ES2389203T3 - Inhibidores de quinasa selectivos - Google Patents

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ES2389203T3
ES2389203T3 ES05700054T ES05700054T ES2389203T3 ES 2389203 T3 ES2389203 T3 ES 2389203T3 ES 05700054 T ES05700054 T ES 05700054T ES 05700054 T ES05700054 T ES 05700054T ES 2389203 T3 ES2389203 T3 ES 2389203T3
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alkyl
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heteroaryl
aryl
cyclohetalkyl
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ES05700054T
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English (en)
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Michelle Leanne Styles
Jun Zeng
Herbert Rudolf Treutlein
Andrew Frederick Wilks
Marcel Robert Kling
Xianyong Bu
Christopher John Burns
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YM Biosciences Australia Pty Ltd
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YM Biosciences Australia Pty Ltd
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Abstract

Un compuesto de formula general I **Fórmula**o profarmacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereomeros farmaceuticamente aceptables delmismo, en el que:cada uno de X1, X2, X3, X4 es carbono, en el que uno esta sustituido con Z y el resto independientementecon Y; o uno de X1, X2, X3, X4 es N, y los otros son carbono, en el que un carbono esta sustituido con Z y elresto independientemente con Y;A es un anillo que esta seleccionado de:en el que D esta seleccionado de H, alquilo C1-4, halogeno, amino;Q es un enlace, halogeno, alquilo C1-4, O, S, SO, SO2, CO, CS;W es:(i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-4, alquilo C1-4-CF3, arilo, hetarilo,alquilarilo C1-4, alquilhetarilo C1-4, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, ciclohetalquilo, alquilo C1-4-cicloalquilo,alquilo C1-4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmentesustituido que contiene opcionalmente un atomo que esta seleccionado de O, S, NR3; y R3 estaseleccionado de H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1-4, alquilo C1-4-hetarilo, COR4 en el que R4 estaseleccionado de H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo;O(ii) H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3-8, ciclohetalquilo, alquilarilo C1-4, alquilhetarilo C1-4,cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4-cicloalquilo, alquilo C1-4 ciclohetalquilo;Y es H, halogeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo C1-4, alquilo C1-4-NR5R6, alquilhetarilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-alquiloC2-4-O-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4-NR5R6, O-alquilhetarilo C1-4, O-alquilo C1-4-ciclohetalquilo, S-alquilo C1-4, S-alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, S-alquilo C1-4-NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 esindependientemente H, alquilo C1-4, o pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmentesustituido que contiene opcionalmente un atomo que esta seleccionado de O, S, NR7 y R7 esta seleccionado de H,alquilo C1-4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1-4, alquilhetarilo C1-4;

Description

Inhibidores de quinasa selectivos
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los inhibidores de proteínas tirosina quinasa, en particular a la familia JAK de las proteínas tirosina quinasa.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasa son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos en las proteínas. En general, las proteínas quinasa caen en varios grupos; aquellos que preferentemente fosforilan los residuos de serina y/o de treonina, aquellos que preferentemente fosforilan los residuos de tirosina y aquellos que
15 fosforilan los residuos tanto de tirosina como de Ser/Thr. Las proteínas quinasa son, por lo tanto, elementos clave en las rutas de transducción de señales responsables de la transducción de las señales extracelulares, incluyendo la acción de citocinas sobre sus receptores, a los núcleos, desencadenando varios eventos biológicos. Los muchos papeles de las proteínas quinasa en la fisiología celular normal incluyen el control del ciclo celular y el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis, la movilidad celular y la mitogénesis.
Las proteínas quinasa incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, los miembros de la familia de proteínas tirosina quinasa, (PTK), que a su vez puede dividirse en las PTK citoplásmicas y los receptores–PTK (RTK). Las PTK citoplasmáticas incluyen la familia SRC, (incluyendo: BLK; FGR; FYN; HCK; LCK; LYN; SRC; YES e YRK); la familia BRK (incluyendo: BRK; FRK, SAD; y SRM); la familia CSK (incluyendo: CSK y CTK); la familia BTK, (incluyendo 25 BTK; ITK; TEC; MKK2 y TXK), la familia Janus quinasa, (incluyendo: JAKI, JAK2, JAK3 y Tyk2), la familia FAK (incluyendo FAK y PTK2); la familia Fes (incluyendo FES y FER), la familia ZAP70 (incluyendo ZAP70 y SYK); la familia ACK (incluyendo ACK1 y ACK2); y la familia Abl (incluyendo ABL y ARG). La familia RTK incluye la familia de receptores de EGF (incluyendo EGFR, HER2, HER3 y HER4); la familia de receptores de insulina (incluyendo INS– R e IGF1–R); la familia de receptores de PDGF (incluyendo PDGPRα, PDGPRβ, CSF1R, KIT, FLK2); la familia de receptores de VEGF (incluyendo: FLT1, FLK1 y FLT4); la familia de receptores de FGF (incluyendo FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FCFR4); la familia CCK4 (incluyendo CCK4); la familia MET (incluyendo MET y RON); la familia TRK (incluyendo TRKA, TRKB, y TRKC); la familia AXL (incluyendo AXL, MER, y SKY); la familia TTE/TEK (incluyendo TIE y TIE2/TEK); la familia EPH (incluyendo EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6); la familia RYK (incluyendo RYK); la familia MCK (incluyendo
35 MCK y TYRO10); la familia ROS (incluyendo ROS); la familia RET (incluyendo REI); la familia LTK (incluyendo LTK y ALK); la familia ROR (incluyendo ROR1 y ROR2); la familia Musk (incluyendo Musk); la familia LMR (incluyendo LMR1, LMR2 y LMR3); y la familia SuRTK106 (incluyendo SuRTK106).
De forma análoga, las quinasas específicas de serina /treonina comprenden una serie de subfamilias diferentes, incluyendo: las quinasas reguladas por señal extracelular, (p42/ERK2 y p44/ERKI); quinasa de NH2–terminal c–Jun (JNK); proteínas quinasa de unión a elemento sensible a cAMP (CREBK); quinasa dependiente de cAMP (CAPK); proteína quinasa activada por proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK y sus parientes); proteína quinasa activada por estrés p38/SAPK2; quinasa activada por mitógeno y por estrés (MSK); proteínas quinasa, PKA, PKB y PKC, entre otros.
45 Además, los genomas de una serie de organismos patógenos poseen unos genes que codifican para las proteínas quinasa. Por ejemplo, el parásito de la malaria Plasmodium falciparum y virus tales como los virus VPH y de la hepatitis parecen portar genes relacionados con la quinasa.
Una actividad de la proteína quinasa inadecuadamente alta ha estado implicada en muchas enfermedades que son resultado de una función celular anómala. Esto podría surgir o bien directa o bien indirectamente, por ejemplo por fallo de los mecanismos de control adecuados para la quinasa, en relación, por ejemplo, con la mutación, sobreexpresión o activación inadecuada de la enzima; o por sobre o subproducción de citocinas o factores de crecimiento que participan también en la transducción de señales aguas arriba o aguas abajo de la quinasa. En la
55 totalidad de estos casos, podría esperarse que la inhibición selectiva de la acción de la quinasa tuviera un efecto beneficioso. Las enfermedades en las que una actividad de la quinasa anómala ha estado implicada incluyen: diabetes; reestenosis; aterosclerosis; fibrosis del hígado y del riñón; enfermedades oculares; trastornos mielo– y linfoproliferativos; cáncer, tal como el cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, leucemia y linfoma; y, enfermedad autoinmunitaria tal como dermatitis atópica, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, síndrome de Crouzon, acondroplasia, y displasia tanatofórica.
La familia JAK de las proteínas tirosina quinasa (PTK) juega un papel central en la regulación dependiente de citocina de la proliferación y función final de varios tipos importantes de células del sistema inmunitario.
65 Una comparación directa de los cuatro miembros de la familia JAK de mamífero conocidos en la actualidad revela la presencia de siete dominios sumamente conservados (Harpur y col., 1992). Al buscar una nomenclatura para los
dominios sumamente conservados característicos de esta familia de las PTK, la clasificación usada estuvo guiada por el enfoque de Pawson y colaboradores (Sadowski y col., 1986) en su tratamiento de los dominios de homología SRC (SH). Los dominios se han enumerado en consecuencia con la mayor parte del dominio de homología de extremo C–terminal C designado Dominio de homología de JAK 1 (JH1). El siguiente dominio de extremo N–terminal 5 a JH1 es el relacionado con el dominio de quinasa, designado en el presente caso como el dominio JH2. Cada dominio se enumera a continuación hasta el JH7 ubicado en el extremo N–terminal. El alto grado de conservación de estos dominios de homología de JAK (JH) sugiere que es probable que cada uno de éstos juegue un papel importante en los procesos celulares en los que actúan estas proteínas. Sin embargo, los límites de los dominios de homología de JAK son arbitrarios, y pueden o pueden no definir unos dominios funcionales. Sin embargo, su
10 delimitación es un dispositivo útil para ayudar a la consideración de la similitud estructural global de esta clase de proteínas.
El rasgo más característico de la familia JAK de las PTK es la posesión de dos dominios relacionados con la quinasa (JH1 y JH2) (Wilks y col., 1991). El dominio de PTK putativo de JAK1 (JH1) contiene motivos sumamente 15 conservados típicos de los dominios de PTK, incluyendo la presencia de un residuo de tirosina en la posición 1022 ubicado 11 residuos de manera C–terminal hacia el subdominio VII, lo que se considera un diagnóstico de pertenencia de la clase específica de tirosina del Alineamiento de proteínas quinasa del dominio PTK de JAK1 humano (255 aminoácidos), con otros miembros de la clase PTK de las proteínas reveló homología con otras PTK funcionales (por ejemplo, un 28 % de identidad con c–fes (Wilks y Kurban, 1988) y un 37 % de homología con TRK 20 (Kozma y col., 1988)). Los dominios de JH1 de cada uno de los miembros de la familia JAK poseen una idiosincrasia interesante dentro del motivo de subdominio VIII sumamente conservado (residuos 1015 a 1027 en JAK2), que se cree que se encuentra cerca del sitio activo, y que define especificidad de substrato. Los residuos de fenilalanina y de tirosina que flanquean el triptófano conservado en este motivo son únicos para la familia JAK, de las PTK. Aparte de este elemento, los dominios de JH1 de cada uno de los miembros de la familia JAK son unos dominios de PTK
25 típicos. Además, hay una identidad de secuencia en la familia JAK, particularmente en y alrededor del sitio de unión de ATP (figura 1).
El papel central que juega la familia JAK de las proteínas tirosina quinasa en la regulación dependiente de la citocina de la proliferación y la función final de varios tipos importantes de células significa que los agentes que inhiben JAK 30 son útiles en la prevención y la quimioterapia de patologías que dependen de estos enzimas. Unos inhibidores potentes y específicos de cada uno de los cuatro miembros de la familia JAK conocidos en la actualidad proporcionará un medio de inhibición de la acción de aquellas citocinas que dirigen patologías inmunitarias, tal como asma, y como agentes inmunosupresores para, entre otros, transplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, dermatitis atópica, trastornos
35 de tiroides autoinmunitarios, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia/ linfoma.
La ruta JAK/ STAT
La delimitación de una ruta de transducción de señales particularmente elegante aguas abajo de los receptores de
40 citocina no de proteína tirosina quinasa se ha logrado recientemente. En la presente ruta, los componentes clave son: (i) Una cadena (o cadenas) de receptor de citosina, tal como el receptor de la interleucina–4 o el receptor del interferón γ; (ii) un miembro (o miembros) de la familia JAK de las PTK; (iii) un(os) miembro(s) de la familia STAT, de factores de transcripción, y (iv) un elemento de ADN específico de secuencia al que se unirá la STAT activada.
45 Una revisión de la bibliografía de JAK/ STAT ofrece un fuerte apoyo a la idea de que la presente ruta es importante para la recuperación y movilización de la respuesta inmunitaria del huésped a las agresiones ambientales, tal como infección vírica y bacteriana. Esto se ilustra bien en la tabla 1 y la tabla 2. La información acumulada a partir de experimentos de anulación de genes ha subrayado la importancia de los miembros de la familia JAK para la señalización intracelular que se desencadena por una serie de importantes citocinas de regulación inmunitaria. Las
50 posibilidades terapéuticas que se derivan de la inhibición (o potenciación) de la ruta JAK/ STAT se encuentran de este modo en gran medida en el ámbito de la modulación inmunitaria, y en ese sentido es probable que sean fármacos prometedores para el tratamiento de una gama de patologías en esta área. Además de las enfermedades enumeradas en las tablas 1 y 2, los inhibidores de JAK podrían usarse como agentes inmunosupresores para transplantes de órganos y enfermedades autoinmunitarias tales como lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide,
55 diabetes de tipo I, trastornos de tiroides autoinmunitarios, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades autoinmunitarias. Además, está indicado el tratamiento de cánceres, tal como el cáncer de próstata, por inhibidores de JAK.
Tabla 1 – Activación de la ruta JAK/ STAT en varias patologías Tabla 2: Enfermedades potencialmente tratables mediante terapias de Fármaco basadas en JAK
Tipo de enfermedad
Tipos de células implicadas Características
Atopia asma alérgico dermatitis atópica (eczema) rinitis alérgica
(mastocitos (eosinófilos (células T (células B activación de células T de las células B seguido de activación mediada por IgE de eosinófilos y mastocitos residentes
Tipo de enfermedad
Tipos de células implicadas Características
Hipersensibilidad mediada por células dermatitis alérgica de contacto neumonitis por hipersensibilidad
(células T (células B hipersensibilidad de células T
Enfermedades reumáticas Lupus eritematoso sistémico (SLE) artritis reumatoide artritis juvenil síndrome de Sjögren esclerodermia polimiositis espondilitis anquilosante artritis psoriásica
(monocitos (macrófagos (neutrófilos (mastocitos (eosinófilos (células T (células B producción de citocinas (por ejemplo, TNF, IL–1, CSF–1, GM– CSF) activación de células T activación de JAK/ STAT
Transplante rechazo de transplante
células T y células B activación de JAK/ STAT
enfermedad de injerto contra huésped
células T y células B activación de JAK/ STAT
Enfermedades virales virus de Epstein Barr (EBV) hepatitis B hepatitis C VIH VLTH 1 virus Varicela–Zóster (VZV) virus del papiloma humano (VPH)
linfocitos hepatocitos hepatocitos linfocitos linfocitos fibroblastos células epiteliales activación de JAK/ STAT activación de JAK/ STAT inhibición de JAK/ STAT activación de JAK/ STAT activación de JAK/ STAT inhibición de JAK/ STAT inhibición de JAK/ STAT
Cáncer leucemia linfoma
leucocitos linfocitos (producción de citocinas (activación de JAK/ STAT
Enfermedad objetivo
Citocina miembro de la familia JAK Fuerza de Asociación
asma
IL–4 e IL–9 JAK1 y JAK3 +++
IL–13
JAK1 y JAK2 +++
IL–5
JAK2 +++
eczema
IL–4 JAK1 y JAK3 +++
IFN–α
JAK1 y JAK2 +++
alergia alimentaria
IL–4 JAK1 y JAK3 +++
enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad de Crohn
IL–4 JAK1 y JAK3 +++
leucemia y linfoma
(IL–2) JAK3, JAK1 y JAK2 +++
transplante
Maduración de células B
IL–4 JAK1 y JAK3 +++
Proliferación de células T
IL–2 JAK1 y JAK3 +++
Inflamación cutánea
CM–CSF e IL– 6 JAK1 y JAK2 +++
supresión inmunitaria por tumor sólido
IL–10 JAK1 y TYK2 +++
cáncer de próstata
IL–6 JAK1, JAK2 y Tyk2 +++
Señalización de Jak 3
5 A pesar de que los otros miembros de la familia Jak se expresan esencialmente mediante todo el tejido, parece que la expresión de JAK3 está limitada a las células hematopoyéticas. Esto es consistente con su papel esencial en la señalización a través de los receptores para IL–2, IL4, IL–7, IL–9 e IL–15 mediante una asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común a estos receptores de múltiple cadena. Los machos con una inmunodeficiencia
10 combinada severa ligada al cromosoma X (XSCID) presentan defectos en el gen de la cadena gamma (gamma c) de receptor de citocina común que codifica para un componente esencial y compartido de los receptores de interleucina–2 (IL–2), IL–4, IL–7, IL–9, e IL–15. Se ha identificado un síndrome de XSCID en el que los pacientes con unos niveles o bien mutados o bien gravemente reducidos de proteína JAK3, lo que sugiere que la inmunosupresión debería ser el resultado del bloqueo de la señalización a través de la ruta JAK3. Los estudios de
15 anulación de genes en ratones han sugerido que JAK3 no sólo juega un papel crucial en la maduración de los linfocitos B y T, sino que JAK3 se requiere de forma constitutiva para mantener la función de las células T. Tomado junto con la evidencia bioquímica para la implicación de JAK3 en la señalización de eventos aguas abajo del receptor IL–2 e IL–4, estos estudios de mutación en humanos y ratones sugieren que la modulación de la actividad inmunitaria a través de la inhibición de JAK3 podrían mostrarse útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos de células T y células B, tales como rechazo de transplante y enfermedades autoinmunitarias.
