JP4394959B2 - Ａｋｔ活性の阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、セリン／トレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られている）の一つ以上のアイソフォームの活性の阻害剤である化合物を含有する２，３−ジフェニルピラジンに関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物および癌の治療における本化合物の使用方法にも関する。

アポトーシス（細胞自己死）は、胚発生ならびに変性神経細胞性疾患、心臓血管疾患および癌などの様々な疾病の病理発生において本質的な役割を果たす。最近の研究は、細胞自己死の調節または実行に関与する様々な前（ｐｒｏ−）および抗（ａｎｔｉ−）アポトーシス遺伝子産物の同定を導いた。Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘ_Ｌなどの抗アポトーシス遺伝子の発現は、様々な刺激により誘発されるアポトーシス細胞死を抑制する。他方、ＢａｘまたはＢａｄなどの前アポトーシス遺伝子の発現は、細胞自己死につながる（Ａａｍｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３２２−１３２６（１９９８））。細胞自己死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含むカスパーゼ−１関連プロテイナーゼによって媒介される（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３１２−１３１６（１９９８））。

ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であるようである（Ｋｕｌｉｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７：１５９５−１６０６（１９９７）；Ｆｒａｎｋｅら， Ｃｅｌｌ，８８：４３５−４３７（１９９７）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら，Ｎａｔｕｒｅ ３８５：５４４−５４８（１９９７）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｄｕｄｅｋら，Ｓｃｉｅｎｃｅｍ，２７５：６６１−６６５（１９９７））。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することにより様々な条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら，１９９７、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ １９９７）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の生産を導き、それが、今度は、プレックストリン相同（ＰＨ）ドメインを含むセリン／トレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、その活性化を促進する（Ｆｒａｎｋｅら，Ｃｅｌｌ，８１：７２７−７３６（１９９５）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｎｅｃｅ，２７７：５３４（１９９７）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０：２６２−２６７（１９９８）；Ａｌｅｓｓｉら，ＥＭＢＯ Ｊ．１５：６５４１−６５５１（１９９６））。ＰＩ３Ｋの特異的阻害剤または優性陰性Ａｋｔ／ＰＫＢ変異体は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を完全に破壊する。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはウォルトマンニン）が上流のキナーゼによりＡｋｔ／ＰＫＢの活性化を遮断することは、以前に開示されている。加えて、構成活性ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異体の導入は、細胞が細胞自己死を正常に経験する条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら，１９９７、Ｄｕｄｅｋら，１９９７）。

人間の腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ２が有意な数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：９２６７−９２７１（１９９２））および膵臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３６３６−３６４１（１９９６））において過発現されることを示した。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌細胞系および前立腺癌細胞系において過発現されることがわかった（Ｎａｋａｔａｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９））。

腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸塩を特異的に除去する蛋白質および脂質ホスファターゼであり、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の陰性調節因子である（Ｌｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：１９４３−１９４７（１９９７）、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら，Ｃｅｌｌ ９５：２９−３９（１９９８）、Ｓｕｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６：６１９９−６２０４（１９９９））。ＰＴＥＮの生殖細胞系突然変異は、カウデン病などのヒト癌症候群の原因である（Ｌｉａｗら，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６：６４−６７（１９９７））。人間の腫瘍においてＰＴＥＮが欠失しているパーセンテージは高く、機能性ＰＴＥＮを伴わない腫瘍細胞系は、高レベルの活性化Ａｋｔを示す（Ｌｉら，上記、Ｇｕｌｄｂｅｒｇら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：３６６０−３６６３（１９９７）、Ｒｉｓｉｎｇｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：４７３６−４７３８（１９９７））。

これらの観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を果たすことを証明している。

第二メッセンジャー調節型セリン／トレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔ／ＰＫＢサブファミリーの三つのメンバーが、特定されており、それぞれＡｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγと呼ばれいている。それらのアイソフォームは、特に、触媒ドメインをコードする領域において相同性である。Ａｋｔ／ＰＫＢは、ＰＩ３Ｋシグナリングに応えて発生するリン酸化事象により活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜イノシトールリン脂質をリン酸化し、その結果、第二メッセンジャー、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸およびホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸を生じる。これらが、Ａｋｔ／ＰＫＢのＰＨドメインに結合することは証明されている。Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化の現モデルは、この酵素が３’−リン酸化ホスホイノシチドにより膜に動員され、そこで上流のキナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位のリン酸化が発生すると提案している（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６：５３４（１９９７）；Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：６７３−６７４（１９９８））。

Ａｋｔ１／ＰＫＢαのリン酸化は、二つの調節部位、触媒ドメイン活性化ループにおけるＴｈｒ^３０８およびそのカルボキシ末端付近のＳｅｒ^４７３で生じる（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉら，ＥＭＢＯ Ｊ．１５：６５４１−６５５１（１９９６）およびＲ．Ｍｅｉｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：３０４９１−３０４９７（１９９７））。同等の調節リン酸化部位が、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγに発生する。その活性化ループ部位でＡｋｔ／ＰＫＢをリン酸化する上流のキナーゼは、クローニングされており、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ１）と呼ばれている。ＰＤＫ１は、Ａｋｔ／ＰＫＢばかりでなく、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清およびグルココルチコイド調節性キナーゼ（ＳＧＫ）、ならびにプロテインキナーゼＣもリン酸化する。カルボキシ末端付近のＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位をリン酸化する上流のキナーゼはまだ特定されていないが、最近の報告は、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、または自己リン酸化に対する一定の役割を暗示している。

Ａｋｔ活性化および活性の阻害は、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンなどの阻害剤でＰＩ３Ｋを阻害することにより達成することができる。しかし、ＰＩ３Ｋの阻害は、三つすべてのＡｋｔアイソザイムばかりでなく、ＴｅｃファミリーのチロシンキナーゼなどのＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３依存性である他のＰＨドメイン含有シグナリング分子に対しても無差別に作用する可能性がある。さらに、ＰＩ３Ｋに依存性である成長シグナルによりＡｋｔを活性化することができることは、開示されている。

あるいは、Ａｋｔ活性は、上流のキナーゼＰＤＫ１の活性を遮断することにより阻害することができる。特異的ＰＫＤ１阻害剤は、開示されていない。もう一度言うが、ＰＤＫ１の阻害は、結果として、非特異的ＰＫＣアイソフォーム、ＳＧＫおよびＳ６キナーゼなどの、活性がＰＤＫ１に依存する多数のプロテインキナーゼの阻害を生じることとなろう（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０：４３９−４４８（２０００）。

Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害剤である新規化合物を提供することが、本発明の目的である。

Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害剤である新規化合物を含む医薬組成物を提供することも、本発明の目的である。

Ａｋｔ／ＰＫＢ活性のそうした阻害剤を投与することを含む癌の治療方法を提供することも、本発明の目的である。

（発明の要約）
本発明は、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性を阻害する２，３−ジフェニルピラジン部分を含む化合物を提供する。詳細には、開示する化合物は、一つまたは二つのＡｋｔ／ＰＫＢアイソフォームを選択的に阻害する。本発明は、そうした阻害性化合物を含む組成物および癌の治療が必要な患者に前記化合物を投与することによりＡｋｔ／ＰＫＢ活性を阻害する方法も提供する。

（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害に有用である。本発明の第一の実施態様において、本Ａｋｔ活性の阻害剤は、
下記式Ａ：

（式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、２、３、４、５または６であり；
Ｒ^１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ_２、
２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^２は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）ＣＨＯ、
１８）ＮＯ_２、
１９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６−過フルオロアルキルから独立して選択されるか、
Ｒ^３とＲ^４とが結合して、−（ＣＨ_２）_ｔ−［この場合、炭素原子のうちの１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）−から選択された部分により場合によっては置換されている］を形成しており；
Ｒ^５およびＲ^６は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
３）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
４）アリール、
５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
６）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
７）ヘテロシクリル、
８）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
９）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１０）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択されるか、
Ｒ^５およびＲ^６をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｑで場合によっては置換されており、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基でも場合によっては置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択されるか、
Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^ｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
２０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
から選択され；
Ｒ^ａは、置換もしくは非置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、置換もしくは非置換（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、置換もしくは非置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）過フルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^ｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から選択される）
またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって示される。

もう一つの実施態様において、本発明の阻害剤は、
下記式Ｂ：

（式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、２、３、４、５または６であり；
Ｑは、−ＮＲ^７Ｒ^８、アリールおよびヘテロシクリル（この場合、前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｚから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている）から選択され；
Ｒ^１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ_２、
２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^２は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）ＣＨＯ、
１８）ＮＯ_２、
１９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６−過フルオロアルキルから独立して選択されるか、
Ｒ^３とＲ^４とが結合して、−（ＣＨ_２）_ｔ−［この場合、炭素原子のうちの１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）−から選択された部分により場合によっては置換されている］を形成しており；
Ｒ^７およびＲ^８は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択されるか、
Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^ｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
２０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
から選択され；
Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）過フルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^ｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から選択される）
またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって示される。

もう一つの実施態様において、本発明の阻害剤は、
下記式Ｃ：

（式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
Ｑは、−ＮＲ^７Ｒ^８およびヘテロシクリル（この場合、前記ヘテロシクリルは、Ｒ^ｚから選択された１または２個の置換基で場合によっては置換されている）から選択され；
Ｒ^１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ_２、
２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^２は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）ＣＨＯ、
１８）ＮＯ_２、
１９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択されるか、
Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^ｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、および
２０）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、
２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
から選択され；
Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）過フルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^ｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から選択される）
またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって示される。

