KR20060126983A - 선택적 키나제 저해제 - Google Patents

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준 정
헤르베르트 루돌프 트로이틀라인
앤드류 프레드릭 윌크스
마르셀 로버트 클링
시앤용 부
크리스토퍼 존 버른스
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 결정형 또는 부분 입체 이성체에 관한 것으로, A는 헤테로사이클 고리를 함유하는 여러가지 6원환 질소이고, Q는 결합, 할로겐, C1 -4 알킬, O, S, SO2, CO 또는 CS이고, X1, X2, X3, 및 X4는 9개의 특정 치환기로 선택적으로 치환되거나 또는 하나는 질소일 수 있다. 담체 및 일반식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물 투여에 의한 티로신 키나제-관련 질병 상태의 치료 방법 및 일반식 I로 표시되는 화합물 투여에 의한 면역 시스템의 억제 방법을 제공한다.
Figure 112006039628862-PCT00104
티로신 키나제 저해제

Description

선택적 키나제 저해제{SELECTIVE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제에 관한 것으로, 특히 단백질 티로신 키나제의 JAK 패밀리에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질 내의 특정 잔기의 인산화(phosphorylation)를 촉매하는 효소의 한 패밀리이다. 일반적으로, 단백질 키나제는 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 차별적으로 인산화하는 것, 티로신 잔기를 차별적으로 인산화하는 것, 및 티로신 및 Ser/Thr 잔기 모두를 인산화하는 것으로 분류된다. 그러므로, 단백질 키나제는, 다양한 생물학적 결과를 유발하는, 그것의 수용체에 대한 사이토카인(cytokine) 작용을 포함하여, 세포외 신호를 핵으로 전달(transduction)하는 신호 전달 경로에 있어 핵심적인 요소이다. 정상 세포 생리에서의 단백질 키나제의 많은 역할은, 세포 주기 조절 및 세포 성장, 분화(differentiation), 세포자살(apoptosis), 세포 이동성(cell mobility), 및 유사분열(mitogenesis)을 포함한다.
단백질 키나제에는 세포질 PTK 및 수용체 PTK(RTK)로 분류될 수 있는 단백질 티로신 키나제 패밀리(PTK)의 일원들이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 세포질 PTK는, SRC 패밀리(BLK; FGR; FYN; HCK; LCK; LYN; SRC; YES, 및 YRK 포함); BRK 패밀리(BRK; FRK; SAD; 및 SRM 포함); CSK 패밀리(CSK 및 CTK 포함); BTK 패밀리(BTK; ITK; TEC; MKK2 및 TXK 포함); 야누스(Janus) 키나제 패밀리(JAKI, JAK2, JAK3, 및 Tyk2 포함); FAK 패밀리(FAK 및 PYK2 포함); Fes 패밀리(FES 및 FER 포함), ZAP70 패밀리(ZAP70 및 SYK 포함); ACK 패밀리(ACK1 및 ACK2 포함); 및 Abl 패밀리(ABL 및 ARG 포함)를 포함한다. RTK 패밀리는 EGF-수용체 패밀리(EGFR, HER2, HER3 및 HER4 포함); 인슐린 수용체 패밀리(INS-R 및 IGF1-R 포함); PDGF-수용체 패밀리(PDGFRα, PDGFRβ, CSF1R, KIT, FLK2 포함); VEGF-수용체 패밀리(FLT1, FLK1, 및 FLT4 포함); FGF-수용체 패밀리(FGFR1, FGFR2, FGFR3, 및 FGFR4); CCK4 패밀리(CCK4 포함); MET 패밀리(MET 및 RON 포함); TRK 패밀리(TRKA, TRKB, 및 TRKC 포함); AXL 패밀리(AXL, MER, 및 SKY 포함); TIE/TEK 패밀리(TIE 및 TIE2/TEK 포함); EPH 패밀리(EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, 및 EPHB6 포함); RYK 패밀리(RYK 포함); MCK 패밀리(MCK 및 TYRO10); ROS 패밀리(ROS 포함); RET 패밀리(RET 포함); LTK 패밀리(LTK 및 ALK 포함); ROR 패밀리(ROR1 및 ROR2 포함); 무스크(Musk) 패밀리(Musk 포함); LMR 패밀리(LMR1, LMR2 및 LMR3 포함); 및 SuRTK106 패밀리(SuRTK106).
마찬가지로, 세린/트레오닌 특이적 키나제는 다음과 같은 다수의 개별적인 하위 패밀리를 포함한다: 세포외 신호에 의해 조절되는 키나제(p42/ERK2 및 p44/ERKI); c-Jun NH2-말단 키나제(JNK); cAMP-반응성 요소-결합 단백질 키나제(CREBK); cAMP-의존성 키나제(CAPK); 마이토겐에 의해 활성화되는 단백질 키나제 에 의해 활성화되는 단백질 키나제(MAPK 및 그의 관련물질); 스트레스에 의해 활성화되는 단백질 키나제 p38/SAPK2; 마이토겐 및 스트레스에 의해 활성화되는 키나제(MSK); 특히 단백질 키나제, PKA, PKB 및 PKC.
또한, 수많은 병원성 유기체의 게놈 단백질 키나제를 코딩하는 유전자를 가지고 있다. 예컨대, 말라리아 기생충 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 및 HPV 및 간염 바이러스(Hepatitis virus)와 같은 바이러스는 키나제 관련 유전자를 함유하는 것으로 여겨지고 있다.
비정상적으로 높은 단백질 키나제 활성은 비정상적인 세포 기능에서 기인하는 많은 질병과 관련되어 있다. 이는, 예컨대 상기 키나제 효소의 돌연변이, 과다발현 또는 비정상적인 활성화와 관련된 키나제에 대한 적절한 조절 메커니즘의 손상(failure), 또는 상기 키나제의 상위(upstream) 또는 하위(downstream)의 신호 전달에 관여하는 성장 인자(growth factor) 또는 사이토카인의 과다 생산 또는 과소 생산에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기될 수 있다. 이러한 모든 사례로부터, 상기 키나제의 작용에 대한 선택적인 저해는 유익한 효과를 가질 것으로 기대될 수 있다. 비정상적인 키나제 활성과 관련된 질병으로는, 당뇨병; 재협착증(restenosis); 동맥경화증(atherosclerosis); 간 및 신장의 섬유증(fibrosis); 안구 질환; 골수 증식성 질환(myeloproliferative disorder) 및 림프 증식성 질환(lymphoproliferative disorder); 암, 예컨대 전립선암, 결장암, 유방암, 뇌 및 목 암, 백혈병 및 림프종(lymphoma); 및 자가면역성 질환, 예컨대 아토피성 피부염(Atopic Dermatitis), 천식, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 크론 병(Crohn's disease), 건선, 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 연골 무형성증(achondroplasia), 및 타나토포릭 이형성증(thanatophoric dysplasia)이 포함된다.
JAK 패밀리의 단백질 티로신 키나제(PTK)는, 면역계의 중요한 몇가지 세포 타입의 증식 및 궁극의 기능을 사이토카인 의존적 방식으로 조절하는 데 있어 중추 역할을 담당한다.
현재 알려져 있는 4개의 포유류 JAK 패밀리의 일원들을 직접적으로 비교함으로써, 7개의 고도로 보존된 도메인(highly conserved domain)의 존재가 확인되었다(Harpur 외, 1992). 이러한 PTK 패밀리에 특징적인 상기 고도로 보존된 도메인에 대한 명명을 연구함으로써, 포손(Pawson)과 그의 동료는 SRC 상동(homology)(SH) 도메인의 처리에 사용된 분류법의 지표를 제시하였다(Sadovski 외, 1986). 상기 도메인은 JAK 상동 도메인 1(JH1)이라 지정된 대부분의 C-말단 상동 도메인에 따라 명명된다. JH1의 N-말단 다음의 도메인은 키나제-관련 도메인으로서, 여기서는 JH2 도메인이라 지정된다. 이어서, 각각의 도메인을 N-말단에 위치하는 JH7까지 명명한다. 이들 고도로 보존된 JAK 상동(JH) 도메인은, 이들이 각각은 그들 단백질이 관여하는 세포 과정에 있어 중요한 역할을 담당하는 것으로 추론된다. 그러나, 상기 JAK 상동 도메인의 경계가 불규칙적이며, 기능성 도메인을 한정하기도 하고 그렇지 않기도 하다. 그럼에도 불구하고, 이들의 도해는 이러한 군의 단백질의 전반적인 구조적 유사성을 연구하는 데 도움이 되는 유용한 기구이다.
JAK 패밀리의 PTK의 가장 고유한 특징은 2개의 키나제-관련된 도메인(JH1 및 JH2)을 가진다는 것이다(Wilks 외, 1991). JAK1의 추정되는 PTK 도메인(JH1)은 PTK 도메인의 대표적인 고도로 보존된 모티브(motif)를 함유하며, 이는 단백질 키나제의 티로신-특이적 클래스의 일원의 특징으로서 간주되는 서브-도메인 VII의 C-말단의 11번째 잔기에 위치하는 1022번 위치의 티로신 잔기의 존재를 포함한다. 인간 JAK1 PTK 도메인(255개 아미노산)과 다른 PTK 군의 단백질의 배열은 다른 기능성 PTK와 상동한 것으로 확인되었다(예컨대, c-fes와 28% 일치(Wilks 및 Kurban, 1988) 및 TRK에 대하여 37% 상동(Kozma 외, 1988)). JAK 패밀리의 일원들 각각의 JH1 도메인은, 활성 부위에 인접하게 위치하는 것으로 여겨지며, 기질 특이성을 규정하는 고도로 보존된 서브-도메인 VIII 모티브(JAK2 내의 1015-1027번 잔기) 내의 관심 특징부를 함유한다. 상기 모티브 내의 보존된 트립토판을 플랭킹(flanking)하는 페닐알라닌 및 티로신 잔기는 PTK의 JAK 패밀리 고유의 특징이다. 이러한 요소 외에도, JAK 패밀리의 일원들 각각의 JH1 도메인은 전형적인 PTK 도메인이다. 또한, JAK 패밀리, 특히 ATP 결합부내와 주변부는 서열 상동성이 있다(도 1).
여러 중요 세포 타입의 증식 및 궁극의 기능을 사이토카인 의존적 방식으로 조절하는 데 있어서, JAK 패밀리의 단백질 티로신 키나제에 의해 수행되는 중추적인 역할은, JAK를 저해하는 제제가 이들 효소에 대해 의존적인 질병 상태의 예방 및 화학 요법에 유용함을 의미한다. 공지된 4종의 JAK 패밀리의 일원들 각각에 대한 유효하고 특이적인 저해제는, 천식과 같은 면역성 병리상태(immune pathology)를 유도하는 사이토카인의 작용을 저해하는 수단, 및 면역억제성 제제, 특히 기관 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 1형 단백질 및 당뇨병, 암, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론씨 질병, 알츠하이머 질환 및 백혈병/림프종의 합병증에 대한 면역억제성 제제를 제공할 것이다.
