KR101027426B1 - 단백질 키나아제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 또는 부분 입체 이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 일반식(I)의 화합물을 이용하는 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
키나아제, 저해제, 피라진, 피리딘, 형질전환

Description

단백질 키나아제 저해제 {PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 키나아제(protein kinase)의 저해제(inhibitor) 분야에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질 내의 특정 잔기의 인산화(phosphorylation)를 촉매하는 효소의 한 부류이다. 일반적으로, 단백질 키나아제는 다음과 같은 몇 개의 그룹으로 분류된다: 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 차별적으로 인산화하는 것, 티로신 잔기를 차별적으로 인산화하는 것, 및 티로신 및 Ser/Thr 잔기 모두를 인산화하는 것. 그러므로, 단백질 키나아제는, 다양한 생물학적 결과를 유발하는, 핵에 대한 그들 수용체 상의 사이토카인(cytokine)의 작용을 포함하는, 세포외 신호 변환(transduction)을 담당하는 신호 변환 경로에 있어 핵심적인 요소이다. 정상 세포 생리에 있어서의 단백질 키나아제의 많은 역할은, 세포 주기 조절 및 세포 성장, 분화(differentiation), 세포자멸사(apoptosis), 세포 기동성(cell mobility), 및 유사분열(mitogenesis)을 포함한다.
단백질 키나아제는, 세포질 PTK 및 수용체 PTK(RTK)로 분류될 수 있는 단백질 티로신 키나아제 부류(PTK)의 멤버들을 포함한다. 세포질 PTK는 다음과 같은 부류를 포함한다: SRC 부류(BLK; FGR; FYN; HCK; LCK; LYN; SRC; YES, 및 YRK 포 함); BRK 부류(BRK; FRK; SAD; 및 SRM 포함); CSK 부류(CSK 및 CTK 포함); BTK 부류(BTK; ITK; TEC; MKK2 및 TXK 포함); 야누스(Janus) 키나아제 부류(JAKI, JAK2, JAK3, 및 Tyk2 포함); FAK 부류(FAK 및 PYK2 포함); Fes 부류(FES 및 FER 포함), ZAP70 부류(ZAP70 및 SYK 포함); ACK 부류(ACK1 및 ACK2 포함); 및 Abl 부류(ABL 및 ARG 포함)를 포함한다. RTK 부류는 EGF-수용체 부류(EGFR, HER2, HER3 및 HER4 포함); 인슐린 수용체 부류(INS-R 및 IGF1-R 포함); PDGF-수용체 부류(PDGFRα, PDGFRβ, CSF1R, KIT, FLK2 포함); VEGF-수용체 부류(FLT1, FLK1, 및 FLT4 포함); FGF-수용체 부류(FGFR1, FGFR2, FGFR3, 및 FGFR4); CCK4 부류(CCK4 포함); MET 부류(MET 및 RON 포함); TRK 부류(TRKA, TRKB, 및 TRKC 포함); AXL 부류(AXL, MER, 및 SKY 포함); TIE/TEK 부류(TIE 및 TIE2/TEK 포함); EPH 부류(EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, 및 EPHB6 포함); RYK 부류(RYK 포함); MCK 부류(MCK 및 TYRO10); ROS 부류(ROS 포함); RET 부류(RET 포함); LTK 부류(LTK 및 ALK 포함); ROR 부류(ROR1 및 ROR2 포함); 무스크(Musk) 부류(무스크 포함); LMR 부류(LMR1, LMR2 및 LMR3 포함); 및 SuRTK106 부류(SuRTK106).
마찬가지로, 세린/트레오닌 특이성 키나아제는 다음과 같은 다수의 개별적인 하위 부류를 포함한다: 세포외 신호에 의해 조절되는 키나아제(p42/ERK2 및 p44/ERKI); c-Jun NH2-말단 키나아제(JNK); cAMP-반응성 요소-결합 단백질 키나아제(CREBK); cAMP-의존성 키나아제(CAPK); 마이토겐에 의해 활성화되는 단백질 키나아제에 의해 활성화되는 단백질 키나아제(MAPK 및 그의 관련물질); 스트레스에 의 해 활성화되는 단백질 키나아제 p38/SAPK2; 마이토겐 및 스트레스에 의해 활성화되는 키나아제(MSK); 특히 단백질 키나아제, PKA, PKB 및 PKC.
또한, 수많은 병원성 유기체의 게놈(genome)이 단백질 키나아제를 코딩하는 유전자를 함유한다. 예컨대, 말라리아 기생충 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 및 HPV 및 간염 바이러스(Hepatitis virus)와 같은 바이러스가 키나아제 관련 유전자를 함유하는 것으로 여겨지고 있다.
비정상적으로 높은 단백질 키나아제 활성은 비정상적인 세포 기능에서 기인하는 많은 질병과 관련되어 있다. 이는, 예컨대 상기 키나아제 효소의 돌연변이, 과다발현 또는 비정상적인 활성화와 관련된 키나아제에 대한 적절한 조절 메커니즘의 손상(failure), 또는 상기 키나아제의 업스트림(upstream) 또는 다운스트림(downstream)의 신호 변환에 관여하는 성장 인자(growth factor) 또는 사이토카인의 과다 생산 또는 과소 생산에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기될 수 있다. 이러한 모든 사례로부터, 상기 키나아제의 작용에 대한 선택적인 저해는 유익한 효과를 가질 것으로 기대될 수 있다. 비정상적인 키나아제 활성과 관련된 질병으로는, 당뇨병; 재협착증(restenosis); 동맥경화증(atherosclerosis); 간 및 신장의 섬유증(fibrosis); 안구 질환; 골수 증식성 질환(myeloproliferative disorder) 및 림프 증식성 질환(lymphoproliferative disorder); 암, 예컨대 전립선암, 결장암, 유방암, 뇌 및 목 암, 백혈병 및 림프종(lymphoma); 및 자가면역성 질환, 예컨대 아토피성 피부염(Atopic Dermatitis), 천식, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's disease), 건선, 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 연골 무형성증(achondroplasia), 및 타나토포릭 이형성증(thanatophoric dysplasia)이 포함된다.
발명의 개요
본 발명자들은 이중 치환된(disubstituted) 피라진 골격을 기본으로 하는 일군의 화합물이 단백질 키나아제의 저해제임을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 RTK, CTK, 및/또는 STK의 효소 활성에 작용하여, 이러한 효소에 의해 변환되는 신호를 간섭함으로써, 단백질 키나아제 신호 변환을 유효하게 조절하는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다양한 종류의 종양을 치유하는 치료 방책으로서, CTK 및/또는 STK에 의해 매개되는 신호 변환 경로를 조절하는 화합물에 관한 것이다.
그러므로, 제1면에 있어서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물(hydrate), 용매화합물(solvate), 결정형(crystal form) 또는 부분 입체 이성체(diastereomer)에 관한 것이다:
Figure 112004054496196-pct00001
(I)
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Q는 결합(bond) 또는 C1-4 알킬이고,
A는 할로겐, C1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴(hetaryl), OCF3, OC1-4알킬, OC2-5알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, 니트로, NR4R5, C1-4알킬NR4R5, NR6C1-4알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬(cyclohetalkyl), 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴(alkyl hetaryl)이거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R6은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R7은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2는 할로겐, C1-4 알킬, OH, OC1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF 3, OCF3, CN, C1-4알킬NR8R9, OC1-4알킬NR8R9, CO2R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, 및 NR8SO 2R9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 치환기이며; R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 R8과 R9가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R10은 H, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R11은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Y는 할로겐, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, 및 N12SO2R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3 , CN, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 R12와 R13이 함께 결합하여, 0, S, 및 NR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-6원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R14는 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
n은 0-4이고,
W는 H, C1-4 알킬, 및 C2-6 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-4 알킬 또는 C2-6 알케닐은 C1-4 알킬, OH, OC1-4알킬, 또는 NR15R16에 의해 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며; R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 R15와 R16이 함께 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R17은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, Y가 OH 또는 NHCOCH3인 경우, R2는 1-2개의 치환기이며, Y가 NH2이고 R2가 부재 상태인 경우, Y는 파라 위치(para position)에 존재한다.
제2면에 있어서, 본 발명은 상기 본 발명의 제1면에 따르는 1종 이상의 화합물 및 캐리어(carrier)를 포함하는 조성물과 관한 것이다.
제3면에 있어서, 본 발명은 상기 본 발명의 제1면에 따르는 1종 이상의 화합물의 치료학적 유효량(therapeutically effective amount) 또는 본 발명의 제2면에 따르는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질 키나아제-관련 질병 상태(protein kinase-associated disease state)의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 RTK, CTK, 및/또는 STK의 효소 활성에 작용하여, 이러한 효소에 의해 변환되는 신호를 간섭함으로써, 단백질 키나아제 신호 변환을 유효하게 조절하는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다양한 종류의 종양을 치유하는 치료 방책으로서, CTK 및/또는 STK에 의해 매개되는 신호 변환 경로를 조절하는 화합물에 관한 것이다.