もう一つの実施態様において、本発明の阻害剤は、
下記式Ｃ：

（式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
Ｑは、−ＮＲ^７Ｒ^８、フェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、キノリニルおよびイソキノリニル（この場合、前記ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、キノリニルおよびイソキノリニルは、Ｒ^ｚで場合によっては置換されている）から選択され；
Ｒ^１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ_２、
２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^２は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）ＣＨＯ、
１８）ＮＯ_２、
１９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択されるか、
Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^ｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
２０）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、
２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
から選択され；
Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^ｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から選択される）
またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって示される。

もう一つの実施態様において、本発明の阻害剤は、
下記式Ｄ：

（式中、
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
Ｑは、−ＮＲ^７Ｒ^８、

から選択され；
Ｒ^１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ_２、
２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^２は、
１）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロシクリル、
４）ＣＯ_２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
（この場合、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から独立して選択されるか、
Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^ｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、および
２０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
２５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
（この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
から選択され；
Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^ｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
（この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
から選択される）
またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって示される。

本発明の具体的な化合物には、
１−｛１−［４−（６−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（５−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛４−［５−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；および
１−（１−｛４−［６−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
またはその医薬適合性の塩が挙げられる。

本発明の具体的なＴＦＡ塩には、
１−｛１−［４−（６−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（５−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛４−［５−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；および
１−（１−｛４−［６−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
が挙げられる。

本発明のさらなる具体的な化合物には、

またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体が挙げられる。

本発明のさらなる具体的なＴＦＡには、

またはそれらの立体異性体が挙げられる。

本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｏｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているような）不斉中心、キラル軸およびキラルプレートを有することがあり、また、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々のジアステレオマーとして発生することがあり、光学異性体、すべてのそうした立体異性体を含む可能なすべての異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。

加えて、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、片方の互変異性構造しか描かれていなかったとしても、両方の互変異性型が本発明の範囲に包含されるものと解釈する。例えば、下の化合物Ａに対する一切の特許請求は、互変異性構造Ｂ、およびその逆、ならびにそれらの混合物を包含すると理解される。ベンズイミダゾロニル部分の二つの互変異性型も本発明の範囲内である。

いずれかの可変項（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｚなど）がいずれかの構成要素の中に一回以上出現する時、各出現時のその定義は、他のいずれの出現時のものとも独立である。また、置換基および可変項の組み合わせは、そうした組合わせが結果的に安定な化合物を生じる場合にのみ許される。置換基から環構造の中へと描かれている線は、示されている結合が、置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを表している。その環構造が多環式である場合、その結合は、最も近い環上のみ存在する適する炭素原子のいずれかに結合していると解釈する。

本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発原料から当該技術分野において知られている技術ならびに下に記載する方法により容易に合成することができる化合物を生じるように、通常の当業者が選択できるとものと理解される。置換基が、それ自体、１個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、結果的に構造が安定であれば、同じ炭素原子上にあってもよいし、または異なる炭素上にあってもよいと理解される。「１個以上の置換基で場合によっては置換されている」という言い回しは、「少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されている」という言い回しと同等であるとお考えいただきたく、そうした場合、好ましい実施態様は、０から３個の置換基を有する。

本明細書中で用いられる場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものと解釈する。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」の場合のようなＣ_１〜Ｃ_１０は、直鎖または分枝鎖配列で炭素原子を１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合されている指示された炭素原子数の環状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。

炭素原子数が指定されていない場合、用語「アルケニル」は、炭素原子を２から１０個と炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、一つの炭素−炭素二重結合が存在し、４以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在し得る。故に、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、炭素原子を２〜６個有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、二重結合を含有していてもよく、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。

用語「アルキニル」は、炭素原子を２から１０個と炭素−炭素三重結合を少なくとも一つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素ラジカルを指す。三つ以下の三重結合が存在できる。故に、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」は、炭素原子を２から６個有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、三重結合を含有していてもよく、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。

一定の例では、置換基は、（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリールなど、零を含む炭素数範囲を伴って定義することができる。アリールが、フェニルであると考えられる場合、この定義は、フェニルそれ自体ならびに、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを包含する。

本明細書中で用いられる場合、「アリール」は、少なくとも一方の環が芳香族である、各環の原子数が７以下のあらゆる安定な単環式または二環式の炭素環を意味するものと解釈する。そうしたアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は、芳香族環経由であると理解される。

本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一方の環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択されたヘテロ原子を１から４個含有する、各環の原子数が７以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられるが、それらに限定されない。下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、へテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香族環経由であるか、へテロ原子を含有する環経由であると理解される。置換基Ｑについてのそうしたヘテロアリール部分には、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルおよび４−イソキノリニルが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択されたヘテロ原子を１から４個含有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味すると解釈され、二環式の基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリールならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキサタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子経由で、またはヘテロ原子経由で発生し得る。

好ましくは、複素環は、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。

当業者にはご理解いただけるように、本明細書中で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含するものと解釈する。

本明細書中で用いられる場合、特に別様に定義されていなければ、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル、置換ヘテロアリール、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニルおよび置換複素環は、化合物の残部への結合点に加えて１から３個の置換基を含有する部分を含む。好ましくは、そうした置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリルおよびＣ_１〜Ｃ_２０アルキルを含む（しかし、これらに限定されない）基から選択される。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル（モルホリニル、ピペリジニルなど）などから選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、１個の置換基がオキソであり、その他がＯＨであるならば、以下のものがその定義に包含される：−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ（Ｏ）など。

Ｒ^１がオキソである時の前記部分の形には、以下の構造：

が挙げられるが、これらは単に例示的な意味を有するものであり、限定ではない。

Ｒ^３およびＲ^４の定義において、同じ炭素上のＲ^３とＲ^４が結合して−（ＣＨ_２）_ｔ−を形成している時、形成される部分は、以下：

によって示される。

加えて、そうした環状部分は、へテロ原子（複数を含む）を場合によっては含むことがある。そうしたヘテロ原子含有環状部分の例には、

が挙げられるが、これらに限定されない。

一定の例では、Ｒ^５およびＲ^６を、ならびにＲ^７およびＲ^８をそれらをそれらが結合している窒素原子と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されていると定義される。こうして形成され得る複素環の例には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されず、また、前記複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上（好ましくは、１、２または３個）の置換基で場合によっては置換されていることもお忘れなきように：

好ましくは、Ｒ^１は、Ｒ^ｚから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＯ_２アリールおよびＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８から選択される。より好ましくは、Ｒ^１は、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される。

好ましくは、Ｒ^２は、Ｒ^ｚから選択された１個の置換基で場合によっては置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、ＣＮおよびハロゲンから選択される。

Ｈおよび−ＣＨ_３から選択されるＲ^３およびＲ^４の定義も好ましい。さらに好ましいＲ^３およびＲ^４は、Ｈである。

好ましくは、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｒ^ｚから選択された１から２個の置換基で場合によっては置換されている、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択される。さらに好ましくは、Ｒ^７およびＲ^８は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される。

好ましくは、Ｑは、下記：

（これらの式中、Ｒ^ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびハロゲンから選択される）
から選択される。

式Ａの化合物の遊離形ならびにその医薬適合性の塩および立体異性体も、本発明に包含される。本明細書に例示されている特定の単離化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形」は、塩でない形のアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩には、本明細書に記載されている特定の化合物を例示する単離塩ばかりでなく、式Ａの化合物の遊離形のすべての典型的な医薬適合性の塩も含まれる。記載されている特定の塩化合物の遊離形は、当該技術分野において知られている技術を使用して単離することができる。例えば、前記遊離形は、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム希薄水溶液などの適する塩基希薄水溶液で前記塩を処理することにより、再生することができる。遊離形は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的性質においては多少それらそれぞれの塩の形態と異なることがあるが、本発明のために、他の点では、それらの酸性および塩基性の塩は、それぞれの遊離形と製薬学的に等価である。

本化合物の医薬適合性の塩は、塩基性または酸性部分を含有する本発明の化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、適する溶媒中または様々な組み合わせの溶媒中で遊離塩基と化学量論量または過剰の望ましい塩形成性無機または有機酸とを反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって生成される。

故に、本発明の化合物の医薬適合性の塩には、塩基性の本化合物と無機または有機酸を反応させることによって生成されるような本発明の化合物の通常の非毒性塩が挙げられる。例えば、通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸およびこれらに類するものなどの無機酸から誘導されたもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するものなどの有機酸から調製された塩が挙げられる。

本発明の化合物が酸性である時、適する「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導された塩には、第一、第二および第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。

上に記載した医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈｒａｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９により、さらに充分に記載されている。

本発明の化合物は、生理条件下ではカルボキシル基などの本化合物中の脱プロトン化酸性部分がアニオン性であり得るため、分子内塩または両性イオンである可能性があること、それにまた、この電子電荷が、第四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化塩基性部分のカチオン電荷に対してバランスを失うことがあることにも注目されよう。

本発明の化合物は、Ａｋｔの活性の阻害剤であり、故に、癌、特に、Ａｋｔおよび／またはＧＳＫ３の活性の不整に関連した癌の治療に有用である。そうした癌には、卵巣癌、膵臓癌および乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の実施態様において、本化合物は、その阻害効率がＰＨドメインに依存する選択的阻害剤である。この実施態様において、本化合物は、ＰＨドメインを欠くトランケーテッドＡｋｔ蛋白質に対してインビトロで阻害活性の低下を示すか、またはインビトロで阻害活性を示さない。

さらなる実施態様において、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ１とＡｋｔ２両方の選択的阻害剤およびＡｋｔ２とＡｋｔ３両方の選択的阻害剤から成る群より選択される。