JAK / STAT 경로
최근, 비-단백질 티로신 키나제 사이토카인 수용체의 신호 변환 경로에 대한 특히 훌륭한 연구 결과가 보고되었다. 이 경로에서, 주요 구성 성분은 다음과 같다: (i) 인터루킨-4(Interleukin-4) 수용체 또는 인터페론(Interferon) γ수용체와 같은 사이토카인 수용체 사슬(또는 사슬들); II JAK 패밀리의 PTK 일원(또는 일원들); (iii) STAT 패밀리의 전사 인자의 일원(들), 및 (iv) 활성화된 STAT가 결합할 서열 특이적 DNA 요소.
JAK/STAT 연구 논문에 대한 평가 논문들은, 상기 경로가 바이러스 및 박테리아 감염과 같은 환경적 손상에 대한 숙주의 면역 반응을 보충하고 정렬하는 데 있어 중요하다는 개념을 뒷받침한다. 이에 대해서는 표 1 및 표 2에 예시하였다. 유전자 넉-아웃(knock-out) 실험으로부터 축적된 정보는, 다수의 중요한 면역 조절 사이토카인에 의해 시발되는 세포내 신호화에 대한 JAK 패밀리의 일원들에 대한 중요성을 강조하고 있다. 그러므로, JAK/STAT 경로의 저해(또는 증진)로부터 유래되는 치료학적 가능성은 면역 조절 분야에 속하며, 예컨대 이 분야에 있어 병리 범위의 유망한 치료약을 제공할 수 있다. 표 1 및 2에 제시된 질병 외에, JAK의 저해제는 기관 이식 및 자가면역성 질환, 예컨대 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, I형 당뇨병, 자가면역성 갑상선 질환, 알쯔하이머병, 및 기타 자가면역성 질병에 대한 면역억제제로서 사용될 수 있다. 나아가, JAK 저해제는 전립선암과 같은 암의 치료에도 그 사용이 시사된다.
질병 유형 관련 세포 유형 특성
아토피성 질환 알레르기성 천식 아토피성 피부염(습진) 알레르기성 비염 (비만 세포 (호산구 (T-세포 (B-세포 T-세포 및 B-세포 활성화 및 후속적인 내재의 비만 세포 및 호산구의 활성화에 의해 매개된 IgE
세포 매개의 과민성 질환 알레르기성 접촉성 피부염 과민성 폐렴 (T-세포 (B-세포 T-세포 과민성
류마티스성 질환 전신 홍반성 루푸스(SLE) 류마티스성 관절염 아동 관절염 쇼그렌 증후군 경화증 다발성 근육염 경직성 척추염 건선성 관절염 (단핵구 (마크로파지 (호중구 (비만 세포 (호산구 (T-세포 (B-세포 사이토카인 생산 (예컨대, TNF, IL-1, CSF-1, GM-CSF) T-세포 활성화 JAK/STAT 활성화
이식 이식 거부반응 이식 편대 숙주질환 T-세포 & B-세포 T-세포 & B-세포 JAK/STAT 활성화 JAK/STAT 활성화
바이러스성 질환 엡스타인 바르 바이러스(EBV) B형 간염 C형 간염 HIV HTLV 1 바리셀라-조스터 바이러스(VZV) 인간 파필로마 바이러스(HPV) 림프구 간세포 간세포 림프구 림프구 섬유아세포 상피 세포 JAK/STAT 활성화 JAK/STAT 활성화 JAK/STAT 저해 JAK/STAT 활성화 JAK/STAT 활성화 JAK/STAT 저해 JAK/STAT 저해
암 백혈병 림프종 백혈구 림프구 (사이토카인 생산 (JAK/STAT 활성화
표적 질병 사이토카인 JAK 패밀리 일원 회합 강도
천식 IL -4 & IL -9 JAK1 & JAK3 +++
IL -13 JAK1 & JAK2 +++
IL -5 JAK2 +++
습진 IL -4 JAK1 & JAK3 +++
IFN -α JAK1 & JAK2 +++
음식 알레르기 IL -4 JAK1 & JAK3 +++
염증성 장질환 & 크론병 IL -4 JAK1 & JAK3 +++
백혈병 & 림프종 ( IL -2) JAK3 , JAK1 & JAK2 +++
이식 B-세포 숙성 T-세포 증식 IL -4 IL -2 JAK1 & JAK3 JAK1 & JAK3 +++ +++
피부 염증 GM - CSF & IL -6 JAK1 & JAK2 +++
고형 종양에 의한 면역억제 IL -10 JAK1 & JAK2 +++
전립선암 IL -6 JAK1 , JAK2 , & Tyk2 +++
Jak3 시그널링
JAK 패밀리의 다른 일원들은 모든 조직들에서 필수적으로 발현되지만, JAK3 발현은 조혈세포에 국한된 것으로 보인다. 이는, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15 에 대한 수용체를 통하여, JAK3와 상기 멀티사슬 수용체들에 공통된 감마 사슬과의 비공유 결합에 의한 시그널링에 필수적인 역할을 가지는 것과 일치된다. X-연계된 중증 복합 면역결핍증(XSID)의 남성 환자는, 인터루킨-2(IL-2), IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-5의 수용체들의 할당된 필수 구성성분을 코딩하는 공통된 사이토카인 수용체 감마 사슬(감마 c) 유전자에 결함을 가지고 있다. JAK3 단백질이 돌연변이되거나 또는 심하게 감소된 수준 중 어느 하나를 나타내는 환자에게서 XSCID 증후군이 확인되었으며, 이는 면역억제가 JAK3 경로를 통한 시그널링의 차단으로 인한 것임을 시사한다. 마우스의 유전자 낫 아웃 실험으로, JAK3은 B 및 T 림프구 성숙에서 중요한 역할을 수행할 뿐만 아니라 JAK3는 T 세포의 기능 유지에 구성적으로 필요한 것으로 나타났다. IL-2 및 IL-4 수용체의 하위 시그널링에 JAK3를 관여한다는 생화학적 증거를 취합하면, 이러한 인간 및 마우스 돌연변이 실험들은 JAK3의 저해를 통한 면역 활성의 조절은 이식 거부 및 자가면역 질환과 같은 T-세포 및 B-세포 증식성 질환들의 치료에 유용함을 시사한다.
JAK3 시그널링의 저해를 통한 지속적인 면역조절은 JAK3 저해가 선택적으로 이루어지고 다른 키나제-의존적 시그널링 과정의 저해를 수반하지 않는한 강력한 치료학적 잠재성을 가진다. 특히, JAK 패밀리 키나제의 일원들에서 공통적으로 보이는 높은 수준의 서열 상동성은, JAK3를 저해하는 화합물이 다른 패밀리의 일원 역시 저해하며 유해한 장기적인 결과를 가질 가능성을 증가시킨다. 예컨대, 적혈구 감소증 및 혈소판 감소증 모두에 대한 수용체들은 JAK2를 시그널의 세포내 전달에서만 이용하기 때문에, 지속적인 JAK2의 저해는 적혈구 감소증 및 혈소판 감소증으로 유도할 것이다.
선택적, 비가역적인 저해
PTK는 ATP 분자의 인산기를 단백질 기질에 위치된 티로신 잔기로 전이시키는 것을 촉매한다. 업계에 알려진 저해제들은 일반적으로 ATP 또는 키나제의 단백질 기질 중 어느 하나와 경쟁적이다(Levitzki 2000). 세포내 ATP 농도는 정상적으로 매우 높아(밀리몰), ATP와 경쟁적인 화합물은 세포내에서 ATP를 그것의 결합 부에 치환하는데 필수적인 농도에 도달할 수 없어 생체내에서의 활성이 부족할 수 있다.
EGFR과 관련되어 시도되는 다른 방법은, 비가역적인 방식으로 EGFR TK에 결합하는 화합물을 설계 또는 선별하는 방법이다. 이러한 화합물은 Fry 1998; Discafani 1999; Smaill 2000; Tsou 2001; Smaill 2001; Wissner 2003에 개시되어 있다. 이들 화합물들은, 이들이 효소의 활성부위에 위치한 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있다는 측면에서 비가역적인 저해제로서의 기능하며, 그 결과 시험관내에서의 상기 화합물의 효능 증강 및 생체내 암 모델에서 인간 종양의 증식 저해를 발생시킨다. 이러한 비가역적 저해제가 가역적 저해제에 비해 좋은 점은, 비가역적 저해제는 수용체의 정상적인 턴오버 속도에 한하여 티로신 키나제의 지속적인 억제에 사용될 수 있다는 것이다.
JAK 패밀리의 키나제의 일원들간의 높은 상동성은 수용가능한 선택성을 가지는 화합물을 설계하도록 큰 도전을 제공한다. 이러한 패밀리 일원들간의 아미노산 서열상의 극소 차이점을 조사함으로써 선택적 저해제의 동정이 가능할 것으로 여겨진다. 4종의 JAK 패밀리의 단백질 티로신 키나제 일원들을 정렬하여, 이들 키나제의 ATP-결합성 포켓을 구성하는 아미노산들내에 가능성있는 저해제를 하나의 패밀리의 일원 또는 다른것에 대하여 표적으로 하는데 사용될 수 있는 일부의 아미노산 차이점을 확인하였다. 흥미로운 점은, 이들 키나제의 하위 패밀리들중에서 JAK3만이 ATP-결합 공동(cavity)의 전방 가장자리에 인접한 시스테인 잔기를 가지고 있다는 것이다. 이는 마이클 억셉터(Michael acceptor)와 같은 알킬화기를 지닌 관능기로 상기 시스테인을 표적화함으로써 매우 특이적인 비가역적 JAK3 저해제를 개발하기 위한 수단을 제공할 수 있는 것으로 가정되었다.
