JP2009513645A - IL−1β化合物の新規使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)順番に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)であって、該CDR1はアミノ酸配列Val−Tyr−Gly−Met−Asnを有し、該CDR2はアミノ酸配列Ile−Ile−Trp−Tyr−Asp−Gly−Asp−Asn−Gln−Tyr−Tyr−Ala−Asp−Ser−Val−Lys−Glyを有し、そして該CDR3はアミノ酸配列Asp−Leu−Arg−Thr−Gly−Proを有するドメイン(VH)、ならびに
b)順番に超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)であって、該CDR1’はアミノ酸配列Arg−Ala−Ser−Gln−Ser−Ile−Gly−Ser−Ser−Leu−Hisを有し、該CDR2’はアミノ酸配列Ala−Ser−Gln−Ser−Phe−Serを有し、そして該CDR3’はアミノ酸配列Gln−Gln−Arg−Ser−Asn−Trp−Met−Phe−Proを有する、ドメイン(VL);
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む、結合分子;ならびにそれらの直接等価物である。
抗原結合部位がVHおよびVLドメインの両方を含むときは、これらは同じポリペプチド分子上に位置し得るかまたは、好ましくは、それぞれのドメインは異なる鎖上に在り得るが、VHドメインは免疫グロブリン重鎖もしくはそのフラグメントの一部であり、そしてVLは免疫グロブリン軽鎖もしくはそのフラグメントの一部である。
a)(i)順番に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む可変ドメインならびに(ii)ヒト重鎖の定常部分もしくはそのフラグメントであって、該CDR1はアミノ酸配列Val−Tyr−Gly−Met−Asnを有し、該CDR2はアミノ酸配列Ile−Ile−Trp−Tyr−Asp−Gly−Asp−Asn−Gln−Tyr−Tyr−Ala−Asp−Ser−Val−Lys−Glyを有し、そして該CDR3はアミノ酸配列Asp−Leu−Arg−Thr−Gly−Proを有する、定常部分もしくはそのフラグメントならびに
b)(i)順番にこれらの超可変領域ならびに所望によりまたCDR1’、CDR2’およびCDR3’の超可変領域を含む可変ドメインならびに(ii)ヒト軽鎖の定常部分もしくはそのフラグメントであって、該CDR1’はアミノ酸配列Arg−Ala−Ser−Gln−Ser−Ile−Gly−Ser−Ser−Leu−Hisを有し、該CDR2’はアミノ酸配列Ala−Ser−Gln−Ser−Phe−Serを有し、そして該CDR3’はアミノ酸配列His−Gln−Ser−Ser−Ser−Leu−Proを有する、定常部分もしくはそのフラグメント、
を少なくとも含むヒト抗IL−1β抗体;ならびにそれらの直接等価物から選択される。
a)順番に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む第一のドメインであって、該CDR1はアミノ酸配列Val−Tyr−Gly−Met−Asnを有し、該CDR2はアミノ酸配列Ile−Ile−Trp−Tyr−Asp−Gly−Asp−Asn−Gln−Tyr−Tyr−Ala−Asp−Ser−Val−Lys−Glyを有し、そして該CDR3はアミノ酸配列Asp−Leu−Arg−Thr−Gly−Proを有するドメイン、
b)超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含む第二のドメインであって、該CDR1’はアミノ酸配列Arg−Ala−Ser−Gln−Ser−Ile−Gly−Ser−Ser−Leu−Hisを有し、該CDR2’はアミノ酸配列Ala−Ser−Gln−Ser−Phe−Serを有し、そして該CDR3’はアミノ酸配列His−Gln−Ser−Ser−Ser−Leu−Proを有するドメイン、ならびに
c)第一のドメインのN−末端にかつ第二のドメインのC−末端にまたは第一のドメインのC−末端にかつ第二のドメインのN−末端に、のどちらかに結合するペプチドリンカー、を含む抗原結合部位を含む単一鎖結合分子;ならびにそれらの直接等価物から選択され得る。
(i)全体として取った超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3は、上記に示される超可変領域に少なくとも80%相同的、好ましくは少なくとも90%相同的、さらに好ましくは少なくとも95%相同的であり、ならびに
(ii)分子Xのものと同一のフレームワーク領域を有するが、上記に示されるものと同一の超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を有する、規準分子と実質的に同じ程度でIL−1βのその受容体への結合を阻害する能力があるすべての単一ドメインIL−1β結合分子(分子X)、
または
(i)全体として取った超可変領域CDR1、CDR2、CDR3、CDR1’、CDR2’およびCDR3’は、上記に示される超可変領域に少なくとも80%相同的、好ましくは少なくとも90%相同的、さらに好ましくは少なくとも95%相同的であり、ならびに
(ii)分子X’と同一のフレームワーク領域および定常部分を有するが、上記に示されるものと同一の超可変領域CDR1、CDR2、CDR3、CDR1’、CDR2’およびCDR3’を有する、規準分子と実質的に同じ程度でIL−1βのその受容体への結合を阻害する能力がある、結合部位当り少なくとも二つのドメインを有するすべてのIL−1β結合分子(分子X’)、のいずれかを意味する。
a)順番に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)であって、該CDR1はアミノ酸配列Ser−Tyr−Trp−Ile−Glyを有し、該CDR2はアミノ酸配列Ile−Ile−Tyr−Pro−Ser−Asp−Ser−Asp−Thr−Arg−Tyr−Ser−Pro−Ser−Phe−Gln−Glyを有し、そして該CDR3はアミノ酸配列Tyr−Thr−Asn−Trp−Asp−Ala−Phe−Asp−Ileを有するドメイン(VH)、ならびに
b)アミノ酸配列Gln−Gln−Arg−Ser−Asn−Trp−Met−Phe−Proを有する超可変領域CDR3’を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL);
