 0,83(3H, t, J=7,3Hz)
MS: 469(M+H)+
Exemplo de Referência 187: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzilideno)-3,7-dioxo- .4-(2.4,6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1 -carboxilato de 2-clorofenila (compos- to S187)
O composto S139 foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 141 A, isto é, o composto S140A, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 141A para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 7,68(1 Η, s), 7,44(1 Η, dd, J=7,8, 1,3Hz), 7,35- .7,18(4H, m), 7,01 (1H, d, J=2,5Hz), 6,83(1 H, d, J=8,7Hz), 5,9(2H, s), 4,76(2H, s), 4,73(2H, s), 4,04(2H, s), 3,82(3H, s), 3,79(3H, s), 3,64(6H, s) Exemplo 304: ácido 2-amino-4-f(1 R)-1-((f(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibenzi- lideno)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -illcarbonillaminotoropillbenzóico (composto .304)
O composto S187 foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 142A, isto é, o composto S141A, e o composto S101 foi usado em vez do composto de material de partida de E- xemplo de Referência 142A, isto é, o composto S83, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 142A e Exemplo 91 para obter o
composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 9,34(1 Η, d, J=7,8Hz), 7,66(1 H, br), 7,46(1 H, d, J=8,3Hz), 7,33(1 H, s), 7,28(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,18(1H, d, J=2,6Hz), .6,94(1 H, d, J=8,8Hz), 6,45(1 H, s), 6,26(1 H, d, J=8,3Hz), 4,38(1 H, q, J=7,8Hz), 4,33(2H, s), 4,05-4,00(2H, m), 3,64(3H, s), 1,63-1,50(2H, m), .0,96(3H, t, J=7,2Hz)
MS: 501(M+H)+
Exemplo 305: ácido 4-ΓΜ R)-1-(m6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo- .1.4-diazepan-1-il1carbonil)amino)propil1-2-nitrobenzóico (composto 304)
O composto S162 foi usado em vez do material de partida de Exemplo 179A, isto é, o composto S165, para o procedimento similar como no Exemplo 179A para obter o composto titular.
RMN (DMSO-d6): δ 9,43(1 Η, d, J=7,1Hz), 7,95(1 H, d, J=1,3Hz), .7,83(1 H1 d, J=8,0Hz), 7,73(1 H, dd, J=8,0, 1,3Hz), 7,67(1 H1 d, J=3,7Hz), .7,34(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8Hz), .4,83(1 H1 q, J=7,1Hz), 4,71(1H, d, J=17,2Hz), 4,53(1 H, d, J=17,2Hz), 3,93- .3,82(1 H, m), 3,79(3H, s), 3,15(1 H, t, J=12,9Hz), 3,08-2,95(2H, m), 2,66(1 H1 dd, J=14,3, 9,1 Hz), 1,90-1,75(2H, m), 0,87(3H, t, J=7,3Hz) MS: 533(M+H)+
Exemplo de Referência 188: 1-{4-[(4-metoxibenzil)sulfanil]fenil} -1-propanona (composto S188)
Para (4-metoxifenil)metano tiol (20 g) em solução de N,N- dimetilformamida (200 ml), hidreto de sódio (60% dispersão de óleo mineral) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 10 minutos. 4-fluoropropiofenona foi adicionada na solução de reação e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, solução aquosa 1N de hidróxido de sódio foi adicionado na solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, então concentrada. Metanol foi adicionado no resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por fil- tração para obter o composto titular (37,4 g).
RMN (CDCI3): δ 7,84(2H, d, J=8,2Hz), 7,3(2H, d, J=8,2Hz), .7,27(2H, d, J=8,9Hz), 6,84(2H, d, J=8,9Hz), 4,16(2H, s), 3,79(3H, s), 3,00- .2,90(2H, m), 1,25-1,17(3H, m)
Exemplo de Referência 189: cloridrato de 1-{4-[(4-metoxibenzil) sulfanil] fe- nil) -1-propanamina (composto S189)
Ao composto S188 (5 g) em solução de etanol (100 ml), acetato de sódio (2,1 g) e cloridrato de hidroxilamina (1,3 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C durante 3 horas. Água destilada foi adicionada na solução de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Para 2,5 g do sólido, ácido acético (25 ml) e zinco (5 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. O composto insolúvel foi filtrado, e o filtra- do foi concentrado. Etanol foi adicionado no resíduo, então o sólido precipi- tado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi diluído com acetato de etila, solução 4M de ácido clorídrico/acetato de etila foi adicionada, e a mistura foi agitada a 60°C. Isto foi deixado para resfriar e o sólido precipitado foi coleta- do por filtração para obter o composto titular (0,7 g).
RMN (DMSO-d6): δ 8,29(3H, br), 7,41-7,32(4H, m), 7,28(2H, d,
J=8,7Hz), 6,85(2H, d, J=8,7Hz), 4,21(2H, s), 4,15-4,05(1H, m), 1,99-1,70(2H, m), 0,74(3H, t, J=7,4Hz)
Exemplo de Referência 190: (6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-N-((1R)-1-(4-r(4- metoxibenzinsulfaninfenil) -1 -propil)-3.7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibenziD-1 .4- diazepan-1-carboxamida (composto S190)
O composto S141C foi usado em vez do composto de material de partida de Exemplo de Referência 142A, isto é, o composto S141A, e o composto S189 foi usado em vez do composto de material de partida de E- xemplo de Referência 142A, isto é, o composto S83, para o procedimento similar como no Exemplo de Referência 142A para obter o composto titular.
RMN (CDCI3): δ 9,43(1 Η, d, J=8,0Hz), 7,30-7,12(7H, m),6,91 (1H, d, J=2,6Hz), 6,85-6,80(1 H, m), 6,74(1 H, d, J=8,7Hz),6,07(2H, s),5,31(1H, d, J=17,4Hz), 4,80-4,72(2H, m), 4,32(1H, d, J=13,8Hz), 4,19(1H, d, J=17,4Hz), 4,05(2H, s), 3,83(3H, s), 3,78(3H, s), 3,76(3H, s), 3,7(6H, s), 3,59-3,45(2H, m), 3,15-3,09(1 H, m), 3,07-3,00(2H, m), 2,39(1 H1 dd, J=13,8,9,5Hz), 1,88-1,75(2H, m), 0,87(3H, t, J=7,4Hz)
Exemplo de Referência 191: (6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-N- f(1 R)-1-(4-sulfanilfenil)propin-1,4-diazepan-1-carboxamida (composto S191) Ao composto S190 (290 mg), ácido trifluoroacético (5,8 ml), ani- sol (0,58 ml), e acetato de mercúrio (II) (131 mg) foram adicionados e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A solução de rea- ção foi concentrada, e o resíduo foi purificado por SH-cromatografia em co- luna de sílica gel (SH Silica: Fuji Silicia Chemical) (acetato de etila) e croma- tografia em coluna de sílica gel (acetato de etila) para obter o composto titu- lar (117 mg).
RMN (DMSO-d6): δ 9,39(1 Η, d, J=7,6Hz), 7,67(1 H, d, J=3,2Hz),7,37-7,30(3H, m), 7,26(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,09(2H, d, J=8,2Hz), 6,99(1 H, d, J=8,8Hz), 4,74(1 Η, d, J=17,1Hz), 4,6(1 H, q, J=7,6Hz), 4,47(1 H, d, J=17,1 Hz), 3,90-3,80(1 H, m), 3,77(3H, s), 3,14(1H, t, J=13,0Hz), 3,05- .2,92(2H, m), 2,70-2,60(1 H, m), 1,80-1,69(2H, m), 0,8(3H, t, J=7,0Hz) Exemplo 306: ácido 4-[(1 R)-1-ar(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzii)-3,7-dioxo- .1,4-diazepan-1-incarbonil)amino)propinbenzenossulfônico (composto 306)
Ao composto S191 (110 mg) em solução de ácido acético 1,1 (1,1 ml), 32% em peso de uma solução de perácido acético/ácido acético (0,22 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada, então acetona foi adi- cionada no resíduo. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto titular (94 mg).
RMN (DMSO-d6): δ 9,46(1 Η, d, J=7,5Hz), 7,68(1 H, br), 7,54(2H, d, J=8,2Hz), 7,33(1 H, d, J=2,6Hz), 7,27(1 H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,22(2H, d, J=8,2Hz), 7(1 H, d, J=8,8Hz), 4,75(1 H, d, J=17,1Hz), 4,67(1 H, q, J=7,5Hz), .4,47(1 H, d, J=17,1 Hz), 3,92-3,80(1 H, m), 3,78(3H, s), 3,15(1 H, t, J=13,2Hz), Snfi-PQP^H ΓΤΛ ? 71-? fi4MH ml 1 90-1.69Í2H. ml 0.82Í3H. t. J=7.3Hz) MS: 524(M+H)+
Exemplo de Referência 192: (l3-r(terc-butoxicarbonil) aminol-2-hidroxipropa- noil) amino)acetato de etila (composto S192)
Isoserina (454 mg) foi dissolvido em solução aquosa de 2M hi- dróxido de sódio (4 ml) e tetraidrofurano (8 ml), então dicarbonato de di-terc- butila (1 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Além disso, o dicarbonato de di-terc-butila (0,5 g) foi adi- cionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Para a mistura de reação, N,N-dimetiletilenodiamina (0,5 ml) foi adicionado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então tetraidrofurano foi destilado. Solução aquosa de hidrogenossulfato de potás- sio saturado foi adicionado na mistura aquosa obtida para acidificar a mistu- ra, então a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi combinado e sucessivamente lavado com água e solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado para obter N-terc-butoxicarbonil- isoserina como um produto bruto (829 mg). O produto obtido (829 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), cloridrato glicina de éster etílico (850 mg), 1 -hidroxibenztriazol (655 mg), e trietilamina (0,85 ml) foram adicionados na solução, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 mi- nutos. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, então cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (930 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, a mistura foi sucessivamente lavada com água, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, água, solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e solução salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, então concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (he- xano/acetato de etila=2/1 —>1/2) para obter o composto titular (441 mg).