발명의 개요
본 발명자들은 마이클 억셉터와 같은 알킬화기를 포함하는 이중 치환된(disubstituted) 피라진 골격(I)을 기본으로 하는 일군의 화합물이 야누스 키나제3 효소의 비가역적 및 선택적 저해제임을 발견하였고, 기관 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 1형 단백질 및 당뇨병, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론씨 질환의 합병증에 대한 면역억제성 제제 및 그외 면역억제가 필요한 처방으로서 치료법에 적용시킬 수 있음을 확인하였다. 또한, 이러한 화합물들이 JAK3가 과다 활성화된 백혈병 및 림프종과 같은 증식성 질환 및 암과, 알츠하이머 질환과 같은 질환의 치료제로의 적용성을 발견할 수 있을 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 일반식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 결정형(crystal form) 또는 부분 입체 이성체(diastereomer)를 제공한다:
Figure 112006039628862-PCT00001
상기 일반식 I에서,
X1, X2, X3, 및 X4는 하나가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 각각의 탄소이거나, 또는 X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 하나의 탄소가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 탄소이며;
A는 하기 화합물로부터 선택된 고리이며;
Figure 112006039628862-PCT00002
D는 H, C1 -4 알킬, 할로겐 및 아미노로부터 선택되며;
Q는 결합, 할로겐, C1 -4 알킬, O, S, SO, SO2, CO 또는 CS이며;
W는
(i) NR1R2이거나, 여기서 R1 및 R2은 독립적으로, H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬CF3, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬아릴, C1 -4 알킬헤트아릴, C3 -8 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, R1과 R2가 서로 결합하여 O, S 및 NR3으로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성하며; R3은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴, C1 -4 알킬 헤트아릴 및COR4로부터 선택되며; R4는 H, C1 -4 알킬, 아릴 및 헤트아릴로부터 선택되며; 또는
(ii) W는 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C3 -8 사이클로알킬, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬아릴, C1 -4 알킬헤트아릴, C3 -8 사이클로알킬, C1 -4 알킬사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이며;
Y는 H, 할로겐, CN, CF3, 니트로, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR5R6, C1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬, OC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, OC1 -4 알킬NR5R6, OC1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬사이클로헤트알킬, SC1 -4 알킬, SC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, SC1 -4 알킬NR5R6, NR5R6, NR5COR6 또는 NR5SO2R6이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 서로 결합하여 O, S 및 NR7로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-6원환을 형성할 수 있으며;
R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬아릴 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 선택되며;
Z는 아래 화합물로부터 선택되며;
Figure 112006039628862-PCT00003
R8은 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR12R13, C1 -4 알킬OR12 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, SO, SO2 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 5-8원환을 형성할 수 있으며;
R11은 OH, OC1 -4 알킬 및 NR12R13으로부터 선택되며;
n은 0 내지 4이며;
R12 및 R13은 H 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R14는 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 상기 본 발명의 제1 측면의 화합물 하나 이상 및 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 측면은, 상기 본 발명의 제1 측면에 따르는 1종 이상의 화합물의 치료학적 유효량(therapeutically effective amount) 또는 본 발명의 제2 측면에 따르는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 티로신 키나제-관련 질병 상태(protein kinase-associated disease state)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 JAK3-관련 질병 상태의 치료용 약제 제조에 있어서의 제1 측면의 화합물 또는 제2 측면의 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 제1 측면에 따르는 1종 이상의 화합물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 제2 측면에 따르는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역 시스템을 억제하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 일반식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 결정형 또는 부분 입체 이성체를 제공한다:
Figure 112006039628862-PCT00004
상기 일반식 I에서,
X1, X2, X3, 및 X4는 하나가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 각각의 탄소이거나, 또는 X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 하나의 탄소가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 탄소이며;
A는 하기 화합물로부터 선택된 고리이며;
Figure 112006039628862-PCT00005
D는 H, C1 -4 알킬, 할로겐 및 아미노로부터 선택되며;
Q는 결합, 할로겐, C1 -4 알킬, O, S, SO, SO2, CO 또는 CS이며;
W는
(i) NR1R2이거나, 여기서 R1 및 R2은 독립적으로, H, C1-4 알킬, C1-4 알킬CF3, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬사이클로알킬 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, R1과 R2가 서로 결합하여 O, S 및 NR3으로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성하며; R3은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, C1-4 알킬 헤트아릴 및COR4로부터 선택되며; R4는 H, C1-4 알킬, 아릴 및 헤트아릴로부터 선택되며; 또는
(ii) W는 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알킬사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이며;
Y는 H, 할로겐, CN, CF3, 니트로, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR5R6, C1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬, OC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, OC1 -4 알킬NR5R6, OC1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬사이클로헤트알킬, SC1 -4 알킬, SC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, SC1 -4 알킬NR5R6, NR5R6, NR5COR6 또는 NR5SO2R6이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 서로 결합하여 O, S 및 NR7로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-6원환을 형성할 수 있으며;
R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬아릴 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 선택되며;
Z는 아래 화합물로부터 선택되며;
Figure 112006039628862-PCT00006
R8은 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR12R13, C1 -4 알킬OR12 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, SO, SO2 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 5-8원환을 형성할 수 있으며;
R11은 OH, OC1 -4 알킬 및 NR12R13으로부터 선택되며;
n은 0 내지 4이며;
R12 및 R13은 H 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R14는 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 하기 일반식 II의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 결정형 또는 부분 입체 이성체를 제공한다:
Figure 112006039628862-PCT00007
상기 일반식 II에서,
X1, X2, X3, 및 X4는 하나가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 각각의 탄소이거나, 또는 X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 하나의 탄소가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 탄소이며;
A는 하기 화합물로부터 선택된 고리이며;
Figure 112006039628862-PCT00008
D는 H, C1 -4 알킬, 할로겐 및 아미노로부터 선택되며;
Q는 결합, 할로겐, C1 -4 알킬, O, S, SO, SO2, CO 또는 CS이며;
W는
(i) NR1R2이거나, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로, H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬CF3, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬아릴, C1 -4 알킬헤트아릴, C3 -8 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, R1과 R2가 서로 결합하여 O, S 및 NR3으로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성하며; R3은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴, C1 -4 알킬 헤트아릴 및COR4로부터 선택되며; R4는 H, C1 -4 알킬, 아릴 및 헤트아릴로부터 선택되며; 또는
(ii) W는 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C3 -8 사이클로알킬, 사이클로헤트알킬, C1 -4 알킬아릴, C1 -4 알킬헤트아릴, C3 -8 사이클로알킬, C1 -4 알킬사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이며;
Y는 H, 할로겐, CN, CF3, 니트로, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR5R6, C1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬, OC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, OC1 -4 알킬NR5R6, OC1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬사이클로헤트알킬, SC1 -4 알킬, SC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, SC1 -4 알킬NR5R6, NR5R6, NR5COR6 또는 NR5SO2R6이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 서로 결합하여 O, S 및 NR7로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-6원환을 형성할 수 있으며;
R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬아릴 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 선택되며;
Z는 아래 화합물로부터 선택되며;
Figure 112006039628862-PCT00009
R8은 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR12R13, C1 -4 알킬OR12 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, SO, SO2 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 5-8원환을 형성할 수 있으며;
R11은 OH, OC1 -4 알킬 및 NR12R13으로부터 선택되며;
n은 0 내지 4이며;
R12 및 R13은 H 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R14는 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다.
상기 기재에서,
C1 -4 알킬은 비치환된 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하며,
아릴은 비치환된 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하며,
헤트아릴은 O, N, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 비치환된 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원의 이종원자 고리를 의미하며,
사이클로알킬은 3-8원의 포화 고리를 의미하며,
사이클로헤트알킬은 O, S, 및 NR15로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 함유하는 3-8원의 포화 고리를 의미하며,
여기서 R15는 H, C1 - 4알킬, 아릴, 또는 헤트아릴이다.
치환기는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, CN, 니트로, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1-4알킬, OC2 - 5알킬NR16R17, O아릴, O헤트아릴, CO2R16, CONR16R17, 니트로, NR16R17, NR16COR17 및 NR16SO2R17로부터 선택되며; R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 O, S 및 NR18로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며, R18은 H, C1 - 4알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 및 C1 - 4알킬 헤트아릴로부터 선택된다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 JAK3을 비가역적으로 억제한다. 일반적으로, 효소의 가역적 저해제의 결합 강도는 저해제와 효소의 활성부 사이의 상호작용의 평형 상수를 반영하는 IC50 값으로 측정된다. 비가역적 저해제는 저해제가 일단 결합하며 활성부를 이탈하지 못할 것이므로, 식별가능한 IC50을 표시하며, 측정된 IC50은 따라서 시간 결과에 따라 향상될 것이다(수 증가). 예컨대, 실시예 20의 화합물은 효소와의 20분 인큐베이션후 ~40 nM의 IC50를 나타내지만 90분의 전-인큐베이션후에는 IC50은 7 nM로 급락한다.
바람직하기로는, 일반식 I의 화합물은 JAK1 또는 JAK2에 대해 선택적으로 JAK3을 저해한다. 용어 "선택적 저해제"는 JAK3에 대한 식별가능한 IC50이 JAK1 또는 JAK2에 대한 IC50 보다 10배 이상 낮음(더욱 강력함)을 의미한다.
본 발명의 화합물은 모든 배위 이성질체(conformational isomer)(예컨대, 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지며, 따라서, 서로 다른 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체의 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 그들의 혼합물의 용도, 및 본 발명에 따른 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 그들의 혼합물을 이용하거나 함유할 수 있는 모든 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 상기 일반식 I로 표시되는 화합물은 또한 호변체(tautomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변체 및 그들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 프로드럭(prodrug)을 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 프로드럭를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, JAK와 같은 단백질 키나제의 저해에 의하여 치료 또는 예방될 수 있는 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리된(free) 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카르복실 기를 가지는 일반식 I의 화합물은 프로드럭로 전환될 수 있다. 프로드럭는, 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예컨대, 2개, 3개 또는 4개) 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 일반식 I의 화합물의 유리된 아미노, 하이드록시 및 카르복실 기에 펩타이드 결합을 통해 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 통상 3개의 문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산을 포함하며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르블린(norvlin), 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린(citrulline), 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 프로드럭는 또한 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드, 및 알킬 에스테르가 카르보닐 탄소 프로드럭 측쇄를 통해 상기 일반식 I의 상기 치환기들과 공유 결합된 화합물을 포함한다. 프로드럭는 또한 인-산소 결합을 통해 일반식 I의 화합물의 유리된 하이드록시기에 결합된, 상기 일반식 I의 화합물의 포스페이트 유도체(예컨대, 산, 산의 염, 또는 에스테르)를 포함한다.
상기 화합물 S 키랄성(chirality)을 갖으며, 상기 화합물은 정제된 이성체 또는 임의의 비율의 이성체들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 그러나, 상기 혼합물은 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 바람직한 이성체를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 더 바람직한 예로, 상기 화합물은 실시예의 화합물들로부터 선택된다. 상기 화합물은 표 3의 화합물들로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제2 측면은 본 발명의 제1 측면에 따른 1종 이상의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물로 이루어진다.
본 발명의 제3 측면은 상기 본 발명의 제1 측면에 따르는 1종 이상의 화합물의 치료학적 유효량 또는 상기 본 발명의 제2 측면에 따르는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 티로신 키나제-관련 질병 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 상태에는 JAK1, JAK2, JAK3, 또는 TYK2가 관여한다.
