KR102024417B1 - 테트라하이드로- 및 디하이드로-이소퀴놀린 prmt5 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

테트라하이드로- 및 디하이드로-이소퀴놀린 prmt5 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본원에는 하기 화학식 A의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 의 약학 조성물이 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 PRMT5 활성을 억제하는데 유용하다. PRMT5 매개 질환 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법들도 또한 기술되어 있다.
[화학식 A]

Description

테트라하이드로- 및 디하이드로-이소퀴놀린 PRMT5 억제제 및 이의 용도{TETRAHYDRO- AND DIHYDRO-ISOQUINOLINE PRMT5 INHIBITORS AND USES THEREOF}
관련 출원들
본 출원은, 각각의 전체 내용이 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는, 35 U.S.C.§19(e) 하의 미국 가출원 제U.S.S.N. 61/745,485호(2012년 12월 21일 출원) 및 제U.S.S.N. 61/790,525호(2013년 3월 15일 출원)의 우선권을 주장한다.
본 발명의 배경
유전자 발현의 후성적 조절은 단백질 생산과 세포 분화의 중요한 생물학적 결정 요인으로서, 다수의 인간 질병에 있어서 유의적인 발병 원인이 되고 있다.
후성적 조절은 유전 물질의 뉴클레오티드 서열에 변이가 일어나지 않는 유전 물질의 선천적 변형을 포함한다. 통상적으로 후성적 조절은, 크로마틴의 전사 활성 상태들과 전사 비활성 상태들 간 입체 구조 전이를 제어하는 DNA 및 단백질(예를 들어, 히스톤)의 선택적이고 가역적인 변형(예를 들어, 메틸화)에 의해 매개된다. 이와 같은 공유 변형(covalent modification)은 효소, 예를 들어 메틸기 전이 효소(예를 들어, PRMT5)에 의해 제어될 수 있는데, 이 효소들 다수는 인간의 질병을 유발할 수 있는 특이적 유전자 변경들과 연관되어 있다.
질병 연관 크로마틴 변형 효소들(예를 들어, PRMT5)은 질병, 예를 들어 증식성 질환, 대사성 질환 및 혈액 질환에 관여한다. 그러므로, PRMT5의 활성을 억제할 수 있는 소분자들을 개발할 필요가 있다.
단백질 아르기닌 메틸기 전이 효소 5(PRMT5)는, 2 개의 메틸기가 아르기닌의 ω-구아니디노 질소 원자 2 개에 첨가되어, 표적 단백질의 ω-NG, 즉 표적 단백질중 아르기닌의 N'G 대칭 디메틸화(sDMA)가 일어나게 되는 것을 촉진한다. PRMT5는 핵 내에서뿐만 아니라, 세포질 내에서도 작용을 하며, 이 PRMT5의 기질로서는 히스톤, 스플라이세오좀 단백질(spliceosomal protein), 전사 인자들을 포함한다[예를 들어 문헌(Sun et al., PNAS (2011), 108: 20538-20543) 참조]. PRMT5는 일반적으로 분자량 단백질 복합체의 구성원으로서 작용을 한다. PRMT5의 단백질 복합체들은 다양한 성분을 가질 수 있으면서, 이것들은 일반적으로 단백질 MEP50(메틸로좀 단백질 50(methylosome protein 50))을 포함한다. 뿐만 아니라, PRMT5는 보조 인자 SAM(S-아데노실 메티오닌)과 연합하여 작용한다.
PRMT5는 다양한 생물학적 과정들의 조절에 있어서 자체의 역할을 담당하고 있는, 조정 과정의 매력적인 표적이다. 본원에 기술된 화합물들과 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이를 포함하는 조성물은 PRMT5의 억제제로서 유효하다는 사실이 파악되었다.
이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같은 화학식 A를 가진다.
[화학식 A]
Figure 112015069554593-pct00001
(상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, Rx, R12, R13, n, L 및 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)
몇몇 구현예에서, PRMT5의 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I을 가진다.
[화학식 I]
Figure 112015069554593-pct00002
(상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 정의된 바와 같음)
몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 A, 예를 들어 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물들은 PRMT5의 활성을 억제한다. 특정 구현예에서, PRMT5와 화학식 A, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, PRMT5의 억제 방법이 제공된다. 상기 PRMT5는 정제된 것일 수 있거나 미정제의 것일 수 있으며, 세포, 조직 또는 피험체 내에 존재할 수 있다. 그러므로, 이와 같은 방법은 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 PRMT5 활성을 억제하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, PRMT5는 야생형 PRMT5이다. 특정 구현예에서, PRMT5는 과발현된다. 특정 구현예에서, PRMT5는 돌연변이체이다. 특정 구현예에서, PRMT5는 세포 내에 존재한다. 특정 구현예에서, PRMT5는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 존재한다. 몇몇 구현예에서, PRMT5는, PRMT5 기질과 연관된 돌연변이가 1 회 이상 발생함으로 말미암아 PRMT5 활성의 정상 수준에 민감한 피험체 내에 존재한다. 몇몇 구현예에서, PRMT5는, PRMT5 활성이 비정상인 것(예를 들어, PRMT5가 과발현된 것)으로 알려져 있거나 확인된 피험체 내에 존재한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 기타 다른 메틸기 전이 효소보다는 PRMT5에 대해 선택적이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 기타 다른 메틸기 전이 효소 1 개 이상에 비하여 약 10 배 이상, 약 20 배 이상, 약 30 배 이상, 약 40 배 이상, 약 50 배 이상, 약 60 배 이상, 약 70 배 이상, 약 80 배 이상, 약 90 배 이상 또는 약 100 배 이상 선택적이다.
특정 구현예에는, 화학식 A, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내에서의 유전자 발현을 변경시키는 방법들이 제공된다. 특정 구현예에서, 세포는 시험관 내에서 배양된다. 특정 구현예에서, 세포는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 존재하는 것이다.
특정 구현예에는, 화학식 A, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내에서의 전사를 변경시키는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 세포는 시험관 내에서 배양된다. 특정 구현예에서, 세포는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 존재하는 것이다.
몇몇 구현예에서, PRMT5 매개 질환을 앓고 있는 피험체에 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 A, 예를 들어 화학식 I의 화합물), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, PRMT5-매개 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, PRMT5 매개 질환은 증식성 질환, 대사성 질환 또는 혈액 질환이다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 암 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 조혈 세포 암, 폐암, 전립선 암, 흑색종 또는 췌장암 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 이상 혈색소증 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 겸상 백혈구 빈혈 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 당뇨병 또는 비만 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 염증성 질병과 자가 면역성 질병 치료에 유용하다.
본원에 기술된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 PRMT5에 관한 연구, 즉 PRMT5에 의해 매개되는 세포 내 신호 전달 경로들에 관한 연구와, 신규 PRMT5 억제제에 대한 비교 평가에 유용하다.
본 출원은, 다양한 등록된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 기타 다른 공보들을 인용하고 있으며, 이들 모두가 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있다.
구체적인 작용기들과 화학적 용어에 관한 정의들은 이하에 더 상세히 기술되어 있다. 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, 표지 뒷면)에 따라서 정의되고, 또한 구체적인 작용기들은 일반적으로 상기 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 정의된다. 뿐만 아니라, 유기 화학에 관한 일반 원리들, 구체적 작용부들, 그리고 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999]; [Smith and March, March ? Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; [Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 [Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 1 개 이상 포함할 수 있으므로, 다양한 이성체 형태들, 예를 들어 거울상 이성체 및/또는 부분 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 예를 들어 본원에 기술된 화합물들은 개별 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 또는 기하학적 이성체의 형태로 존재할 수 있거나, 아니면 입체 이성체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 혼합물 및 입체 이성체 1 개 이상이 증량된 혼합물의 형태로서 존재할 수 있다. 이성체는 당업자들에게 공지된 방법들, 예를 들어 키랄 염들의 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 그리고 키랄 염들의 생성 및 결정화를 통하여 혼합물들로부터 분리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성체들은 비대칭 합성을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al ., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 개시 내용은 추가로 본원에 개별 이성체들(실질적으로 기타 다른 이성체들로서는 존재하지 않는 이성체들)로서 기술되어 있거나, 대안적으로 다양한 이성체들의 혼합물로서 기술되어 있는 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 상이한 호변 이성체들로서 도시될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 화합물들이 호변 이성체 형태를 가질 때, 모든 호변 이성체 형태들은 본 발명의 범주 내에 포함될 것이며, 본원에 기술된 임의의 화합물의 명명은 임의의 호변 이성체 형태의 경우를 배제하지 않음이 이해되어야 한다.
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달리 진술되지 않는 한, 본원에 도시된 구조들은 동위 원소 증량된 원자들 1 개 이상이 존재할 때에만 상이한 화합물들을 포함함을 의미하기도 한다. 예를 들어 중수소 또는 삼중 수소에 의한 수소의 치환, 19F의 18F로의 치환, 또는 13C-증량 탄소 또는 14C-증량 탄소에 의한 탄소의 치환이 제외된, 본 발명의 구조들을 가지는 화합물들은 본 개시 내용의 범주 내에 포함된다. 이와 같은 화합물들은, 예를 들어 생물학적 분석법의 분석용 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지방족"은, 포화 및 불포화, 비방향족 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 비환형 및 환형(즉, 탄소환형) 탄화수소를 모두 포함한다. 몇몇 구현예에서, 지방족기는 작용기 1 개 이상으로 선택적으로 치환된다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 본원에서 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 부들을 포함하는 것이 의도된다.
수치의 범위가 나열되어 있을 때, 각각의 수치와 이 수치의 범위에 속하는 종속 범위까지 포함되는 것이 의도된다. 예를 들어 "C1 - 6알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1 -6, C1 -5, C1 -4, C1 -3, C1 -2, C2 -6, C2 -5, C2 -4, C2 -3, C3 -6, C3 -5, C3 -4, C4 -6, C4 -5, 및 C5 -6 알킬을 포함하는 것이 의도된다.
"알킬"이란, 탄소 원자 1 개 내지 20 개를 가지는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기의 라디칼("C1-20 알킬")을 말한다. 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 10 개를 가진다("C1 -10 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 9 개를 가진다("C1 -9 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 8 개를 가진다("C1 -8 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 7 개를 가진다("C1 -7 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 6 개를 가진다("C1 -6 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 5 개를 가진다("C1 -5 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 4 개를 가진다("C1-4 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 3 개를 가진다("C1 -3 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 2 개를 가진다("C1 -2 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개를 가진다("C1 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 2 개 내지 6 개를 가진다("C2 -6 알킬"). C1 -6 알킬기의 예들로서는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3 차 아밀(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 알킬기의 추가의 예들로서는 n-헵틸(C7) 및 n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 알킬기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있는데, 예를 들어 알킬기의 각각의 예는 치환되지 않거나("비치환 알킬") 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 알킬"). 특정 구현예에서, 알킬기는 비치환 C1 -10 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 특정 구현예에서, 알킬기는 치환 C1 -10 알킬이다.
몇몇 구현예에서, 알킬기는 할로겐 1 개 이상으로 치환된다. "퍼할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 수소 원자 모두가 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 치환된 치환 알킬기이다. 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 8 개를 가진다("C1 -8 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 6 개를 가진다("C1 -6 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 4 개를 가진다("C1 -4 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 3 개를 가진다("C1 -3 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 2 개를 가진다("C1 -2 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 수소 원자 모두는 플루오르로 치환된다. 몇몇 구현예에서, 수소 원자 모두는 염소로 치환된다. 퍼할로알킬의 예들로서는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2 및 -CF2Cl 등을 포함한다.
"알케닐"이란, 탄소 원자 2 개 내지 20 개 및 탄소-탄소 이중 결합 1 개 이상을 가지고, 삼중 결합은 가지지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기("C2 -20 알케닐")를 말한다. 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 10 개를 가진다("C2-10 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 9 개를 가진다("C2 -9 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 8 개를 가진다("C2 -8 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 7 개를 가진다("C2 -7 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 6 개를 가진다("C2 -6 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 5 개를 가진다("C2 -5 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 4 개를 가진다("C2 -4 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 3 개를 가진다("C2 -3 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개를 가진다("C2 알케닐"). 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 결합(예를 들어, 2-부테닐의 경우)이거나, 또는 말단 결합(예를 들어, 1-부테닐의 경우)일 수 있다. C2 -4 알케닐기의 예들로서는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4) 및 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐기의 예들로서는, 전술된 C2 -4 알케닐기들 뿐만 아니라, 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5) 및 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예들로서는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8) 및 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 알케닐기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 알케닐") 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 알케닐"). 특정 구현예에서, 알케닐기는 비치환 C2 -10 알케닐이다. 특정 구현예에서, 알케닐기는 치환 C2 -10 알케닐이다.
"알키닐"이란, 탄소 원자 2 개 내지 20 개 및 탄소-탄소 삼중 결합 1 개 이상을 가지고, 선택적으로는 이중 결합 1 개 이상을 가지기도 하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼을 말한다("C2 -20 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 10 개를 가진다("C2 -10 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 9 개를 가진다("C2 -9 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 8 개를 가진다("C2 -8 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 7 개를 가진다("C2 -7 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 6 개를 가진다("C2 -6 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 5 개를 가진다("C2 -5 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 4 개를 가진다("C2 -4 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 3 개를 가진다("C2 -3 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개를 가진다("C2 알키닐"). 탄소-탄소 삼중 결합 1 개 이상은 내부 결합일 수 있거나(예를 들어, 2-부티닐의 경우), 또는 말단 결합일 수 있다(예를 들어, 1-부티닐의 경우). C2 -4 알키닐기의 예들로서는, 제한 없이, 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4) 및 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐기의 예들로서는, 상기 언급된 C2 -4 알키닐기들 뿐만 아니라, 펜티닐(C5) 및 헥시닐(C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가 예들로서는 헵티닐(C7) 및 옥티닐(C8) 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 알키닐기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 알키닐") 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 알키닐"). 특정 구현예에서, 알키닐기는 비치환 C2 -10 알키닐이다. 특정 구현예에서, 알키닐기는 치환 C2 -10 알키닐이다.
"카르보사이클릴" 또는 "탄소환"이란, 비방향족 고리계 내에 고리 탄소 원자 3 개 내지 14 개를 가지고("C3 -14 카르보사이클릴") 이종 원자를 가지지 않는, 비방향족 환형 탄화수소기의 라디칼을 말한다. 몇몇 구현예에서, 카르보사이클릴기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 10 개를 가진다("C3 -10 카르보사이클릴"). 몇몇 구현예에서, 카르보사이클릴기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 8 개를 가진다("C3 -8 카르보사이클릴"). 몇몇 구현예에서, 카르보사이클릴기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 6 개를 가진다("C3 -6 카르보사이클릴"). 몇몇 구현예에서, 카르보사이클릴기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 6 개를 가진다("C3 -6 카르보사이클릴"). 몇몇 구현예에서, 카르보사리클릴기는 고리 탄소 원자를 5 개 내지 10 개 가진다("C5 -10 카르보사이클릴"). 예시적인 C3 -6 카르보사이클릴기로서는, 제한 없이, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6) 및 사이클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. 예시적 C3 -8 카르보사이클릴기들로서는, 제한 없이, 전술된 C3 -6 카르보사이클릴기와 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 사이클로헵타트리에닐(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥테닐(C8), 비사이클로[2.2.1]헵타닐(C7) 및 비사이클로[2.2.2]옥타닐(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3 -10 카르보사이클릴기들로서는, 제한 없이, 상기 언급된 C3 -8 카르보사이클릴기와 사이클로노닐(C9), 사이클로노네닐(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10) 및 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 전술된 예들이 예시하는 바와 같이, 카르보사이클릴기는 단일 환이거나("단일 환 카르보사이클릴"), 또는 융합, 가교 또는 스피로-융합 고리계, 예를 들어 이중 환계("이중 환 카르보사이클릴")이며, 포화될 수 있거나 부분 불포화될 수 있다. "카르보사이클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 카르보사이클릴 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 기 1 개 이상과 융합된 고리계들(여기서, 결합점은 카르보사이클릴 고리 상에 존재하고, 이와 같은 경우, 탄소 수는 계속해서 탄소환 고리계 내 탄소의 수를 나타냄)도 포함한다. 특정 구현예에서, 카르보사이클릴기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 카르보사이클릴"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 카르보사이클릴"). 특정 구현예에서, 카르보사이클릴기는 비치환 C3 -10 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, 카르보사이클릴기는 치환 C3 -10 카르보사이클릴이다.
몇몇 구현예에서, "카르보사이클릴"은 고리 탄소 원자 3 개 내지 14 개를 가지는 단일 환 포화 카르보사이클릴기이다("C3 -14 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 10 개를 가진다("C3 -10 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 8 개를 가진다("C3 -8 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 6 개를 가진다("C3 -6 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 5 개 내지 6 개를 가진다("C5 -6 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 5 개 내지 10 개를 가진다("C5 -10 사이클로알킬"). C5 -6 사이클로알킬기의 예들로서는 사이클로펜틸(C5) 및 사이클로헥실(C6)을 포함한다. C3 -6 사이클로알킬기의 예들로서는, 전술된 C5 -6 사이클로알킬기 뿐만 아니라, 사이클로프로필(C3) 및 사이클로부틸(C4)을 포함한다. C3 -8 사이클로알킬기의 예들로서는 전술된 C3-6 사이클로알킬기 뿐만 아니라, 사이클로헵틸(C7) 및 사이클로옥틸(C8)을 포함한다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬기의 각각의 경우는 독립적으로 치환되지 않거나("비치환 사이클로알킬"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 사이클로알킬"). 특정 구현예에서, 사이클로알킬기는 비치환 C3 -10 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬기는 치환 C3 -10 사이클로알킬이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "복소환"이란, 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는, 3 원 내지 14 원 비방향족 고리계의 라디칼("3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴")을 말한다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 또는 복소환이란, 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는, 3 원 내지 10 원 비방향족 고리계의 라디칼("3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴")을 말한다. 질소 원자 1 개 이상을 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 결합점은, 원자가가 허용되는대로, 탄소 원자 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 단일 환일 수 있거나("단일 환 헤테로사이클릴"), 또는 융합, 가교 또는 스피로-융합 고리계, 예를 들어 이중 환 계("이중 환 헤테로사이클릴") 중 어느 하나일 수 있으며, 또한 포화될 수 있거나, 아니면 부분 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 이중 환 고리계들은 1 개의 고리 또는 2 개의 고리 모두에 이종 원자 1 개 이상을 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 카르보사이클릴기 1 개 이상과 융합된(이때, 결합점은 카르보사이클릴 고리 또는 헤테로사이클릴 고리 중 어느 하나에 존재함) 고리계들, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 아릴기 또는 헤테로아릴기 1 개 이상과 융합된(이때, 결합점은 헤테로사이클릴 고리에 존재하고, 이와 같은 경우, 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로사이클릴 고리계 내 고리 구성원의 수를 나타냄) 고리계들을 포함하기도 한다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 헤테로사이클릴"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 헤테로사이클릴"). 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 비치환 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 치환 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴이다.
몇몇 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는 5 원 내지 10 원 비방향족 고리계("5 원 내지 10 원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는 5 원 내지 8 원 비방향족 고리계("5 원 내지 8 원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 4 개의 이종 원자를 가지는 5 원 내지 6 원 비방향족 고리계("5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자를 1 개 내지 3 개 가진다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자를 1 개 내지 2 개 가진다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자를 1 개 가진다.
이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 3 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐 및 티오레닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 4 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 이종 원자 2 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 이종 원자 3 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 이종 원자 2 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 이종 원자 3 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 트리아지나닐, 옥사디아지나닐, 티아디아지나닐, 옥사티아지나닐 및 디옥사지나닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 7원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 8원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된, 예시적 5 원 헤테로사이클릴기(본원에서는 5,6-이중 환 복소환 고리라고도 칭하여짐)로서는, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐 및 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된, 예시적 6 원 헤테로사이클릴기(본원에서는 6,6-이중 환 복소환 고리라고도 칭하여짐)로서는, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"아릴"이란, 단일 환 또는 다중 환(예를 들어, 이중 환 또는 삼중 환)인 4n+2 방향족 고리계의 라디칼(예를 들어, 환형 배열에 공유된 6 개, 10 개 또는 14 개의 π 전자를 가지는 고리계)로서, 이 방향족 고리계에 고리 탄소 원자 6 개 내지 14 개와 이종 원자 0 개가 제공된 단일 환 또는 다중 환 4n+2 방향족 고리계 라디칼("C6 -14 아릴")을 말한다. 몇몇 구현예에서, 아릴기는 고리 탄소 원자를 6 개 가진다("C6 아릴"; 예를 들어 페닐). 몇몇 구현예에서, 아릴기는 고리 탄소 원자를 10 개 가진다("C10 아릴"; 예를 들어 나프틸, 예를 들어 1-나프틸 및 2-나프틸). 몇몇 구현예에서, 아릴기는 고리 탄소 원자를 14 개 가진다("C14 아릴"; 예를 들어 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 카르보사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기 1 개 이상과 융합되어 있는(이때, 결합점 또는 라디칼은 아릴 고리 상에 있으며, 이와 같은 경우, 탄소 수는 계속해서 아릴 고리계 내 탄소의 수를 나타냄) 고리계들을 포함하기도 한다. 특정 구현예에서, 아릴기 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 아릴"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 아릴"). 특정 구현예에서, 아릴기는 비치환 C6 -14 아릴이다. 특정 구현예에서, 아릴기는 치환 C6 -14 아릴이다.
"헤테로아릴"이란, 5 원 내지 14 원 단일 환 또는 다중 환(예를 들어, 이중 환 또는 삼중 환)인 4n+2 방향족 고리계(예를 들어, 환형 배열에 공유된 6 개 또는 10 개의 π 전자를 가지는 고리계)의 라디칼로서, 이 방향족 고리계에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개가 제공된 5 원 내지 14 원 단일 환 또는 다중 환 4n+2 방향족 고리계 라디칼("5 원 내지 14 원 헤테로아릴")을 말한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴이란, 5 원 내지 10 원 단일 환 또는 이중 환인 4n+2 방향족 고리계의 라디칼로서, 이 방향족 고리계에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개가 제공된 4n+2 방향족 고리계 라디칼("5 원 내지 10 원 헤테로아릴")을 말한다. 질소 원자를 1 개 이상 함유하는 헤테로아릴기에서, 결합점은, 원자가가 허용되는대로, 탄소 원자 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이중 환 고리계는 1 개의 고리 또는 2 개의 고리 내에 이종 원자를 1 개 이상 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 이 헤테로아릴 고리가 상기에서 정의된 바와 같이 카르보사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기 1 개 이상과 융합되어 있는(이때, 결합점은 헤테로아릴 고리상에 있으며, 이와 같은 경우, 고리 원의 수는 계속해서 헤테로아릴 고리계 내 고리 원의 수를 나타냄) 고리계들을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한, 이 헤테로아릴 고리가 상기에서 정의된 바와 같이 아릴기 1 개 이상과 융합되어 있는(이때, 결합점은 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리 상에 있으며, 이와 같은 경우, 고리 원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내 고리 원의 수를 나타냄) 고리계들을 포함하기도 한다. 하나의 고리가 이종 원자를 함유하지 않는 이중 환 헤테로아릴기들(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 카르바졸릴 등)에서, 결합점은 고리, 예를 들어 이종 원자를 보유하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 이종 원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 중 어느 하나 상에 있을 수 있다.
몇몇 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계내에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자들 1 개 내지 4 개가 제공되어 있는 5 원 내지 14 원 방향족 고리계("5 원 내지 14 원 헤테로아릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계내에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자들 1 개 내지 4 개가 제공되어 있는 5 원 내지 10 원 방향족 고리계("5 원 내지 10 원 헤테로아릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계내에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자들 1 개 내지 4 개가 제공되어 있는 5 원 내지 8 원 방향족 고리계("5 원 내지 8 원 헤테로아릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계내에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자들 1 개 내지 4 개가 제공되어 있는 5 원 내지 6 원 방향족 고리계("5 원 내지 6 원 헤테로아릴")이다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자를 1 개 내지 3 개 가진다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자를 1 개 내지 2 개 가진다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 이종 원자를 1 개 가진다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 헤테로아릴"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 헤테로아릴"). 특정 구현예에서, 헤테로아릴기는 비치환 5 원 내지 14 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴기는 치환 5 원 내지 14 원 헤테로아릴이다.
이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 이종 원자 2 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 이종 원자 3 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 이종 원자 4 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 이종 원자 2 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 이종 원자 3 개 또는 4 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 7 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적 5,6-이중 환 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적 6,6-이중 환 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"융합된" 또는 "오르토-융합된"이란 표현은 본원에서 호환되어 사용되고 있는 것으로서, 2 개의 원자들과 1 개의 공유된 결합을 가지는 2 개의 고리를 말하며, 예를 들어 다음과 같은 경우를 말한다.
Figure 112015069554593-pct00004
"가교된"이란, 고리계가, (1) 동일 고리내 인접하지 않은 위치들 2군데 이상을 연결하는 원자들의 기 또는 가교목 원자(bridgehead atom); 또는 (2) 고리계의 상이한 고리들의 위치들 2 군데 이상을 연결하여, 오르토-융합 고리를 형성하지 않는 원자들의 기 또는 가교목 원자를 함유하는 경우로서, 예를 들어 다음과 같은 경우를 말한다.
Figure 112015069554593-pct00005
"스피로" 또는 "스피로-융합된"이란, 원자들의 기가 탄소환 또는 복소환 고리계의 동일한 원자에 결합되어서(같은 자리 결합), 고리를 형성하는 경우로서, 다음과 같은 경우를 말한다.
Figure 112015069554593-pct00006
가교목 원자에서의 스피로 융합도 또한 고려된다.
"부분적으로 불포화된"이란, 어떤 기가 이중 결합 또는 삼중 결합을 1 개 이상 포함하는 경우를 말한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은, 고리가 불포화 위치를 다수 가지는 경우를 포함하는 것으로 의도되되, 다만 본원에 정의된 바와 같은 방향족 기(예를 들어, 아릴기 또는 헤테로아릴기)들을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 이와 유사하게, "포화된"이란, 어떤 기가 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 경우, 즉 어떤 기가 단일 결합만을 포함하는 경우를 말한다.
몇몇 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 지방족 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기들은 선택적으로 치환된다(예를 들어, "치환" 또는 "비치환" 지방족, "치환" 또는 "비치환" 알킬, "치환" 또는 "비치환" 알케닐, "치환" 또는 "비치환" 알키닐, "치환" 또는 "비치환" 카르보사이클릴, "치환" 또는 "비치환" 헤테로사이클릴, "치환" 또는 "비치환" 아릴, 또는 "치환" 또는 "비치환" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 그 앞에 용어 "선택적으로"가 있는지 아니면 없는지에 따라서, 해당 기(예를 들어, 탄소 원자 또는 질소 원자) 상에 존재하는 수소 1 개 이상이, 허용 가능한 치환기, 예를 들어 치환되었을 때 안정적인 화합물을 생성하는 치환기, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 다른 반응에 의한 변형이 동시에 일어나지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 치환된 경우를 의미한다. 달리 지정되지 않는 한, "치환된" 기는 해당 기의 치환 가능한 위치 1 군데 이상에 치환기를 가지고, 임의의 소정 구조 내에 존재하는 위치 1 군데 초과가 치환될 때, 해당 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은, 유기 화합물의 허용 가능한 치환기(예를 들어, 안정적인 화합물을 형성하는 것으로 본원에 기술된 임의의 치환기들) 모두로의 치환을 포함하는 것으로 간주된다. 본 개시 내용은, 안정적인 화합물에 이르기 위해 임의의 조합 및 모든 조합들을 고려한다. 본 개시 내용의 목적들을 위해서, 이종 원자, 예를 들어 질소는, 이종 원자들의 원자가들을 만족시키고, 안정적인 부를 형성하는, 본원에 기술된 임의의 적당한 치환기들 및/또는 수소 치환기들을 가질 수 있다.
예시적 탄소 원자 치환기들로서는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1 -10 알킬, C1 -10 퍼할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되거나; 또는
탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 같은 자리 수소는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc 기로 치환되고;
Raa의 각각의 경우는 독립적으로 C1 -10 알킬, C1 -10 퍼할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴, 그리고 5원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Raa 2 개는 서로 결합되어 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되며;
Rbb의 각각의 경우는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1 -10 알킬, C1 -10 퍼할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Rbb 기 2 개는 서로 결합되어 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되고;
Rcc의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C1 -10 알킬, C1 -10 퍼할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Rcc기 2 개는 서로 결합하여 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되며;
Rdd의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2 개의 같은 자리 Rdd 치환기는 서로 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
Ree의 각각의 경우는 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, C1 -6 아릴, 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴 및 3 원 내지 10 원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rgg 기로 치환되며;
Rff의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Rff기 2 개는 서로 결합하여 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rgg 기로 치환되고;
Rgg의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1 -6 알킬)2, -N(C1 -6 알킬)2, -N(C1 -6 알킬)3 +X-, -NH(C1 -6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -N(OH)(C1 -6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1 -6 알킬, -SS(C1 -6 알킬), -C(=O)(C1 -6 알킬), -CO2H, -CO2(C1 -6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1 -6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)( C1 -6 알킬), -NHCO2(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1 -6 알킬), -SO2N(C1 -6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1 -6 알킬, -Si(C1 -6 알킬)3, -OSi(C1 -6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1 -6 알킬)2, -OP(=O)(C1 -6 알킬)2, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, C1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, C6 -10 아릴, 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이거나; 또는 같은 자리 Rgg기 2 개는 서로 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있는데; 여기서 X-는 짝이온이다.
"짝이온" 또는 "음이온성 짝이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4 차 아미노기와 결합되어 있는, 음으로 하전된 기이다. 예시적 짝이온들로서는 할로겐화물 이온(예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설폰산염 이온(예를 들어, 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 벤젠설폰산염, 10-캠퍼 설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산-5-설폰산염 및 에탄-1-설폰산-2-설폰산염 등) 및 카복실산염 이온(예를 들어, 아세트산염, 에탄산염, 프로판산염, 벤조산염, 글리세린산염, 젖산염, 주석산염 및 글리콜산염 등)을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"이란, 플루오르(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br) 또는 요오드(요오도, -I)를 말한다.
질소 원자는 원자가가 허용되는대로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있으며, 1 차, 2 차, 3 차 및 4 차 질소 원자들을 포함한다. 예시적 질소 원자 치환기로서는, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1 -10 알킬, C1 -10 퍼할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 또는 질소 원자에 결합되어 있는 Rcc 기 2 개는 서로 결합하여 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되고, 또한 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 질소 원자상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(아미노 보호기라고도 칭하여짐)이다. 질소 보호기로서는, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1 -10 알킬(예를 들어, 아랄킬, 헤테로아릴킬), C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되고, 또한 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다. 질소 보호기들은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술되어 있는 것들을 포함한다.