Una inmunomodulación prolongada a través de la inhibición de la señalización de JAK3 debería tener un gran
5 potencial terapéutico a condición de que la inhibición de JAK3 se consiga de forma selectiva y no acompañada por la inhibición de otro proceso de señalización dependiente de la quinasa. En particular, el alto grado de identidad de secuencia que tienen en común los miembros de la familia JAK de quinasas plantea la posibilidad de que un compuesto que inhibe Jak3 inhibiría también otros miembros de la familia con unas consecuencias a largo plazo perjudiciales. Por ejemplo, es probable que la inhibición prolongada de Jak2 conduzca a eritropenia y
10 trombocitopenia, debido a que los receptores tanto para la eritropoyetina como para la trombopoyetina usan sólo JAK2 para transmisión intracelular de señales.
Inhibición selectiva e irreversible
15 Una PTK cataliza la transferencia de un grupo fosfato desde una molécula de ATP hasta un residuo de tirosina que se encuentra en un substrato de proteína. Los inhibidores que se conocen en la técnica son habitualmente competitivos o bien con el ATP o bien con el substrato de proteína de la quinasa (Levitzki 2000). Debido a que la concentración de ATP en una célula es normalmente muy alta (milimolar), los compuestos que son competitivos con ATP pueden carecer de actividad in vivo debido a que es poco probable que dichos compuestos puedan alcanzar las
20 concentraciones dentro de la célula que son necesarias para desplazar el ATP de su sitio de unión.
Un enfoque alternativo que se ha intentado en relación con EGFR es el diseño o la selección de los compuestos que se unen a EGFR TK en de manera irreversible. Tales compuestos se dan a conocer en Fry 1998; Discafani 1999; Smaill 1999; Smaill 2000; Tsou 2001; Smaill 2001; Wissner 2003. Estos compuestos funcionan como inhibidores 25 irreversibles en virtud del hecho de que éstos pueden formar enlaces covalentes con residuos de aminoácido ubicados en el sitio activo de la enzima, lo que da como resultado una potencia aumentada de los compuestos in vitro y en la inhibición del crecimiento de los tumores humanos en los modelos in vivo de cáncer. Un beneficio adicional de tales inhibidores irreversibles cuando se compara con los inhibidores reversibles, es que los inhibidores irreversibles pueden usarse en la supresión prolongada de la tirosina quinasa, limitado sólo por la velocidad normal
30 de renovación de receptor.
La alta homología entre los miembros de la familia JAK de quinasas hace el diseño de los compuestos con una selectividad aceptable sumamente difícil. Se cree que el aprovechamiento de las pequeñas diferencias en la secuencia de aminoácidos entre los miembros de esta familia puede permitir la identificación de inhibidores 35 selectivos. El alineamiento de los cuatro miembros de la familia JAK de las proteínas tirosina quinasa revela que, dentro de los aminoácidos que comprenden el bolsillo de unión de ATP de estas quinasas, hay muy pocas diferencias de aminoácido que pudieran usarse para dirigir los inhibidores potenciales hacia un miembro u otro de la familia. Resulta interesante que sólo JAK3 entre esta subfamilia de quinasas posee un residuo de cisteína cerca del borde frontal de la cavidad de unión a ATP. Se planteó que esto puede proporcionar un medio para desarrollar un
40 inhibidor de JAK3 irreversible sumamente específico (figura 2), seleccionando como objetivo esta cisteína con una funcionalidad que porta un grupo alquilante, tal como un aceptor de Michael.
Sumario de la invención
45 Los inventores de la presente invención han encontrado que un grupo de los compuestos basados en una estructura heterocíclica disustituida, los cuales incluyen un grupo alquilante, tal como un aceptor de Michael, son inhibidores irreversibles y selectivos de la enzima Janus Quinasa 3 y que también tienen aplicaciones en terapia como agentes inmunosupresores para transplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de diabetes, asma, dermatitis atópica, trastornos de tiroides autoinmunitarios, colitis
50 ulcerosa, enfermedad de Crohn, y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión. Además, se cree que estos compuestos pueden encontrar aplicación en tratamientos terapéuticos para enfermedades proliferativas y cánceres tales como leucemia y linfoma, en las que JAK3 está hiperactivado y en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.
55 Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general I o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
5 cada uno de X1, X2, X3, X4 es carbono, en el que uno está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de X1, X2,X3, X4 es N, y los otros son carbono, en el que un carbono está sustituido con Z y el resto independientemente con Y;
A es un anillo que está seleccionado de: 10
en el que D está seleccionado de H, alquilo C1–4, halógeno, amino;
15 Q es un enlace, halógeno, alquilo C1–4, O, S, SO, SO2, CO, CS;
W es:
(i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–CF3, arilo,
20 hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquenilo C2–6, ciclohealquilo alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR3; y R3 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, COR4 en el que R4 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo;
25 O
(ii) H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3–8, ciclohetalquilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo;
30 Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR5R6, alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4, O–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, O–alquilo C1–4–NR5R6, O–alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4–ciclohetalquilo, S–alquilo C1–4, S–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, S–alquilo C1–4–NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NE5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S,
35 NR7 y R7 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4;
Z está seleccionado de:
en el que R8 está seleccionado de H, alquilo C1–4;
R9 y R10 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR12R13, alquilo C1–4– OR12, alquilhetarilo C1–4, R11 está seleccionado de OH, O–alquilo C1–4, NR12R13; n es 0–4;
en el que R12 y R13 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR14; y R14 está seleccionado de H, alquilo C1–4.
5 En un segundo aspecto, la presente invención consiste en una composición que comprende un vehículo y al menos un compuesto del primer aspecto de la invención.
En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto o una composición del segundo aspecto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología que
10 está seleccionada del grupo que consiste en atopia, hipersensibilidad mediada por células, enfermedades reumáticas, trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades virales, enfermedades proliferativas y cáncer.
En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto o una
15 composición del segundo aspecto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología que está seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, asma, eccema, alergia alimentaria, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, inflamación cutánea y supresión inmunitaria por tumor sólido.
20 En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto o una composición del segundo aspecto en la preparación de un medicamento para su uso como un agente inmunosupresor.
Breve descripción de las figuras
25 la figura 1 muestra el alineamiento de la secuencia de aminoácidos de quinasas Jak seleccionadas
la figura 2 muestra un modelo del bolsillo de unión de ATP de quinasa Jak3 que muestra el residuo de cisteína.
30 Descripción detallada de la invención
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general I
o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
40 cada uno de X1, X2,X3, X4 es carbono, en el que uno está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de X1, X2,X3, X4 en N, y los otros son carbono, en el que un carbono está sustituido con Z y el resto independientemente con Y;
A es un anillo que está seleccionado de: 45
en el que D está seleccionado de H, alquilo C1–4, halógeno, amino; 50 Q es un enlace, halógeno, alquilo C1–4, O, S, SO, SO2, CO, CS;
W es: (i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, C1–1 alquilo, alquilo C1–4–CF3, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquenilo C2–6, ciclohetalquilo, alquilo C1–4–cicloalquilo. alquilo C1–4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente
5 sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR3; y R3 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, COR4 en el que R4 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo; O
10 (ii) H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3–8, ciclohetalquilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–6, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo;
Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, C1–1 alquilo, alquilo C1–4–NR5R6, alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4, O–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, O–alquilo C1–4–NR5R6, O–alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4–ciclohetalquilo, S–alquilo C1–4,S–
15 alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, S–alquilo C1–4–NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR7 y R7 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4;
20 Z está seleccionado de:
25 en el que R8 está seleccionado de H, alquilo C1–4;
R9 y R10 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR12R13, alquilo C1–4– OR12, alquilhetarilo C1–4; 30 R11 está seleccionado de OH, O–alquilo C1–4, NR12R13;
n es 0–4;
35 en el que R12 y R13 están seleccionados independientemente de H, alquilo C2–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR14; y R14 está seleccionado de H, alquilo C1–4
En una realización preferida el compuesto está seleccionado de los compuestos de fórmula general II. 40
o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
cada uno de X1, X2, X3,X4 es carbono, en el que uno está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de X1, X2,X3, X4 es N, y los otros son carbono, en el que un carbono está sustituido con Z y el resto independientemente con Y;
A es un anillo que está seleccionado de:
en el que D está seleccionado de H, alquilo C1–4, halógeno, amino; 10 Q es un enlace, halógeno, alquilo C1–4, O, S, SO, SO2, CO, CS;
W es:
15 (i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1–4, alquilo C1–4, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquenilo C2–6, ciclohetalquilo, alquilo C1–4– cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR3; y R3 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4,
20 COR4 en el que R4 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo; O
(ii) W es H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3–6, ciclohetalquilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo;
25 Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR5R6, alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4, O–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, O–alquilo C1–4–NR5R6, O–alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4–ciclohetalquilo, S–alquilo C1–4, S–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, S–alquilo C1–4–NR5K6, NR5R6, NLCOR6, NR5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, C3–4 alquilo, o pueden unirse para formar un anillo de 3–6
30 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR7 y R7 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, heterilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4;
Z está seleccionado de;
en el que R8 está seleccionado de H, alquilo C1–4;
R9 y R10 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR12R13, alquilo C1–4– 40 OR12, alquilhetarilo C1–4
R11 está seleccionado de OH, O–alquilo C1–4, NR12R13;
n es 0–4;
45 en el que: R12 y R13 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR14, y R14 está seleccionado de H, alquilo C1–4.
50 En la descripción anterior se apreciará que:
alquilo C1–4 significa una cadena de alquilo recta o ramificada no sustituida o opcionalmente sustituida.
Arilo significa fenilo o naftilo no sustituido o opcionalmente sustituido.
55 Hetarilo significa un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros no sustituido o opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S.
Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3–8 miembros.
Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3–8 miembros que contiene 1–3 heteroátomos seleccionados de O, S, NR15, donde R15 es H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo.
5 Los sustituyentes son elegidos entre halógeno, alquilo C1–4,CF3, CN, nitro, arilo, hetarilo, OCF3, O–alquilo C1–4, O–alquilo C2–5–NR1617, O–arilo O–hetarilo, CO2R16, CONR16R17, nitro, NR16R17, NR16COR17, NR16SO2R17; y cada uno de R16, R17 es independientemente H, alquilo C1–4, alquilo C1–4 cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR18; y R18 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4.
Los compuestos de fórmula I puede inhibir de forma irreversible JAK 3. En general, la fuerza de unión de inhibidores
15 reversibles de una enzima se mide por el valor de CI50, el cual es un reflejo de la constante de equilibrio de la interacción entre el inhibidor y el sitio activo de la enzima. Los inhibidores irreversibles muestran un IC50 aparente debido a que una vez que el inhibidor está unido, éste no dejará el sitio activo y el IC50 medido por lo tanto mejorará (es decir, el número disminuirá), con el tiempo. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 20 muestra una “CI50” de ~ 40 nM después de una incubación con enzima de 20 minutos (antes de la adición de ATP) mientras que la “CI50” cae a 7 nM después de una incubación previa de 90 min.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula I inhibe de forma selectiva JAK 3 con respecto a JAK 1 o JAK 2. La expresión “inhibe de forma selectiva” se define como que significa que el IC50 aparente del compuesto para JAK 3 es más de 10 veces menor (es decir, más potente) que el IC50 para JAK 1 o JAK 2.
25 Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans). Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas que pueden emplear o contener éstos. Los compuestos de fórmula I también pueden existir en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de la totalidad de tales tautómeros y mezclas de los mismos.
Esta invención también describe unas composiciones farmacéuticas que contienen dichos profármacos de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino o hidroxilo libres pueden
35 convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido se une covalentemente a través de enlaces de polipéptido a grupos amino o hidroxilo libres de los compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos que se encuentran en la naturaleza, designados comúnmente por tres símbolos de letra y también incluyen 4–hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3– metilhistidina, norvlin, beta–alanina, ácido gamma–aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral de profármaco de carbono carabonílico. Los profármacos también incluyen derivados de fosfato de los compuestos de fórmula I (tal como ácidos, sales de ácidos o ésteres) unidos a través de un enlace fósforo–oxígeno
45 a un hidroxilo libre de los compuestos de fórmula I.
Cuando el compuesto posee un centro quiral, el compuesto puede usarse como un isómero purificado o como una mezcla de cualquier relación de isómeros. Se prefiere, no obstante, que la mezcla comprenda por lo menos un 70 %, un 80 %, un 90 %, un 95 % o un 99 % del isómero preferido.
En una realización aún más preferida, el compuesto está seleccionado de los compuestos que se exponen en los ejemplos. Más preferiblemente, el compuesto está seleccionado de los compuestos que se exponen en la tabla 3.
En un segundo aspecto, la presente invención consiste en una composición que comprende un vehículo y al menos 55 un compuesto del primer aspecto de la invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de los compuestos del primer aspecto o de las composiciones del segundo aspecto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología que está seleccionada del grupo que consiste en atopia, tal como asma alérgico, dermatitis atópica (eczema) y rinitis alérgica; hipersensibilidad mediada por células, tal como dermatitis alérgica de contacto y neumonitis por hipersensibilidad; enfermedades reumáticas, tal como Lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis juvenil, síndrome de Sjögren, esclerodermia, polimiositis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica; otras enfermedades autoinmunitarias tales como diabetes de tipo I, trastornos de tiroides autoinmunitarios y la enfermedad de Alzheimer; enfermedades virales, tal como el virus de Epstein Barr (EBV), hepatitis B, hepatitis C,
65 VIH, VLTH1, virus Varicela–Zóster (VZV), virus del papiloma humano (VPH), cáncer, tal como leucemia, linfoma y cáncer de próstata.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “patología asociada a la tirosina quinasa” se refiere a aquellos trastornos que resultan de una actividad de la tirosina quinasa anómala, en particular actividad de JAK y/o que se mitigan por la inhibición de una o más de estas enzimas.