본 발명의 바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 상태는 알레르기성 천식, 아토피성 피부염(습진), 및 알레르기성 비염(Rhinitis)을 포함하는 아토피성 질환(Atopy); 알레르기성 접촉성 피부염(Allergic Contact Dermatitis) 및 과민성 폐렴(Hypersensitivity Pneumonitis)을 포함하는 세포 매개의 과민성 질환(Cell Mediated Hypersensitivity); 전신 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus; SLE), 류마티스성 관절염, 아동 관절염(Juvenile Arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 경화증(Scleroderma), 다발성 근육염(Polymyositis), 경직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 및 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis)을 포함하는 류마티스성 질환; I형 당뇨병, 자가면역성 갑상선 질환, 및 알쯔하이머병을 포함하는 기타 자가면역성 질환; 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus; EBV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HIV, HTLV1, 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV), 및 인간 파필로마 바이러스(Human Papilloma Virus; HPV)를 포함하는 바이러스성 질환 및 백혈병, 림프종(Lymphoma), 및 전립선암과 같은 암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "티로신 키나제-관련 질병 상태"란 용어는, 비정상적인 티로신 키나제 활성, 특히 JAK 활성에 기인하거나, 1종 이상의 상기 효소의 저해에 의하여 완화되는 질환을 일컫는다.
본 발명의 다른 측면은, JAK3-관련 질병 상태의 치료용 약제 제조에 있어서의 전술한 화합물들의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 본 발명의 제1 측면에 따르는 1종 이상의 화합물의 치료학적 유효량 또는 상기 본 발명의 제2 측면에 따르는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역 시스템의 억제 방법에 관한 것이다.
바람직하기로는, 면역 시스템의 억제 방법은, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 1형 당뇨병, 및 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론씨 질환 및 알츠하이머 질환의 합병증으로부터 선택된 질병 상태의 치료 방법이다.
바람직하기로는 상기 면역 시스템의 억제 방법은 개체의 이식에 대한 면역 시스템의 반응을 변형시키는 것이다. 더 바람직하기로는, 상기 이식의 기관 이식 또는 조직 이식이다.
본 발명은 JAK3-관련 질환을 치료할 수 있는 1종 이상의 일반식 I 또는 II로 표시되는 화합물의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 이하에 개시하는 기타 치료제를 함유할 수 있으며, 약학적 제형화(formulation) 분야에 공지된 기술에 따라, 예컨대 통상의 고체 또는 액상 비히클 또는 희석제, 그리고 원하는 투여 방식에 적합한 유형의 약학적 첨가제(예컨대, 부형제(excipient), 결합제(binder), 방부제(preservative), 안정화제(stabilizer), 향료(flavor) 등)를 사용해 제형화될 수 있다.
본 발명의 일반식 I 또는 II로 표시되는 화합물은, 약학적으로 허용가능한 비독성 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 용량 제형의 형태로, 임의의 적절한 수단, 예컨대, 정제, 캡슐, 과립, 또는 분말 형태로서의 경구 투여; 설하(sublingually) 투여; 구강(buccally) 투여; 예컨대, 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 또는 수조내(intracisternal) 주사(injection) 또는 주입(infusion) 기술에 의한 비경구(parenterally) 투여(예컨대, 살균된 주사 가능한 수계 또는 비수계 용액 또는 현탁액); 예컨대, 흡입 스프레이(inhalation spray)에 의한 경비 투여; 예컨대 크림 또는 연고 형태로서의 국소 투여; 또는 예컨대, 좌약 형태로서의 직장(rectally) 투여가 가능하다. 상기 화합물은, 예컨대 속방형(immediate release) 또는 서방형(extended release)에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 속방형 또는 서방형 제형은 본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 약학적 조성물을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 특히 서방형의 경우에는, 피하 삽입(subcutaneous implant) 또는 삼투 펌프(osmotic pump)와 같은 기구를 사용함으로써 달성할 수 있다.
인간과 같은 영장류 이외에, 기타 다양한 포유류가 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 이를테면, 이들로 제한되지는 않으나, 암소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아피그, 랫(rat), 또는 기타 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 동물종을 포함하는 포유류가 치료될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 조류종(예컨대, 닭)과 같은 기타 종에 대해서도 실시될 수 있다.
본 발명의 방법을 이용해, 염증 및 감염과 관련된 질병 및 증상(condition)을 치료할 수 있다. 바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 또는 증상은, 호산구(eosinophil) 및/또는 림프구(lymphocyte)의 작용을 저해 또는 촉진함으로써, 염증 반응을 조절해야 하는 것이다.
JAK 저해가 요구되는, 상기 방법에서 치료되는 개체는, 이들로 제한되지는 않으나, 암소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아피그, 랫, 또는 기타 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 동물종을 포함하는 포유류이며, 바람직한 것은 남성 또는 여성 인간이다.
"치료학적 유효량"이란 용어는, 연구자, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의에 의해 연구 조사된 조직, 조직계(system), 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 대상 조성물의 양을 의미한다.
"조성물"이란 용어는, 본원에 사용된 바와 같이, 소정의 성분을 소정량 포함하는 산물, 및 상기 소정의 성분의 소정량의 조합을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 산물을 포괄한다. "약학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 함께 사용하기 적합하며(compatible), 그의 수령체에 대해 유해하지 않아야 함을 의미한다.
화합물 "의 투여" 및/또는 "투여"는 본 발명의 화합물을, 치료를 필요로 하는 개체에 제공함을 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은, 단위 용량 형태로 편리하게 제시될 수 있으며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 조제될 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 담체와 조합하여, 하나 이상의 보조 성분(accessory ingredient)을 구성하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 약학적 조성물은 활성 성분을, 액상 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 조합함으로써 제조되며, 필요한 경우, 상기 산물을 원하는 제형 형태로 조제할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질병의 진행 또는 증상에 대해 원하는 효과를 유도하는 충분한 양으로 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, "조성물"이란 용어는, 소정의 성분을 소정량 포함하는 산물, 및 상기 소정의 성분의 소정량의 조합을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 산물을 망라한다.
상기 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 용도, 예컨대 정제, 트로키(troche), 로젠즈(lozenge), 수계 또는 유계 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)에 적합한 형태일 수 있다. 경구 용도의 조성물은 약학적 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은, 약학적으로 훌륭한 좋은 맛의 조제약(preparation)을 제공하기 위하여, 감미제(sweetening agent), 향미제(flavoring agent), 착색제(coloring agent), 및 방부제(preserving agent)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예컨대 불활성(inert) 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제(granulating agent) 및 붕해제(disintegrating agent), 예컨대, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제(binding agent), 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제(lubricating agent), 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제는, 위장관(gastrointestinal tract) 내에서의 붕해(disintegration) 및 흡수를 지연시킴으로써, 장기간에 걸친 지속된 작용을 제공하도록, 공지된 기술에 의하여 코팅될 수도 있고, 코팅되지 않을 수도 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 연장 물질(time delay material)이 사용될 수 있다. 이들은 또한, 조절 방출(control release)을 위한 삼투성 치료제 정제(osmotic therapeutic tablet)를 형성하도록 코팅될 수 있다.
경구 용도의 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질(medium), 예컨대 피넛 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수계 현탁액은 수계 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제로는 현탁화제(suspending agent), 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 고무(gum tragacanth) 및 아카시아 고무가 있으며, 분산화제(dispersing agent) 또는 습식제(wetting agent)는 천연 포스파타이드(phosphatide), 예컨대 레시틴(lecithin), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 산물(condensation product), 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 산물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시케탄올(heptadecaethyleneoxycetanol), 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨(hexitol) 및 지방산으로부터 유래되는 부분 에스테르(partial ester)와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물일 수 있다. 상기 수계 현탁액은 또한 1종 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유계 현탁액은 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 내에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 상기 유계 현탁액은 증점제(thickening agent), 예컨대 밀랍(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 이상에 제시한 바와 같은 감미제 및 향미제는 좋은 맛의 경구용 조제약을 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제(anti-oxidant)의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수계 현탁액을 제조하는 데 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습식제, 현탁화제, 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습식제 및 현탁화제는 이미 앞에서 예시한 바 있다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미제, 향미제, 및 착색제 또한 함유될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 유중수적 에멀젼(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 유상(oily phase)은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제(emulsifying agent)는 천연 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 천연 포스파타이드, 예컨대 대두(soy bean), 레시틴, 및 예컨대 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 또는 에스테르, 및 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물일 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는, 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 조합하여 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 진통제(demulcent), 방부제, 향미제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 살균된 주사 가능한 수계 또는 유성(oleagenous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상술한 바와 같은 적절한 분산제 또는 습식제 및 현탁화제를 이용해 당 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형활될 수 있다. 주사 가능한 살균 조제약은 또한 1,3-부탄 디올 용액과 같은 비경구용으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 내의 주사 가능한 살균된 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 소듐 클로라이드 등장 용액(isotonic solution)이 있다. 또한, 살균된 고정(fixed) 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유이 사용될 수 있다. 그 외에도, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물을 직장 투여하기 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온(ordinary temperature)에서는 고체 상태이나 직장 온도에서는 액체 상태가 됨으로써, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 비자극적인(non-irritating) 적절한 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소 용도의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (이러한 적용을 목적으로, 국소 적용은 구강 세정 및 양치질을 포함할 것이다.)
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질(phospholipid) 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수계 매질 내에 분산된 단일층(monolamellar) 또는 다중층(multilamellar)의 수화된(hydrated) 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사 가능한 임의의 비독성 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline)이다. 리포좀 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법은, 상기한 병리학적 증상의 치료에 통상적으로 적용되는, 본원에 개시하지 않은 기타 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 조합 요법에 사용하기 위한 적절한 제제의 선택은, 종래의 약학적 원리에 따라, 당업자에 의하여 이루어질 수 있다. 치료제의 조합은 상술한 다양한 질환의 치료 또는 예방 작용에 상승적으로 작용할 수 있다. 이러한 방법을 이용함으로써, 누구나 보다 적은 용량의 각각의 제제를 사용해 치료 효능을 달성할 수 있을 것이고, 따라서 부작용에 대한 가능성이 감소될 것이다.
기타 치료제의 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 사이클로스포린(예컨대, 사이클로스포린 A), CTLA4-Ig, 항체, 예컨대 ICAM-3, 항-IL-2 수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3(OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gp39 사이의 상호작용을 차단하는 제제, 예컨대 CD40 및/또는 gp39에 대해 특이적인 항체(즉, CD154), CD40 및 gp39(CD401g 및 CD8gp39)로부터 구성되는 융합 단백질(fusion protein), 핵 전좌(nuclear translocation) 저해제와 같은, NF-kappa B 기능의 저해제, 예컨대 데옥시스페르구알린(deoxyspergualin; DSG), 콜레스테롤 생합성 저해제, 예컨대 HMG CoA 리덕타아제(reductase) 저해제(로바스타틴(lovastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)), 비스테로이드계 소염제(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAID), 예컨대 이부로펜(ibuprofen), 아스피린, 아세트아미노펜, 레플루노미드, 데옥시스페르구알린, 아자티오피린 및 사이클로옥시게나아제 저해제, 예컨대 로페콕시브(rofecoxib) 및 셀레콕십, 스테로이드, 예컨대 프레드니솔론(prednisolone) 또는 덱사메타손(dexamethasone), 금(gold) 화합물, 항증식제(antiproliferative agent), 예컨대 메토트렉세이트(methotrexate), FK506(타코롤리무스(tacrolimus), 프로그라프(Prograf)), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린(azathioprine), VP-16, 에토포사이드(etoposide), 플루다라빈(fludarabine), 시스플라틴(cisplatin) 및 사이클로포스파미드, TNF-α 저해제, 예컨대 테니답(tenidap), 항-TNF 항체 또는 가용성(soluble) TNF 수용체, 및 라파마이신(rapamycin)(시롤리무스(sirolimus) 또는 라파문(Rapamune)) 또는 이들의 유도체.