아미드 질소 보호기(예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세타미드, 클로로아세타미드, 트리클로로아세타미드, 트리플루오로아세타미드, 페닐아세타미드, 3-페닐프로파나미드, 피콜리나미드, 3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세타미드, o-니트로페녹시아세타미드, 아세토아세타미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세타미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로파나미드, 3-(o-니트로페닐)프로파나미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로파나미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로파나미드, 4-클로로부타나미드, 3-메틸-3-니트로부타나미드, o-니트로신남아미드, N-아세틸메티온, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
카르밤산염 질소 보호기(예를 들어, -C(=O)ORaa)로서는 카르밤산메틸, 에틸 카르바만트, 카르밤산 9-플루오레닐메틸(Fmoc), 카르밤산 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 카르밤산 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸, 카르밤산 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸(DBD-Tmoc), 카르밤산 4-메톡시페나실(Phenoc), 카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸(Troc), 카르밤산 2-트리메틸실릴에틸(Teoc), 카르밤산 2-페닐에틸(hZ), 카르밤산 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸(Adpoc), 카르밤산 1,1-디메틸-2-할로에틸, 카르밤산 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸(DB-t-BOC), 카르밤산 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸(TCBOC), 카르밤산 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸(Bpoc), 카르밤산 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸(t-Bumeoc), 카르밤산 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸(Pyoc), 카르밤산 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸, 카르밤산 t-부틸(BOC), 카르밤산 1-아다만틸(Adoc), 카르밤산 비닐(Voc), 카르밤산 알릴(Alloc), 카르밤산 1-이소프로필알릴(Ipaoc), 카르밤산 신나밀(Coc), 카르밤산 4-니트로신나밀(Noc), 카르밤산 8-퀴놀릴, 카르밤산 N-하이드록시피페리디닐, 카르밤산 알킬디티오, 카르밤산 벤질(Cbz), 카르밤산 p-메톡시벤질(Moz), 카르밤산 p-니트로벤질, 카르밤산 p-브로모벤질, 카르밤산 p-클로로벤질, 카르밤산 2,4-디클로로벤질, 카르밤산 4-메틸설피닐벤질(Msz), 카르밤산 9-안트릴메틸, 카르밤산 디페닐메틸, 카르밤산 2-메틸티오에틸, 카르밤산 2-메틸설포닐에틸, 카르밤산 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 카르밤산 [2-(1,3-디티아닐)]메틸(Dmoc), 카르밤산 4-메틸티오페닐(Mtpc), 카르밤산 2,4-디메틸티오페닐(Bmpc), 카르밤산 2-포스포니오에틸(Peoc), 카르밤산 2-트리페닐포스포니오이소프로필(Ppoc), 카르밤산 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 카르밤산 m-클로로-p-아실록시벤질, 카르밤산 p-(디하이드록시보릴)벤질, 카르밤산 5-벤지속사졸릴메틸, 카르밤산 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸(Tcroc), 카르밤산 m-니트로페닐, 카르밤산 3,5-디메톡시벤질, 카르밤산 o-니트로벤질, 카르밤산 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 카르밤산 페닐(o-니트로페닐)메틸, 카르밤산 t-아밀, 티오카르밤산 S-벤질, 카르밤산 p-시아노벤질, 카르밤산 사이클로부틸, 카르밤산 사이클로헥실, 카르밤산 사이클로펜틸, 카르밤산 사이클로프로필메틸, 카르밤산 p-데실록시벤질, 카르밤산 2,2-디메톡시아실비닐, 카르밤산 o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질, 카르밤산 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필, 카르밤산 1,1-디메틸프로피닐, 카르밤산 디(2-피리딜)메틸, 카르밤산 2-푸라닐메틸, 카르밤산 2-요오도에틸, 카르밤산 이소보리닐, 카르밤산 이소부틸, 카르밤산 이소니코티닐, 카르밤산 p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 카르밤산 1-메틸사이클로부틸, 카르밤산 1-메틸사이클로헥실, 카르밤산 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 카르밤산 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 카르밤산 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 카르밤산 1-메틸-1-페닐에틸, 카르밤산 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 카르밤산 페닐, 카르밤산 p-(페닐아조)벤질, 카르밤산 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 카르밤산 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 카르밤산 2,4,6-트리메틸벤질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설폰아미드 질소 보호기(예를 들어, -S(=O)2Raa)로서는, p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드 및 페나실설폰아미드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
기타 다른 질소 보호기로서는, 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈리미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피룰린-3-일)아민, 4 차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N'-산화 N-2-피콜릴아미노, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크롬- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, N-산화 아민, 디페닐포스피나미드(Dpp), 디메틸티오포스피나미드(Mpt), 디페닐티오포스피나미드(Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠설페나미드, o-니트로벤젠설페나미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설페나미드, 펜타클로로벤젠설페나미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설페나미드, 트리페닐메틸설페나미드 및 3-니트로피리딘설페나미드(Npys)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 산소 원자상에 존재하는 치환기는 산소 보호기(하이드록실 보호기라고도 칭하여짐)이다. 산소 보호기들로서는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2 [여기서, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같음]를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 산소 보호기들은 당업계에 널리 알려져 있으며, 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술된 것들을 포함한다.
예시적 산소 보호기들로서는, 메틸, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, S,S-이산화 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴-N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤질하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실록시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디설푸란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥소, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포름산염, 벤조일포름산염, 아세트산염, 클로로아세트산염, 디클로로아세트산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메톡시아세트산염, 트리페닐메톡시아세트산염, 페녹시아세트산염, p-클로로페녹시아세트산염, 3-페닐프로피온산염, 4-옥소펜타논산염(레불린산염), 4,4-(에틸렌디티오)펜타논산염 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로톤산염, 4-메톡시크로톤산염, 벤조산염, p-페닐벤조산염, 2,4,6-트리메틸벤조산염(메시토에이트), 탄산 t-부틸(BOC), 탄산알킬메틸, 탄산 9-플루오레틸메틸(Fmoc), 탄산알킬에틸, 탄산 알킬 2,2,2-트리클로로에틸(Troc), 탄산 2-(트리메틸실릴)에틸(TMSEC), 탄산 2-(페닐설포닐)에틸(Psec), 탄산 2-(트리페닐포스포니오)에틸(Peoc), 탄산알킬이소부틸, 탄산알킬비닐, 탄산알킬알릴, 탄산알킬 p-니트로페닐, 탄산알킬벤질, 탄산알킬 p-메톡시벤질, 탄산알킬 3,4-디메톡시벤질, 탄산알킬-o-니트로벤질, 탄산알킬 p-니트로벤질, 티오탄산알킬 S-벤질, 탄산 4-에톡시-1-나프틸, 디티오탄산메틸, 2-요오도벤조산염, 4-아지도부티르산염, 4-니트로-4-메틸펜탄산염, 벤조산 o-(디브로모메틸), 2-포르밀벤젠설폰산염, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 부티르산 4-(메틸티오메톡시), 벤조산 2-(메틸티오메톡시메틸), 4-메틸페녹시아세트산 2,6-디클로로, 페녹시아세트산 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸), 페녹시아세트산 2,4-비스(1,1-디메틸프로필), 클로로디페닐아세트산염, 이소부티르산염, 모노숙신산염, 2-부테논산 (E)-2-메틸, 벤조산 o-(메톡시아실), α-나프톤산염, 질산염, N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미드산알킬, N-페닐카르밤산알킬, 붕산염, 디메틸포스피노티오닐, 2,4-디니트로페닐설펜산알킬, 황산염, 메탄설폰산염(메실레이트), 벤질설폰산염 및 토실레이트(Ts)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 황 원자상에 존재하는 치환기는 황 보호기(티올 보호기라고도 칭하여짐)이다. 황 보호기로서는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2(여기서, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같음)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 황 보호기는 당업계에 널리 알려져 있으며, 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술되어 있는 것들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 "이탈기" 또는 "LG"는 당업계에서, 불균일 결합 분해시 한 쌍의 전자들과 분리되는 분자 단편으로서, 음이온 또는 중성 분자인 분자 단편을 말하는 것으로 이해되는 용어이다. 예를 들어 문헌[Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 적당한 이탈기의 예들로서는 할로겐화물(예를 들어, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카르보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노, 픽실, 할로겐화포름산염, -NO2, 트리알킬암모늄 및 아릴요오도늄 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구현예에서, 이탈기는 설폰산 에스테르이다. 몇몇 구현예에서, 설폰산 에스테르는 화학식 -OSO2RLG1(식 중, RLG1은 선택적으로 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 및 선택적으로 치환된 헤테르아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, RLG1은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RLG1은 메틸이다. 몇몇 구현예에서, RLG1은 -CF3이다. 몇몇 구현예에서, RLG1은 치환 또는 비치환 아릴이다. 몇몇 구현예에서, RLG1은 치환 또는 비치환 페닐이다. 몇몇 구현예에서, RLG1은 다음과 같은 것이다.
Figure 112015069554593-pct00007
몇몇 구현예에서, 이탈기는 톨루엔설폰산염(토실레이트, Ts), 메탄설폰산염(메실레이트, Ms), p-브로모벤젠설포닐(브로실레이트, Bs) 또는 트리플루오로메탄설폰산염(트리플레이트, Tf)이다. 몇몇 경우에 있어서, 이탈기는 브로실레이트(p-브로모벤젠설포닐)이다. 몇몇 경우에 있어서, 이탈기는 노실레이트(2-니트로벤젠설포닐)이다, 몇몇 구현예에 있어서, 이탈기는 설폰산염 함유기이다. 몇몇 구현예에 있어서, 이탈기는 토실레이트기이다. 이탈기는 또한 (예를 들어, 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)에서 생성된) 포스핀 산화물 또는 내부 이탈기, 예를 들어 에폭시화물 또는 환형 황산염일 수도 있다.
이와 같은 예시적 치환기들과 기타 다른 예시적 치환기들은 발명의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에 더 상세히 기술되어 있다. 본 개시 내용은 상기 예시적 치환기 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서 유해한 독성, 염증 및 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 인간 및 기타 다른 동물의 조직들과 접촉하여 사용되기 적당하고, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 염들을 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염들은 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어 Berge et al .은, 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 상세히 기술하였다. 본원에 기술된 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들은, 적당한 무기산과 무기 염기, 그리고 유기산과 유기 염기로부터 유래한 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 부가염의 예들로서는 무기산들, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산들, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말산, 주석산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 생성되었거나, 또는 당업계에서 사용되고 있는 기타 다른 방법들, 예를 들어 이온 교환법이 사용되어 생성된 아미노기의 염들이 있다. 기타 다른 약학적으로 허용 가능한 염들로서는 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포산염, 캄포설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토비온산염, 젖산염, 라우르산염, 황산라우릴, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 팜산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 주석산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염 및 발레르산염 등을 포함한다. 적당한 염기들로부터 유래한 염들로서는, 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염으로서는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는 적당하다면 4 차 염을 포함한다.
투여가 고려되는?피蛙?로서는 인간(예를 들어, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 피험체(예를 들어, 영아, 어린이, 청소년) 또는 성인 피험체(예를 들어, 젊은 성인, 중년의 성인 또는 노년의 성인)) 및/또는 기타 다른 인간 이외의 동물, 예를 들어 인간 이외의 포유동물(예를 들어, 영장류(예를 들어, 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey), 붉은 털 원숭이(rhesus monkey)); 상업적으로 관련 있는 포유동물, 예를 들어 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개), 조류(예를 들어, 상업적으로 관련 있는 조류, 예를 들어 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조), 설치류(예를 들어, 래트 및/또는 마우스), 파충류, 양서류 및 어류를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 인간 이외의 동물은 포유동물이다. 인간 이외의 동물은 임의의 발달 단계에 있는 암컷 또는 수컷일 수 있다. 인간 이외의 동물은 유전자 이식 동물일 수 있다.
"병태(condition)", "질병(disease)" 및 "질환(disorder)"는 본원에서 호환되어 사용되고 있다.
"치료하다", "치료하는 것" 및 "치료(법)"는 피험체가 병태를 앓고 있을 때 이루어지는 행위로서, 해당 병태의 심각성을 줄여주거나, 해당 병태의 진행을 지연 또는 늦추는 행위("치료적 치료")를 포함한다. "치료하다", "치료하는 것" 및 "치료(법)"는 또한 피험체에 해당 병태가 발병되기 전에 이루어지는 행위로서, 해당 병태의 심각성을 억제하거나 줄여주는 행위("예방적 치료")를 포함한다.
화합물의 "유효량"이란, 원하는 생물 반응을 유도(예를 들어, 병태를 치료)하기에 충분한 양을 말한다. 당업자들에 의해 이해될 바와 같이, 본원에 기술된 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학적 성질, 치료중인 병태, 투여 방식, 피험체의 연령과 건강과 같은 인자들에 따라서 달라질 수 있다. 유효량은 치료학적 및 예방학적 치료를 포함한다.
화합물의 "치료학적 유효량"은, 병태의 치료에 있어서 치료학적 이점을 제공하거나, 또는 병태와 연관된 증상 1 가지 이상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량이란, 치료제가 단독으로 투여될 때 또는 기타 다른 치료법과 병용될 때 해당 병태의 치료에 있어서 치료학적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전반적인 치료법을 개선하거나, 병태의 증상 또는 원인을 줄이거나 또는 없애거나, 아니면 다른 치료제의 치료학적 효능을 증강하는 양을 포함할 수 있다.
화합물의 "예방학적 유효량"은, 병태나 해당 병태와 연관된 증상 1 가지 이상을 예방하거나, 또는 병태나 해당 병태와 연관된 증상의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방학적 유효량이란, 치료제가 단독으로 투여될 때 또는 기타 다른 치료제와 병용될 때 해당 병태의 예방에 있어서 예방학적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방학적 유효량"은 전반적인 예방법을 개선하거나, 다른 예방제의 예방학적 효능을 증강하는 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "메틸기 전이 효소"는 전이 효소군에 속하는 효소로서, 메틸기를 공여 분자로부터 수용 분자, 예를 들어 단백질의 아미노산 잔기 또는 DNA 분자의 핵 염기로 운반할 수 있는 효소를 나타낸다. 메틸기 전이 효소는 통상 메틸 공여체로서 S-아데노실 메티오닌(SAM) 중 황에 결합된 반응성 메틸기를 이용한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 메틸기 전이 효소는 단백질 메틸기 전이 효소이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 메틸기 전이 효소는 히스톤 메틸기 전이 효소이다. 히스톤 메틸기 전이 효소(HMT)는, 메틸기 1 개 이상을 히스톤 단백질의 리신 잔기들과 아르기닌 잔기들로 운반하는 것을 촉매화하는 히스톤 변형 효소(예를 들어, 히스톤-리신 N-메틸기 전이 효소와, 히스톤-아르기닌 N-메틸기 전이 효소)이다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 메틸기 전이 효소는 히스톤-아르기닌 N-메틸기 전이 효소이다.
일반적으로 상기 기술된 바와 같이, 본원에는 PRMT5 억제제로서 유용한 화합물이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 A]
Figure 112015069554593-pct00008
상기 식 중,
Figure 112015069554593-pct00009
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R12는 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이며;
R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬, -NRA1RA2 또는 -OR1이고;
RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬, 선택적으로 치환된 아실 또는 질소 보호기이거나, 또는 RA1 및 RA2는 개입 질소 원자와 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 3 원 내지 6 원 복소환 고리를 형성하며;
R1은 수소, Rz 또는 -C(O)Rz [식 중, Rz 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬임]이고;
L은 -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O- 또는 -OC(O)N(R)-이며;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이고;
Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 단일 환 또는 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 원자가가 허용되는대로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환되거나; 또는
Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는 단일 환 또는 이중 환 복소환 고리로서, 여기서 Ar은 원자가가 허용되는대로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환되고;
각각의 Ry는 할로, -CN, -NO2, 선택적으로 치환된 지방족기, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA, -N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, -C(O)N(RB)2, -C(O)N(RB)N(RB)2, -OC(O)RA, -OC(O)N(RB)2, -NRBC(O)RA, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBC(O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(O)ORA, -SC(O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)2RA, -SO2RA, -NRBSO2RA 또는 -SO2N(RB)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 RA는 수소, 선택적으로 치환된 지방족기, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RB는 수소, 선택적으로 치환된 지방족기, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2 개의 RB 기는 이것들의 개입 원자들과 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 복소환 고리를 형성하며;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;
각각의 RX는 독립적으로 할로, -CN, 선택적으로 치환된 지방족기, -OR' 및 -N(R")2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이고;
각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족기이거나, 또는 2 개의 R"는 이것들의 개입 원자들과 함께 취하여져, 복소환 고리를 형성하며;
n은, 원자가가 허용되는대로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 유리 염기 형태의 것이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 본원에 일반적으로 정의된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 하고 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 자체의 염화수소산염이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 자체의 주석산염이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 자체의 모노주석산염이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 자체의 산성 주석산염이다.
몇몇 구현예에서, R12에 결합된 탄소는 (S)-입체 화학적 성질을 가진다. 몇몇 구현예에서, R12에 결합된 탄소는 (R)-입체 화학적 성질을 가진다. 몇몇 구현예에서, R13에 결합된 탄소는 (S)-입체 화학적 성질을 가진다. 몇몇 구현예에서, R13에 결합된 탄소는 (R)-입체 화학적 성질을 가진다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, R12는 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 특정 구현예에서, R12는 수소이다. 특정 구현예에서, R12는, 예를 들어 할로겐으로 선택적으로 치환된 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 특정 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 C1 알킬, 예를 들어 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 C2 알킬, 예를 들어 에틸이다. 특정 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 C3 알킬, 예를 들어 프로필이다. 특정 구현예에서, R12는 플루오로이되, 다만 R13은 -OR1이 아니다. 특정 구현예에서, R12는 클로로이되, 다만 R13은 -OR1이 아니다. 특정 구현예에서, R12는 브로모이되, 다만 R13은 -OR1이 아니다. 특정 구현예에서, R12는 요오도이되, 다만 R13은 -OR1이 아니다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬, -NRA1RA2 또는 -OR1이다. 특정 구현예에서, R13은 수소이다. 특정 구현예에서, R13은, 예를 들어 할로겐으로 선택적으로 치환된, 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 특정 구현예에서, R13은 선택적으로 치환된 C1 알킬, 예를 들어 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구현예에서, R13은 선택적으로 치환된 C2 알킬, 예를 들어 에틸이다. 특정 구현예에서, R13은 선택적으로 치환된 C3 알킬, 예를 들어 프로필이다. 특정 구현예에서, R13은 플루오로이다. 특정 구현예에서, R13은 클로로이다. 특정 구현예에서, R13은 브로모이다. 특정 구현예에서, R13은 요오도이다.
몇몇 구현예에서, R12 및 R13 둘 다는 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, R12는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도이되, 다만 R13은 -OR1이 아니다. 몇몇 구현예에서, R13은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 몇몇 구현예에서, R12 및 R13 둘 다는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 몇몇 구현예에서, R12는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도이고, R13은 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이고, R13은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 몇몇 구현예에서, R13은 -OR1이다. 몇몇 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이고, R13은 -OR1이다. 몇몇 구현예에서, R12는 수소이고, R13은 -OR1이다. 몇몇 구현예에서, R12는 수소이고, R13은 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이고, R13은 수소이다. 몇몇 구현예에서, R12는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도이고, R13은 수소이다. 몇몇 구현예에서, R12는 수소이고, R13은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도이다.
예를 들어 R13이 수소인 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-1]
Figure 112015069554593-pct00010
(상기 식 중, R5, R6, R7, R8, Rx, R12, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
R12가 수소인 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-2]
Figure 112015069554593-pct00011
(상기 식 중, R5, R6, R7, R8, Rx, R13, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
R12 및 R13 둘 다가 수소인 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-3]
Figure 112015069554593-pct00012
(상기 식 중, R5, R6, R7, R8, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
R13이 -OR1인 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-4]
Figure 112015069554593-pct00013
(상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, Rx, R12, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
R13이 -OR1인 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-5]
Figure 112015069554593-pct00014
(상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, Rx, R12, RA1, RA2, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
R12가 수소이고, R13이 -OR1인 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112015069554593-pct00015
(상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 I-a]
Figure 112015069554593-pct00016
(상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 I-b]
Figure 112015069554593-pct00017
(상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 I-c]
Figure 112015069554593-pct00018
(상기 식 중, R1, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 A-6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 A-6]
Figure 112015069554593-pct00019
(상기 식 중, R1, Rx, R12, R13, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 I' 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 I']
Figure 112015069554593-pct00020
(상기 식 중, R1, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 I'-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 I'-a]
Figure 112015069554593-pct00021
(상기 식 중, R1, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 I'-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 I'-b]
Figure 112015069554593-pct00022
(상기 식 중, R1, Rx, n, L 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-7]
Figure 112015069554593-pct00023
(상기 식 중, Rx, R12, R13, n 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 II]
Figure 112015069554593-pct00024
(상기 식 중, R1, Rx, n 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 II-a]
Figure 112015069554593-pct00025
(상기 식 중, R1, Rx, n 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 II-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 II-b]
Figure 112015069554593-pct00026
(상기 식 중, R1, Rx, n 및 Ar은 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-8]
Figure 112015069554593-pct00027
(상기 식 중, R12, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 III]
Figure 112015069554593-pct00028
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 III-a의 화합물 또는 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 III-a]
Figure 112015069554593-pct00029
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 III-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 III-b]
Figure 112015069554593-pct00030
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-9의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-9]
Figure 112015069554593-pct00031
(상기 식 중, R12, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-9-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-9-a]
Figure 112015069554593-pct00032
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-9-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-9-b]
Figure 112015069554593-pct00033
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-9-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-9-c]
Figure 112015069554593-pct00034
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 IV]
Figure 112015069554593-pct00035
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IV-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 IV-a]
Figure 112015069554593-pct00036
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IV-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 IV-b]
Figure 112015069554593-pct00037
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-10의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-10]
Figure 112015069554593-pct00038
(상기 식 중, R12, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-10-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-10-a]
Figure 112015069554593-pct00039
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-10-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-10-b]
Figure 112015069554593-pct00040
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-10-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-10-c]
Figure 112015069554593-pct00041
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 V]
Figure 112015069554593-pct00042
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 V-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 V-a]
Figure 112015069554593-pct00043
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 V-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 V-b]
Figure 112015069554593-pct00044
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-11의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-11]
Figure 112015069554593-pct00045
(상기 식 중, R12, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-11-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-11-a]
Figure 112015069554593-pct00046
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-11-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-11-b]
Figure 112015069554593-pct00047
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-11-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-11-c]
Figure 112015069554593-pct00048
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VI]
Figure 112015069554593-pct00049
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VI-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VI-a]
Figure 112015069554593-pct00050
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VI-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VI-b]
Figure 112015069554593-pct00051
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-12의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-12]
Figure 112015069554593-pct00052
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-12-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-12-a]
Figure 112015069554593-pct00053
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-12-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-12-b]
Figure 112015069554593-pct00054
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-12-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-12-c]
Figure 112015069554593-pct00055
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VII]
Figure 112015069554593-pct00056
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VII-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VII-a]
Figure 112015069554593-pct00057
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VII-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VII-b]
Figure 112015069554593-pct00058
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-13]
Figure 112015069554593-pct00059
(상기 식 중, R12, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-13-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-13-a]
Figure 112015069554593-pct00060
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-13-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-13-b]
Figure 112015069554593-pct00061
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-13-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-13-c]
Figure 112015069554593-pct00062
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VIII]
Figure 112015069554593-pct00063
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VIII-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VIII-a]
Figure 112015069554593-pct00064
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 VIII-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VIII-b]
Figure 112015069554593-pct00065
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-14의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-14]
Figure 112015069554593-pct00066
(상기 식 중, R12, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-14-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-14-a]
Figure 112015069554593-pct00067
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-14-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-14-b]
Figure 112015069554593-pct00068
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-14-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-14-c]
Figure 112015069554593-pct00069
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 IX]
Figure 112015069554593-pct00070
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IX-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 IX-a]
Figure 112015069554593-pct00071
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IX-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 IX-b]
Figure 112015069554593-pct00072
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-15의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-15]
Figure 112015069554593-pct00073
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-15-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-15-a]
Figure 112015069554593-pct00074
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-15-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-15-b]
Figure 112015069554593-pct00075
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-15-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-15-c]
Figure 112015069554593-pct00076
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 X]
Figure 112015069554593-pct00077
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 X-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 X-a]
Figure 112015069554593-pct00078
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 X-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 X-b]
Figure 112015069554593-pct00079
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-16의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-16]
Figure 112015069554593-pct00080
(상기 식 중, R12, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-16-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-16-a]
Figure 112015069554593-pct00081
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-16-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-16-b]
Figure 112015069554593-pct00082
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-16-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-16-c]
Figure 112015069554593-pct00083
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XI]
Figure 112015069554593-pct00084
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XI-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XI-a]
Figure 112015069554593-pct00085
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XI-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XI-b]
Figure 112015069554593-pct00086
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-17의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-17]
Figure 112015069554593-pct00087
(상기 식 중, R12, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-17-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-17-a]
Figure 112015069554593-pct00088
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-17-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-17-b]
Figure 112015069554593-pct00089
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 A-17-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 A-17-c]
Figure 112015069554593-pct00090
(상기 식 중, R13 및 Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XII]
Figure 112015069554593-pct00091
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XII-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XII-a]
Figure 112015069554593-pct00092
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XII-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XII-b]
Figure 112015069554593-pct00093
(상기 식 중, Ry는 본원에 기술된 바와 같음)
몇몇 구현예에서,
Figure 112015069554593-pct00094
는 단일 결합을 나타낸다. 몇몇 구현예에서,
Figure 112015069554593-pct00095
는 이중 결합을 나타낸다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 수소, Rz 또는 -C(O)Rz인데, 여기서 Rz는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 수소이다. 몇몇 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 비치환 C1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 몇몇 구현예에서, R1은 -C(O)Rz로서, 여기서 Rz는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(O)Rz로서, 여기서 Rz는 비치환 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 아세틸이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6, R7 및 R8은 수소이다. 몇몇 구현예에서, R6, R7 및 R8은 수소이고, R5는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R6, R7 및 R8은 수소이고, R5는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R6, R7 및 R8은 수소이고, R5는 선택적으로 치환된 C1 -3 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R6, R7 및 R8은 수소이고, R5는 메틸이다. 몇몇 구현예에서, R5, R7 및 R8은 수소이고, R6은 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R7 및 R8은 수소이고, R6은 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R7 및 R8은 수소이고, R6은 선택적으로 치환된 C1 -3 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R7 및 R8은 수소이고, R6은 메틸이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6 및 R8은 수소이고, R7은 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6 및 R8은 수소이고, R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6 및 R8은 수소이고, R7은 선택적으로 치환된 C1 -3 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6 및 R8은 수소이고, R7은 메틸이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6 및 R7은 수소이고, R8은 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6 및 R7은 수소이고, R8은 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6 및 R7은 수소이고, R8은 선택적으로 치환된 C1 -3 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5, R6 및 R7은 수소이고, R8은 메틸이다. 몇몇 구현예에서, R5는 수소이다. 몇몇 구현예에서, R5는 할로이다. 특정 구현예에서, R5는 플루오로이다. 몇몇 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 메틸이다. 몇몇 구현예에서, R6은 수소이다. 몇몇 구현예에서, R6은 할로이다. 특정 구현예에서, R6은 플루오로이다. 몇몇 구현예에서, R6은 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R6은 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 특정 구현예에서, R6은 메틸이다. 몇몇 구현예에서, R7은 수소이다. 몇몇 구현예에서, R7은 할로이다. 특정 구현예에서, R7은 플루오로이다. 몇몇 구현예에서, R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R7은 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 특정 구현예에서, R7은 메틸이다. 몇몇 구현예에서, R8은 수소이다. 몇몇 구현예에서, R8은 할로이다. 특정 구현예에서, R8은 플루오로이다. 몇몇 구현예에서, R8은 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R8은 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬이다. 특정 구현예에서, R8은 메틸이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, L은 -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O- 또는 -OC(O)N(R)-인데, 여기서 R은 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -NHC(O)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(C1 -6 알킬)C(O)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(CH3)C(O)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -C(O)N(R)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -C(O)NH-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -C(O)N(C1-6 알킬)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -C(O)N(CH3)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(R)C(O)N(R)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -NHC(O)NH-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -NHC(O)N(R)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(R)C(O)NH-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(CH3)C(O)N(R)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(R)C(O)N(CH3)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(CH3)C(O)N(CH3)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(R)C(O)O-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -NHC(O)O-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(C1 -6 알킬)C(O)O-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -N(CH3)C(O)O-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -OC(O)N(R)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -OC(O)NH-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -OC(O)N(C1-6 알킬)-이다. 몇몇 구현예에서, L은 -OC(O)N(CH3)-이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 특정 구현예에서, R은 수소이다. 몇몇 구현예에서, R은 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R은 치환된 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R은 비치환 C1 -6 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, R은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 몇몇 구현예에서, R은 치환된 C1 -6 알킬이다. 몇몇 구현예에서, R은 비치환 C1 -6 알킬이다. 몇몇 구현예에서, R은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
혼동을 피하기 위해, Ar은 종종 아르곤 원소를 나타내는데 사용되기도 하지만, 본원에 사용된 바와 같은 Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 단일 환 또는 이중 환 방향족 고리를 나타내는데, 여기서 Ar은, 원자가가 허용되는대로, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기와, 본원에 기술된 이의 다양한 구현예로 치환되거나, 또는 Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는 단일 환 또는 이중 환 복소환 고리로서, 여기서 Ar은, 원자가가 허용되는대로, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기와, 본원에 기술된 이의 다양한 구현예로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 치환되지 않는다. 특정 구현예에서, Ar은 1 개 또는 2 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 1 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 2 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 3 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 4 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 5개의 Ry 기로 치환된다.
특정 구현예에서, Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, Ar은 1 개 또는 2 개의 Ry 기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, Ar은 비치환 페닐이다. 특정 구현예에서, Ar은 1 개의 Ry 기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, Ar은 2 개의 Ry 기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, Ar은 3 개의 Ry 기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, Ar은 4 개의 Ry 기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, Ar은 5개의 Ry 기로 치환된 페닐이다.
특정 구현예에서, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴로서, 이는 0 개, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 비치환 5 원 내지 6 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴로서, 1 개 또는 2 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴로서, 1 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 5 원 헤테로아릴(예를 들어, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴)로서, 0 개, 1 개, 2 개 또는 3 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 질소 1 개 내지 3 개를 가지는 6 원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐)로서, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 피리딜로서, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 피리딜로서, 1 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 피리딜로서, 2 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 2 개의 질소를 가지는 6 원 헤테로아릴(예를 들어, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐)로서, 0 개, 1 개, 2 개 또는 3 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 2 개의 질소를 가지는 6 원 헤테로아릴(예를 들어, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐)로서, 1 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 2 개의 질소를 가지는 6 원 헤테로아릴(예를 들어, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐)로서, 2 개의 Ry 기로 치환된다.
특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 8 원 내지 12원 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 비치환 이중 환 방향족 고리이다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 1 개 또는 2 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 1 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 2 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 3 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 4 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 0 개 내지 4 개를 가지는 이중 환 방향족 고리로서, 여기서 Ar은 5개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환된 나프탈렌이다.
특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는 8 원 내지 10 원 이중 환 헤테로아릴로서, 여기서 Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 9원 이중 환 헤테로아릴(예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐)로서, 여기서 Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 10원 이중 환 헤테로아릴 고리(예를 들어, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐)로서, 여기서 Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은 퀴놀린, 벤지미다졸, 벤조피라졸, 퀴녹살린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 이소인돌, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 및 퀴녹살린-2(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 Ry 기로 치환된다. 몇몇 구현예에서, Ar은 퀴놀린으로서, 여기서 Ar은 0 개, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 Ry 기로 치환된다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 특정 구현예에서, Ar은, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는 단일 환 또는 이중 환 복소환 고리로서, 여기서 Ar은, 원자가가 허용되는대로, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환된다. 특정 구현예에서, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환된 단일 환 복소환 고리, 예를 들어 단일 환 5 원 또는 6 원 복소환 고리이다. 특정 구현예에서, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기로 치환된 이중 환 복소환 고리, 예를 들어 6,6-이중 환 또는 5,6-이중 환 복소환 고리이다. 특정 구현예에서, Ar은 결합점이 6 원 고리상에 존재하는 5,6-이중 환 복소환 고리이다. Ar이 5,6-이중 환 복소환 고리인 특정 구현예에서, Ar은 선택적으로 치환된 디하이드로이미다조 피리미디닐 고리이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Ry는 할로, -CN, -NO2, 선택적으로 치환된 지방족기, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA, -N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, -C(O)N(RB)2, -C(O)N(RB)N(RB)2, -OC(O)RA, -OC(O)N(RB)2, -NRBC(O)RA, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBC(O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(O)ORA, -SC(O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)2RA, -SO2RA, -NRBSO2RA 및 -SO2N(RB)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 RA 및 RB는 본원에 기술되어 있다.
몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 할로이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 플루오로이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 클로로이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CN이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 비치환 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 메톡시이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 치환 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -OCH2CH2N(CH3)2이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종 원자 1 개 내지 2 개를 가지는, 선택적으로 치환된 4 원 내지 7 원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHRB로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(CH3)RB로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHRB이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬) 또는 -NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHCH3이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(CH3)2이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2, -NHRB 또는 -N(CH3)RB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는 -(선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)-(C1 -6 알킬 헤테로사이클릴)이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2 또는 -NHRB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2 또는 -NHRB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 4 원 내지 7 원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2 또는 -NHRB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2 또는 -NHRB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 피페리디닐 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐이다.
몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 치환 지방족기이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 비치환 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 비치환 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 치환 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서 1 개 이상의 Ry는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 메틸이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CF3, CHF2 또는 CH2F 이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 벤질이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CH2-아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CH2-헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CH2-헤테로사이클릴이다.
몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)N(RB)2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)NHRB이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)N(RB)2로서, 여기서 RB 기들은 이것들의 개입 원자들과 함께 취하여져 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)N(RB)2로서, 여기서 RB 기들은 이것들의 개입 원자들과 함께 취하여져 선택적으로 치환된 모르폴리닐을 형성한다.
몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2N(RB)2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2NHRB이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2N(RB)2로서, 여기서 어떠한 RB도 수소가 아니다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2NH(C1 -6 알킬) 또는 -SO2N(C1 -6 알킬)2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2N(CH3)2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2N(RB)2로서, 여기서 RB 기들은 이것들의 개입 원자들과 함께 취하여져 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2-모르폴리닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2-피페리디닐, -SO2-피페라지닐 또는 -SO2-피페리디닐이다.
몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2RA이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2RA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2(C1 -6 알킬)이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2CH3이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)RA이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)RA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)(C1 -6 알킬)이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)CH3이다.
몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)C(O)RA이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHC(O)RA이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHC(O)(C1 -6 알킬)이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHC(O)CH3이다.
몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)SO2RA이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHSO2RA이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(C1 -6 알킬)SO2RA이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHSO2(C1 -6 알킬) 또는 -N(C1 -6 알킬)SO2(C1-6 알킬)이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHSO2CH3이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(CH3)SO2CH3이다.
몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자 1 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피롤리디닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 피롤디닐, 하이드록시피롤리디닐 또는 메틸피롤리디닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자 1 개를 가지는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피페리디닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피페르디닐, 선택적으로 치환된 피페라지닐 또는 선택적으로 치환된 모르폴리닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 아세틸피페라지닐, 메틸설포닐피페라지닐, 아지리디닐 또는 메틸아지리디닐이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자 1 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 질소 1 개 내지 3 개를 가지는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 이미다졸릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피리딜이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피리미딜이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 피라졸릴, 메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 메틸이미다졸릴이다.
몇몇 구현예에서, Ry는 -ORA이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -N(RB)2이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -NHRB이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -NHRB로서, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -NHRB로서, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -NHRB로서, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다.
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13은 수소 또는 -OR1일 때; Ar은 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 이중 환 방향족 고리, 선택적으로 치환된 이중 환 복소환 고리 또는 선택적으로 치환된 페닐이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OR1일 때, Ar은 L에 대한 결합점의 베타 위치에서 1 개 이상의 Ry로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OH일 때, Ar은 L에 대한 결합점의 베타 위치에서 1 개 이상의 Ry로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OR1이고; Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OR1이고; Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OR1이고; Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OH이고; Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OR1이고; Ar이 선택적으로 치환된 피리딘 또는 피리미딘일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OR1이고; Ar이 선택적으로 치환된 피리딘 또는 피리미딘일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OR1이고; Ar이 선택적으로 치환된 피리딘 또는 피리미딘일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OH이고; Ar이 선택적으로 치환된 피리딘 또는 피리미딘일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OH이고; Ar이 1 개의 Ry로 치환된 피리딘 또는 피리미딘일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다.
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13 이 수소 또는 -OR1이고; Ar이 단일 환 또는 이중 환 헤테로아릴일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로(예를 들어, F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 티아디아졸릴), 선택적으로 치환된 카르보사이클릴 또는 -SO2N(RB)2이 아닌데, 여기서 RB는 본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13이 수소 또는 -OR1이고; Ar이 단일 환 헤테로아릴일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이 아니다.
화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12이 수소이며; R13이 -OR1이고; Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고; R12가 수소이며; R13이 -OH이고; Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12가 수소이며; R13이 -OR1이고; Ar이 치환된 5 원 헤테로아릴일 때, 각각의 Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고; R12 및 R13이 둘 다 수소이며; Ar이 6 원 헤테로아릴일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 아니다.
화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-일 때, Ar은 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 이중 환 방향족 고리, 선택적으로 치환된 이중 환 복소환 고리 또는 선택적으로 치환된 페닐이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-일 때, Ar은 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 이중 환 방향족 고리, 선택적으로 치환된 이중 환 복소환 고리 또는 선택적으로 치환된 페닐이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-일 때, Ar은, L에 대한 결합점의 베타 위치에서 1 개 이상의 Ry가 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고 R1이 수소일 때, Ar은 L에 대한 결합점의 베타 위치에서 1 개 이상의 Ry가 치환된 6 원 헤테로아릴이다.
화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고 Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry의 각각의 경우는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고 Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry의 각각의 경우는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고; R1이 수소이며; Ar이 치환된 6 원 헤테로아릴일 때, Ry의 각각의 경우는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, R1이 수소일 때, Ar은 치환된 피리딘 또는 피리미딘이고, Ry의 각각의 경우는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, R1이 수소일 때, Ar은 치환된 피리딘 또는 피리미딘이고, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 A에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고, R1이 수소일 때, Ar은 치환된 피리딘 또는 피리미딘이고, Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다.
화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NR-이고, Ar이 단일 환 또는 이중 환 헤테로아릴일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, Ar이 6 원 헤테로아릴일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고, Ar이 6 원 헤테로아릴일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, Ar이 피리딘 또는 피리미딘일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)NH-이고, Ar이 피리딘 또는 피리미딘일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, Ar이 피리딘일 때, Ar은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry로 치환되고, Ry의 각각의 경우는 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, Ar이 1 개의 Ry로 치환된 피리딘일 때, Ry는 할로 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, Ar이 1 개의 Ry로 치환된 피리딘일 때, Ry는 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, Ar이 1 개의 Ry로 치환된 피리미딘일 때, Ry는 선택적으로 치환된 알킬이 아니다. 화학식 I에 관한 몇몇 구현예에서, L이 -C(O)N(R)-이고, Ar이 1 개의 Ry로 치환된 피리미딘일 때, Ry는 C1 -3 알킬이 아니다.
특정 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015069554593-pct00096
Figure 112015069554593-pct00097
Figure 112015069554593-pct00098
및
Figure 112015069554593-pct00099
특정 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015069554593-pct00100
Figure 112015069554593-pct00101
Figure 112015069554593-pct00102
Figure 112015069554593-pct00103
Figure 112015069554593-pct00104
Figure 112015069554593-pct00105
Figure 112015069554593-pct00106
Figure 112015069554593-pct00107
Figure 112015069554593-pct00108
특정 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015069554593-pct00109
Figure 112015069554593-pct00110
Figure 112015069554593-pct00111
Figure 112015069554593-pct00112
Figure 112015069554593-pct00113
Figure 112015069554593-pct00114
Figure 112015069554593-pct00115
Figure 112015069554593-pct00116
Figure 112015069554593-pct00117
Figure 112015069554593-pct00118
Figure 112015069554593-pct00119
특정 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015069554593-pct00120
Figure 112015069554593-pct00121
Figure 112015069554593-pct00122
Figure 112015069554593-pct00123
Figure 112015069554593-pct00124
몇몇 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015069554593-pct00125
Figure 112015069554593-pct00126
몇몇 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015069554593-pct00127
Figure 112015069554593-pct00128
Figure 112015069554593-pct00129
Figure 112015069554593-pct00130
특정 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015069554593-pct00131
Figure 112015069554593-pct00132
Figure 112015069554593-pct00133
특정 구현예에서, Ar은 5,6-융합 이중 환 헤테로아릴 고리계로서, 예를 들어 다음과 같은 것들 중 하나이다:
Figure 112015069554593-pct00134
Figure 112015069554593-pct00135
Figure 112015069554593-pct00136
Figure 112015069554593-pct00137
Figure 112015069554593-pct00138
(여기서, 결합점은, 원자가가 허용되는대로, 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자일 수 있으며, 고리는, 원자자가 허용되는 한, 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기들로 치환될 수 있음).
몇몇 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015069554593-pct00139
Figure 112015069554593-pct00140
Figure 112015069554593-pct00141
Figure 112015069554593-pct00142
Figure 112015069554593-pct00143
(상기의 것들 각각은, 원자가가 허용되는대로, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Ry 기들로 선택적으로 치환될 수 있음).
특정 구현예에서, Ar은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(즉, 선택적으로 치환된 디하이드로이미다조 피리미디닐)이다:
Figure 112015069554593-pct00144
특정 구현예에서, Ar은 하기 화학식의 것들 중 임의의 하나가 아니다:
Figure 112015069554593-pct00145
(상기 식 중, Ry는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같음).
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Rx는 할로, -CN, 선택적으로 치환된 지방족기, -OR' 및 -N(R")2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 할로이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 플루오로이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 -CN이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 메틸이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 -CF3이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 -OR' 또는 -N(R")2이다. 특정 구현예에서, Rx는 -OR' 또는 -N(R")2가 아니다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Rx는 -OCH3이다. 특정 구현예에서, Rx는 -OCH3가 아니다.
상기 개시 내용으로부터 일반적으로 이해되는 바와 같이, 고리계
Figure 112015069554593-pct00146
는 융합된 이중 환 고리계, 즉 질소 함유 고리에 융합된 페닐 고리인데, 여기서 모 부에 대한 결합점은 질소상에 존재하고, 융합된 이중 환 계는 (Rx)n(식 중, n 및 Rx는 본원에 정의된 바와 같음)으로 선택적으로 치환된이다. 일반적으로 이해되는 바와 같이, 페닐 고리와 질소 함유 고리의 원자들 각각은 독립적으로, 원자가가 허용되는대로, Rx로 선택적으로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 융합된 이중 환 고리계는 1 개 이상의 Rx로 선택적으로 치환되는데, 다만 질소 함유 고리가 질소에 대하여 알파 위치들 중 어느 하나에서 치환될 때, Rx는 -C(=O)Rx1이 아닌데, 여기서 Rx1은 선택적으로 치환된 지방족기, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -ORA, -N(RB)2 또는 -SRA이고, RA 및 RB는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, 질소 함유 고리는 Rx 치환기를 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 페닐 고리의 원자들만이 1 개 이상의 Rx로 선택적으로 치환된이다.
특정 구현예에서, 질소 함유 고리는 선택적으로 치환되고, 융합된 이중 환 고리계는 다음과 같은 화학식들을 가진다:
Figure 112015069554593-pct00147
(상기 식 중, Rx는 본원에 정의된 바와 같으며, n1은 0, 1, 2, 3 또는 4임).
그러므로 당업자는 Rx 기가 테트라하이드로이소퀴놀린 고리 또는 디하이드로이소퀴놀린 고리 상의 어느 곳에든 결합될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 구현예에서, Rx 기는 테트라하이드로이소퀴놀린 고리 또는 디하이드로이소퀴놀린 고리의 페닐에 결합된다. 특정 구현예에서, Rx 기는 테트라하이드로이소퀴놀린 고리 또는 디하이드로이소퀴놀린 고리의 테트라하이드로피리딘 부분 또는 디하이드로피리딘 부분에 결합된다. 특정 구현예에서, Rx 기는 테트라하이드로이소퀴놀린(또는 디하이드로이소퀴놀린) 고리의 테트라하이드로피리딘(또는 디하이드로피리딘) 부분과 페닐 부분 둘 다에 결합된다. 예를 들어 이하에 나타낸 구조들을 참조한다:
Figure 112015069554593-pct00148
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XIV]
Figure 112015069554593-pct00149
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 특정 구현예에서, n은 0이다. 특정 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XV]
Figure 112015069554593-pct00150
[화학식 XVI]
Figure 112015069554593-pct00151
[화학식 XVII]
Figure 112015069554593-pct00152
[화학식 XVIII]
Figure 112015069554593-pct00153
(상기 식 중, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII에 대한 각각의 Ry는 독립적으로 본원에 기술된 바와 같음)
화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII에 관한 몇몇 구현예에서, 질소 함유 헤테로아릴부가 오로지 1 개의 치환기 Ry만을 가질 때, 이 Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아님이 이해된다. 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII에 관한 몇몇 구현예에서, 질소 함유 헤테로아릴부가 오로지 1 개의 치환기 Ry만을 가질 때, 이 Ry는 할로(예를 들어, F 또는 Cl) 또는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필)이 아니다. 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII에 관한 몇몇 구현예에서, 질소 함유 헤테로아릴이 오로지 1 개의 치환기 Ry만을 가질 때, 이 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB는 본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같다. 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII에 관한 몇몇 구현예에서, 질소 함유 헤테로아릴이 오로지 1 개의 치환기 Ry만을 가질 때, 이 Ry는 -N(RB)2이고, 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII에 관한 몇몇 구현예에서, 질소 함유 헤테로아릴이 오로지 1 개의 치환기 Ry만을 가질 때, 이 Ry는 -NHRB인데, 여기서 RB는 본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같다. 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII에 관한 몇몇 구현예에서, 질소 함유 헤테로아릴이 오로지 1 개의 치환기 Ry만을 가질 때, 이 Ry는 -NHRB인데, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a의 화합물 또는 이의 약학으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XV-a]
Figure 112015069554593-pct00154
[화학식 XVI-a]
Figure 112015069554593-pct00155
[화학식 XVII-a]
Figure 112015069554593-pct00156
[화학식 XVIII-a]
Figure 112015069554593-pct00157
(상기 식 중, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 본원에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같음)
몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 카르보사이클릴), -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴) 또는 -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴)이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -NHRB이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -NHRB로서, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -NHRB로서, 여기서 RB는 -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 카르보사이클릴)-, -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)- 또는 -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴)-이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -NHRB로서, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -NHRB로서, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -NHRB로서, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -N(CH3)RB이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -N(CH3)RB로서, 여기서 RB는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -N(CH3)RB로서, 여기서 RB는 -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 카르보사이클릴)-, -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)- 또는 -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴)-이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다. 몇몇 구현예에서, 예를 들어 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a 또는 화학식 XVIII-a에 대한 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다.
화학식 XV-a에 관한 특정 구현예에서, Ry는 -N(RB)2인 하기 화학식 XV-a-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-a-1]
Figure 112015069554593-pct00158
(상기 식 중, RB는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같음)
특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XV-a-1에 관한 특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB가 수소인 하기 화학식 XV-a-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-a-2]
Figure 112015069554593-pct00159
(상기 식 중, RB는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같음)
화학식 XV-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리이다. 화학식 XV-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리이다. 화학식 XV-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XV-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 복소환 고리인 하기 화학식 XV-a-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-a-3]
Figure 112015069554593-pct00160
(상기 식 중, a 및 b의 각각의 경우는 독립적으로 1 또는 2이고, X는 -C(RXC)2-, -O-, -S- 또는 -NRXN-이며, RXC의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이고; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이다. 특정 구현예에서, X는 -O-이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 NRXN-인데, 여기서 RXN는 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)RXA인데, 여기서 RXA는 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NRXN-인데, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)RXA인데, 여기서 RXA는 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O-이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -NC(=O)CH3이다.
화학식 XV-a-3에 관한 특정 구현예에서, a 및 b가 2인 하기 화학식 XV-a-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-a-4]
Figure 112015069554593-pct00161
(상기 식 중, X는 -C(RXC)2-, -O-, -S- 또는 -NRXN-이고; RXC의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이고; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, X는 -O-이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, X는 -NC(=O)CH3이다.
화학식 XV-a-4에 관한 특정 구현예에서, X가 -NRXN-인 하기 화학식 XV-a-5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-a-5]
Figure 112015069554593-pct00162
(상기 식 중, RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이고; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 메틸이다.
화학식 XV-a-5에 관한 특정 구현예에서, -NRXN이 -C(=O)RXA인 하기 화학식 XV-a-6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-a-6]
Figure 112015069554593-pct00163
(상기 식 중, RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, RXA는 메틸이다.
화학식 XVII-a에 관한 특정 구현예에서, Ry가 -N(RB)2인 하기 화학식 XVII-a-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-1]
Figure 112015069554593-pct00164
(상기 식 중, RB는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같음)
특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XVII-a-1에 관한 특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB가 수소인 하기 화학식 XVII-a-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-2]
Figure 112015069554593-pct00165
(상기 식 중, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리임)
화학식 XV-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리이다. 화학식 XV-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XVII-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB가 선택적으로 치환된 복소환 고리인 하기 화학식 XVII-a-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-3]
Figure 112015069554593-pct00166
(상기 식 중, a 및 b의 각각의 경우는 독립적으로 1 또는 2이고, X는 -C(RXC)2-, -O-, -S- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXC의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이며; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이다. 특정 구현예에서, X는 -O-이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NRXN-이며, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)RXA이며, RXA는 상기에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NRXN-이며, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)RXA이고, RXA는 상기에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O-이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -NC(=O)CH3이다.
화학식 XVII-a-3에 관한 특정 구현예에서, a 및 b가 1인 하기 화학식 XVII-a-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-4]
Figure 112015069554593-pct00167
(상기 식 중, X는 -C(RXC)2-, -O-, -S- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXC의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이며; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, X는 -O-이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, X는 -NC(=O)CH3이다.
화학식 XVII-a-4에 관한 특정 구현예에서, X가 -NRXN-인 하기 화학식 XVII-a-5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-5]
Figure 112015069554593-pct00168
(상기 식 중, RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이고; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 메틸이다.
화학식 XVII-a-5에 관한 특정 구현예에서, -NRXN-이 -C(=O)RXA인 하기 화학식 XVII-a-6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-6]
Figure 112015069554593-pct00169
(상기 식 중, RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, RXA는 메틸이다.
화학식 XVII-a-4에 관한 특정 구현예에서, X가 -NRXN-인 하기 화학식 XVII-a-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-7]
Figure 112015069554593-pct00170
화학식 XVII-a-3에 관한 특정 구현예에서, a 및 b가 2인 하기 화학식 XVII-a-8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-8]
Figure 112015069554593-pct00171
(상기 식 중, X는 -C(RXC)2-, -O-, -S- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXC의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이며; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이틀릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, X는 -O-이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, X는 -NC(=O)CH3이다.
화학식 XVII-a-8에 관한 특정 구현예에서, X가 -NRXN-인 하기 화학식 XVII-a-9의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-9]
Figure 112015069554593-pct00172
(상기 식 중, RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이고; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, RXN은 -C(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 메틸이다.
화학식 XVII-a-9에 관한 특정 구현예에서, -NRXN-이 -C(=O)RXA인 하기 화학식 XVII-a-10의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-a-10]
Figure 112015069554593-pct00173
(상기 식 중, RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, RXA는 메틸이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XVII-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XVII-b]
Figure 112015069554593-pct00174
(상기 식 중, Ry의 각각의 경우는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같음)
화학식 XVII-b에 관한 특정 구현예에서, Ry중 1 개 이상이 -N(RB)2인 하기 화학식 XVII-b-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XVII-b-1]
Figure 112015069554593-pct00175
(상기 식 중, Ry 및 RB의 각각의 경우는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같음)
특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XVII-b-1에 관한 특정 구현예에서, RB중 1 개 이상이 수소인 하기 화학식 XVII-b-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 XVII-b-2]
Figure 112015069554593-pct00176
(상기 식 중, Ry 및 RB는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같음)
특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리이다. 화학식 XV-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리이다. 화학식 XV-a-2에 관한 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XVII-b-2에 관한 특정 구현예에서, RB가 선택적으로 치환된 복소환 고리인 하기 화학식 XVII-b-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 XVII-b-3]
Figure 112015069554593-pct00177
(상기 식 중, a 및 b의 각각의 경우는 독립적으로 1 또는 2이고, X는 -C(RXC)2-, -O-, -S- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXC의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이며; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이다. 특정 구현예에서, X는 -O-이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O-이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -NC(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XV-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XV-b]
Figure 112015069554593-pct00178
(상기 식 중, 각각의 Ry는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같음)
화학식 XV-b에 관한 특정 구현예에서, Ry 중 1 개 이상이 -N(RB)2인 하기 화학식 XV-b-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-b-1]
Figure 112015069554593-pct00179
(상기 식 중, Ry 및 RB는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XV-b-1에 관한 특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB가 수소인 하기 화학식 XV-b-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-b-2]
Figure 112015069554593-pct00180
(상기 식 중, Ry 및 RB는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리이다. 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리이다. 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XV-b-2에 관한 특정 구현예에서, RB가 선택적으로 치환된 복소환 고리인 하기 화학식 XV-b-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 XV-b-3]
Figure 112015069554593-pct00181
(상기 식 중, a 및 b의 각각의 경우는 독립적으로 1 또는 2이고, X는 -C(RXC)2-, -O-, -S- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXC의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이며; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이다. 특정 구현예에서, X는 -O-이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 상기에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O-이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -NC(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XV-c인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 XV-c]
Figure 112015069554593-pct00182
(상기 식 중, 각각의 Ry는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같음)
화학식 XV-c에 관한 특정 구현예에서, Ry 중 1 개 이상이 -N(RB)2인 하기 화학식 XV-c-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-c-1]
Figure 112015069554593-pct00183
(상기 식 중, Ry 및 RB는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 4 원 내지 6 원 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XV-c-1에 관한 특정 구현예에서, 1 개 이상의 RB가 수소인 하기 화학식 XV-c-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-c-2]
Figure 112015069554593-pct00184
(상기 식 중, Ry 및 RB는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같음)
특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리이다. 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 탄소환 고리 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 탄소환 고리이다. 특정 구현예에서, RB는 선택적으로 치환된 복소환 고리, 예를 들어 4 원 내지 6 원의 선택적으로 치환된 복소환 고리이다.
화학식 XV-c-2에 관한 특정 구현예에서, RB가 선택적으로 치환된 복소환 고리인 하기 화학식 XV-c-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 XV-c-3]
Figure 112015069554593-pct00185
(상기 식 중, a 및 b의 각각의 경우는 독립적으로 1 또는 2이고, X는 -C(RXC)2-, -O-, -S- 또는 -NRXN-으로서, 여기서 RXC의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; RXN은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이며; RXA는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이다. 특정 구현예에서, X는 -O-이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 본원에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 선택적으로 치환된 알킬, -C(=O)RXA 또는 질소 보호기이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, X는 -NRXN-으로서, 여기서 RXN은 -C(=O)RXA이고, RXA는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NRXN으로서, 여기서 RXN은 본원에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)RXA로서, 여기서 RXA는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NRXN으로서, 여기서 RXN은 본원에 일반적으로 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 1이고; X는 -O-이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -O- 또는 -NC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, a 및 b는 둘 다 2이고; X는 -NC(=O)CH3이다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XVII-a-3의 화합물이다.
[화학식 XVII-a-3]
Figure 112015069554593-pct00186
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 XVII-a-3의 화합물의 염화수소산염이다.
[화학식 XVII-a-3]
Figure 112015069554593-pct00187
예를 들어, 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 관한 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 유리 염기 형태의 것이다. 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 관한 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 하고 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 약학적으로 허용 가능한 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 생성된다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 약학적으로 허용 가능한 염은 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포산염, 캄포설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토비온산염, 젖산염, 라우르산염, 황산라우릴, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 팜산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크린산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 주석산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염 또는 발레르산염이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 약학적으로 허용 가능한 염은 염화수소산염이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 약학적으로 허용 가능한 염은 주석산염이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 약학적으로 허용 가능한 염은 모노주석산염이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 약학적으로 허용 가능한 염은 산성 주석산염이다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 다음과 같은 화학식들 중 하나를 가지는 것이다:
Figure 112015069554593-pct00188
Figure 112015069554593-pct00189
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 다음과 같은 화학식의 화합물들 중 하나의 염화수소산염이다:
Figure 112015069554593-pct00190
Figure 112015069554593-pct00191
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 다음과 같은 화학식의 화합물들 중 하나의 주석산염이다:
Figure 112015069554593-pct00192
Figure 112015069554593-pct00193
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 이의 모노주석산염이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 이의 산성 주석산염이다.
예를 들어 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 할로이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 플루오로이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 클로로이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CN이다.
예를 들어, 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 카르보사이클릴)-, -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)- 또는 -(선택적으로 치환된 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴)-이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 비치환 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 메톡시이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -OCH2CH2N(CH3)2이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 4 원 내지 7 원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 피페리디닐 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -ORA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
예를 들어, 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHRB이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHRB로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬) 또는 -NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHCH3이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(CH3)2이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(CH3)2RB로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHRB이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(C1 -6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬) 또는 -NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2, -NHRB 또는 -N(CH3)RB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2, -NHRB 또는 -N(CH3)RB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 4 원 내지 7 원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2, -NHRB 또는 -N(CH3)RB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2, -NHRB 또는 -N(CH3)RB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는 선택적으로 치환된 피페리디닐 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2, -NHRB 또는 -N(CH3)RB로서, 여기서 1 개 이상의 RB는 -(선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)-(C1 -6 알킬-헤테로사이클릴)이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)2로서, 여기서 RB 하나는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고, RB 다른 하나는 C1 -4 알킬이다.
예를 들어 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 치환된 지방족기이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 비치환 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 비치환 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 메틸이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CF3, CHF2 또는 CH2F이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 추가 치환된 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 벤질이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-(선택적으로 치환된 아릴)이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴)이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -(C1 -6 알킬)-헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CH2-아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CH2-헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -CH2-헤테로사이클릴이다.
예를 들어, 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)N(RB)2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)NHRB이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)N(RB)2로서, 여기서 RB 기들은 이것들의 개입 원자들과 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)N(RB)2로서, 여기서 RB 기들은 이것들의 개입 원자들과 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 모르폴리닐을 형성한다.
예를 들어 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2N(RB)2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2NHRB이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2NH2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2N(RB)2로서, 여기서 RB 중 어느 것도 수소가 아니다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2NH(C1 -6 알킬) 또는 -SO2N(C1 -6 알킬)2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2N(CH3)2이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2N(RB)2로서, 여기서 RB 기들은 이것들의 개입 원자들과 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2-모르폴리닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2-피페리디닐, -SO2-피페라지닐 또는 -SO2-피페리디닐이다.
예를 들어, 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2RA이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2RA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2(C1-6 알킬)이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -SO2CH3이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)RA이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)RA로서, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 지방족기이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)(C1 -6 알킬)이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -C(O)CH3이다.
예를 들어, 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)C(O)RA이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHC(O)RA이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHC(O)(C1 -6 알킬)이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHC(O)CH3이다.
예를 들어, 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(RB)SO2RA이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHSO2RA이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(C1 -6 알킬)SO2RA이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHSO2(C1 -6 알킬) 또는 -N(C1 -6 알킬)SO2(C1-6 알킬)이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -NHSO2CH3이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 -N(CH3)SO2CH3이다.