제1면에 있어서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화합물, 결정형 또는 부분 입체 이성체에 관한 것이다:
Figure 112004054496196-pct00002
(I)
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Q는 결합(bond) 또는 C1-4 알킬이고,
A는 할로겐, C1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1-4알킬, OC2-5알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, 니트로, NR4R5, C1-4 알킬NR4R5, NR6C1-4알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C 1-4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R6은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R7은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2는 할로겐, C1-4 알킬, OH, OC1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF 3, OCF3, CN, C1-4알킬NR8R9, OC1-4알킬NR8R9, CO2R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, 및 NR8SO 2R9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 치환기이며; R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 R8과 R9가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R10은 H, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R11은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Y는 할로겐, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, 및 N12SO2R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3 , CN, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 R12와 R13이 함께 결합하여, 0, S, 및 NR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-6원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R14는 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
n은 0-4이고,
W는 H, C1-4 알킬, 및 C2-6 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-4 알킬 또는 C2-6 알케닐은 C1-4 알킬, OH, OC1-4알킬, 또는 NR15R16에 의해 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며; R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 R15와 R16이 함께 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R17은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, Y가 OH 또는 NHCOCH3인 경우, R2는 1-2개의 치환기이며, Y가 NH2이고 R2가 부재 상태인 경우, Y는 파라 위치에 존재한다.
상기 개시에 있어서,
C1-4 알킬은 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하며,
아릴은 비치환된 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하며,
헤트아릴은 O, N, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 비치환된 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원의 이종원자 고리 를 의미하며,
사이클로알킬은 3-8원의 포화 고리를 의미하며,
사이클로헤트알킬은 O, S, 및 NR18로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 함유하는 3-8원의 포화 고리를 의미하며, 여기서 R18은 H, C1-4 알킬, 아릴, 또는 헤트아릴인 것으로 이해된다.
바람직한 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화합물, 결정형 또는 부분 입체 이성체 중에서 선택된다:
Figure 112004054496196-pct00003
( II )
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Q는 결합 또는 C1-4 알킬이고,
A는 할로겐, C1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1-4알킬, OC2-5알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, NR4R5, C1-4알킬NR4R5, NR6C1-4알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이 고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R6은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R7은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2는 할로겐, C1-4 알킬, OH, OC1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF 3, OCF3, CN, C1-4알킬NR8R9, OC1-4알킬NR8R9, CO2R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, 및 NR8SO 2R9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 치환기이며; R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 R8과 R9가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R10은 H, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R11은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Y는 할로겐, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, 및 N12SO2R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3 , CN, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 R12와 R13이 함께 결합하여, 0, S, 및 NR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-6원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R14는 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
n은 0-4이고,
W는 H, C1-4 알킬, 및 C2-6 알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-4 알킬 또는 C2-6 알케닐은 C1-4 알킬, OH, OC1-4알킬, 또는 NR15R16에 의해 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며; R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 R15와 R16이 함께 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R17은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서, Y가 OH 또는 NHCOCH3인 경우, R2는 1-2개의 치환기이며, Y가 NH2이고 R2가 부재 상태인 경우, Y는 파라 위치에 존재한다.
상기 개시에 있어서,
C1-4 알킬은 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하며,
아릴은 비치환된 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하며,
헤트아릴은 O, N, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 비치환된 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원의 이종원자 고리를 의미하며,
사이클로알킬은 3-8원의 포화 고리를 의미하며,
사이클로헤트알킬은 O, S, 및 NR18로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 함유하는 3-8원의 포화 고리를 의미하며, 여기서 R18은 H, C1-4 알킬, 아릴, 또는 헤트아릴인 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 모든 배위 이성체(conformational isomer)(예컨대, 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성체)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지며, 따라서 상이한 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체의 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체, 및 그들의 혼합물, 및 이를 이용하거나 함유할 수 있는 모든 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 점에서, 본 발명은 E 및 Z 배위(configuration) 모두를 포함한다. 상기 일반식(I)의 화합물은 또한 토토머(tautomers)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 토토머 및 그들의 혼합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 프로드러그(prodrug)를 함유하는 약학 적 조성물을 포함한다. 본 발명 또한 일반식(I)의 화합물의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, JAK와 같은 단백질 키나아제의 저해에 의하여 치료 또는 예방될 수 있는 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리된(free) 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카르복실 기를 가지는 일반식(I)의 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다. 프로드러그는, 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예컨대, 2개, 3개 또는 4개) 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 일반식(I)의 화합물의 유리된 아미노, 하이드록시 및 카르복실 기에 펩타이드 결합을 통해 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 통상 3개의 문자 기호로 지정되는 20개의 천연 아미노산을 포함하며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르블린(norvlin), 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린(citrulline), 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 프로드러그는 또한 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드, 및 알킬 에스테르가 카르보닐 탄소 프로드러그 측쇄를 통해 상기 일반식(I)의 상기 치환기들과 공유 결합된 화합물을 포함한다. 프로드러그는 또한 인-산 결합을 통해 일반식(I)의 화합물의 유리된 하이드록시기에 결합된, 상기 일반식(I)의 화합물의 포스페이트 유도체(예컨대, 산, 산의 염, 또는 에스테르)를 포함한다.
또 다른 바람직한 일면에 있어서, 상기 화합물은, W가 C1-4 알킬이며, 상기 화합물은 상기 W가 결합된 키랄(chiral) 탄소에서 S 키랄성(chirality)을 갖는다. 상기 화합물은 정제된 이성체 또는 임의의 비율의 이성체들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 그러나, 상기 혼합물은 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 바람직한 이성체를 포함하는 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 일면에 있어서, 상기 화합물은 하기 표 1에 제시한 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제2면에 있어서, 본 발명은 상기 본 발명의 제1면에 따르는 1종 이상의 화합물 및 캐리어를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제3면에 있어서, 본 발명은 상기 본 발명의 제1면에 따르는 1종 이상의 화합물의 치료학적 유효량 또는 상기 본 발명의 제2면에 따르는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 상태는 EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFR.알파., PDGFR.베타., CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Flt-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R, 및 FGFR-4R로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수용체 티로신 키나아제와 관련되어 있다.
다른 바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 상태는 Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, 및 Yrk로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포 티로신 키나아제와 관련되어 있다.
또 다른 바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 상태는 JAK1, JAK2, JAK3, 및 TYK2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 티로신 키나아제와 관련되어 있다.
또 다른 바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 상태는 ERK2, c-Jun, p38 MAPK, PKA, PKB, PKC, 사이클린-의존성 키나아제(cyclin-dependent kinase), CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, 및 CDK11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세린/트레오닌 키나아제와 관련되어 있다.
본 발명의 바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 상태는 알레르기성 천식, 아토피성 피부염(습진), 및 알레르기성 비염(Rhinitis)을 포함하는 아토피성 질환(Atopy); 알레르기성 접촉성 피부염(Allergic Contact Dermatitis) 및 과민성 폐렴(Hypersensitivity Pneumonitis)을 포함하는 세포 매개의 과민성 질환(Cell Mediated Hypersensitivity); 전신 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus; SLE), 류마티스성 관절염, 아동 관절염(Juvenile Arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 경화증(Scleroderma), 다발성 근육염(Polymyositis), 경직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 및 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis)을 포함하는 류마티스성 질환; I형 당뇨병, 자가면역성 갑상선 질환, 및 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)을 포함하는 기타 자가면역성 질환; 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus; EBV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HIV, HTLV 1, 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV), 및 인간 파필로마 바이러스(Human Papilloma Virus; HPV)를 포함하는 바이러스성 질환; 및 백혈병, 림프종, 및 전립선암과 같은 암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일면에 있어서, 본 발명의 방법은 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 및 백혈병의 치료에 사용된다. 본 발명의 방법이 치료 체제에 단독으로 또는 일부로서 사용될 수 있는 질환의 예로는, 섬유 육종(fibrosarcoma), 점액 육종(myxosarcoma), 림프 육종(liposarcoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 골 육종(osteogenic sarcoma), 척삭종(chordoma), 혈관 육종(angiosarcoma), 내피 육종(endotheliosarcoma), 림프 혈관 육종(lymphangiosarcoma), 림프 혈관 내피 육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 에윙 종양(Ewing's tumor), 평활근 육종(leiomyosarcoma), 횡문근 육종(rhabdomyosarcoma), 결장 암종(colon carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 한선 암종(sweat gland carcinoma), 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 유두 선암종(papillary adenocarcinoma), 낭선 암종(cystadenocarcinoma), 골수 암종(medullary carcinoma), 기관지 암종(bronchogenic carcinoma), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 간세포암(hepatoma), 담관 암종(bile duct carcinoma), 융모막 암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 윌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환 종양(testicular tumor), 폐 암종(lung carcinoma), 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 상피 암종(epithelial carcinoma), 신경교종(glioma), 별세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌질막 세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경초종(acoustic neuroma), 핍지교종 (oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 및 망막모세포종(retinoblastoma)이 포함된다.