RMN (CDCI6): δ 7,46(1 Η, br), 5,23(1 Η, br.s), 5,22(1 Η, br.s), .4,23(1 Η, m), 4,22(2H, q, J=7,1Hz), 4,11(1H, dd, J=18,1, 5,1 Hz), 4,00(1 H, dd, 15 J=18,1, 5,4Hz), 3,63(1H, ddd, J=14,8,6,2,2,9Hz), 1,45(9H, s), 1,29(3H, t, J=7,1 Hz)
Exemplo de Referência 193: ((3-r(terc-butoxicarbonil) amino1-2-r(2-meto- xifenil)sulfanil1propanoil)amino)acetato de etila (composto S193)
(Etapa 1) O composto S192 (441 mg) foi dissolvido em piridina (5 ml), a mistura foi resfriada a 0°C, então cloreto de metanossulfonila (0,18 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 45 minutos. Além disso, cloreto de metanossulfonila (0,18 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 45 minutos. Água (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 15 minutos, então a mistura foi extraída com acetato de eti- Ia. O extrato foi combinado e sucessivamente lavado com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio saturado, água, e solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado para obter ({3-[(terc- butoxicarbonil) amino]-2-[(metilsulfonil)oxi]propanoil} amino)acetato de etila como um produto bruto.
RMN (CDCI6): δ 6,96(1 Η, br), 5,10(1 Η, dd, J=5,3, 5,3Hz), .5,09(1 H, br), 4,23(2H, q, J=7,1Hz), 4,12(1H, dd, J=18,1, 5,8Hz), 4,01(1H, dd, J=18,1, 5,3Hz), 3,82(1 H1 ddd, J=14,9,7,1,5,3Hz), 3,59(1H, ddd, J=14,9,5,3,5,3Hz), 3,21(3H, s), 1,44(9H, s), 1,30(3H, t, J=7,1Hz)
(Etapa 2) Para 2-metoxibenzenotiol (850 mg) em solução de N,N-dimetilformamida (2 ml), hidreto de sódio em 60% dispersão de óleo mineral (243 mg) foi adicionado a 0°C, então N,N-dimetilformamida (2 ml) foi ainda adicionada e a temperatura elevada em temperatura ambiente. O ({3- [(terc-butoxicarbonil) amino]-2-[(metilsulfonil)oxi]propanoil}amino) acetato de etila obtido como um produto bruto (397 mg) na etapa 1 foi adicionado na solução obtida, então a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante .1,5 horas. Água (10 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com um solvente misto hexano -acetato de etila (1:1). O extrato foi combinado e foi sucessivamente lavado com solução aquosa de hidroge- nossulfato de potássio saturado e solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio anidro, então concentrado. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila=2/1->1/2) para obter o composto titular (400 mg).
RMN (CDCI6): δ 7,48 (1H, d, J=7,3Hz), 7,31 (1H, ddd, J=8,1,7,6,1,6Hz), 7,20(1 H, br), 6,94-6,90(2H, m), 5,33(1 H, br), 4,23(2H, q, J=7,2Hz), 4,06(1 H, dd, J=18,4, 5,4Hz), 4,00(1 H, dd, J=18,4, 5,4Hz), 3,94(3H, s), 3,80(1 H, m), 3,62-3,56(2H, m), 1,41(9H, s), 1,29(3H, t, J=7,2Hz) Exemplo de Referência 194: 6-f(2-metoxifenil)sulfanil1-1-(2.4.6-trime- toxibenzil)-1.4-diazepan-2,5-diona (composto S194)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 136, isto é, o composto S135, o composto S193 foi usado seguindo o procedi- mento similar como em Exemplos 136 a 139 para obter o composto titular.
RMN (CDCI6): δ 7, 30(1 Η, ddd, J=7, 6,7, 3,1, 8Hz), 7, 27(1 H, dd, J=7, 6, 1, 8Hz), 6, 86(1 H, ddd, J=7, 3,6, 8,1, 8Hz), 6, 83(1 H, dd, J=6, 8, 1, .8Hz), 6, 04(1 H, dd, J=8, 0, 4, 1Hz), 4, 92(1 H, d, J=13, 7Hz), 4, 26(1 H, d, J=13, 7Hz), 4, 10(1 H, dd, J=15, 4, 4, 1Hz), 3, 83(3H, s), 3, 81(3H, s), 3, .70(6H, s), 3, 69(1 H, dd, J=15, 2, 12, 0Hz), 3, 53(1 H, dd, J=15, 4, 8, 0Hz), 3, .45(1 H, dd, J=12, 0, 6, 4Hz), 3, 32(1 H, dd, J=15, 2, 6, 4Hz)
Exemplo de Referência 195: 4-r(1R)-1-((f6-r(2-metoxifenil)sulfanin-3.7-dioxo- .4-(2,4,6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1-incarbonil)amino)propin-2-nitro- benzoato de terc-butila (composto S195A) e (composto S195B) (composto 195A e composto 195B são diastereômeros)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 141, isto é, o composto S140, o composto S194 foi usado seguindo o procedi- mento similar como em Exemplos de referência 141 e 142 para obter o com- posto titular.
(composto S195A)
RMN (CDCI6): δ 9,46(1 H1 d, J=7,2Hz), 7,68(1 H1 d, J=7,9Hz),7,67(1 H, d, J=1,5Hz), 7,54(1 H, dd, J=8,0,1,5Hz), 7,33(1 H, dd, J=7,8,1,6Hz), 7,36(1 H, ddd, J=8,0, 8,0,1,6Hz), 6,90-6,87(2H, m), 6,07(2H, s), 4,84(1H, dt, J=7,3, 7,3Hz), 4,75(1 H, d, J=16,0Hz), 4,69(1 H, d, J=13,7Hz), 4,56(1 H, d, J=16,0Hz), 4,40(1 H, d, J=13,7Hz), 4,16(1 H, dd, J=11,2, 7,2Hz), 3,83(3H, s),3,82(3H, s), 3,65(6H, s), 3,47(1 H1 dd, J=14,9, 11,2Hz), 3,36(1 H, dd, J=14,9,7,2Hz), 1,79(1 H, dq, J=7,4, 7,2Hz), 1,55(9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,4Hz) (composto S195B)
RMN (CDCI6): δ 9,46(1 Η, d, J=6,6Hz), 7,70-7,67(2H, m),7,51 (1H, d, J=7,9Hz), 7,35(1 H, ddd, J=7,4, 7,4, 1,3Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,0,1,3Hz), 6,87-6,83(2H, m), 6,07(2H, s), 4,83(1 H, dt, J=7,9, 7,5Hz), 4,81 (1H, d, J=15,8Hz), 4,68(1 H, d, J=13,7Hz), 4,46(1 H, d, J=15,8Hz), 4,44(1 H, d, J=13,7Hz), 4,11 (1H, dd, J=11,0, 7,5Hz), 3,83(3H, s), 3,77(3H, s), 3,66(6H, s),3,45(1 H, dd, J=15,1, 11,0Hz), 3,36(1 H, dd, J=15,1, 7,5Hz), 1,78(1H, dq, J=7,5, 7,2Hz), 1,55(9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,2Hz)
Exemplo 307: ácido 2-amino-4-((1 R)-1-f((6-K2-metoxifenil)sulfanil1-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-il)carbonil) aminoIpropiDbenzóico (composto 307) (diastere- ômero de composto 308)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 164, isto é, o composto S161, o composto S195A foi usado seguindo o procedi- mento similar como em Exemplo de Referência 164 e Exemplo 178. O pro- duto bruto obtido foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio/acetato de etila/metanol/ácido acético =10/10/1/0,1 para obter o composto titular.
RMN (DMSO-de): δ 9,17(1 Η, d, J=7,6Hz), 7,90(1 H, d, J=4,4Hz), .7,66(1 Η, d, J=8,0Hz), 7,44(1 H1 dd, J=7,7,1,5Hz), 7,33(1 H, ddd, J=7,7,7,7,1,5Hz), 7,06(1 H, d, J=8,2Hz), 6,98(1 H, dd, J=7,6,7,6Hz), 6,61 (1H, s), 6,43(1 H, d, J=8,2Hz), 5,19(1 H, dd, J=11,3, 4,4Hz), 4,73(1 H, d, J=17,0Hz), .4,64(1 H, d, J=17,0Hz), 4,53(1 H, dt, J=7,3, 7,6Hz), 3,84(3H, s), 3,47(1 H, m), .3,30(1 H, m), 1,77-1,69(2H, m), 0,83(3H, t, J=7,3Hz) MS: 487(M+H)+
Exemplo 308: ácido 2-amino-4-((1 R)-1-r«6-r(2-metoxifenil)sulfanil1-3,7-dioxo- .1,4-diazepan-1-il)carbonil) aminolpropillbenzóico (composto 308) (diastere- ômero de composto 307)
Em vez do material de partida de Exemplo de Referência 164, isto é, o composto S161, o composto S195B foi usado seguindo o procedi- mento similar como em Exemplo de Referência 164 e Exemplo 178. O pro- duto bruto obtido foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio/acetato de etila/metanol/ácido acético =10/10/1/0,1 para obter o composto titular.
RMN (DMSOd6): δ 9,16(1 Η, d, J=7,8Hz), 7,88(1 H, d, J=4,7Hz), .7,67(1 H, d, J=8,1Hz), 7,44(1 H, dd, J=7,6,1,5Hz), 7,33(1 H, ddd, J=7,8,7,8,1,5Hz), 7,06(1 H, d, J=8,2Hz), 6,97(1 H, dd, J=7,5,7,5Hz), 6,60(1 H, S), 6,43(1 H, d, J=7,9Hz), 5,21 (1H, dd, J=11,3, 4,7Hz), 4,74(1 H, d, J=17,3Hz), .4,66(1 H, d, J=17,3Hz), 4,54(1 H, dt, J=7,8, 7,6Hz), 3,83(3H, s), 3,45(1 H, m), .3,25(1 H, m), 1,80-1,71(2H, m), 0,84(3H, t, J=7,4Hz)
MS: 487(M+H)+ Exemplo 309: 5-cloro-2-metoxibenzaldeído (composto S1)
A uma solução de 2-metoxibenzaldeído (2 g) em acetona (20 ml), água (40 ml) e ácido acético (4 ml) foram adicionados. Sob esfriamento com gelo, hipoclorito de cálcio (5,25 g) foi adicionado, e então a mistura foi agitada nesta temperatura por 1 hora e em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi extraída com terc-butil éter de metila (20 ml χ .2) e a camada orgânica foi lavada com uma solução de tiossulfato de sódio aquosa, então seca em sulfato de magnésio. O solvente foi destilado in vácuo e o resíduo obtido foi purificado através de pasta fluida em heptano. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos in vácuo para obter o composto título em uma quantidade de 2,2 g como um cristal incolor.
.1H-RMN (CDCI3): 3,93 (s, 3H), 6,95 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,4Hz, 1H), 10,4 (s, 1H).