もう一つの実施態様において、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ３の選択的阻害剤、およびこれら三つのＡｋｔアイソフォームのうちの二つの選択的阻害剤から成る群より選択される。

もう一つの実施態様において、本化合物は、三つすべてのＡｋｔアイソフォームの選択的阻害剤であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ領域またはＰＨドメインとヒンジ領域の両方を欠失するように修飾されているようなＡｋｔアイソフォーム一つ、二つおよびすべてに対する阻害剤ではない。

さらに、本発明は、製薬学的有効量の本化合物をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、Ａｋｔ活性の阻害方法に関する。

本発明の化合物は、標準的な製薬学的実践に従って、医薬組成物中、単独でまたは好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤または希釈剤と併用で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、経口投与または非経口投与（静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸内経路および局所経路の投与を含む）することができる。

本活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ローゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そうした組成物は、薬剤として洗練されている、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択された一つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの錠剤は、コーチングされていなくてもよいし、または薬物の不快な味を隠蔽するために、もしくは胃腸管の中での崩壊および吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を提供するために、公知の手法によりコーチングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味隠蔽材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を利用することができる。

経口使用のための調合物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールまたは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチンであるか、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンであるか、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）であるか、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、一つ以上の保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの一つ以上の甘味剤を含有することもできる。

油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または液体パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じることができる。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、すでに上で述べたものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アルコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。

本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であることもできる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油であってもよいし、鉱物油、例えば液体パラフィンであってもよいし、またはこれらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ホスファチド、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記乳剤は、甘味剤、着香剤および保存薬も含有し得る。

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。そうした調合物は、粘滑剤、保存薬、着香剤、着色剤および酸化防止剤も含有し得る。

本医薬組成物は、無菌注射用水溶液の形態であることもできる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。

無菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることもできる。例えば、活性成分は、最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解することができる。その後、その油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルジョンを生成する。

前記注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の循環濃度を一定に保つような方法で前記溶液またはマイクロエマルジョンを投与すると有利であり得る。そうした一定濃度を保つために、持続性静脈送達装置を利用することができる。そうした装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。

本医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として適便に利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に使用される。

式Ａの化合物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合物することにより調製することができる。そうした材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。

局所使用には、式Ａの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される（この適用のために、局所適用は、口内洗浄およびうがいを包含するものとする）。

本発明の化合物は、適する鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所使用により、または通常の当業者によく知られている経皮パッチの形態を使用する経皮経路により、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、その投薬量の投与は、勿論、その薬剤投与形核を通して間欠的ではなく継続的である。

本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定された成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の成分を指定された量で組合わせることによって直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するものと解釈する。

加えて、本発明の化合物は、１９９０年１２月１１日出願の米国特許第４，９７６，６９７号に記載されているものなどのゲル押出機構（ＧＥＭ）装置を使用して、その必要がある哺乳動物に投与することができる。前記特許は、本明細書に参照して組み込まれる。

本化合物は、治療する状態に対してそれらが特に有用であるため選択される他のよく知られている治療薬と共同投与することもできる。

本化合物は、公知の治療薬および抗癌剤との併用にも有用である。例えば、本化合物は、公知の抗癌剤との併用に有用である。本開示化合物と他の抗癌剤または化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。そうした薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ編集、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。通常の当業者は、薬物の個々の性質および関係する癌を基に、薬物の併用が有用であることを識別することができる。そうした抗癌剤には、以下のものが挙げられる：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の脈管形成抑制剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法とともに施すと、特に有用である。

一つの実施態様において、本化合物は、以下のものを含む公知の抗癌剤と併用にも有用である：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の脈管形成抑制剤。

「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害す化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、および３Ｈ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。

「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、そのメカニズムにかかわらず、アンドロゲンのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステリドおよび他の５・−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。

「レチノイド受容体モジュレータ」は、そのメカニズムにかかわらず、レチノイドのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害する化合物を指す。そうしたレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。

「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化性化合物、微小管抑制剤／微小管安定剤、有糸***キネシンの阻害剤、代謝拮抗物質；成体応答調節物質；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血性成長因子、モノクローナル抗体を標的にした治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む、細胞死の原因となる、または主として細胞の機能化に直接干渉することにより細胞増殖を抑制する、または細胞収縮を抑制するか、細胞収縮に干渉する化合物を指す。

細胞毒性剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラミムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開公報第００／５００３２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。

低酸素活性化性化合物の一例は、チラパザミンである。

プロテオソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。

微小管抑制剤／微小管安定剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。

トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’；６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。

有糸***カイネシン、特にヒト有糸***キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開公報第０１／３０７６８号および同第０１／９８２７８号、ならびに係属中の米国特許出願第６０／３３８，７７９号（２００１年１２月６日出願）、同第６０／３３８，３４４号（２００１年１２月６日出願）、同第６０／３３８，３８３号（２００１年１２月６日出願）、同第６０／３３８，３８０号（２００１年１２月６日出願）、同第６０／３３８，３７９号（２００１年１２月６日出願）および同第６０／３４４，４５３号（２００１年１１月７日出願）に記載されている。一つの実施態様において、有糸***キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、オーロラキナーゼの阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。

「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アナノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキサロゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブなどの代謝拮抗物質が挙げられる。

モノクローナル抗体を標的にした治療薬の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位元素を有する治療薬が挙げられる。例として、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害活性を有する化合物は、当該技術分野においてよく知られているアッセイを使用して容易に特定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号のカラム６および国際公開公報第８４／０２１３１号の３０から３３頁に記載されているまたは挙げられているアッセイを参照のこと。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」と「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は、本明細書中で用いられる時、同じ意味である。

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＢＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第、４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号参照）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を挙げることができるが、これらに限定されない。本方法に使用することができるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「コレステロール低下剤（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，８５−８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で用いられる場合、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物のすべての医薬適合性のラクトンおよび開環酸形（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）ならびに塩およびエステル形を包含し、それ故、そうした塩、エステル、開環酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲に包含される。ラクトン部分およびその対応する開環酸形の実例を構造ＩおよびＩＩとして下に示す。

開環酸形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩およびエステル形をその開環酸から生成することができ、そうしたすべての形が、本明細書中で用いられる場合の用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」に包含される。一つの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシムバスタチンから選択され、さらなる実施態様では、シムバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関しての用語「医薬適合性の塩」は、遊離酸と適する有機または無機塩基とのの反応によって一般に調製される本発明において利用される化合物の非毒性塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味するものとする。塩形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩を挙げることができるが、これらに限定されない。

記載したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収されるとその薬物形を放出するように分解し、その薬物に改善された治療効力を生じさせるプロドラッグとして作用することができる。

「プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−蛋白質転移酵素（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−蛋白質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−蛋白質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ。Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含むプレニル−蛋白質転移酵素のいずれか一つまたはあらゆる組み合わせを阻害する化合物を指す。プレニル−蛋白質転移酵素阻害化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］−ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが挙げられる。

プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤の他の例は、以下の公報および特許において見出すことができる：国際公開公報第９６／３０３４３号、同第９７／１８８１３号、同第９７／２１７０１号、同第９７／２３４７８号、同第９７／３８６６５号、同第９８／２８９８０号、同第９８／２９１１９号、同第９５／３２９８７号、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０ ６４８ ２２１号、同第０ ６７５ １１２号、同第０ ６０４ １８１号、同第０ ６９６ ５９３号、国際公開公報第９４／１９３５７号、同第９５／０８５４２号、同第９５／１１９１７号、同第９５／１２６１２号、同第９５／１２５７２号、同第９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、国際公開公報第９５／１０５１５号、同第９５／１０５１６号、同第９５／２４６１２号、同第９５／３４５３５号、同第９５／２５０８６号、同第９６／０５５２９号、同第９６／０６１３８号、同第９６／０６１９３号、同第９６／１６４４３号、同第９６／２１７０１号、同第９６／２１４５６号、同第９６／２２２７８号、同第９６／２４６１１号、同第９６／２４６１２号、同第９６／０５１６８号、同第９６／０５１６９号、同第９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、国際公開公報第９６／１７８６１号、同第９６／３３１５９号、同第９６／３４８５０号、同第９６／３４８５１号、同第９６／３００１７号、同第９６／３００１８号、同第９６／３０３６２号、同第９６／３０３６３号、同第９６／３１１１１号、同第９６／３１４７７号、同第９６／３１４７８号、同第９６／３１５０１号、同第９７／００２５２号、同第９７／０３０４７号、同第９７／０３０５０号、同第９７／０４７８５号、同第９７／０２９２０号、同第９７／１７０７０号、同第９７／２３４７８号、同第９７／２６２４６号、同第９７／３００５３号、同第９７／４４３５０号、同第９８／０２４３６号、および米国特許第５，５３２，３５９号。脈管形成におけるプレニル−蛋白質転移酵素阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、３５巻、９号、１３９４−１４０１頁（１９９９）を参照のこと。

「脈管形成抑制剤」は、メカニズムにかかわらず、新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。脈管形成抑制剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤［アスポリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ、８９巻、７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ、６９巻、４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、１０８巻、５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、２３８巻、６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７２巻、８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．、３１３巻、７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１６巻、１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７５巻、１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５７巻、１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ、９３巻、７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２巻、７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１１６頁（１９９９））を含む］、ステロイド性抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７巻、９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；国際公開公報第００／４４７７７号および同第００／６１１８６号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。

脈管形成を調節または抑制し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝固およびフィブリン溶解系を調節または抑制する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における論評を参照のこと）。凝固およびフィブリン溶解経路を調節または阻害する薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｒｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）および同第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。