5 En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de los compuestos que se describen en la preparación de un medicamento para su uso como un agente inmunosupresor.
Preferiblemente, el agente inmunosupresor es para el tratamiento de patologías que están seleccionados de transplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos de tiroides autoinmunitarios, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, y enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la fórmula I o II capaces de tratar un trastorno asociado con JAK3 en una cantidad efectiva para el anterior, y un
15 vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos tales como se describe a continuación, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) de acuerdo con unas técnicas tales como aquellas que se conocen bien en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de la fórmula I o II pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intracisternal (por ejemplo,
25 como disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, tal como por nebulización para inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios; en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación extendida pueden conseguirse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, en particular en el caso de la liberación extendida, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Puede tratarse una variedad de otros mamíferos además de primates, tal como humanos, de acuerdo con la
35 presente invención. Por ejemplo, pueden tratarse los mamíferos, incluyendo, pero sin limitación, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, murinas o de roedores. Sin embargo, el tratamiento puede ponerse en práctica también en otras especies, tal como especies aviares (por ejemplo, pollos).
Las enfermedades y afecciones asociadas con inflamación e infección pueden tratarse usando la presente invención. La enfermedad o afección puede ser una en la que las acciones de eosinófilos y/o linfocitos van a inhibirse o promoverse, con el fin de modular la respuesta inflamatoria.
Los sujetos tratados, en los que se desea la inhibición de JAK3, son mamíferos, incluyendo pero sin limitación,
45 vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, murinas o de roedores, y preferiblemente un ser humano, varón o hembra.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de la composición objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro profesional de la salud.
La expresión “composición” tal como se usa en el presente documento pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Mediante
55 “farmacéuticamente aceptable” se pretende indicar que el vehículo, diluyente o excipiente ha de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no con el destinatario del mismo.
Las expresiones “administración de” y o “administrar un” compuesto ha de entenderse que significa proporcionar un compuesto de la invención al individuo que necesita el tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos que se conocen bien en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las composiciones 65 farmacéuticas se preparan poniendo el ingrediente activo uniforme y íntimamente en asociación con un vehículo líquido o vehículo sólido finamente dividido o ambos y, a continuación, si es necesario, conformar el producto en la
formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de las enfermedades. Tal como se usa en el presente documento, la expresión “composición” pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
5 la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o oleosas, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para su uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que están seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar unas preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con unos excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son
15 adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; y agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o éstos pueden estar recubiertos por técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Éstos pueden estar recubiertos también para formar unos comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación.
25 Las formulaciones para su uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de las suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil–pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fostátido que se encuentra en la naturaleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por
35 ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o un producto de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como el sorbitol monooleato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sorbitán monooleato de polietileno. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o n–propilo, p–hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina 45 líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura
o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tal como los que se exponen anteriormente, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral apetitosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los gránulos y polvos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran mediante los que ya se mencionan anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
55 Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los anteriores. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se encuentran en la naturaleza, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fostátidos que se encuentran en la naturaleza, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sorbitán monooleato, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo sorbitán monooleato de polioxietileno. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
65 Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar forma de un suspensión inyectable estéril acuosa o oleosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida, usando los agentes de dispersión o humectantes
5 y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3–butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un medio de suspensión o disolvente. Para el presente fin, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono– o diglicéridos sintético. Además, los ácidos grasos, tal como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de preparaciones inyectables.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en estas formas de supositorios para la administración oral del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente
15 no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y se fundirá, por lo tanto, en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son la manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención (para los fines de la presente solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras.)
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de liposomas. Tal como se conoce en la técnica, los liposomas son en general derivados de fosfolípidos o otras substancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono– o multilaminares que están dispersados en un
25 medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas, tantos naturales y sintéticos. En la técnica se conocen procedimientos para formar liposomas.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, tal como se indica en el presente documento, que se aplican habitualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas que se mencionan anteriormente. La selección de los agentes apropiados para su uso en una terapia de combinación puede hacerse por un experto en la técnica, de acuerdo con unos principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar de forma sinérgica
35 para afectar al tratamiento o la prevención o los varios trastornos que se describen anteriormente. Usando el presente enfoque, se puede ser capaz de conseguir una eficacia terapéutica con unas dosificaciones menores de cada agente, reduciendo de este modo el potencial para efectos secundarios adversos.
Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen los siguientes:
ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4–Ig, anticuerpos tales como ICAM–3, anti–receptor de IL– 2 (anti–Tac), anti–CD45RB, anti–CD2, anti–CD3 (OKT–3), anti–CD4, anti–CD80, anti–CD86, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tal como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD401 g y CD8 gp39), inhibidores, tal
45 como inhibidores de la translocación nuclear, de la función NF–kappa B, tal como desoxispergualina (DSG), inhibidores de biosíntesis de colesterol tal como inhibidores de HMG CoA reductasa (lovastatina y simvastatina), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, aspirina, acetaminofeno, leflunomida, desoxispergualina, azatioprina e inhibidores de la ciclooxigenasa tal como rofecoxib y celecoxib, esteroides tales como prednisolona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, Eκ506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetilo, fármacos citotóxicos tales como azatioprina, VP–16, etopósido, fludarabina, cisplatino y ciclofosfamida, inhibidores de ka TNF–α tal como tenidap, anticuerpos anti–TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.
55 Cuando se emplean otros agentes terapéuticos junto con los compuestos de la presente invención, éstos pueden usarse por ejemplo en unas cantidades tales como se indica en el documento Physician Desk Reference (PDR) o tal como se determine de otro modo por un experto en la técnica.
En el tratamiento o la prevención de afecciones que requieren la inhibición de la proteína tirosina quinasa, un nivel de dosificación apropiado será en general de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de masa corporal del paciente por día, que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día, o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por día. 65 Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se prevén preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a
1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que va a tratarse. Los compuestos pueden administrarse según un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente de una o dos veces por día.
5 Se entenderá que, no obstante, el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico que se emplea, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, masa corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el huésped que experimenta la terapia.
A fin de que la naturaleza de la presente invención pueda entenderse con más claridad, se describirán a continuación las formas preferidas de la misma con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
15 Ejemplos
Materiales y procedimientos:
Síntesis de compuesto
Los compuestos de fórmula general I se preparan en general a partir de dihaloheterociclo.
Cuando Q es un enlace y W es amino, la síntesis puede comenzar con una sustitución aromática nucleófila para generar un producto intermedio de manoamino–monohalo.
25 La sustitución aromática nucleófila se realiza típicamente mediante la adición de una amina al heterociclo di– halogenado en un disolvente tal como etanol, isopropanol, terc–butanol, dioxano, THF, DMF, tolueno o xileno. La reacción se realiza típicamente a una temperatura elevada en presencia de un exceso de amina o una base no nucleófila tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio.
Como alternativa, el sustituyente amino puede introducirse a través de una reacción de aminación catalizada por metal de transición. Los catalizadores típicos para tales transformaciones incluyen Pd(OAc)2/P(t–Bu)3, Pd2(dba)3/BINAP y Pd(OAc)2/BINAP. Estas reacciones se producen típicamente en disolventes tales como tolueno o
35 dioxano, en presencia de bases tales como carbonato de cesio o terc–butóxido de sodio o de potasio a unas temperaturas que varían de temperatura ambiente a reflujo.
Las aminas que se emplean en la primera etapa de la síntesis de estos compuestos se obtienen comercialmente o se preparan usando unos procedimientos que conocen bien los expertos en la técnica.
Cuando Q es un enlace y W es arilo, hetarilo o otros sistemas unidos por carbono similares, la síntesis comienza típicamente con una reacción de reticulación entre el dihaloheterociclo y una pareja de acoplamiento adecuadamente funcionalizada. Las parejas de acoplamientos típicas son ésteres o ácidos borónicos (acoplamiento de Suzuki: véase, por ejemplo, Miyaura y Suzuki 1995), estannanos (acoplamiento de Stille: véase, por ejemplo,
45 Stille 1986), reactivos de Grignard (acoplamiento de Kumada: Kumada, Tamao y Sumitani 1988) o especies de organozinc (acoplamiento de Negishi, Negishi 2002). El acoplamiento de Suzuki es el procedimiento de acoplamiento preferido y se realiza típicamente en un disolvente tal como DME, THF, DMF, etanol, propanol, tolueno, o 1,4–dioxano en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidróxido de litio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La reacción puede realizarse a temperaturas elevadas y el catalizador de paladio que se emplea puede seleccionarse de Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, [PdCl2(dppf)], Pd2(dba)3/P(t–Bu)3.
Cuando Q es CO, la síntesis comienza con el ácido hetaril–carboxílico requerido que porta un grupo halo. Los derivados de amida del ácido pueden formarse con facilidad por el acoplamiento de una amina con el ácido usando
55 unos reactivos de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida, 1–(3–dimetilaminopropil)–3–etilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida o carbonildiimidazol en disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano o 1,4– dioxano. Como alternativa, el ácido puede convertirse en el cloruro de ácido respectivo usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, bis(triclorometil)–carbonato o cloruro cianúrico, o a las especies de anhídrido mezcladas usando, por ejemplo, cloroformiato de t–butilo, usando unos procedimientos que conocen bien los expertos en la técnica. Puede hacerse que los derivados de anhídrido mixto o cloruro de ácido reaccionen a continuación con la amina deseada, preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o equivalente de fase sólida en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o acetato de etilo a temperaturas ambiente
o elevadas, para generar la amida. El cloruro de ácido puede reaccionar también con la amina requerida en unas
condiciones acuosas, preferiblemente en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de 65 potasio o carbonato de sodio para generar la amida deseada.
Las tioamidas pueden prepararse a partir de las amidas que se forman anteriormente mediante unos procedimientos que conocen bien los expertos en la técnica y que incluyen la reacción de la amida con reactivo de Lawesson en un disolvente tal como tolueno a una temperatura elevada.
5 La segunda etapa de la síntesis implica una reacción de sustitución aromática nucleófila del producto intermedio de monohalo con un bencimidazol o azabencimidazol. La reacción se realiza típicamente usando una sal del bencimidazol o azabencimidazol en disolventes tales como THF, DMF, DMA, NMP, tolueno, o xileno de temperatura ambiente a reflujo. La sal de bencimidazol o de azabencimidazol se prepara por reacción con un hidruro de metal tal como hidruro de sodio o de potasio o por reacción con carbonato de cesio. Como alternativa, una reacción de acoplamiento catalizada por metal puede usarse para introducir el anillo de bencimidazol o azabencimidazol. Los catalizadores de metal típicos incluyen Pd(OAc)2/dppf, PdCl2/dppe, Pd2(OAc)2/P(t–Bu)3, (CuOTf)2•PhH. La reacción se realiza típicamente usando una base tal como carbonato de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de potasio, terc–butóxido de sodio o fosfato de potasio en un disolvente tal como xileno, tolueno, o DMF de temperatura ambiente a reflujo. Pueden emplearse también reactivos auxiliares, tal como agentes de transferencia de fase (por
15 ejemplo, bromuro de cetrimonio) o agentes de formación de complejos de cobre (por ejemplo, fenantrolina) en la reacción.
Como alternativa, la secuencia de reacción que se esboza anteriormente puede invertirse comenzando con el acoplamiento del bencimidazol o azabencimidazol al dihaloheterociclo usando los procedimientos que se esbozan anteriormente, seguido de la introducción del segundo sustituyente en el núcleo heterocíclico usando los procedimientos que se esbozan anteriormente.
Una ruta alternativa a los compuestos de fórmula general I implica una reacción mediada por cobre entre un bencimidazol o azabencimidazol y un reactivo organometálico (véase, por ejemplo, Finet, 2002). Los ácidos
25 borónicos son reactivos organometálicos preferibles.
El resto de reactivo de tiol (que se representa como parte de los sustituyentes Z) presente en los compuestos de fórmula general I de la invención puede estar ya presente en las funcionalidades que se emplean en los procesos sintéticos que se describen anteriormente, o puede introducirse en la fase final del procedimiento sintético. Por ejemplo, el resto de reactivo de tiol puede introducirse en compuestos que portan un sustituyente hidroxilo o amino libre por acoplamiento con un ácido adecuado. Esto se consigue típicamente usando unos reactivos de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida, 1–(3–dimetilaminopropil)–3–etilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida
o carbonildiimidazol en unos disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano o 1,4–dioxano. Como alternativa, puede hacerse que unas especies de anhídrido mezcladas adecuadas del ácido, formadas usando, por
35 ejemplo, cloroformiato de t–butilo, usando unos procedimientos que conocen bien los expertos en la técnica, o un derivado cloruro de ácido adecuados, reaccionen con el resto de alcohol o amina en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o equivalente de fase sólida en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o acetato de etilo a una temperatura ambiente o elevada, para generar el compuesto deseado.
Los expertos en la técnica apreciarán que el orden de las reacciones que se describen para las síntesis anteriores puede cambiarse en ciertas circunstancias y que puede ser necesario derivatizar (es decir, proteger) ciertas funcionalidades en ciertos casos para las reacciones que se describen anteriormente para proceder con un rendimiento y eficacia razonables. Los tipos de funcionalidad de protección se conocen bien por los expertos en la
45 técnica y se describen por ejemplo en Greene (Greene, 1999). Los productos que se forman a partir de las secuencias de reacción que se describen anteriormente pueden derivatizarse adicionalmente usando técnicas que conocen bien los expertos en la técnica.
Las síntesis representativas se notifican a continuación.
Ejemplo de referencia 1
6–cloro–N–[(1R)–1–feniletil]pirazin–2–amina
Una solución de R–α–metil–bencilamina (0,57 g, 4,7 mmol) y 2,6–dicloropirazina (0,6388 g, 4,29 mmol) en dioxano (2,5 ml) se calentó a reflujo bajo N2 durante 48 horas. El disolvente se retiró y el producto se cristalizó a partir de tolueno–hexano (0,82 g, 82 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,58 (d, J= 6,6 Hz, 3H, CH3), 4,88 (m, 1H, CH), 5,07 (d, 1H, NH), 7,24–7,36 (m, 5H, Ar–H), 7,61 (s, 1H, piraz–H), 7,79 (s, 1H, piraz–H).
Ejemplo de referencia 2
N–(terc–butil)–6–cloropirazin–2–amina
Una mezcla de terc–butilamina (14,9 g, 20 mmol), 2,6–dicloropirazina (6,0 g, 40 mmol), base de Hünig (10 ml) y etoxietanol (6 ml) se calentó a 130 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en CH2Cl2 (100 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml)
10 y se secó (Na2SO4). La elución por cromatografía con CH2Cl2 separó el producto en forma de un sólido de color blanco (5,4 g, 72 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,44 (s, 9H, CH3), 4,68 (s a, 1H, NH), 7,71 (s, 1H, piraz–H), 7,72 (s, 1H, piraz–H).