Análise elementar:
Calc.: C: 56,32%, H: 4,14%
Encontrado: 55,99%, H: 4,02% Exemplo 310: etil 3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-cianoacrilato (composto S39)
Uma mistura de 5-cloro-2-metoxibenzaldeído (32,2 g), acetato de cianoetila e cloreto de trietilbenzil amônio (8,6 g) foi agitada a 80s C por 7 horas. À solução de reação, álcool isopropílico (97 ml) foi adicionado, então a mistura foi agitada sob esfriamento com gelo por 1 hora. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos in vácuo para obter o composto título em uma quantidade de 42,7 g como cristais. 1H-RMN (CDCI3): 1,40 (t, J=7,3Hz, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,39 (q,
J=7,3Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,8, 2,4Hz, 1H), 8,20 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Análise elementar:
Calc.: C: 58,77%, H: 4,55%, N: 5,22% Encontrado: C: 58,75%, H: 4,44%, N: 5,27%
Exemplo 311: etil 3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)propanoato (composto311)
A um autoclave de 20 litros, etil 3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2- cianoacrilato (450 g), acetato de etila (9 litros), níquel Raney (Nikko Rica R- 100, 250 ml) e carbonato de potássio (223,1 g) foram adicionados, então a atmosfera no autoclave foi substituída com hidrogênio e a mistura foi agitada a 50s C por 1 MPa por 24 horas. Filtragem em celite foi usada para filtrar o níquel Raney, então o filtrado foi lavado com ácido clorídrico a 1N. À camada aquosa, solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N foi adicionada para tornar o pH 9 a 10, então a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado in vácuo para obter o composto título (399 g) como uma substância oleoosa.
.1H-RMN (CDCI3): 1,19 (t, J=7,1Hz, 3H), 2,76-2,91 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 4,08-4,14 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,7Hz), 7,13 (dd, J=8,8, 2,7Hz, 1H).
Exemplo 312: ácido 3-f(terc-butoxicarbonil)amino1-2-(5-cloro-2-metoxibenzil) propiônico (composto 312)
A uma solução de etil 3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibenzil) propanoato (535,1 g) em etanol (4,3 litros), di-terc-butil dicarbonato (622 ml) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente, então a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. Em seguida, à solução de reação, solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N (1,4 litro) foi adicionada e a mistura agitada por 16 horas. A solução de reação foi concentrada in vácuo, então ácido clorídrico a 6N foi adicionado ao resíduo para tornar o pH4 e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio anidro, então o solvente foi destilado in vácuo para obter o composto título (795 g) como um cristal incolor.
.1H-RMN (CDCI3): 1,41 (s, 9H), 2,70-3,40 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), .6,74 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,07-7,26 (m, 3H), 8,49 (s amplo, 1H). Análise elementar:
Calc.: C: 55,90%, H: 6,45%, N:4,07% Encontrado: C: 55,87%, H: 6,42%, N: 3,94% Exemplo 313: sal de (R)-2-aminobutanol do ácido (2S)-3-í(terc- butoxicarbonil)aminol-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)propiônico Composto 313)
A uma solução de ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5-cloro- .2-metoxibenzil)propiônico (269 g) em clorofórmio (2,4 litros), uma solução de (R)-2-aminobutanol (69,8 g) em clorofórmio (290 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, então a mistura foi inoculada com cristais semente de sal de (R)-2-aminobutanol do ácido (2S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propiônico (98,6% ee) e agitada nesta temperatura por .16 horas. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos in vácuo para obter o composto título (107,9 g) como um cristal incolor. Uma pequena quantidade de sal de cristal obtido foi convertida em forma livre correspondente, e então tratada com diazometano. Pureza óptica de metiléster obtido foi determinada através de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), com o que ela foi constatada ser 86,8% ee. A pasta fluida de cristais obtidos (107,9 g, 96,8% ee) em clorofórmio (550 ml) foi aquecida, e os cristais precipitados foram coletados através de filtragem para obter o composto título (90 g, 99,1%ee) como um cristal incolor.
Note que, para os cristais semente acima, aqueles obtidos através de experimento de pequena escala similar ao Exemplo 313 foram usados.
Condições de HPLC: Coluna: Daicel CHIRALPAK AD-H 4,6x250mm, fase móvel: n-hexano/álcool isopropílico/ácido trifluoracé- tico=80/20/1, taxa de fluxo: 1,0 ml/min, comprimento de onda de detecção:220 nm.
1H-RMN (DMSO-d6): 0,87 (t, J=7,6Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,29- 1,40 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 1H), 2,44-2,54 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,72- 2,79 (m, 2H), 2,92-3,30 (m, 2H), 3,29 (dd, J=6,3, 11,2Hz), 3,45 (dd, 4,0,
11,2Hz), 3,76 (s, 3H), 6,67 (s amplo, 1H), 6,93 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,19 (dd, J=2,7Hz, 8,5Hz).
Exemplo 314: ácido (2S)-3-r(terc-butoxicarbonil)amino1-2-(5-cloro-2-meto- xibenziDpropiônico (composto 314)
A uma suspensão de sal de (R)-2-aminobutanol do ácido (2S)-3- [(terc-butoxicarbnil)amino]-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)propiônico (10 g) em acetato de etila (100 ml), ácido clorídrico a 1N (30 ml) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, então o solvente foi destilado in vácuo para obter o composto título (7,9 g) como um cristal incolor. Os vários tipos de dados espectrais se comparam àqueles do Exemplo 312.
Exemplo 315: ácido (2S)-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3-f(2,4,6-trimetoxibenzil) aminolpropiônico (composto 315)
Ácido (2S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5-cloro-2-metoxiben- zil) propiônico (10 g) foi dissolvido em acetato de etila (120 ml), então ácido metano sulfônico (9,4 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 2 horas. À solução de reação foi adicionada trietilamina (20,3 ml), e a mistura foi agitada por 13 horas. Então 2,4,6-trimetoxibenzaldeído (5,7 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. Em seguida, à solução de reação, triacetoxibo- roidreto de sódio (9,3 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 horas. À solução de reação, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, então os cristais precipitados que apareceram foram coletados através de filtragem e secos para obter o composto título (11,5 g) como um cristal incolor.
1H-RMN (CDCI3): 2,53-2,76 (m, 4H), 3,23 (dd, J=3,4, 13,5Hz, .1H), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (d, J=13,2Hz, 1H), 4,10 (d, J=13,2Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,70 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,06 (d, 1H, J=2,4Hz), .7,11 (d, J=2,7, 8,5Hz, 1H)
Análise elementar (como monoidrato):
Calc.: C: 57,08%, H: 6,39%, N: 3,17%
Encontrado: C: 57,30%, H: 6,38%, N: 3,12%
Exemplo 316: metil (2R)-3-r(terc-butoxicarbonil)amino1-2-(5-cloro-2-metoxi- benzil)propanoato (composto 316)
A uma solução de ácido (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propiônico (1,1 g, 98%ee) em tetraidrofurano (32 ml), carbonil diimidazol (600 mg) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e 20 minutos. À solução de reação, metanol (12,5 mL) e trietilamina (4,3 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. À solução de reação, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, então solvente foi destilado in vácuo. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para obter o composto título (1,03 g, 98%ee) como uma substância oleosa.
1H-RMN (CDCI3): 1,43 (s, 9H), 2,77-2,96 (m, 5H), 3,22-3,29 (m, .1 Η), 3,30-3,39 (m, 1Η), 3,65 (s, 3Η), 3,80 (s, 3Η), 4,90 (s amplo, 1 Η), 6,75 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,06 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,8Hz, 1H). Exemplo 317: metil 3-í(terc-butoxicarbonil)amino1-2-(5-cloro-2-metoxibenzil) propanoato (composto 317) A uma solução de metil (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil]amino]-2-(5-
cloro-2-metoxibenzil)propanoato (1,0 g, 98%ee) em acetonitrila (10 ml), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (510,5 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob aquecimento e refluxada por 5 horas. Após o solvente ter destilado in vácuo, acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado in vácuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para obter o composto título (913 mg, 0%ee) como uma substância oleosa. Os dados espectrais de 1H- RMN se comparam com àqueles do Exemplo 316. Exemplo 318: ácido 3-r(terc-butoxicarbonil)amino1-2-(5-cloro-2-metoxibenzil) propiônico (composto 312)
A uma solução de metil 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)propanoato (500 mg) em metanol (5 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N (0,84 ml) foi adicionada sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesta temperatura por 16 horas. A solução de reação foi concentrada in vácuo, então ácido clorídrico a 6N foi adicionado para tornar o pH4, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio anidro, então o solvente foi destilado in vácuo para obter o composto título (457,1 mg) como um cristal incolor. Os dados espectrais de 1H-RMN se comparam àqueles do Exemplo312.
Exemplo 319: 2-nitro-4-propionilbenzonitrila (composto S96)
.1-(4-Bromo-3-nitrofenil)propan-1-ona (20 g) e CuCN (7,64 g) foram suspensos em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (40 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 100s C por 1 hora. A solução de reação foi esfriada para temperatura ambiente e os cristais precipitados foram filtrados. Acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 5% e salmoura a 10%. Após a camada orgânica ter sido concentrada in vácuo, álcool isopropílico foi adicionado ao resíduo obtido. Os cristais foram dissolvidos a 80s C, então a mistura resultante foi gradualmente esfriada para temperatura ambiente e foi agitada nesta temperatura por 16 horas. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos para obter o composto título (13 g) como cristais.
.1H-RMN (CDCI3): 1,29 (t, J=7,2Hz, 3H), 3,10 (q, J=7,2Hz, 2H), .8,06 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,36 (dd, J=1,7, 7,8Hz, 1H), 8,84 (d, J=2,2Hz, 1H). Análise elementar:
Calc.: C; 58,82%, H: 3,95%, N: 13,72% Encontrado: C: 58,75%, H: 3,78%, N: 13,74% Exemplo 320: ácido 2-nitro-4-propionil benzóico (composto S97)
.2-Nitro-4-propionilbenzonitrila (5 g) foi suspensa em ácido acético (15 ml), então água (5 ml) e ácido sulfúrico concentrado (5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 1102 C por 6 horas e 30 minutos. A solução de reação foi gradualmente esfriada para temperatura ambiente, então água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N foram adicionadas, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi extraída com água e solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N, então a camada aquosa obtida foi ajustada por ácido sulfúrico a .50% para pH 1. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi concentrada in vácuo. Tolueno foi adicionado ao resíduo concentrado que foi então concentrado in vácuo para obter um produto bruto do composto título (4,6 g). O composto foi usado para o processo seguinte sem purificação.
.1H-RMN (DMSO-d6): 1,10 (t, J=7,1Hz, 3H), 3,15 (q, J=7,1Hz, .2H), 7,98 (d, J=8,1Hz, 1H), 8,31 (dd, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,5Hz, .1H), 14,2 (s amplo, 1H).