다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 유방, 전립선, 신장, 방광, 또는 결장 조직으로부터 형성되는 암종과 같은 질환의 치료에 사용된다.
다른 일면에 있어서, 본 발명의 발명은, 예컨대 지방종(lipoma), 섬유지방종(fibrolipoma), 지방모세포종(lipoblastoma), 지방종증(lipomatosis), 하이베모마(hibemoma), 혈관종(hemangioma), 및 지방육종(liposarcoma)과 같은 지방 세포 암종과 같은 지방 조직 내에서 발생하는 증식성(hyperplastic) 또는 신생물(neoplastic) 질환의 치료에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "단백질 키나아제-관련 질병 상태"란 용어는, 비정상적인 단백질 키나아제 활성, 특히 JAK 활성에 기인하거나, 1종 이상의 단백질 키나아제의 저해에 의하여 완화되는 질환을 일컫는다.
본 발명의 다른 면에 있어서, 본 발명은 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료용 의약을 제조하기 위한 본원 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "JAK", "JAK 키나아제" 또는 "JAK 부류"란 용어는, 본원에 개시한 JAK1, JAK2, JAK3, 및 TYK의 고유한 특징을 가지는 단백질 티로신 키나아제를 일컫는다.
본 발명은 JAK-관련 질환과 같은 단백질 키나아제-관련 질환을 치료할 수 있는 1종 이상의 본 발명의 화합물의 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 이하에 개 시하는 기타 치료제를 함유할 수 있으며, 약학적 제형화(formulation) 분야에 공지된 기술에 따라, 예컨대 통상의 고체 또는 액상 운반체 또는 희석제, 그리고 원하는 투여 방식에 적합한 유형의 약학적 첨가제(예컨대, 부형제(excipient), 결합제(binder), 방부제(preservative), 안정화제(stabilizer), 향료(flavor) 등)를 사용해 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 약학적으로 허용 가능한 비독성 운반체 또는 희석제를 함유하는 단위 용량 제형의 형태로, 임의의 적절한 수단, 예컨대, 정제, 캡슐, 과립, 또는 분말 형태로서의 경구 투여; 설하(sublingually) 투여; 구강(buccally) 투여; 예컨대, 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 또는 수조내(intracisternal) 주사(injection) 또는 주입(infusion) 기술에 의한 비경구(parenterally) 투여(예컨대, 살균된 주사 가능한 수계 또는 비수계 용액 또는 현탁액); 예컨대, 흡입 스프레이(inhalation spray)에 의한 경비 투여; 예컨대 크림 또는 연고 형태로서의 국소 투여; 또는 예컨대, 좌약 형태로서의 직장(rectally) 투여가 가능하다. 상기 화합물은, 예컨대 속방형(immediate release) 또는 서방형(extended release)에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 속방형 또는 서방형 제형은 적절한 약학적 조성물을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 특히 서방형의 경우에는, 피하 삽입(subcutaneous implant) 또는 삼투 펌프(osmotic pump)와 같은 기구를 사용함으로써 달성할 수 있다. 상기 화합물은 또한 리포좀을 통해(liposomally) 투여될 수 있다.
인간과 같은 영장류 이외에, 기타 다양한 포유류가 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 이를테면, 이들로 제한되지는 않으나, 암소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아피그, 래트(rat), 또는 기타 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 동물종을 포함하는 포유류가 치료될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 조류종(예컨대, 닭)과 같은 기타 종에 대해서도 실시될 수 있다.
본 발명의 방법을 이용해, 염증 및 감염과 관련된 질병 및 증상(condition)을 치료할 수 있다. 바람직한 일면에 있어서, 상기 질병 또는 증상은, 호산구(eosinophil) 및/또는 림프구(lymphocyte)의 작용을 저해 또는 촉진함으로써, 염증 반응을 조절해야 하는 것이다.
JAK 저해가 요구되는, 상기 방법에서 치료되는 개체는, 이들로 제한되지는 않으나, 암소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아피그, 래트, 또는 기타 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 동물종을 포함하는 포유류이며, 바람직한 것은 남성 또는 여성 인간이다.
"치료학적 유효량"이란 용어는, 연구자, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의에 의해 연구 조사된 조직, 조직계(system), 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 대상 조성물의 양을 의미한다.
"조성물"이란 용어는, 본원에 사용된 바와 같이, 소정의 성분을 소정량 포함하는 산물, 및 상기 소정의 성분의 소정량의 조합을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 산물을 포괄한다. "약학적으로 허용 가능한"이란, 캐리어, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 함께 사용하기 적합하며(compatible), 그의 수령체에 대해 유해하지 않아야 함을 의미한다.
화합물의 "투여" 및/또는 그의 어미 변환어는 본 발명의 화합물을, 치료를 필요로 하는 개체에 제공함을 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은, 단위 용량 형태로 편리하게 제시될 수 있으며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 조제될 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 캐리어와 조합하여, 하나 이상의 보조 성분(accessory ingredient)을 구성하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 약학적 조성물은 활성 성분을, 액상 캐리어 또는 미세하게 분쇄된 고체 캐리어 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 조합함으로써 제조되며, 필요한 경우, 상기 산물을 원하는 제형 형태로 조제할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질병의 진행 또는 증상에 대해 원하는 효과를 유도하는 충분한 양으로 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, "조성물"이란 용어는, 소정의 성분을 소정량 포함하는 산물, 및 상기 소정의 성분의 소정량의 조합을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 산물을 망라한다.
상기 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 용도, 예컨대 정제, 트로키(troche), 로젠즈(lozenge), 수계 또는 유계 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)에 적합한 형태일 수 있다. 경구 용도의 조성물은 약학적 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은, 약학적으로 훌륭한 좋은 맛의 조제약(preparation)을 제공하기 위하여, 감미제(sweetening agent), 향미제(flavoring agent), 착색제(coloring agent), 및 방부제(preserving agent)로 이루어지는 군으 로부터 선택되는 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예컨대 불활성(inert) 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제(granulating agent) 및 붕해제(disintegrating agent), 예컨대, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제(binding agent), 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제(lubricating agent), 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제는, 위장관(gastrointestinal tract) 내에서의 붕해(disintegration) 및 흡수를 지연시킴으로써, 장기간에 걸친 지속된 작용을 제공하도록, 공지된 기술에 의하여 코팅될 수도 있고, 코팅되지 않을 수도 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 연장 물질(time delay material)이 사용될 수 있다. 이들은 또한, 조절 방출(control release)을 위한 삼투성 치료제 정제(osmotic therapeutic tablet)를 형성하도록 코팅될 수 있다.
경구 용도의 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질(medium), 예컨대 피넛 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수계 현탁액은 수계 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제로는 현탁화제(suspending agent), 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네 이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 고무(gum tragacanth) 및 아카시아 고무가 있으며, 분산화제(dispersing agent) 또는 습식제(wetting agent)는 천연 포스파타이드(phosphatide), 예컨대 레시틴(lecithin), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 산물(condensation product), 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시케탄올(heptadecaethyleneoxycetanol)의 축합 산물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨(hexitol) 및 지방산으로부터 유래되는 부분 에스테르(partial ester)와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물일 수 있다. 상기 수계 현탁액은 또한 1종 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유계 현탁액은 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 내에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 상기 유계 현탁액은 증점제(thickening agent), 예컨대 밀랍(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 이상에 제시한 바와 같은 감미제 및 향미제는 좋은 맛의 경구용 조제약을 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제(anti-oxidant)의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수계 현탁액을 제조하는 데 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습식제, 현탁화제, 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습식제 및 현탁화제는 이미 앞에서 예시한 바 있다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미제, 향미제, 및 착색제 또한 함유될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 유중수적 에멀젼(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 유상(oily phase)은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제(emulsifying agent)는 천연 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 천연 포스파타이드, 예컨대 대두(soy bean), 레시틴, 및 예컨대 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 또는 에스테르, 및 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물일 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는, 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 조합하여 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 진통제(demulcent), 방부제, 향미제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 살균된 주사 가능한 수계 또는 유성(oleagenous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상술한 바와 같은 적절한 분산제 또는 습식제 및 현탁화제를 이용해 당 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형활될 수 있다. 주사 가능한 살균 조제약은 또한 1,3-부탄 디올 용액과 같은 비경구용으로 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매 내의 주사 가능한 살균된 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 운반체 및 용매로는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 소듐 클로라이드 등장 용액(isotonic solution)이 있다. 또한, 살균된 응고(fixed) 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 부드러운 응고 오일이 사용될 수 있다. 그 외에도, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물을 직장 투여하기 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온(ordinary temperature)에서는 고체 상태이나 직장 온도에서는 액체 상태가 됨으로써, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 비침습적인(non-irritating) 적절한 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소 용도의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (이러한 적용을 목적으로, 국소 적용은 구강 세정 및 양치질을 포함할 것이다.)