Ejemplo de referencia 3
6–cloro–N–[(1R)–1–(3–metoxifenil)etil]pirazin–2–amina
20 En un procedimiento análogo al ejemplo 1, la reacción de R–α–metil–bencilamina (1,0 g, 6,6 mmol) y 2,6– dicloropirazina (0,440 g, 2,95 mmol) proporcionó el producto (517 mg, 67 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,59 (d, J= 6,9 Hz, 3H, CH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,87 (m, 1H, CH), 5,47 (s a, 1H, NH), 6,79– 7,30 (m, 4H, Ar–H), 7,66 (s, 1H, piraz–H), 7,79 (s, 1H, piraz–H).
25 Ejemplo de referencia 4
6–cloro–N–fenilpirazin–2–amina
30 Una solución de 2,6–dicloropirazina (1 g, 6,7 mmol) y anilina (1,25 g, 13,4 mmol) en etoxietanol (20 ml) que contiene DIPEA (2,5 ml, 13,4 mmol) se calentó a reflujo durante 3 días bajo N2. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó sucesivamente con H2O (50 ml), HCl 1 M (2 x 50 ml), H2O (50 ml) y salmuera (50 ml). Después de secar (Na2SO4) el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se cromatografió
35 eluyendo con EtOAc–hexano (20:80 – 50:50) para separar el producto puro a partir de las fracciones inferiores (230 mg, 17 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 6,62 (s a, 1H, NH), 7,11–7,20 (m, 1H, ArH), 7,38 (s a, 2H, ArH), 7,40 (s, 2H, ArH), 7,98 (s, 1H, piraz–H), 8,11 (s, 1H, piraz–H).
40 Ejemplo de referencia 5
6–cloro–N–[(1R)–1–(4–metilfenil)etil]pirazin–2–amina
En un procedimiento análogo al ejemplo 1, la reacción de α–(R)–4–dimetil–bencilamina (250 mg, 1,85 mmol) y 2,6– dicloropirazina (0,251 g, 1,67 mmol) proporcionó el producto (199,5 mg, 48 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,56 (d, 3H, J= 6,9 Hz, CH3), 2,33 (s, 3H, CH3), 4,84 (m, 1H, CH), 5,05 (s a, 1H, NH), 7,15
(AA’XX’, 2H, Ar–H), 7,24 (AA’XX’, 2H, Ar–H), 7,60 (s, 1H, piraz–H), 7,78 (s, 1H, piraz–H).
Ejemplo de referencia 6
6–cloro–N–(4–morfolin–4–ilfenil)–pirazin–2–amina
En un procedimiento análogo al ejemplo 1, la reacción de 4–morfolinoanilina (2,15 g, 12,1 mmol) y 2,6–
10 dicloropirazina (0,756 g, 5,03 mmol) proporcionó el producto (0,54 g, 37 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 3,25 (s a, 4H, CH2), 3,99 (s a, 4H, CH2), 7,05–7,17 (m, 2H, ArH), 7,42–7,54 (m, 2H, ArH), 7,94 (s, 1H, piraz–H), 8,04 (s, 1H, piraz–H), 8,06 (s, 1H, NH).
Ejemplo de referencia 7
6–cloro–N–(2–furilmetil)–pirazin–2–amina
20 En un procedimiento análogo al ejemplo 1, la reacción de furfurilamina y 2,6–dicloropirazina proporcionó el producto (98 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 4,57 (d, J= 5,7 Hz, 2H, NCH2), 5,01 (s, ancho, 1H, NH), 6,30 (d, J= 3,3 Hz, 1H, furanil–H), 6,35–6,33 (m, 2H, furanil–H), 7,81 (s, 1H, piraz–H), 7,84 (s, 1H, piraz.–H).
25 Ejemplo de referencia 8
6–cloro–N–(piridin–3–ilmetil)–pirazin–2–amina
30 Una mezcla 2,6–dicloropirazina (0,671 mmol) y 3–picolilamina (2,014 mmol) en xileno (25 ml) se calentó a reflujo durante una noche. El residuo obtenido después de la evaporación del disolvente se suspendió entre CH2Cl2 (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró al vacío.
35 El residuo se purificó a continuación por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla en gradiente de hexano:acetato de etilo para dar el producto deseado (93 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 4,61 (d, J= 5,7 Hz, 2 H, NCH2), 5,29 (s, ancho, 1H, NH), 7,27 (m, 1H, pirid.–H), 7,30 (m, 1H, pirid.–H), 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 1H, pirid.–H), 7,85 (s, 1H, pirid.–H), 8,54 (s, ancho, 1H, piraz.–H), 8,61 (s, ancho, 1H, piraz.–H).
Ejemplo de referencia 9
N–bencil–6–cloro–N–metilpirazin–2–amida
En un procedimiento análogo al ejemplo 1, la reacción de N–metil–bencilamina y 2,6–dicloropirazina proporcionó el producto (70 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 3,11 (s, 3 H, NCH3), 4,98 (s, 2H, ArCH2N), 7,24 (d, J= 6,9 Hz, 2 H, ArH), 7,37–728 (m, 4H, ArH), 7,81 (s, 1H, piraz.–H), 7,88 (s, 1H, piraz.–H).
Ejemplo de referencia 10
1H–bencimidazol–5–amina
10 Una solución de 5–nitrobencimidazol (10,0 g, 61,3 mmol) en metanol (250 ml) se hidrogenó en presencia de Fd al 10 %/C (0,40 g) a presión atmosférica durante 20 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto puro (8,1 g, 100 %).
15 RMN de 1H(CD3OD) 8 6,75 (dd, 1H, J= 8,4 y 2,0 Hz, bencimid–H), 6,92 (d, 1H, J= 2,0 Hz, bencimid–H), 7,36 (d, 1H, J= 8,4 Hz, bencimid–H), 7,92 (s, 1H, bencimid–H).
Ejemplo de referencia 11
20 1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–5–amina y 1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H– bencimidazol–6–amina
25 Una mezcla de 1H–bencimidazol–5–amina (2,93 g, 22 mmol), N–(terc–butil)–6–cloropirazin–2–amina (3,71 g, 20 mmol) y carbonato de cesio (9,12 g, 28 mmol) en DMF (20 ml) se calentó bajo N2 durante 48 h. Después de la refrigeración a TA la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se extrajo con CHCl3 y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se cromatografió usando CH2Cl2–McOH (98:2 – 93:7) para dar a partir de las fracciones menos polares 1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6–amina (1,38 g):
30 RMN de 1H (CDCl3) δ 1,51 (s, 9H, C(CH3)3), 3,80 (s a, 2H, NH2), 4,84 (s a, 1H, NH), 6,74 (dd, 1H, J= 8,4, 2,2 Hz, bencimid–H), 7,21 (d, 1H, J= 2,0 Hz, bencimid–H), 7,62 (d, 1H, J= 9,2 Hz, bencimid–H), 7,79 (s, 1H, piraz–H), 8,07 (s, 1H, piraz–H), 8,17 (s, 1H, bencimid–H).
35 y a partir de las fracciones más polares 1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–5–amina (1,54 g):
RMN de 1H (CDCl3) δ1–51 (s, 9H, C(CH3)3), 3,48 (s a, 2H, NH2), 4,86 (s, 1H, NH), 6,79 (dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz, bencimid–H), 7,14 (d, 1H, J= 2,0 Hz, bencimid–H), 7,70 (d, 1H, J= 8,6 Hz, bencimid–H), 7,78 (s, 1H, piraz–H), 8,07 (s, 1H, piraz–H), 8,47 (s, 1H, bencimid–H).
Ejemplo de referencia 12
1–{[(1S)–1–feniletil]amino}pirazin–2–il)–1H–bencimidazol–5–amina y 1–(6–{[(1S)–1–feniletil]amino}pirazin–2–il)–1H– bencimidazo–6–amina
A una solución agitada de 5–amino–bencimidazol (290 mg, 2,2 mmol) en DMF anhidra (10 ml) bajo N2 se añadió carbonato de cesio (980 mg). La mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 60 min. A lo anterior se añadió una 10 solución de 6–cloro–N–[(1S)–1–feniletil]pirazin–2–amina (470 mg) en DMF (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a continuación a reflujo durante 48 h. El DMF se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso, se secó (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para formar el producto en bruto. La cromatografía en columna usando diclorometano–metanol (95:5 – 92:8) como eluyente separó dos fracciones a partir del material de partida sin reaccionar. La fracción de Rf más alta se asignó como el 6–
15 isómero (276 mg, 42 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,64 (d, 3H, J= 6,9 Hz, CH3), 2,90 (s a, 2H, NH2), 5,05 (m, 1H, CH), 5,21 (d, 1H, NH), 6,70 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz, bencimid–H), 6,97 (d, 1H, J= 1,8 Hz, bencimid–H), 7,28–7,43 (m, 5H, Ph–H), 7,58 (d, 1H, J= 8,4 Hz, bencimid–H), 7,84 (s, 1H, piraz–H), 8,08 (s, 1H, piraz–H), 8,21 (s, 1H, bencimid–H). m/z (ES) 331 (M++H).
20 La fracción inferior se asignó como el 5–isómero (170 mg, 26 %), RMN de 1H (CDCl3) δ 1,64 (d, 3H, J= 6,9 Hz, CH3), 2,85 (s a, 2H, NH2), 5,01 (m, 1H, CH), 5,19 (d, 1H, NH), 6,70 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz, bencimid–H), 7,11 (d, 1H, J= 1,8 Hz, bencimid–H), 7,29–7,40 (m, 5H, Ph–H), 7,51 (d, 1H, J= 8,7 Hz, bencimid–H), 7,81 (s, 1H, piraz–H), 8,10 (s, 1H, piraz–H), 8,32 (s, 1H, bencimid–H).
25 m/z (ES) 331 (M++H).
Ejemplo de referencia 13
1–(6–cloropirazin–2–il)–1H–bencimidazol–5–amina y 1–(6–cloropirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina 30
Una mezcla de 1H–bencimidazol–5–amina (0,8 g, 6 mmol), 2,6–dicloropirazina (0,9 g, 6,0 mmol) y carbonato de cesio (2,73 g, 8,4 mmol) en DMF (6 ml) se calentó bajo N2 durante 6 h. Después de la refrigeración a TA la mezcla
35 se diluyó con diclorometano–metanol (6:1, 30 ml) y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió usando CH2Cl2–MeOH (98:2 – 94:6) para dar a partir de las fracciones menos polares 1–(6– cloropirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina (398 mg):
RMN de 1H (CDCl3) δ 6,74 (dd, 1H, J= 8,2, 2,2 Hz, bencimid–H), 7,40 (d, 1H, J= 2,2 Hz, bencimid–H), 7,51 40 (d, 1H, J= 8,2 Hz, bencimid–H), 8,40 (s, 1H, piraz–H), 8,48 (s, 1H, piraz–H), 8,83 (s, 1H, bencimid–H).
y a partir de las fracciones más polares 1–(6–cloropirazin 2–il)–1H–bencimidazol–5–amina (435 mg)
RMN de 1H (CDCl3) δ 6,79 (dd, 1H, J= 8,8, 2,2 Hz, bencimid–H), 7,03 (d, 1H, J= 2,2 Hz, bencimid–H), 7,86 45 (d, 1H, J= 9,0 Hz, bencimid–H), 8,44 (s, 1H, piraz–H), 8,52 (s, 1H, piraz–H), 8,82 (s, 1H, bencimid–H).
Ejemplo de referencia 14
1–{6–[(ciclopropilmetil)amino]pirazin–2–il}–1H–bencimidazol–6–amina
Una solución de 1–(6–cloropirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina (100 mg, 0,41 mmol) y ciclopropilmetilamina (424 µl, 4,1 mmol) en etoxietanol (2 ml) que contiene DIPEA (140 µl) se calentó a reflujo durante una noche bajo N2. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó sucesivamente con
10 H2O (20 ml), HCl 1 M (2 x 20 ml), H2O (20 ml) y salmuera (20 ml). Después de secar (Na2SO4) el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con diclorometano–metanol (9:1–94:6) para separar el producto puro a partir de las fracciones inferiores (98 mg) RMN de 1H (CDCl3) δ 0,28–0,36 (m, 2H, CH2), 0,57–0,66 (m, 2H, CH2), 1,08–1,22 (m, 1H, CH), 3,27–3,34 (m, 2H, CH2), 3,79 (s a, 2H, NH2), 5,02 (m, 1H, NH), 6,74 (dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz, bencimid–H), 7,33 (d, 1H, J= 2,2 Hz,
15 bencimid–H), 7,61 (d, 1H, J = 9,2 Hz, bencimid–H), 7,84 (s, 1H, piraz–H), 8,10 (s, 1H, piraz–H), 8,35 (s, 1H, bencimid–H).
Ejemplo de referencia 15
20 1–[6–(isopropilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazo–6–amina
Una solución de 1–(6–cloropirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina (100 mg, 0,41 mmol) e isopropilamina (350 µl,
25 4,1 mmol) en etoxietanol (2 ml) que contiene DIPEA (140 µl) se calentó en un tubo cerrado herméticamente durante una noche bajo N2. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó sucesivamente con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml). Después de secar (Na2SO4) el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con diclorometano–metanol (9:1–94:6) para separar el producto puro a partir de las fracciones inferiores (102 mg).
30 RMN de 1H (CDCl3) δ 1,33 (d, 6H, J= 6,4 Hz, CH3), 3,79 (s a, 2H, NH2), 4,05–4,21 (m, 1H, CH), 4,72 (m, 1H, J= 7,2 Hz, NH), 6,75 (dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz, bencimid–H), 7,32 (d, 1H, J= 2,0 Hz, bencimid–H), 7,61 (d, 1H, J= 8,4 Hz, bencimid–H), 7,79 (s, 1H, piraz–H), 8,09 (s, 1H, piraz–H), 8,35 (s, 1H, bencimid–H).
Ejemplo de referencia 16
1–[6–(dietilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6–amina
40 Una solución de 1–(6–cloropirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina (100 mg, 0,41 mmol) y dietilamina (430 µl, 4,1 mmol) en etoxietanol (2 ml) que contiene DIPEA (140 µl) se calentó en un tubo cerrado herméticamente durante una noche bajo N2. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó sucesivamente con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml). Después de secar (Na2SO4) el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con diclorometano–metanol (9:1 – 94:6) para separar el producto
45 puro a partir de las fracciones inferiores (110 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,28 (t, 6H, J= 7,1 Hz, CH3), 3,61 (c, 4H, J= 7,1 Hz, CH2), 3,78 (s a, 2H, NH2), 6,74 (dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz, bencimid–H), 7,32 (d, 1H, J= 24 Hz, bencimid–H), 7,61 (d, 1H, J= 8,8 Hz, bencimid–H), 7,91 (s, 1H, piraz–H), 8,06 (s, 1H, piraz–H), 836 (s, 1H, bencimid–H).