Exemplo 321: terc-butil 2-nitro-4-propionilbenzoato (composto S98)
A uma suspensão de ácido 2-nitro-4-propionil benzóico (25 g) em tolueno (450 ml), terc-butil álcool (53,5 ml) foi adicionado. Em seguida, à solução de reação, sulfato de magnésio (54 g) e ácido sulfúrico concentrado (6,2 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16 horas. Trietilamina (15,7 ml) foi adicionada, e os materiais insolúveis foram filtrados. Então o filtrado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água. A camada orgânica foi concentrada in vácuo, então o resíduo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel para obter o composto título (30 g) como um cristal incolor.
.1H-RMN (CDCI3): 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,57 (s, 9H), 3,05 (q, J=7,2Hz, 2H), 7,81 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,21 (dd, J=1,6, 8,0Hz, 1H), 8,41 (d, J=1,6Hz, 1H) Análise elementar:
Calc.: C: 60,21%, H: 6,14%, N: 5,02% Encontrado: C: 60,22%, H: 6,15%, N: 5,03% Exemplo 322: terc-butil 4-(1-aminopropil)-2-nitrobenzoato (composto 322)
Terc-butil 2-nitro-4-propionilbenzoato (9,2 g) foi suspenso em solução de amônia a 2N /etanol (81 ml), então tetraisopropoxititânio (18,7 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada nesta temperatura por 6 horas. Em seguida, boroidreto de sódio (1,8 g) foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 16 horas. Então amônia a 2,1 N água (81 ml) e Celite (9 g) foram adicionadas à solução de reação e os materiais insolúveis foram filtrados e lavados com água e acetato de etila. O filtrado foi concentrado in vácuo, então uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N e acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido. A camada orgânica separada foi concentrada in vácuo, então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para obter o composto título (7,6 g) como uma substância oleosa.
.1H-RMN (CDCI3): 0,89 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,76 (s amplo, 1H), 3,97 (dd, J=6,6, 6,8Hz, 1H), 7,60 (dd, J=1,5, .7,8Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,5Hz, 1H) Exemplo 323: D-tartrato de terc-butil 4-fMR)-1-aminopropil)-2-nitrobenzoato (composto 323) A uma solução de terc-butil 4-(1-aminopropil)-2-nitrobenzoato (5,6 g) em metanol aquoso a 98% (112 ml), ácido D-tartárico (1,8 g) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 609 C por 1 hora e agitada mais em temperatura ambiente por 5 horas. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos para obter o composto título (3,4 g) como um cristal incolor. Uma pequena quantidade de sal de cristal obtido foi convertida na forma livre correspondente, e pureza óptica da forma livre obtida foi determinada através de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), com o que ela foi constatada ser 62,2%ee. Os cristais obtidos (3,4 g, 62,2%ee) foram suspensos em metanol aquoso a .80% (68 ml), e a suspensão resultante foi agitada sob aquecimento e refluxada por 1 hora, então agitada mais em temperatura ambiente por 5 horas. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos para obter o composto título (2,7 g, 94,4%ee) como um cristal incolor. Para melhorar a pureza óptica, os cristais obtidos (2,7 g, 94,4%ee) foram suspensos em metanol aquoso a 80% (54 ml), e a suspensão resultante foi agitada sob aquecimento e refluxada por 1 hora, então agitada mais em temperatura ambiente por 5 horas. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos para obter o composto título (2,5 g, 99,1%ee) como um cristal incolor.
Condições de HPLC: Coluna: Daicel CHIRALPAK OD-H 4,6x250 mm, fase móvel: n-hexano/isopropanol/dietilamina=95/5/1, taxa de fluxo: 1,0 ml/min, comprimento de onda de detecção: 254 nm.
1H-RMN (DMS0-d6): 0,78 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,7-1,84 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 4,26 (dd, J=6,0, 8,4Hz, 1H), 7,85- .7,90 (m, 2H), 8,14 (s, 1H) Análise elementar (como um hidreto):
Calc.: C: 48,21%, H: 6,29%, N: 6,25%
Encontrado: C: 48,19%, H: 6,26%, N: 6,12% Exemplo 324: terc-butil 4-((1 R)-1-aminopropil)-2-nitrobenzoato (composto .324)
D-tartrato de terc-butil 4-((1R)-1-aminopropil)-2-nitrobenzoato (15 g) foi suspenso em acetato de etila (75 ml). Água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N foram adicionadas e a mistura agitada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Então carbono ativado foi adicionado à camada orgânica obtida e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. O carbono ativado foi removido através de filtragem, e o filtrado foi concentrado in vácuo para obter o composto título (8,9 g) como uma substância oleosa. Os dados espectrais de 1H-RMN são comparáveis àqueles do Exemplo 322.
Exemplo 325: etil N-r(2S)-3-íterc-butoxicarboninamino1-2-(5-cloro-2-metoxi- benzil) propanoiQqlicinato (composto 325)
A uma solução de ácido (2S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propiônico (20 g) em acetonitrila (160 ml), cloridrato de etil éster de glicina (8,5 g), 1 -hidroxibenzotriazol (4,3 g) e trietilamina (10,6 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por .30 minutos. Em temperatura ambiente, cloridrato de N-(3-dimetilamino- propil)-N'-etilcarbodiimida (13,9 g) foi adicionado à solução de reação e a mistura agitada por 2 horas. Bicarbonato de sódio aquoso a 3% foi adicionado à solução de reação, então os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos para obter o composto título (45,4 g) como um cristal incolor.
1H-RMN (CDCI3): 1,28 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,75-2,87 (m, 3H), 3,24-3,43 (m, 2H), 3,80-3,94 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,01-4,11 (m, .1H), 4,21 (q, J=7,1Hz, 2H), 5,18 (s amplo, 1H), 6,08 (s amplo, 1H), 6,76 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,14 (dd, J=2,7Hz, 8,8Hz, 1H) Análise elementar:
Calc.: C 56,01%, H: 6,82%, N: 6,53% Encontrado: C: 55,65%, H: 6,83%, N: 6,38% Exemplo 326: N-((2S)-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3-[(2-,4,6-trimetoxibenzil aminol propanoi}glicina (composto 326)
A uma solução de etil N-[(2S)-3-[terc-butoxicarbonil]amino]-2-(5- cloro-2-metoxibenzil)propanoil)glicinato (10 g) em acetato de etila (90 ml), uma solução de ácido metanossulfônico (7,6 ml) em acetato de etila (10 ml) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas, então trietilamina (16,2 ml) e 2,4,6-trimeto- xibenzaldeído (4,6 g) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Em seguida, triacetoxiboroidreto de sódio (7,4 g) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada por 1 hora e 30 minutos. À solução de reação, água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N foram adicionadas, e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio anidro, então o solvente foi destilado in vácuo. Ao resíduo obtido, álcool isopropílico (50 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. À solução de reação, ácido clorídrico a 5N foi adicionado para ajustar o pH para 5, então os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos para obter o composto titulo (9,9 g) como um cristal incolor.
.1H-RMN (DMSO-d6) 2,52-2,60 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,89- .2,99 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,79 (d, J=13,4Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (d, J=13,4Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 6,95 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,7, 8,8Hz, 1H), 8,10 (s amplo, 1H) Análise elementar:
Calc.: C: 57,14%, H: 6,09%, N: 5,70%
Encontrado: C: 57,44%, H: 6,08%, N: 5,82%
Exemplo 327: N-((2S)-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3-f(2.4.6-trimetoxibenzil) aminolpropanoiPglicina (composto 326)
A uma solução de ácido (2S)-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3- [(2,4,6-trimetoxibenzil)amino]propiônico (1 g) em acetonitrila (10 ml), clori- drato de etil éster de glicina (345 mg), 1-hidróxi benzotriazol (478 mg) e trietilamina (0,35 ml) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. Em temperatura ambiente, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcar- bodiimida (678 mg) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada por 3 horas. A solução de reação foi concentrada in vácuo, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido. Então a mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, e a camada orgânica foi concentrada. Ao resíduo obtido, álcool isopropílico (5 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi ajustada com ácido clorídrico a 5N para pH 5, então os cristais precipitados foram obtidos através de filtragem e secos para obter o composto título (978 mg) como um cristal incolor. Os vários tipos de dados espectrais se comparam àqueles do Exemplo 326.
Exemplo 328: (6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzH)-1-(2A6-trimetoxibenzil)-1 .4- diazepan-2.5-diona (composto S140B) A uma solução de N-{(2S)-2-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3-[(2,4,6-
trimetoxibenzil)amino]propanoil}glicina (1 g) em acetonitrila (30 ml), 1-hidróxi benzotriazol (421 mg) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40s C por 20 minutos, então cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)- N'-etilcarbodiimida (598 mg) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada por 2 horas. Após a solução de reação ter sido concentrada in vácuo, tolueno foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 6% e salmoura saturada. A camada orgânica foi concentrada in vácuo, então o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para obter o composto título (894 mg) como um cristal incolor.
.1H-RMN (DMSO-d6) 2,38-2,54 (m, 2H), 2,95 (dd, J=4,6, 15,4Hz,1H), 3,12 (dd, J=3,3, 13,1 Hz, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H) , 3,643,70 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,38 (dd, J=12,0, 15,4Hz, 1H), 3,64 (s, 6H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,20-4,25 (m, 1H), 4,26 (d, J=13,6Hz, 1H), 4,81 (d, J=13,6Hz, 1H), 5,89-5,92 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,69 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,89 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,14 (dd, J=2,5, 8,6Hz, 1H) Análise elementar: Calc.: C: 59,68%, Η: 5,88%, Ν: 6,05% Encontrado: C: 59,69%, Η: 5,82%, Ν: 6,06% Exemplo 329: terc-butil 4-ΓΜ R)-1-((r(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-4- (2.4.6-trimetoxibenzil)-1.4-diazepan-1-incarbonil)amino)proDil1-2-nitro- benzoato (composto 329)
A uma solução de di-terc-butildicarbonato (7,2 g) e dime- tilaminopiridina (3,8 g) em acetonitrila (9 ml) esfriada a -10e C, uma solução de terc-butil 4-((1R)-1-aminopropil-2-nitrobenzoato (8,8 g) em acetonitrila (1 ml) foi adicionada a -10s C, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Gás nitrogênio foi borbulhado na solução de reação durante 30 minutos, então (6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1-(2,4,6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-2,5- diona (11,7 g) foi adicionada à mistura. Em seguida, solução a 1N de terc- butóxido de potássio em tetraidrofurano (0,43 ml) foi adicionada em gotas à mistura. Após o final da adição, ácido acético (3 ml) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi concentrada in vácuo. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura resultante foi lavada com água. Então a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado in vácuo. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de sílica gel para obter o composto título (15,6 g) como uma substância oleosa.