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질(phospholipid) 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수계 매질 내에 분산된 단일층(monolamellar) 또는 다중층(multilamellar)의 수화된(hydrated) 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용 가능하고 대사 가능한 임의의 비독성 지질이 사용될 수 있 다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline)이다. 리포좀 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법은, 상기한 병리학적 증상의 치료에 통상적으로 적용되는, 본원에 개시하지 않은 기타 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 조합 요법에 사용하기 위한 적절한 제제의 선택은, 종래의 약학적 원리에 따라, 당업자에 의하여 이루어질 수 있다. 치료제의 조합은 상술한 다양한 질환의 치료 또는 예방 작용에 상승적으로 작용할 수 있다. 이러한 방법을 이용함으로써, 누구나 보다 적은 용량의 각각의 제제를 사용해 치료 효능을 달성할 수 있을 것이고, 따라서 부작용에 대한 가능성이 감소될 것이다.
기타 치료제의 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 사이클로스포린(예컨대, 사이클로스포린 A), CTLA4-Ig, 항체, 예컨대 ICAM-3, 항-IL-2 수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3(OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gp39 사이의 상호작용을 차단하는 제제, 예컨대 CD40 및/또는 gp39에 대해 특이적인 항체(즉, CD154), CD40 및 gp39(CD401g 및 CD8gp39)로부터 구성되는 융합 단백질(fusion protein), 핵 전좌(nuclear translocation) 저해제와 같은, NF-kappa B 기능의 저해제, 예컨대 데옥시스페르구알린(deoxyspergualin; DSG), 콜레스테롤 생합성 저해제, 예컨대 HMG CoA 리덕타아제(reductase) 저해제(로바스타틴(lovastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)), 비스테로이드계 소염약(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAID), 예컨대 이부로펜(ibuprofen), 아스피린, 아세트아미노펜, 및 사이클로옥시게나아제 저해제, 예컨대 로페콕시브(rofecoxib), 스테로이드, 예컨대 프레드니솔론(prednisolone) 또는 덱사메타손(dexamethasone), 금(gold) 화합물, 항증식제(antiproliferative agent), 예컨대 메토트렉세이트(methotrexate), FK506(타코롤리무스(tacrolimus), 프로그라프(Prograf)), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린(azathioprine), VP-16, 에토포사이드(etoposide), 플루다라빈(fludarabine), 시스플라틴(cisplatin) 및 사이클로포스파미드, TNF-α 저해제, 예컨대 테니답(tenidap), 항-TNF 항체 또는 가용성(soluble) TNF 수용체, 및 라파마이신(rapamycin)(시롤리무스(sirolimus) 또는 라파문(Rapamune)) 또는 이들의 유도체.
기타 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 경우, 이들은 Physician Desk Reference(PDR)에 제시된 양으로 사용될 수 있으며, 그밖에도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
단백질 티로신 키나아제의 저해가 요구되는 증상의 치료 또는 예방에 있어, 적절한 용량 수준은 일반적으로 환자의 체중 kg당 약 0.01 내지 500 mg이 될 것이며, 이 용량은 1회 용량으로 투여되거나, 다수회 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량 수준은 약 0.1 내지 약 250 mg/kg/일; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg/kg/일이 될 것이다. 적절한 용량 수준은 약 0.01 내지 250 mg/kg/일, 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 이 범위 내에서, 상기 용량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg/ 일일 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 조성물은, 치료될 환자의 증후에 따라 용량을 조절하여, 1.0 내지 1000 ㎎의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 상기 화합물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 처방으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투약 용량 수준 및 투약 회수는 가변적일 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성(metabolic stability) 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 분비율, 약물 배합, 특정 증상의 정도, 및 요법이 가해지고 있는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
본원 전반에 걸쳐, "포함" 및 "포함하다" 또는 그의 어미 변환어는, 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군은 포괄하나, 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않는 의미로 이해될 것이다.
본원에 언급된 모든 공개 문헌은 본원에 참고로 인용된다.
본원에 기재된 서류, 논문, 물질, 장치, 기사 등에 대한 언급 역시 단지 본 발명에 대한 배경을 제시하기 위한 것이다. 이들 모든 내용은, 본원의 각 청구항의 우선일 전에 오스트레일리아 내에 존재한 바, 종래 기술의 일부를 형성하거나, 본 발명의 관련 분야에 통상적인 일반적 지식인 것으로서 용인되지 않을 것이다.
도 1: Tel-Jak2 형질전환된 세포주 내에서 저해 활성을 가지는 대표적인 2-(α-메틸 벤질아미노)-피라진의 R 및 S 거울상 이성체에 대한 용량-반응 곡선.
도 2: 대표적인 2-(α-메틸 벤질아미노)-피라진의 키나이제 저해 활성. 키나아제 평가는 방법 설명부에 개시된 바와 같이 실시되었다. 도 2의 A, CYC10124(표 1에 Chemistry 141로서 예시됨)는 c-KIT, TIE2, 및 ABL 단백질 키나아제에 대항하는 유효한 저해 활성을 나타냄. 도 2의 B, CYC10268(표 1에 Chemistry 268로서 예시됨)는 c-FMS에 대항하는 유효한 저해 활성을 나타냄. 도 2의 C, CYC10119(표 1에 Chemistry 136으로서 예시됨)는 Jak2 및 c-KIT에 대항하는 유효한 저해 활성을 나타냄.
이하, 본 발명에 대한 보다 깊이 있는 이해를 돕기 위하여, 본 발명의 바람직한 형태를 하기 비제한적 실시예를 참고하여 제시한다.
물질 및 방법:
화합물 합성
화합물은 일반적으로 2,6-디클로로피라진으로부터 출발하여 2-단계 과정으로 제조된다.
제1 단계는 모노아미노-모노할로 중간산물(monoamino-monohalo intermediate)을 제조하는 친핵성 방향족 치환(nucleophilic aromatic substitution) 과정이다(화학 반응식 1).
[화학 반응식 1]
Figure 112004054496196-pct00004
상기 친핵성 방향족 치환은 통상적으로, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, THF, DMF, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 용매 내에서, 1급 아민을 이중-할로겐화 헤테로사이클(di-halogenated heterocycle)에 첨가함으로써 실시된다. 상기 반응은 통상적으로, 과량의 아민 또는 비친핵성 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 무기 염기, 예컨대 포타슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트의 존재 하에 승온(elevated temperature)에서 실시된다.
대안적으로, 상기 아미노 치환기는 전이 금속에 의해 촉매되는 아민화(amination) 반응을 통해 도입될 수 있다. 그러한 변환(transformation)용으로 대표적인 촉매는 Pd(OAc)2/P(t-Bu)3, Pd2(dba)3/BINAP 및 Pd(OAc) 2/BINA를 포함한다. 이들 반응은 통상적으로, 세슘 카르보네이트 또는 소듐 또는 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재 하에, 톨루엔 및 디옥산와 같은 용매 내에서, 실온 내지 환류 온도에서 실시된다.
이들 화합물 합성의 제1 단계에 사용되는 아민은 상업적으로 입수하거나, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 특히 흥미 있는 것은, 상업적으로 입수하거나, 옥심 반응을 통해 제조할 수 있는 α-메틸벤질아민이다. 대표적인 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 차콜(charcoal) 상의 촉매 팔라듐 존재 하 의 수소 가스, 염산 존재 하의 Zn, TiCl3, ZrCl4, NiCl2 및 MoO3 과 같은 루이스 산(Lewis acid) 존재 하의 소듐 보로하이드라이드, 또는 암버리스트(Amberlyst) H15 이온 교환 수지 및 LiC1 존재 하의 소듐 보로하이드라이드를 포함한다.
[화학 반응식 2]
Figure 112004054496196-pct00005
고도의 광학 순도의 α-메틸 벤질아민은, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 키랄 α-메틸 벤질 알코올로부터 제조할 수 있다. 그러한 방법으로는, 메실레이트(mesylate) 또는 토실레이트(tosylate)로서 하이드록실의 유도체화(derivatisation) 및 통상의 합성 방법에 의하여 이후 1급 아민으로 전환될 수 있는 니트로겐 친핵체(nucleophile), 예컨대 프탈이미드 또는 아자이드로의 치환(displacement), 또는 미쯔노부 조건(Mitsunobu condition) 하에서의 하이드록실의 적절한 니트로겐 친핵체로의 치환이 포함된다. 상기 키랄 α-메틸 벤질 알코올은 해당 케톤의 키랄 환원(chiral reduction)을 통해 얻어질 수 있다. 키랄 환원 방법은 유기 화학 분야에 공지된 것으로서, 효소적 과정, 비대칭 수소화 공정(asymmetric hydrogenation procedure) 및 키랄 옥사자보롤리딘(oxazaborolidine)을 포함한다.