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む、結合分子;ならびにそれらの直接等価物を提供する。
a)順番に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)であって、該CDR1はアミノ酸配列Ser−Tyr−Trp−Ile−Glyを有し、該CDR2はアミノ酸配列Ile−Ile−Tyr−Pro−Ser−Asp−Ser−Asp−Thr−Arg−Tyr−Ser−Pro−Ser−Phe−Gln−Glyを有し、そして該CDR3はアミノ酸配列Tyr−Thr−Asn−Trp−Asp−Ala−Phe−Asp−Ileを有する、ドメイン(VH)、ならびに
b)順番に超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)であって、該CDR1’はアミノ酸配列Arg−Ala−Ser−Gln−Ser−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Alaを有し、該CDR2’はアミノ酸配列Asp−Ala−Ser−Asn−Arg−Ala−Thrを有し、そして該CDR3’はアミノ酸配列Gln−Gln−Arg−Ser−Asn−Trp−Met−Phe−Proを有する、ドメイン(VL)、を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む、結合分子;ならびにその直接等価物を提供する。
a)1位のアミノ酸から始まりかつ118位のアミノ酸で終わる配列番号1に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインならびにヒト重鎖の定常部分を含む一つの重鎖;ならびに
b)1位のアミノ酸から始まりかつ107位のアミノ酸で終わる配列番号2に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインならびにヒト軽鎖の定常部分を含む一つの軽鎖、を少なくとも含むヒトIL−1抗体である。
i)若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチおよび/または自己炎症性症候群および/またはマックルウェルズ症候群を予防および/または処置するための、Glu 64を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原エピトープに対して抗原結合特異性を有しそしてIL−1βのその受容体への結合を阻害する能力を有するIL−1βに対する抗体の使用、
ii)Glu 64を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原エピトープに対して抗原結合特異性を有しそしてIL−1βのその受容体への結合を阻害する能力を有するIL−1βに対する抗体の有効量を患者に投与することを含む、患者の若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチおよび/または自己炎症性症候群および/またはマックルウェルズ症候群を予防および/または処置するための方法、
iii)若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群および/または自己炎症性症候群および/またはマックルウェルズ症候群を処置するための、Glu 64を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原エピトープに対して抗原結合特異性を有しそしてIL−1βのその受容体への結合を阻害する能力を有するIL−1βに対する抗体を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物、
iv)若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群および/または自己炎症性症候群および/またはマックルウェルズ症候群を処置するための薬剤を製造するための、Glu 64を含むループを含む成熟ヒトIL−1βの抗原エピトープに対して抗原結合特異性を有しそしてIL−1βのその受容体への結合を阻害する能力を有するIL−1βに対する抗体の使用
を含む。
40−O−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、40−O−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、40−O−(2−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エバロリムス)、
32−デオキソ−ラパマイシン誘導体および32−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば、32−デオキソラパマイシン、
16−O−置換ラパマイシン誘導体、例えば、16−ペンタ−2−イニルオキシ−32−デオキソラパマイシン、16−ペンタ−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−ラパマイシン、16−ペンタ−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、
酸素基で40位をアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば、40−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシ−メチル)−2−プロピオン酸メチル]−ラパマイシン(CCI779としても既知)、
40位をヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば、40−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ABT578としても既知)、
いわゆる、例えば、WO9802441、WO0114387およびWO0364383に記載されているようなラパログ、例えば、AP23573および
TAFA−93、AP23464、AP23675、AP23841およびバイオリムスの名の下に記載されている化合物(例えば、バイオリムスA9)
TAFA−93およびバイオリムス(バイオリムスA9)の名の下に記載されている化合物を含む。
炎症性腸疾患(IBD)、若年性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、冠症候群、動脈再狭窄、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、多発性骨髄腫、動脈硬化症、肺線維症、マックルウェルズおよび慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防および処置。