1H-RMN (CDCI3): 0,95 (t, J=7,6Hz, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,78-1,92 (m, 2H), 2,43 (dd, J=9,2Hz, 14,0Hz, 1H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,11 (dd, J=5,0,13,8Hz, 1H), 3,49-3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,26 (d, J=13,6Hz, 1H), 4,27 (d, J=17,6Hz, 1H), 4,77 (d, J=13,6Hz, 1H), 4,81-4,89 (m, 1H), 5,24 (d, J=17,6Hz, 1), 6,04 (s, 2H), 6,76 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,94 (d, J=2,8Hz, 1H), 7,19 (dd, J=2,8, 8,8Hz, 1H), 7,55 (dd, J=1,6, 8,0Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,6Hz, 1H), 9,55 (d, J=6,8Hz, 1H) Exemplo 330: terc-butil 4-r(1R)-1-((f(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3.7-dioxo-4- (2,4.6-trimetoxibenzil)-1.4-diazepan-1-incarbonillamino)propin-2-nitroben- zoato (composto 329)
A uma solução de di-terc-butildicarbonato (7,1 g) e dime- tilaminopiridina (3,8 g) em acetonitrila (8 ml) esfriada a -10aC, uma solução de terc-butil 4-((1R)-l-aminopropil)-2-nitrobenzoato (8,7 g) em acetonitrila (0,9 ml) foi adicionada a -10- C, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Em seguida, e solução de reação foi desaerada em uma pressão interna de 60 a100 mmHg por 1 hora, e então (6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil|)-1-(2,4,6- trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-2,5-diona (1,3 g) foi adicionada. Em seguida, solução a 1N de terc-butóxido de potássio em tetraidrofurano (0,53 ml) foi adicionada em gotas à mistura. Após o final da adição, ácido acético (2 ml) foi adicionado à solução de reação, a mistura foi concentrada in vácuo. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura foi lavada com água. Então a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado in vácuo. O resíduo concentrado foi purificado com cromatografia de sílica gel para obter o composto título (17,4 g) como uma substância oleosa. Os dados de 1H-RMN se comparam àqueles do Exemplo329.
Exemplo 331: solvato de ácido monoacético do ácido 2-amino-4-r(1R)-1- ((r(6SH5-cloro-2-metoxibenziD-3.7-dioxo-1.4-diazepan-1-incarbonil)amino} propillbenzóico (composto 179B)
Terc-butil 4-[(1 R)-1 -({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibenzil)-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2-nitroben- zoato (9,5 g) foi dissolvido em solução a 4N de ácido clorídrico em acetato de etila (170 ml), e a mistura agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Em seguida, zinco arenoso (9 g) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada a 40s C por 20 horas. Água foi adicionada à solução de reação para lavá-la, então a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada in vácuo. Então álcool isopropílico aquoso a20% (60 ml) foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura resultante foi aquecida para dissolver o resíduo a 50SC, e ácido acético (30 ml) e água (90 ml) foram adicionados à solução. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos para obter um produto bruto do composto título (6,2 g) como um cristal incolor. O produto bruto obtido (6 g) foi aquecido para dissolver a 55s C em álcool isopropílico aquoso a 20% (40 ml), então ácido acético (20 ml) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada nesta temperatura por 1 hora e 30 minutos. Após água ter sido adicionada à solução, a mistura resultante foi gradualmente esfriada para temperatura ambiente e então agitada por 3 horas. Os cristais precipitados foram coletados através de filtragem e secos para obter o composto título (5,6 g) como um cristal incolor. Análise elementar:
Calc.: C: 55,47%, H: 5,55%, N: 9,95% Encontrado: C: 55,51%, H: 5,46%, N: 9,81%
Exemplo de Teste 1: Medida de atividade inibitória do composto de teste para quimase humana
A atividade inibitória dos compostos da presente invenção para quimase humana recombinante foi medida pelo método de Pasztor et al. (Pasztor et al., Acta. Biol. Hung. 42: 285-95, 1991). Isto é, quimase humana recombinante foi diluída em uma concentração apropriada por um tampão de cloridrato de 50 mM tris (pH 7,5), 1M cloreto de sódio, e 0,01% (v/v) Triton X- .100 para obter uma solução de enzima. Uma solução de sulfóxido de dimeti- Ia 10 mM (abaixo referida como DMSO) de Suc-AIa-AIa-Pro-Phe-MCA (Pep- tide Institute) foi diluída 20 vezes no momento do uso por tampão de clori- drato de 50 mM tris (pH 7,5), 1M cloreto de sódio, e 0,01% (v/v) Triton X-100 para obter a solução do substrato. 75 μΙ da solução de enzima foram mistu- rados com 5 μΙ do composto de teste em solução de DMSO, e então incuba- dos durante 10 minutos. 20 μΙ da solução do substrato foram adicionados na mistura, e incubados durante mais 10 minutos em temperatura ambiente. A reação foi parada por adição 50 μΙ de 30% (v/v) ácido acético. A intensidade da fluorescência (Ex380 nm, Em460 nm) da substância fluorescente MCA produzida pela degradação do substrato foi medida por um fotômetro fluo- rescente (Fluoroscan II, Labsystems Japan). Simultaneamente, 5 μΙ de DM- SO foram adicionados na reação em vez do composto de teste, e foi usado como um controle em branco. A atividade inibitória para quimase foi calcula- da com base no valor do controle em branco. Além disso, a taxa de inibição e 50% de concentração de inibição (valor IC50 ) foram calculadas. Os valores IC5O de compostos representativos são mostrados na tabela XII. Tabela Xll
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Exemplo de Teste 2: Efeito dos compostos de testes em modelo dermatite induzido por aplicação repetida de hapteno
Dinitrofluorobenzeno (abaixo referido como "DNFB") foi usado como hapteno, e dermatite foi induzida de acordo com o método de Nagai et al. (Nagai et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 43-50, 1999). Isto, dermatite foi induzida por repetição da aplicação de 12,5 μΙ de 0,15% (v/v) DNFB (Na- calai Tesque) dissolvido em uma mistura (relação 1:3) de acetona (Wako Pure Chemicals) e azeite de oliva (Wako Pure Chemicals) para ambos os lados do ouvido direito, total 25 μΙ, uma vez por semana em camundongos fêmeas de 8 semanas de idade C3H/HeN (Crea Japan). Como um grupo de controle, acetona:azeite de oliva (1:3) foi aplicado pelo mesmo protocolo. A espessura do ouvido foi medida a cada semana antes da aplicação de DNFB e 24, 48 e 72 horas após a aplicação de DNFB usando um microcalibre (Mi- tutoyo), e edema do ouvido foi avaliado pelo aumento da espessura do ouvi- do comparado com a espessura do ouvido antes da primeira aplicação de DNFB. Seis compostos de inibidor de quimase (composto 91, composto .178A, composto 150, composto 179B, composto 29, e composto 90) foram usados como compostos de testes. O composto de teste foi colocado em suspensão em 0,5% hidroxipropilcelulose em água destilada (abaixo referido como "0,5% HPC-água destilada") e foi administrado oralmente em doses de 2 e 10 mg/kg uma vez ao dia, a cada dia logo antes da primeira aplicação de hapteno no final da experiência. Além disso, como um controle, 0,5% HPC- água destilada em vez do composto de teste foi administrado pelos mesmos métodos. O número de camundongos usados neste experimento foi sete por grupo.