합성 제2 단계는 통상적으로, 모노아미노-모노클로로 중간산물과 적절히 작 용기화된 커플링 파트너(coupling partner)의 팔라듐 매개의 교차-커플링(palladium mediated cross-coupling) 과정을 포함한다. 대표적인 커플링 파트너로는, 보론산(Suzuki coupling: 예를 들어, Miyaura, N. 및 Suzuki, Chem Rev. 1995, 952457 참조) 또는 스타난(stannane)(Stille coupling: 예를 들어, Stille, J. K., Angew , Chem ., Int. Ed. Engl ., 1986, 25, 508 참조)이 있다(화학 반응식 3)
[화학 반응식 3]
Figure 112004054496196-pct00006
Suzuki 커플링이 바람직한 커플링 방법이며, 통상적으로 포타슘 카르보네이트, 리튬 하이드록사이드, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 플루오라이드 또는 포타슘 포스페이트와 같은 염기의 존재 하에 DME, THF,DMF, 에탄올, 프로판올, 톨루엔, 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 내에서 실시되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 승온에서 실시될 수 있으며, 사용되는 팔라듐 촉매는 [Pd(PPh3)4], Pd(OAc)2, [PdCl2(dppf)], 및 Pd2(dba) 3/P(t-Bu)3으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
이러한 반응 순서로부터 형성되는 산물은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 추가로 유도체화될 수 있다. 대안적으로, 6-클로로 치환체를 치환하기 전에, 모노 -아미노 모노-클로로피라진을 유도체화할 수 있다. 이러한 유도체화는 통상적으로, 아민 화학종 상에 본래 존재하는 작용기의 사용을 포함하며, 당업계에 공지된 방법을 이용한다.
대표적인 합성법을 이하에 제시한다.
실시예 1
6- 클로로 -N-[(1 R )-1- 페닐에틸 ] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00007
디옥산(5 ㎖) 내의 R-α-메틸벤질아민(0.57 g, 4.7 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.6388 g, 4.29 mmol) 용액을 N2 하의 환류 온도에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 산물을 톨루엔-헥산으로부터 재결정화하였다(0.82 g, 82%).
Figure 112004054496196-pct00008
실시예 2
2- 메톡시 -4-(6-{[(1 R )-1- 페닐에틸 ]아미노} 피라진 -2-일)페놀
Figure 112004054496196-pct00009
질소 분위기 하에, 6-클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]피라진-2-아민(0.611 g, 2.61 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(0.785 g, 3.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.30 g, 0.26 mmol), 및 톨루엔(3 ㎖)의 혼합물에, 2M 수계 소듐 카르보네이트 용액(1.6 ㎖, 2.6 mmol)을 처리하였다. 얻어진 혼합물을, 24시간 동안 환류 온도 하에 가열하면서 격렬하게 교반하였다. 차가운 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 건조시키고(MgSO4), 여과시켰다. 이어서, 진공 하에 용매를 제거하여, 조제 산물을 얻은 뒤, 용리제로서 디클로로메탄:디에틸 에테르(99:1 → 90:10)를 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다(0.619 g, 74%).
Figure 112004054496196-pct00010
실시예 3
6- 클로로 -N-[(1 R )-1-(3- 메톡시페닐 )에틸] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00011
실시예 1과 유사한 절차에 따라, R-α-메틸벤질아민(1.0 g, 6.6 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.440g. 2.95 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(517 mg, 67%).
Figure 112004054496196-pct00012
실시예 4
2- 메톡시 -4-(6-{[(1 R )-1-(3- 메톡시페닐 )에틸]아미노} 피라진 -2-일)페놀
Figure 112004054496196-pct00013
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 2-(R-α-메틸-3-메톡시-벤질아미노)-6-클로로-피라진(137.2 mg, 0.52 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(143 mg, 0.57 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(32 mg, 18%).
Figure 112004054496196-pct00014
실시예 5
6- 클로로 -N-[(1 R )-1-(4- 메톡시페닐 )에틸] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00015
실시예 1과 유사한 절차에 따라, R-α-메틸벤질아민(1.0 g, 6.6 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.4355 g, 2.92 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(0.72 g, 93%).
Figure 112004054496196-pct00016
실시예 6
2- 메톡시 -4-(6-{[(1 R )-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]아미노} 피라진 -2-일)페놀
Figure 112004054496196-pct00017
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 2-(R-α-메틸 -4-메톡시-벤질아미노)-6-클로로-피라진(127.1 mg, 0.48 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(145 mg, 0.58 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(59.5 mg, 35%).
Figure 112004054496196-pct00018
실시예 7
6- 클로로 -N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00019
실시예 1과 유사한 절차에 따라, (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(441 mg, 3.0 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.4055 g, 2.72 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(521 mg, 74%).
Figure 112004054496196-pct00020
실시예 8
2- 메톡시 -4-[6-[(1R)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1- 일아미노 ] 피라진 -2- 일}페놀
Figure 112004054496196-pct00021
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피라진-2-아민(139 mg, 0.536 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(147 mg, 0.59 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(87 mg, 47%).
Figure 112004054496196-pct00022
실시예 9
6- 클로로 -N-[(1 R )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00023
실시예 1과 유사한 절차에 따라, (1R)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(1.0 g, 7.6 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.452 g, 3.04 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(673.8 mg, 90%).
Figure 112004054496196-pct00024
실시예 10
4-(6-[(1 R )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ] 피라진 -2-일]-2- 메톡시페놀
Figure 112004054496196-pct00025
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-[(1-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]피라진-2-아민(136.8 mg, 0.56 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(153 mg, X0.61 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(130 mg, 70%).
Figure 112004054496196-pct00026
실시예 11
6- 클로로 -N-[(1 R )-1-(4- 메틸페닐 )에틸] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00027
실시예 1과 유사한 절차에 따라, α-(R)-4-디메틸벤질아민(250 mg, 1.85 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.251 g, 1.67 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(199.5 mg, 48%).
Figure 112004054496196-pct00028
실시예 12
2- 메톡시 -4-(6-{[(1 R )-1-(4- 메틸페닐 )에틸]아미노} 피라진 -2-일)페놀
Figure 112004054496196-pct00029
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]피라진-2-아민(56.8 mg, 0.229 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보롤란-2-일)페놀(63 mg, 0.25 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(5 mg, 6%).
Figure 112004054496196-pct00030
실시예 13
6- 클로로 -N-[(1 S )-1- 페닐에틸 ] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00031
실시예 1과 유사한 절차에 따라, S-α-메틸벤질아민(568 mg, 4.72 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.6388 g, 4.29 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(821 mg, 82%).
Figure 112004054496196-pct00032
실시예 14
2- 메톡시 -4-(6-{[(1 S )-1- 페닐에틸 ]아미노} 피라진 -2-일)페놀
Figure 112004054496196-pct00033
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-[(1S)-페닐에틸)피라진-2-아민(717.3 mg, 3.07 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(845 mg, 3.38 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(689 mg, 70%).
Figure 112004054496196-pct00034
실시예 15
6- 클로로 -N-[(1 S )-1- 페닐프로필 ] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00035
실시예 1과 유사한 절차에 따라, S-α-에틸벤질아민(558 mg, 4.21 mmol 및 2,6-디클로로피라진(570 mg, 3.82 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(655 mg, 73%).
Figure 112004054496196-pct00036
실시예 16
2- 메톡시 -4-(6-{[(1 S )-1- 페닐프로필 ]아미노} 피라진 -2-일)페놀
Figure 112004054496196-pct00037
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-[(1S)-1-페닐프로필]피라진-2-아민(135 mg, 0.57 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(158 mg, 0.63 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(87 mg, 45%).
Figure 112004054496196-pct00038
실시예 17
(2R)-2-[(6- 클로로피라진 -2-일)아미노]-2- 페닐에탄올
Figure 112004054496196-pct00039
실시예 1과 유사한 절차에 따라, (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올(420 mg, 3.1 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(415 mg, 2.79 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였 다(261 mg, 37%).
Figure 112004054496196-pct00040
실시예 18
4-(6-{[(1 R )-2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 ]아미노} 피라진 -2-일)-2- 메톡시페놀
Figure 112004054496196-pct00041
실시예 2와 유사한 절차에 따라, (2R)-2-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-2-페닐에탄올(137 mg, 0.55 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(151 mg, 0.60 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(70 mg, 38%).
Figure 112004054496196-pct00042
Figure 112004054496196-pct00043
실시예 19
6- 클로로 -N-[(1 S )-1-(4- 메톡시페닐 )에틸] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00044
실시예 1과 유사한 절차에 따라, 4-메톡시-α-(S)-메틸벤질아민(0.70 mg, 4.6 mmol) 및 2,6-디클로로피라진(0.6259 g, 4.20 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(873 mg, 79%).