예를 들어, 화학식 A 및 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c에 대한 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자 1 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피롤리디닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 피롤디닐, 하이드록시피롤리디닐 또는 메틸피롤리디닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자 1 개를 가지는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피페리디닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피페르디닐, 선택적으로 치환된 피페라지닐 또는 선택적으로 치환된 모르폴리닐이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 아세틸피페라지닐, 메틸설포닐피페라지닐, 아지리디닐 또는 메틸아지리디닐이다. 몇몇 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 1 개 내지 3 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자 1 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 2 개를 가지는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 1 개 내지 3 개의 질소를 가지는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 이미다졸릴이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피리딜이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 선택적으로 치환된 피리미딜이다. 특정 구현예에서, 1 개 이상의 Ry는 피라졸릴, 메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 메틸이미다졸릴이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, RA1 및 RA2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬, 치환 또는 비치환 아실 또는 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 -CH(CF3)CH3이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 아실이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 아세틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 CH3SO2-이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 수소이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 -CH(CF3)CH3이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 치환 또는 비치환 아실이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 아세틸이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA2는 CH3SO2-이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이고, RA2는 수소이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이고, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이고, RA2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이고, RA2는 -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 -CH(CF3)CH3이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이고, RA2는 치환 또는 비치환 아실이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이고, RA2는 아세틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이고, RA2는 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 수소이고, RA2는 CH3SO2-이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이고, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이고, RA2는 메틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이고, RA2는 에틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이고, RA2는 n-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이고, RA2는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이고, RA2는 치환 또는 비치환 아실이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이고, RA2는 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 메틸이고, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 메틸이고, RA2는 메틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 메틸이고, RA2는 에틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 메틸이고, RA2는 n-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 메틸이고, RA2는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 메틸이고, RA2는 치환 또는 비치환 아실이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 메틸이고, RA2는 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 에틸이고, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 에틸이고, RA2는 메틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 에틸이고, RA2는 에틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 에틸이고, RA2는 n-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 에틸이고, RA2는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 에틸이고, RA2는 치환 또는 비치환 아실이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 에틸이고, RA2는 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 n-프로필이고, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 n-프로필이고, RA2는 메틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 n-프로필이고, RA2는 에틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 n-프로필이고, RA2는 n-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 n-프로필이고, RA2는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 n-프로필이고, RA2는 치환 또는 비치환 아실이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 n-프로필이고, RA2는 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 이소-프로필이고, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 이소-프로필이고, RA2는 메틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 이소-프로필이고, RA2는 에틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 이소-프로필이고, RA2는 n-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 이소-프로필이고, RA2는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 이소-프로필이고, RA2는 치환 또는 비치환 아실이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 이소-프로필이고, RA2는 질소 보호기이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 치환 또는 비치환 아실이고, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 질소 보호기이고, RA2는 치환 또는 비치환 C1 -3 알킬이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 질소 보호기이고, RA2는 메틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 질소 보호기이고, RA2는 에틸이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 질소 보호기이고, RA2는 n-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 질소 보호기이고, RA2는 이소-프로필이다. 몇몇 구현예에서, RA1은 질소 보호기이고, RA2는 질소 보호기이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, RA1 및 RA2는 개입 질소 원자와 함께 취하여져, 치환 또는 비치환 3 원 내지 6 원 복소환 고리를 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, RA1 및 RA2는 개입 질소 원자와 함께 취하여져, 치환 또는 비치환 아제티딘을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, RA1 및 RA2는 개입 질소 원자와 함께 취하여져, 치환 또는 비치환 피롤리딘을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, RA1 및 RA2는 개입 질소 원자와 함께 취하여져, 치환 또는 비치환 피페리딘을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, RA1 및 RA2는 개입 질소 원자와 함께 취하여져, 치환 또는 비치환 피페라진을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, RA1 및 RA2는 개입 질소 원자와 함께 취하여져, 치환 또는 비치환 모르폴린을 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식들 중 임의의 하나를 가지지 않는 것이다:
Figure 112015069554593-pct00194
Figure 112015069554593-pct00195
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 표 1A에 나열된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[표 1A]
Figure 112015069554593-pct00196
Figure 112015069554593-pct00197
Figure 112015069554593-pct00198
Figure 112015069554593-pct00199
Figure 112015069554593-pct00200
Figure 112015069554593-pct00201
Figure 112015069554593-pct00202
Figure 112015069554593-pct00203
Figure 112015069554593-pct00204
Figure 112015069554593-pct00205
Figure 112015069554593-pct00206
Figure 112015069554593-pct00207
Figure 112015069554593-pct00208
Figure 112015069554593-pct00209
Figure 112015069554593-pct00210
Figure 112015069554593-pct00211
Figure 112015069554593-pct00212
Figure 112015069554593-pct00213
Figure 112015069554593-pct00214
Figure 112015069554593-pct00215
Figure 112015069554593-pct00216
Figure 112015069554593-pct00217
Figure 112015069554593-pct00218
Figure 112015069554593-pct00219
Figure 112015069554593-pct00220
Figure 112015069554593-pct00221
Figure 112015069554593-pct00222
Figure 112015069554593-pct00223
Figure 112015069554593-pct00224
Figure 112015069554593-pct00225
Figure 112015069554593-pct00226
Figure 112015069554593-pct00227
Figure 112015069554593-pct00228
Figure 112015069554593-pct00229
Figure 112015069554593-pct00230
Figure 112015069554593-pct00231
Figure 112015069554593-pct00232
Figure 112015069554593-pct00233
Figure 112015069554593-pct00234
Figure 112015069554593-pct00235
Figure 112015069554593-pct00236
Figure 112015069554593-pct00237
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 표 1B에 나열된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[표 1B]
Figure 112015069554593-pct00238
Figure 112015069554593-pct00239
Figure 112015069554593-pct00240
Figure 112015069554593-pct00241
Figure 112015069554593-pct00242
Figure 112015069554593-pct00243
Figure 112015069554593-pct00244
Figure 112015069554593-pct00245
Figure 112015069554593-pct00246
Figure 112015069554593-pct00247
Figure 112015069554593-pct00248
Figure 112015069554593-pct00249
Figure 112015069554593-pct00250
Figure 112015069554593-pct00251
Figure 112015069554593-pct00252
Figure 112015069554593-pct00253
Figure 112015069554593-pct00254
Figure 112015069554593-pct00255
Figure 112015069554593-pct00256
Figure 112015069554593-pct00257
Figure 112015069554593-pct00258
Figure 112015069554593-pct00259
Figure 112015069554593-pct00260
Figure 112015069554593-pct00261
Figure 112015069554593-pct00262
Figure 112015069554593-pct00263
Figure 112015069554593-pct00264
Figure 112015069554593-pct00265
Figure 112015069554593-pct00266
Figure 112015069554593-pct00267
Figure 112015069554593-pct00268
Figure 112015069554593-pct00269
Figure 112015069554593-pct00270
Figure 112015069554593-pct00271
Figure 112015069554593-pct00272
Figure 112015069554593-pct00273
Figure 112015069554593-pct00274
Figure 112015069554593-pct00275
Figure 112015069554593-pct00276
Figure 112015069554593-pct00277
Figure 112015069554593-pct00278
Figure 112015069554593-pct00279
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 표 1C에 나열되어 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[표 1C]
Figure 112015069554593-pct00280

특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 표 1D에 나열된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[표 1D]
Figure 112015069554593-pct00281

특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 표 1E에 나열된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[표 1E]
Figure 112015069554593-pct00282
Figure 112015069554593-pct00283
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 표 1F에 나열된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[표 1F]
Figure 112015069554593-pct00284

특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 표 1G에 나열된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[표 1G]
Figure 112015069554593-pct00285
Figure 112015069554593-pct00286
Figure 112015069554593-pct00287
Figure 112015069554593-pct00288
Figure 112015069554593-pct00289
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 PRMT5를 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 야생형 PRMT5를 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 돌연변이체 PRMT5를 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 예를 들어 본원에 기술된 분석법에서 측정된 바와 같이 PRMT5를 억제한다. 특정 구현예에서, PRMT5는 인간으로부터 유래한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 PRMT5를 IC50 10 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 PRMT5를 IC50 1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 PRMT5를 IC50 0.1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 내 PRMT5를 EC50 10 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 내 PRMT5를 EC50 1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 내 PRMT5를 EC50 0.1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 증식을 EC50 10 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 증식을 EC50 1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 증식을 EC50 0.1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 다른 메틸기 전이 효소에 비하여, PRMT5에 대해 선택적이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 1 개 이상의 다른 메틸기 전이 효소에 비하여, PRMT5에 대해 약 10 배 이상, 약 20 배 이상, 약 30 배 이상, 약 40 배 이상, 약 50 배 이상, 약 60 배 이상, 약 70 배 이상, 약 80 배 이상, 약 90 배 이상 또는 약 100 배 이상 선택적이다.
PRMT5는 야생형 PRMT5 또는 PRMT5의 임의의 돌연변이체 또는 변이체일 수 있음이 당업자들에 의해 이해될 것이다.
몇몇 구현예에서, PRMT5의 돌연변이체 또는 변이체는 1 개 이상의 돌연변이(예를 들어, 보존적 치환)를 포함한다. 몇몇 구현예에서, PRMT5 점 돌연변이체가 본원에 제공된다. 몇몇 구현예에서, PRMT5 점 돌연변이체는, 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대한 상동성 정도가 약 80% 이상, 예를 들어 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 97% 이상인 아미노산 서열을 가진다. 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대한 상동성 정도가 약 80% 이상, 예를 들어 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 97% 이상인 단백질이 추가로 제공된다.
특정 구현예에서, PRMT5는 동형체(isoform) A(유전자 은행 승인 번호 NP006100)(서열 번호 1)이다:
Figure 112015069554593-pct00290
특정 구현예에서, PRMT5는 동형체 B(유전자 은행 승인 번호 NP001034708)(서열 번호 2)이다:
Figure 112015069554593-pct00291
Figure 112015069554593-pct00292
특정 구현예에서, PRMT5는 전사 변이체 1(유전자 은행 승인 번호 NM_006109)이다.
본 개시 내용은, 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 본원에 기술된 바와 같이 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물들 또는 이것들의 염들은 다양한 형태, 예를 들어 비결정형, 수화물, 용매화물 또는 다형체로서 존재할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 본원에 기술된 화합물을 2 개 이상 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 약학 조성물 중 유효량만큼 제공된다. 특정 구현예에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 PRMT5를 억제하는데 유효한 양이다. 특정 구현예에서, 유효량은 PRMT5 매개 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 구현예에서, 유효량은 예방학적 유효량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 PRMT5 매개 질환을 예방하는데 유효한 양이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c의 화합물을 포함하며, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는데, 여기서 상기 화합물은 유리 염기 형태의 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하위 군, 예를 들어 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XV-a, 화학식 XVI-a, 화학식 XVII-a, 화학식 XVII-b, 화학식 XVIII-a, 화학식 XV-b 또는 화학식 XV-c의 화합물을 포함하며, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는데, 여기서 상기 화합물은 본원에 일반적으로 정의된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 가진다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물의 염화수소산염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물의 주석산염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물의 모노주석산염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물의 산성 주석산염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 기술된 화합물의 모노주석산염 및 산성 주석산염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 유리 염기 형태를 가지는 본원에 기술된 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 다음과 같은 화학식들중 하나의 화합물을 유리 염기 형태로 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
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특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 다음과 같은 화학식들 중 하나의 화합물을, 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
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Figure 112015069554593-pct00296
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 다음과 같은 화학식들 중 하나의 화합물의 염화수소산염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
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Figure 112015069554593-pct00298
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 다음과 같은 화학식들 중 하나의 화합물의 주석산염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
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특정 구현예에서, 주석산염은 모노주석산염이다. 임의의 구체에에서, 주석산염은 산성 주석산염이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 모노주석산염과 본 발명의 화합물의 산성 주석산염을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 부형제는, 원하는 구체적 투여형에 적합하도록, 임의 및 모든 용매, 희석제 또는 기타 다른 액체 비이클, 분산액, 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제 및 윤활제 등을 포함한다. 약학 조성물 제제들을 제형화 및/또는 제조함에 있어서 일반적인 고려 사항들은, 예를 들어 문헌[Remington ? Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), and Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 확인될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 제약업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 이와 같은 제조 방법은, 본원에 기술된 화합물("활성 성분")을 담체 및/또는 1 개 이상의 기타 다른 보조 성분들과 합한 다음, 필요 및/또는 요망에 따라서, 상기 생성물을 원하는 단일 투여 단위 또는 복수 투여 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약학 조성물은 단일 단위 투여량 및/또는 단일 단위 투여량들 다수 개로서 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 피험체에 투여될 활성 성분의 투여량, 및/또는 이와 같은 투여량의 편리한 분할량, 예를 들어 이와 같은 투여량의 2분의 1 또는 3분의 1과 같다.
본 개시 내용의 약학 조성물 중 활성 성분, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은, 치료될 피험체의 동일성, 크기 및/또는 상태에 따라서 달라질 것이며, 또한 조성물이 투여될 경로에 따라서도 달라질 것이다. 예를 들어 본 발명의 조성물은 활성 성분을 0.1% 내지 100%(w/w) 포함할 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물의 제조에 사용되는, 약학적으로 허용 가능한 부형제로서는, 비활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예를 들어 코코아 버터와 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제도 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다.
예시적 희석제로서는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산2칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 무수 전분, 옥수수 전분, 분당 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제로서는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 전분 글리콜산나트륨, 점토, 알긴산, 구아검, 감귤 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재, 천연 해면, 양이온 교환 수지, 탄산칼슘, 규산염, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 나트륨 카복시메틸 전분(전분 글리콜산나트륨), 카복시메틸 셀룰로스, 가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화 전분(전분 1500), 미세 결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄(비검(Veegum)), 라우릴황산나트륨, 4 차 암모늄 화합물 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 계면활성제 및/또는 유화제로서는, 천연 유화제(예를 들어, 아카시아, 아가, 알긴산, 알긴산나트륨, 트래거칸트, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 잔탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드성 점토(예를 들어, 벤토나이트(규산알루미늄) 및 비검(규산마그네슘알루미늄)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예를 들어, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 모노스테아르산트리아세틴, 디스테아르산에틸렌글리콜, 모노스테아르산글리세릴 및 모노스테아르산프로필렌글리콜, 폴리비닐 알코올), 카르보머(예를 들어, 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체 및 카복시비닐 중합체), 캐러기난, 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 분말 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 솔비탄모노라우르산폴리옥시에틸렌(트윈 20(Tween 20)), 폴리옥시에틸렌 솔비탄(트윈 60), 솔비탄모노올레산 폴리옥시에틸렌(트윈 80), 모노팔미트산솔비탄(스판 40(Span 40)), 모노스테아르산솔비탄(스판 60), 트리스테아르산솔비탄(스판 65), 모노올레산글리세릴, 모노올레산솔비탄(스판 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들어, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌(Myrj 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리에톡시화 피마자유, 스테아르산폴리옥시에틸렌 및 솔루톨(Solutol)), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들어, 크레모포(Cremophor)™), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(Brij 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 모노라우르산디에틸렌글리콜, 올레산트리에탄올아민, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 올레산에틸, 올레산, 라우르산에틸, 라우릴황산나트륨, 플루로닉 F68(Pluronic F68), 폴록사머 188(Poloxamer 188), 브롬화세트리모늄, 염화세틸피리디늄, 염화벤잘코늄, 나트륨 도쿠세이트 및/또는 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 결합제로서는 전분(예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 고무(예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스(Irish moss) 추출물, 판워 고무(panwar gum), 가티 고무, 이사폴 껍질의 점질물, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 미세 결정질 셀룰로스, 아세트산셀룰로스, 폴리(비틸-피롤리돈), 규산마그네슘알루미늄(비검) 및 잎갈 나무 아라보갈락탄), 알긴산염, 폴리산화에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴산염, 왁스, 물, 알코올 및/또는 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 보존제로서는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물성 보존제, 항진균성 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제 및 기타 다른 보존제를 포함한다.
예시적 항산화제로서는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 팔미트산아코빌, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 갈산프로필, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨을 포함한다.
예시적 킬레이트제로서는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염과 수화물(예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산2나트륨, 에데트산3나트륨, 에데트산칼슘2나트륨 및 에데트산2칼륨 등), 시트르산 및 이의 염과 수화물(예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 이의 염과 수화물, 말산 및 이의 염과 수화물, 인산 및 이의 염과 수화물, 그리고 주석산 및 이의 염과 수화물을 포함한다. 예시적 항미생물성 보존제로서는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리마이드, 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로로자일레놀, 크레솔, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미두레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸알코올, 페닐질산수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살을 포함한다.
예시적 항진균성 보존제로서는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르빈산을 포함한다.
예시적 알코올 보존제로서는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조산염 및 페닐에틸알코올을 포함한다. 예시적 산성 보존제로서는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 탈수소아세트산, 아스코르브산, 소르빈산 및 피트산을 포함한다.
기타 다른 보존제로서는 토코페롤, 아세트산토코페롤, 메실산데테록심, 세트리마이드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 라우릴황산나트륨(SLS), 라우릴에테르황산나트륨(SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글라이던트 플러스(Glydant Plus), 페노닙(Phenonip), 메틸파라벤, 저멀 115(Germall 115), 저마벤 II(Germaben II), 네올론(Neolone), 케이톤(Kathon) 및 유자일(Euxyl)을 포함한다. 특정 구현예에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 구현예에서, 보존제는 킬레이트제이다.
예시적 완충제로서는 시트르산염 완충 용액, 아세트산염 완충 용액, 인산염 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비온산칼슘, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 프로판산, 레불론산칼슘, 펜탄산, 2염기성 인산칼슘, 인산, 3염기성 인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 2염기성 인산칼륨, 1염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 젖산나트륨, 2염기성 인산나트륨, 1염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 무발열원수, 등장성 염수, 링거 용액, 에틸 알코올 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 윤활제로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 베헨산글리세릴, 수소화 식물성유, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 루신, 라우릴황산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 천연유로서는 아몬드유, 행인유, 아보카도유, 바바수유, 베르가못유, 블랙커런트씨유, 보리지유, 케이드유, 카모마일유, 카놀라유, 캐러웨이유, 카나우바유, 피마자유, 시나몬유, 코코아버터유, 코코넛유, 대구 간유, 커피유, 옥수수유, 면실유, 에뮤유, 유칼립투스유, 달맞이꽃유, 어유, 아마씨유, 게라니올유, 돌호박유, 포도씨유, 헤이즐넛유, 히솝유, 미리스트산이소프로필, 호호바유, 쿠쿠이유, 라반딘유, 라벤더유, 레몬유, 산창자유, 마카다미아넛유, 당아욱유, 망고씨유, 메도우폼씨유, 밍크유, 육두구유, 올리브유, 오렌지유, 오렌지 라피유(orange roughy oil), 팜유, 팜핵유, 도핵유, 낙화생유, 양귀비씨유, 호박씨유, 채종유, 미강유, 로즈마리유, 홍화유, 백단유, 사스쿠아나유(sasquana oil), 세이버리유(savoury oil), 산자 나무유(sea buckthorn oil), 참깨유, 셰어 버터유, 실리콘유, 대두유, 해바라기유, 티트리유, 엉겅퀴유, 동백유, 베티버유, 호도유 및 밀 배아유를 포함한다. 예시적 합성 오일로서는 스테아르산부틸, 카프릴산 트리글리세라이드, 카프르산 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 세바스산디에틸, 디메티콘 360, 미리스트산이소프로필, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘유 및 이것들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여 및 비경구 투여용 액체 투여형으로서는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여형은, 활성 성분 이외에도 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤조산벤질, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예를 들어, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퍼푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 그리고 이것들의 혼합물을 포함할 수 있다. 비활성 희석제 이외에도, 경구 투여용 조성물은 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 관한 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 가용화제, 예를 들어 크레모포™, 알코올, 오일, 변성 오일, 글리콜, 폴리소르빈산염, 사이클로덱스트린, 중합체 및 이것들의 혼합물과 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 허용 가능한 비이클과 용매 중에서도, 본원에서는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 멸균 불휘발유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이와 같은 목적으로, 임의의 무자극성 불휘발유, 예를 들어 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산이 주사제 제조시 사용될 수 있다.
주사용 제형은, 예를 들어 세균 보류 필터(bacterial retaining filter)를 통한 여과, 또는 사용전 멸균수 또는 기타 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해서, 종종 피하 또는 근육 내 주사시 약물 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 경우도 있다. 이는, 수용성이 떨어지는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액이 사용됨으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수율은, 결정의 크기와 결정질 형태에 의존할 수 있는 약물의 용해 속도에 따라서 달라진다. 대안적으로 비경구 투여된 약물 제형의 지연 흡수는, 약물이 유질 비이클중에 용해 또는 현탁될 때 달성된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 통상, 본원에 기술된 화합물과, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체인 적당한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스를 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제로서, 직장 또는 질 내강에서 용해되어 활성 성분이 방출되는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여형으로서는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에 있어서, 활성 성분은 1 개 이상의 약학적으로 허용 가능한 비활성 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산2칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 임의의 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제(solution retarding agent), 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 모노스테아르산글리세롤, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 그리고 i) 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 라우릴 황산나트륨 및 이것들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수 있다.
연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 있어서 부형제, 예를 들어 락토스 또는 유당과, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 때 유사한 유형의 고체 조성물이 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고체 투여형이 코팅 및 외피, 예를 들어 장용 코팅 및 기타 다른 제약 제형 업계에 널리 알려진 코팅을 가지도록 제조될 수 있다. 이와 같은 고체 투여형은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수도 있으며, 또한 바람직하게는 소장관의 임의의 부분에서 선택적으로는 지연 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하는, 조성물의 고체 투여형일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로서는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 있어서 부형제, 예를 들어 락토스 또는 유당과, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 때 유사한 유형의 고체 조성물이 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 전술된 부형제 1 개 이상과 함께 혼입되어 마이크로캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고체 투여형이 코팅 및 외피, 예를 들어 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 기타 다른 제약 제형 업계에 널리 알려진 코팅을 가지도록 제조될 수 있다. 이와 같은 고체 투여형에 있어서, 활성 성분은 1 개 이상의 비활성 희석제, 예를 들어 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은, 보통의 실무에서와 같이, 비활성 희석제를 제외한 추가 물질, 예를 들어 타정용 윤활제 및 기타 다른 타정 보조제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 미세 결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수 있다. 이 고체 투여형은 임의로 불투명화제를 포함할 수도 있으며, 또한 바람직하게는 소장관의 임의의 부분에서 선택적으로는 지연 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하는, 조성물의 고체 투여형일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로서는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 제공된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여용 투여형으로서는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로 활성 성분은, 요구될 수 있는 바대로 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 임의의 원하는 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 뿐만 아니라 본 개시 내용은, 종종 활성 성분을 체내에 제어 전달하는 추가의 이점을 가지기도 하는 경피 패치의 사용을 포함한다. 이와 같은 투여형은, 예를 들어 활성 성분을 적당한 매질중에 용해 및/또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로나 부가적으로, 상기 활성 성분 전달 속도는, 속도 제어막을 제공하고/제공하거나 활성 성분을 중합체 기저 물질 및/또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물을 피내 전달하는데 사용하기 적당한 장치로서는 짧은 바늘 장치(short needle device), 예를 들어 미국 특허 제4,886,499호; 제5,190,521호; 제5,328,483호; 제5,527,288호; 제4,270,537호; 제5,015,235호; 제5,141,496호; 및 제5,417,662호에 기술된 것들을 포함한다. 피내 투여용 조성물은, 바늘이 피부로 침투해 들어가는 유효 길이를 한정하는 장치, 예를 들어 PCT 공보 WO 제99/34850호에 기술된 것들 및 이러한 것들의 기능상 균등물에 의해 투여될 수 있다. 액체 급속 주사기 및/또는 각질층을 뚫어 내부에 담겨있던 분사물이 진피에 도달하게 만드는 바늘을 통하여 액체 백신을 진피에 전달하는 급속 주사 장치가 적당하다. 급속 주사 장치는, 예를 들어 미국 특허 제5,480,381호; 제5,599,302호; 제5,334,144호; 제5,993,412호; 제5,649,912호; 제5,569,189호; 제5,704,911호; 제5,383,851호; 제5,893,397호; 제5,466,220호; 제5,339,163호; 제5,312,335호; 제5,503,627호; 제5,064,413호; 제5,520,639호; 동 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제4,940,460호; 및 PCT 공보 WO 제97/37705호 및 WO 제97/13537호에 기술되어 있다. 압축 기체를 사용하여 분말 형태인 백신을 피부 외층을 통해 진피로 진입시키는 탄도 분말/입자 전달 장치(ballistic powder/particle delivery device)가 적당하다. 대안적으로 또는 추가적으로, 종래의 시린지들은 전통적인 피내 투여 망투 방법(mantoux method)에 사용될 수 있다.
국소 투여에 적당한 제형들로서는 액체 및/또는 반액체 제제, 예를 들어 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼, 예를 들어 크림, 연고 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 활성 성분의 농도는 용매중 활성 성분의 용해도 한계치만큼 높을 수 있지만, 국소 투여용 제형은, 예를 들어 활성 성분을 약 1% 내지 약 10%(w/w) 포함할 수 있다. 국소 투여용 제형은 본원에 개시된 추가 성분들 중 1 개 이상을 추가로 포함할 수 있다.
제공된 약학 조성물은 협측 강을 통한 폐내 투여에 적당한 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이와 같은 제형으로서는 활성 성분을 포함하고, 직경이 약 0.5 나노미터 내지 약 7 나노미터, 또는 약 1 나노미터 내지 약 6 나노미터인 건조 입자를 포함할 수 있다. 편리하게 이러한 조성물은 추진제 흐름이 분말의 분산을 유도할 수 있는, 건조 분말 저장기를 포함하는 장치를 사용하고/사용하거나, 자가 추진 용매/분말 분배 용기, 예를 들어 밀봉된 용기내 저비점 추진제중에 활성 성분이 용해 및/또는 현탁되어 포함된 장치가 사용되는 투여를 위한 건조 분말의 형태를 가진다. 이러한 분말은, 입자 98 중량% 이상의 지름이 0.5 나노미터 초과이고, 입자 95 중량% 이상의 지름이 7 나노미터 미만인 입자를 포함한다. 대안적으로 입자 95 중량% 이상의 지름은 1 나노미터 초과이고, 입자 90 중량% 이상의 직경은 6 나노미터 미만이다. 건조 분말 조성물은 고체 미분 희석제, 예를 들어 당을 포함할 수 있고, 편리하게는 단위 투여형으로서 제공된다.
저비등 추진제는 일반적으로 대기압에서의 비점이 65℉ 미만인 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로 추진제는 조성물의 50% 내지 99.9%(w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1% 내지 20%(w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가의 성분, 예를 들어 액체 비이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제(활성 성분을 포함하는 입자의 입도와 동일한 입도를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수도 있다.
폐내 전달용으로 제제화된 약학 조성물은 활성 성분을 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은. 활성 성분을 포함하는 수성 및/또는 희석 알코올 용액 및/또는 현탁액(선택적으로는 멸균된 것)으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있으며, 편리하게는 임의의 분무화 및/또는 무화 장치가 사용되어 투여될 수 있다. 이와 같은 제형은 1 개 이상의 추가 성분, 예를 들어 풍미제, 예를 들어 사카린나트륨, 휘발유, 완충제, 계면활성제 및/또는 보존제, 예를 들어 메틸하이드록시벤조산염(이에 한정되는 것은 아님)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로에 의해 제공된 액적들의 평균 직경은 약 0.1 나노미터 내지 약 200 나노미터의 범위에 있을 수 있다.
폐내 전달용으로 유용한 것으로서 본원에 기술된 제형들은 약학 조성물의 비내 전달에도 유용하다. 비내 투여에 적당한 또 다른 제형은 활성 성분을 포함하고, 평균 입도가 약 0.2 마이크로미터 내지 500 마이크로미터인 조분말(coarse powder)이다. 이와 같은 제형은, 비도를 통해 분말이 담겨져있는 용기로부터 콧구멍에 인접한 부분으로의 급속 흡입에 의해 투여된다.
비내 투여용 제형은, 예를 들어 활성 성분을 약 0.1%(w/w)에서부터 약 100%(w/w)에 이르기까지 포함할 수 있으며, 또한 본원에 개시된 추가의 성분들 중 1 개 이상을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 협측 투여용 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이와 같은 제형은, 예를 들어 종래의 방법들이 사용되어 제조된 정제 및/또는 로젠즈의 형태를 가질 수 있으며, 예를 들어 0.1% 내지 20%(w/w)의 활성 성분, 경구내 용해 및/또는 분해될 수 있는 조성물을 포함하는 밸런스, 그리고 선택적으로는 본원에 개시된 추가 성분들 중 1 개 이상을 함유할 수 있다. 대안적으로 협측 투여용 제형으로서는 활성 성분을 포함하는 분말, 및/또는 에어로졸화 및/또는 무화된 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이와 같이 분말화, 에어로졸화 및/또는 에어로졸화된 제형은 분산시 평균 입도 및/또는 액적 크기가 약 0.1 나노미터 내지 약 200 나노미터일 수 있으며, 본원에 개시된 추가 성분들 중 1 개 이상을 추가로 포함할 수도 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 안과학적 투여용 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 점안액, 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체중 활성 성분의 0.1/1.0%(w/w) 용액 및/또는 현탁액의 형태를 가질 수 있다. 이러한 액적은 완충제, 염 및/또는 본원에 개시된 추가 성분들 이외의 성분들 1 개 이상을 추가로 포함할 수 있다. 기타 다른 안과학적으로 투여 가능한 제형으로서 유용한 것은, 미세 결정질 형태 및/또는 리포좀 제제내에 활성 성분을 포함하는 형태의 것들을 포함한다. 점이액 및/또는 점안액은 본 개시 내용의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
비록 본원에 제공된 약학 조성물에 관한 설명들이 주로 인간에의 투여에 적당한 약학 조성물에 관한 것이긴 하지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물들에의 투여에 적당하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 발명의 조성물이 다양한 동물들에 투여되기에 적당하도록 만들기 위해서, 인간에 투여되기에 적당한 약학 조성물을 변형하는 것은 널리 이해되고 있고, 수의약학 분야의 당업자는 이러한 변형을 보통의 실험에 의해 디자인 및/또는 실현시킬 수 있다.
투여의 용이함과 투여량의 균일성을 도모하기 위해서, 본원에 제공된 화합물은 통상적으로 투여량 단위 형태로 제형화된다. 그러나 본원에 제공된 조성물의 1 일 총 용량은 합리적인 의료적 판단을 내릴 수 있는 전문의의 관여에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 피험체 또는 유기체에 대하여 특이적인 치료학적 유효 투여량 수준은 다수의 인자들, 예를 들어 치료 중인 질병, 질환 또는 병태와, 질환의 심각성; 사용된 특정 활성 성분의 활성; 사용된 특정 조성물; 피험체의 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식습관; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 활성 성분의 배출 속도; 치료 지속 기간; 사용된 특정 활성 성분과 병용 또는 동시 사용되는 약물; 그리고 의료 업계에 널리 알려진 유사 인자들에 따라서 달라질 것이다.
본원에 제공된 화합물들과 조성물들은 임의의 경로, 예를 들어 구강(예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 초내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복막내, 국소(예를 들어, 분말, 연고, 크림 및/또는 점적), 점막, 비강, 협측, 설하 경로; 기관 점적 주입, 기관지 점적 주입 및/또는 흡입; 및/또는 경구 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 특히 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여(예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 발병 위치로의 직접 투여에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로 가장 적당한 투여 경로는 다양한 인자들, 예를 들어 제제의 본질(예를 들어, 제제의 위장관내 환경에서의 안정성), 및/또는 피험체의 상태(예를 들어, 피험체가 경구 투여를 견딜 수 있는지 여부)에 따라서 달라질 것이다.
유효량을 달성하는데 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 피험체의 종, 나이 및 전체적인 상태, 부작용 또는 질환의 심각성, 특정 화합물(들)의 본질 및 투여 경로 등에 따라서 피험체들간에 달라질 것이다. 원하는 투여량은 1 일 3 회, 1 일 2 회, 1 일 1 회, 2 일에 1 회, 3 일에 1 회, 매주, 2 주마다. 3 주마다 또는 4 주마다 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 원하는 투여량은 복수 투여(예를 들어, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회 또는 그 이상의 횟수의 투여)를 통해 전달될 수 있다.
특정 구현예에서, 70 ㎏의 성인에게 1 일 1 회 이상 투여될 화합물의 유효량은 단위 투여형 1 개당 화합물을 약 0.001 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 약 0.0001 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 0.0001 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.001 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위하여 1 일 1 회 이상, 피험체 체중 1 ㎏당 약 0.001 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 약 0.01 내지 약 10 ㎎, 약 0.1 내지 약 10 ㎎, 또는 약 1 ㎎ 내지 약 25 ㎎을 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 투여될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 1 일 1 회 이상으로 수 일동안 투여된다. 몇몇 구현예에서, 투여 계획은 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수 년 동안 지속된다.
본원에 기술된 투여량 범위는 본원에 제공된 약학 조성물을 성인에게 투여함에 있어서의 지침을 제공한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 어린이나 청소년에게 투여될 양은 의료 실무자 또는 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인에게 투여되는 양보다 적거나 동일할 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물이나 조성물은 1 개 이상의 추가 치료 활성제와 함께 투여될 수 있음도 이해될 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 이 화합물 또는 조성물의 생체내 이용 가능성을 개선하고, 이 화합물 또는 조성물의 대사를 줄이며/줄이거나 변경하며, 이 화합물 또는 조성물의 배출을 억제하고/억제하거나, 이 화합물 또는 조성물의 체내 분포 양상을 변경하는 추가 치료 활성제 1 개 이상과 함께 투여될 수 있다. 또한 사용된 치료법은 동일한 질환에 대하여 원하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 상이한 효과를 달성할 수 있음도 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 1 개 이상의 추가 치료 활성제 투여와 동시에, 투여전 또는 투여후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 추가 치료 활성제는 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물이다. 특정 구현예에서, 추가 치료 활성제는 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 아니다. 일반적으로 각각의 제제는 해당 제제에 대해 결정된 시간 계획 및/또는 투여량으로 투여될 것이다. 이와 같이 병용되어 사용되는 추가 치료 활성제는 단일 조성물로서 함께 투여될 수 있거나, 또는 상이한 조성물들로서 별도로 투여될 수 있음도 이해될 것이다. 이와 같은 계획에 사용될 구체적인 병용 양태는 본원에 제공된 화합물과 추가 치료 활성제의 양립성 및/또는 달성될, 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로 병용되어 사용되는 추가의 치료 활성제들은, 이 치료 활성제들이 별도로 사용될 때의 수준들을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 몇몇 구현예에서, 본 병용 투여에 적용되는 수준들은 개별적으로 적용되는 수준들보다 낮을 것이다.