A reação de pele transiente foi induzida por aplicação de DNFB1 e esta reação de pele transiente foi aumentada gradualmente com aumento do número de aplicação de DNFB. Como um resultado de administração oral do composto de teste a este modelo, cada composto de teste inibiu notavel- mente a reação de pele transiente. Por exemplo, quando composto 91, com- posto 178A, composto 150, composto 179B, composto 90 e composto 29 a uma dose de 10 mg/kg foram administrados oralmente, as taxas de inibição da reação da pele a 24 horas após aplicação de DNFB cinco vezes foram de 26,1%, 20,0%, 29,9%, 32,8%, 25,1%, e 31,0%, respectivamente. APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O composto (I) ou seu sal ou um solvato do mesmo da presente invenção tem atividade inibitória de quimase e é utilizável como um fármaco para a prevenção e/ou tratamento de asma brônquica, urticária, dermatite atópica, conjuntivite alérgica , rinite, artrite reumatóide, mastocitose, esclero- derma, falha cardíaca, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca congestiva, hiper- tensão, aterosclerose, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, resteno- se após PTCA, restenose após cirurgia de enxerto de bypass, distúrbios cir- culatórios periféricos isquêmicos, hiperaldosteronismo, retinopatia diabética, nefropatia diabética, nefrite, glomerulosclerose, insuficiência renal, psoríase, tumor sólido, aderência pós-operativa, glaucoma, e hipertensão ocular, e outras doenças. Além disso, de acordo com o método de produção da pre- sente invenção, o composto (I), ou seu sal ou um solvato do mesmo, pode ser eficientemente produzido com um rendimento elevado. <table>table see original document page 299</column></row><table> <table>table see original document page 300</column></row><table> <table>table see original document page 301</column></row><table> <table>table see original document page 302</column></row><table> <table>table see original document page 303</column></row><table> <table>table see original document page 304</column></row><table> <table>table see original document page 305</column></row><table> <table>table see original document page 306</column></row><table> <table>table see original document page 307</column></row><table> <table>table see original document page 308</column></row><table> <table>table see original document page 309</column></row><table> <table>table see original document page 310</column></row><table> <table>table see original document page 311</column></row><table> <table>table see original document page 312</column></row><table> <table>table see original document page 313</column></row><table> <table>table see original document page 314</column></row><table> <table>table see original document page 315</column></row><table> <table>table see original document page 316</column></row><table> <table>table see original document page 317</column></row><table> <table>table see original document page 318</column></row><table> <table>table see original document page 319</column></row><table> <table>table see original document page 320</column></row><table> <table>table see original document page 321</column></row><table> <table>table see original document page 322</column></row><table> <table>table see original document page 323</column></row><table> <table>table see original document page 324</column></row><table> <table>table see original document page 325</column></row><table> <table>table see original document page 326</column></row><table> <table>table see original document page 327</column></row><table> <table>table see original document page 328</column></row><table> <table>table see original document page 329</column></row><table> <table>table see original document page 330</column></row><table> <table>table see original document page 331</column></row><table> <table>table see original document page 332</column></row><table> <table>table see original document page 333</column></row><table> <table>table see original document page 334</column></row><table> <table>table see original document page 335</column></row><table> <table>table see original document page 336</column></row><table> <table>table see original document page 337</column></row><table> <table>table see original document page 338</column></row><table> <table>table see original document page 339</column></row><table> <table>table see original document page 340</column></row><table> <table>table see original document page 341</column></row><table> <table>table see original document page 342</column></row><table>

Claims (26)

1. Composto tendo a fórmula (I) <formula>formula see original document page 343</formula> em que Ar indica (1) um grupo C6 a C14 hidrocarboneto aromático, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroáto- mos selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono, ou (3) um grupo aromático bicí- clico ou tricíclico formado por condensação do grupo heterocíclico aromático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a C14, em que os grupos (1) a (3) do Ar acima podem ser opcionalmen- te substituídos com quaisquer grupos 1 a 5 selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halo- gênio, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) C3 uma C6 cicloalquila, (viii) hidroxHa, (ix) C1 a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, mono- ou di-C1 a C6 alquilamino, C1 a C6 alcóxi, mono- ou di-C1 a C6 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C7 a C16 aralquilcarbamoíla, mono- ou di-C1 a C10 heteroaril-C1 a C6 al- quilcarbamoíla, carboxila, e C1 a C6 alcoxicarbonila, (x) C1 a C5 alquenileno- dióxi, (xi) C1 a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, mono- ou di-C1 a C6 alquilamino, C1 a C6 alcóxi, mono- ou di-C1 a C6 alquilcarbamoíla, mono- ou di-C7 a C16 aralquilcarbamoíla, mono- ou di-C1 a C10 heteroaril-C1 a C6 al- quilcarbamoíla, carboxila, e Ci a C6 alcóxi-carbonila, (xii) amino, (xiii) mono- Ci a C6 alquilamino, (xiv) di-C1 a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) C1 a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) C1 a C6 alcóxi- carbonila, (xix) carbamoíla, (xx) tiocarbamoíla, (xxi) mono-Ci a C6 alquilcar- bamoíla, (xxii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (xxiii) aminocarbonila cíclico de 5 a 6 membros, (xxiv) sulfo, (xxv) Ci a C6 alquilsulfonila, (xxvi) Ci a C6 alcoxi- carbonilamino, (xxvii) Ci a C6 alquilcarbonilamino, (xxviii) mono- ou di-Ci a C6 alquilamino carbonilamino, (xxix) aminossulfonila, e (xxx) mono- ou di-Ci a Cq alquilaminossulfonila, W indica (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo Ce a C14 hi- drocarboneto aromático, (3) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitro- gênio, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono, (4) um grupo aromático bicíclico ou tricíclico formado por con- densação do grupo heterocíclico aromático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a Ci4f (5) Ci a C6 alquila, ou (6) um grupo heterocicloalquila de .5 a 7 membros que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre oxo e fenila, em que cada um dos grupos (2) a (4) de W acima pode ser op- cionalmente substituído com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo con- sistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com um átomo de halogênio, amino, Ci a C6 alcoxicarbonila, Ci a C6 alcoxicarbonilamino, e carboxila, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de ha- logênio, (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) C3 uma C6 cicloalquila, (viii) hidroxila, (ix) C1 a C6 alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino, (x) Ci a C5 alquenilenodióxi, (xi) Ci a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecio- nados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mo- no- ou di-Ci a C6 alquilamino, (xii) amino, (xiii) mono-Ci a C6 alquilamino, (xiv) di-Ci a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) Ci a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) Ci a C6 alcoxicarbonila que pode ser opcionalmente substituída com um átomo de halogênio, (xix) C7 a Ci6 arai- quiloxicarbonila que pode ser opcionalmente substituída com um átomo de halogênio, (xx) carbamoíla, (xxi) mono-Ci a C6 alquilcarbamoíla que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um á- tomo de halogênio, hidroxila, carboxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di- Ci a C6 alquilamino, (xxii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla que pode ser opcio- nalmente substituída com hidroxila, (xxiii) aminocarbonila cíclico de 5 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com Ci a C6 alcoxicarbo- nila, (xxiv) C6 a Ci0 arilcarbamoíla, (xxv) Ci a Ci0 heteroarilcarbamoíla, (xxvi) C7 a Ci6 aralquilcarbamoíla, (xxvii) Ci a Ci0 heteroaril-Ci a C6 alquilcarbamo- íla, (xxviii) N-Ci a C6 alquil-N-C6 a Ci2 arilcarbamoíla, (xxix) C3 a C6 cicloal- quilcarbamoíla, (xxx) sulfo, (xxxi) Ci a C6 alquilsulfonila, (xxxii) Ci a C6 al- quilsulfonilamino, (xxxiii) C6 a Ci2 arilsulfonilamino que pode ser opcional- mente substituído com C1 a C6 alquila, (xxxiv) Ci a Ci0 heteroarilsulfonilami- no, (xxxv) Ci a C6 alcoxicarbonilamino, (xxxvi) Ci a C6 alquilcarbonilamino, (xxxvii) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminocarbonilamino, (xxxviii) C6 a Ci2 arila, (xxxix) C1 a C10 heteroarila, (xl) C6 a C 10 arilóxi, (xli) C1 a C10 heteroarilóxi, (xlii) C7 a C16 aralquilóxi, (xliii) C1 a C10 Jieteroaril-C1 a C6 alquilóxi, (xliv) ami- nossulfonila, (xlv) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminossulfonila, (xlvi) C7 a C16 aralquiloxicarbamoíla, e (xlvii) C1 a C10 Kieteroaril-C1 a C6 alquiloxicarbamoí- Ia, X indica (1) uma ligação, (2) C1 a C6 alquenileno linear ou ramifi- cado, (3) um átomo de oxigênio, (4) NR13, em que R13 indica um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 a C6 alquila, ou (5) -S(O)m- onde m indica um número inteiro de 0 a 2, Y indica (1) -S(O)n-, em que η indica um número inteiro de 1 ou2, (2) -S(O)nNH-, em que η indica um número inteiro de 1 ou 2], (3) -C(=0)-, (4) -C(=0)NH-, ou (5) -C(=0)NR14-, em que R14 indica um grupo C1 a C6 al- quila, Z indica (1) uma ligação ou (2) CR7R8, em que R7 e R8 são, in- dependentemente, (A) um átomo de hidrogênio, (B) C1 a C6 alquila que pode ser substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcoxi- carbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) Ci a C6 alcóxi, e (vi) um átomo de ha- logênio, (C) C6 a Ci2 arila ou Ci a Ci0 heteroarila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo alquila que pode ser opcional- mente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (D) C3 a C6 cicloalquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo alquila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (E) -COOR9 em que R9 indica um átomo de hidrogênio ou Ci a C6 alquila, ou (F) CONR10R11 em que R10 e R11 são independentemente, (a) átomo de hidrogênio, (b) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com .1 a 3 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) C3 a C6 cicloalquila, (iii) carboxila, (iv) Ci a C6 alcoxicarbonila, (v) Ci a C6 alquilcarbonila, (vi) carbamoíla, (vii) mono-Ci a C6 alquilcarba- moíla, (viii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (ix) C6 a Ci2 arila, e (x) Ci a Ci0 hete- roarila, (c) OR12 em que R12 indica um átomo de hidrogênio ou Ci a C6 alquila, ou (d) (1) um grupo C6 a Ci4 hidrocarboneto aromático, (2) um gru- po heterocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono, ou (3) um grupo aromático bicíclico ou tricíclico formado por condensação do grupo heterocíclico aro- mático acima e um anel hidrocarboneto aromático C6 a Cu, em que cada um dos grupos (1) a (3) pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (v) C2 a C6 al- quenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halo- gênio, (vi) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a3 átomos de halogênio, (vii) C3 a C6 cicloalquila, (viii) hidroxila, (ix) Ci a C6 alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogê- nio, (x) Ci a C5 alquenilenodióxi, (xi) Ci a C6 alquiltio que pode ser opcional- mente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (xii) amino, (xiii) mono-Ci a C6 alquilamino, (xiv) di-Ci a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) Ci a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) Ci a C6 alcoxi- carbonila, (xix) carbamoíla, (xx) tiocarbamoíla, (xxi) mono-Ci a C6 alquilcar- bamoíla, (xxii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (xxiii) C6 a Ci0 arilcarbamoíla, (xxiv) Ci a C10 heteroarilcarbamoíla, (xxv) sulfo, (xxvi) Ci a C6 alquilsulfonila, (xxvii) aminossulfonila, e (xxviii) mono- ou di-Ci a C6 alquilaminossulfonila, R1 indica (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogê- nio, ou (3) Ci a C6 alquila, ou R1 forma -CH= junto com X, R2 e R3 são independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, ou (3) Ci a C6 alquila, R5 e R6 são independentemente (1) um átomo de hidrogênio ou (2) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre o grupo consistindo de i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcóxi, (iii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (iv) C6 a C12 arilóxi carbonila, (v) Ci a Ci0 heteroari- lóxi carbonila, e (vi) amino, R2 e R3 e também R5 e R6 podem independentemente formar um anel de 3 a 8 membros, e R4 indica um (1) um átomo de hidrogênio, (2) C1 a C6 alquilcar- bamoíla, ou (3) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com1 a 3 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) carbamoíla, (ii) mono- ou di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (iii) mono- ou di-C6 a C12 arilcarbamoí- la, (iv) mono- ou di-Ci a Ci0 heteroarilcarbamoíla, (v) N-Ci a C6 alquil-N-C6 a C12 arilcarbamoíla, (vi) N-C1 a C6 alquil-N-C! a C10 heteroarilcarbamoíla, (vii) mono- ou di-C7 a C16 aralquilcarbamoíla, (viii) mono- ou di-Ci a C1O heteroa- Nl-C1 a C6 alquilcarbamoíla, (ix) carboxila, e (x) C1 a C6 alcoxicarbonila, ou seu sal ou solvato do mesmo.
2. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que, na fórmula (I), X é C1 a C6 alquileno linear ou ramificado, R1 indica (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogê- nio, ou (3) C1 a C6 alquila, ou R1 forma -CH= junto com X, e Y é -SO2- ou C(=0) NH-.
3. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que, na fórmula (I), Ar é um grupo C6 a Ci4 hidrocarboneto aromático.
4. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, em que, na fórmula (I), Ar é um grupo fenila, o grupo Ar pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos selecionados den- tre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (v) hidroxila, e (vi) C1 a C6 alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e R2, R3, R4, R5, e R6 são todos átomos de hidrogênio.
5. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que, na fórmula (I), W é um (1) C6 a C14 grupo hidrocarboneto aromático ou (2) grupo heterocíclico aro- mático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, i, átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio, dife- rente de um átomo de carbono.
6. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, em que, na fórmula (I), Z é um (1) uma ligação ou (2) CR7R8, em que R7 e R8 independentemente indicam, (A) um átomo de hidrogênio (B) C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com .1 a 5 grupos selecionados do o grupo consistindo de (i) carboxila, (ii) C1 a C6 alcoxicarbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) C1 a C6 alcóxi, e (vi) um átomo de halogênio.
7. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que, na fórmula (I), W é um átomo de hidrogênio.
8. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, em que, na fórmula (I), Z é CR7R8, em que R7 e R8 independentemente indicam, (A)um átomo de hidrogênio (B)Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos selecionados do grupo consistindo de (i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) Ci a C6 alcóxi, e (vi) átomo de halogênio (E)-COOR9, em que R9 indica um átomo de hidrogênio ou C1 a C6 alquila ou (F)CONR10R11, em que R10 e R11 independentemente indicam (a) um átomo de hidrogênio (b) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com .1 a 3 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) C3 uma C6 cicloalquila, (iii) carboxila, (iv) Ci a C6 alcoxicarbo- nila, (v) Ci a C6 alquil-carbonila, (vi) carbamoíla, (vii) mono-Ci a C6 alquilcar- bamoíla, (viii) di-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (ix) C6 a Ci2 arila, e (x) Ci a Ci0 heteroarila (c)OR12, em que R12 indica um átomo de hidrogênio ou C1 a C6 alquila ou (d)(1) C6 a Ci4 grupo hidrocarboneto aromático, (2) grupo he- terocíclico aromático de 5 a 8 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos sele- cionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigê- nio, diferente de um átomo de carbono, ou (3) um grupo aromático bicíclico ou tricíclico formado por condensação do grupo heterocíclico aromático aci- ma e um anel hidrocarboneto aromático C6 a C14, onde os grupos (1) a (3) podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de um (i) átomo de halogê- nio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente subs- tituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de ha- logênio, (vii) C3 uma C6 cicloalquila, (viii) hidroxila, (ix) C1 a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (x) Ci a C5 alquenilenodióxi, (xi) Ci a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substi- tuído com 1 a 3 átomos de halogênio, (xii) amino, (xiii) mono-Ci a C6 alqui- lamino, (xiv) di-Ci a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 membros, (xvi) C1 a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (xix) carbamoíla, (xx) tiocarbamoíla, (xxi) mono-Ci a C6 alquilcarbamoíla, (xxii) di-C1 a C6 alquilcarbamoíla, (xxiii) C6 -Ci0 arilcarbamoíla, (xxiv) C1 a C10 heteroarilcarbamoíla, (xxv) sulfo, (xxvi) C1 a C6 alquilsulfonila, (xxvii) aminos- sulfonila, e (xxviii) mono- ou di-C1 a C6 alquilaminossulfonila.
9. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é ácido 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil} amino)propil] ben- zóico.
10. Composto, ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é ácido 2-amino-4-[(1R)-1- ({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -il]carbonil} ami- no)propil] benzóico.
11. Composto, ou seu sal ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6- (5-cloro-2-metoxibenzil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1 -il]carbonil} amino)propil] benzóico.
12. Composto, ou seu sal ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-4-[(4- clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona.
13. Composto, ou seu sal ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 4-[(3-amino-4-clorofenil) sulfo- nil]-6-(5-cloro-2-metoxibenzil)-1,4-diazepan-2,5-diona.
14. Solvato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o solvato é um solvato de um composto tendo a fórmula (I) ou seu sal com, pelo menos, um solvente selecionado dentre o grupo consistin- do de água, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2- metil-1-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, formato de etila, ácido acético, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isobutila, acetona, metiletilcetona, e meti- lisobutilcetona.
15. Composição farmacêutica, compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou seu sal farmaceuti- camente aceitável, ou um solvato do mesmo.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, para a prevenção ou tratamento de doenças, em que quimase está envolvi- da, selecionadas dentre o grupo consistindo de asma brônquica, urticária, dermatite atópica, conjuntivite alérgica , rinite, artrite reumatóide, mastocito- se, escleroderma, falha cardíaca, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca con- gestiva, hipertensão, aterosclerose, isquemia do miocárdio, infarto do mio- cárdio, restenose após PTCA, restenose após cirurgia de enxerto de desvio bypass, distúrbios circulatórios periféricos isquêmicos, hiperaldosteronismo, retinopatia diabética, nefropatia diabética, nefrite, glomerulosclerose, insufi- ciência renal, psoríase, tumor sólido, aderência pós-operativa, glaucoma, e hipertensão ocular.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, para a prevenção ou tratamento de asma brônquica, dermatite atópica, artri- te reumatóide, escleroderma, falha cardíaca, infarto do miocárdio, restenose após PTCA, restenose após cirurgia de enxerto de desvio bypass, nefropati- a, aderência pós-operação, ou glaucoma.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, para a prevenção ou tratamento de dermatite atópica.
19. Inibidor de quimase compreendendo um composto , ou seu sal, ou um solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14.
20. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo para a pro- dução de um fármaco par a prevenção ou tratamento de doenças em que quimase está envolvida, selecionadas dentre o grupo consistindo de asma brônquica, urticária, dermatite atópica, conjuntivite alérgica , rinite, artrite reumatóide, mastocitose, escleroderma, falha cardíaca, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca congestiva, hipertensão, aterosclerose, isquemia do miocár- dio, infarto do miocárdio, restenose após PTCA, restenose após cirurgia de enxerto de desvio bypass, distúrbios circulatórios periféricos isquêmicos, hiperaldosteronismo, retinopatia diabética, nefropatia diabética, nefrite, glo- merulosclerose, insuficiência renal, psoríase, tumor sólido, aderência pós- operativa, glaucoma, e hipertensão ocular.
21. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal ou um solvato do mesmo, para a produção de um inibidor de quima- se.
22. Método para produzir um composto ou seu sal ou um solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo uma reação de ciclização de um composto tendo a fórmula (II): <formula>formula see original document page 352</formula> R\ R6 R3 q1 R \> dl) X R1T O em que Ar, W, Χ, Υ, Z, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são iguais como definido na reivindicação 1, Q1 indica um átomo de halogênio, um C6 a Ci0 grupo arilsulfoni- lóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um Ci a C4 grupo alquilsulfonilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
23. Método para produzir um composto , ou seu sal ou um solva- to do mesmo, tendo a fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que Y é -S(O)nNH- (em que η indica um número inteiro de 1 ou 2) ou -C(=0)NH-, compreendendo a reação de acoplamento do composto, ou um sal do mes- mo, tendo a fórmula (III): <formula>formula see original document page 353</formula> em que Ar, X, R1, R21 R3, R51 e R6 são iguais como definido na reivindicação 1,e P indica um grupo de proteção selecionado dentre o grupo con- sistindo de (1) alila, (2) aliloxicarbonila, (3) 9-fluorenilmetilcarbonila, (4) Ci a C6 alquiloxicarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 átomos de halogênio, (5) Ci a C6 alquilcarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (6) C7 a Ci6 aralquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcóxi, e (iv) nitro, (7) C5 a Ci6 arilcarbonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um áto- mo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcóxi, e (iv) nitro, (8) C7 a C16 aralquiloxicarbonila que pode ser substituída com 1 a 3 grupos selecio- nados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcó- xi, e (iv) nitro, ou (9) C5 a Ci6 arilsulfonila que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 grupos selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) C1 a C6 alquila, (iii) C1 a C6 alcoxila, e (iv) nitro, ou R4, em que R4 é igual co- mo definido na reivindicação 1, o composto (IV), ou um sal do mesmo, tendo a fórmula (IV): <formula>formula see original document page 353</formula> em que Q2 e Q3 indicam, independentemente, nitro, C6 a C10 grupo arilóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um átomo de halogênio, e Y1 indica -S(O)n- (em que n indica um número in- teiro de 1 ou 2) ou C(=0), e o composto linear ou ramificado (V), ou um sal do mesmo, tendo a fórmula (V): H2IST2vW (V) em que WeZ são iguais como definido como reivindicação 1, e a reação de desproteção opcional do produto de acoplamento descrito acima. em que W1 indica (1) um grupo hidrocarboneto aromático de 6 membros ou (2) um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo 1 a 4 heteroáto- mos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio, diferente de um átomo de carbono, substituídos com 1 a 4 grupos selecionados dentre o grupo consistindo de (i) um átomo de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, amino, Ci a C6 alcoxicarbonila, Ci a C6 alcoxicarbonilamino, e carboxila, (v) C2 a C6 alquenila que pode ser opcionalmente substituída com1 a 3 átomos de halogênio, (vi) C2 uma C6 alquenila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) C3 uma C6 cicloalqui- la, (viii) hidroxila, (ix) Ci a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, Ci a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino, (x) Ci a C5 alquenile- nodióxi, (xi) Ci a C6 alquiltio que pode ser opcionalmente substituído com 1 a3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, Ci a C6 al- cóxi, amino, e mono- ou di-Ci a C6 alquilamino, (xii) amino, (xiii) mono-Ci a C6 alquilamino, (xiv) di-Ci a C6 alquilamino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 mem- bros, (xvi) Ci a C6 alquilcarbonila, (xvii) carboxila, (xviii) Ci a C6 alcoxicarbo- nila, (xix) C7 a Ci6 aralquiloxicarbonila, (xx) carbamoíla, (xxi) mono-Ci a C6