Ejemplo de referencia 17
1–(6–piridin–4–ilpirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina
En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 1–(6–cloropirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina (50 mg, 0,20 mmol), ácido 4–piridil–borónico (30 mg, 0,24 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0,02 mmol) en tolueno–n–propanol (2 ml, 3:1) se trató con una disolución de carbonato de sodio acuoso 2 M (0,14 ml, 0,84 mmol). 10 La mezcla resultante se agitó vigorosamente mientras se calentaba a reflujo durante una noche. Después de la refrigeración, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con H2O (1 x 10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con Na2CO3 0,5 M y salmuera y después se secaron (Na2SO4). La retirada del disolvente al vacío a continuación proporcionó el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano–metanol (98:2 – 91:9) como eluyente para
15 formar el producto (32 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ 3,88 (s, ancho, 2H, NH2), 6,80 (dd, 1H, J= 8,6 y 2,0 Hz, bencimid–H), 7,46 (d, 1H, J= 2,0 Hz, bencimid–H), 7,67 (d, 1H, J= 8,6 Hz, bencimid–H), 7,98 – 8,01 (m, 2H, pirid–H), 8,49 (s, 1H, piraz–H), 8,84 – 8,87 (m, 2H, pirid–H), 8,99 (s, 1H, piraz–H), 9,05 (s, 1H, bencimid–H)
20 Ejemplo 18
N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazo–6–il}prop–2–inamida
25 A una solución agitada de 1–[b–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6–amina (70 mg, 0,25 mmol) en diclorometano anhidro (2,5 ml) bajo N2 se añadió trietilamina (86 µl), EDAC.HCl (60 mg), 4–(1–pirrolidino)–piridina (4 mg) y ácido propiólico (18,5 µl). La mezcla resultante se agitó a continuación a TA durante una noche y se diluyó a continuación con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó con H2O (2 x 10 ml), Na2CO3 0,5 M (10 ml) y se secó (Na2SO4). El
30 disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando diclorometanometanol (99:1 – 91:9) como eluyente para separar el producto puro (1,8 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,52 (s, 9H, CH3), 4,76 (s a, 1H, NH), 5,78 (s a, 1H, CH), 6,75 (dd, 1H, J= 8,4, 2,2 Hz, ArH), 7,22 (d, 1H, J= 2,2 Hz, ArH), 7,63 (d, 1H, J= 8,0 Hz, Ar–H), 7,79 (s, 1H, piraz–H), 8,08 (s, 1H, piraz–H), 8,37 (s, 1H, bencimid–H)
Ejemplo 19
N–[1–(6–{[(1S)–1–feniletilamino}pirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–il]acrilamida
A una solución agitada de 1–(6–{[(1S)–1–feniletil]amino}pirazin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina (67 mg, 0,2 mmol) en THF anhidro (2 ml) bajo N2 se añadió trietilamina (67 µl, 0,48 mmol), EDAC.HCl (46 mg, 0,24 mmol), 4–(1– pirrolidino)–piridina (cat.) y ácido acrílico (17 mg, 0,24 mmol). La mezcla resultante se agitó a continuación a TA
45 durante una noche y se diluyó a continuación con H2O (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso saturado, se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano–metanol (98:2 – 94:6) como eluyente para separar el producto puro (25 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,62 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 5,01–5,13 (m, 1H, CH), 5,38 (d, 1H, J= 6,4 Hz, NH), 5,78 (dd, 1H, J= 9,8, 20 Hz, CH), 6,24–6,52 (m, 2H, 2 x CH), 729–7,44 (m, 6H, ArH), 7,70–7,74 (m, 2H, Ar–H), 7,82 (s, 1H, piraz–H), 8,11 (s, 1H, piraz–H), 8,33 (s, 1H, bencimid–H), 8,42 (s, 1H, CONH)
Ejemplo 20
N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6–il}acrilamida
10 A una solución agitada de 1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6–amina (22 mg, 0,08 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) bajo N2 se añadió trietilamina (33 µl, 0,24 mmol), EDAC.HCl (22 mg, 0,12 mmol), 4–(1– pirrolidino)–piridina (cat.) y ácido acrílico (8 µl, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a continuación a TA durante 3 días y se diluyó a continuación con H2O (10 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo
15 se purificó por cromatografía en columna usando dicloremetano–metanol (98:2 – 93:7) como eluyente para separar el producto puro (10 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,50 (s, 9H, CH3), 4,89 (s a, 1H, NH), 5,77 (dd, 1H, J= 10,0, 2,0 Hz, CH), 6,24–6,51 (m, 2H, 2 x CH), 7,25 (dd, 1H, J= 8,6, 2,0 Hz, ArH), 7,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz, Ar–H), 7,83 (s, 1H, piraz–H), 7,88 (s a, 1H, CONH), 8,13 (s, 1H, piraz–H), 8,52 (s, 1H, bencimid–H), 8,56 (s, 1H, ArH)
Ejemplo 21
N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–5–il}acrilamida
A una solución agitada de 1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–5–amina (20 mg, 0,08 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) bajo N2 se añadió trietilamina (33 µl, 0,24 mmol), EDAC.HCl (22 mg, 0,12 mmol), 4–(1– pirrolidino)–piridina (cat.) y ácido acrílico (8 µl, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a continuación a TA
30 durante 3 días y se diluyó a continuación con H2O (10 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano–metanol (98:2 – 92:8) como eluyente para separar el producto puro (10 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,52 (s, 9H, CH3), 4,87 (s a, 1H, NH), 5,77 (dd, 1H, J= 9,8, 2,0 Hz, CH), 6,31 (dd, 1H, J= 16,6,
35 9,8 Hz, =CH(H)), 6,48 (dd, 1H, J= 16,6, 2,0 Hz, =CH(H)), 7,73–7,81 (m, 2H, piraz–H + ArH), 7,89 (d, 1H, J= 8,8 Hz, ArH), 8,01 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, piraz–H), 8,55 (s, 1H, bencimid–H)
Ejemplo 22
40 N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazo–6–il}–2–metilacrilamida
Siguiendo un procedimiento idéntico al ejemplo 21, usando no obstante ácido metacrílico en lugar de ácido acrílico,
45 1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–benzímidazol–5–amina (57 mg) dio N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2– il]–1H–bencimidazol–6–il}–2–metilacrilamida (54 mg). RMN de 1H (CDCl3+ d4–MeOD) δ 1,43 (s, 9H, CH3), 2,00 (s a, 3H, CH3), 5,42 (s a, 1H, =CH(H)), 5,77 (s a, 1H, =CH(H)), 7,32 (dd, 1H, J= 8,2, 2,0 Hz, ArH), 7,67 (d, 11H, J= 8,8 Hz, ArH), 7,74 (s, 1H, piraz–H), 7,99 (s, 1H, piraz– H), 8,38 (d, 1H, J= 2,0 Hz, ArH), 8,46 (s, 1H, bencimid–H).
Ejemplo de referencia 23
1–{6–[(2–metilfenil)amino]pirazin–2–il}–1H–bencimidazo–6–amina
A una solución agitada de la cloropirazina (100 mg, 0,40 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió o–toluidina (0,1 ml, 0,93
mmol), Pd[P(t–Bu)3]2 (10 mg) y t–butóxido de sodio (58 mg, 0,6 mmol). La solución se calentó a 80 ºC durante una
noche y tras enfriar a TA se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con 10 EtOAc (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (Na2SO4). La
retirada del disolvente a presión reducida dio un residuo oleoso que se cromatografió usando CH2Cl2–MeOH (98:2
→ 94:6) para separar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido (52 mg, 41 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 2,34 (s, 3H, CH3), 3,70 (s, 2H, NH2), 6,61 (s, 1H, NH), 6,71 (dd, 1H, J= 8,6, 2,2 Hz, ArH), 7,19–7,36 (m, 4H, ArH), 7,53–7,60 (m, 2H, ArH), 7,99 (s, 1H, piraz–H), 8,27 (s, 1H, piraz–H), 8,36 (s, 1H, bencimid–
15 H)
Ejemplo 24
(2Z)–N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6–il}–3–piridin–3–ilacrilamida 20
A una solución agitada del alquino (30 mg, 0,07 mmol) en etanol anhidro (5 ml) se añadió catalizador de Lindlar (3 mg). La mezcla se purgó a continuación con gas hidrógeno y se agitó bajo H2 a presión atmosférica durante 3 h. El
25 catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía ultrarrápida usando EtOAc–MeOH (9:1) separó el producto puro como un semisólido pegajoso (13 mg, 43 %). RMN de 1H (CDCl3) δ 1,50 (s, 9H, C(CH3)3), 4,93 (s, 1H, NH), 6,26 (d, 1H, J= 12,6 Hz, C=CH), 6,82 (d, 1H, J= 12,6 Hz, C=CH), 7,14 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz, ArH), 7,25–7,29 (m, 1H, piridina–H), 7,74 (d, 1H, J= 8,7 Hz, ArH), 7,82 (s, 1H, piraz–H), 8,07 (s a, 1H, CONH), 8,09 (s, 1H, piraz.–H), 8,13–8,16 (m, 1H, piridina–H), 8,47 (d, 1H, J= 1,8 Hz,
30 piridina–H), 8,50 (s, 1H, bencimid.–H), 8,51–8,53 (m, 1H, piridina–H), 8,63 (d, 1H, J= 2,1 Hz, ArH). m/ z (EI): 413 (M+).
Ejemplo de referencia 25
35 N–(terc–butil)–6–cloropirazina–2–carboxamida
Se añadió cloruro de tionilo (1 ml, 13,7 mmol) a una suspensión del ácido (315 mg, 2 mmol) en tolueno (5 ml). Una
40 gota de DMF se añadió a continuación y después de agitar a TA durante 10 min, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a RT y tolueno y el exceso de cloruro de tionilo se retiraron a presión reducida. Se añadió a continuación tolueno (1 ml) al residuo y éste se retiró a presión reducida. El presente proceso se repitió, y a continuación se añadió CH2Cl2 (10 ml) y la solución resultante se enfrió hasta 0 ºC. A continuación se añadieron t– butilamina (0,45 ml, 4,3 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 8,0 mmol) y la solución se agitó a TA durante una noche. La
45 solución se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y H2O (10 ml) y la capa orgánica se recogió y se lavó con Na2CO3 ac. y después se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró al vacío y la cromatografía ultrarrápida del residuo usando CH2Cl2–MeOH (95:5) separó el producto puro en forma de un aceite (290 mg, 68 %).
RMN de 1H (CDCl3) δ 1,49 (s, 9H, C(CH3)3), 7,48 (s a,1H, NH), 8,72 (s, 1H, piraz–H), 9,27 (s, 1H, piraz–H). m/z (EI): 413 (M+).
Ejemplo de referencia 26
1–(6–metoxipiridin–3–il)–5–nitro–1H–bencimidazol y 1–(6–metoxipiridina–3–il)–6–nitro–1H–bencimidazol
10 Una mezcla de 5–nitrobencimidazol (650 mg, 4 mmol), ácido 2–metoxi–5–piridil–borónico (420 mg, 2,6 mmol), acetato de cobre (II) (1,09 g, 6 mmol) y tamices de 4 Å en polvo se agitó vigorosamente en CH2Cl2 (40 ml) que contiene piridina (0,65 ml) se agitó en el aire a lo largo de 3 días. Después, la mezcla se filtró a través de Celite® y el elemento de filtro se lavó con CH2Cl2–MeOH (4:1). El filtrado y los lavados se combinaron, se concentraron al vacío y el residuo se cromatografió usando CH2Cl2–MeOH (100:0 → 95:5) para separar el producto (como una mezcla 1:1
15 de regiómeros) en forma de un sólido de color blanco (272 mg, 37 %). m/z (El): 270 (M+).
Ejemplo de referencia 27
20 1–(6–metoxipiridin–3–il)–1H–bencimidazol–5–amina y 1–(6–metoxipiridin–3–il)–1H–bencimidazol–6–amina
La mezcla de regioisómeros derivados del ejemplo 26 (270 mg, 1 mmol) se hidrogenó siguiendo el procedimiento
25 que se esboza en el ejemplo 10. El producto en bruto se cromatografió eluyendo con CH2Cl2–MeOH (98:2 → 95:5) para separar el 6–isómero (84 mg) a partir de las fracciones menos polares y el 5–isómero a partir de las fracciones polares. (122 mg). 6–isómero:
30 RMN de 1H (CDCl3) δ 3,88 (s a, 2H, NH2), 4,01 (s, 3H, OCH3), 6,64 (d, 1H, J= 2,1 Hz, bencimid.– H), 6,72 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz, bencimid.–H), 6,92 (d, 1H, J= 9,0 Hz, bencimid.–H). 7,61–7,68 (m, 2H, pir–H), 7,82 (s, 1H, bencimid.–H), 8,30 (d, 1H, J= 2,7 Hz, pir–H).
5–isómero:
35 RMN de 1H (CDCl3) δ 3,11 (s a, 2H, NH2), 4,01 (s, 3H, OCH3), 6,75 (dd, 1H, J= 8,4, 2,1 Hz, bencimid.–H), 6,92 (d, 1H, J= 8,7 Hz, bencimid.–H), 7,15 (d, 1H, J= 2,1 Hz, bencimid.–H), 7,18 (d, 1H, J= 8,7 Hz, pir–H), 7,68 (dd, 1H, J= 8,7, 2,7 Hz, pir–H), 7,91 (s, 1H, bencimid.–H), 8,31 (d, 1H, J= 2,7 Hz, pir–H).
Ejemplo de referencia 28
1–(5–bromopiridin–3–il)–1H–bencimidazol–6–amina y 1–(5–bencimidazol–3–il)–1H–bencimidazol–5–amina
Una solución de 3,5–dibromopiridina (2,37 g, 10 mmol), 5–aminobencimidazol (1,60 g, 12 mmol) y carbonato de cesio (4,9 g, 15 mmol) en DMSO (10 ml) se calentó a 150 ºC durante 18 h. Después de la refrigeración a TA la solución se diluyó con CHCl3 (40 ml) y se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (con adsorción previa a sílice) eluyendo con EtOAc–MeOH (100:0 → 95:5) para separar, a partir de
5 las fracciones menos polares, el 6–isómero y, a partir de las fracciones más polares, el 5–isómero.
6–isómeros:
RMN de 1H (CDCl3) δ 3,82 (s a, 2H, NH2, 6,75–6,78 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J= 9,0 Hz, bencimid–H, 10 7,89 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J= 2,1 Hz, pir–H), 8,75 (s a, 2H).
5–isómero:
RMN de 1H (CDCl3) δ 3,74 (s a, 2H, NH2, 6,79 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz, bencimid–H). 7,15 (d, 1H, 15 J= 2,1 Hz, bencimid–H), 7,31 (d, 1H, J= 8,7 Hz, bencimid–H), 7,99 (s, 1H, bencimid–H), 8,01 (dd, 1H, J= 2,1, 2,1 Hz, pir–H), 8,74–8,77 (m, 2H, pir–H).
Ejemplo de referencia 29
20 1–(6–Z–(6–bromopiridin–2–il)–1H–bencimidazol–6–amina y 1–(6–bromopiridin–2–il)–1H–bencimidazol–5–amina
Usando unos procedimientos idénticos a los que se esbozan en el ejemplo 28, la reacción de 2,6–dibromopiridina 25 con 5–aminobencimidazol y carbonato de cesio en DMSO a 150 ºC dio los dos productos regioisoméricos que se separaron por cromatografía.
6–isómero:
30 RMN de 1H (CDCl3) δ 3,83 (s a, 2H, NH2), 6,75 (dd, 1H J= 8,4, 2,1 Hz, bencimid.–H), 7,42–7,47 (m, 3H), 7,60 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,71 (dd, 1H, J= 7,8 Hz), 8,33 (s, 1H).