예시적 추가 치료 활성제로서는 소형 유기 분자, 예를 들어 약물 화합물(예를 들어, 위험화물수송규칙(CFR)에 제공된 바와 같이 미국 식품의약국에 의해 승인된 화합물들), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당체, 올리고당체, 다당체, 핵단백질, 뮤코 단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 결합된 소형 분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
뿐만 아니라, 키트(예를 들어, 약제 팩)도 본원에 개시된 사항에 포함된다. 본원에 제공된 키트는 본원에 제공된 약학 조성물 또는 화합물과 용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 디스펜서 팩키지, 또는 기타 다른 적당한 용기)를 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 키트는, 본원에 제공된 약학 조성물 또는 화합물의 희석물 또는 현탁물용 약학 부형제가 담긴 제2의 용기를 추가로 포함할 수도 있다. 몇몇 구현예에서, 용기 및 제2 용기 내에 담긴, 본원에 제공된 약학 조성물 또는 화합물은 합하여져 하나의 단위 투여형을 형성한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 키트는 사용 지침을 추가로 포함한다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 일반적으로 PRMT5 억제에 유용하다. 몇몇 구현예에서, 피험체 내에서 PRMT5 매개 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을, 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 예방학적 유효량이다. 특정 구현예에서, 피험체는 PRMT5 매개 질환이 발병한 피험체이다. 특정 구현예에서, 피험체는 PRMT5 매개 질환에 취약한 피험체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PRMT5 매개 질환"이란, PRMT5가 어떠한 역할을 담당하는 것으로 알려진 임의의 질병, 질환 또는 기타 다른 병리학적 병태를 의미한다. 그러므로 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 PRMT5가 어떠한 역할을 담당하는 것으로 알려진 질병 1 가지 이상의 심각성을 완화하거나 이러한 질병 1가지 이상을 치료하는 것과 관련되어 있다.
몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은, PRMT5와 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함하는, PRMT5를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 PRMT5는 정제된 것이거나 미정제된 것일 수 있으며, 또한 세포, 조직 또는 피험체 내에 존재할 수 있다. 그러므로 이러한 방법은 PRMT5 활성의 시험관 내 및 생체 내 억제 둘다를 포함한다. 특정 구현예에서, 이 방법은 시험관 내 방법, 예를 들어 분석법이다. PRMT5 억제에는 PRMT5 전부가 억제제에 의해 반드시 한번에 점유될 필요는 없음이 당업자에 의해 이해될 것이다. PRMT5 억제율에 관한 예시적 수준은 억제율 10% 이상, 억제율 약 10% 내지 약 25%, 억제율 약 25% 내지 약 50%, 억제율 약 50% 내지 약 75%, 억제율 50% 이상, 억제율 75% 이상, 억제율 약 80%, 억제율 약 90% 및 억제율 90% 초과를 포함한다.
몇몇 구현예에서, PRMT5 활성의 억제를 필요로 하는 피험체에 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 PRMT5 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 세포와, 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 유전자 발현을 변경하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 세포는 시험관 내 배양된다. 특정 구현예에서, 세포는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 있는 것이다. 특정 구현예에서, 세포는 치료를 필요로 하는 피험체의 체내에 있는 것이다.
특정 구현예에서, 세포와, 화학식 A의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 전사를 변경시키는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 세포는 시험관 내 배양된다. 특정 구현예에서, 세포는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 있는 것이다. 특정 구현예에서, 세포는 치료를 필요로 하는 피험체의 체내에 있는 것이다.
특정 구현예에서, PRMT5 매개 질환 또는 PRMT5 유전자 내 유전자 돌연변이의 존재를 확인하는 단계, 및/또는 PRMT5 매개 질환, PRMT5 유전자 내 유전자 돌연변이의 존재를 기반으로 하여 본원에 제공된 화합물의 투여를 포함하는 치료법을 선택하는 단계를 포함하는, PRMT5 매개 질환 또는 돌연변이와 연관된 질병이 발병한 피험체의 치료법을 선택하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 질병은 암이다.
특정 구현예에서, 치료를 필요로 하는 피험체의 치료 방법으로서, PRMT5 매개 질환 또는 PRMT5 유전자 내 유전자 돌연변이의 존재를 확인하는 단계, 및 이 PRMT5 매개 질환 또는 PRMT5 유전자 내 유전자 돌연변이의 존재 여부를 기반으로 하여 상기 질환 또는 돌연변이의 치료를 필요로 하는 피험체를, 본원에 제공된 화합물의 투여를 포함하는 치료법으로 치료하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 피험체는 암 환자이다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 증식성 질환, 예를 들어 암, 양성 신생물, 자가 면역성 질병 또는 염증성 질병을 치료하는데 유용하다. 예를 들어 어떠한 특정 기작에 제한되지 않는 가운데, PRMT5는 사이클린 D1 조절 장애성 암에 관여하는 것으로 파악되었다. 증가된 PRMT5 활성은 사이클린 D1 의존성 신생물 생장, 예를 들어 CUL4 억제, CDT1 과발현 및 DNA 재복제와 연관된 중요 현상들을 매개한다. 또한 Fbx4, 즉 사이클린 D1 E3 리가제에 돌연변이가 발생한 인간의 암은 핵내 사이클린 D1의 축적과 증가된 PRMT5 활성을 보인다. 예를 들어 문헌[Aggarwal et al ., Cancer Cell . (2010) 18(4):329-40]을 참조한다. 뿐만 아니라, PRMT5는 또한 G1기를 통한 세포 주기 진행을 가속화하고, 이 G1 조절 인자들을 조정하는데에 관여하기도 하는데; 예를 들어 PRMT5는 사이클린 의존성 키나제(CDK)4, CDK6 및 사이클린 D1, D2 및 E1을 상향 조절할 수도 있다. 더욱이 PRMT5는 포스포이노시티드 3 키나제(PI3K)/AKT 신호 전달을 활성화할 수도 있다. 예를 들어 문헌[Wei et al ., Cancer Sci . (2012) 103(9):1640-50]을 참조한다. PRMT5는 E2F-1의 메틸화를 통한 세포 자살에서 어떠한 역할을 담당하는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어 문헌[Cho et al ., EMBO J. (2012) 31:1785-1797; Zheng et al ., Mol . Cell . (2013) 52:37-51]을 참조한다. PRMT5는 스플라이싱의 필수 조절 인자로서, 추후 하류 현상, 예를 들어 세포 자살에 결점들을 발생시킬 수 있는 ?씔? mRNA의 대안적 스플라이싱에 영향을 미치는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어 문헌[Bezzi et al ., Genes Dev. (2013) 27:1903-1916]을 참조한다. PRMT5는 RAS-ERK 경로에 있어서 어떠한 역할을 담당하는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어 문헌[Andrew-Perez et al ., Sci Signal. (2011) Sep 13;4(190)ra58 doi: 10.1126/scisignal.2001936]을 참조한다. PRMT5는 매개 인자 복합체와의 상호 작용을 통해 C/EBPb 표적 유전자에 영향을 미쳐서, 세포 분화 및 염증 반응에 영향을 미치는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어, 문헌[Tsutsui et al ., J. Biol . Chem . (2013) 288:20955-20965]을 참조한다. PRMT5는 EC 염증 반응시 ELAM 발현에 필수적인 HOXA9을 메틸화하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Bandyopadhyay et al ., Mol . Cell . Biol . (2012) 32:1202-1203]을 참조한다. 그러므로 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물에 의한 PRMT5 억제는, 유방암, 식도암, 방광암, 폐암, 조혈 세포 암, 림프종, 수모세포종, 직장 선육종, 결장 선육종, 위암, 췌장암, 간암, 선모낭포암, 폐 선육종, 두부 및 경부 편평 세포 암종, 뇌종양, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 흑색종, 핍지교종, 난소 투명 세포 암종 및 난소 장성낭샘암종과 같이 비제한적으로 예시된 암들을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Pal et al ., EMBO J. (2007) 26:3558-3569 (맨틀 세포 림프종); Wang et al ., Mol . Cell Biol . (2008) 28:6262-77 (만성 림프구성 백혈병(CLL)); and Tae et al ., Nucleic Acids Res . (2011) 39:5424-5438]을 참조한다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물에 의한 PRMT5의 억제는, PRMT5가 어떠한 역할을 담당하는 것으로 보이는 전립선암 및 폐암의 치료에 유용하다. 예를 들어 문헌[Gu et al ., PLoS One 2012;7(8):e44033; Gu et al ., Biochem . J. (2012) 446:235-241]을 참조한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 암의 발병을 지연시키거나, 암의 진행을 늦추거나, 또는 암의 증상들을 완화하는데 유용하다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 암을 치료하기 위해 기타 다른 화합물, 약물 또는 치료제와 함께 투여된다.
몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 화합물들은 암, 예를 들어 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종(예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 충수암, 양성 모노클로날 감마글로불린혈증, 담관계암(예를 들어, 담관암), 방광암, 유방암(예를 들어, 유방 선암종, 유방 유두 암종, 유선암, 유방 수질암), 뇌암(예를 들어, 뇌수막종; 신경교종, 예를 들어 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 유암종, 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부선암종), 융모암, 척색종, 두개인두종, 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장선암종), 상피암종, 상의세포종, 내피종(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발 특발성 출혈 육종), 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett? adenocarinoma)), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 안암(예를 들어, 안내 흑색종, 망막아세포종), 가족성 과호산구증가증, 담낭암, 위암(예를 들어, 위 선암종), 위장관 기질 종양(GIST), 두부 및 경부 암(예를 들어, 두부 및 경부 편평 세포 암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평 세포 암종(OSCC), 인후암(예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈 세포암(예를 들어, 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병 (ALL)(예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종, 예를 들어 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)(HL)(예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)(NHL)(예를 들어, B-세포 NHL, 예를 들어 광범위 큰 B-세포 림프종(DLCL)(예를 들어, 광범위 큰 B-세포 림프종(DLBCL)), 소포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 백혈병(CLL/SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 마지날존 B-세포 림프종(예를 들어, 점막 연관성 림프양 조직(MALT) 림프종, 결절 마지날존 B-세포 림프종, 비장 마지날존 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 림프형질세포 림프종(즉, "발덴스트롬 마크로글로불린형증(Waldenstrom's macroglobulinemia)"), 모양 세포 백혈병(HCL), 면역아세포 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종 및 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예를 들어 전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병, 주위 T-세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예를 들어, 균상식육종, 시자리 증후군(Sezary syndrome)), 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 결절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장질환성 T-세포 림프종(enteropathy type T-cell lymphoma), 피하 지방층염 유사 T-세포 림프종, 미분화 대세포 림프종); 전술된 백혈병/림프종 1 개 이상의 복합 병증; 및 다발성 골수종(MM)), 중쇄병(예를 들어, 알파쇄병, 감마쇄병, 뮤쇄병), 혈관아세포종, 염증성 근섬유아세포종, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암(예를 들어, 신아세포종(빌름 종양이라고도 알려져 있음), 신 세포 암종), 간암(예를 들어, 간세포암(HCC), 악성 간암), 폐암(예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 폐 선암종), 평활근육종(LMS), 비만세포증(예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성증후군(MDS), 중피종, 골수증식성 질환(MPD)(예를 들어, 진성 적혈구 증가증(PV), 분태성 혈소판증가증(ET), 원인불명 골수화생증(AMM)(골수섬유증(MF)이라고도 알려져 있음), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 호산구증가증후군(HES)), 신경아세포종, 신경섬유종(예를 들어, 제1형 또는 제2형 신경섬유종증(NF), 신경초종증), 신경내분비암(예를 들어, 위장췌장 신경내분비암(GEP-NET), 유암종), 골육종, 난소암(예를 들어, 낭종암, 난소 태생기암, 난소 선암종), 유두상선암, 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 췌관내 유두상 점액 종양(IPMN), 선세포 종양), 음경 종양(예를 들어, 음경 및 음낭의 파젯병(Paget? disease)), 송과체종, 속질모세포종(PNT), 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근육종, 침샘암, 피부암(예를 들어, 편평세포 암종(SCC), 각질가시세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)), 소장암(예를 들어, 충수암), 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성조직구증(MFH), 지방육종, 악성 말초신경초종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선암종, 한선암종, 활막종, 고환암(예를 들어, 정상피종, 고환 태생암), 갑상선암(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종(PTC), 갑상선 수질암), 요도암, 질암 및 외음부암(예를 들어, 외음부의 파젯병)(이에 한정되는 것은 아님)을 치료하는데 유용하다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 대사 질환, 예를 들어 당뇨병 또는 비만 치료에 유용하다. 예를 들어 어떠한 임의의 특정 기작에 제한되지 않을 때, PRMT5에 대한 역할이 지방 세포 분화에서 확인된 바 있다. 지방 세포 분화에 대한 다수의 세포 배양 모델들에 있어서 PRMT5 발현 억제는 지방 세포 분화 유전자들의 활성화를 방지하였던 반면에, PRMT5의 과발현은 지방 세포 분화 유전자 발현 및 분화를 강화하였다. 예를 들어, 문헌[LeBlanc et al ., Mol Endocrinol. (2012) 26:583-597]을 참조한다. 추가로 지방 세포 분화는 당뇨병과 비만의 원인과 진행에 있어서 중추적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Camp et al ., Trends Mol Med . (2002) 8:442-447]을 참조한다. 그러므로 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물에 의한 PRMT5의 억제는 당뇨병 및/또는 비만의 치료에 유용하다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 당뇨병의 발병을 지연시키거나, 진행을 늦추거나, 당뇨병 증상들을 완화하는데 유용하다. 몇몇 구현예에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 몇몇 구현예에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 비만의 발병을 지연시키거나, 진행을 늦추거나, 비만 증상들을 완화하는데 유용하다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 피험체의 체중 감소를 돕는데 유용하다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 당뇨병 및/또는 비만을 치료하기 위해 다른 화합물, 약물 또는 치료제, 예를 들어 멧포민 및 인슐린과 병용될 수 있었다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 혈액 질환, 예를 들어 이상혈색소증, 예를 들어 겸상 적혈구 빈혈 또는 β-지중해빈혈 치료에 유용하다. 예를 들어 어떠한 특정 기작에 제한되지 않을 때, PRMT5는 γ-글로빈 유전자 발현의 공지된 억제 인자이며, 성인기에서 증가된 태아 γ-글로빈(HbF) 수준은 겸상 적혈구 빈혈 및 β-지중해빈혈의 증상 완화와 연관되어 있다. 예를 들어 문헌[Xu et al ., Haematologica. (2012) 97:1632-1640; Rank et al . Blood . (2010) 116:1585-1592]을 참조한다. 그러므로 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물에 의한 PRMT5 억제는 혈액 질환, 예를 들어 이상혈색소증, 예를 들어 겸상 적혈구 빈혈 또는 β-지중해빈혈 치료에 유용하다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 겸상 적혈구 빈혈의 발병을 지연시키거나, 진행을 늦추거나, 겸상 적혈구 빈혈 증상들을 완화하는데 유용하다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 β-지중해빈혈의 발병을 지연시키거나, 진행을 늦추거나, β-지중해빈혈 증상들을 완화하는데 유용하다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 이상혈색소증, 예를 들어 겸상 적혈구 빈혈 또는 β-지중해빈혈을 치료하기 위해 다른 화합물, 약물 또는 치료제와 병용될 수 있었다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 염증성 질병 및 자가 면역성 질병 치료에 유용하다. PRMT5는, p65의 메틸화를 통해 NFkB 신호 전달 경로를 활성화하는 것으로 보고되어 있다. PRMT5는, 억제제 또는 kB 키나제(IKK) 및 핵내 인자-kB(NF-kB)의 TRAIL 유도성 활성화에 기여하는 사멸 수용체 4 및 사멸 수용체 5와 상호 작용하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들어 문헌[Tanaka et al ., Mol . Cancer. Res . (2009) 7:557-569.; Wei et al ., Proc . Nat ?. Acad . Sci . USA (2013) 110:13516-21]을 참조한다.
용어 "염증성 질병"이란, 통증의 징후(유해 물질 생성 및 신경 자극으로 인한 고통), 발열(혈관 확장으로 인한 열), 발적(혈관 확장 및 증가된 혈류량으로 인한 홍조), 팽창(체액의 과량 유입 또는 제한된 유출로 인한 종양) 및/또는 기능 상실(부분적 또는 전체적, 일시적 또는 영구적일 수 있는 기능 장애)에 의해 특징지워지는 질병들, 질환들 또는 병태들을 말한다. 염증은 다수의 형태를 취하며, 급성, 접착성, 위축성, 카타르성, 만성, 간경변성, 광범위성, 산재성, 삼출성, 섬유소성, 섬유성, 병소성, 육아종성, 과형성성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐색성, 실질성, 형성성, 증식성(productive), 증식성(proliferous), 위막성, 화농성(purulent), 경화성, 장액형성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 화농성(suppurative), 독성, 외상성 및/또는 궤양성 염증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
예시적인 염증 질병으로서는 여드름 연관 염증, 빈혈(예를 들어, 재생불량성 빈혈, 용혈성 자가 면역 빈혈), 천식, 혈관염(예를 들어, 다발 동맥염, 측두 동맥염, 결절성 동맥 주위염, 타까야수 동맥염(Takayasu's arteritis)), 관절염(예를 들어, 결정 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류머티즘성 관절염 및 라이터 관절염(Reiter's arthritis)), 강직성 척추염, 곡분증, 근위축성 측색 경화증, 자가 면역 질병, 알레르기 또는 알레르기 반응, 죽상 동맥 경화증, 기관지염, 윤활낭염, 만성 전립성염, 결막염, 샤가스병, 만성 폐색성 폐질환, 피부근육염, 게실염, 당뇨병(예를 들어, 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병), 피부 병태(예를 들어, 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증(가려움증)), 자궁내막증, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 감염, 허혈성 심장병, 카와사키병(Kawasaki disease), 사구체신염, 치은염, 과민반응, 두통(예를 들어, 편두통, 긴장성 두통), 장폐색(예를 들어, 수술후 장폐색 및 패혈증 발생시 장폐색), 특발성 혈소판감소성자반병, 간질성 방광염(방광통증증후군), 위장관질환(예를 들어, 위궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장관 출혈, 호산구성 위장관 질환(예를 들어, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장관염, 호산구성 결장염)로부터 선택), 위염, 설사, 위-식도 역류 질환(GORD 또는 이의 유의어 GERD), 과민성 대장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염(diversion colitis), 베쳇 증후군(Behcet's syndrome), 미확정성 대장염) 및 과민성 대장 질환(IBS)), 낭창, 다발성 경화증, 반상경피증, 중증 근무력증, 심근 허혈, 신증후군, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 위궤양, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 뇌질환 연관 신경염(예를 들어, 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)), 전립선염, 두개골 방사선 손상 연관 만성 염증, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 국한성 장염, 류머티즘성 열, 전신 홍반성 낭창, 강피증, 피부 경화증, 유육종증, 척추동맥병증(spondyloarthopathies), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 갑상선염, 이식 거부 현상, 건염, 외상 또는 손상(예를 들어, 동상, 화학 물질 자극(chemical irritants), 독소, 흉터, 화상, 물리적 손상), 맥관염, 백반증 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 염증성 질병은 급성 염증성 질병(예를 들어, 감염으로 인한 염증)이다. 특정 구현예에서, 염증성 질병은 만성 염증성 질병(예를 들어, 천식, 관절염 및 과민성 대장 질환으로 인한 병태)이다. 본 발명의 화합물들은 또한 외상과 연관된 염증 및 비 염증성 근육통 치료에도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 암 연관 염증 치료에도 유용할 수 있다.
예시적 자가 면역성 질병으로서는 관절염(예를 들어, 류머티즘성 관절염, 척추동맥병증, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절병, 예를 들어 골관절염, 전신 홍반성 낭종, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베쳇병, 용혈성 자가 면역 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 곡분증, 급성 견통, 건선성 및 연소성 관절염), 천식, 죽상 동맥 경화증, 골다공증, 기관지염, 건염, 윤활낭염, 피부 병태(예를 들어, 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증(가려움증)), 야뇨증, 호산구병, 위장관질환(예를 들어, 위궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장관 출혈, 호산구성 위장관 질환(예를 들어, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장관염, 호산구성 결장염)로부터 선택), 위염, 설사, 위-식도 역류 질환(GORD 또는 이의 유의어 GERD), 과민성 대장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염(diversion colitis), 베쳇 증후군(Behcet's syndrome), 미확정성 대장염) 및 과민성 대장 질환(IBS)), 그리고 기능성 소화불량치료제에 의해 완화되는 질환들(예를 들어, 장폐색, 수술후 장페색 및 패혈증 발생시 장폐색); 위-식도 역류 질환(GORD 또는 이의 유의어 GERD); 호산구성 식도염, 위무력증, 예를 들어 당뇨병성 위무력증; 음식 과민증 및 음식 알레르기, 그리고 기타 다른 기능성 장질환, 예를 들어 비궤양성 소화불량(NUD) 및 비심인성흉통(NCCP, 늑연골염 포함))을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 체세포 리프로그래밍(somatic cell reprogramming), 예를 들어 체세포의 줄기 세포로의 리프로그래밍에 유용하다. 예를 들어 문헌[Nagamatsu et al ., J Biol Chem . (2011) 286:10641-10648]을 참조한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 생식 세포 발달에 유용하므로, 생식 기술 및 재생 의료 분야에서 유용한 것으로 생각되고 있다. 예를 들어 문헌[Ancelin et al ., Nat . Cell . Biol . (2006) 8:623-630]을 참조한다.
몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 화합물들은 하기 반응식 1에 나타낸 방법들이 사용되어 제조될 수 있다. 화합물 B는 키랄 또는 라세미 에폭시화물기의 개환을 통하여 제조될 수 있다. 이러한 아미노 알코올 중간체는, 카복실산 A가 사용되는 보통의 아미드 결합 방법(여기서, Z는 수소임), 또는 중간체 A의 에스테르의 아민화(이때, Z는 선택적으로 치환된 지방족기임)를 통해 결합되어 아미드를 형성할 수 있다. 테트라하이드로이소퀴놀린 고리 및/또는 Ar 고리의 추가 치환은 결합 반응 전이나 후에 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112015069554593-pct00301
당업자에게 알려진 방법들이 사용되는 유사한 반응들이 수행되어 카르밤산염 또는 우레아 결합이 형성될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 이와 같은 결합들은, 예를 들어 이하 반응식 2에 나타낸 바와 같은 추가의 합성을 위한 중요 중간체를 제공하는데 사용될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112015069554593-pct00302
다른 구현예에서, 아미드 결합 단계는 이하 반응식 3에 나타낸 바와 같은 최종 합성 단계이다.
[반응식 3]
Figure 112015069554593-pct00303
본원에 기술된 화합물에 관한 몇몇 구현예에서, R12 또는 R13은 아민이다. 이와 같은 유사체들을 제조하는데 적용된 합성 순서에 관한 비제한적 예가 본원에 제공되어 있다(예를 들어, 반응식 4 참조). 이와 같은 예에서, 화학식 Z-1의 알코올은 적당한 조건(S1) 하에서 산화되고, 그 결과 화학식 Z-2의 중간체 케톤으로 변형된다. 화학식 Z-2의 케톤은 적당한 조건(S2) 하에서 1 차 또는 2 차 아민과 접촉될 수 있고, 그 결과 환원적 아민화가 진행되어, 화학식 Z-3의 아미노 화합물이 제조된다.
[반응식 4]
Figure 112015069554593-pct00304
몇몇 구현예에서, 산화 반응(S1)은 화학양론적 산화제가 사용되어 수행된다. 몇몇 구현예에서, 화학양론적 산화제는 클로로크롬산피리디늄이다. 몇몇 구현예에서, 화학양론적 산화제는 2염화피리디늄이다. 몇몇 구현예에서, 화학양론적 산화제는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난이다. 몇몇 구현예에서, 화학양론적 산화제는 동일 계내에서 제조된다. 몇몇 구현예에서, 화학양론적 산화제는 3산화황 피리딘 착물과 설폭시화디메틸이 사용되어 동일 계내에서 제조된다. 몇몇 구현예에서, 화학양론적 산화제는 염화옥살릴 및 설폭시화디메틸이 사용되어 동일 계내에서 제조된다. 몇몇 구현예에서, 화학양론적 산화제는 카르보디이미드 및 설폭시화디메틸이 사용되어 동일 계내에서 제조된다. 몇몇 구현예에서, 화학양론적 산화제는 N-클로로숙신이미드와 황화디메틸이 사용되어 동일 계내에서 제조된다. 몇몇 구현예에서, 산화 반응(S1)은 촉매화된다. 몇몇 구현예에서, 촉매는 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)옥실이다. 몇몇 구현예에서, 촉매는 루테늄 착체이다. 몇몇 구현예에서, 촉매는 팔라듐 착체이다. 몇몇 구현예에서, 촉매는 구리 착체이다. 알코올 산화에 대한 표준적인 방법들과 조건들의 예에 관하여는 문헌[Epstein et al ., Chem . Rev . (1967) 67(3):247-260 and B.M. Trost ed. "Comprehensive Organic Synthesis", (1991), Vol. 7, p 281-305]을 참조한다.
몇몇 구현예에서, 산화 단계(S1)와 환원성 아민화 단계(S2)는 둘 다 원 포트(one-pot) 방식으로 진행된다. 몇몇 구현예에서, 산화 단계(S1)와 환원성 아민화 단계(S2)는 둘 다 동일한 촉매가 사용되어 진행된다. 몇몇 구현예에서, 촉매는 로듐 착체이다. 몇몇 구현예에서, 촉매는 루테늄 착체이다. 몇몇 구현예에서, 촉매는 이리듐 착체이다.
몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 수소화붕소화물이 사용되어 수행된다. 몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 수소화붕소나트륨이 사용되어 수행된다. 몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 시아노수소화붕소나트륨이 사용되어 수행된다. 몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 트리아세톡시수소화붕소나트륨이 사용되어 수행된다. 몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 보란이 사용되어 수행된다. 몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 수소화실릴이 사용되어 수행된다. 몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 수소가 사용되어 수행된다. 몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 2단계로 수행되는데, 즉 화학식 Z-2의 케톤과 아민을 접촉시켜 중간체 이민을 생성하는 단계(제1단계), 및 화학식 Z-3의 화합물이 생성되기에 충분한 조건 하에서 상기 중간체 이민을 환원시키는 단계(제2단계)로 수행된다. 몇몇 구현예에서, 반응 조건(S2)은 양성자산을 첨가하는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 반응 조건(S2)은 비양성자산을 첨가하는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 반응 조건(S2)은 환원제를 동일 계내에서 제조하는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 반응 조건(S2)은 촉매를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 반응 조건(S2)은 전이 금속 촉매를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 반응 조건(S2)은 팔라듐 또는 니켈 촉매를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 환원성 아민화 반응(S2)은 입체 선택성이다. 몇몇 구현예에서, 입체 선택성 환원성 아민화 반응(S2)은 키랄 촉매의 존재하에 수행된다. 환원성 아민화에 대한 표준적 방법들과 조건들에 관한 예에 관하여는 문헌[Gomez et al ., Adv . Synth . Catal . (2002) 344(10):1037-1057 and Abdel-Magid et al ., J. Org . Chem . (1996), 61:3849]을 참조한다.
상기 언급된 아민 유사체들의 생성을 유도하는 대안적 비제한 합성 순서는 본원에 기술되어 있다(반응식 5 참조). 화학식 Z-4의 화합물의 하이드록실부는, 화학식 Z-5의 화합물이 생성되기에 충분한 조건(S3) 하에서 이탈기로 변형될 수 있다. 화학식 Z-5의 화합물의 이탈기는, 화학식 Z-6의 아미노 화합물이 제조되기에 적당한 조건(S4) 하에서 아민으로 치환될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112015069554593-pct00305
몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG는 할로겐화물이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG는 브롬이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG는 요오드이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG는 치환 또는 비치환 설폰산알킬이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG는 치환 또는 비치환 설폰산아릴이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG는 설폰산메틸이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 A-5의 LG는 설폰산트리플루오로메탄이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG는 설폰산톨루엔이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG는 설폰산니트로벤젠이다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG가 할로겐화물일 때, 조건(S3)은 포스포릴 할로겐화물을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG가 할로겐화물일 때, 조건(S3)은 설퍼릴 할로겐화물을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG가 할로겐화물일 때, 조건(S3)은 설포닐 할로겐화물을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-5의 LG가 설폰산염일 때, 조건(S3)은 설포닐 무수물을 포함한다. 유기할로겐화물 또는 설폰산염 에스테르 합성에 관한 표준적 방법들과 조건들의 예에 관하여는 문헌[Lautens et al ., Synthesis (2011) 2:342-346 또는 Marcotullio et al ., Synthesis (2006) 16:2760-2766]을 참조한다.
몇몇 구현예에서, 조건(S4)은 중성 조건이다. 몇몇 구현예에서, 조건(S4)은 염기의 첨가를 포함한다. 조건(S4)에 관한 특정 구현예에서, 염기는 무기 염기 또는 유기 염기 중 하나이다. 조건(S4)에 관한 특정 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 조건(S4)에 관한 특정 구현예에서, 염기는 유기 염기이다. 조건(S4)에 관한 특정 구현예에서, 염기는 금속 아세트산염, 알콕시화물, 아미드, 아미딘, 탄산염, 수산화물, 페녹시화물 또는 인산염이다. 조건(S4)에 관한 특정 구현예에서, 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘이다. 조건(S4)에 관한 특정 구현예에서, 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산칼슘이다. 조건(S4)에 관한 특정 구현예에서, 염기는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 1,8-디아자비사이클로운덱-7-엔, 암모니아, 디이소프로필아민, 이미다졸, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘, 피리딘, 피롤리딘 또는 트리에틸아민이다. 조건(S4)에 관한 몇몇 구현예에서, 용매는 극성 양자성 용매이다. 조건(S4)에 관한 몇몇 구현예에서, 용매는 극성 비양자성 용매이다. 조건(S4)에 관한 몇몇 구현예에서, 반응은 용매의 부재 하에서 진행된다. 몇몇 구현예에서, 조건(S4)은 촉매를 포함한다. 조건(S4)에 관한 몇몇 구현예에서, 촉매는 요오드화물 염이다. 몇몇 구현예에서, 단계(S3) 및 치환 단계(S4)는 둘 다 원-포트 방식으로 진행된다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-4의 화합물의 하이드록실부는 동일 계내에서 이탈기로 전환된다. 몇몇 구현예에서, 화학식 Z-4의 화합물의 하이드록실부는 디카복실산아조와 아릴 또는 알킬 포스핀이 사용되는 가운데 동일 계내에서 이탈기로 전환된다. 알킬화 반응을 통하여 아민을 합성하기 위한 표준적 방법들과 조건들의 예에 관하여는 문헌[Salvatore et . al, Tetrahedron (2001) 57:7785-7811]을 참조한다.
상기 언급된 아민 유사체가 제조되는 예시적 합성 경로가 본원에 기술되어 있다(반응식 6 참조). 조건(S5) 하에서, Z-5는 작용기(FG) 유도체와 반응하고, 이후 이 작용기 유도체는 1 차 아민으로 전환될 수 있다. 이와 같은 반응의 예들로서는 (예를 들어, 아지드화나트륨, 아지드화TMS 등을 통한) 아지드 또는 프탈이미드 또는 유사하게 보호된 아민 유도체의 생성을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 조건(S6) 하에서 S5로부터 유래한 생성물은 (예를 들어, 촉매 수소화에 의하거나, PPh3(아지드) 또는 히드라진(프탈이미드)이 존재하는 스타우딩거 조건 하에서) 추가로 아민으로 환원될 수 있다. 표적 아민 유사체는, 반응식 4에 기술된 조건과 유사한 조건(S2)이 적용되는 환원적 아민화를 통해 제조될 수 있다. Ar 부의 추가 변형은, 예를 들어 방향성 치환에 의해 수행될 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112015069554593-pct00306
전술된 아민 유사체들이 제조되는 추가의 예시적 합성 경로는 반응식 7에 나타내어져 있다.