「細胞サイクルチェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞サイクルチェックポイントシグナルを変換し、それによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に感作させるプロテインキナーゼを阻害する化合物を指す。そうした薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体的な例は、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｓｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２である。

「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル変換カスケードを阻害する化合物を指す。そうした薬剤には、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）およびＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が挙げられる。本発明は、国際公開公報第０２／０８３０６４号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号および同第０２／０８３１３８号に記載されているような様々なＡｋｔアイソザイム特異的阻害剤との併用も包含する。

ＮＳＡＩＤとの併用は、効力あるＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書の意図として、ＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより測定した時にＣＯＸ−２の阻害についてのＩＣ_５０が１μＭ以下であるならば、効力がある。

本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の意図として、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ_５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ_５０の比率により判断した時、少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。そうした化合物には、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の同第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の同第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の同第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の同第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の同第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の同第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の同第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の同第５，６０４，２０６号、１９９７年１２月１６日発行の同第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日発行の同第５，７１０，１４０号、１９９４年７月２１日発行の国際公開公報第９４／１５９３２号、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の同第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の同第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の同第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の同第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の同第５，６３３，２７２号および１９９９年８月３日発行の同第５，９３２，５９８号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。これらはすべて、本明細書に参照して組み込まれる。

本治療方法に特に有用であるＣＯＳ−２の阻害剤は、
下記３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：

および下記５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：

またはそれらの医薬適合性の塩である。

上に記載したＣＯＸ−２阻害剤化合物の調製についての一般的および具体的な合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の同第５，８６１，４１９号および１９９９年１２月１４日発行の同第６，００１，８４３号において見出せる。これらはすべて、本明細書に参照して組み込まれる。

特異的ＣＯＸ−２阻害剤として記載されており、従って、本発明に有用である化合物には、以下のものまたはそれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない：

特異的ＣＯＸ−２阻害剤として記載されており、従って、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および公報において見出すことができる：１９９４年７月２１日発行の国際公開公報第９４／１５９３２号、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の同第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の同第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の同第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の同第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の同第５，６３３，２７２号、および１９９９年８月３日発行の同第５，９３２，５９８号。これらは、本明細書に参照して組み込まれる。

特異的ＣＯＸ−２阻害剤であり、従って、本発明に有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および公報において見出すことができる：１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の同第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の同第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の同第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の同第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の同第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の同第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の同第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の同第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の同第５，６９８，５８４号、および１９９８年１月２０日発行の同第５，７１０，１４０号。これらは、本明細書に参照して組み込まれる。

脈管形成抑制剤の他の例には、エドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタノースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−ビス［イミノ−Ｎ−メチル］−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。

上で用いられているような「インテグリン遮断薬」は、α_ｖβ_３インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物、α_ｖβ_５インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物、α_ｖβ_３インテグリンとα_ｖβ_５インテグリン両者への生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物、および毛細血管内皮細胞で発現された特定のインテグリン（複数を含む）の活性に拮抗する、前記活性を抑制するまたは妨げる化合物を指す。この用語は、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの拮抗作用も指す。この用語は、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンのあらゆる組み合わせに対する拮抗作用も指す。

チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、スルホン酸４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタン、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。

抗癌化合物以外の化合物との併用も、本方法に包含される。例えば、本特許請求化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作動薬およびＰＰＡＲ−デルタ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）作動薬との併用は、一定の悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞におけるＰＰＡＲ−γの発現および脈管形成へのその関与は、文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γ作動薬が、インビトロでＶＥＧＦに対する脈管形成性応答を阻害することが証明された。マウスにでは、マレイン酸トログリタゾンとマレイン塩酸ロシグリタゾンの両方が、網膜新生血管形成の発現を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γ作動薬およびＰＰＡＲ−γ／α作動薬の例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピログリタゾンなど）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されているもの）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示されているもの）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のもう一つの実施態様は、癌を治療するための本開示化合物と遺伝子療法との併用である。癌の治療に対する遺伝学的戦略の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，８７６−８８９頁，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照のこと。遺伝子療法は、何らかの腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。そうした遺伝子の例には、組換えウイルス媒介遺伝子伝達により送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬のアデノウイルス媒介送達は、マウスにおける脈管形成依存性腫瘍成長および播種を抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ）」，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，１９９８年８月；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロン・ガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００：１６４：２１７−２２２）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポーター蛋白質の発現を随伴するＭＤＲの阻害剤と併用で投与することもできる。そうしたＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）が挙げられる。

本発明の化合物は、制吐薬と併用して、本発明の化合物の単独での使用または放射線療法との併用により生じうる急性、遅発性、晩期および先行嘔吐を含む悪心または嘔吐を治療することができる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体拮抗薬；オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作動薬；Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、または米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に開示されているような他のものなどのコルチコステロイド；フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなどの抗ドーパミン作動薬と併用することができる。本化合物の投与によって生じ得る嘔吐の治療または予防には、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される制吐薬との併用療法が好ましい。

本発明の化合物との併用に有用なニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開第０ ３６０ ３９０号、同第０ ３９４ ９８９号、同第０ ４２８ ４３４号、同第０ ４２９ ３６６号、同第０ ４３０ ７７１号、同第０ ４３６ ３３４号、同第０ ４４３ １３２号、同第０ ４８２ ５３９号、同第０ ４９８ ０６９号、同第０ ４９９ ３１３号、同第０ ５１２ ９０１号、同第０ ５１２ ９０２号、同第０ ５１４ ２７３号、同第０ ５１４ ２７４号、同第０ ５１４ ２７５号、同第０ ５１４ ２７６号、同第０ ５１５ ６８１号、同第０ ５１７ ５８９号、同第０ ５２０ ５５５号、同第０ ５２２ ８０８号、同第０ ５２８ ４９５号、同第０ ５３２ ４５６号、同第０ ５３３ ２８０号、同第０ ５３６ ８１７号、同第０ ５４５ ４７８号、同第０ ５５８ １５６号、同第０ ５７７ ３９４号、同第０ ５８５ ９１３号、同第０ ５９０ １５２号、同第０ ５９９ ５３８号、同第０ ６１０ ７９３号、同第０ ６３４ ４０２号、同第０ ６８６ ６２９号、同第０ ６９３ ４８９号、同第０ ６９４ ５３５号、同第０ ６９９ ６５５号、同第
０ ６９９ ６７４号、同第０ ７０７ ００６号、同第０ ７０８ １０１号、同第０ ７０９ ３７５号、同第０ ７０９ ３７６号、同第０ ７１４ ８９１号、同第０ ７２３ ９５９号、同第０ ７３３ ６３２号および同第０ ７７６ ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開公報第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第
９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／１５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９１３７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号および同第９７／２１７０２；ならびに英国特許公開第２ ２６６ ５２９号、同第２ ２６８ ９３１号、同第２ ２６９ １７０号、同第２ ２６９ ５９０号、同第２ ２７１ ７７４号、同第２ ２９２ １４４号、同第２ ２９３ １６８号、同第２ ２９３ １６９号および同第２ ３０２ ６８９号に充分に記載されている。そうした化合物の調製は、上述の特許および公報に充分に記載されている。これらの特許および公報は、本明細書に参照して組み込まれる。

一つの実施態様において、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはその医薬適合性の塩から選択される。

本発明の化合物は、貧血に治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。そうした貧血治療薬は、例えば、継続的赤血球生成受容体アクチベータ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）（エポエチンアルファなど）である。

本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。そうした好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の生産および機能を調節する造血細胞成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチンが挙げられる。

本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などの免疫強化薬とともに投与することもできる。

故に、本発明の範囲は、
１）エストロゲン受容体モジュレータ、
２）アンドロゲン受容体モジュレータ、
３）レチノイド受容体モジュレータ、
４）細胞毒性剤、
５）増殖抑制剤、
６）プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）脈管形成抑制剤、
１１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作動薬、
１３）固有多剤耐性の抑制剤、
１４）制吐薬、
１５）貧血の治療に有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
１７）免疫強化剤、
１８）細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、および
１９）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤
から選択される第二化合物と本特許請求化合物のとの併用を包含する。

一つの実施態様において、前記第二化合物として使用することができる脈管形成抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一つの実施態様において、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。

放射線療法と併用で、および／または
１）エストロゲン受容体モジュレータ、
２）アンドロゲン受容体モジュレータ、
３）レチノイド受容体モジュレータ、
４）細胞毒性剤、
５）増殖抑制剤、
６）プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）脈管形成抑制剤、
１１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作動薬、
１３）固有多剤耐性の抑制剤、
１４）制吐薬、
１５）貧血の治療に有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
１７）免疫強化剤、
１８）細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、および
１９）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤
から選択される化合物と併用で治療有効量の式Ａの化合物を投与することを含む癌の治療方法も、本特許請求の範囲に包含される。

また、本発明のさらにもう一つの実施態様は、治療有効量の式Ａの化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブと併用で投与することを含む癌の治療方法である。

本発明は、治療有効量の式Ａの化合物をＣＯＸ−２阻害剤と併用で投与することを含む癌の治療または予防方法をさらに包含する。

本発明は、治療有効量の式Ａの化合物および
１）エストロゲン受容体モジュレータ、
２）アンドロゲン受容体モジュレータ、
３）レチノイド受容体モジュレータ、
４）細胞毒性剤、
５）増殖抑制剤、
６）プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）脈管形成抑制剤、
１１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作動薬、
１３）細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、ならびに
１４）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤
から選択される化合物を含む、癌の治療または予防に有用な医薬組成物も包含する。