기타 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 경우, 이들은 Physician Desk Reference(PDR)에 제시된 양으로 사용될 수 있으며, 그밖에도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
단백질 티로신 키나제의 저해가 요구되는 증상의 치료 또는 예방에 있어, 적절한 용량 수준은 일반적으로 환자의 체중 kg당 약 0.01 내지 500 mg이 될 것이며, 이 용량은 1회 용량으로 투여되거나, 다수회 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량 수준은 약 0.1 내지 약 250 mg/kg/일; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg/kg/일이 될 것이다. 적절한 용량 수준은 약 0.01 내지 250 mg/kg/일, 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 이 범위 내에서, 상기 용량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 조성물은, 치료될 환자의 증후에 따라 용량을 조절하여, 1.0 내지 1000 ㎎의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 상기 화합물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 처방으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투약 용량 수준 및 투약 회수는 가변적일 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성(metabolic stability) 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 분비율, 약물 배합, 특정 증상의 정도, 및 요법이 가해지고 있는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
도 1은 JAK 키나제의 아미노산 서열을 정렬한 것이다.
도 2는 시스테인 잔기를 가지는 JAK3 키나제 ATP 결합 포켓 모델을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 대한 보다 깊이 있는 이해를 돕기 위하여, 본 발명의 바람직한 형태를 하기 비제한적 실시예를 참고하여 제시한다.
물질 및 방법:
화합물 합성
일반식 I로 표시되는 화합물은 일반적으로 디할로헤테로사이클로부터 출발하여 제조된다.
Q가 결합이고 W가 아미노산인 경우, 합성은 모노아미노-모노할로 중간산물(monoamino-monohalo intermediate)을 제조하는 친핵성 방향족 치환(nucleophilic aromatic substitution) 과정이다.
상기 친핵성 방향족 치환은 통상적으로, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, THF, DMF, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 용매 내에서, 1급 아민을 이중-할로겐화 헤테로사이클(di-halogenated heterocycle)에 첨가함으로써 실시된다. 상기 반응은 통상적으로, 과량의 아민 또는 비친핵성 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 무기 염기, 예컨대 포타슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트의 존재 하에 승온(elevated temperature)에서 실시된다.
대안적으로, 상기 아미노 치환기는 전이 금속에 의해 촉매되는 아민화(amination) 반응을 통해 도입될 수 있다. 그러한 변환(transformation)용으로 대표적인 촉매는 Pd(OAc)2/P(t-Bu)3, Pd2(dba)3/BINAP 및 Pd(OAc)2/BINAP를 포함한다. 이러한 반응은 일반적으로 톨루엔 또는 디옥산과 같은 용매중에서, 세슘 카르보네이트 또는 소듐 또는 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 실온 내지 환류 온도 범위에서 수행된다.
이들 화합물 합성의 제1 단계에 사용되는 아민은 상업적으로 입수하거나, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
Q가 결합이고 W가 아릴, 헤트아릴 또는 그외 작은 카본-링크된 시스템인 경우, 합성은 디할로헤테로사이틀과 적절하게 관능화된 커플링 파트너사이의 교차 커플링 반응으로 시작된다. 상기 커플링 파트너로서 대표적인 것을 예시하면, 보론산 또는 에스테르(Suzuki coupling: 예를 들어, Miyaura 및 Suzuki 1995 참조) 또는 스타난(stannane)(Stille coupling: 예를 들어, Stille 1986 참조), 그리그나드 시약(Grignard reagent)(Kumada coupling: Kumada, Tamao 및 Sumitani. 1988) 또는 유기아연 종(organozinc species)(Negishi coupling: Negishi, 2002)를 들 수 있다. 상기 커플링 방법으로서는 Suzuki 커플링 반응을 이용하는 것이 바람직하며, 통상적으로 포타슘 카르보네이트, 리튬 하이드록사이드, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 플루오라이드, 또는 포타슘 포스페이트와 같은 염기의 존재 하에 DME, THF, DMF, 에탄올, 프로판올, 톨루엔, 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 승온에서 실시될 수 있으며, 이 때 사용되는 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, [PdCl2(dppf)] 및 Pd2(dba)3/P(t-Bu)3으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
Q가 CO인 경우, 합성은 할로기를 가진 필수적인 헤트아릴 카르복시산으로 시작된다. 산의 아미드 유도체는 디사이클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 커플링제를 이용하여, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에 아민과 산을 커플링함으로써 쉽게 제조할 수도 있다. 다르게는, 동업계에 널리 공지된 방법에 따라, 산을 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 또는 시안유릭 클로라이드를 이용하여 해당 산 클로라이드, 또는 예컨대 t-부틸 클로로포르메니트를 이용하여 혼성 무수화물 종으로 변환시킬 수 있다. 산 클로라이드 또는 혼성 무수화물 유도체는 이후 적절한 아민과, 바람직하기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 고상 동등물과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중에서 대기 온도 또는 승온하에 반응시켜 아미드를 제조할 수 있다. 또한, 산 클로라이드는 수계 조건에서 바람직하기로는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 또는 소듐 카르보네이트와 같은 무기 염기 존재하에 필수 아민과 반응시켜 원하는 아미드를 제조할 수도 있다.
티오아미드는 동엄계에서 널리 알려진 방법에 의해 전술한 제조한 아미드로부터 제조될 수 있으며, 톨루엔과 같은 용매중에서 승온하에 아미드와 Lawesson의 시약과의 반응을 포함한다.
합성의 제2 단계는, 모노할로 중간체와 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸 간의 친핵성 방향족 치환 반응이다. 반응은 통상적으로 THF, DMF, DMA, NMP, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매중에 실온 내지 환류온도에서 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸의 염을 이용하여 수행된다. 상기 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸 염은 소듐 또는 포타슘 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드와의 반응에 의해. 또는 세슘 카르보네이트와의 반응에 의해 제조된다. 대안적으로는, 금속-촉매화된 커플링 반응을 사용하여 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸 고리를 도입할 수 있다. 통상적인 금속 촉매로는, Pd(OAc)2/dppf, PdCl2/dppe, Pd(OAc)2/P(t-Bu)3, (CuOTf)2ㆍPhH가 있다. 이 반응은 통상적으로 세슘 카르보네이트, 루비듐 카르보네이드, 포타슘 카르보네이드, 소듐 tert-부톡시드 또는 포타슘 포스페이트와 같은 염기를 이용하여, 크실렌, 톨루엔 또는 DMF와 같은 용매중에 실온 내지 환류온도에서 수행된다. 상 전이제(예, 세트리모늄 브로마이드) 또는 구리 착화제(예, 페난트롤린)과 같은 보조제를 상기 반응에 사용할 수 있다.
대안적으로, 전술한 반응 순서는 전술한 방법을 이용하여 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸의 커플링에서 디할로헤테로사이클로 역 순서로 진행될 수 있으며, 이후 전술한 방법으로 제2 치환기를 헤테로사이클 핵에 도입할 수 있다.
일반식 I로 표시되는 화합물의 다른 경로는, 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸과 유기금속제 사이의 구리 매개성 반응이다(예, Finet, 2002 참조). 바람직한 유기금속제는 보론산이다.
본 발명의 일반식 I로 표시되는 화합물내에 존재하는 티올 반응성 모이어티 (치환지 Z의 부분으로 표시)는 전술한 합성 공정에서 사용된 관능화된 것 내에 이미 존재할 수 있으며, 또는 합성 최종 단계에 도입될 수 있다. 예컨대, 티올 반응성 모이어티는 유리된 하이드록실 또는 아미노치환기를 가지는 화합물에 적합한 산과의 커플링에 의해 도입될 수 있다. 이는, 디사이클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 커플링제를 이용하여, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산과 같은 용매중에서 수행된다. 또는, 공지된 방법에 따라 예컨대 t-부틸 클로로포르메이트를 이용하여 제조한 산의 적절 혼성 무수화물종 또는 절합한 산 클로라이드 유도체는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 고상 동등물과 같은 염기 존재하에 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디온산 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중에 대기 온도 내지 승온에서 아민 또는 알콜 모이어티와 반응시켜, 원하는 화합물을 제조할 수 있다.
당업자라면 전술한 합성의 반응 순서를 특정 조건에서 변경시킬 수 있으며, 특정 관능화된기는 합리적인 수율 및 효율로 진행하기 위하여 전술한 반응에 대한 특정 예에서 유도체화(즉, 보호)될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 보호성 관능기의 유형은 당업자에게 공지되어 있으며, Greene(Greene, 1999)에 예시되어 있다. 전술한 반응 순서로 제조한 산물은 이후, 당업자에게 공지된 방법으로 유도체화될 수 있다.
대표적인 합성방법은 아래와 같다:
실시예 1
6- 클로로 -N-[(1R)-1- 페닐에틸 ]피라진-2-아민
Figure 112006039628862-PCT00010
디옥산(2.5 mL)중의 R-α-메틸벤질아민(0.57 g, 4.7mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.6388 g, 4.29 mmol) 용액을 N2하에 48시간동안 환류온도로 가온하였다. 용매를 제거하고 톨루엔-헥산(0.82 g, 82%)으로부터 산물을 결정화시켰다.
Figure 112006039628862-PCT00011
실시예 2
N-( tert -부틸)-6- 클로로피라진 -2-아민
Figure 112006039628862-PCT00012
tert-부틸아민(14.9 g, 20 mmol), 2,6-디클로로피라진(6.0 g, 40 mmol), Hunig's 염기(10 mL) 및 에톡시에탄올(6 mL)을 밀폐된 튜브내에서 18시간동안 130 ℃로 가온하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류를 CH2Cl2(100 mL)에 가하여 여과하였다. 여과물을 물(2 x 20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)로 건조하였다. CH2Cl2로 크로마토그래피하여 흰 고형물로서 산물(5.4 g, 72%)를 분리하 였다.