Figure 112004054496196-pct00045
실시예 20
2- 메톡시 -4-(6-{[(1 S )-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]아미노} 피라진 -2-일)페놀
Figure 112004054496196-pct00046
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]피라진-2-아민(149.4 mg, 0.57 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(156 mg, 0.62 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하였다(71 mg, 35%).
Figure 112004054496196-pct00047
실시예 21
6- 클로로 -N-( 피리딘 -3- 일메틸 ) 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00048
자일렌(25 ㎖) 내의 2,6-디클로로피라진(0.671 mmol) 및 3-피콜릴아민(2, 014 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류 처리하였다. 용매를 증발시킨 후 얻은 잔류물을 CH2Cl2(100 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에 부유시켰다. 유기상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 식염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을, 용리제로서 헥산:에틸 아세테이트 구배 혼합물을 이용한 칼럼 크로마토그래피 를 통해 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다(93%).
Figure 112004054496196-pct00049
실시예 22
2- 메톡시 -4-{6-[( 피리딘 -3- 일메틸 )아미노] 피라진 -2-일}페놀
Figure 112004054496196-pct00050
톨루엔(10 ㎖) 내의 6-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)피라진-2-아민(49 mg, 0.22 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(52 mg, 0.20 mmol), (PPh3)4Pd(23 mg, 0.020 mmol), 및 Na2CO3 용액(2 M 용액 0.22 mmol)의 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2(150 ㎖) 내에 용해시키고, 건조시키고(NaSO4), 여과시킨 뒤, CH2Cl2를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 n-헥산:에틸 아세테이트 구배 혼합물을 용리제로서 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다(62 mg, 75%).
Figure 112004054496196-pct00051
실시예 23
N- 벤질 -6- 클로로 -N- 메틸피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00052
실시예 21과 유사한 절차에 따라, N-메틸 벤질아민 및 2,6-디클로로피라진의 반응을 통해 산물을 수득하였다(70%).
Figure 112004054496196-pct00053
실시예 24
4-{6-[ 벤질 ( 메틸 )아미노] 피라진 -2-일}-2- 메톡시페놀
Figure 112004054496196-pct00054
실시예 22와 유사한 절차에 따라, N-벤질-6-클로로-N-메틸피라진-2-아민 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀의 반응을 통해 산물을 수득하였다(51%).
Figure 112004054496196-pct00055
실시예 25
2-(6- 클로로피라진 -2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
Figure 112004054496196-pct00056
실시예 21과 유사한 절차에 따라, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 2,6-디클로로피라진의 반응을 통해 산물을 수득하였다(95%).
Figure 112004054496196-pct00057
실시예 26
4-[6-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 피라진 -2-일]-2- 메톡시페놀
Figure 112004054496196-pct00058
실시예 22와 유사한 절차에 따라, 2-(6-클로로피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀의 반응을 통해 산물을 수득하였다(44%).
Figure 112004054496196-pct00059
실시예 27
6- 클로로 -N-(3,4- 디클로로벤질 ) 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00060
실시예 21과 유사한 절차에 따라, 3,4-디클로로벤질아민 및 2,6-디클로로피라진의 반응을 통해 산물을 수득하였다(89%).
Figure 112004054496196-pct00061
실시예 28
4-{6-[(3,4- 디클로로벤질 )아미노] 피라진 -2-일}-2- 메톡시페놀
Figure 112004054496196-pct00062
실시예 22와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-(3,4-디클로로벤질)피라진-2-아민 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀의 반응을 통해 산물을 수득하였다(57%).
실시예 29
6- 클로로 -N-(3,5- 디메톡시벤질 ) 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00064
실시예 21과 유사한 절차에 따라, 3,5-디메톡시벤질아민 및 2,6-디클로로피 라진의 반응을 통해 산물을 수득하였다(91%).
Figure 112004054496196-pct00065
실시예 30
4-{6-[(3,5- 디메톡시벤질 )아미노] 피라진 -2-일}-2- 메톡시페놀
Figure 112004054496196-pct00066
실시예 22와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-(3,5-디메톡시벤질)피라진-2-아민 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀의 반응을 통해 산물을 수득하였다(88%).
Figure 112004054496196-pct00067
실시예 31
6- 클로로 -N-(2- 푸릴메틸 ) 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00068
실시예 21과 유사한 절차에 따라, 푸르푸릴아민 및 2,6-디클로로피라진의 반응을 통해 산물을 수득하였다(98%).
Figure 112004054496196-pct00069
실시예 32
4-{6-[(2- 푸릴메틸 )아미노] 피라진 -2-일}-2- 메톡시페놀
Figure 112004054496196-pct00070
실시예 2와 유사한 절차에 따라, 6-클로로-N-(2-푸릴메틸)피라진-2-아민 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀의 반응을 통해 산물을 수득하였다(92%).
Figure 112004054496196-pct00071
실시예 33
2- 클로로 -4-(6-{[(1 S )-1- 페닐에틸 ]아미노} 피라진 -2-일)페놀
Figure 112004054496196-pct00072
무수 메탄올(4 ㎖) 내의 4-브로모-2-클로로페놀(246 mg, 1.18 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(332 mg, 1.3 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(26 mg, 0.035 mmol), 및 포타슘 아세테이트(222 mg, 2.26 mmol)의 용액으로부터 가스를 제거하고, 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을, 용리제로서 디클로로메탄-헥산(90:10)을 이용한 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 보로네이트(50 mg)를, 실시예 2에 사용한 조건과 유사한 조건 하에, 6-클로로-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민(50 mg, 0.2 mmol)과 반응시킨 뒤, 용리제로서 디클로로메탄-에테르(90:10)를 이용한 크로마토그래피를 통해 정제하여, 순수한 산물을 얻었다(44 mg, 68%).
Figure 112004054496196-pct00073
실시예 34
6-(4- 아미노페닐 )-N-[(1S)-1- 페닐에틸 ] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00074
톨루엔(20 ㎖) 내의 6-클로로-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민(1.10 g, 4.71 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.10 g, 5.02 mmol), (PPh3)4Pd(580 mg, 0.5 mmol), 및 Na2CO3 용액(2.6 ㎖, 2M 용액)의 혼합물을 환류 하에 40시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 상기 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 얻어진 산물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 조합하여, 식염수(30 ㎖)로 세척한 뒤, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(2:3)를 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 극성 분획으로부터 원하는 산물을 수득하였다(0.86 g, 63%).
Figure 112004054496196-pct00075
실시예 35
6-[4-(에틸아미노)페닐]-N-[(1 S )-1- 페닐에틸 ] 피라진 -2-아민
Figure 112004054496196-pct00076
THF(5 ㎖) 내의 아미드(40 mg, 0.12 mmol) 용액에 고형물 LiAlH4(38 mg, 1 mmol)를 처리한 뒤, 얻어진 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물에 H2O(5 ㎖), 2M NaOH(5 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 순차적으로 처리한 뒤, 얻어진 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 하여 얻은 조제 산물을, 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:1)을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 고형물로서 산물을 수득하였다(22 mg, 58%).
Figure 112004054496196-pct00077
실시예 36
N-[4-(6-{[(1 S )-1- 페닐에틸 ]아미노} 피라진 -2-일)페닐] 메탄술폰아미드
Figure 112004054496196-pct00078
무수 THE(3 ㎖) 내의 6-(4-아미노페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민(58 mg, 0.2 mmol) 용액에 트리에틸아민(70 ㎕. 0.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드(18.6 ㎕, 0.24 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT으로 가온한 뒤, 하룻밤 동안 교반한 다음, 물(15 ㎖)로 희석하였다. 이렇게 하여 얻어진 산물을 에틸 아세테이트(2 x 15 ㎖)를 이용해 추출하고, 조합한 추출물을 10% Na2CO3 수용액 및 식염수로 세척한 뒤, 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하고, 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:2)을 이용한 크로마토그래피를 통해 산물을 정제하여, 연노란색 고형물로서 산물을 수득하였다(54 mg, 73%).
Figure 112004054496196-pct00079
실시예 37
N-[4-(6-{[(1 S )-1-페닐에틸]아미노}피라진-2-일)페닐]사이클로프로판카르복스아미드
Figure 112004054496196-pct00080
실시예 39에 제시된 방법과 유사한 방법으로, 6-(4-아미노페닐)-N-[(1S)-1- 페닐에틸]피라진-2-아민(58 mg, 0.2 mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(25 mg, 0.24 mmol)의 반응을 통해 산물을 수득하여, 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:2)을 이용한 크로마토그래피를 통해 정제하였다(46 mg, 64%).
Figure 112004054496196-pct00081
실시예 38
1- 피리딘 -3- 일에탄온 옥심
Figure 112004054496196-pct00082
하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.44 g)의 수용액(20 ㎖)에 NaOH(20%, 30 ㎖)를 첨가하였다. 케톤(5 g, 41 mmol)을 한번에 첨가한 뒤, TLC를 통해 케톤이 전혀 남아있지 않을 때까지, 얻어진 혼합물을 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2(3 x 100 ㎖)로 추출한 뒤, 건조시켰다(Na2 SO4). 여과하고, 용매를 제거한 후, 조제 케톡심을 CH2Cl2/n-헥산으로부터 재결정화하였 다.