本発明の組成物をヒト被験者に投与する時、その日用量は、通常は処方する医師によって決定され、それは、一般に、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびにその患者の症状の重症度に従って変化する。

一つの例示的な適用では、適量のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、１日に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約６０ｍｇの間、好ましくは一日に体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約４０ｍｇの間の阻害剤量で行われる。本組成物を含む特定の治療用量には、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害剤約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇが挙げられる。好ましくは、その用量は、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害剤約１ｍｇから約１０００ｍｇを含む。

確認したすべての特許、公報および係属特許出願は、本明細書に参照して組み込まれる。

後続の化学作用の説明および実施例において使用されている略記は、次のとおりである：
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。

本発明の化合物は、文献において知られているか、それらの実験手順に例示されている他の標準的な操作に加えて、後続の図式に示されているような反応を利用することにより調製することができる。従って、下の具体例としての図式は、挙げられている化合物による制限を受けず、また、説明のために用いられているあらゆる特定の置換基による制限を受けない。必然的に、それらの図式に示されているような置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されているものとは相関せず、また、多くの場合、明瞭にするために、本明細書中上記の式Ａの定義のもとで複数の置換基が許される場合でもその化合物に単一の置換基を結合させて示されている。

本発明の化合物を生じるために使用される反応物は、文献で知ることができるか、その実験手順に例示されているような、エステルの加水分解、保護基の切断などの他の標準的な操作に加えて、図式ＩからＩＩに示されているような反応を利用することにより調製される。図式に示されているような置換基ＲおよびＲ^ａは、置換基Ｒ^１およびＲ^２を表すが、環へのそれらの結合点は、単に実例となるものであって、限定を意味しない。

これらの反応を直線的な順番で用いて、本発明の化合物を生じることができ、またはそれらを用いて、図式に記載されているアルキル化反応により後程結合されるフラグメントを合成することができる。

反応図式の概要
必要な中間体は、市販されている場合もあり、または文献手順に従って調製することができる。図式Ｉに示されているように、適切に置換されたフェニルアセチリドをヨウ化銅と反応させて、対応する銅アセチリドＩ−１を生成することができる（例えば、Ｓｏｎｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．；Ｔｏｄａ，Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，４４６７参照）。その後、中間体Ｉを適切に置換された求電子性フェニル部分と反応させて、非対照的に置換されたジフェニルアセチレンＩ−２を生じることができる。ＮＢＳとの反応、その後の加水分解によって、置換ベンジルＩ−３を生じる（例えば、Ｙｕｓｙｂｏｖ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｉｌｉｍｏｎｏｖ，Ｖ．Ｄ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１，２，１３１参照）。様々な置換および非置換ベンジルを購入することもできる。

図式ＩＩは、適切に置換されたブロモメチルベンジルＩＩ−１で出発する本発明の化合物の調製を示している。この中間体を適切に置換されたアミンと反応させて、中間体ＩＩ−２を生じることができ、それを適切なアミノ酸アミドと反応させて、本ピラジニル化合物の位置異性体混合物を生じることができ、これは、通常、クロマトグラフィーによって分離することができる。

本発明のさらなる理解を助けるために実施例を提供する。使用されている特定の材料、種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するためのものではない。

段階１：１−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１−３）
８ｍＬバイアルに、ブロモメチルベンジル（１−１）（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｈｅｍｃａｌｓ、５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジン（１−２）（Ａｌｄｒｉｃｈ、３５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＦＳ−ＤＩＥＡ（８８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．７２ｍｍＬ／ｇ）および乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ、０．３Ｍ）を入れた。そのバイアルをＧｌａｓＣｏｌ回転器に配置し、２時間回転させた。この後、そのバイアルの内容物を１０ｍＬのＢｉｏＲａｄ管に通して濾過し、ＴＨＦで洗浄して、真空下で濃縮した。その後、その粗製材料をＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＭａｓｓ Ｇｕｉｄｅｄ ＨＰＬＣ精製システムで精製して、（１−３）のＴＦＡ塩を薄黄色の固体として得た。解析ＬＣＭＳ：２．４８７分に単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１％ＴＦＡ、傾斜４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，４Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４４０．１９６５；実測値４４０．１９６８。

段階２：１−｛１−［４−（６−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−４）および１−（１−｛４−［５−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−５）
１−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１−３）（１．６６１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ロイシンカルボキサミドＨＣｌ（０．５０１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、一つ口の１００ｍＬフラスコの中で、３０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５／１）に溶解した。その混合溶液を９０℃で１６時間加熱する。この後、その反応溶液を冷却し、真空下で濃縮した。その後、その粗製材料をＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＭａｓｓ Ｇｕｉｄｅｄ ＨＰＬＣ精製システムで精製して、（１−４）および（１−５）のＴＦＡ塩を淡黄色の固体として得た。

（１−４）：解析ＬＣＭＳ：２．６５５分に単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１％ＴＦＡ、傾斜４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値５３４．２８４６；実測値５３４．２８６４。

（１−５）：解析ＬＣＭＳ：２．３４３分に単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１％ＴＦＡ、傾斜４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３９（ｍ，９Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値５３４．２８４６；実測値５３４．２８６４。ＨＲＭＳ，Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値５３４．２８４６；実測値５３４．２８５０。

１−（１−｛４−［５−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２−１）および１−（１−｛４−［６−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２−２）
１−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１−３）（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−トリプトファンカルボキサミド（ＨＣｌ）（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬバイアルの中で、２ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５／１）に溶解した。その混合溶液を９０℃で１６時間加熱する。この後、その反応溶液を冷却し、真空下で濃縮した。その後、その粗製材料をＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＭａｓｓ Ｇｕｉｄｅｄ ＨＰＬＣ精製システムで精製して、（２−１）および（２−２）のＴＦＡ塩を褐色の固体として得た。

（２−１）：解析ＬＣＭＳ：２．３８１分に単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１％ＴＦＡ、傾斜４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，６Ｈ）、７．０７（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．１，２Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ_３８Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値６０７．２８１６；実測値６０７．２７９０。

（２−２）：解析ＬＣＭＳ：２．５５８分に単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１％ＴＦＡ、傾斜４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，６Ｈ）、７．０７（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ_３８Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値６０７．２８１６；実測値６０７．２７９０。

表１の化合物は、図式１および２に示したように合成した。別様に述べられていない限り、示されている化合物のＴＦＡ塩は、Ｍａｓｓ Ｇｕｉｄｅｄ ＨＰＬＣ精製によって単離した。

(実施例１)
ヒトＡｋｔアイソフォームおよびΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローニング
ｐＳ２ｎｅｏベクター（２００１年４月３日にＡＴＣＣにＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２５３として寄託されたもの）を次のように作成した：ｐＲｍＨＡ３ベクター（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１６：１０４３−１０６１（１９８８）に記載されているとおり作成したもの）をＢｇｌＩＩで切断し、２７３４ｂｐのフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓｎｅｏベクター（ＥＭＢＯ Ｊ．４：１６７−１７１（１９８５）に記載されているとおり作成したもの）もＢｇｌＩＩで切断し、４０２９ｂｐのバンドを単離した。これらの二つの単離フラグメントを互いにライゲーションして、ｐＳ２ｎｅｏ−１と呼ばれるベクターを得た。このプラスミドは、メタロチオネインプロモータとアルコールデヒドロゲナーゼポリＡ付加部位の間にポリリンカーを含有する。それは、熱ショックプロモータにより誘導される新たな耐性遺伝子も有する。そのｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターをＰｓｐ５ＩＩおよびＢｓｉＷＩで切断した。二つの相補的オリゴマーを合成し、その後、アニーリングした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）とＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。その切断されたｐＳ２ｎｅｏ−１およびアニーリングされたオリゴヌクレオチドを一緒にライゲーションして、第二のベクター、ｐＳ２ｎｅｏを得た。この変換では、Ｓ２細胞へのトランスフェクションの前に、ＮｏｔＩ部位を付加して、線形化を助長した。

ヒトＡｋｔ１遺伝子を、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から、その５’プライマー：

およびその３’プライマー：

を使用してＰＣＲ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）により増幅した。その５’プライマーは、ＥｃｏＲＩおよびＢｇｌＩＩ部位を含んでいた。その３’プライマーは、クローニングを目的としてＸｂａＩおよびＢａｍＨＩ部位を含んでいた。得られたＰＣＲ産物をＥｃｏＲＩ／ＳｂａＩフラグメントとしてｐＧＥＭ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングした。発現／精製を目的として、ＰＣＲプライマー：

を使用してミドルＴ標識を完全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端に付加させた。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位および３’ＢａｍＨＩ部位を含んでおり、これらを使用して、ビオチン標識含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏでフレーム内においてフラグメントをサブクローニングした。

Ａｋｔ１のプレックストリン相同ドメイン（ＰＨ）欠失バージョン（Δａａ ４−１２９、これは、Ａｋｔ１ヒンジ領域の一部の欠失を含む）の発現のために、テンプレートとしてｐＳ２ｎｅｏベクター中の完全長Ａｋｔ１遺伝子を使用して、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を行った。前記ＰＣＲは、欠失を含む内部プライマー：

および

と、５’末端にＫｐｎＩ部位およびミドルＴ標識を含む５’および３’フランキングプライマーとのオーバーラップを利用して、二段階で行った。最終ＰＣＲ産物をＫｐｎＩおよびＳｍａＩで消化し、ｐＳ２ｎｅｏ完全長Ａｋｔ１ ＫｐｎＩ／Ｓｍａ Ｉ切断ベクターにライゲーションして、そのクローンの５’末端を前記欠失バージョンで有効に置換した。