Figure 112006039628862-PCT00013
실시예 3
6- 클로로 -N-[(1R)-1-(3- 메톡시페닐 )에틸]피라진-2-아민
Figure 112006039628862-PCT00014
실시예 1과 유사한 방법으로, R-α-메틸벤질아민(1.0 g, 6.6 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.440 g, 2.95 mmol)을 반응시켜 산물(517 mg, 67%)을 제조하였다.
Figure 112006039628862-PCT00015
실시예 4
6- 클로로 -N- 페닐피라진 -2-아민
Figure 112006039628862-PCT00016
DIPEA(2.5 ml, 13.4 mmol)를 포함하는 에톡시에탄올(20 mL)중의 2,6-디클로로피라진(1 g, 6.7 mmol) 및 아닐린(1.25 g, 13.4 mmol) 용액을 N2하에서 3일간 환류온도로 가온하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 용 해시킨 후 물(50 mL), 1M HCl(2 x 50 mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 연속 세척하였다. 건조(Na2SO4)후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물은 EtOAc-헥산(20:80 - 50:50)으로 크로마토그래피를 실시하여 저 분획(230 mg, 17%)로부터 순수 산물을 분리하였다.
Figure 112006039628862-PCT00017
실시예 5
6- 클로로 -N-[(1R)-1-(4- 메틸페닐 )에틸]피라진-2-아민
Figure 112006039628862-PCT00018
실시예 1과 유사한 방법으로, α-(R)-4-디메틸벤질아민(250 mg, 1.85 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.251 g, 1.67 mmol)을 반응시켜 산물(199.5 mg, 48%)을 제조하였다.
Figure 112006039628862-PCT00019
실시예 6
6- 클로로 -N-(4-모르폴린-4- 일페닐 )피라진-2-아민
Figure 112006039628862-PCT00020
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-모르폴리노아닐린(2.15 g, 12.1 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.756 g, 5.03 mmol)을 반응시켜 산물(0.54 g, 37%)을 제조하였다.
Figure 112006039628862-PCT00021
실시예 7
6- 클로로 -N-(2- 푸릴메틸 )피라진-아민
Figure 112006039628862-PCT00022
실시예 1과 유사한 방법으로, 푸르푸릴아민과 2,6-디클로로피라진을 반응시켜 산물(98%)을 제조하였다.
Figure 112006039628862-PCT00023
실시예 8
6- 클로로 -N-(피라진-3- 일메틸 )피라진-2-아민
Figure 112006039628862-PCT00024
크실렌(25 mL)중의 2,6-디클로로피라진(0.671 mmol) 및 3-피콜릴아민(2.014 mmol) 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매 증류시켜 수득한 잔류물을 CH2Cl2(100 mL)과 물(100 mL)에 현탁시켰다. 유기층을 분리시키고, 수층은 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(1 x 100 mL)로 세척 및 건조(Na2SO4)한 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물은 이후 헥산:에틸 아세테이트 농도 구배로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 표제 산물(93%)를 수득하였다.
Figure 112006039628862-PCT00025
실시예 9
N-벤질-6- 클로로 -N- 메틸피라진 -2-아민
Figure 112006039628862-PCT00026
실시예 1과 유사한 방법으로, N-메틸벤질아민과 2,6-디클로로피라진을 반응 시켜 산물(70%)을 제조하였다.
Figure 112006039628862-PCT00027
실시예 10
1H- 벤즈이미다졸 - 5-아민
Figure 112006039628862-PCT00028
메탄올(250 mL)중의 5-니트로벤즈이미다졸(10.0 g, 61.3 mmol) 용액을 10% Pd/C(0.40 g) 존재하에 대기압에서 20시간동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 Celite®으로 여과하고, 용매는 감압하에 제거하여 순수한 산물(8.1 g, 100%)를 제조하였다.
Figure 112006039628862-PCT00029
실시예 11
1-[6-( tert - 부틸아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -5-아민 및 1-[6-( tert - 부틸아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00030
DMF(20 mL)중의 1H-벤즈이미다졸-5-아민(2.93 g, 22 mmol), N-(tert-부틸)-6-클로로피라진-2-아민(3.71 g, 20 mmol) 및 세슘 카르보네이트(9.12 g, 28 mmol) 혼합물을 N2 하에 48시간동안 가온하였다. 실온으로 냉각시켜 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 CHCl3으로 추출하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH(98:2 - 93:7)으로 크로마토그래피를 실시하여 저극성 분획물 1-[6-(tert-부틸아미노)피라진-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-아민(1.38 g)을 수득하였다:
Figure 112006039628862-PCT00031
또한, 보다 극성이 높은 분획으로부터 1-[6-(tert-부틸아미노)피라진-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민(1.54 g)을 수득하였다:
Figure 112006039628862-PCT00032
실시예 12
1-(6-{[(1S)-1- 페닐에틸 ]아미노}피라진-2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -5-아민 및 1-(6-{[(1S)-1- 페닐에틸 ]아미노}피라진-2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00033
무수 DMF(10 mL) 중의 5-아미노-벤즈이미다졸(290 mg, 2.2 mmol) 용액을 N2하에 교반하여 여기에 세슘 카르보네이트(980 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70 ℃에서 60분간 교반하였다. 여기에 DMF(5 mL)중의 6-클로로-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민(470 mg) 용액을 첨가하고, 이후 혼합물을 48시간동안 환류시켰다. DMF는 감압하에 제거하고, 잔류물은 클로로포름으로 희석하였다. 유기층을 Na2CO3 수용액으로 세척, 건조(Na2SO4)하고 감압하에 용매를 제거하여 조산물을 수득하였다. 디클로로메탄-메탄올(95:5 - 92:8)로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 무반응성 출발 물질로부터 두개의 분획을 분리하였다. 고 Rf 분획은 6-이성질체(276 mg, 42%)로 나타내었다.
Figure 112006039628862-PCT00034
저분획은 5-이성질체(170 mg, 26%)로 나타낸다
Figure 112006039628862-PCT00035
Figure 112006039628862-PCT00036
m/z(ES) 331 (M++H)
실시예 13
1-(6- 클로로피라진 -2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -5-아민 및 1-(6- 클로로피라진 -2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00037
DMF(6 mL)중의 1H-벤즈이미다졸-5-아민(0.8 g, 6 mmol), 2,6-디클로로피라진(0.9 g, 6.0 mmol) 및 세슘 카르보네이트(2.73 g, 8.4 mmol) 혼합물을 N2 하에 6 시간동안 가온하였다. 실온으로 냉각시켜 혼합물을 디클로로메탄-메탄올(6:1, 30 mL)로 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH(98:2 - 94:6)으로 크로마토그래피를 실시하여 저극성 분획물 1-(6-클로로피라진-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-아민(398 mg)을 수득하였다:
Figure 112006039628862-PCT00038
또한, 보다 극성이 높은 1-(6-클로로피라진-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-아민(435 mg)을 수득하였다.
Figure 112006039628862-PCT00039
실시예 14
1-{6-[( 사이클로프로필메틸 )아미노]피라진-2-일}-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00040
DIPEA(140 ㎕)을 포함하는 에톡시에탄올(2 mL)중의 1-(6-클로로피라진-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-아민(100 mg, 0.41 mmol) 및 사이클로프로필메틸아민(424 ㎕, 4.1 mmol) 용액을 N2하에 하룻밤동안 환류시켰다. 상기 용액을 감압하에 농축 하고, 잔류물은 EtOAc(20 mL)에 용해시키고 물(20 mL), 1M HCl(2 x 20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 건조(Na2SO4)후 디클로로메탄-메탄올(9:1 - 94:6)으로 크로마토그래피를 실시하여 저분획으로부터 순수 산물을 분리하였다(98 mg).
Figure 112006039628862-PCT00041
실시예 15
1-[6-( 이소프로필아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00042
DIPEA(140 ㎕)을 포함하는 에톡시에탄올(2 mL)중의 1-(6-클로로피라진-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-아민(100 mg, 0.41 mmol) 및 이소프로필아민(350 ㎕, 4.1 mmol) 용액을 밀폐된 튜브에서 N2하에 하룻밤동안 열처리하였다. 상기 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물은 EtOAc(20 mL)에 용해시켜 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 건조(Na2SO4)후 디클로로메탄-메탄올(9:1 - 94:6)으로 크로마토그래피를 실시하여 저분획으로부터 순수 산물을 분리하였다(102 mg).
Figure 112006039628862-PCT00043
실시예 16
1-[6-( 디에틸아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00044
DIPEA(140 ㎕)을 포함하는 에톡시에탄올(2 mL)중의 1-(6-클로로피라진-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-아민(100 mg, 0.41 mmol) 및 디에틸아민(430 ㎕, 4.1 mmol) 용액을 밀폐된 튜브에서 N2하에 열처리하였다. 상기 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물은 EtOAc(20 mL)에 용해시켜 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 건조(Na2SO4)후 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물은 디클로로메탄-메탄올(9:1 - 94:6)으로 크로마토그래피를 실시하여 저분획으로부터 순수 산물을 분리하였다(110 mg).
Figure 112006039628862-PCT00045
실시예 17
1-(6-피리딘-4- 일피라진 -2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00046
톨루엔-n-프로판올(2 mL, 3:1)중의 1-(6-클로로피라진-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-아민(50 mg, 0.20 mmol), 4-피리딜보론산(30 mg, 0.24 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23 mg, 0.02 mmol) 혼합액을 질소 대기하에 2 M 소듐 카르보네이트 수용액(0.14 mL, 0.84 mmol)을 처리하였다. 상기 혼합물을 하룻밤동안 환류온도로 가온하면서 격렬하게 혼합하였다. 냉각후, 상기 혼합물에 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 물(1 x 10 mL)로 세척하였다. 수상은 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하여 0.5 M Na2CO3, 염수로 세척한 다음 건조(Na2SO4)하였다. 진공하에 용매를 제거하여 조산물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄-메탄올(98:2 - 91:9)로 크로마토그래피를 실시하여 산물(32 mg)을 얻었다.
Figure 112006039628862-PCT00047
실시예 18
N-{1-[6-( tert - 부틸아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 프로프 -2- 인아미드
Figure 112006039628862-PCT00048
무수 디클로로메탄(2.5 mL)중의 1-[6-(tert-부틸아미노)피라진-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-아민(70 mg, 0.25 mmol)을 N2하에 교반한 다음, 여기에 트리에틸아민(86 ㎕), EDAC.HCl(60 mg), 4-(1-피롤리디노)피리딘(4 mg)과 프로피올릭산(18.5 ㎕)을 가하였다. 혼합물은 이후 실온에서 하룻밤동안 교반하고 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL), 0.5 M Na2CO3(10 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄-메탄올(99:1 - 91:9)로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 순수 산물(1.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112006039628862-PCT00049
실시예 19
N-[1-(6-{[(1S)-1- 페닐에틸 ]아미노}피라진-2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 아크릴아미드
Figure 112006039628862-PCT00050
무수 THF(2 mL)중의 1-(6-{[(1S)-1-페닐에틸}아미노}피라진-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-아민(67 mg, 0.2 mmol)을 N2하에 교반한 다음, 여기에 트리에틸아민(67 ㎕, 0.48 mmol), EDAC.HCl(46 mg, 0.24 mmol), 4-(1-피롤리디노)피리딘(cat.)과 아크릴산(17 mg, 0.24 mmol)을 가하였다. 혼합물은 이후 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 물(10 mL)으로 희석한 다음 EtoAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 Na2CO3 수용액(10 mL)으로 세척하고 건조(Na2SO4)한 다음, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄-메탄올(98:2 - 94:6)로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 순수 산물(25 mg)을 수득하였다.