[반응식 7]
Figure 112015069554593-pct00307
상기 언급된 아민 유사체들이 제조되는 추가의 예시적 합성 경로는 반응식 9에 기술되어 있다. 테트라하이드로이소퀴놀린 또는 디하이드로이소퀴놀린 부는, 조건(S8) 하에서 아민화 또는 환원성 아민화를 통해 보호 알킬렌 사슬과 결합된다. (예를 들어, 반응식 1에 나타낸 바와 같은) 표준적인 아미드 결합 반응에 따라 생성된 생성물의 탈보호는 표적 아민 유사체를 제공한다. 추가 변형은, 반응, 예를 들어 방향성 치환에 의해 Ar 부상에서 수행될 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112015069554593-pct00308
P = 보호기
상기 언급된 아민 유사체들이 제조되는 추가의 예시적 합성 경로는 반응식 9에 기술되어 있다.
[반응식 9]
Figure 112015069554593-pct00309
상기 언급된 아민 유사체들이 제조되는 추가의 예시적 합성 경로는 반응식 10에 기술되어 있다.
[반응식 10]
Figure 112015069554593-pct00310
상기 언급된 아민 유사체들이 제조되는 추가의 예시적 합성 경로는 반응식 11에 기술되어 있다.
[반응식 11]
Figure 112015069554593-pct00311
상기 언급된 아민 유사체들이 제조되는 추가의 예시적 합성 경로는 반응식 12에 기술되어 있다. 테트라하이드로이소퀴놀린 또는 디하이드로이소퀴놀린 부는 조건(S7) 하에 L 말단상에서 적당히 보호되고, 또한 조건(S11)(예를 들어, 표준 알킬화 조건 또는 미츠노부 조건(Mitsunobu condition))하에 추가로 알킬화되어, 표적 아민 유사체가 제공된다.
[반응식 12]
Figure 112015069554593-pct00312
상기 언급된 아민 유사체들이 제조되는 추가의 예시적 합성 경로는 반응식 13에 기술되어 있다.
[반응식 13]
Figure 112015069554593-pct00313
상기 언급된 아민 유사체들이 제조되는 추가의 예시적 합성 경로는 반응식 14에 기술되어 있다.
[반응식 14]
Figure 112015069554593-pct00314
[반응식 15]
Figure 112015069554593-pct00315
실시예
본원에 기술된 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록 이하 실시예들이 제시되어 있다. 이러한 실시예들은 오로지 예시를 위한 목적으로 제시된 것일 뿐 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 될 것임이 이해되어야 한다.
합성 방법들
화합물 1
N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00316
단계 1: 벤조산 메틸 3-(피리딘-2-일)
Figure 112015069554593-pct00317
극초단파 가열하에 120℃에서 30 분 동안 디옥산(10 ㎖) 및 H2O(2.5 ㎖)의 혼합 용액 중 (3-(메톡시카르보닐)페닐)붕산(500 ㎎, 2.78 mmol), 2-브로모피리딘(399 ㎎, 2.53 mmol), K2CO3(1.0g, 7.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 ㎎)의 혼합물을 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제가한 다음, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 원하는 생성물(530 ㎎; 수율 90%)이 제조되었으며, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 214.1.
단계 2: 3-(피리딘-2-일)벤조산
Figure 112015069554593-pct00318
MeOH(3 ㎖) 중 벤조산 메틸 3-(피리딘-2-일)(300 ㎎, 1.40 mmol) 용액에, 수성 NaOH(1 ㎖, 0.4 M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물에 용해한 다음, 2 N HCl로 pH를 5 내지 6으로 맞추었다. 이 용액을 EtOAc로 추출한 다음(3×20 ㎖), 합한 유기층들을 농축한 결과, 원하는 미정제 생성물(450 ㎎, 수율 90%)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 200.1(M+1).
단계 3: N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00319
DCM(6 ㎖) 중 3-(피리딘-2-일)벤조산(200 ㎎, 1.00 mmol) 용액에, EDCI(383 ㎎, 2.00 mmol), HOBt(270 ㎎, 2 mmol), Et3N(303 ㎎, 3 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(206 ㎎, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(3×10 ㎖). 그 다음, 합한 유기층들을 건조 및 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 생성물(70 ㎎; 수율 18%)이 포름산염으로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m. 3H), 7.60 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (br.s, 1H), 3.57-3.56 (m, 4H), 3.36-3.16 (m, 4H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
화합물 2
N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00320
단계 1: 벤조산 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)
Figure 112015069554593-pct00321
극초단파 가열 하에, 디옥산(8 ㎖) 및 H2O(2 ㎖)의 혼합 용액 중 (3-(메톡시카르보닐)페닐)붕산(270 ㎎, 1.5 mmol), 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸(200 ㎎, 1.25 mmol), K2CO3(518 ㎎, 3.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 ㎎)의 혼합물을 120℃에서 30 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 원하는 생성물(226 ㎎, 수율 60%)이 무색의 오일로서 제조되었다. 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 217.1.
단계 2: 3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)벤조산
Figure 112015069554593-pct00322
MeOH(3 ㎖) 중 벤조산 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)(200 ㎎, 0.93 mmol) 용액에, 수성 NaOH(1 ㎖, 0.4 M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 나서, 잔류물을 물에 용해한 다음, 2 N HCl로 pH 5 내지 6으로 맞추었다. 이 용액을 EtOAc로 추출하였다(2×20 ㎖). 합하여진 유기층들을 건조한 다음, 농축한 결과, 표적 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. (m/z): 203.1(M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(1-메틸-1H- 피라졸 -5-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00323
DCM(6 ㎖) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조산(130 ㎎, 0.64 mmol) 용액에, EDCI(245 ㎎, 1.28 mmol), HOBt(173 ㎎, 1.28 mmol), Et3N(195 ㎎, 1.93 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(132 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 본 반응이 종료되었음이 TLC에 의해 확인될 때까지 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 용액을 물(10 ㎖)로 희석하고 나서, DCM으로 추출한 다음(2×10 ㎖), 합하여진 유기층들을 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 원하는 생성물(60 ㎎, 수율 25%)이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.85-6.73 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 4.22 (br.s, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.17-2.73 (m, 7H).LCMS (m/z): 391.2 (M+1).
화합물 3
(S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00324
단계 1: (R)-2-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
Figure 112015069554593-pct00325
0℃에서 MeOH(40 ㎖) 중 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1g, 7.52 mmol) 용액에, K2CO3(5.19 g, 37.6 mmol)를 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 후, 이 반응물에 (R)-2-(클로로메틸)옥시란(0.692 g, 7.52 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 다음, 여과하였으며, 이때 생성된 고체를 MeOH로 세정하였다. 용액을 농축하고 나서, 잔류물을 컬럼 분리법으로 정제한 결과, 표제 화합물(순도 70%)이 무색의 오일로서 제조되었다. 이 미정제물을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 190.1(M+1).
단계 2:(S)-1-아미노-3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)프로판-2-올
Figure 112015069554593-pct00326
-78℃에서 EtOH(20 ㎖) 중 (R)-2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(200 ㎎, 5.2 mmol) 용액에, NH4OH(600 ㎎, 35.2 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 승온시키고 나서, 밀봉 튜브내 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 추가의 정제를 거치지 않고 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 207.1(M+1).
단계 3: (S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00327
본 반응이 종료될 때까지, DCM(20 ㎖) 중 (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(200 ㎎, 0.97 mmol), 벤조산(122.5 ㎎, 1.07 mmol), HATU(387.6 ㎎, 1.02 mmol) 및 TEA(196.1 ㎎, 1.94 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(2×20 ㎖). 합하여진 유기층들을 건조 및 농축하였으며, 잔류물을 pre-HPLC 및 SFC 분리에 의해 정제한 결과, 원하는 화합물(55 ㎎, 수율 18%)이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.99-6.89 (m, 4H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H). LCMS (m/z): 311.1(M+1).
화합물 8
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피리딘-3-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00328
단계 1: 벤조산 메틸 3-(피리딘-3-일)
Figure 112015069554593-pct00329
디옥산(10 ㎖) 및 H2O(2.5 ㎖)의 용액 중 (3-(메톡시카르보닐)페닐)붕산(600 ㎎, 3.33 mmol), 3-브로모피리딘(479 ㎎, 3.0 mmol), K2CO3(1.2g, 9.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(50 ㎎)의 혼합물을 120℃에서 30 분 동안 교반하였는데, 이때 이 반응물을 N2 하에 극초단파 가열을 실시하였다. 그 다음, 촉매를 여과하고 나서, 여과물을 농축하였다. 이후 잔류물을 컬럼 크로마토그레피로 정제한 결과, 원하는 생성물(630 ㎎, 수율 90%)이 제조되었으며, 이 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 3-(피리딘-3-일)벤조산
Figure 112015069554593-pct00330
MeOH(5 ㎖) 중 벤조산 메틸 3-(피리딜-3-일)(450 ㎎, 2.1 mmol) 용액에 수성 NaOH(1.5 ㎖, 0.4 M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 농축하였으며, 이때 생성된 잔류물을 물에 용해한 후, 2 N HCl로 pH를 5 내지 6으로 맞추었다. 그 다음 EtOAc를 사용하여 추출을 실시하였는데, 이때 유기층을 건조 및 농축한 결과, 표적 생성물(600 ㎎, 수율 90%)이 제조되었는데, 이 표적 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 사용하였다. LCMS (m/z): 200.1 (M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피리딘-3-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00331
DCM(6 ㎖) 중 3-(피리딘-3-일)벤조산(150 ㎎, 0.75 mmol) 용액에, EDCI(215 ㎎, 1.10 mmol), HOBt(148 ㎎, 1.10 mmol), Et3N(228 ㎎, 2.25 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(185 ㎎, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 물로 세정하고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축 및 건조한 다음, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 원하는 표제 생성물(110 ㎎, 수율 34%)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD) (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J 1 =4.8 Hz, J 2 =3.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (dd, J 1 =8.8 Hz, J 2 =1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 4H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
화합물 9
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피리딘-4-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00332
단계 1: 벤조산 메틸 3-(피리딘-4-일)
Figure 112015069554593-pct00333
디옥산(10 ㎖) 및 H2O(2.5 ㎖)의 용액 중 (3-(메톡시카르보닐)페닐)붕산(600 ㎎, 3.33 mmol), 4-브로모피리딘(583.5 ㎎, 3.0 mmol), K2CO3(1.2g, 9.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(50 ㎎)의 혼합물을 120℃에서 30 분 동안 교반하였는데, 이때 극초단파 가열을 실시하였다. 촉매를 여과하고 나서, 여과물을 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(630 ㎎, 수율 90%)이 제조되었다.
단계 2: 3-(피리딘-4-일)벤조산
Figure 112015069554593-pct00334
MeOH(5 ㎖) 중 벤조산 메틸 3-(피리딘-4-일)(450 ㎎, 2.1 mmol) 용액에, NaOH(1.5 ㎖, 0.4 M) 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 반응 용액을 농축하고 나서, 잔류물을 물에 용해한 다음, 2 N HCl로 pH를 5 내지 6으로 맞추었다. EtOAc를 사용하여 추출을 수행한 후, 유기층들을 건조 및 농축한 결과, 원하는 생성물(600 ㎎, 수율 90%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 200.1 (M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피리딘-4-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00335
DCM(6 ㎖) 중 3-(피리딘-4-일)벤조산(300 ㎎, 1.5 mmol) 용액에, EDCI(430 ㎎, 2.20 mmol), HOBt(296 ㎎, 2.20 mmol), Et3N(556 ㎎, 4.50 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(370 ㎎, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물로 세정하고 나서, 다시 DCM으로 추출하였다. 그 다음, 유기층을 건조 및 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 생성물(230 ㎎, 수율 40%)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD) (d, J=4.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.64 (dd J=4.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J =7.6 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 4H), 4.13 (br.s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
화합물 11
카르밤산 (R)- 페닐 (3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )
Figure 112015069554593-pct00336
단계 1: (S)-2-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
Figure 112015069554593-pct00337
0℃에서 THF(100 ㎖) 중 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(5g, 7.52 mmol) 용액에 KF(8.57 g, 150.4 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에 이 반응물에 3-니트로벤젠설폰산 (R)-옥시란-2-일메틸(10.7g, 41.4 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 다음, THF로 세정하였다. 그 다음, 용액을 농축한 후, 잔류물(11.3 g, 수율 80%)을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
단계 2: (R)-1-아미노-3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)프로판-2-올
Figure 112015069554593-pct00338
-78℃에서 EtOH(30 ㎖) 중 (S)-2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.2 g, 0.012 mol) 용액에, NH3를 발포하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 밀봉하여 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. LCMS가 반응이 종료되었음을 나타내었을 때, 이 혼합물을 농축하였으며, 미정제 생성물(2.2 g, 수율 90%)을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
단계 3: 카르밤산 (R)- 페닐 (3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )
Figure 112015069554593-pct00339
15 ㎖ 무수 DCM 중 (R)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(200 ㎎, 0.97 mmol) 교반 용액에 TEA(1 ㎖)를 첨가한 다음, 이 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 20 분에 걸쳐서 이 반응물에 DCM(10 ㎖) 중 페닐 카르보노클로리데이트(151.3 ㎎, 1.02 mmol)를 적가한 후, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 용액을 물로 희석하고 나서, DCM으로 추출한 후, 유기층을 농축하고, pre-HPLC로 정제한 결과, 생성물(125 ㎎, 수율 40%)이 포름산염으로서 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD) α 7.35 (dd, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.27-3.10 (m, 6H). LCMS (m/z): 327.2 (M+1).
화합물 12
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2-(피리딘-2-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00340
단계 1: 2-(피리딘-2-일)벤조산
Figure 112015069554593-pct00341
N2 하에서 디옥산(8 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중 2-보로노벤조산(400 ㎎, 2.4 mmol), 2-브로모피리딘(416 ㎎, 2.6 mmol), K2CO3(994 ㎎, 7.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 ㎎) 혼합물을 125℃에서 30 분 동안 교반하였는데, 이때 극초단파하에서 가열을 실시하였다. 촉매를 여과한 다음, 여과물을 2 N HCl로 산성화하여 pH를 5 내지 6으로 만들었다. 이 용액을 농축하고 나서, 잔류물을 MeOH에 용해한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축한 다음, 잔류물을 예비-TLC로 정제한 결과, 표제 화합물(205 ㎎, 수율 42.9%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 200.0 (M+1).
단계 2: N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-2-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00342
DCM(6 ㎖) 중 2-(피리딘-2-일)벤조산(150 ㎎, 0.75 mmol) 용액에, EDCI(215 ㎎, 1.1 mmol), HOBt(148 ㎎, 1.1 mmol), Et3N(228 ㎎, 2.25 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(185 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세정하고 나서, DCM으로 추출하였다. 그 다음, 유기층을 농축하였으며, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(80 ㎎, 수율 27.5%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.60-8.53 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.73-3.63 (s, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.56 (s, 2H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
화합물 13
N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-4-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00343
단계 1: 4-(피리딘-2-일)벤조산
Figure 112015069554593-pct00344
N2 하에서 디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중 4-보로노벤조산(200 ㎎, 1.2 mmol), 2-브로모피리딘(208 ㎎, 1.3 mmol), K2CO3(497 ㎎, 3.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 ㎎)의 혼합물을 125℃에서 30 분 동안 교반하였는데, 이때 극초단파 가열을 실시하였다. 촉매를 여과하고 나서, 2 N HCl로 여과물을 산성화하여 pH 5 내지 6으로 만들었다. 용액을 농축하고, 잔류물을 MeOH 중에 용해한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축한 다음, 잔류물을 예비-TLC로 정제한 결과, 표제 화합물(100 ㎎, 수율 41.8%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 200.1 (M+1).
단계 2: N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-4-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00345
DCM(5 ㎖) 중 4-(피리딘-2-일)벤조산(100 ㎎, 0.5 mmol) 용액에, EDCI(144 ㎎, 0.75 mmol), HOBt(101 ㎎, 0.75 mmol), Et3N(152 ㎎, 1.5 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(103 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세정한 다음, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축한 다음, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(30 ㎎, 수율 15.5%)이 제조되었다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.70-8.60 (m, 1H), 8.01-7.84 (m, 6H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.16-6.99 (m, 4H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.62-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.78-2.65 (m, 2H). LCMS (m/z): 388.2 (M+1).
화합물 14
N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-모르폴리노벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00346
단계 1: 3-브로모-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00347
DCM(8 ㎖) 중 3-브로모벤조산(200 ㎎, 1.0 mmol) 용액에, Et3N(303 ㎎, 3.0 mmol), EDCI(383 ㎎, 2.0 mmol), HOBt(270 ㎎, 2.0 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(247 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 처리한 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축한 결과, 표제 화합물(300 ㎎, 수율 77%)이 제조되었는데, 이 표제 화합물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 390.1 (M+1).
단계 2: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-모르폴리노 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00348
N2 하에서 톨루엔(6 ㎖) 중 3-브로모-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)벤즈아미드(200 ㎎, 0.51 mmol), 모르폴린(44 ㎎, 0.51 mmol), Pd2(dba)3(46 ㎎, 0.05 mmol), BINAP(62 ㎎, 0.1 mmol) 및 NaOtBu(73 ㎎, 0.77 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 잔류물을 EA 중에 용해하고 나서, 여과하였다. 여과물을 농축한 다음, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(15 ㎎, 수율 7.5%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.48 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (dd, J=5.1, 4.8 Hz, 4H), 3.61-3.44 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 3.14-2.97 (m, 4H). LCMS (m/z): 396.2 (M+1).
화합물 15
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00349
단계 1: 벤조산 메틸 3-((( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 메틸 )
Figure 112015069554593-pct00350
MeOH(10 ㎖) 중 3-포르밀벤조산메틸(492 ㎎, 3.0 mmol) 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(303 ㎎, 3.0 mmol) 및 AcOH(0.05 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(945 ㎎, 15.0 mmol)을 첨가하고, 이로부터 생성된 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물에 용해한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 예비-TLC로 정제한 결과, 표제 생성물(500 ㎎, 수율 67%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 250.1 (M+1).
단계 2: 벤조산 메틸 3-((( tert - 부톡시카르보닐 )( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)- 메틸 )
Figure 112015069554593-pct00351
THF(10 ㎖) 및 H2O(1 ㎖)의 혼합 용액중 벤조산 메틸 3-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)(400 ㎎, 1.6 mmol) 용액에 Boc2O(418 ㎎, 1.9 mmol) 및 Et3N(243 ㎎, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 THF를 제거한 다음, 잔류물을 물에 용해하고 나서, EA로 추출하였다. 유기층을 농축하였으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(550 ㎎, 98%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 350.1 (M+1).
단계 3: 3-((( tert - 부톡시카르보닐 )( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 메틸 )벤조산
Figure 112015069554593-pct00352
MeOH(5 ㎖) 중 벤조산 메틸 3-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)(550 ㎎, 1.57 mmol) 용액에 수성 NaOH(2.0 ㎖, 40% w/w)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 잔류물을 물에 용해하고 나서, 2 N HCl로 pH 5 내지 6으로 맞춘 후, EA로 추출하였다. 유기층을 농축한 결과, 원하는 생성물(300 ㎎, 수율 57%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 336.1 (M+1).
단계 4: 카르밤산 tert -부틸-3-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-하이드록시프로필) 카르바모일 )벤질( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)
Figure 112015069554593-pct00353
DCM(8 ㎖) 중 3-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)벤조산(300 ㎎, 0.89 mmol) 용액에, EDCI(257 ㎎, 1.34 mmol), HOBt(181 ㎎, 1.34 mmol), Et3N(270 ㎎, 2.67 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(183 ㎎, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세정하고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축한 결과, 표제 생성물(350 ㎎, 수율 65%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 524.3 (M+1).
단계 5: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(((테 트라하이드 로-2H-피란-4-일)아미노) 메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00354
DCM(6 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 3-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)(450 ㎎, 미정제) 용액에 TFA(6 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 생성물(200 ㎎, 54.9%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.08 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.15 (m, 4H), 4.75-4.47 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (dd, J=11.6, 3.6 Hz, 2H), 3.98-3.70 (brs, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.32-3.06 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H). LCMS (m/z): 424.2 (M+1).
화합물 16
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00355
단계 1: 3-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)벤조산
Figure 112015069554593-pct00356
THF(20 ㎖) 및 H2O(2 ㎖)의 혼합 용액 중 3-아미노벤조산(1.37g, 10 mmol)의 용액에 Boc2O(2.18g, 10 mmol) 및 Et3N(1.52 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물에 용해한 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 농축한 결과, 표제 생성물(2.3g, 수율 97%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 260.0 (M+23).
단계 2: 카르밤산 tert -부틸 (3-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-하 이드록시프로 필) 카르바모일 ) 페닐 )
Figure 112015069554593-pct00357
DCM(25 ㎖) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조산(2.5 g, 10.5 mmol) 용액에, EDCI(3.0 g, 15.7 mmol), HOBt(2.1 g, 15.7 mmol), Et3N(2.1 g, 21 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(2.2 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 물로 세정하고 나서, DCM으로 추출한 다음, 유기층을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 원하는 생성물(3.2 g, 수율 71%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 426.3 (M+1).
단계 3: 3-아미노-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00358
DCM(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 (3-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)페닐)(500 ㎎, 1.18 mmol) 용액에 TFA(5 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물에 용해한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 pH 7 내지 7.5로 맞추고 나서, EA로 추출하였다. 유기층을 농축한 결과, 표제 생성물(360 ㎎, 수율 94%)이 제조되었다. 추가의 정제를 거치지 않고 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 326.2 (M+1).
단계 4: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((테 트라하이드 로-2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00359
MeOH(10 ㎖) 중 3-아미노-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)벤즈아미드(325 ㎎, 1.0 mmol) 용액에, 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(88 ㎎, 1.0 mmol) 및 AcOH(0.05 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(630 ㎎, 10.0 mmol)을 첨가하였으며, 이때 생성된 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물에 용해한 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(200 ㎎, 수율 48.9%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.44 (brs, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.63-3.40 (m, 7H), 3.31-3.07 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H). LCMS (m/z): 410.2 (M+1).
화합물 17
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 피콜리나미드
Figure 112015069554593-pct00360
단계 1: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 피콜리나미드
Figure 112015069554593-pct00361
DCM(10 ㎖) 중 피콜린산(100 ㎎, 0.81 mmol) 용액에 EDCI(187 ㎎, 0.97 mmol) 및 HOBT(132 ㎎, 0.98 mmol)를 첨가하고 나서, 25℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 여기에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(167 ㎎, 0.81 mmol)을 첨가한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(68 ㎎, 수율 26.9%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.56 (dd, J=5.1, 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 3H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.31-3.12 (m, 4H). LCMS (m/z): 312.1 (M+1).
화합물 21
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-4- 설파모일벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00362
단계 1: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-4-설파모일벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00363
DCM(10 ㎖) 중 4-설파모일벤조산(88.4 ㎎, 0.44 mmol), HATU(182.4 ㎎, 0.48 mmol) 및 TEA(48.48 ㎎, 0.48 mmol) 용액을 22℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(100 ㎎, 0.48 mmol)을 첨가한 후, 용액을 22℃에서 3 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층들을 합한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(49.5 ㎎, 수율 29%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.92 (s, 4H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.58-3.39 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H). LCMS (m/z): 390.1 (M+1).
화합물 23
4- 아세타미도 -N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00364
단계 1: 4- 아세타미도 -N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00365
DCM(10 ㎖) 중 4-아세타미도벤조산(100 ㎎, 0.56 mmol), HATU(234 ㎎, 0.62 mmol) 및 TEA(63 ㎎, 0.62 mmol) 용액을 22℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(116 ㎎, 0.56 mmol)을 첨가한 다음, 이 용액을 22℃에서 3 시간 더 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물로 희석한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층들을 합한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(48.5 ㎎, 수율 24%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.77-7.72 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). LCMS (m/z): 368.1 (M+1).
화합물 28
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00366
단계 1: 벤조산 메틸 3-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )
Figure 112015069554593-pct00367
MeCN(50 ㎖) 중 3-하이드록시벤조산메틸(200 ㎎, 1.32 mmol) 및 K2CO3(169 ㎎, 1.58 mmol)의 교반된 혼합물에 2-클로로-N,N-디메틸에타나민(137 ㎎, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한 결과, 표제 화합물(300 ㎎, 수율 98%)이 제조되었는데, 이 표제 화합물을 추가의 정제를 거치지 않고 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): α 7.61-7.53 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H). LCMS (m/z): 224.2 (M+1).
단계 2: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00368
EtOH(2 ㎖) 중 미정제 벤조산 메틸 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)(300 ㎎, 1.34 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(332 ㎎, 1.61 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(34 ㎎, 수율 6.4%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): α 7.43-7.42 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.37 (s, 6H). LCMS (m/z): 398.1 (M+1).
화합물 30
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00369
단계 1: 3-((4- tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일) 메틸 )벤조산
Figure 112015069554593-pct00370
MeOH(10 ㎖) 중 3-포르밀벤조산(300 ㎎, 1.83 mmol) 및 1-카복실산 tert-부틸 피페라진(340 ㎎, 1.83 mmol) 용액을 27℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 용액에 NaBH3CN(138 ㎎, 2.19 mmol)을 첨가하고 나서, 27℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제한 결과, 표제 생성물(320 ㎎, 수율 50%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 321.2 (M+1).
단계 2: 1- 카복실산 tert -부틸 4-(3-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 카르바모일 )벤질)피페라진
Figure 112015069554593-pct00371
DCM(10 ㎖) 중 3-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조산(100 ㎎, 0.31 mmol) 및 HATU(119 ㎎, 0.31 mmol) 용액을 28℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(64.4 ㎎, 0.31 mmol) 및 DIPEA(48.4 ㎎, 0.38 mmol)을 첨가하고, 이로부터 생성된 용액을 28℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 미정제 표제 생성물(150 ㎎, 수율 94%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 509.2 (M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00372
DCM(2 ㎖) 및 TFA(2 ㎖) 중 1-카복실산 tert-부틸 4-(3-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)벤질)피페라진(160 ㎎, 0.314 mmol) 용액을 27℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 생성물(89 ㎎, 수율 69.0%)이 제조되었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz): α 7.66-7.56 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.11 (quin, J=5.9 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 8H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.56-2.32 (m, 4H). LCMS (m/z): 409.2 (M+1).
단계 4: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((4-메 틸피페 라진-1-일) 메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00373
MeOH(10 ㎖) 중 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(78 ㎎, 0.19 mmol) 및 HCHO 용액(0.5 ㎖)의 용액을 27℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 용액에 NaBH3CN(14.5 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가하고 나서, 이를 27℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표적 생성물(14.1 ㎎, 수율 17.5%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.13 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63-3.44 (m, 4H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.62-2.30 (m, 7H), 2.28 (s, 3H). LCMS (m/z): 423.2 (M+1).
화합물 34
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00374
MeOH(20 ㎖) 중 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-(피롤리딘-2-일)벤즈아미드(20 ㎎, 0.13 mmol) 용액에 HCHO(1 ㎖) 및 AcOH(0.05 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였는데, 이때 여기에 NaBH3CN(200 ㎎, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 나서, 미정제 생성물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 원하는 생성물(8.5 ㎎, 수율 16.8%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.80 (brs, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.77-1.93 (m, 2H). LCMS (m/z): 394.1 (M+1).
화합물 35
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피페라진-1-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00375
단계 1: 3-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)벤조산
Figure 112015069554593-pct00376
무수 디옥산(10 ㎖) 중 3-브로모벤조산 에틸(500 ㎎, 2.33 mmol), 1-카복실산 tert-부틸 피페라진(433 ㎎, 2.33 mmol) 및 NaOtBu(268 ㎎, 2.78 mmol), Pd2(dba)3(20 ㎎, 0.034 mmol) 및 잔트포스(Xantphos)(20 ㎎, 0,034 mmol) 혼합물을 10 시간 동안 110℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 중에 분배하고 나서, 용액의 pH를 5로 맞춘 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세정한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과, 표제 화합물(300 ㎎, 수율 42.2%)이 제조되었는데, 이 표제 화합물을 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 307.1 (M+1).
단계 2: 1- 카복실산 tert -부틸 4-(3-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필카르바모일 ) 페닐 )피페라진
Figure 112015069554593-pct00377
DCM(10 ㎖) 중 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)벤조산(300 ㎎, 1.0 mmol) 및 HATU(381 ㎎, 1.0 mmol) 용액을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(200 ㎎, 1.0 mmol) 및 DIPEA(259 ㎎, 2.00 mmol)를 첨가하였으며, 이로부터 생성된 용액을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 나서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(140 ㎎, 수율 28.8%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 495.2 (M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피페라진-1-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00378
DCM(2 ㎖) 중 1-카복실산 tert-부틸 4-(3-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)피페라진(140 ㎎, 0.28 mmol) 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 27℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하고 나서, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 생성물(64.0 ㎎, 수율 57%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): α 7.47-7.38 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 4H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.13 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 4H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.98-2.83 (m, 4H), 2.75-2.62 (m, 2H). LCMS (m/z): 395.2 (M+1).
화합물 38
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00379
단계 1: 1- 카복실산 tert -부틸 3-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-2,5- 디하이드로 -1H-피롤
Figure 112015069554593-pct00380
-78℃에서, NaHMDS(1M THF, 32.4 ㎖, 32.4 mmol)의 교반 중인 용액에 THF(50 ㎖) 중 1-카복실산 tert-부틸 3-옥소피롤리딘(5 g, 27.0 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 10 분 후, 여기에 THF(50 ㎖) 중 N-페닐-O-((트리플루오로메틸)설포닐)-N-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)하이드록실아민(10.6 g, 29.7 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 이를 -78℃에서 30 분 동안 계속 교반하고 나서, 냉각조를 치웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 NaHCO3로 급랭한 다음, MTBE로 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산, 1 M NaOH, H2O, 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하였으며, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물(1.5g, 수율 17.4%)이 제조되었다. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): α 5.77 (s, 1H), 4.14 - 4.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: 1- 카복실산 tert -부틸 3-(3-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 )-2,5- 디하이드로 -1H-피롤
Figure 112015069554593-pct00381
27℃에서, 디옥산(4 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중 1-카복실산 tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로-1H-피롤(300 ㎎, 0.95 mmol) 용액에 벤조산 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)(298 ㎎, 1.13 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 ㎎, 0.09 mmol) 및 K2CO3(392 ㎎, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축하였으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물(213 ㎎, 수율 74.2%)이 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): α 8.03 (d, J=19.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=15.7, 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 6.22 (dt, J=16.4, 1.8 Hz, 1H), 4.43-4.58 (m, 2H), 4.24-4.38 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H), 1.51 (d, J=7.9 Hz, 9H).
단계 3: 1- 카복실산 tert -부틸 3-(3-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ) 피롤리딘
Figure 112015069554593-pct00382
MeOH(10 ㎖) 중 1-카복실산 tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤(213 ㎎, 0.7 mmol) 용액에 Pd/C(20 ㎎)를 첨가하였다. H2 대기 하에 이 혼합물을 30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한 결과, 표제 화합물(210 ㎎, 수율 98.1%)이 제조되었는데, 이 표제 화합물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): α 7.88-7.97 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.53-3.72 (m, 1H), 3.25-3.47 (m, 3H), 2.29 (d, J=5.27 Hz, 1H), 2.01 (quin, J=10.2 Hz, 1H), 1.42-1.55 (m, 10H).