Figure 112004054496196-pct00083
실시예 39
1-(3- 클로로페닐 ) 에탄온 옥심
Figure 112004054496196-pct00084
케톤(2.0 g, 13 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.98 g, 14 mmol), NaOH(10%, 4 ㎖), 물(6.2 ㎖), 및 EtOH(25 ㎖)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 얼음 중탕 냉각 시, 케톡심이 침전되었으며, 이를 흡입 여과를 통해 수집하였다. 조제 산물을 CH2Cl2/n-헥산으로부터 재결정화하였다(1.88 g, 86%).
Figure 112004054496196-pct00085
실시예 40
1-(3- 클로로페닐 )에탄아민
Figure 112004054496196-pct00086
무수 THF(100 ㎖) 내의 케톡심(1 g, 6 mmol) 및 LiA1H4(0.27g)의 혼합물을 N2 하의 환류 온도에서 하룻밤 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물 중탕으로 냉각시키고, H2O(60 ㎖)를 이용해 조심스럽게 냉각시켰다. 상기 혼합물을 RT 온도에서 30분간 교반시킨 뒤, 셀라이트(R)를 통해 여과시켰다. 무기염을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 2M HCl(50 ㎖)을 이용해 희석한 뒤, 수상을 Et2O(2 x 70 ㎖)로 세척하였다. 상기 수상을, 40% NaOH 수용액을 이용해 염기성화한 뒤, 얻어진 산물을 Et2O(3 x 50 ㎖)를 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 식염수(50 ㎖)로 세척한 뒤, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공 하에 제거하여, 순수한 아민을 수득하였다(0.65 g, 71%).
Figure 112004054496196-pct00087
실시예 41
1- 피리딘 -3- 일에탄아민
Figure 112004054496196-pct00088
0℃ 하에 케톡심(4. 85 g, 36 mmol) 및 Zn 분말(12g)의 혼합물에, 격렬히 교반하면서, 진한 HCl(50 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 초기의 격렬한 반응이 감퇴된 후, 상기 혼합물을 환류 온도 하에, TLC를 통해 모든 케톡심이 소비된 것으로 확인될 때까지 가열하였다. RT로 냉각한 후, 강한 산성 혼합물을 CH2Cl2(2 x 75 ㎖)를 이용해 추출하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을, 50% KOH 용액을 이용해 강한 염기성으로 만들었다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 끓고 있는 MeOH(4 x 100 ㎖)를 이용해 추출하였다. MeOH를 증발시킨 후, 조제 아민을 얻었다. 상기 조제 아민을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112004054496196-pct00089
선별
TEL:JAK 세포주의 제작
TEL의 뉴클레오타이드 1-487을 포함하는 코딩 영역을, 주형으로서 U937 mRNA을 사용하고, 올리고뉴클레오타이드 5TEL (5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3') 및 3TEL (5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3')를 이용한 PCR 을 통해 증폭시켰다. BamH I 부위는 5TEL 프라이머 내로 배치하였고, Sal I 부위는 3TEL 프라이머 내로 도입하였다. 주형으로서 U937 mRNA를 이용하고, Taq DNA 폴리머라아제(Gibco/BRL)를 이용한 PCR을 통해, JAK2(뉴클레오타이드 2994-3914; JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3'; JAK 2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3') 및 JAK3 (뉴클레오타이드 2520-3469; JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3'; JAK 3R 5'-GGA TCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT-3')의 키나아제 도메인을 포함하는 영역을 제작하였다. Sail 부위는 JAK2 및 JAK3의 전방향 프라이머(forward primer) 내로 도입하였고, Not I 부위는 JAK2의 역방향 프라이머(reverse primer) 내로 도입하였으며, Xba I 부위는 JAK3의 역방향 프라이머 내로 도입하였다.
TELPCR 산물은 BamHI/Sal I를 이용해 분해(digestion)시키고, JAK2 PCR 산물은 Sal I/Not I를 이용해 분해시킨 뒤, BamHI-Not I(pTELJAK2)를 이용해 분해시킨 포유류 발현 벡터 pTRE 2(Clontech) 내로 서브클로닝(subcloning)하였다. JAK3의 경우, Sal I/Not I에 의해 절단된 키나아제 도메인 PCR 산물을 BamHI/Sal I에 의해 절단된 TEL 산물에 결찰시킨 뒤, BamH I/Not I에 의해 절단된 pTRE2(pTELJAK3) 내로 결찰시켰다.
pTET-제거(off) 플라스미드를 함유하는 성장 인자 의존성 골수단핵구(myelomonocytic) 세포주 BaF3(Clontech)을 pTELJAK2 또는 pTELJAK3으로써 트랜스펙션시키고, 상기 세포를 인자 의존성 성장에 대하여 선별하였다. BaF3 정상형 세포를 DMEM 10% FCS, 10% WEHI 3B 조건화된 배지 내에서 배양하였다. BaF3 TELJAK 세포는 DMEM 10% Tet-System Approved FBS(WEHI 조건화 배지를 함유하지 않음) 내에서 배양하였다.
다음과 같은 방식으로 세포 평가를 실시하였다:
배양액으로부터 세포를 수확하여 세포 현탁액을 제조하였다. (본 테스트에 사용되는 세포는 말기의 대수 성장기(log phase growth) 상태에 있어야 하며 높은 생존력을 가져야 한다.) 세포들은 정상 성장 배지 내에 1.1 x 최종 농도(세포주에 따라, 50000 세포/㎖ 내지 200,000 세포/㎖)로 희석하였다.
처리될 화합물을 평평한 바닥의 96웰 플레이트에 첨가하였다(10 ㎕, 10 x 최종 농도). 상기 세포의 현탁액(90 ㎕/웰) 상기 플레이트에 첨가하고, 이를 37℃ 및 5% CO2 하에서 40시간 동안 배양하였다. MTT(20 ㎕/웰, PBS 내의 5 mg/㎖)를 첨가하고, 상기 플레이트를 배양기 내로 반환시켜 추가 6시간 동안 배양하였다. 용균 버퍼(Lysis buffer)(100 ℓ/웰, 10% SDS, 0.01 N HCl)를 첨가하고, 상기 플레이트를 배양기 내에서 하룻밤 동안 보관하였다. 이어서, 상기 플레이트를 590 nm 하에 판독하였다.
키나아제 평가는, 알파스크린 단백질 티로신 키나아제 키트(Alphascreen Protein Tyrosine Kinase kit)를 이용하여, 96웰 캡쳐(96 Well Capture)를 기본으로 하는 ELISA 평가 또는 384웰 광학 플레이트(Optiplates)(Packard) 내에서 실시하였다. 상기 둘 중의 한 경우에, 대략 1.5 mg의 친화성을 이용해, 50 mM HEPES, pH7.5, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 및 10 mM-1 mM ATP의 존재 하에 PTK를 정제하였 다. 바이오틴화된(biotinylated) 기질 바이오틴-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2(최종 농도 5 mM)를 기질로서 사용하였다. ELISA 평가에서, 옥시다아제-결합된 항-포스포-티로신 항체 PY20을 이용해, 아비딘 코팅된 ELISA 플레이트로 옮긴 뒤, 티로신 인산화를 정량하였다. 알파스크린 평가에서, 알파스크린 포스포티로신 억셉터(acceptor) 비드 및 이어서 스트렙트아비딘 도너(streptavidin donor) 비드를 부드러운 광 하에서 첨가하였다. ELISA 플레이트는 BMG 플루오로스타(BMG Fluorostar) 상에서 판독하고, 알파스크린 플레이트는 패커드 퓨전 알파(Packard Fusion Alpha) 상에서 판독하였다. ATP를 첨가하기 15분 전에, 저해제를 평가물에 첨가하였다. 저해제를, DMSO 농도가 1%를 초과하지 않도록, 수계 DMSO에 첨가하였다.
결과
광범위한 화합물의 활성은 표 1에 제시한다. 50 μM 농도에서 세포 성장의 50%를 저해하는 능력을 나타내는 화합물(표준 상태 하에 측정, 상기 "방법" 설명부분 참조)을 "+"로 지정하였다.
당업자라면, 광범위하게 개시된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고, 특정 일면으로 제시된 본 발명에 대하여 수많은 변경 및/또는 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 제시된 일면들은 모든 견지에서 단지 예시적인 것으로서, 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
표 1: 50 μ M 농도에서 형질전환된 세포주 (Tel- Jak 2 및 Tel- Jak 3) 내에서 성장 저해 활성(>50%)을 가지는 2-아미노-6- 카르바 -이중 치환된 피라진 및 2-아미노-6-카르바-이중 치환된 피리딘
Figure 112004054496196-pct00090
Figure 112004054496196-pct00091
Figure 112004054496196-pct00092

참고 문헌
Spiotto MT, and Chung TD. (2000) STAT3 mediates IL-6-induced growth inhibition, in the human prostate cancer cell line LNCaP. Prostate 42 88-98.