Figure 112006039628862-PCT00051
실시예 20
N-{1-[6-( tert - 부틸아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 아크릴아미드
Figure 112006039628862-PCT00052
무수 디클로로메탄(2 mL)중의 1-[6-(tert-부틸아미노)피라진-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-아민(22 mg, 0.08 mmol)을 N2하에 교반한 다음, 여기에 트리에틸아민(33 ㎕, 0.24 mmol), EDAC.HCl(22 mg, 0.12 mmol), 4-(1-피롤리디노)피리딘(cat.)과 아크릴산(8 ㎕, 0.12 mmol)을 가하였다. 혼합물은 이후 실온에서 3일간 교반하고 물(10 mL)로 희석하여 유기상을 분리한 다음 수상을 CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄-메탄올(98:2 - 93:7)로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 순수 산물(10 mg)을 수득하였다.
Figure 112006039628862-PCT00053
실시예 21
N-{1-[6-( tert - 부틸아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일} 아크릴아미드
Figure 112006039628862-PCT00054
무수 디클로로메탄(2 mL)중의 1-[6-(tert-부틸아미노)피라진-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민(20 mg, 0.08 mmol)을 N2하에 교반한 다음, 여기에 트리에틸아민(33 ㎕, 0.24 mmol), EDAC.HCl(22 mg, 0.12 mmol), 4-(1-피롤리디노)피리딘(cat.)과 아크릴산(8 ㎕, 0.12 mmol)을 가하였다. 혼합물은 이후 실온에서 3일간 교반하고 물(10 mL)로 희석하여 유기상을 분리한 다음 수상을 CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄-메탄올(98:2 - 92:8)로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 순수 산물(10 mg)을 수득하였다.
실시예 22
N-{1-[6-( tert - 부틸아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일}-2- 메틸아크릴아미드
Figure 112006039628862-PCT00056
실시예 21과 동일한 방법으로 실시하였고, 아크릴산대신 메타크릴산을 사용하여, 1-[6-(tert-부틸아미노)피라진-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민(57 mg)으로부터 N-{1-[6-(tert-부틸아미노)피라진-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-2-메틸아크릴아미드(54 mg)을 제조하였다.
Figure 112006039628862-PCT00057
실시예 23
1-{6-[(2- 메틸페닐 )아미노]피라진-2-일}-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00058
톨루엔(2 mL)중의 클로로피라진(100 mg, 0.40 mmol)을 교반하고, 여기에 o-톨루이딘(0.1 mL, 0.93 mmol), Pd[P(t-Bu)3]2(10 mg)과 소듐 t-부톡시드(58 mg, 0.6 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 하룻밤동안 80 ℃로 열처리하고 실온으로 냉각시 켜 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 모우고, 수상을 EtOAc(20 mL)로 추출한 다음 조합한 유기층을 물, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)하였다. 감암하에 용매를 제거하여 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 CH2CL2-MeOH(98:2 -> 94:6)으로 크로마토그래피를 실시하여 담황색 오일(52 mg, 41%)을 수득하였다.
Figure 112006039628862-PCT00059
실시예 24
(EZ)-N-{1-[6-( tert - 부틸아미노 )피라진-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일}-3-피리딘-3- 일아크릴아미드
Figure 112006039628862-PCT00060
무수 에탄올(5 mL)중의 알킨(30 mg, 0.07 mmol) 용액을 교반하고, 린들러 촉매(3 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 가스로 퍼징하고 대기압에서 H2하에 3시간 교반하였다. 셀라이트®로 여과하여 촉매를 제거하고 진공하에 용매를 제거하였다. EtOAc-MeOH(9:1)로 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, 점성의 반고형물(13 mg, 43%)의 순수한 산물을 분리하였다.
Figure 112006039628862-PCT00061
m/z (EI): 413(M+)
실시예 25
N-( tert -부틸)-6- 클로로피라진 -2- 카르복사미드
Figure 112006039628862-PCT00062
티오닐 클로라이드(1 mL, 13.7 mmol)을 톨루엔(5 mL)중의 산(315 mg, 2 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 이후 DMF를 점적하여 실온에서 10분간 교반한 다음 1시간 환류 온도로 열처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔과 과잉의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 톨루엔(1 mL)을 잔류물에 첨가하고 감압하에 제거하였다. 상기 공정을 반복하고, CH2Cl2(10 mL)을 첨가한 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. 이후 t-부틸아민(0.45 mL, 4.3 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL, 8.0 mmol)을 첨가하여 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이 용액을 CH2Cl2(10 mL)과 물(10 mL)로 희석하고, 유기 층을 모아 Na2CO3 수용액으로 세척하여 건조(Na2SO4)하였다. 감압하에 용매를 제거하고, CH2Cl2-MeOH(95:5)로 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 오일의 순수 산물(290 mg, 68%)를 수득하였다.
Figure 112006039628862-PCT00063
m/z(EI): 413 (M+)
실시예 26
1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-5-니트로-1H- 벤즈이미다졸 및 1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-6-니트로-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112006039628862-PCT00064
5-니트로벤즈이미다졸(650 mg, 4 mmol), 2-메톡시-5-피리딜 보론산(420 mg, 2.6 mmol), 구리II 아세테이트(1.09 g, 6 mmol) 및 분말화화한 4 Å 시브(sieves)를 피리딘(0.65 mL)을 포함하는 CH2Cl2(40 mL)중에서 3일간 공기중에 격렬하게 교반하였다. 이후 셀라이트®로 여과하고, 필터 패드는 CH2Cl2-MeOH(4:1)로 세척하였다. 여과물과 세척물을 보아 진공하에 건조한 다음, 잔류물은 CH2Cl2-MeOH(100:0 -> 95:5)로 크로마토그래피를 실시하여, 흰색 고형물의 산물(1:1의 위치이성질체 혼합 물)을 수득하였다(272 mg, 37%).
m/z (EI): 270 (M+).
실시예 27
1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -5-아민 및 1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민
Figure 112006039628862-PCT00065
실시예 26(270 mg, 1mmol)에서 수득한 위치이성질체 혼합물을 실시예 10에 따라 수소화하였다. 조산물을 CH2Cl2-MeOH(98:2 -> 95:5)로 크로마토그래피를 실시하여, 저극성 분획으로부터 6-이성질체(84 mg)을, 극성 분획으로부터 5-이성질체(122 mg)을 분리하였다.
6-이성질체:
Figure 112006039628862-PCT00066
5-이성질체:
Figure 112006039628862-PCT00067
실시예 28
1-(5- 브로모피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민 및 1-(5- 브로모피리딘 -3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure 112006039628862-PCT00068
DMSO(10 mL)중의 3,5-디브로모피리딘(2.37 g, 10 mmol), 5-아미노벤즈이미다졸(1.60 g, 12 mmol) 및 세슘 카르보네이트(4.9 g, 15 mmol) 용액을 18시간동안 150 ℃에서 열처리하였다. 실온으로 냉각하여 용액을 CH2Cl2(40 mL)로 희석하고 셀라이트®로 여과한 다음, 여과물은 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc-MeOH(100:0 -> 95:5)로 크로마토그래피(실리카에 전-흡착)를 실시하여, 저극성 분획으로부터 6-이성질체를, 거극성 분획으로부터 5-이성질체를 수득하였다.
6-이성질체:
Figure 112006039628862-PCT00069
5-이성질체:
Figure 112006039628862-PCT00070
실시예 29
1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -6-아민 및 1-(6- 브로모피리딘 -2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -5-아민
Figure 112006039628862-PCT00071
실시예 28과 동일한 방법으로, DMSO 중에 2,6-디브로모피리딘, 5-아미노벤즈이미다졸 및 세슘 카르보네이트를 150 ℃에서 반응시켜, 크로마토그래피로 분리한 두개의 위치이성질체를 수득하였다.
6-이성질체:
Figure 112006039628862-PCT00072
5-이성질체:
Figure 112006039628862-PCT00073
전술한 방법과 동일한 방법으로 아래 실시예들을 제조하였다.
Figure 112006039628862-PCT00074
Figure 112006039628862-PCT00075
Figure 112006039628862-PCT00076
Figure 112006039628862-PCT00077
Figure 112006039628862-PCT00078
Figure 112006039628862-PCT00079
Figure 112006039628862-PCT00080
Figure 112006039628862-PCT00081
Figure 112006039628862-PCT00082
Figure 112006039628862-PCT00083
Figure 112006039628862-PCT00084
Figure 112006039628862-PCT00085
Figure 112006039628862-PCT00086
Figure 112006039628862-PCT00087
Figure 112006039628862-PCT00088
스크리닝
화합물 희석
스크리닝을 위해, 화합물을 96 웰 플레이트에 20 μM 농도로 희석하였다. 플레이트를 분석전 30분간 37 ℃에서 따뜻하게 하였다.
JAK 티로신 키나제 도메인 제조
하기와 같은 방식으로 JAK 키나제 도메인을 제조하였다:
JAK1
하기 프라이머를 이용한 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction)을 이용하여 U937 mRNA로부터 인간 JAK1의 키나제 도메인을 증폭시켰다:
XHOI-J1 5'-CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT-3'
J1-KPNI 5'-CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3'
JAK1 PCR 산물을, XhoI 및 KpnI 부위를 통해 pFastBac HTb 발현 벡터(Gibco)에 클로닝하였다. 이어서, JAK1 플라스미드를 컴피턴트(competen) DH10Bac 세포(Gibco)에 형질전환시키고, Sf9 곤충 세포로의 형질감염(transfection)을 위해 재조합 바큘로바이러스(baculovirus)를 제조하였다.
JAK2
하기 프라이머를 이용한 중합효소 연쇄 반응으로 U937 mRNA로부터 인간 JAK2의 키나제 도메인을 증폭시켰다:
SALI-jk2 5'-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3'
jk2-NOTI 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3'
JAK2 PCR 산물을, SalI 및 NotI 부위를 통해 pFastBac HTb 발현 벡터(Gibco)에 클로닝하였다. 이어서, JAK2 플라스미드를 컴피턴트 DH10Bac 세포(Gibco)로 형질전환시키고, Sf9 곤충 세포로의 형질감염을 위해 재조합 바큘로바이러스를 제조하였다.