アミノ末端オリゴプライマー：

およびカルボキシ末端オリゴプライマー：

を使用して、成人脳ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲによりヒトＡｋｔ３遺伝子を増幅した。これらのプライマーは、クローニングを目的として５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位および３’ＸｂａＩ／ＢａｌＩＩ部位を含んでいた。得られたＰＣＲ産物をｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＥｃｏＲＩおよびＸｂａＩ部位にクローニングした。発現／精製を目的として、ＰＣＲプライマー：

を使用して、ミドルＴ標識を完全長Ａｋｔ３クローンの５’末端に付加させた。得られたＰＣＲ産物は、フレーム内においてビオチン標識含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏでクローニングすることができる５’ＫｐｎＩ部位を含んでいた。

アミノ末端オリゴプライマー：

およびカルボキシ末端オリゴプライマー：

を使用して、ヒト胸腺ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲによりヒトＡｋｔ２遺伝子を増幅した。これらのプライマーは、クローニングを目的として５’ＨｉｎｄｌＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位および３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位を含んでいた。得られたＰＣＲ産物をｐＧｅｍ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位にサブクローニングした。発現／精製を目的として、ＰＣＲプライマー：

を使用して、ミドルＴ標識を完全長Ａｋｔ２の５’末端に付加させた。得られたＰＣＲ産物を上に記載したようにｐＳ２ｎｅｏにサブクローニングした。

(実施例２)
ヒトＡｋｔアイソフォームおよびΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクターにおけるクローン化Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３およびΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製し、それを用いて、リン酸カルシウム法によりショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓ２細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクトした。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍＬ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を１．０Ｌ量（〜７．０ｘ１０^６／ｍＬ）に拡張し、ビオチンおよびＣｕＳＯ_４をそれぞれ最終濃度５０μＭおよび５０ｍＭになるまで添加した。細胞を７２時間、２７℃で増殖させ、遠心分離によって回収した。その細胞ペーストは、必要となるまで−７０℃で冷凍しておいた。

(実施例３)
ヒトＡｋｔアイソフォームおよびΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載されているＳ２細胞１リットルからの細胞ペーストを、バッファＡ（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２ｍＭのＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬのベンズアミジン、各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、アプトシニンおよびペプスタチン、１０％のグリセロールならびに１ｍＭのＤＴＴ）中１％のＣＨＡＰＳ ５０ｍＬとともに超音波処理することにより溶解した。その可溶性画分を、９ｍｇ／ｍＬの抗ミドルＴモノクローナル抗体が充填されており、２５％のグリセロールを含有するバッファＡ中７５μＭのＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドで溶離するＰｒｏｔｅｉｎ ＧＳｅｐｈａｒｏｓｅ ｆａｓｔ ｆｌｏｗ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムで精製した。Ａｋｔ／ＰＫＢ含有画分をプールし、その蛋白質の純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価した。その精製蛋白質を、標準的なブラッドフォードプロトコルを用いて定量した。精製蛋白質は、液体窒素で急速冷凍して、−７０℃で保管した。

ＡｋｔおよびＡｋｔプレックストリン相同ドメイン欠失部分を活性化に必要なＳ２細胞から精製した。１０ｎＭのＰＤＫ１（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、脂質小胞（１０μＭのホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸 − Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ．、１００μＭのホスファチジルコリンおよび１００μＭのホスファチジルセリン − Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．）および活性化バッファ（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１．０ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１．０μＭのＭｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ−ＬＲ、０．１ｍＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、３３３μｇ／ｍＬのＢＳＡおよび０．１ｍＭのＥＤＴＡ）を含む反応において、ＡｋｔおよびＡｋｔプレックストリン相同ドメイン欠失部分を活性化した（Ａｌｅｓｓｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７：２６１−２６９）。その反応を２２℃で４時間インキュベートした。アリコートを液体窒素中で急速冷凍した。

(実施例４)
Ａｋｔキナーゼアッセイ
ＧＳＫ誘導ビオチニル化ペプチド基質を利用して、活性化Ａｋｔアイソフォームおよびプレックストリン相同ドメイン欠失構築体をアッセイした。ペプチドのリン酸化度は、ペプチドのビオチン部分に結合することとなるストレプタビジン結合アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）蛍光体とホスホペプチドに特異的なランタニドキレート（Ｌａｎｃｅ）結合モノクローナル抗体とを併用して、均等時間分解蛍光法（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ：ＨＴＲＦ）により決定した。ＬａｎｃｅおよびＡＰＣが近接している（すなわち、同じホスホペプチド分子に結合している）時、ＬａｎｃｅからＡＰＣへの非放射性エネルギー移動が発生し、その後、６６５ｎｍでＡＰＣからの光の放射が発生する。

このアッセイのために必要な材料：
Ａ．活性化Ａｋｔアイソザイムまたはプレックストリン相同ドメイン欠失構築物。

Ｂ．Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド＃３９２８ ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ。

Ｃ．Ｌａｎｃｅ標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、クローン＃２７）。

Ｄ．ＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅカタログ番号ＰＪ２５Ｓ ロット＃８９６０６７）。

Ｅ．Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｂ Ｕ底マイクロタイタープレート（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号７２０５）。

Ｆ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート分析器、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ。

Ｇ．１００Ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍＬのベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍＬのペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍＬのロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍＬのアプロチニン。

Ｈ．１０Ｘアッセイバッファ：５００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１％のＰＥＧ、ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＢＳＡ、２０ｍＭのβ−グリセロールリン酸。

Ｉ．クエンチングバッファ：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１６．６ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＢＳＡ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．１７ｎＭのＬａｎｃｅ標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍＬのＳＡ−ＡＰＣ。

Ｊ．ＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２使用溶液：１Ｘアッセイバッファ、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、１２５ｍＭのＫＣｌ、５％のグリセロール、２５ｍＭのＭｇＣｌ_２、３７５μＭのＡＴＰ。

Ｋ．酵素使用液：１Ｘアッセイバッファ、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％のグリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度は、そのアッセイが線形応答範囲内であるように選択した。

Ｌ．ペプチド使用液：１Ｘアッセイバッファ、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％のグリセロール、２μＭのＧＳＫ３ビオチニル化ペプチド＃３９２８。

９６ウエルマイクロタイタープレートの適切なウエルに１６μＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２使用溶液を添加することにより反応をアセンブルする。阻害剤またはビヒクル（１．０μＬ）を添加し、その後、１０μＬのペプチド使用溶液を添加する。１３μＬの酵素使用溶液を添加して混合することによってその反応を開始させる。反応を５０分間進行させ、その後、６０μＬのＨＴＲＦクエンチングバッファの添加により停止させる。停止させた反応溶液を室温で少なくとも３０分インキュベートし、その後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ装置で読みとる。

ストレプタビジンフラッシュプレートアッセイの手順：
段階１：
１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液１μＬを２０μＬの２Ｘ基質溶液（２０ｕＭのＧＳＫ３ペプチド、３００μＭのＡＴＰ、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２０μＣｉ／ｍＬ［γ^３３Ｐ］ＡＴＰ、１Ｘアッセイバッファ、５％のグリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、０．１％のＢＳＡおよび１００ｍＭのＫＣｌ）に添加した。１９μＬの２Ｘ酵素溶液（６．４ｎＭの活性Ａｋｔ／ＰＫＢ、１Ｘアッセイバッファ、５％のグリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣおよび０．１％のＢＳＡ）を添加することによって、リン酸化反応を開始させた。その後、その反応を室温で４５分間インキュベートした。

段階２：
１２５ｍＭのＥＤＴＡを１７０μＬ添加することによって反応を停止させた。停止させた反応溶液２００μＬをＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ（登録商標）ＰＬＵＳ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号ＳＭＰ１０３）に移した。プレートシェーカーを用いてそのプレートを室温で１０分間以上インキュベートした。各ウエルの内容物を吸引し、１ウエルあたり２００μＬのＴＢＳでウエルを２回すすいだ。その後、１ウエルあたり２００μＬのＴＢＳでウエルを５分間３回洗浄し、洗浄段階の間、プラットフォームシェーカーを用い室温でプレートをインキュベートした。

プレートをシールテープで覆い、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ内の［^３３Ｐ］の計数に適する設定でＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してそれらを計数した。

ストレプタビジンフィルタープレートアッセイの手順：
段階１：
上のストレプタビジンフラッシュプレートアッセイの段階１に記載したように酵素反応を行った。

段階２：
７．５Ｍの塩酸グアニジン２０μＬを添加することによって反応を停止させた。停止させた反応溶液５０μＬをストレプタビジンフィルタープレート（ＳＭＡ^２（商標）Ｂｉｏｔｉｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｐｌａｔｅ、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ７５４２）に移し、そのフィルターを用いて反応を１から２分間インキュベートした後、真空にした。

その後、次のような真空マニホールドを使用してプレートを洗浄した：１）２ＭのＮａＣｌ：４ｘ２００μＬ／ウエル、２）１％Ｈ_３ＰＯ_４を含有する２ＭのＮａＣｌ：６ｘ２０μＬ／ウエル、３）ｄｉＨ_２Ｏ：２ｘ２００μＬ／ウエル、および４）９５％エタノール：２ｘ１００μＬ／ウエル。その後、それらの膜を放置して完全に空気乾燥させた後、シンチレータを添加した。