Claims (24)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 부분 입체 이성체(diastereomer):
    Figure 112010056610698-pct00093
    (I)
    [상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Q는 결합(bond) 또는 C1-4 알킬이고,
    A는 할로겐, C1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴(hetaryl), OCF3, OC1-4알킬, CO2R4, CONR4R5, NR4R5, C1-4알킬NR4R5, NR6C1-4알킬NR4R5, NR4COR5, 및 NR6CONR4R5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기에 의해 각각 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬(cyclohetalkyl), 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴(alkyl hetaryl)이거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성할 수 있으며; R6은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R7은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R2는 할로겐, C1-4 알킬, OH, OC1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CN, C1-4알킬NR8R9, OC1-4알킬NR8R9, CO2R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, 및 NR8SO2R9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 치환기이며; R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 R8과 R9가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성할 수 있으며; R10은 H, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R11은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Y는 할로겐, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, 및 N12SO2R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 R12와 R13이 함께 결합하여, 0, S, 및 NR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-6원 고리를 형성할 수 있으며; R14는 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    n은 0-2이고,
    W는 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, OH, 및 OC1-4알킬에 의해 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이며, 헤트아릴은 O, N, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    이때 Y가 OH 또는 NHCOCH3인 경우 R2는 1-2개의 치환기이며, Y가 NH2이고 R2가 부재 상태인 경우 Y는 파라 위치(para position)에 존재한다],
    또는 하기 화합물:
    Figure 112010056610698-pct00102
    또는
    Figure 112010056610698-pct00103
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식(II)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 부분 입체 이성체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112010056610698-pct00094
    (II)
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Q는 결합 또는 C1-4 알킬이고,
    A는 할로겐, C1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1-4알킬, CO2R4, CONR4R5, NR4R5, C1-4알킬NR4R5, NR6C1-4알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기에 의해 각각 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성할 수 있으며; R6은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R7은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R2는 할로겐, C1-4 알킬, OH, OC1-4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CN, C1-4알킬NR8R9, OC1-4알킬NR8R9, CO2R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, 및 NR8SO2R9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 치환기이며; R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, C1-4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 또는 C1-4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 R8과 R9가 함께 결합하여, 0, S, 및 NR11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-8원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R10은 H, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R11은 H, C1-4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1-4 알킬 아릴, 및 C1-4 알킬 헤트아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Y는 할로겐, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, 및 N12SO2R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 R12와 R13이 함께 결합하여, 0, S, 및 NR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 3-6원 고리를 형성하고 있을 수 있으며; R14는 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    n은 0-2이고,
    W는 H, 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, OH, 및 OC1-4알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸이며, 헤트아릴은 O, N, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    이때 Y가 OH 또는 NHCOCH3인 경우 R2는 1-2개의 치환기이며, Y가 NH2이고 R2가 부재 상태인 경우 Y는 파라 위치에 존재함.
  3. 제1항에 있어서,
    W가 C1-4 알킬이며, 상기 화합물은 상기 W가 결합된 키랄(chiral) 탄소에서 S 키랄성(chirality)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 R 및 S 이성체의 혼합물이며, 상기 혼합물은 70% 이상의 S 이성체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물이 80% 이상의 S 이성체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 화합물이 90% 이상의 S 이성체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 화합물이 95% 이상의 S 이성체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 화합물이 99% 이상의 S 이성체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징 으로 하는 화합물:
    Figure 112004054496196-pct00095
    Figure 112004054496196-pct00096
    Figure 112004054496196-pct00097
    Figure 112004054496196-pct00098
    Figure 112004054496196-pct00099
  10. 삭제
  11. 제1항에 따른 1종 이상 화합물의 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)을 포함하는, 야누스 키나아제 2(JAK2: Janus Kinase 2) 및 야누스 키나아제 3(JAK3: Janus Kinase 3)으로 이루어진 군에서 선택되는 티로신 키나아제(tyrosine kinase)와 관련된 질병 상태인 단백질 키나아제-관련 질병 상태(protein kinase-associated disease state)의 치료를 위한 조성물로서,
    상기 질병 상태가 알레르기성 천식, 아토피성 피부염(습진), 및 알레르기성 비염(Rhinitis)을 포함하는 아토피성 질환(Atopy); 알레르기성 접촉성 피부염(Allergic Contact Dermatitis) 및 과민성 폐렴(Hypersensitivity Pneumonitis)을 포함하는 세포 매개의 과민성 질환(Cell Mediated Hypersensitivity); 전신 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus; SLE), 류마티스성 관절염, 아동 관절염(Juvenile Arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 경화증(Scleroderma), 다발성 근육염(Polymyositis), 경직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 및 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis)을 포함하는 류마티스성 질환; I형 당뇨병, 및 자가면역성 갑상선 질환을 포함하는 자가면역성 질환; 및 백혈병, 림프종(Lymphoma), 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 증식성(hyperplastic) 또는 신생물(neoplastic) 질환, 및 전립선암을 포함하는 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료를 위한 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제11항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제-관련 질병 상태가 1종 이상의 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 및 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료를 위한 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제-관련 질병 상태가 1종 이상의 섬유 육종(fibrosarcoma), 점액 육종(myxosarcoma), 림프 육종(liposarcoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 골 육종(osteogenic sarcoma), 척삭종(chordoma), 혈관 육종(angiosarcoma), 내피 육종(endotheliosarcoma), 림프 혈관 육종(lymphangiosarcoma), 림프 혈관 내피 육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 에윙 종양(Ewing's tumor), 평활근 육종(leiomyosarcoma), 횡문근 육종(rhabdomyosarcoma), 결장 암종(colon carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 한선 암종(sweat gland carcinoma), 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 유두 선암종(papillary adenocarcinoma), 낭선 암종(cystadenocarcinoma), 골수 암종(medullary carcinoma), 기관지 암종(bronchogenic carcinoma), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 간세포암(hepatoma), 담관 암종(bile duct carcinoma), 융모막 암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 윌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환 종양(testicular tumor), 폐 암종(lung carcinoma), 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 상피 암종(epithelial carcinoma), 신경교종(glioma), 별세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌질막 세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경초종(acoustic neuroma), 핍지교종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 및 망막모세포종(retinoblastoma)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료를 위한 조성물.
  19. 제11항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제-관련 질병 상태가 유방, 전립선, 신장, 방광, 또는 결장 조직으로부터 형성되는 암종인 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료를 위한 조성물.
  20. 제11항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제-관련 질병 상태가 지방 조직(adipose tissue) 내에서 발생하는 증식성(hyperplastic) 또는 신생물(neoplastic) 질환인 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료를 위한 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 증식성 또는 신생물 질환이 지방 세포 종양인 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료를 위한 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 지방 세포 종양이 1종 이상의 지방종(lipoma), 섬유지방종(fibrolipoma), 지방모세포종(lipoblastoma), 지방종증(lipomatosis), 하이베모마(hibemoma), 혈관종(hemangioma), 및 지방육종(liposarcoma)인 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료를 위한 조성물.
  23. 야누스 키나아제 2(JAK2: Janus Kinase 2) 및 야누스 키나아제 3(JAK3: Janus Kinase 3)으로 이루어진 군에서 선택되는 티로신 키나아제(tyrosine kinase)와 관련된 질병 상태인 단백질 키나아제-관련 질병 상태(protein kinase-associated disease state)의 치료용 의약을 제조하기 위해 제1항 또는 제2항에 따른 1종 이상의 화합물을 사용하는 방법으로서,
    상기 질병 상태가 알레르기성 천식, 아토피성 피부염(습진), 및 알레르기성 비염(Rhinitis)을 포함하는 아토피성 질환(Atopy); 알레르기성 접촉성 피부염(Allergic Contact Dermatitis) 및 과민성 폐렴(Hypersensitivity Pneumonitis)을 포함하는 세포 매개의 과민성 질환(Cell Mediated Hypersensitivity); 전신 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus; SLE), 류마티스성 관절염, 아동 관절염(Juvenile Arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 경화증(Scleroderma), 다발성 근육염(Polymyositis), 경직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 및 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis)을 포함하는 류마티스성 질환; I형 당뇨병, 및 자가면역성 갑상선 질환을 포함하는 자가면역성 질환; 및 백혈병, 림프종(Lymphoma), 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 증식성(hyperplastic) 또는 신생물(neoplastic) 질환, 및 전립선암을 포함하는 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 단백질 키나아제-관련 질병 상태 치료용 의약을 제조하기 위해 제1항 또는 제2항에 따른 1종 이상의 화합물을 사용하는 방법.
  24. 제11항, 및 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 캐리어(carrier)를 더 포함하는 단백질 키나아제-관련 질병 상태의 치료를 위한 조성물.
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