JAK3
하기 프라이머를 이용한 중합효소 연쇄 반응으로 U937 mRNA로부터 인간 JAK3의 키나제 도메인을 증폭시켰다:
XHOI-J3 5'-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3'
J3-KPNI 5'-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3'
JAK3 PCR 산물을, XhoI 및 KpnI 부위를 통해 pFastBac HTb 발현 벡터(Gibco) 에 클로닝하였다. 이어서, JAK3 플라스미드를 컴피턴트 DH10Bac 세포(Gibco)로 형질전환시키고, Sf9 곤충 세포로의 형질감염을 위해 재조합 바큘로바이러스를 제조하였다.
TYK2
하기 프라이머를 이용한 중합효소 연쇄 반응으로 A549 mRNA로부터 인간 TYK2의 키나제 도메인을 증폭시켰다:
HT2EK 5'-GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG-3'
ITY2.2R 5'-GGA GCA GGA ATT CCG GCG CTG CCG GTC AAA TCT GG-3'
TYK2 PCR 산물을, EcoRI 부위를 통해 pBlueBacHis2A(Invitrogen)에 클로닝하였다. 이어서, Sf9 곤충 세포로의 형질감염을 위해 재조합 TYK2 바큘로바이러스를 제조하였다.
키나제 도메인의 대규모 제조
JAK 패밀리 일원 각각으로부터 유래된 바큘로바이러스 제조물을, High Five 무혈청 배지(serum free medium)(Invitrogen) 내에서 배양한 5 ℓ의 High Five 세포(Invitrogen)에 대략 1-2 x 106 세포/㎖의 세포 밀도로 감염시켰다. 세포를 0.8-3.0의 MOI로써 바이러스로 감염시키고, 회수 및 용해시켰다. JAK 키나제 도메인을, 프로본드(Probond)(Invitrogen) 니켈 킬레이트(chelate) 친화성 칼럼 상에서의 친화성 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
평가 프로토콜
키나제 평가는, 알파스크린 단백질 티로신 키나제 키트(Alphascreen Protein Tyrosine Kinase kit)를 이용하여, 96웰 포획(96 Well Capture)을 기본으로 하는 ELISA 평가 또는 384웰 광학 플레이트(Optiplates)(Packard) 내에서 실시하였다. 상기 둘 중의 한 경우, 대략 1.5 ㎍의 친화성을 이용해, 50 mM HEPES, pH7.5, 10 mM MgCl2, 150 mM NaC1, 및 10 μM-1 mM ATP의 존재 하에 PTK를 정제하였다. 바이오틴화된(biotinylated) 기질 바이오틴-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2(최종 농도 5 μM)를 기질로서 사용하였다. ELISA 평가에서, 옥시다아제-결합된 항-포스포-티로신 항체 PY20을 이용해, 아비딘 코팅된 ELISA 플레이트로 옮긴 뒤, 티로신 인산화를 정량하였다. 알파스크린 평가에서, 알파스크린 포스포티로신 억셉터(acceptor) 비드 및 이어서 스트렙트아비딘 도너(streptavidin donor) 비드를 부드러운 광 하에서 첨가하였다. ELISA 플레이트는 BMG 플루오로스타(BMG Fluorostar) 상에서 판독하고, 알파스크린 플레이트는 패커드 퓨전 알파(Packard Fusion Alpha) 상에서 판독하였다. ATP를 첨가하기 15분 전에, 저해제를 평가물에 첨가하였다. 저해제를, DMSO 농도가 1%를 초과하지 않도록, 수계 DMSO에 첨가하였다.
결과
광범위한 화합물의 활성은 표 3에 제시한다. 20 μM 농도에서 효소 활성의 50% 이상을 저해하는 능력을 나타내는 화합물(표준 상태 하에 측정, 상기 "방법" 설명부분 참조)을 "+"로 표시하였다.
Figure 112006039628862-PCT00089
Figure 112006039628862-PCT00090
본원 전반에 걸쳐, "포함" 및 "포함하다" 또는 그의 어미 변환어는, 언급된 요소, 완전체 또는 단계, 또는 요소, 완전체 또는 단계의 군은 포괄하나, 요소, 완전체 또는 단계, 또는 요소, 완전체 또는 단계의 군을 배제하지 않는 의미로 이해될 것이다.
본원에 기재된 문헌, 논문, 물질, 장치, 기사 등에 대한 언급 역시 단지 본 발명에 대한 배경을 제시하기 위한 것이다. 이들 모든 내용은, 본원의 각 청구항의 우선일 전에 오스트레일리아 내에 존재한 바, 종래 기술의 일부를 형성하거나, 본 발명의 관련 분야에 통상적인 일반적 지식인 것으로서 용인되지 않을 것이다.
당업자라면, 광범위하게 개시된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고, 특정 일면으로 제시된 본 발명에 대하여 수많은 변경 및/또는 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 제시된 일면들은 모든 견지에서 단지 예시적인 것으로서, 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
참조문헌
Figure 112006039628862-PCT00091
Figure 112006039628862-PCT00092
Figure 112006039628862-PCT00093

Claims (13)

  1. 하기 일반식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 결정형(crystal form) 또는 부분 입체 이성체(diastereomer):
    Figure 112006039628862-PCT00094
    상기 일반식 I에서,
    X1, X2, X3, 및 X4는 하나가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 각각의 탄소이거나, 또는 X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 하나의 탄소가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 탄소이며;
    A는 하기 화합물로부터 선택된 고리이며;
    Figure 112006039628862-PCT00095
    D는 H, C1 -4 알킬, 할로겐 및 아미노로부터 선택되며;
    Q는 결합, 할로겐, C1 -4 알킬, O, S, SO, SO2, CO 또는 CS이며;
    W는
    (i) NR1R2이거나, 여기서 R1 및 R2은 독립적으로, H, C1-4 알킬, C1-4 알킬CF3, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬사이클로알킬 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, R1과 R2가 서로 결합하여 O, S 및 NR3으로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성하며; R3은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, C1-4 알킬 헤트아릴 및COR4로부터 선택되며; R4는 H, C1-4 알킬, 아릴 및 헤트아릴로부터 선택되며; 또는
    (ii) W는 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알킬사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이며;
    Y는 H, 할로겐, CN, CF3, 니트로, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR5R6, C1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬, OC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, OC1 -4 알킬NR5R6, OC1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬사이클로헤트알킬, SC1 -4 알킬, SC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, SC1 -4 알킬NR5R6, NR5R6, NR5COR6 또는 NR5SO2R6이며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 서로 결합하여 O, S 및 NR7로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-6원환을 형성할 수 있으며;
    R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬아릴 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 선택되며;
    Z는 아래 화합물로부터 선택되며;
    Figure 112006039628862-PCT00096
    R8은 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택되며;
    R9 및 R10은 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR12R13, C1 -4 알킬OR12 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, SO, SO2 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 5-8원환을 형성할 수 있 으며;
    R11은 OH, OC1 -4 알킬 및 NR12R13으로부터 선택되며;
    n은 0 내지 4이며;
    R12 및 R13은 H 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R14는 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 II의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 결정형 또는 부분 입체 이성체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006039628862-PCT00097
    상기 일반식 II에서,
    X1, X2, X3, 및 X4는 하나가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 각각의 탄소이거나, 또는 X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 하나의 탄소 가 Z로 치환되고 나머지는 Y로 독립적으로 치환된 탄소이며;
    A는 하기 화합물로부터 선택된 고리이며;
    Figure 112006039628862-PCT00098
    D는 H, C1 -4 알킬, 할로겐 및 아미노로부터 선택되며;
    Q는 결합, 할로겐, C1 -4 알킬, O, S, SO, SO2, CO 또는 CS이며;
    W는
    (i) NR1R2이거나, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로, H, C1-4 알킬, C1-4 알킬CF3, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬사이클로알킬 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, R1과 R2가 서로 결합하여 O, S 및 NR3으로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성하며; R3은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, C1-4 알킬 헤트아릴 및COR4로부터 선택되며; R4는 H, C1-4 알킬, 아릴 및 헤트아릴로부터 선택되며; 또는
    (ii) W는 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로헤트알킬, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤트아릴, C3-8 사이클로알킬, C1-4 알킬사이클로알킬 또 는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이며;
    Y는 H, 할로겐, CN, CF3, 니트로, OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR5R6, C1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬, OC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, OC1 -4 알킬NR5R6, OC1 -4 알킬헤트아릴, OC1 -4 알킬사이클로헤트알킬, SC1 -4 알킬, SC2 - 4알킬OC1 -4 알킬, SC1 -4 알킬NR5R6, NR5R6, NR5COR6 또는 NR5SO2R6이며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 서로 결합하여 O, S 및 NR7로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-6원환을 형성할 수 있으며;
    R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬아릴 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 선택되며;
    Z는 아래 화합물로부터 선택되며;
    Figure 112006039628862-PCT00099
    R8은 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택되며;
    R9 및 R10은 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬NR12R13, C1 -4 알킬OR12 및 C1 -4 알킬헤트아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, SO, SO2 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 5-8원환을 형성할 수 있 으며;
    R11은 OH, OC1 -4 알킬 및 NR12R13으로부터 선택되며;
    n은 0 내지 4이며;
    R12 및 R13은 H 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR14로부터 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R14는 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006039628862-PCT00100
    Figure 112006039628862-PCT00101
    Figure 112006039628862-PCT00102
    Figure 112006039628862-PCT00103
  4. 제 1항 내지 3항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물은 JAK3을 비가역적으로 저해하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물은 JAK1 또는 JAK2에 비해 JAK3을 선택적으로 저해하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한항에 기재된 1종 이상의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한항에 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 본 발명의 제 6항에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 티로신 키나제-관련 질병 상태의 치료 방법.
  8. JAK3-관련 질병 상태의 치료용 약제 제조에 있어서의 제 1항 내지 제 5항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제 6항에 따른 조성물의 용도.
  9. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한항에 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 본 발명의 제 6항에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역 시스템의 억제 방법.
  10. 관능기(functionality)를 포함하는 JAK3 선택적 저해제로서,
    상기 관능기는 JAK3(CYS909)의 ATP-결합 공동(cavity)의 전방 가장자리에 인접한 시스테인 잔기와 선택적으로 상호작용하도록 위치하며, 상기 저해제는 JAK1 또는 JAK2에 비해 JAK3에 선택적으로 작용하는 것을 특징으로 하는 JAK3 선택적 저해제.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 관능기는 시스테인 잔기와 비가역적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 JAK3 선택적 저해제.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 관능기는 알킬화기인 것을 특징으로 하는 JAK3 선택적 저해제.
  13. 제 10항 내지 제 12항중 어느 한항에 있어서, 상기 관능기는 마이클 억셉터(Michael acceptor)인 것을 특징으로 하는 JAK3 선택적 저해제.
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