5–isómero:
35 RMN de 1H (CDCl3) δ 6,81 (dd,1H, J= 8,7, 2,1 Hz, bencimid–H), 7,12 (d, 1H, J= 8,1 Hz, bencimid– H), 7,40–7,48 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H, J= 7,8, 7,8 Hz, pir–H), 7,89 (d, 1H, J= 8,7 Hz, bencimid–H), 8,46 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando unos procedimientos análogos a los que se describen 40 anteriormente:
Compuesto
Estructura Datos
N–[1–(6–cloropirazin–2–il)–1H–
RMN de 1H (CDCl3) δ 5,82 (dd, 1H, J = 9,8,
bencimidazol–6–il]acrilamida
1,8 Hz, =CH), 6,24–6,54 (m, 2H, =CH2, 7,33 (dd, 1H, J= 8–8, 1,8 Hz, ArM, 7,60 (s a, 1H, CONH), 7,80 (d, 1H. J= 8,4 Hz, ArH), 8,58 (s, 2H, piraz–H), 8,73 (s a, 1H, ArH), 8,94 (s a, 1H, ArH).
N–{1–[6–(4–metilpiperazin–1–il)– pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6– il}–acrilamida
RMN de 1H (CDCl3) δ 2,34 (s, 3H, NCHa), 2,55 (t, 4H, J= 5,1 Hz, CH2), 3,74 (t, 4H, J= 5,1 Hz, CH2), 5,72 (dd, 1H, J= 9,0, 2,6 Hz, CH), 6,25–6,48 (m, 211, =CH2, 7,14 (dd, 1H, J= 8,4, 2,2 Hz, ArH), 7,68 (d, 1H, J= 8,6 Hz, ArH), 8,04 (s, 1H, piraz–H), 8,13 (s, 1H, piraz–H), 8,38 (s a, 1H, CONH), 8,46 (s, 1H, ArH), 8,88 (s a, 1H, ArH).
Compuesto
Estructura Datos
N–{1–[6–(dietilamino)–pirazin–2– il)–1H–bencimidazol–6– il}acrilamida
RMN de 1H (CDCl3) δ 1,24 (d, 6H, J=7,0 Hz, CH3), 3,60 (c, 4H, J=7,1 Hz, CH2, 5,72 (dd,1 H, J=9,0, 2,7 Hz, =CH), 6,25–6,49 (m, 2H, =CH2), 7,20 (dd, 1H, J=8,9, 2,0 Hz, ArH), 7,71 (d, 1H, J=8,4 Hz, ArH), 7,91 (s, 1H, piraz–H), 8,07 (s, 1H, piraz–H), 8,33 (s a, 1H, CONH), 8,49 (s, 1H, ArH), 8,76 (s a, 1H, ArH).
N–{1–[6–(metilamino)–pirazin–2– il]–1H–bencimidazol–6– il}acrilamida
RMN de 1H (CDCl3) δ 3,11 (d, 3H, J=5,0 Hz,CH3), 4,9 (s a, 1H, NH), 5,78 (dd, 1H, J=9,8, 2,2 Hz, =CH), 6,23–6,51 (m, 2H, =CH2, 7,15 (dd, 1H, J=8,4, 2,2 Hz, ArH), 7,63 (s a, 1H, CONH), 7,76 (d, 1H, J=8,6 Hz, ArH), 7,86 (s,1H, piraz–H), 8,13 (s, 1H, piraz–H), 8,33 (s, 1H, ArH), δ.90 (s, 1H, ArH).
N–{1–[6–(etilamino)–pirazin–2–il]–
RMN de 1H (CDCl3/d4–MeOD) δ 1,25 (t,
1H–bencimidazol–6–il}acrilamida
3H, J=7,3 Hz, CH3), 3,42 (q. 2H, J=7,3 Hz, CH2), 5,68 (dd, 1H, J=7,8, 4,6 Hz, =CH), 6,23–6,42 (m, 2H, =CH2), 7,24 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz, ArH), 7,63 (d. 1H, J=8,8 Hz, ArH), 7,73 (s, 1H, piraz–H), 7,97 (s, 1H, piraz–H), 8,44 (s, 1H, ArH), 8,73 (s a, 1H, ArH).
N–[1–(6–piperidin–1–ilpirazin–2– il)–1H–bencimidazol–6– il]acrilamida
m/z(EI) 348 (M+)
N–[1–(6–morfolin–4–ilpirazin–2– il)–1H–bencimidazol–6– il]acrilamida
m/z(EI) 350 (M+)
N–[1–(6–pirrolidin–1–ilpirazin–2– il)–1H–bencimidazol–6– il]acrilamida
m/z(ÉI) 3,34 (M+)
N–{1–[6–(dimetilamino)–pirazin–2– il]–1H–bencimidazol–6– il]acrilamida
m/z(EI) 308 (M+)
N–(1–(6– [isopropil(metil)amino]pirazin–2– il)–1H–bencimidazo]–6–il)– acrilamida
m/z(EI) 336 (M+)
Compuesto
Estructura Datos
N–{1–[6–(isopropilamino)–pirazin– 2–il)–1H–bencimidazol–6– il]acrilamida
RMN de 1H (CDCl3 δ 1,32 (d, 6H, J=6,2 Hz,CH3), 4,13–4,29 (m, 1H, CH), 4,75 (d, 1H, J=7,8 Hz, NH), 5,78 (dd, 1H, J=9,8, 2,0 Hz, =CH), 6,22–6,51 (m, 2H, =CH2), 7,19 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz, ArH), 7,62 (s a,1H, CONH), 7,76 (d, 1H, J=8,8 Hz, ArH), 7,82 (s, 1H, piraz–H), 8,13 (s, 1H, piraz–H), 8,50 (s, 1H, ArH), 8,74 (s a, 1H, ArH).
N–{1–(6–([(1.5)–1–metilpropil]–
RMN de 1H (CDCl3) δ 0,99 (t, 3H, J=7,2
amino}pirazin–2–il)–1H–
Hz, CH3), 1,27 (d, 3H, J=6,4 Hz, CH3),
bencimidazol–6–il)acrilamida
1,53–1,73 (m, 2H, CH2), 3,95–4,09 (m, 1H, CH), 4,79 (d,1H J=8,0 Hz, NH), 5,76 (dd, 1H, J=9,6, 2,0 Hz, =CH), 6,23–6,50 (m, 2H, =CH9, 7,21 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz, ArH), 7,74 (d, 1H, J=8,8 Hz, ArH), 7,82 (s, 1H, piraz–H), 7,84 (s a, 1H, CONH), 8,11 (s, 1H, piraz–H), 8,49 (s, 1H, ArH), 8,73 (br s 1H, ArH).
N–[1–(6–{[(1R)–1–metilpropil]–
RMN de 1H (CDCl3) δ 0,99 (t, 3H, J=7,2
amino}pirazin–2–il)–1H–
Hz, CH3), 1,27 (d, 3H, J=6,4 Hz, CH3),
bencimidazol–6–il]acrilamida
1,53–1,73 (m, 2H, CH2), 3,95–4,08 (m, 1H, CH), 4,81 (d, 1H, J=8,0 Hz, NH), 5,75 (dd, 1H, J=9,6, 2,0 Hz =CH), 6,23–6,50 (m. 2H, =CH2), 7,22 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz, ArH), 7,73 (d, 1H, J=8,8 Hz, ArH), 7,81 (s, 1H, piraz–H), 7,98 (s a, 1H, CONH), 8,10 (s, 1H, piraz–H), 8,49 (s, 1H, ArH), 8,73 (s a, 1H, ArH).
N–{1–(6–anilinopirazin–2–il)–1H–
RMN de 1H (CDCl3+d4–MeOD) δ 5,9 (dd,
bencimidazol–6–il]acrilamida
1H, J=9,0, 3,0 Hz, =CH), 6,40 (1H, d, / = 9,0 Hz, =CH(H)), 6,43 (1H, d, J=3,0 Hz, =CH(H)), 7,11–7,18 (m, 1H, ArH), 7,30–7,44 (m, 3H, ArH), 7,52–7,56 (m, 2H, ArH), 7,75 (d. 1H, J=8,8 Hz, ArH), 8,20 (s, 1H, piraz–H), 8,27 (s, 1H, piraz–H), 8,56 (s, 1H, ArH), 8,79 (s a,1H, ArH).
N–[1–(6–fenilpirazin–2–il)–1H–
RMN de 1H (CDCl3) δ 5,70 (dd, 1H, J=8,6,
bencimidazol–6–il]acrilamida
2,2 Hz, =CH), 6,22–6,46 (m, 2H, =CH2), 7,29 (dd, 1H, J=8,6, 1,4 Hz, ArH), 7,47– 7,57 (m, 3H, ArH), 7,68 (d, 1H, J=8,8 Hz, ArH), 8,12–8,16 (m, 2H, ArH), 8,65 (s, 1H, piraz–H), 8,89 (s, 1H, piraz–H), 8,91 (s, 1H, ArH), 8,97 (s, 1H, ArH).
N–{1–[6–(3–cloro–4–fluorofenil)– pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6– il}–acrilamida
m/z(ET) 393, 395 (~ 3:1) (M+)
N–[1–(6–piridin–3–ilpirazin–2–il)– 1H–bencimidazol–6–il]acrilamida
m/z(ET) 342 (M+)
Compuesto
Estructura Datos
N–[1–(6–piridin–3–ilpirazin–2–il)– 1H–bencimidazol–6–il]acrilamida
m/z(EI) 347 (M+)
N–{1–[6–(1H–pirazol–4–il)– pirazin–2–il}–1H–bencimidazol–6– il]acrilamida
m/z(EI) 331 (M+)
N–{1–[6–(3,4,5–trimetoxifenil)– pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6– il) acrilamida
m/z(EI) 431 (M+)
1–metil–N–{1–[6–(t–butilamino)– pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6– il}–1,2,5,6–tetrahidropiridina–3– carboxamida
m/z(EI) 405 (M+)
N–{1–{6–(terc–butilamino)– pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6– il}but–2–enamida
m/z(ET) 350 (M+)
N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin– 2–il–1H–bencimidazol–6–il}but–2– inamida
RMN de 1H (CDCl3) δ 1,50 (s, 9H, C (CH3)3), 1,98 (s, 3H, CH3), 4,93 (s, 1H, NH), 7,20 (dd, 1H, J= 8,4, 2,0 Hz, ArH), 7,76 (d, 1H, J=8,8 Hz, ArH), 7,83 (s, 1H, piraz–H), 7,95 (s a, 1H, CONH), 8,08 (s, 1H, piraz– H), 8,44 (d, 1H, J=2,0 Hz, ArH), 8,49 (s, 1H, bencimid–H). m/z(EI): 348 (M+).
N–(1–{6–[(2–metilfenil)amino]– pirazin–2–il}–1H–bencimidazol–6– il)–acrilamida
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD (v/v = 19/1) δ2– 3,5 (s, 3H, CH3), 5,75–5,83 (m, 1H, C=CH), 6,39–6,49 (m, 2H, 2 x C=CH), 7,19–7,34 (m, 3H, 3ArH), 7,41(dd, 1H, J=7,5, 1,4 Hz, ArH), 7,71 (d,1H, J=8,7 Hz, ArH), 7,92 (s, 1H piraz–H), 8,25 (s, 1H, piraz–H), 8,57 (s,1H,bencimid–H), 8,76 (d,1H, J=1,8 Hz, ArH). m/z(El): 370 (M+).
Compuesto
Estructura Datos
N–(1–{6–[(5–cloro–2–metilfenil)–
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD (v/v = 19/1) δ
amino]pirazin–2–il}–1H–
2,32 (s, 3H,CH3), 5,77–5,81(m, 1H, C=CH),
bencimidazol–6–il)acrilamida
6,33–6,49 (m, 2H, 2 x C=CH), 7,15 (dd, 1H, J=8,1, 2,1 Hz, ArH), 7,24 (d, 1H. J=8,1 Hz, ArH), 7,39 (dd, 1H, J=8,7, 1,8 Hz, ArH), 7,62 (d, 1H, J=2,1 Hz, ArH), 7,74 (d, 1H, J=8,7 Hz, ArH), 7,98 (s, 1H, piraz–H), 8,31 (9, 1H, piraz–H), 8,53 (s, 1H, bencimid–H), 8,77 (d, 1H, J=1,5 Hz, ArH). m/z(EI): 404, 406 (ambos M+).
N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD (v/v = 19/1) δ
2–il]–1H–bencimidazol–6–il]–3–
1,50 (s, 9H, C(CH3)3), 7,34–7,42 (m, 2H,
piridin–3–ilprop–2–inamida
ArH + piridina–H), 7,76 (d, 1H, J=8,7 Hz, ArH), 7,82 (s, 1H, piraz–H), 7,90–7,94 (m, 1H, piridina–H), 8,04 (s, 1H, piraz–H), 8,48 (d, 1H, J=2,1 Hz, ArH), 8,49 (s, 1H, bencimid–H), 8,52–8,61 (m, 1H, piridina– H), 8,76–8,77 (m, 1H, piridina–H). m/z (EI). 411 (M+).
N–(1–{6–[(2–cloro–6–metilfenil)–
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD (v/v = 19/1) δ
amino]pirazin–2–il}–1H–
2,33 (s,3H,CH3), 5,75–5,79 (m, 1H, C=CH),
bencimidazol–6–il)acrilamida
6,32–6,48 (m, 2H, 2 x C=CH), 7,18–7,26 (m, 2H, 2ArH), 7,36–7,39 (m, 2H, 2ArH, 7,63 (s, 1H, piraz–H), 7,69 (d, 1 H, J=8,7 Hz, ArH), 8,27 (s, 1H, piraz–H), 8,49 (s, 1H, bencimid–H), 8,69 (s a, 1H, ArH). m/z(EI): 404, 406 (ambos M+).
N–(1–(6–[(3–metilpiridin–2–il)–
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD (v/v = 19/1) δ
amino]pirazin–2–il]–1H–
2,44 (s,3H,CH3), 5,75–5,79 (m,1H, C=CH),
bencimidazol–6–il)acrilamida
6,36–6,48 (m, 2H, 2 x C=CH), 6,97–7,01(m, 1H, piridina–H), 7,37 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz, ArH), 7,39–7,57 (m, 1H, piridina–H), 7,73 (d, 1H, J= 8,4 Hz, ArH), 8,22–8,24 (m, 1H, piridina–H), 8,47 (s, 1H, piraz–H), 8,58 (s, 1H, piraz–H), 8,90(d, 1H, J= 1,5 Hz, ArH), 9,44 (s,1H, bencimid–H). m/z (EI): 371 (M+).
N–(1–{6–[(3–metilpiridin–2–il)–
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD (v/v = 4/1) δ
amino]pirazin–2–il]–1H–
2,03 (s, 9H, C(CH3)3), 2,42 (s, 3H, CH3),
bencimidazol–6–il)but–2–inamida
6,96–7,00 (m, 1H, piridina–H), 7,34(d, 1H, J= 8,1 Hz, ArH), 7,54–7,56 (m, 1H, piridina–H), –7,69–7,72 (m,1H, piridina–H, 8,22–8,24 (m, 1H, piridina–H), 8,45 (s, 1H, piraz–H), 8,58 (s, 1H, piraz–H), 8,69 (s a,
piraz–H), 8,69 (s a, 1H,
1H, ArH), 9,45 (s,1H, bencimid–H). m/z (El): 383 (M+).