단계 4: 3-(1-( tert - 부톡시카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)벤조산
Figure 112015069554593-pct00383
29℃에서 EtOH(4 ㎖) 중 1-카복실산 tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)페닐)피롤리딘(210 ㎎, 0.7 mmol) 용액에 H2O(1 ㎖) 중 NaOH(56 ㎎, 1.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 29℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 처리한 다음, EA로 추출하였다. pH가 3이 될 때까지 물 층을 2 N HCl로 처리하고 나서, 이를 EA로 추출한 다음, 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조 및 농축한 결과, 표제 화합물(200 ㎎, 수율 98.0%)이 제조되었는데, 이 표제 화합물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 1- 카복실산 tert -부틸 3-(3-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 카르바모일 ) 페닐 ) 피롤리딘
Figure 112015069554593-pct00384
33℃에서 DMF(4 ㎖) 중 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)벤조산(200 ㎎, 0.69 mmol) 용액에, TEA(208 ㎎, 2.06 mmol), HOBt(139 ㎎, 1.03 mmol), EDCI(197 ㎎, 1.03 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(170 ㎎, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 31℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리한 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, 표제 화합물(300 ㎎, 수율 92%)이 제조되었는데, 이 표제 화합물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피 롤리딘 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00385
29℃에서, CH2Cl2(5 ㎖) 중 1-카복실산 tert-부틸 3-(3-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)페닐)피롤리딘(400 ㎎, 0.83 mmol) 용액에 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 29℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고 나서, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(79.1 ㎎, 수율 25.0%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.75-7.93 (m, 2H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.17-7.37 (m, 4H), 4.45-4.74 (m, 2H), 4.40 (dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 3.71-4.04 (m, 2H), 3.49-3.70 (m, 5H), 3.35-3.49 (m, 3H), 3.08-3.32 (m, 3H), 2.52 (qd, J=6.6, 4.2 Hz, 1H), 2.09-2.27 (m, 1H). LCMS (m/z): 380.2 (M+1).
단계 7: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(1-메 틸피롤리 딘-3-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00386
29℃에서, MeOH(4 ㎖) 중 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드(200 ㎎, 0.53 mmol) 용액에, HCHO(31.9 ㎎, 1.05 mmol) 및 NaBH3CN(66.1 ㎎, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 29℃에서 이 혼합물을 AcOH(0.5 ㎖)에 첨가하고 나서, 이를 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(29.6 ㎎, 수율 14.3%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.52 (brs, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.36 (s, 3 H), 3.78 (brs, 2H), 3.46-3.67 (m, 6H), 3.41(brs, 1H), 3.07-3.19 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 1H). LCMS (m/z): 394.2 (M+1).
화합물 40
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2- 메틸 -3-((테 트라하이드 로-2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00387
단계 1: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2-메틸-3- 니트로벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00388
DCM(20 ㎖) 중 2-메틸-3-니트로벤조산(1.0g, 5.5 mmol) 용액에, EDCI(1.58 g, 8.25 mmol), HOBt(1.11g, 8.25 mmol), Et3N(1.11g, 11.0 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(1.36g, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세정한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(1.6 g, 78.8%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 370.2 (M+1).
단계 2: 3-아미노-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2- 메틸 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00389
EtOH(15 ㎖) 및 H2O(15 ㎖) 중 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-3-니트로벤즈아미드(1.6 g, 4.3 mmol) 용액에, Fe 분말(1.45 g, 25.8 mmol) 및 NH4Cl(1.38g, 25.8 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 다음, 이 여과물을 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축한 결과, 원하는 생성물(1.4 g, 수율 95.9%)이 제조되었다. 미정제 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 340.1 (M+H).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2-메틸-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00390
MeOH(8 ㎖) 중 3-아미노-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-2-메틸벤즈아미드(200 ㎎, 0.59 mmol) 용액에 AcOH(0.05 ㎖) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(118 ㎎, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(186 ㎎, 2.95 mmol)을 첨가한 다음, 이때 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물로 세정한 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(24 ㎎, 수율 9.6%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.41 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.33 (brs, 1H), 3.99 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.66-3.43 (m, 7H), 3.38-3.16 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H). LCMS (m/z): 424.2 (M+1).
화합물 42
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-( 피롤리딘 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00391
단계 1: 1- 카복실산 tert -부틸 2-(3-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 카르바모일 ) 페닐 ) 피롤리딘
Figure 112015069554593-pct00392
DCM(10 ㎖) 중 화합물 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)벤조산(100 ㎎, 0.34 mmol), 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(70 ㎎, 0.34 mmol), BOPCl(100 ㎎, 0.41 mmol) 및 DIPEA(1 ㎖) 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축한 다음, 잔류물을 예비-TLC로 정제한 결과, 표제 생성물(150 ㎎, 수율 93%)이 제조되었는데, 이 표제 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 480.2 (M+1).
단계 2: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(피 롤리딘 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00393
EA(10 ㎖) 중 1-카복실산 tert-부틸 2-(3-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)페닐)피롤리딘(100 ㎎, 0.11 mmol) 용액에 HCl(EA 중 1 M, 4 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(39.4 ㎎, 수율 52%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.80 (brs, 1H), 7.66 (d, J= 7. Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.00-7.17 (m, 4H), 4.05-4.24 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 1.87-2.05 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 1H). LCMS (m/z): 380.2 (M+1).
화합물 44
(S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00394
단계 1: (R)-2-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
Figure 112015069554593-pct00395
0℃에서 THF(100 ㎖) 중 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(10 g, 0.15 mol) 용액에 KF(22 g, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 여기에 3-니트로벤젠설폰산 (S)-옥시란-2-일메틸(21.4g, 0.17 mmol)을 첨가하고, 이로써 생성된 용액을 22℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 다음, THF로 세정하였다. 용액을 농축하고, 미정제 화합물(15 g, 수율 53%)을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
단계 2: (S)-1-아미노-3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)프로판-2-올
Figure 112015069554593-pct00396
-78℃에서 EtOH(100 ㎖) 중 (R)-2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(15 g, 0.08 mol) 용액에 NH3(g)로 천천히 발포하였다. 이후, 반응 혼합물을 밀봉하고 나서, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 미정제 생성물(15g, 수율 92%)을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
단계 3: 벤조산 메틸 3-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)
Figure 112015069554593-pct00397
0℃에서 THF(20 ㎖) 중 3-아미노벤조산메틸(2.0g, 13.2 mmol) 용액에 Et3N(2.67 g, 26.4 mmol) 및 Boc2O(3.16g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 THF를 제거하였으며, 잔류물을 물로 세정한 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(1.6g, 수율 48.5%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.12 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.37-7.33 (t, J=8Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS (m/z): 251.1 (M+1).
단계 4: 카르밤산 (S)- tert -부틸(3-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 카르바모일 ) 페닐 )
Figure 112015069554593-pct00398
EtOH(1 ㎖) 중 벤조산 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)(500 ㎎, 2 mmol) 및 (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(618 ㎎, 3 mmol) 혼합물을, N2 하에 극초단파 반응기 내 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(500 ㎎, 수율 58.8%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 426.2 (M+1).
단계 5: (S)-3-아미노-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00399
DCM(8 ㎖) 중 카르밤산 (S)-tert-부틸-(3-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록실프로필)카르바모일)페닐)(500 ㎎, 1.18 mmol) 용액에 TFA(8 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 결과, 미정제 표제 생성물(400 ㎎)이 제조되었는데, 이 표제 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 사용하였다. LCMS (m/z): 326.2 (M+1).
단계 6: (S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00400
MeOH(8 ㎖) 중 (S)-3-아미노-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)벤즈아미드(400 ㎎, 1.23 mmol) 용액에 AcOH(0.05 ㎖) 및 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(123 ㎎, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(387 ㎎, 6.15 mmol)을 첨가한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물로 세정한 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(160 ㎎, 수율 31.8%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.94-7.76 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.52-4.28 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.92-3.70 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.46-3.33 (m, 4H), 3.28-3.02 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H). LCMS (m/z): 410.2 (M+1).
화합물 45
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 테트라하이드로푸란 -3-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00401
단계 1: 2-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
Figure 112015069554593-pct00402
0℃에서, MeCN(100 ㎖) 중 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(15 g, 0.11 mol) 용액에 K2CO3(30.7 g, 0.23 mol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 이 반응물에 2-(브로모메틸)옥시란(17 g, 0.12 mol)을 첨가하였다. 상기 용액을 22℃에서 16 시간 동안 교반하였는데, 이때 생성된 고체들을 여과하고 나서, MeCN으로 세정하였다. 용액을 농축하고, 잔류물(17 g, 수율 78%)을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
단계 2: 1-아미노-3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)프로판-2-올
Figure 112015069554593-pct00403
-78℃에서 EtOH(300 ㎖) 중 2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(17 g, 0.09 mol) 용액에 NH3(g)를 천천히 발포하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 밀봉하여 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물(18 g, 수율 96%)을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
단계 3: 카르밤산 tert -부틸 (3-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-하 이드록시프로 필) 카르바모일 ) 페닐 )
Figure 112015069554593-pct00404
DCM(25 ㎖) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조산(2.5 g, 10.5 mmol) 용액에 EDCI(3.0 g, 15.7 mmol), HOBt(2.1 g, 15.7 mmol), Et3N(2.1 g, 21 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(2.2 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세정하고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(3.2 g, 71%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 426.3 (M+1).
단계 5: 3-아미노-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00405
DCM(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 (3-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)페닐)(500 ㎎, 1.18 mmol) 용액에 TFA(5 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고 나서, NaHCO3 포화 수용액으로 pH를 7 내지 7.5로 맞춘 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 농축한 결과, 표제 생성물(450 ㎎)이 제조되었는데, 이 표제 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 326.2 (M+1).
단계 6: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((테 트라하이드로푸 란-3-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00406
MeOH(5 ㎖) 중 3-아미노-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)벤즈아미드(100 ㎎, 0.31 mmol) 용액에 AcOH(0.05 ㎖) 및 디하이드로푸란-3(2H)-온(27 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(98 ㎎, 1.55 mmol)을 첨가하고, 이때 생성된 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 나서, 잔류물을 물로 세정한 다음, EA로 추출한 후, 유기층을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(22 ㎎, 수율 18.0%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.14-6.95 (m, 7H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H). LCMS (m/z): 396.2 (M+1).
화합물 46
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(모르폴린-4-카르보닐) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00407
단계 1: 벤조산 메틸 3-(모르폴린-4-카르보닐)
Figure 112015069554593-pct00408
DCM(10 ㎖) 중 3-(메톡시카르보닐)벤조산(200 ㎎, 1.11 mmol) 용액에 모르폴린(200 ㎎, 2.30 mmol) 및 TEA(300 ㎎, 2.96 mmol)를 첨가하고, 이때 생성된 용액을 20℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 HATU(500 ㎎, 1.31 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(250 ㎎, 수율 90.5%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 250.1 (M+1).
단계 2: 3-(모르폴린-4-카르보닐)벤조산
Figure 112015069554593-pct00409
20℃에서 MeOH(2 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중 벤조산 메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)(300 ㎎, 1.11 mmol) 용액에 LiOH(100 ㎎, 2.38 mmol)를 첨가하였다. N2 하에 혼합물을 60℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 물로 희석하였다. 2 N HCl로 pH를 4로 맞추고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축 건조한 결과, 표제 생성물(250 ㎎, 수율 96 %)이 제조되었는데, 이 표제 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 236.2 (M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(모르폴린-4-카르보닐) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00410
MeCN(5 ㎖) 중 3-(모르폴린-4-카르보닐)벤조산(300 ㎎ 미정제, 0.48 mmol) 용액에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-프로판-2-올(100 ㎎, 0.49 mmol) 및 TEA(250 ㎎, 2.48 mmol)를 첨가하고, 이때 생성된 혼합물을 20℃에서 10 분 동안 교반하였다. 여기에 BOPCl(120 ㎎, 0.49 mmol)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(15.2 ㎎, 수율 7.5%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.85-7.94 (m, 2H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.01-7.07 (m, 1H), 4.14 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.54-3.68 (m, 3H), 3.47 (dd, J=6.8, 13.6 Hz, 3H), 2.80-2.98 (m, 4H), 2.63-2.74 (m, 2H). LCMS (m/z): 424.2 (M+1).
화합물 49
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(메틸( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00411
단계 1: 카르밤산 tert -부틸-(3-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-하 이드록시프로 필) 카르바모일 ) 페닐 )
Figure 112015069554593-pct00412
DCM(25 ㎖) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조산(2.5 g, 10.5 mmol) 용액에 EDCI(3.0 g, 15.7 mmol), HOBt(2.1 g, 15.7 mmol), Et3N(2.1 g, 21 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(2.2 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세정하고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(3.2 g, 수율 71%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 426.3 (M+1).
단계 2: 3-아미노-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00413
DCM(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 (3-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)페닐)(500 ㎎, 1.18 mmol) 용액에 TFA(5 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고 나서, NaHCO3 포화 수용액으로 pH를 7 내지 7.5로 만들었으며, 이후 EA로 추출하였다. 유기층을 농축한 결과, 표제 생성물(450 ㎎, 미정제)이 제조되었는데, 이 표제 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 326.2 (M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(메틸( 테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00414
MeOH(6 ㎖) 중 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드(300 ㎎, 0.73 mmol) 용액에 AcOH(0.05 ㎖) 및 HCHO(548 ㎎, 7.3 mmol, 40% w/w)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(276 ㎎, 4.38 mmol)을 첨가한 다음, 이때 생성된 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물로 세정한 다음, EA로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(105 ㎎, 수율 33.9%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.37-7.29 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.17-6.97 (m, 6H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.99-2.79 (m, 7H), 2.75-2.58 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H). LCMS (m/z): 424.1 (M+1).
화합물 50
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-( 옥세탄 -3-일 아미 노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00415
단계 1: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(옥 세탄 -3- 일아미노 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00416
MeOH(5 ㎖) 중 3-아미노-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)벤즈아미드(100 ㎎, 0.31 mmol) 용액에 AcOH(0.05 ㎖) 및 옥세탄-3-온(22 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(98 ㎎, 1.55 mmol)을 첨가한 다음, 이때 생성된 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 물로 세정하고 나서, EA로 추출한 다음, 유기층을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(17 ㎎, 수율 14.4%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.17-6.97 (m, 6H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.96-2.79 (m, 4H), 2.73-2.58 (m, 2H). LCMS (m/z): 382.2 (M+1).
화합물 51
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-( 모르폴리노메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00417
단계 1: 벤조산 메틸 3-( 모르폴리노메틸 )
Figure 112015069554593-pct00418
MeOH(5 ㎖) 중 3-포르밀벤조산 메틸(100 ㎎, 0.61 mmol) 용액에 모르폴린(100 ㎎, 1.15 mmol)을 첨가하고 나서, 이때 생성된 혼합물을 20℃에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(100 ㎎, 1.59 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 예비-TLC로 정제한 결과, 표제 화합물(130g, 수율 90.9%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.98-8.05 (m, 1H), 7.92 (td, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.37-7.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66-3.71 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.41-2.49 (m, 4H).
단계 2: 3-( 모르폴리노메틸 )벤조산
Figure 112015069554593-pct00419
20℃에서 MeOH(2 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중 벤조산 메틸 3-(모르폴리노메틸)(150 ㎎, 0.64 mmol) 용액에 LiOH(55 ㎎, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 용액을 농축하고, 예비-HPLC를 통해 정제한 결과, 표제 화합물(60 ㎎, 수율 42.5%)이 제조되었다. LCMS (m/z): 222 (M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(모 르폴리노메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00420
MeCN(3 ㎖) 중 3-(모르폴리노메틸)벤조산(60 ㎎, 0.27 mmol) 용액에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(60 ㎎, 0.29 mmol), TEA(70 ㎎, 0.69 mmol)를 첨가하고, 이로부터 생성된 혼합물을 20℃에서 10 분 동안 교반하였다. 여기에 BOPCl(70 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(4 ㎎, 수율 3.6%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.00-7.06 (m, 1H), 4.11 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 4H), 3.43-3.59 (m, 4H), 2.83-2.93 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.44 (brs, 4H). LCMS (m/z): 410.1 (M+1).
화합물 52
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00421
단계 1: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((1-(테 트라하이 드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00422
MeOH(10 ㎖) 중 3-아미노-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)벤즈아미드(130 ㎎, 0.4 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에타논(52 ㎎, 0.4 mmol) 및 AcOH(0.1 ㎖) 용액. 이 혼합물을 22℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 NaBH3CN(76 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 나서, 물로 급랭하였다. 이 혼합 용액을 DCM으로 추출한 다음, 합하여진 유기층들을 농축하고, 잔류물을 예비-TLC로 정제한 결과, 원하는 화합물(14.0 ㎎, 수율 8%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 6.90-7.07 (m, 6H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.03 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.87 (d, J=11.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.28-3.45 (m, 5H), 2.82 (brs, 4H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.70 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.57 (brs, 1H), 1.17-1.37 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (m/z): 438.3 (M+1).
화합물 53
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((2,2- 디메틸테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00423
단계 1: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-((2,2-디 메틸테트라하 이드로-2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00424
MeOH(10 ㎖) 중 3-아미노-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)벤즈아미드(130 ㎎, 0.4 mmol), 2,2-디메틸디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(52 ㎎, 0.4 mmol) 및 AcOH(0.1 ㎖) 용액. 이 혼합물을 22℃에서 12 시간 동안 교반하고 나서, 여기에 NaBH3CN(76 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 이때 생성된 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 급랭하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출한 후, 합하여진 유기층들을 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표적 화합물(5.5 ㎎, 수율 3.1%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.42 (brs, 1H) 7.00-7.33 (m, 7H) 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H) 4.21-4.41 (m, 3H) 3.40-3.92 (m, 8H) 3.11-3.20 (m, 3H) 1.91-2.07 (m, 2H) 1.18-1.44 (m, 8H). LCMS (m/z): 438.3 (M+1).
화합물 54
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-5-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 니코티나미드
Figure 112015069554593-pct00425
단계 1: 5- 브로모 -N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 니코티나미드
Figure 112015069554593-pct00426
DCM(15 ㎖) 중 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(326 ㎎, 1.58 mmol), 5-브로모니크틴산(300 ㎎, 1.5 mmol), HATU(627 ㎎, 1.65 mmol) 및 TEA(181.8 ㎎, 1.8 mmol) 용액을 22℃에서 2 시간 동안 교반하였는데, 이때 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 건조 및 농축하였으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물(200 ㎎, 수율 34%)이 제조되었는데, 이 표제 화합물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 390/392 (M+1/M+2).
단계 2: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-5-((테 트라하이드 로-2H-피란-4-일)아미노) 니코티나미드
Figure 112015069554593-pct00427
디옥산(10 ㎖) 중 5-브로모-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)니코티나미드(100 ㎎, 0.26 mmol) 용액에, 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(39.4 ㎎, 0.29 mmol), Pd2(dba)3(20 ㎎, 0.02 mmol), NaOtBu(24 ㎎, 0.52 mmol) 및 BINAP(26 ㎎, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EA 중에 용해한 다음, 물로 세정하고 나서, 유기층을 수집한 후, 건조하였으며, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(25.9 ㎎, 수율 24%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.41 (dd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 4H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H). LCMS (m/z): 411.1 (M+1).
화합물 55
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 피콜리나미드
Figure 112015069554593-pct00428
단계 1: 피콜린산 메틸 4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)
Figure 112015069554593-pct00429
톨루엔(10 ㎖) 중 4-클로로피콜린산 메틸(100 ㎎, 0.59 mmol), 염화수소산 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(121 ㎎, 0.88 mmol), Cs2CO3(762 ㎎, 2.34 mmol), Pd2(dba)3(54 ㎎, 0.059 mmol) 및 XPhos(28 ㎎, 0.06 mmol) 용액을 교반한 다음, N2 하에 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과하고 나서, 여과물을 EA로 세정한 다음, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 예비-TLC로 정제한 결과, 표제 생성물(50 ㎎, 수율 36.2 %)이 제조되었다. LCMS (m/z): 237.2 (M+1).
단계 2: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-4-((테 트라하이드 로-2H-피란-4-일)아미노) 피콜리나미드
Figure 112015069554593-pct00430
MeOH(2 ㎖) 중 화합물 피콜린산 메틸 4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)(50 ㎎, 0.21 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(44 ㎎, 0.21 mmol) 용액을 100℃에서 극초단파 가열 하에 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(29.9 ㎎, 수율 34.4 %)이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): α 7.95 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.62 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 4.07 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.65 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H). LCMS (m/z): 411.1 (M+1).
화합물 57
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2- 플루오로 -5-((테 트라하이 드로-2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00431
단계 1: 5-아미노-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2- 플루오로벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00432
DCM(15 ㎖) 중 5-아미노-2-플루오로벤조산(200 ㎎, 1.29 mmol) 및 HATU(490 ㎎, 1.29 mmol) 용액을 17℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(265 ㎎, 1.29 mmol) 및 DIPEA(333 ㎎, 2.58 mmol)를 첨가하고, 이때 생성된 용액을 17℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 원하는 생성물(372 ㎎, 수율 84%)이 제조되었다.
단계 2: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2-플루오로-5-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00433
MeOH(20 ㎖) 중 5-아미노-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-2-플루오로벤즈아미드(372 ㎎, 1.08 mmol), 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(108 ㎎, 1.08 mmol) 및 AcOH(0.05 ㎖) 용액을 17℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 NaBH3CN(109 ㎎, 1.63 mmol)을 첨가하고, 이때 생성된 용액을 17℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 생성물(121.5 ㎎, 수율 17.5%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.16-7.07 (m, 3H), 7.03 (dd, J=2.9, 5.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=8.9, 10.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.11 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 5H), 2.98-2.81 (m, 4H), 2.72-2.60 (m, 2H), 1.99 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H). LCMS (m/z): 428.2 (M+1).
화합물 58
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 옥시 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00434
단계 1: 벤조산 메틸 4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 옥시 )
Figure 112015069554593-pct00435
0℃에서 THF(15 ㎖) 중 4-하이드록시벤조산 에틸(500 ㎎, 3.0 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-올(307.3 ㎎, 3.0 mmol) 및 PPh3(944 ㎎, 3.6 mmol) 용액에 DEAD(627 ㎎, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 21℃로 승온시킨 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 처리하고 나서, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하였으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물(320 ㎎, 수율 45%)이 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): α 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.75-6.94 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 1H), 4.28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.83-4.00 (m, 2H), 3.46-3.60 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 옥시 )벤조산
Figure 112015069554593-pct00436
22℃에서 MeOH(10 ㎖) 중 벤조산 메틸 4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)(400 ㎎, 1.6 mmol) 용액에, H2O(4 ㎖) 중 NaOH(128 ㎎, 3.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 처리한 다음, EA로 추출하였다. 물 층을 2 N HCl로 처리하여 pH를 3으로 만들었다. 그 다음, 물층을 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, 표제 생성물(350 ㎎, 수율 98.6%)이 제조되었는데, 이 표제 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): α 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.64 (tt, J=7.7, 3.8 Hz, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.64 (ddd, J=11.6, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-4-((테 트라하이드 로-2H-피란-4-일) 옥시 ) 벤즈아미드
Figure 112015069554593-pct00437
DMF(4 ㎖) 중 4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조산(150 ㎎, 0.67 mmol) 용액에, DIEA(260 ㎎, 2.01 mmol), HATU(384 ㎎, 1.01 mmol) 및 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(170 ㎎, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 처리하고 나서, EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하고, 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(206.1 ㎎, 수율 74.9%)이 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): α 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.59-4.74 (m, 2H), 4.31-4.49 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 3.86 (brs, 1H), 3.63 (ddd, J=11.7, 8.8, 3.0 Hz, 2H), 3.53 (qd, J=14.0, 5.7 Hz, 3H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.11-3.32 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H). LCMS (m/z): 411.2 (M+1).
화합물 166
(S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-6-( 옥세탄 -3- 일아미노 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00438
단계 1: 6- 하이드록시피리미딘 -4- 카복실산
Figure 112015069554593-pct00439
H2O(500 ㎖) 중 나트륨 (Z)-1,4-디에톡시-1,4-디옥소부트-2-엔-2-올레이트(55.0g, 262 mmol) 용액에 아세트산포름이미다미드(27.3g, 262 mmol) 및 NaOH(10.5g)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 농축하고 나서, pH가 1이 될 때까지 수성 HCl(1 N)을 첨가하여 산성화하였다. 이로부터 생성된 고체를 여과로 수집하고 나서, H2O 및 에테르로 세정한 결과, 6-하이드록시피리미딘-4-카복실산(6.0g, 수율 16.3%)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) α 12.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H).
단계 2: 6- 클로로피리미딘 -4- 카복실산
Figure 112015069554593-pct00440
EtOAc(90 ㎖) 중 6-하이드록시피리미딘-4-카복실산(6.0g, 42.8 mmol) 용액에 (COCl)2(12 ㎖)를 적가하고 나서, DMF를 몇 방울 떨어뜨렸다. 이 혼합물을 75℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 다시 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 결과, 미정제 6-클로로피리미딘-4-카복실산(6.3g, 수율 92.9 %)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) α 8.31 (s, 1H), 6.88 (s, 1H).
단계 3: 염화 6- 클로로피리미딘 -4-카르보닐
Figure 112015069554593-pct00441
DCM(100 ㎖) 중 6-클로로피리미딘-4-카복실산(5.5g, 34.7 mmol) 및 (COCl)2(12 ㎖)의 교반된 용액에 DMF 한 방울을 떨어뜨렸다. 이 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 결과, 미정제 염화 6-클로로피리미딘-4-카르보닐(6.0g, 수율 97.7 %)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) α 9.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
단계 4: (S)-6- 클로로 -N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00442
DCM(100 ㎖) 중 (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(7.15 g, 34.7 mmol) 및 Et3N(14.0 g, 138.8 mmol)의 교반 및 냉각(0℃) 용액에, 염화 6-클로로피리미딘-4-카르보닐(5.5 g, 34.7 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 이로부터 생성된 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였는데, 이때 LCMS는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과, (S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카복사미드(7.2g, 수율 60%)가 제조되었다. LCMS (m/z): 347.0 [M+H]+
단계 5: (S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-6-( 옥세탄 -3- 일아미노 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00443
i-PrOH(5 ㎖) 중 (S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카복사미드(347 ㎎, 1 mmol) 용액에, 옥세탄-3-아민(73.1 ㎎, 1 mmol) 및 DIPEA(129 ㎎, 1 mmol)를 첨가하였다. 이때 생성된 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였는데, 이때 LCMS는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과 표적 화합물 (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드(62.5 ㎎, 수율 16.3%)가 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) α 8.24 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.95 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.59 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.65 (d, J=6.3 Hz, 2H). LCMS (m/z): 384.1 [M+H]+.
화합물 166
(S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-6-( 옥세탄 -3- 일아미노 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00444
단계 1: (R)-2-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
Figure 112015069554593-pct00445
0℃에서 THF(4000 ㎖) 중 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(400 g, 6 mol) 용액에 KF(880 g, 9 mol) 및 3-니트로벤젠설폰산 (S)-옥시란-2-일메틸(856 g, 6.8 mol)을 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 이로부터 생성된 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 농축한 결과, 원하는 생성물(400 g, 미정제)이 제조되었는데, 이 생성물은 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다. LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
단계 2: (S)-1-아미노-3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)프로판-2-올
Figure 112015069554593-pct00446
NH3/EtOH(10000 ㎖) 중 (R)-2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(80 g, 0.42 mol) 용액을 밀봉한 다음, 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 작업을 마친 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 10 개의 회분들을 동시에 작동시킨 다음, 이것들을 합하였으며, 잔류물을 컬럼 분리에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물(480 g, 수율 55%)이 제조되었는데, 이 생성물은 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.17 - 7.08 (m, 3 H), 7.07 - 7.02 (m, 1 H), 3.92 - 3.84 (m, 1 H), 3.77 - 3.68 (m, 2 H), 2.97 - 2.90 (m, 2 H), 2.88 - 2.83 (m, 2 H), 2.82 - 2.76 (m, 1 H), 2.67 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.55 (m, 2 H). LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
단계 3: 염화 6- 클로로피리미딘 -4-카르보닐
Figure 112015069554593-pct00447
EA(300 ㎖) 중 6-하이드록시피리미딘-4-카복실산(25 g, 0.18 mol)의 교반된 혼합물에 2염화옥살릴(113 g, 0.89 mol)을 적가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물에 DMF(2 ㎖)를 첨가하였다. 그 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축한 결과, 미정제 생성물이 흑색 고체로서 제조되었는데, 이 생성물은 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다. 16 개의 회분들을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 480 g만큼 제조되었다.
단계 4: (S)-6- 클로로 -N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00448
-60℃에서 1 시간 이내에 DCM(400 ㎖) 중 (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드록시이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(30 g, 0.146 mol) 및 Et3N(21.6 g 0.21 mol)의 교반된 용액에 염화 6-클로로피리미딘-4-카르보닐(DCM 200 ㎖ 중 30 g, 미정제)을 적가하였다. 적가를 마친 후, 이 혼합물을 10℃까지 천천히 승온시키고 나서, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 여기에 물을 첨가하여 상기 혼합물을 급랭시켰더니, 층들이 분리되었다. 유기상을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EA~DCM: MeOH=10:1)로 정제한 결과, 표제 화합물이 제조되었다. 16 개의 회분들을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 409 g만큼 제조되었다(수율 38%, 황색 고체). LCMS (m/z): 347.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) α 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.94 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H).
단계 5: (S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-6-( 옥세탄 -3- 일아미노 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00449
i-PrOH(150 ㎖) 중 (S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카복사미드(45 g, 129 mmol), 옥세탄-3-아민(9.5 g, 129 mmol) 및 Et3N(15.7 g, 155 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였는데, 이때 LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 9 개의 회분들을 동시에 작동시켰는데, 그 결과 합하여진 미정제 생성물이 제조되었으며, 이 생성물을 추후 MeOH/H2O에 의해 재결정화한 결과, 생성물 101 g(수율 22.6%)이 백색의 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) α 8.29 - 8.22 (m, 1 H), 7.17 - 7.06 (m, 4 H), 7.06 - 6.99 (m, 1 H), 5.11 (br. s., 1 H), 4.97 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.09 (quin, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.62 - 3.45 (m, 2 H), 2.98 - 2.91 (m, 2 H), 2.91 - 2.79 (m, 2 H), 2.67 (d, J = 6.1 Hz, 2 H); LCMS (m/z): 384.2 [M+H]+.
화합물 84
N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00450
단계 1: 2-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
Figure 112015069554593-pct00451
0℃에서 MeCN(100 ㎖) 중 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(15 g, 0.11 mol)의 교반된 용액에 K2CO3(30.7 g, 0.23 mol)를 첨가한 다음, 여기에 2-(브로모메틸)옥시란(17 g, 0.12 mol)을 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 이 용액을 21℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이로부터 생성된 고체를 여과에 의해 제거한 다음, MeCN으로 세정하였으며, 합하여진 유기 여과물을 감압 하에서 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 이 잔류물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다(17 g, 수율 78%). LCMS (m/z): 190.1 (M+1).
단계 2: 1-아미노-3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)프로판-2-올
Figure 112015069554593-pct00452
EtOH(300 ㎖) 중 2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(17 g, 0.09 mol)의 교반 및 냉각(-78℃) 용액에 NH3를 발포하였다. 포화 후, 이 반응 혼합물을 밀봉하여 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 상기 반응 혼합물을 농축하였으며, 이때 생성된 미정제 생성물(18 g, 수율 96%)을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 207.1 (M+1).
단계 3: N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2-메틸퀴놀린-6- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00453
DCM(20 ㎖) 중 2-메틸퀴놀린-6-카복실산(100 ㎎, 0.535 mmol) 용액에, HATU(244 ㎎, 0.642 mmol) 및 TEA(162 ㎎, 1.604 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 여기에 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(110 ㎎, 0.535 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 15℃에서 16 시간 더 교반하였는데, 이 시점에서 LCMS는 본 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 원하는 표제 화합물(106.2 ㎎, 53%)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) α = 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.18 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 5H). LCMS (m/z): 376.0 (M+1).