プレートの底部を白色のバッキングテープで封止し、３０μＬ／ウエルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カタログ番号６０１３６２１）を添加した。プレートの頂部を透明なシールテープで封止し、その後、［^３３Ｐ］と液体シンチレータに適する設定でＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートを計数した。

ホスホセルロースフィルタープレートアッセイの手順：
段階１：
ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧの代わりに基質としてＫＫＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１６）を使用し、（上記）ストレプタビジンフラッシュプレートアッセイの段階１に記載したように酵素反応を行った。

段階２：
０．７５％のＨ_３ＰＯ_４を２０μＬ添加することによって反応を停止させた。停止させた反応溶液５０μＬをフィルタープレート（ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ（商標）、Ｗｈａｔｍａｎ Ｐ８１ Ｓｔｒｏｎｇ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ、Ｗｈｉｔｅ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ９６ Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅｓ、Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ、カタログ番号７７００−３３１２）に移し、そのフィルターを用いて反応を１から２分間インキュベートした後、真空にした。

その後、次のような真空マニホールドを使用してプレートを洗浄した：１）０．７５％Ｈ_３ＰＯ_４：９ｘ２００μＬ／ウエル、２）ｄｉＨ_２Ｏ：２ｘ２００μＬ／ウエル。プレートの底部を白色のバッキングテープで封止し、その後、３０μＬ／ウエルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０を添加した。プレートの頂部を透明なシールテープで封止し、その後、［^３３Ｐ］および液体シンチレータに適する設定でＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートを計数した。

ＰＫＡアッセイ：
各個のＰＫＡアッセイは、以下の成分から成る：
Ａ．５Ｘ ＰＫＡアッセイバッファ（２００ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）
Ｂ．水で希釈したＫｅｍｐｔｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ）の５０μＭ保存溶液
Ｃ．１．０μＬの^３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍＬ］を非標識ＡＴＰの５０μＭ保存溶液２００μＬに入れて希釈することにより調製した^３３Ｐ−ＡＴＰ
Ｄ．０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡで希釈したＰＫＡ触媒サブユニット（ＵＢＩカタログ＃１４−１１４）の７０ｎＭ保存溶液１０μＬ
Ｅ．ＰＫＡ／Ｋｅｍｐｔｉｄｅ使用溶液：等量の５Ｘ ＰＫＡアッセイバッファ、Ｋｍｐｔｉｄｅ溶液およびＰＫＡ触媒サブユニット。

９６ディープウエルアッセイプレート内で反応をアセンブルする。阻害剤またはビヒクル（１０μＬ）を１０μＬの前記^３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に添加する。３０μＬのＰＫＡ／Ｋｅｍｐｔｉｄｅ使用溶液を各ウエルに添加することによってその反応を開始させる。反応溶液を混合し、室温で２０分間インキュベートした。１００ｍＭのＥＤＴＡおよび１００ｍＭのピロリン酸ナトリウムを５０μＬ添加して混合することによりそれらの反応を停止させた。

その酵素反応生成物（リン酸化Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）をｐ８１ホスホセルロース９６ウエルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で回収した。そのプレートを準備するために、ｐ８１フィルタープレートの各ウエルに７５ｍＭのリン酸を満たした。真空の適用により、それらのウエルの中身ををフィルターを通してプレートの底部に移した。リン酸（７５ｍＭ、１７０μＬ）を各ウエルに添加した。リン酸が入ったフィルタープレートの対応するウエルに、停止させたＰＫＡ反応各々からのアリコート３０μＬを添加した。真空の適用後、そのペプチドをそのフィルターに捕捉し、７５ｍＭのリン酸で５回洗浄した。最終洗浄後、フィルターを空気乾燥させた。シンチレーション液（３０μＬ）を各ウエルに添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でフィルターを計数した。

ＰＫＣアッセイ：
各ＰＫＣアッセイは、次の成分から成る：
Ａ．１０Ｘ ＰＫＣ共活性化バッファ：２．５ｍＭのＥＧＴＡ、４ｍＭのＣａＣｌ_２
Ｂ．５Ｘ ＰＫＣ活性化バッファ：１．６ｍｇ／ｍＬのホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍＬのジアシルグリセロール、１００ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール
Ｃ．１．０μＬの^３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍＬ］を非標識ＡＴＰの１００μＭ保存溶液１００μＬに入れて希釈することにより調製した^３３Ｐ−ＡＴＰ
Ｄ．水で希釈したミエリン塩基性蛋白質（３５０μｇ／ｍＬ、ＵＢＩ）
Ｅ．０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡに入れて希釈したＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍＬ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）
Ｆ．ＰＫＣ／ミエリン塩基性蛋白質使用溶液：各々５容量のＰＫＣ共活性化バッファおよびミエリン塩基性蛋白質と各々１０容量のＰＫＣ活性バッファおよびＰＫＣを混合することにより調製したもの。

このアッセイは、９６ディープウエルアッセイプレート内でアセンブルした。阻害剤またはビヒクル（１０μＬ）を５．０ｕＬの^３３Ｐ−ＡＴＰに添加した。ＰＫＣ／ミエリン塩基性蛋白質使用溶液を添加し、混合することによってその反応を開始させた。反応を３０℃で２０分間インキュベートした。１００ｍＭのＥＤＴＡおよび１００ｍＭのピロリン酸ナトリウムを５０μＬ添加して混合することによりそれらの反応を停止させた。リン酸化したミエリン塩基性蛋白質を９６ウエルフィルタープレート内のＰＶＤＦ膜に回収し、シンチレーション計数法により定量した。

本発明の化合物1−４から１−１９および２−１から２−２を上に記載したアッセイで試験し、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３の一つ以上に対して２０μＭ以下のＩＣ_５０を有することがわかった。

(実施例７)
Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害を判定するための細胞ベースのアッセイ
細胞（例えば、活性化したＡｋｔ／ＰＫＢを有するＬｎＣａＰまたはＰＴＥＮ^{（−／−）}腫瘍細胞系）を１００ｍＭでシャーレにプレーティングした。細胞が集密度約７０から８０％になったら、細胞に５ｍＬの新しい培地を再び供給し、試験化合物を溶液に添加した。対照は、未処理の細胞、ビヒクルで処理した細胞およびＬｙ２９４００２（Ｓｉｇｍａ）かウォルトマンニン（Ｓｉｇｍａ）、それぞれ２０μＭまたは２００μＭで処理した細胞を含有していた。細胞を２、４または６時間インキュベートし、培地を除去した。細胞をＰＢＳで洗浄し、掻爬して、遠心分離管に移した。それらをペレット化し、再びＰＢＳで洗浄した。最後に、細胞ペレットを再び溶解バッファ（２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ、１ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭのリン酸β−グリセロール、１０ｍＭのＮａＦ、０．５ｍｍのＮａＶＯ_４、１μＭのミクロシスチンおよび１ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル）に浮遊させ、氷の上に１５分間置き、穏やかに渦攪拌して、細胞を溶解した。その溶解産物をＢｅｃｋｍａｎ ｔａｂｌｅｔｏｐ ｕｌｔｒａ ｃｎｔｒｉｆｕｇｅにおいて４℃で２０分間、１００，０００ｘｇで回転させた。その上清蛋白質を標準Ｂｒａｄｆｏｒｄプロトコル（ＢｉｏＲａｄ）により定量し、必要となるまで−７０℃で保管した。

蛋白質を以下のように透明溶解産物から免疫沈降（ＩＰ）させた：Ａｋｔ１／ＰＫＢαについては、溶解産物をＮＥＴＮ（１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のＮＰ−４０）中のＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、プロテインＡ／Ｇアガロース（Ｓａｎｔ Ｃｒｕｚ ｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２／ＰＫＢβについては、溶解産物をＮＥＴＮ中の抗Ａｋｔ−２アガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃１６−１７４）と混合し、Ａｋｔ３／ＰＫＢγについては、溶解産物をＮＥＴＮ中の抗Ａｋｔ３アガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃１６−１７５）と混合した。ＩＰを一晩４℃でインキュベートし、洗浄して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。

特異的抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）：Ａｎｔｉ−Ｔｏｔａｌ Ａｋｔ（ｃａｔ．ｎｏ．９２７２）、抗ホスホＡｋｔセリン４７３（ｃａｔ．ｎｏ．９２７１）および抗ホスホＡｋｔトレオニン３０８（ｃａｔ．ｎｏ．９２７５）を使用し、全Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８ Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔ１、ならびにＡｋｔ２およびＡｋｔ３の対応するリン酸化部位、ならびにＡｋｔの下流ターゲットを、ウエスタンブロット法を用いて分析した。ＰＢＳ＋０．５％脱脂粉乳（ＮＦＤＭ）で希釈した適切な一次抗体とともに４℃で一晩インキュベートした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％ＮＦＤＭ中、１時間、室温で、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識二次抗体とともにインキュベートした。蛋白質をＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＲＰＮ２１３４）で検出した。

(実施例８)
ヘレグリン刺激Ａｋｔ活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ^＋／＋であるヒト乳癌系）を１００ｍＭのプレートあたり細胞数１ｘ１０^６でプレーティングした。細胞が集密度７０から８０％になったら、それらに再び５ｍＬの血清非含有培地を供給し、一晩インキュベートした。翌朝、化合物を添加して、細胞を１から２時間インキュベートした。その後、ヘレグリンを３０分間添加して（Ａｋｔの活性化を誘発し）、上に記載したように細胞を分析した。