N–(1–{6–[(2–cloro–6–metilfenil)–
RMN de 1H (CDCl3) δ 2,08 (s, 3H, CH3),
amino]pirazin–2–il}–1H–
2,34 (s, 3H, CH3), 6,57 (s, 1H, NH), 7,30–
bencimidazol–6–il)but–2–inamida
7,32 (m, 2H, 2ArH), 7,42–7,52 (m, 3H, 3ArH), 7,75 (d,1H, J= 8,7 Hz, ArH), 7,84 (s, 1H, piraz–H), 8,06 (s a,1H, CONH), 8,35 (s, 1H, piraz–H), 8,48 (s,1H, bencimid–H). m/z (EI): 416, 418 (ambos M’).
(2E)–N–[1–[6–(terc–butilamino)–
RMN de 1H (CDCl3) δ 1,51 (s, 9H, C
pirazin–2–il]–1H–bencimidazol–6–
(CH3)3), 4,81 (s, 1H, NH), 6,66 ‘ (d, 1H,
il]–3–piridin–3–ilaclilamida
J= 15,6 Hz, C=CH), 7,24–733(m, 2H, ArH + piridina–H), 7,75 (d, 1H, J= 15,6 Hz, C=CH), 7,78–7,81 (m, 3H, 2ArH + CONH), 7,83 (s, 111, piraz–H), 8,15 (s, 1H, piraz– H), 8,52 (s, 1H, bencimid–H), 8,58–8,60 (m, 2H, 2 3 piridina–H), 8,79 (s a, 1H, ArH). m/z (EI): 413 (M+).
Compuesto
Estructura Datos
N–(1–[6–[(2,3–diclorofenil)amino]– pirazin–2–il[–1H–bencimidazol–6– il)–acrilamida
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD (v/v = 9/1): 5,75–5,79 (m,1H, C=CH), 6,34–6,46 (m, 2H,2 x C=CH), 7,24–7,26 (m, 2H, 2ArH), 7,28–7,38 (m, 1H, ArH), 7,72 (d,1H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,96–7,99 (m, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, piraz–H), 8,40 (s, 1H, piraz–H), 8,52 (s, 1H, bencimid–H), 8,72 (s a,1H, ArH). m/z (EI): 424, 426, 428 (todos M+).
N–(1–{6–[(2,5–diclorofenil)amino]– pirazin–2–il}–1H–bencimidazol–6– il)–acrilamida
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD (v/v = 9/1): 5,75–5,79 (m, 1H, C=CH), 6,40–6,48 (m, 2H, 2 x C=CH), 7,06 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz, ArH), 7,39–7,45 (m, 2H, 2ArH), 7,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH), 8,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz, ArH), 8,30 (s, 1H, piraz–H), 8,44 (s, 1H, piraz–H), 8,60 (s, 1H, bencimid–H), 8,71 (s a, 1H, ArH). m/z (El): 424, 426, 428 (todos M+).
N–{1–[6–(terc–butilomino)–pirazin–
RMN de 1H CDCl3/ CD3OD(v/v = 19/1):
2–il]–1H–bencimidazol–6–il}–3–
2,33 (s, 3H, CH3), 7,24–7,29 (m, 2H, 2ArH),
piridin–3–ilprop–2–inamida
7,36–7,42 (m, 2H, ArH + piridina–H), 7,51 (dd, 1H, J= 8,7, 7,8 Hz, ArH), 7,73–7,75 (m, 2H, ArH + piraz–H, 7,91–7,95 (m, 1H, piridina–H), 8,29 (s,1H, piraz–H), 8,43 (s a,1H, ArH), 8,50 (s, 1H, bencimid–H), 8,62– 8,64 (m. 1H, piridina–H), 8,80 (d,1H, J = 1,5 Hz, piridina–H). m/z (EI): 479, 481 (ambos M+)
6–[6–(acriloilamino)–1H–
RMN de 1H CDCl3 δ 1,56 (s, 9H, C (CH3)3),
bencimidazol–1–il]–N–(terc–butil)–
5,76 (dd.1H, J = 9,5, 1,7 Hz, C=CH), 6,31
pirazina–2–carboxamida
(dd, 1H, J = 16,9, 9,5 Hz, C=CH), 6,48 (dd, 1H, J = 16,9, 1,8 Hz, C=CH), 7,09 (dd,1H, J = 8,9, 9,9 Hz, ArH), 7,62 (s a, 1H, CONH). 7,76–7,80 (m, 2H, 2ArH), 8,51 (s, 1H, piraz–H), 9,10 (s a, 2H, piraz–H + CONH), 9,38 (s, 1H, bencimid–H). m/z (EI): 364 (M+).
6–[6–(acriloilamino)–1H–
CDCl3/ CD3OD (v/v = 9/1): 1,42 (d, 6H, 2 x
bencimidazol–1–il]–N–
CH3), 4,42 (m, 1H, CH), 5,75–5,81 (m, 1H,
isopropilpirazina–2–carboxamida
C=CH), 6,35–6–52 (m, 2H, 2 x C=CH), 7,22 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz, ArH), 7,75 (d,1H, J = 8,8 Hz, ArH), 8,77 (s, 1H, piraz–H), 9– 2,5 (s, 1H, piraz–H), 9,34 (s, 1H, bencimid– H), 9,39 (s a, 1H, ArH). m/z (EI): 350 (M+).
6–[6(acriloilamino)–1H–
RMN de 1H CDCl3 δ 3,23 (s, 6H, N (CH3)3),
bencimidazol–1–il]–N,N–
5,79 (dd,1H, J = 9,5, 2,3 Hz, C=CH), 6,33
dimetilpirazina–2–carboxamida
(dd, 1H, J = 16,9, 9,5 Hz, C=CH), 6,47 (dd, 1H, J = 16,9, 2,1 Hz, C=CH), 7,22 (dd,1H, J = 8,6, 2,2 Hz, ArH), 7,72 (d, 1H, J= 8,6 Hz, ArH), 8,05 (s a, 1H, CONH), 8,52 (s, 1H, piraz–H), 8,75 (s, 1H, CONH), 8,87 (s, 1H, piraz–H, 9,02 (s, 1H, bencimid–H). m/z (EI): 336 (M+).
6–[6–(but–2–inoilamino)–1H–
RMN de 1H CDCl3 δ 2,04 (3, 3H,CH3),
bencimidazol–1–il]–N,N–
3,24,3,26 (cada s, 3H, NCH3), 7,16 (dd, 1H,
dimetilpirazina–2–carboxamida
J = 8,8, 1,8 Hz, ArH), 7,75 (s a, 1 H, CONH), 7,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH), 8,54 (s, 1H, piraz–H), 8,74 (d,1H, J = 1,8 Hz, ArH), 8,91 (s, 1H, piraz–H), 9,03 (s, 1H, bencimid–H). m/z (EI): 348 (M+).
Compuesto
Estructura Datos
N–[1–(6–metoxipiridin–3–il)–1H–
RMN de 1H (CDCl3) δ 4,01 (s, 3H, OCH3),
bencimidazol–6–il]acrilamida
5,74 (dd, 1H, J=9,9, 1,8 Hz, C=CH), 6,29 (dd, 1H, J=16,8, 9,9 Hz, C=CH), 6,43 (dd, 1H, J = 16,8, 1,8 Hz, C=CH), 6,91 (d, 1H, J= 8,4 Hz, pir–H), 7,11 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz, bencimid–H), 7,70 (dd, 1H, J= 8,7, 27 Hz, pir–H), 7,74 (d, 1H, J= 8,4 Hz, bencimid–H), 7,99 (s, 1H, bencimid–H), 8,07 (s a, 1H, CONH), 8,26 (s a,1H, bencimid–H), 8,30 (d,1H, J= 2,1 Hz, pir– H). m/z (EI): 294 (M+).
N–[1–(6–metoxipiridin–3–il)–1H–
RMN de 1H (CDCl3) δ 1,96 (s, 3H, CH3),
bencimidazol–6–il]but–2–inamida
4,01 (s, 3H, OCH3), 6,92 (d, 1H, J=8,7 Hz, pir–H), 7,12 (dd, 1H, J= 8,7, 1,8 Hz, bencimid–H), 7,69 (dd, 1H, J= 8,7, 2,7 Hz, pir–H), 7,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz, bencimid– H), 7,99 (s, 1H, bencimid–H), 8,04–8,05 (m, 2H, CONH + bencimid–H), 8,30 (d, 1H, J=2,4 Hz, pir–H). m/z (EI): 306 (M+).
N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–
RMN de 1H (CDCl3/ CD3OD, v/v = 9/1) δ
2–il]–1H–bencimidazol–6–il]–4–
1,51 (s, 9H, t–Bu), 2,65 (t, 4H, J=4,8 Hz, 2
morfolin–4–ilbut–2–inamida
x NCH2), 3,45 (s, 2H, NCH2), 3,77 (t, 4H, J = 4,8 Hz, 2 x OCH2), 7,33 (dd, 1H, J=8,7, 1,8 Hz, bencimid–H), 7,75 (d, 1H, J=8,7 Hz, bencimid–H), 7,82 (s, 1H, piraz– H), 8,05 (s, 1H, piraz–H), 8,45 (d,1H, J= 1,8 Hz, bencimid–H), 8,52 (s, 1H, bencimid–H). m/z 4,33 (M’).
N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin– 2–il}–1H–bencimidazol–6–il}–4– (4–metilpiperazin–1–il)–but–2– inamida
RMN de 1H (CDCl3) δ 1,52 (s, 9H, t–Bu), 2– 51 (t, 4H, J= 5,1 Hz, 2 x NCH2), 2,78 (s, 3H, NCH3), 3,26 (t, 4H, J= 5,1 Hz, 2 x NCH2), 3,50 (s, 2H, NCH2), 4,86 (s, 1H, NH), 7,24 (dd, 1H, J= 8,7, 7,8 Hz, bencimid–H), 7,78 (d, 1H, J=8,7 Hz, bencimid–H), 7,84 (s, 1H, piraz–H), 8,11 (s,1H, piraz–H), 8,17 (s a, 1H, CONH), 8,46 (d, 1H, J=1,8 Hz, bencimid–H), 8,50 (s, 1H, bencimid–H). m/z 446 (M+).
N–[1–(6–(terc–butilamino)–pirazin–
RMN de 1H (CDCl3) δ 1,11 (t, 6H, J=7,2
2–il)–1H–bencimidazol–6–il]–4–
Hz, 2 x CH3), 1,53 (s, 9H, t–Bu), 2,62 (t, 4H,
(dietilamino)but–2–inamida.
J= 7,2 Hz, 2 x NCH2), 3,59 (s, 2H, NCH2), 4,84 (s, 1H, NH), 7,21 (dd, 1H, J= 8,7, 1,8 Hz, bencimid–H), 7,76 (s a, 1H CONH), 7,79 (d, 1H, J=8,7 Hz, bencimid–H), 7,85 (s, 1H, piraz–H), 8,12 (s, 1H, piraz–H), 8,45 (d, 1H, J= 1,8 Hz, bencimid–H), 8,51 (s, 1H, bencimid–H). m/z 419 (M+).
N–{1–[6–(terc–butilamino)–
RMN de 1H (CDCl3): δ 8,76 (a,1H), 8,65 (s,
pirimidin–4–il]–1H–bencimidazol–
1H), 8,52 (s,1H), 7,75 (d, J=8,9 Hz, 1H),
6–il)acrilamida
7,73 (a, 1H, amida NH), 7,15 (dd, J=8– 6,2,0 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H). 6,47 (dd, J=16,9, 9,7 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=16,9, 9,6 Hz, 1H), 5,80 (dd, J=9,6, 6,7 Hz, 1H), 5,41 (a,1H, NH), 1,52 (s, 9H) ppm. m/z 336,3
Compuesto
Estructura Datos
N–{1–[4–(terc–butilamino)–
RMN de 1H (CDCl3): δ 8,93 (s, 2H), 8,11 (d,
pirimidin–2–il]–1H–bencimidazol–
J= 6,0 Hz, 1H), 7,78 (a, 1H, amida NH),
6–il}acrilamida
7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (m a, 1H), 6,46 (dd, J= 16,9, 9,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J= 16,9, 90,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,0, 0,6 Hz, 1H), 5,09 (a, 1H, NH), 1,51 (s, 9H) ppm. m/z 336,1 LC–MS: RT = 7,6 min
N–{1–[6–(terc–butilamino)–pirazin–
RMN de 1H (CDCl3) δ 1,53 (s, 9H; C
2–il]–5–metoxi–1H–bencimidazol–
(CH3)3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,78 (s, 1H,
6–il)acrilamida
NH), 5,78 (dd.1H, J = 9,6, 1,8 Hz, C=CH), 6,33 (dd, 1H, J = 16,8, 9,6 Hz, C=CH), 6,44 (dd,1H, J = 17,0, 1,8 Hz, C=CH), 7,35 (s, 1H, ArH), 7,83 (s, 1H, piraz–H), 8,09 (s a, 1H,CONH), 8,19 (s, 1H, piraz–H), 8,49 (s, 1H, ArH), 9,12 (s,1H, bencimid–H). m/z (EI): 366 (M+).
N–[1–(5–bromopiridin–3–il)–1H–
RMN de 1H (CDCl3) δ 5,79 (d, 1H, J = 10,2
bencimidazol–6–il]acrilamida
Hz, C=CH), 6,27 (dd, 1H, J = 16,8, 80,2 Hz, C=CH), 6,45 (d, 1H, J= 16,8 Hz, C=CH), 7,16 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz, bencimid–H), 7,52 (s a, 1H, CONH), 7,80 (d,1H, J= 8,4 Hz, bencimid–H), 8,03–8,05 (m, 2H), 8,30 (s a, 1H, bencimid–H), 8,77–8,80 (m, 2H, pir–H). m/z 342, 344 (M+)
N–[1–(6–bromopiridin–2–il)–1H– bencimidazol–6–il]acrilamida
m/z 342, 344 (M’)
Selección Dilución de compuestos
5 Para fines de selección, los compuestos se diluyeron en placas de 96 pocillos a una concentración de 20 µM. Las placas se calentaron a 37 ºC durante 30 minutos antes del ensayo.
Producción del dominio de Tirosina Quinasa JAK
10 Los dominios de quinasa JAK se produjeron en la siguiente forma:
JAK1
15 El dominio de quinasa de JAK1 humana se amplificó a partir de ARNm de U937 usando la reacción de cadena de polimerasa con los siguientes cebadores:
XHOI–J1 5’–CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT–3’ J1–KPNT 5’–CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TCC TTC AAA–3’
20 Los productos de PCR de JAK1 se clonaron en el vector de expresión de HTb pFastBac (Gibco) a través de los sitios Xho 1 y Kpn I. El plásmido de JAK1 se transformó a continuación en células de DH10Bac competentes (Gibco), y el baculovirus recombinante producido se preparó para su transfección en unas células de insecto de Sf9.
25 JACK2
El dominio de quinasa de JAK2 humana se amplificó a partir de ARNm de U937 usando la reacción de cadena de polimerasa con los siguientes cebadores:
30 SALi–jk2 5’–ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T–3’ jk2–NOTI 5’–ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T–3’ Los productos de PCR de JAK2 se clonaron en el vector de expresión de HTc pFastBac (Gibco) a través de los sitios Sal I y Not i. El plásmido de JAK2 se transformó a continuación en células de DH10Bac competentes (Gibco), y el baculovirus recombinante producido se preparó para su transfección en unas células de insecto de Sf9.