24. Composto, ou seu sal ou um solvato do mesmo, tendo a fórmula (Va): (Va) em que os grupos (1) e (2) de W' podem ser opcionalmente alquilcarbamoíla que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, hidroxila, carboxila, C1 a C6 alcóxi, amino, e mono- ou di-C1 a C6 alquilamino, (xxii) di-C1 a C6 alquilcar- bamoíla que pode ser opcionalmente substituída com hidroxila, (xxiii) amino- carbonila cíclico de 5 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com C1 a C6 alcoxicarbonila, (xxiv) C6 a C10 arilcarbamoíla, (xxv) C1 a C10 heteroarilcarbamoíla, (xxvi) C7 a C16 aralquilcarbamoíla, (xxvii) Ci a C10 hete- roaril-C1 a C6 alquilcarbamoíla, (xxviii) N-C1 a C6 alquil-N-C6 a C12 arilcarba- moíla, (xxix) C3 a C6 cicloalquilcarbamoíla, (xxx) sulfo, (xxxi) C1 a C6 alquil- sulfonila, (xxxii) C1 a C6 alquilsulfonilamino, (xxxiii) C6 a C12 arilsulfonilamino que pode ser substituído com C1 a C6 alquila, (xxxiv) C1 a Ci0 heteroarilsul- fonilamino, (xxxv) C1 a C6 alcoxicarbonilamino, (xxxvi) C1 a C6 alquilcarboni- lamino, (xxxvii) mono- ou di-C1 a C6 alquilaminocarbonilamino, (xxxviii) C6 a C12 arila, (xxxix) C1 a C10 heteroarila, (xl) C6 a C10 arilóxi, (xli) C1 a C10 hete- roarilóxi , (xlii) C7 a Ci6 aralquilóxi, (xliii) C1 a C10 heteroaril-C1 a C6 alquilóxi, (xliv) aminossulfonila, (xlv) mono- ou di-C1 a C6 alquilaminossulfonila, (xlvi) C7 a C16 aralquiloxicarbamoíla, e (xlvii) C1 a C10 heteroaril-C1 a C6 alquiloxi- carbamoíla, R18 indica um grupo C2 a C4 alquila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e R19 indica um átomo de hidro- gênio, grupo C1 a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou C7 a C16 grupo aralquila que pode ser opcional- mente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
25. Composto ou seu sal, ou um solvato do mesmo, tendo a fórmula (VIa) <formula>formula see original document page 355</formula> em que R1, R2, e R3 são iguais como definido na reivindicação 1, P é igual como definido na reivindicação 23, X' indica metileno, ou X1 forma -CH= junto com R1, P' indica um grupo de proteção selecionado dentre o grupo con- sistindo de (1) alila, (2) aliloxicarbonila, (3) 9-fluorenilmetilcarbonila, (4) Ci a C6 alquiloxicarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 átomos de halogênio, (5) Ci a C6 alquilcarbonila linear ou ramificada que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (6) C7 a Ci6 aralquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcó- xi, ou (iv) nitro, (7) C5 a Ci6 arilcarbonila que pode ser opcionalmente substi- tuída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, (8) C7 a Ci6 aralquiloxicarbonila que pode ser opcional- mente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alqui- la, (iii) Ci a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, e (9) C5 a C16 arilsulfonila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 de (i) um átomo de halogênio, (ii) Ci a C6 alquila, (iii) Ci a C6 alcóxi, ou (iv) nitro, ou um átomo de hidrogênio , R20 é (1) um átomo de halogênio, (2) nitro, (3) dano, (4) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halo- gênio, (5) hidroxila, ou (6) Ci a C6 alcóxi que pode ser substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um átomo de halogênio, Ci a C6 alcóxi, carboxi- Ia, e Ci a C6 alcoxicarbonila, R21, R22, R23, e R24 são, independentemente, (1) um átomo de halogênio, (2) nitro, (3) ciano, (4) Ci a C6 alquila que pode ser substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, (5) hidroxila, ou (6) Ci a C6 alcóxi, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre um á- tomo de halogênio, Ci a C6 alcóxi, carboxila, e Ci a C6 alcoxicarbonila, ou um átomo de hidrogênio, exceto pelos seguintes compostos: (1) compostos em que R20 e R24 são átomos de cloro e R21, R22, e R23 são átomos de hidrogênio, (2) compostos em que R20, R22, e R24 são metila e R21 e R23 são átomos de hidrogênio, e (3) compostos em que R20 é um átomo de cloro ou átomo de bromo e R21, R22, R23, e R24 são átomos de hidrogênio.
26. Método para produção de um composto tendo a fórmula (Fi- la) ou (S-la): <image>image see original document page 357</image> onde R2, R31 R5 e R6 são iguais como definido na reivindicação 1, Ar' é um grupo hidrocarbono aromático C6 a Ci4, e o grupo Ar' pode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados do grupo consistindo em (i) átomos de halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 átomos de halogênio e (v) Ci a C6 alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, Xa é um Ci a C6 alquileno linear ou ramificado, R7a é uma Ci a C6 alquila que pode ser opcionalmente substi- tuída com um grupo selecionado do grupo compreendendo (i) carboxila, (ii) Ci a C6 alcoxicarbonila, (iii) fenila, (iv) hidroxila, (v) Ci a C6 alcóxi e (vi) um átomo de halogênio, R8a é um átomo de hidrogênio, R26, R27 e R28 podem ser iguais ou diferentes e indicam (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) ciano, (iv) nitro, (v) Ci a C6 alquila, (vi) Ci a C6 alcóxi, (vii) C1 a C6 alcoxicarbonila, (viii) Ci a C6 alquilsulfonila, (ix) carboxila, (x) carboxi-Ci a C6 alquila, (xi) hidroxila ou (xii) amino, ou um sal do mesmo ou solvato do mesmo, compreendendo: conversão de um composto tendo a fórmula (Vaa): <formula>formula see original document page 358</formula> onde R7a e R8a são iguais como definido acima e R1i6a1 R27a e R28a podem ser iguais ou diferentes e indicam (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) ciano, (iv) nitro, (v) C1 a C6 alquila, (vi) Ci a C6 alcóxi, (vii) C1 a C6 alcoxicarbonila, (viii) C1 a C6 alquilsulfonila, (ix) carboxila protegida por t- butila, benzila ou 4-metoxibenzila, (x) carboxi-C1 a C6 alquila protegida por t- butila, benzila ou 4-metoxibenzila ou (xi) hidroxila protegida por t-butila, benzila ou 4-metoxibenzila) ou um sal do mesmo em um composto tendo a fórmula (IXa): <formula>formula see original document page 358</formula> onde R7a, R8a, R26a, R27a e R28a são iguais como definido acima, reação de acoplamento subsequente do composto obtido tendo a fórmula (IXa) e um composto tendo a fórmula (R-IIIa) ou (S-llla): <formula>formula see original document page 358</formula> onde Ar', Xa, R2, R3, R5 e R6 são iguais como definido acima, e Pa indica benzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila ou 2,4,6-trimetoxibenzila, para produzir um composto tendo a fórmula (R-Ib) ou fórmula (S-lb): <table>table see original document page 359</column></row><table> onde Ar', Xa, R2, R3, R5, R6, R7a, R8a, R26a, R27a, R28a e Pa são iguais como definido acima, e remoção do Pa do composto obtido tendo a fórmula (R-Ib) ou fórmula (S-lb), e redução e/ou hidrólise opcional do composto resultante simultaneamente com ou antes e/ou após a remoção de Pa.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102276819A (zh) * 2006-10-18 2011-12-14 出光兴产株式会社 聚碳酸酯共聚物、成形体，光学材料及电子照 相感光体
EP2315746A1 (en) * 2008-08-04 2011-05-04 Schering Corporation Urea derivatives as antibacterial agents
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
TWI501962B (zh) * 2009-12-25 2015-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 7-membered ring compounds and their pharmaceutical use
EP2792668B1 (en) * 2010-06-15 2017-05-31 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methyl-pentane-3-yl)phenyl compounds
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
EP2665716B1 (en) 2011-01-21 2017-03-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
CN103601675B (zh) * 2013-10-08 2015-10-28 南京复兴生物科技有限公司 一种5-氨甲基烟酸的制备方法
CN103622024B (zh) * 2013-12-13 2016-05-18 泸州百草堂健康产品有限公司 一种具有利咽作用的食品、保健品或药物组合物及其制备方法和用途
CN111018864A (zh) * 2019-12-24 2020-04-17 温州大学新材料与产业技术研究院 一种吲哚稠合的八元内酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU403677A1 (pt) * 1970-10-01 1973-10-26
DE2257171A1 (de) 1972-11-22 1974-05-30 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryl-4-acyl-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-(1h,4h)-dione
JP2002523404A (ja) * 1998-08-21 2002-07-30 サントリー株式会社 キナゾリン誘導体およびその用途
JP2000247908A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Welfide Corp かゆみ抑制剤
ATE360423T1 (de) 1999-11-01 2007-05-15 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Verwendung von chymase hemmern gegen vaskuläre lipidablagerung
DE60121695T2 (de) 2000-02-22 2007-08-30 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Arzneimittel mit chymaseinhibitoren als wirksames mittel zur behandlung von dermatitis mit zweiphasigen hautreaktionen
US6500835B2 (en) 2000-02-22 2002-12-31 Suntory Limited Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient
EP1174151B1 (en) 2000-02-22 2007-01-24 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Therapeutic treatment of eosinophilia using chymase inhibitors as the active ingredient
AU2001295952A1 (en) 2000-10-19 2002-04-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel remedies or preventives for angiostenosis
US6919365B2 (en) 2001-04-11 2005-07-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazolidinedione derivatives and use thereof as drugs
WO2003007964A1 (fr) 2001-07-18 2003-01-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remede ou agent preventif de cardiopathie ou d'anevrysme contenant un compose d'inhibition de la chymase
DE60212675T2 (de) 2001-10-19 2007-06-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phosphonsäureverbindungen als inhibitoren von serinproteasen
CN1435408A (zh) * 2002-02-01 2003-08-13 中国科学院化学研究所 α位有取代基的β－氨基酸的一步加氢合成法
WO2003078419A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivative
JP2003342265A (ja) 2002-05-22 2003-12-03 Senju Pharmaceut Co Ltd トリアゾリジン誘導体およびその医薬用途
JPWO2004007464A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 イミダゾール誘導体
JP2004067584A (ja) 2002-08-06 2004-03-04 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドン誘導体
PT1556362E (pt) * 2002-10-18 2008-06-16 Merck & Co Inc Compostos beta-amino heterocíclicos inibidores da dipeptidil peptidase para o tratamento ou prevenção da diabetes
JP4427266B2 (ja) 2003-03-28 2010-03-03 第一ファインケミカル株式会社 β−アラニン誘導体およびその製造方法
EP1640369A4 (en) 2003-06-27 2007-10-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co THIAZOLIMINE COMPOUND AND OXAZOLIMINE COMPOUND
OA13247A (en) 2003-09-03 2007-01-31 Pfizer Phenyl or pyridyl amide coumpounds as prostaglandin E2 antagonists.
JP2007512364A (ja) 2003-11-21 2007-05-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼインヒビター
EP1716160B1 (en) 2004-01-23 2010-12-29 Janssen Pharmaceutica NV Novel inhibitors of chymase
US20090036495A1 (en) * 2004-04-20 2009-02-05 Pfizer, Inc. Combinations Comprising Alpha-2-Delta Ligands and Ep4 Receptor Antagonists
RU2448099C2 (ru) * 2004-12-02 2012-04-20 Дайити Санкё Компани, Лимитед 7-членные циклические соединения, способы их получения и их фармацевтическое применение
JP2008542198A (ja) * 2005-05-06 2008-11-27 ファイザー・リミテッド β‐アミノ酸誘導体

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