実施例1:ACZ885
ACZ885の構造および作製は、例えば、WO 02/16436に記載されている。手短に、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ末端配列および対応するDNA配列は、CDRが斜体および下線を引いた文字で示されている下記配列番号1および配列番号2で与えられる。
ACZ885 重鎖可変領域 配列番号1
モノクローナル抗体ACZ885は、インビトロでインターロイキン−1βの活性を中和すると見出されている。さらに、モノクローナル抗体を表面プラズモン共鳴分析により、組換えヒトIL−1βとの結合について特色づける。可溶性IL−1受容体との競合的結合試験により中和の様式を査定する。組換えおよび天然産出のIL−1βに対する抗体ACZ885の生物活性を、IL−1βによる刺激に応答する一次ヒト細胞で測定する。
組換えヒトIL−1ベータのACZ885との結合に対する会合および解離速度定数を、表面プラズモン共鳴分析によって測定する。ACZ885を固定化し、そして1から4nMの濃度範囲における組換えIL−1βの結合を表面プラズモン共鳴により測定する。選択したフォーマットは一価性相互作用を表し、したがってIL−1βのACZ885に対する結合イベントを1:1の化学量論に従って取り扱うことを可能にする。データ分析はBIAevaluationソフトウェアを使用して行う。
IL−1β化合物、例えばACZ885の適合性を評価するため、例えば、NALP3変異により特徴付けられる、MW症候群を有する患者における臨床効果、安全性、薬物動力学および薬力学を評価するためのACZ885(ヒト抗IL−1βモノクローナル抗体)の非盲検、単一施設、用量漸増試験を実施する。
患者をACZ885の単回投与注入(10mg/kg i.v.)により処置する。臨床応答を症状(例えば、皮膚腫瘍、筋肉痛、発熱、疲労感)の改善により、および急性期タンパク質、血清アミロイドタンパク質(SAA)およびc−反応性タンパク質(CRP)の低下により測定する。加えて、処置応答を末梢血液細胞から得られるmRNAの分析により評価する。第2の処置(1mg/kg i.v.)を臨床症状の再発後に行う。
Claims (9)
- 自己炎症性症候群を処置するための薬剤を製造するためのIL−1β化合物の使用。
- 処置を必要とする患者の自己炎症性症候群を処置するための方法であって、患者に有効量のIL−1β化合物を投与することを含む方法。
- IL−1β化合物を薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む、自己炎症性症候群の処置において使用するための医薬組成物。
- IL−β化合物が順番に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む少なくとも一つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含む抗原結合部位を含むIL−1β結合分子であって、該CDR1はアミノ酸配列Val−Tyr−Gly−Met−Asnを有し、該CDR2はアミノ酸配列Ile−Ile−Trp−Tyr−Asp−Gly−Asp−Asn−Gln−Tyr−Tyr−Ala−Asp−Ser−Val−Lys−Glyを有し、そして該CDR3はアミノ酸配列Asp−Leu−Arg−Thr−Gly−Proを有する、結合分子;ならびにそれらの直接等価物である、請求項1、2または3に記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
- IL−β化合物が両方の重鎖(VH)および軽鎖(VL)可変ドメインを含むIL−1β結合分子であって、該IL−1β結合分子は
a)順番に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)であって、該CDR1はアミノ酸配列Val−Tyr−Gly−Met−Asnを有し、該CDR2はアミノ酸配列Ile−Ile−Trp−Tyr−Asp−Gly−Asp−Asn−Gln−Tyr−Tyr−Ala−Asp−Ser−Val−Lys−Glyを有し、そして該CDR3はアミノ酸配列Asp−Leu−Arg−Thr−Gly−Proを有するドメイン(VH)、ならびに
b)順番に超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)であって、該CDR1’はアミノ酸配列Arg−Ala−Ser−Gln−Ser−Ile−Gly−Ser−Ser−Leu−Hisを有し、該CDR2’はアミノ酸配列Ala−Ser−Gln−Ser−Phe−Serを有し、そして該CDR3’はアミノ酸配列Gln−Gln−Arg−Ser−Asn−Trp−Met−Phe−Proを有する、ドメイン(VL);
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む、結合分子;ならびにそれらの直接等価物である、請求項1から4のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。 - IL−β化合物が配列番号1に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第一のドメインおよび配列番号2に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第二のドメインのいずれかを含む、少なくとも一つの抗原結合部位を含むIL−1β結合分子である、請求項1から5のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
- 自己炎症性症候群が若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群またはマックルウェルズ症候群である、請求項1から6のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
- IL−β化合物を週に1回またはそれ未満の頻度で適用する、請求項1から7のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
- IL−β化合物の適用が皮下的である、請求項1から7のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
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