5 JAK3
El dominio de quinasa de JAK3 humano se amplificó a partir de ARNm de U937 usando la reacción de cadena de polimerasa con los siguientes cebadores:
10 XHOI–J3 5’–CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG–3’ J3–KPNI 5’–CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAC GGA GTG–3’
Los productos de PCR de JAK3 se clonaron en el vector de expresión de HTb pFastBac (Gibco) a través de los sitios Xho I y Kpn 1. El plásmido de JACK3 se transformó a continuación en células de DH10Bac competentes
15 (Gibco), y el baculovirus recombinante producido se preparó para su transfección en unas células de insecto de Sf9.
TYK2
El dominio de quinasa de TYK2 humano se amplificó a partir de ARNm A549 usando la reacción de cadena de 20 polimerasa con los siguientes cebadores:
HT2EK 5’–GGA GCA CTC GAG ATG CTA GCA CAC AAC CAG GTG–3’ ITY2.2R 5’–GGA GCA GGA ATT CCG GCG CTG CCG GTC AAA TCT GG–3’
25 Los productos de PCR de TYK2 se clonaron en pBlueBacHis2A (Invitrogen) a través del sitio EcoRT. El baculovirus de TYK2 recombinante producido se preparó para su transfección en unas células de insecto de Sf9.
Producción a gran escala de los dominios de quinasa
30 Las preparaciones de baculovirus a partir de cada uno de los miembros de la familia JAK se infectaron en cinco litros de células High Five (Invitrogen) cultivadas en un medio libre de suero High Five (Invitrogen) hasta una densidad de células de aproximadamente 1–2 X 106 células/ ml. Las células están infectadas con virus a una MOI de 0,8–3,0. Las células se recolectaron y se lisaron. Los dominios de quinasas JAK se purificaron por cromatografía de afinidad sobre una columna de afinidad a quelatos de níquel Probond (Invitrogen).
Protocolos de ensayo
Los ensayos de quinasa se realizaron o bien en un ensayo ELISA basado en captura de 96 pocillos o en Optiplates de 384 pocillos (Packard) usando un kit de proteína tirosina quinasa Alphascreen. En ambos casos, el uso de 40 aproximadamente 1,5 µg de dominio PTK purificada por afinidad en presencia de 50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 150 mM de NaCl y 10 µM–1 mM de ATP. El substrato bionitilado biotina–ECPWLEEEEEAYGWMDF–NH2 (concentración final de 5 µlM) se usó como substrato. En el ensayo ELISA, la fosforilación de tirosina se cuantificó siguiendo la transferencia a una placa para ELISA recubierta con avidina usando anticuerpo anti–fosfo–tirosina PY20 unido a peroxidasa. En el ensayo Alphascreen, se añadieron perlas de aceptor de fosfotirosina Alphascreen seguido
45 de perlas de donador de estreptavidina bajo luz suave. Las placas para ELISA se leyeron en un BMG Fluorostar, las placas Alphascreen se leyeron en un Packard Fusion Alpha. Los inhibidores se añadieron a los ensayos quince minutos antes de la adición de ATP. Los inhibidores se añadieron en DMSO acuoso, con unas concentraciones de DMSO que nunca superaron el 1 %.
50 Resultados
La actividad de unos compuestos seleccionados se muestra en la tabla 3. Los compuestos que mostraron una capacidad de inhibir un 50 % de la actividad de JAK a una concentración de 20 µM (medido en condiciones estándard, véase Procedimientos), se designan como “+”.
Tabla 3
QUÍMICA
Jak2 Jak3 QUÍMICA Jak2 Jak3
C14H10CIN50
– + C22H20N60 + +
QUÍMICA
Jak2 Jak3 QUÍMICA Jak2 Jak3
C17H18N60
– + C20H13CIFN50 – +
C17H13N7O
– + C18H20N60 – +
C18H18N60
– + C18H20N60 – +
C18H18N60
– + C18H22N60 – +
C18H20N60
– + C15H14N60 – +
C20H15N50
– + C20H16N60 – +
C19H14N60
– + C16H16N60 – +
C19H14N6O
– + C18H18N6O – +
C19H15N5O2
– + C18H18N6O2 – +
C18H13N5OS
– + C19H20N6O – +
QUÍMICA
Jak2 Jak3 QUÍMICA Jak2 Jak3
C19H21N7O
– + C18H20N8O – +
A través de la totalidad de la presente memoria descriptiva, se entenderá que la palabra “comprender”, o variaciones tales como “comprende” o “comprendiendo/ que comprende”, implica la inclusión de un elemento, entero o etapa indicado, o grupo de elementos, enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, entero o etapa, o
5 grupo de elementos, enteros o etapas.
Cualquier discusión de documentos, hechos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se haya incluido en la presente memoria descriptiva es únicamente para el fin de proporcionar un contexto para la presente invención. No ha de tomarse como una admisión de que cualquiera o la totalidad de estos elementos formen parte de la base de la
10 técnica anterior o sean conocimiento general común en el campo pertinente para la presente invención tal como éste existía en Australia o en cualquier otra parte antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de la presente solicitud.
Referencias
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55 A. J.; Zhou, H.; Showalter, H. D. H.; Winters, R. T.; Leopold, W, R.; Pry, D. W.; Nelson, J. M.; Slintak, V.; Elliot, W. L.; Roberts, B. J.; Vincent, P. W.; Patmore, S.J. (1999) Tyrosine Kinase Inhibitors. 15.4– (Phenylamino)quinazoline and 4–(Phenylamino)pyrido[d]pyrimidine Acrylamides as Irreversible Inhibitors of the ATP Binding Site of the Epidermal Growth Factor Receptor J. Med. Chem., 42,1803–1815.
13. Smaill, J. B.; Reweaatle, G. W.; Loo, J. A.; Greis, K. D.; Chan, O. H.; Reyner, E. L.; Lipka, E.; Showalter,
H. D. H.; Vincent, P. W.; Elliott, W. L.; Denny, W. A. (2000) Tyrosine Kinase Inhibitors. 17. Irreversible Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor: 4–(Phenylamino)quinazoline– and 4– (Phenylamino)pyrido[3,2–dipyrimidine–6– acrylamides Bearing Additional Solubilizing Functions J. Med.
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14. Smaill, J. B.; Showalter, H. D. H.; Zhou, H.; Bridges, A. J.; McNamara, D. J.; Fry, D. W.; Nelson, J. M.; Sherwood, V.; Vincent, P. W.; Roberts, B. J.; Elliott, W. L.; Denny, W. A. (2001) Tyrosine Kinase Inhibitors. 18.6–Substituted 4–Anilinoquinazolines and 4–Anilinopyrido[3,4–d]pyrimidines as Soluble, Irreversible
10 Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor J. Med. Chem., 44, 429–440.
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15 16. Stille, J.K. (1986). The Palladium–Catalysed Cross–Coupling Reactions of Organotin Reagents with Organic Electrophiles. Angew. Chem., In.t Ed. Engl. 25, 508
17. Tsou, H.–R; Mamuya, N.; Johnson, B. D.; Reich, M. F.; Cruber, B. C.; Ye, F.; Nilakantan, R.; Shen, R.; Discafani, C.; DeBlanc, R.; Davis, R.; Kochn, F. E.; Greenberger, L. M.; Wang, Y.–P.; and Wissner, A.
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19. Wilks AF, and Kurban RR (1988) Isolation and structural analysis of murine c–fes cDNA clones.
Oncogene 3, 289–94 30
20. Wissner, A.; Overbeek, E.; Reich, M. F.; Floyd, M. B.; Johnson, B. D.; Mamuya, N.; Rosfjord, E. C.; Discafani, C.; Davis, R.; Shi, X.; Rabindran, S. K.; Gruber, B. C.; Ye, F.; Hallett, W. A.; Nilakantan, R.; Shen, R.; Wang, Y.–F.F.; Greenberger, L. M.; and Tsou, H.–R (2003) Synthesis and Structure–Activity Relationships of 6,7–Disubstituted 4– Anitinoquinoline–3–carbonitriles. The Design of an Orally Active,
35 Irreversible Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and the Human Epidermal Growth Factor Receptor–2 (HER–2) J. Med. Chem. 46, 49–63.
Listado de secuencias
40 <110> Cytopia Research Pty Ltd
<120> Inhibidores de quinasa selectivos
<130> N.97733 45
<140> Documento EP 05700054.9
<141> 2005–01–12
<150> Documento PCT/AU05/00022 50 <151> 2005–01–12
<150> Documento AU 2004900103
<151> 2004–01–12
55 <160> 13
<170> PatentIn versión 3.3
<210> 1 60 <211> 30
<212> ADN
<213> Artificial
<220> 65 <223> Cebador XHOI–J1
<400> 1
5
<210> 2 <211> 30 <212> ADN <213> Artificial
10
<220> <223> Cebador J1–KPNI
<400> 2
15
<210> 3 <211> 31
20
<212> ADN <213> Artificial
25
<220> <223> Cebador SALI–jk2 <400> 3
30
<210> 4 <211> 34 <212> ADN <213> Artificial
35
<220> <223> Cebador jk2–NOTI
<400> 4
40
45
<210> 5 <211> 30 <212> ADN <213> Artificial
<220> <223> Cebador XHOI–J3
50
<400> 5
55
<210> 6 <211> 30 <212> ADN <213> Artificial
60
<220> <223> Cebador J3–KPNI
<400> 6
5 <210> 7
<211> 33
<212> ADN
<213> Artificial
10 <220>
<223> Cebador HT2EK
<400> 7
<210> 8
<211> 35
<212> ADN 20 <213> Artificial
<220>
<223> Cebador ITY2.2R
25 <400> 8
<210> 9
30
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
35
<223> Substrato bionitilado
<220>
<221> amino
<222> (18)..(18)
40
<220>
<221> amino
<222> (18) .. (18)
<223> X = NH2
45
<400> 9
50 <210> 10
<211> 300
<212> PRT
<213> Quinasa JAK2 j2h
55 <400> 10
<210> 11
<211> 295
<212> PRT
<213> Quinasa JAK2 j1h
<400> 11 <210> 12
<211> 299
<212> PRT
<213> Quinasa JAK2 j3h
<400> 12
<210> 13
<211> 296
<212> PRT
<213> Quinasa JAK2 tyk2
<400> 13

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general I
    o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
    10 cada uno de X1, X2, X3, X4 es carbono, en el que uno está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de X1,X2, X3, X4 es N, y los otros son carbono, en el que un carbono está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo que está seleccionado de:
    en el que D está seleccionado de H, alquilo C1–4, halógeno, amino; Q es un enlace, halógeno, alquilo C1–4, O, S, SO, SO2, CO, CS; W es:
    (i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–CF3, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquenilo C2–6, ciclohetalquilo, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR3; y R3 está
    25 seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilo C1–4–hetarilo, COR4 en el que R4 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo; O
    (ii) H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3–8, ciclohetalquilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo;
    30 Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR5R6, alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4, O–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, O–alquilo C1–4–NR5R6, O–alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4–ciclohetalquilo, S–alquilo C1–4,S– alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, S–alquilo C1–4–NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–6 miembros opcionalmente
    35 sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR7 y R7 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4; Z está seleccionado de:
    en el que R8 está seleccionado de H, alquilo C1–4 R9 y R10 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR12R13, alquilo C1–4–
    5 OR12, alquilhetarilo C1–4; R11 está seleccionado de OH, O–alquilo C1–4, NR12R13; n es 0–4; en el que R12 y R13 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está
    10 seleccionado de O, S, NR14; y R14 está seleccionado de H, alquilo C1–4; y en el que dichos profármacos están seleccionados de:
    – compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más
    residuos de aminoácido, se une covalentemente a través de un enlace peptídico a un grupo amino 15 libre de dicho compuesto de fórmula I;
    – compuestos en los que un carbonato, carbamato, amida o éster alquílico está unido covalentemente a un grupo amino o hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula I, a través de una cadena lateral de profármaco de carbono carabonílico; y
    – derivados de fosfato en los que la cadena lateral de profármaco se une a través de un enlace 20 fósforo–oxígeno a un hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula I.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II:
    o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
    30 cada uno de X1, X2, X3, X4 es carbono, en el que uno está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de X1,X2, X3, X4 es N, y los otros son carbono, en el que un carbono está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo que está seleccionado de:
    en el que D está seleccionado de H, alquilo C1–4, halógeno, amino; Q es un enlace, halógeno, alquilo C1–4, O, S, SO, SO2, CO, CS; W es:
    (i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–CF3, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquenilo C2–6, ciclohetalquilo, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado
    45 de O, S, NR3; y R3 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, COR4 en el que R4 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo; O
    (ii) W es H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3–8, ciclohetalquilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo;
    5 Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR5R6, alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4, O–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, O–alquilo C1–4–NR5R6, O–alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4–ciclohetalquilo, S–alquilo C1–4, S–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, S–alquilo C1–4–NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–6
    10 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR7 y R7 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4; Z está seleccionado de:
    15 en el que R8 está seleccionado de H, alquilo C1–4; R9 y R10 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR12R13, alquilo C1–4–OR12, alquilhetarilo C1–4; R11 está seleccionado de OH, O–alquilo C1–4, NR12R13;
    20 n es 0–4; en el que: R12 y R13 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR14; y R14 está seleccionado de H, alquilo C1–4; y en el que dichos profármacos están seleccionados de:
    –
    compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácido, se une covalentemente a través de un enlace peptídico a un grupo amino libre de dicho compuesto de fórmula I;
    –
    compuestos en los que un carbonato, carbamato, amida o éster alquílico está unido
    30 covalentemente a un grupo amino o hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula I, a través de una cadena lateral de profármaco de carbono carabonílico; y
    – derivados de fosfato en los que la cadena lateral de profármaco se une a través de un enlace fósforo–oxígeno a un hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula I.
    35 3. Un compuesto que está seleccionado del grupo que consiste en:
    .
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto inhibe de 5 forma irreversible JAK–3.
  4. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto inhibe de forma selectiva JAK 3 con respecto a JAK 1 o JAK 2.
    10 6. Una composición que comprende un vehículo y al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  5. 7. Por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en un método para tratar una patología que está seleccionada del grupo
    15 que consiste en atopia, hipersensibilidad mediada por células, enfermedades reumáticas, transplante, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades virales, enfermedades proliferativas y cáncer.
  6. 8. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la atopia está seleccionada de asma
    alérgico, dermatitis atópica y rinitis alérgica. 20
  7. 9.
    Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la hipersensibilidad mediada por células es dermatitis alérgica de contacto o neumonitis por hipersensibilidad.
  8. 10.
    Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad reumática está
    25 seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis juvenil, síndrome de Sjögren, esclerodermia, polimiositis, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica.
  9. 11. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el transplante es rechazo de
    transplante, maduración de células B o proliferación de células T. 30
  10. 12. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad viral está causada por un virus que está seleccionado del grupo que consiste en el virus de Epstein Barr, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VLTH 1, virus Varicela–Zóster y virus del papiloma humano.
    35 13. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es leucemia, linfoma o cáncer de próstata.
  11. 14. Por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en un método para tratar una patología que está seleccionada del grupo
    40 que consiste en la enfermedad de Alzheimer, asma, eccema, alergia alimentaria, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, inflamación cutánea y supresión inmunitaria por tumor sólido.
  12. 15. Por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de
    acuerdo con la reivindicación 6, para su uso como un agente inmunosupresor. 45
  13. 16. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el uso del agente inmunosupresor es para el tratamiento de patologías que están seleccionados del grupo que consiste en transplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de diabetes, asma, dermatitis atópica, trastornos de tiroides autoinmunitarios, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
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