(実施例９)
腫瘍成長の阻害
癌細胞成長阻害剤のインビボでの有効度は、当該技術分野においてよく知られている幾つかのプロトコルによって確認することができる。

ＰＩ３Ｋ経路のレギュレーション喪失を示すヒト腫瘍細胞系（ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８またはその種の他のものなど）を０日目に週齢６から１０週の雌ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ）の左側腹部に皮下注射する。マウスを、ビヒクル治療グループ、化合物治療グループまたは併用治療グループにランダムに割り当てる。１日目に毎日の皮下投与を開始し、その実験の継続期間にわたって継続する。あるいは、阻害剤試験化合物を持続注入ポンプによって投与することができる。化合物、化合物の組み合わせまたはビヒクルを全量０．２ｍＬで送達する。ビヒクルで治療している動物が直径０．５から１．０ｃｍの病変を示したら（典型的には、細胞を注射した４から５．５週後）、腫瘍を切除し、計量する。各細胞系についての各治療グループにおける腫瘍の平均重量を計算する。

配列表

Claims (9)

1. 下記式Ａ：
   

   

   （式中、
   ａは、０または１であり；
   ｂは、０または１であり；
   ｍは、０、１または２であり；
   ｎは、０、１または２であり；
   ｐは、０、１、２または３であり；
   ｒは、０または１であり；
   ｓは、０または１であり；
   ｔは、２、３、４、５または６であり；
   Ｒ^１は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）オキソ、
   １８）ＣＨＯ、
   １９）ＮＯ_２、
   ２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^２は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）ＣＨＯ、
   １８）ＮＯ_２、
   １９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６−過フルオロアルキルから独立して選択されるか、
   Ｒ^３とＲ^４とが結合して、−（ＣＨ_２）_ｔ−［この場合、炭素原子のうちの１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）−から選択された部分により場合によっては置換されている］を形成しており；
   Ｒ^５およびＲ^６は、
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ３）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ４）アリール、
   ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ６）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ７）ヘテロシクリル、
   ８）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ９）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
   １０）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択されるか、
   Ｒ^５およびＲ^６をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｑで場合によっては置換されており、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基でも場合によっては置換されており；
   Ｒ^７およびＲ^８は、
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
   ６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ７）アリール、
   ８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   １０）ヘテロシクリル、
   １１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   １２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
   １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択されるか、
   Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
   Ｒ^ｚは、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
   ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
   ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ４）オキソ、
   ５）ＯＨ、
   ６）ハロ、
   ７）ＣＮ、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
   １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
   １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
   １２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
   １３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   １５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   １６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
   １７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
   １８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ２０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   ２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択され；
   Ｒ^ａは、置換もしくは非置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、置換もしくは非置換（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、置換もしくは非置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）過フルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
   Ｒ^ｃは、
   １）Ｈ、
   ２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）アリール、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ６）ヘテロシクリル、
   ７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択される）
   の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
2. 下記式Ｂ：
   

   

   （式中、
   ａは、０または１であり；
   ｂは、０または１であり；
   ｍは、０、１または２であり；
   ｎは、０、１または２であり；
   ｐは、０、１または２であり；
   ｑは、０、１、２、３または４であり
   ｒは、０または１であり；
   ｓは、０または１であり；
   ｔは、２、３、４、５または６であり；
   Ｑは、−ＮＲ^７Ｒ^８、アリールおよびヘテロシクリル（この場合、前記アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｚから選択された１から３個の置換基で場合によっては置換されている）から選択され；
   Ｒ^１は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）オキソ、
   １８）ＣＨＯ、
   １９）ＮＯ_２、
   ２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^２は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）ＣＨＯ、
   １８）ＮＯ_２、
   １９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６−過フルオロアルキルから独立して選択されるか、
   Ｒ^３とＲ^４とが結合して、−（ＣＨ_２）_ｔ−［この場合、炭素原子のうちの１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）−から選択された部分により場合によっては置換されている］を形成しており；
   Ｒ^７およびＲ^８は、
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
   ６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ７）アリール、
   ８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   １０）ヘテロシクリル、
   １１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   １２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
   １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択されるか、
   Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
   Ｒ^ｚは、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
   ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
   ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ４）オキソ、
   ５）ＯＨ、
   ６）ハロ、
   ７）ＣＮ、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
   １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
   １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
   １２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
   １３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   １５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   １６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
   １７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
   １８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ２０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   ２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択され；
   Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）過フルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
   Ｒ^ｃは、
   １）Ｈ、
   ２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）アリール、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ６）ヘテロシクリル、
   ７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択される）
   の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
3. 下記式Ｃ：
   

   

   （式中、
   ａは、０または１であり；
   ｂは、０または１であり；
   ｍは、０、１または２であり；
   ｎは、０、１または２であり；
   ｐは、０、１または２であり；
   ｒは、０または１であり；
   ｓは、０または１であり；
   Ｑは、−ＮＲ^７Ｒ^８およびヘテロシクリル（この場合、前記ヘテロシクリルは、Ｒ^ｚから選択された１または２個の置換基で場合によっては置換されている）から選択され；
   Ｒ^１は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）オキソ、
   １８）ＣＨＯ、
   １９）ＮＯ_２、
   ２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^２は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）ＣＨＯ、
   １８）ＮＯ_２、
   １９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^７およびＲ^８は、
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
   ６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ７）アリール、
   ８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   １０）ヘテロシクリル、
   １１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   １２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
   １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択されるか、
   Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
   Ｒ^ｚは、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
   ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
   ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ４）オキソ、
   ５）ＯＨ、
   ６）ハロ、
   ７）ＣＮ、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
   １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
   １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
   １２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
   １３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   １５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   １６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
   １７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
   １８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、および
   ２０）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、
   ２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択され；
   Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）過フルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
   Ｒ^ｃは、
   １）Ｈ、
   ２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）アリール、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ６）ヘテロシクリル、
   ７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択される）
   である、請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
4. 下記式Ｃ：
   

   

   （式中、
   ａは、０または１であり；
   ｂは、０または１であり；
   ｍは、０、１または２であり；
   ｎは、０、１または２であり；
   ｐは、０、１または２であり；
   ｒは、０または１であり；
   ｓは、０または１であり；
   Ｑは、−ＮＲ^７Ｒ^８、フェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、キノリニルおよびイソキノリニル（この場合、前記ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、キノリニルおよびイソキノリニルは、Ｒ^ｚで場合によっては置換されている）から選択され；
   Ｒ^１は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）オキソ、
   １８）ＣＨＯ、
   １９）ＮＯ_２、
   ２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^２は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）ＣＨＯ、
   １８）ＮＯ_２、
   １９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^７およびＲ^８は、
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
   ６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ７）アリール、
   ８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   １０）ヘテロシクリル、
   １１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   １２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
   １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択されるか、
   Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
   Ｒ^ｚは、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
   ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
   ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ４）オキソ、
   ５）ＯＨ、
   ６）ハロ、
   ７）ＣＮ、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
   １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
   １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
   １２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
   １３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   １５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   １６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
   １７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
   １８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ２０）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、
   ２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択され；
   Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
   Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
   Ｒ^ｃは、
   １）Ｈ、
   ２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）アリール、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ６）ヘテロシクリル、
   ７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択される）
   である、請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
5. 下記式Ｄ：
   

   

   （式中、
   ａは、０または１であり；
   ｂは、０または１であり；
   ｍは、０、１または２であり；
   ｎは、０、１または２であり；
   ｐは、０、１または２であり；
   ｒは、０または１であり；
   ｓは、０または１であり；
   Ｑは、−ＮＲ^７Ｒ^８、
   

   

   から選択され；
   Ｒ^１は、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ７）ＣＯ_２Ｈ、
   ８）ハロ、
   ９）ＣＮ、
   １０）ＯＨ、
   １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル、
   １２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、
   １４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   １６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   １７）オキソ、
   １８）ＣＨＯ、
   １９）ＮＯ_２、
   ２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^２は、
   １）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
   ２）アリール、
   ３）ヘテロシクリル、
   ４）ＣＯ_２Ｈ、
   ５）ハロ、
   ６）ＣＮ、
   ７）ＯＨ、
   ８）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、
   （この場合、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｚから選択された１、２または３個の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択され；
   Ｒ^７およびＲ^８は、
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
   ６）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ７）アリール、
   ８）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ９）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   １０）ヘテロシクリル、
   １１）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   １２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
   １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から独立して選択されるか、
   Ｒ^７およびＲ^８をそれらが結合している窒素と一緒にして、各環に５から７員を有し、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個の追加のへテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式の複素環を形成していると考えることができ、この場合、前記単環式または二環式の複素環は、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されており；
   Ｒ^ｚは、
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、
   ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）過フルオロアルキル、
   ３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ４）オキソ、
   ５）ＯＨ、
   ６）ハロ、
   ７）ＣＮ、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、
   １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
   １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、
   １２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
   １３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   １５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   １６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
   １７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、
   １８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
   ２０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   ２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、
   ２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ２４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、および
   ２５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環
   （この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された３個以下の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択され；
   Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
   Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
   Ｒ^ｃは、
   １）Ｈ、
   ２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   ３）アリール、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、
   ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
   ６）ヘテロシクリル、
   ７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
   ８）Ｃ_１〜Ｃ_６過フルオロアルキル
   （この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）
   から選択される）
   の請求項４に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
6. １−｛１−［４−（６−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
   １−｛１−［４−（５−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
   １−（１−｛４−［５−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；および
   １−（１−｛４−［６−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
7. １−｛１−［４−（６−ヒドロキシ−５−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
   １−｛１−［４−（５−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−フェニルピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
   １−（１−｛４−［５−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；および
   １−（１−｛４−［６−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−フェニルピラジン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   から選択される、請求項１に記載のＴＦＡ塩。
8. 

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
9. 

   

   から選択される、請求項１に記載のＴＦＡ塩またはその立体異性体。