화합물 219
(R)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00454
DCM(30 ㎖) 중 2-메틸퀴놀린-6-카복실산(200 ㎎, 1.070 mmol) 용액에 HATU(489 ㎎, 1.283 mmol) 및 TEA(324 ㎎, 3.208 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 15℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 여기에 (R)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(264 ㎎, 1.283 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을, LCMS 분석에 의해 반응이 종료되었음이 확인될 때까지, 15℃에서 16 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 중에서 농축한 결과, 미정제 물질이 제조되었는데, 이 물질을 예비 HPLC로 정제한 결과, 표제 화합물(118 ㎎, 29%)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) α 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 4.18 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 2H). LCMS (m/z): 376.1 [M+H]+
화합물 221
(S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2- 메틸퀴놀린 -6- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00455
DCM(100 ㎖) 중 2-메틸퀴놀린-6-카복실산(1 g, 5.35 mmol) 용액에, HATU(2.44 g, 6.42 mmol) 및 TEA(1620 ㎎, 16.043 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 15℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 여기에 (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(1.76 g, 8.55 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을, LCMS 분석이 본 반응이 종료되었음을 나타낼 때까지, 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제한 결과, 원하는 표제 화합물(502.1 ㎎, 25%)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) α 8.31 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 4H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.78 (br. s., 2H), 3.59 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.91 (br. s., 4H), 2.78 - 2.69 (m, 5H). LCMS (m/z): 376.1 [M+H]+
화합물 208
(S)-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00456
단계 1: 카르밤산 tert -부틸(1- 아세틸피페리딘 -4-일)
Figure 112015069554593-pct00457
DCM(3000 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸피페리딘-4-일(200 g, 1 mol) 및 Et3N(150 g, 1.5 mol)의 용액에 Ac2O(102 g, 1 mol)를 1 시간에 걸쳐 적가하였는데, 이때 온도는 0℃로 유지하였다. 적가 후, 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 더 교반하였는데, 이때 TLC는 본 반응이 종료되었음을 나타내었다. 여기에 물(1 ℓ)를 첨가하여 상기 용액을 급랭시켰다. 유기상을 수집하여 포화 수성 NaHCO3(1 ℓ)로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 4 개의 회분을 동시에 작동시켰더니 합하여진 미정제 생성물이 중량 670 g만큼 제조되었다. 이 미정제물을 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 243.1 (M+1).
단계 2: 염화수소산 1-(4- 아미노피페리딘 -1-일) 에타논
Figure 112015069554593-pct00458
30 분에 걸쳐 MeOH(1000 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(330 g, 1.36 mol) 용액에 HCl/MeOH(4 M, 300 ㎖)를 첨가하였으며, 이때 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 더 교반한 다음, 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 2 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 310 g만큼 제조되었다. 이 미정제물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ 4.35 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 1 H), 3.44-3.30 (m, 1 H), 3.18-3.05 (m, 1 H), 2.75-2.58 (m, 1 H), 2.06-1.92 (m, 5 H), 1.61-1.31 (m, 2 H); LCMS (m/z): 143.1 (M+1).
단계 3: 염화 6- 클로로피리미딘 -4-카르보닐
Figure 112015069554593-pct00459
EA(3000 ㎖) 중 6-하이드록시피리미딘-4-카복실산(300g, 2.14mol)의 교반된 용액에, 2염화옥살릴(1356g, 10.68mol)을 천천히 적가하여, 반응물의 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이 혼합물에 DMF 2 ㎖를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 이를 농축한 결과, 미정제 생성물이 흑색 고체로서 제조되었다. 3 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 787 g만큼 제조되었다. 이 미정제물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (S)-6- 클로로 -N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00460
DCM(3500 ㎖) 중 (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(247 g, 1.20 mol) 및 TEA(250 g, 2.5 mol)의 교반된 혼합물에, 염화 6-클로로피리미딘-4-카르보닐(DCM 100 ㎖ 중 190 g)을 1 시간에 걸쳐 -60℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 10℃까지 승온시켰다. 1 시간 동안 계속 교반을 실시하였는데, 이때 TLC는 본 반응이 종료되었음을 나타내었다. 여기에 물(1.5 ℓ)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 유기상을 수집하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc~DCM : MeOH=10:1)로 정제한 결과, 원하는 생성물이 연황색 고체로서 제조되었다. 4 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 800 g(수율 49%)만큼 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.53 (m, 2 H), 2.94 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.92-2.81 (m, 2 H), 2.78-2.64 (m, 2 H); LCMS (m/z): 347.2 [M+H]+
단계 5: (S)-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00461
i-PrOH(2000 ㎖) 중 (S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카복사미드(190g, 0.55 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논(78 g) 및 Et3N(100g, 1 mol)의 용액을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였는데, 이때 LCMS는 전환이 완료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 4 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 482 g만큼 제조되었다. 이 미정제물을 예비 HPLC상에서 추가로 정제한 결과, 표제 화합물(325 g, 순도 >98%, 유리 염기 형태)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) 8.26 (s, 1H), 7.15-7.02 (m, 5H), 4.46 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 2H); LCMS (m/z): 453.3 [M+H]+
단계 6: 염화수소산 (S)-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00462
-30℃에서 유리 염기를 DCM(100 ㎖) 중에 용해하고, 이를 HCl(EtOAc 중 6 N, 1 ℓ)의 교반 및 냉각 용액에 적가하였다. -30℃에서 1 시간 더 계속 교반한 다음, 이로부터 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 이 고체를 DCM과 EtOAc로 세정하고, 건조한 결과, 표적 화합물의 HCl 염(301.4 g, 수율 30.2%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.59 (s, 1 H), 7.30-7.17 (m, 3 H), 7.17-7.07 (m, 2 H), 4.55 (dd, J = 6.4, 15.4 Hz, 1 H), 4.43-4.19 (m, 4 H), 3.88 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.82-3.72 (m, 1 H), 3.52-3.33 (m, 4 H), 3.31-3.08 (m, 4 H), 2.86 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.11-1.94 (m, 5 H), 1.67-1.40 (m, 2 H); LCMS (m/z): 453.2 [M+H]+.
화합물 254
Figure 112015069554593-pct00463
(S)-2-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 이소니코티나미드
단계 1: 이소니코틴산 메틸 2-((1- tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일)아미노)
Figure 112015069554593-pct00464
디옥산(2500 ㎖) 중 2-브로모이소니코틴산 메틸(160 g, 0.69 mol) 및 1-카복실산 tert-부틸 4-아미노 피페리딘(200 g, 1.0 mol), Pd2(dba)3(8 g, 5%w), 잔트포스(8 g, 5%w) 및 Cs2CO3(326 g, 1.0 mol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 본 반응을 종료한 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(800 ㎖)에 용해하고 나서, DCM으로 추출하였다(3×1000 ㎖). 합하여진 유기층들을 건조 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과, 생성물이 제조되었다. 9 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 생성물이 중량 700 g(수율 33.4%)만큼 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.11-1.97 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.42-1.35 (m, 2 H). LCMS (m/z): 336.1 (M+1).
단계 2: 2-((1- tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일)아미노)이소니코틴산
Figure 112015069554593-pct00465
0℃에서 20 분에 걸쳐 MeOH(1500 ㎖) 중 이소니코틴산 메틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)(230 g, 0.69 mol) 용액에 수성 NaOH(물 200 ㎖ 중, 56 g)를 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에 MeOH를 제거한 후, 여기에 4 N HCl을 첨가하여 산성화함으로써 수용액의 pH를 6으로 맞추었다. 이로부터 생성된 침전물을 여과로 수집한 다음, 물로 세정하고 나서, 건조한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 3 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 590 g(수율 89.4%)만큼 제조되었다. 이 미정제물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 322.2 (M+1).
단계 3: 1- 카복실산 (S)- tert -부틸 4-((4-((3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 카르바모일 )피리딘-2-일)아미노)피페리딘
Figure 112015069554593-pct00466
20℃에서 DCM(1500 ㎖) 중 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)이소니코틴산(150 g, 0.47 mol)의 용액에, HATU(178 g, 0.47 mol) 및 TEA(47 g, 0.47 mol)를 첨가하고 나서, 혼합물을 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(113 g, 0.55 mol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 20℃에서 16 시간 더 교반하였는데, 이때 TLC는 본 반응이 종료되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 물(200 ㎖)로 세정하고, 합하여진 유기상들을 건조 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc~DCM: MeOH=10:1)로 정제한 결과, 표제 화합물이 황색의 오일로서 제조되었다. 4 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 생성물이 중량 510 g(수율 53.2%)만큼 제조되었다. LCMS (m/z): 510.2 [M+H]+.
단계 4: 염화수소산 (S)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )-2-(피페리딘-4- 일아미노 ) 이소니코티나미드
Figure 112015069554593-pct00467
DCM(1000 ㎖) 중 1-카복실산 (S)-tert-부틸 4-((4-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)피페리딘의 혼합물을, HCl(EtOAc중 4 M, 2000 ㎖)의 교반된 냉각(-30℃) 용액에 천천히 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 -30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 이로부터 생성된 고체를 여과로 수집하고 나서, DCM으로 세정한 후, 감압 하에서 건조한 결과, 표제 화합물(350 g, 수율 85.4%, HCl 염)이 백색 고체로서 제조되었다. LCMS (m/z): 410.2 [M+H]+
단계 5: (S)-2-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 이소니코티나미드
Figure 112015069554593-pct00468
0℃에서 1 시간에 걸쳐, DCM(2000 ㎖) 중 (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-2-(피페리딘-4-일아미노)이소니코티나미드(70 g) 및 Et3N(40 g)의 교반된 혼합물에 Ac2O(17 g)를 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 20℃까지 승온시킨 다음, 1 시간 더 계속 교반하였는데, 이때 TLC는 본 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 세정하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc~DCM: MeOH=10:1)로 정제한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 5 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 400 g만큼 제조되었다. 이 미정제물을 예비 HPLC로 추가로 정제한 결과, 순수한 생성물(310 g, 순도 >98%, 유리 염기 형태)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) 7.94-7.92 (d, 7.0Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.75 (s,2H), 3.52 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 5H), 1.44-1.37 (m, 2H); LCMS (m/z): 452.3 [M+H]+
단계 6: 염화수소산 (S)-2-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 ) 이소니코티나미드
Figure 112015069554593-pct00469
-30℃에서 DCM(100 ㎖) 중에 유리 염기를 용해한 다음, 이를 HCl(EtOAc 중 6 N, 1 ℓ)의 교반 및 냉각된 용액에 적가하였다. -30℃에서 1 시간 더 계속 교반하고 나서, 이로부터 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 고체를 DCM 및 EtOAc로 세정하고, 건조한 결과, 생성물의 HCl 염(302.2 g, 수율 78.0%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.36-7.18 (m, 5 H), 4.70 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.60-4.39 (m, 3 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 1 H), 3.63-3.47 (m, 5 H), 3.43-3.25 (m, 3 H), 3.25-3.11 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22 (t, J = 15.2 Hz, 2 H), 1.85-1.61 (m, 2 H); LCMS (m/z): 452.2 [M+H]+
화합물 284
(S)-6-((1- 아세틸아제티딘 -3-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00470
단계 1: 카르밤산 tert -부틸(1- 아세틸아제티딘 -3-일)
Figure 112015069554593-pct00471
0℃에서 DCM(1500 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸아제티딘-3-일(100 g, 0.58 mol) 및 Et3N(88 g, 0.87 mol) 용액에 Ac2O(59.6 g, 0.88 mol)를 적가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였는데, 이때 TLC는 본 반응이 종료되었음을 나타내었다. 여기에 물(1000 ㎖)를 첨가하여 이 반응물을 급랭시킨 다음, 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 유기상이 분리되었으며, 이를 건조(Na2SO4) 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 7 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 530 g만큼 제조되었다. 이 미정제물은 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다. LCMS (m/z): 215.1 (M+1).
단계 2: 1-(3- 아미노아제티딘 -1-일) 에타논
Figure 112015069554593-pct00472
0℃에서 MeOH(1000 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(1-아세틸아제티딘-3-일)(250 g) 용액에 HCl/MeOH(4 M, 300 ㎖)를 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 감압 하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 백색 고체로서 제조되었다. 2 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 186 g만큼 제조되었다. 이 미정제물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) α 4.58-4.49 (m, 1 H), 4.35-4.19 (m, 2 H), 4.19-4.08 (m, 1 H), 3.97 (dd, J = 4.2, 11.2 Hz, 1 H), 1.83 (s, 3 H); LCMS (m/z): 115.1 (M+1).
단계 3: 염화 6- 클로로피리미딘 -4-카르보닐
Figure 112015069554593-pct00473
EtOAc(300 ㎖) 중 6-하이드록시피리미딘-4-카복실산(75 g, 0.54 mol)의 교반된 혼합물에 2염화옥살릴(226 g, 1.79 mol)을 천천히 적가하였는데, 이때 온도는 30℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이 혼합물에 DMF(2 ㎖)를 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하고, 농축한 결과, 미정제 생성물이 흑색 고체로서 제조되었다. 16 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 1035 g만큼 제조되었다. 이 미정제물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (S)-6- 클로로 -N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00474
-60℃에서 1 시간에 걸쳐 DCM(4 ℓ) 중 (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(300 g, 1.46 mol) 및 TEA(300 g, 3 mol)의 교반된 혼합물에, 염화 6-클로로피리미딘-4-카르보닐(DCM 2 ℓ중 250 g)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 이 혼합물을 10℃까지 승온시켰다. 1 시간 동안 계속 교반을 실시하였는데, 이때 TLC는 본 반응이 종료되었음을 나타내었다. 여기에 물(2 ℓ)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 유기상을 수집하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc~DCM : MeOH=10:1)로 정제한 결과, 원하는 생성물이 연황색 고체로서 제조되었다. 4 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 생성물이 중량 970g(수율 49%)만큼 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) α 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.53 (m, 2 H), 2.94 (q, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.92-2.81 (m, 2 H), 2.78-2.64 (m, 2 H); LCMS (m/z): 347.2 [M+H]+
단계 5: (S)-6-((1- 아세틸아제티딘 -3-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00475
i-PrOH(2.5 ℓ) 중 (S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카복사미드(240 g, 0.69 mol)의 용액에, 1-(3-아미노아제티딘-1-일)에타논(120 g) 및 TEA(100 g)를 첨가하였다. 첨가 후, 이 용액을 16 시간 동안 60℃에서 가열하였는데, 이때 LCMS는 본 반응이 종료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제한 결과, 미정제 생성물이 제조되었다. 4 개의 회분을 동시에 작동시킨 결과, 합하여진 미정제 생성물이 중량 420 g(순도 90%)만큼 제조되었다. 이 미정제물을 예비 HPLC로 추가 정제한 결과, 표제 화합물(330 g, 순도 >98%, 유리 염기 형태)이 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) 8.27 (s, 1H), 7.12-6.98 (m, 5H), 4.71 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.88 (s, 3H); LCMS (m/z): 425.2 [M+H]+
단계 6: 염화수소산 (S)-6-((1- 아세틸아제티딘 -3-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 하이드록시프로필 )피리미딘-4- 카복사미드
Figure 112015069554593-pct00476
-30℃에서 DCM(100 ㎖) 중에 유리 염기를 용해하고 나서, 이 용액을 HCl(EtOAc 중 6 N, 1 ℓ)의 교반 및 냉각 용액에 적가하였다. -30℃에서 1 시간 더 계속 교반한 다음, 이로부터 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 이 고체를 DCM과 EtOAc로 세정하고, 건조한 결과, 생성물의 HCl염(301 g, 수율 26%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400MHz, D2O) α 8.65 (s, 1 H), 7.30-7.19 (m, 4 H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.95-4.85 (m, 1 H), 4.63-4.50 (m, 2 H), 4.41-4.28 (m, 3 H), 4.22 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 4.6, 10.0 Hz, 1 H), 3.77 (dt, J = 5.6, 11.3 Hz, 1 H), 3.53-3.35 (m, 4 H), 3.34-3.26 (m, 1 H), 3.22-3.04 (m, 2 H), 1.87-1.79 (m, 3 H); LCMS (m/z): 425.2 [M+H]+.
LC - MS 조건들
방법 A( LCMS -B(0-60 AB _ ELSD _2 MIN ))
이온화원으로서 ESI를 사용하고, 엑스티메이트(Xtimate) TM-C18 30×2.1 ㎜ 컬럼을 사용하는, 애질런트(Agilent) 6100 MSD 질량 분광 분석기가 장착된, 애질런트 1200 HPLC (PDA 검출기 및 ELSD 검출기 포함)상에서 실험들을 수행하였다(유속 0.8 ㎖/분). 획득 시간: 2 분, 파장: UV220, 오븐 온도: 50℃. 0.038% TFA를 함유하는 100% 물(용매 A) 및 0.02% TFA를 함유하는 0% 아세토니트릴(용매 B)을 출발 용매들로 하고, 그 이후 0.9 분 동안에 용매 A는 40% 이하로, 그리고 용매 B는 60% 이하로 하여 용매계에 구배를 걸어주었다. 이 구배를 0.6 분 동안 유지한 다음, 그 이후 0.5 분에 걸쳐 다시 용매 A를 100%로 되돌렸다. 총 작동 시간은 2 분이었다.
방법 B( LCMS -C(10-80_ AB ))
이온화원으로서 ESI를 사용하고, 엑스티메이트 TM-C18 30×2.1 ㎜ 컬럼을 사용하는, 시마즈(SHIMADZU) 2010EV MSD 질량 분광 분석계가 장착된 시마즈 20A HPLC(PDA 검출기 포함) 상에서 실험을 수행하였다(유속 1.2 ㎖/분). 0.038% TFA를 함유하는 90% 물(용매 A) 및 0.02% TFA를 함유하는 10% 아세토니트릴(용매 B)을 출발 용매들로 하고, 그 이후 0.9 분 동안에 용매 A는 20% 이하로, 그리고 용매 B는 80% 이하로 하여 용매계에 구배를 걸어주었다. 이 구배를 0.6 분 동안 유지한 다음, 그 이후 0.5 분에 걸쳐 다시 용매 A를 90%로, 그리고 용매 B를 10% 이하로 되돌렸다. 총 작동 시간은 2 분이었다.
방법 C( LCMS -E(5-95 AB _220&254㎚))
이온화원으로서 ESI를 사용하고, 머크(Merk) RP-18e 2×25 ㎜ 컬럼을 사용하는, 시마즈 2010EV MSD 질량 분광 분석계가 장착된 시마즈 20A HPLC(PDA 검출기 포함) 상에서 실험을 수행하였다(유속 1.5 ㎖/분). 0.038% TFA를 함유하는 95% 물(용매 A) 및 0.02% TFA를 함유하는 5% 아세토니트릴(용매 B)을 출발 용매들로 하고, 그 이후 0.7 분 동안에 용매 A는 5% 이하로, 그리고 용매 B는 95% 이하로 하여 용매계에 구배를 걸어주었다. 이 구배를 0.4 분 동안 유지한 다음, 그 이후 0.4 분에 걸쳐 다시 용매 A를 95%로, 그리고 용매 B를 5% 이하로 되돌렸다. 총 작동 시간은 1.5 분이었다.
방법 D( LCMS -A(0-30_ AB ))
이온화원으로서 ESI를 사용하고, 엑스티메이트 TM-C18 30×2.1 ㎜ 컬럼을 사용하는, 시마즈 2010EV MSD 질량 분광 분석계가 장착된 시마즈 20A HPLC(PDA 검출기 포함) 상에서 실험을 수행하였다(유속 1.2 ㎖/분). 0.038% TFA를 함유하는 100% 물(용매 A) 및 0.02% TFA를 함유하는 0% 아세토니트릴(용매 B)을 출발 용매들로 하고, 그 이후 0.9 분 동안에 용매 A는 70% 이하로, 그리고 용매 B는 30% 이하로 하여 용매계에 구배를 걸어주었다. 이 구배를 0.6 분 동안 유지한 다음, 그 이후 0.5 분에 걸쳐 다시 용매 A를 100%로 되돌렸다. 총 작동 시간은 2 분이었다.
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일반적인 HPLC 조건들(산성)
이동상 A: 4 L H2O＼1.5 ㎖ TFA; 이동상 B: 4 L ACN＼0.75 ㎖ TFA
컬럼: HPLC-D: 이노베이션(Innovation) C18 UPLC 컬럼 2.1×30 ㎜, 2.6 um
HPLC-E: 엑스티메이트 C18 2.1×30 mm×3 um
HPLC-H: 이노베이션 C18 UPLC 컬럼 2.1×30 ㎜, 2.6 um
컬럼 온도: 50℃; 파장: 220 ㎚ & 254 ㎚ & 215 ㎚
일반적인 HPLC 조건들(염기성)
이동상 A: 4 L H2O＼2 ㎖ NH4OH; 이동상 B: 아세토니트릴
컬럼: HPLC-B: X브릿지(Xbridge) C18 2.1×50 ㎜, 5 um
HPLC-C: X브릿지 실드 RP18 2.1×50 ㎜, 5 u
컬럼 온도: 30℃; 파장：220 ㎚ & 254 ㎚ & 215 ㎚
일반적인 HPLC 조건들(중성)
이동상 A: H2O; 이동상 B: 아세토니트릴
컬럼: HPLC-B: X브릿지 C18 2.1×50 ㎜,5 um
HPLC-C: X브릿지 실드 RP18 2.1×50 ㎜, 5 um
컬럼 온도: 30℃; 파장：220 ㎚ & 254 ㎚ & 215 ㎚
방법 A(0-30 AB _6 MIN )
유속: 0.8 ㎖/분
구배：0% B에서 30% B(4.2 분 이내), 1 분 동안 30% B 유지, 30% B에서 0% B(0.01 분 이내), 1.09 분 동안 0% B 유지, 이후 종료.
방법 B(0-60 AB _6 MIN )
유속: 0.8 ㎖/분
구배:0% B에서 60% B(4.2 분 이내), 1 분 동안 60% B 유지, 60% B에서 0% B(0.01 분 이내), 1.09 분 동안 0% B 유지, 이후 종료.
방법 C (10-80 AB _6 MIN )
유속: 0.8 ㎖/분
구배：10% B에서 80% B(4.2 분 이내), 1 분 동안 80% B 유지, 80% B에서 10% B(0.01 분 이내), 1.09 분 동안 10% B 유지, 이후 종료.
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키랄 HPLC 조건들 :
방법 A( OJ -H) :
컬럼: 키라셀(Chiralcel) OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5 um
이동상: A/B = 90/10, A: 0.1% DEA 포함 헥산, B: 에탄올
유속: 0.5 ㎖/분
파장: 220 ㎚
방법 B( OD -H):
컬럼: 키라셀 OD-H 250x4.6 mm I.D., 5 um
이동상: A/B = 90/10, A: 0.1% DEA 포함 헥산, B: 에탄올
유속: 0.5 ㎖/분
파장: 220㎚
방법 C( AD -H):
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 250x4.6 mm I.D., 5 um
이동상: A/B = 90/10, A: 0.1% DEA 포함 헥산, B: 에탄올
유속: 0.5 ㎖/분
파장: 220 ㎚
방법 D( AS -H):
컬럼: 키랄팩 OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5 um
이동상: A/B = 90/10, A: 0.1% DEA 포함 헥산, B: 에탄올
유속: 0.5 ㎖/분
파장: 220 ㎚
생물학적 분석법들
PRMT5 생화학적 분석법
일반적 재료들:
S-아데노실메티오닌(SAM), S-아데노실호모시스테인(SAH), 비신, KCl, 트윈(Tween) 20, 설폭시화디메틸(DMSO), 소 피부 젤라틴(BSG) 및 염화수소산 트리스(2-카복시에틸)포스핀 용액(TCEP)(가능한한 최고 수준의 순도를 가지는 것)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다. 3H-SAM은 아메리칸 라디오라벨드 케미컬스(American Radiolabeled Chemicals)(비활성 80 Ci/mmol) 로부터 구입하였다. 384-웰 스트렙타비딘 플래시플레이트(Flashplate)는 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터 구입하였다.
기질들:
C-말단 링커-친화성 tag 모티프 및 C-말단 아미드 캡(21st 센츄리 바이오케미칼스(21st Century Biochemicals))을 사용하여 인간 히스톤 H4 잔기들 1 번 내지 15 번을 대표하는 펩티드를 합성하였다. 이 펩티드를 순도 95% 초과까지 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하였으며, 액체 크로마토그래피 질량 분광 분석법(LC-MS)에 의해 확인하였다. 해당 서열은 Ac-SGRGKGGKGLGKGGA[K-Biot]-아미드(서열 번호 3)였다.
분자 생물학:
전장 인간 PRMT5(NM_006109.3) 전사 변이체 1 클론을, FLAG 태그(MDYKDDDDK)(서열 번호 4)를 암호화하는 측접 5' 서열이 PRMT5의 Ala2에 바로 융합된채 혼입되어 있는 태아 뇌 cDNA 라이브러리로부터 증폭시켰다. 전장 인간 MEP50 (NM_024102) 클론을, 6-히스티딘 태그(MHHHHHH)(서열 번호 5)를 암호화하는 5' 서열이 MEP50의 Arg2에 바로 융합된채 혼입되어 있는 인간 고환 cDNA 라이브러리로부터 증폭시켰다. 증폭된 유전자들을 pENTR/D/TEV(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))에 서브클로닝한 후, 게이트웨이TM(GatewayTM)의 attL x attR 재조합을 통해 pDEST8 배큘로바이러스 발현 벡터(라이프 테크놀로지스)로 옮겼다.
단백질 발현:
Bac-to-Bac 키트 지침(라이프 테크놀로지스) 및 문헌[Wasilko, 2006]에 따라서 각각 재조합체 배큘로바이러스와 배큘로바이러스 감염 곤충 세포(BIIC)를 제조하였다. 지수 생육한 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(SF9) 세포 배양액(1.2×106 개 세포/ ㎖)에 BIIC 스톡 5000 배 희석액을 감염시켜 단백질 과발현을 달성하였다. 감염은 27℃에서 72 시간 동안 수행하였으며, 원심분리를 통해 수집한 후, 정제를 위해 -80℃에 보관하여 두었다.
단백질 정제:
수지에 튜뷸린 불순물이 흡착되는 것을 최소화하기 위하여, 4℃에서 5 시간 동안 수지를 50 mM 트리스-HCL(pH 8.0), 25 mM NaCl 및 1 mM TCEP를 함유하는 완충액으로 평형화한 후, NiNTA 아가로스 친화성 크로마토그래피를 통해 세포 페이스트로부터, 발현된 전장 인간 Flag-PRMT5/6His-MeP50 단백질 복합체를 정제하였다. Flag-PRMT5/6His-MeP50을, 동일한 완충액 중에 있던 300 mM 이미다졸과 함께 용리시켰다. 회수된 단백질의 순도는 87%였다. [참고 문헌: Wasilko, D.J. and S.E. Lee: "TIPS: titerless infected-cells preservation and scale-up" Bioprocess J., 5 (2006), pp. 29-32].
예측되는 번역 결과들:
Flag-PRMT5(서열 번호 6)
Figure 112015069554593-pct00477
Figure 112015069554593-pct00478
6His-MEP50(서열 번호 7)
Figure 112015069554593-pct00479
펩티드 기질을 대상으로 한 PRMT5 / MEP50 효소 분석의 일반적 방법
분석들은 모두 사용 당일 제조된, 20 mM 비사인(Bicine)(pH=7.6), 1 mM TCEP, 0.005% BSG 및 0.002% 트윈 20으로 이루어진 완충액 중에서 수행되었다. 384-채널 헤드(서모 사이언티픽(Thermo Scientific))가 끼워진 플레이트메이트 플러스(Platemate Plus)를 사용하여 100% DMSO(1ul) 중 화합물들을 폴리프로필렌 384-웰 V-바닥 평판들(그레이너(Greiner))에 찍었다. DMSO(1 ul)를 11 열, 12 열, 23 열, 24 열 A 행 내지 H 행에 첨가하였으며(최대 신호 대조군), 1 ul의 SAH, PRMT5/MEP50의 공지된 생성물 및 억제 인자를 11 열, 12 열, 23 열, 24 열 I 행 내지 P 행에 첨가하였다(최소 신호 대조군). 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi)(서모-피셔(Thermo-Fisher))를 사용하여 PRMT5/MEP50 효소와 펩티드를 함유하는 칵테일(40 ul)을 첨가하였다. 화합물들을 PRMT5/MEP50과 함께 30 분 동안 25℃에서 항온 처리한 후, 여기에 3H-SAM을 함유하는 칵테일(10 ul)을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 부피 = 51 ul). 성분들의 최종 농도들은 다음과 같았다: PRMT5/MEP50 4 nM, 3H-SAM 75 nM, 펩티드 40 nM, 최소 신호 대조군 웰 내 SAH 100 uM, 그리고 DMSO 농도 1%. 비방사성 SAM(10 ul)을 최종 농도 600 uM이 되도록 첨가하여 분석들을 중지하였는데, 즉 3H-SAM 수준이, 이것의 펩티드 기질로의 혼입이 더 이상 검출할 수 없는 수준이 되도록 상기 3H-SAM을 희석하였다. 이후, 384-웰 폴리프로필렌 평판 내 반응물 50 ul을 384-웰 플래시 평판으로 옮기고 나서, 1 시간 이상 동안 바이오틴화된 펩티드들을 스트렙타비딘 표면과 결합하도록 만든 다음, 이를 바이오테크(Biotek) EL×405 평판 세정기 내에서 0.1% 트윈 20으로 3 회 세정하였다. 그 다음, 평판들을 퍼킨엘머 탑카운트 평판 판독기(PerkinElmer TopCount plate reader)에 넣고 데이터를 읽어, 플래시 평판 표면에 결합되어 있는 3H-표지화 펩티드의 양을 측정하였다(분당 붕괴 횟수(dpm)로 측정 또는 대안적으로 분당 카운트수(cpm)로 표시).
억제율% 계산
Figure 112015069554593-pct00480
상기 식 중, dpm은 분당 붕괴 횟수를, cmpd는 분석 웰내 신호를, 그리고 min 및 max는 각각 최소 및 최대 신호 대조군을 나타낸다.
4-매개 변수 IC50 맞춤
Figure 112015069554593-pct00481
상기 식 중, "탑(Top)" 및 "보텀(Bottom)"은 보통 유동적일 수 있지만, 3-매개 변수 맞춤에서는 각각 100 또는 0으로 고정될 수 있다. 힐 상관계수(Hill Coefficient)는 보통 유동적일 수 있지만, 3-매개 변수 맞춤에서는 역시 1로 고정될 수 있다. Y는 억제율%이고, X는 화합물의 농도이다.
Z-138 메틸화 분석
ATCC(미국 버지니아주 매너사 소재, 미국 모식균 배양 수집소)로부터 Z-138 현탁 세포를 구입하였다. RPMI/글루타맥스(Glutamax) 배지, 페니실린-스트렙토마이신, 열 불활성화된 소 태아 혈청 및 D-PBS를 라이프 테크놀로지스(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 구입하였다. 오디세이(Odyssey) 차단 완충액, 800CW 염소 항-토끼 IgG(H+L) 항체 및 리코 오디세이(Licor Odyssey) 적외선 스캐너를 리코 바이오사이언시스(Licor Biosciences)(미국 노스이스트 링컨 소재)로부터 구입하였다. 대칭형 디메틸 아르기닌 항체를 EMD 밀리포어(EMD Millipore)(미국 매사츄세츠 빌레리카 소재)로부터 구입하였다. 16% 파라포름알데히드를 엘렉트론 마이크로스코피 사이언시스(Electron Microscopy Sciences)(미국 펜실베이니아 햇필드 소재)로부터 구입하였다.
Z-138 현탁 세포를 성장 배지(10% v/v 열 불활성화 소 태아 혈청 및 100 units/㎖ 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640) 중에 유지시키고 나서, 5% CO2 하에 37℃에서 배양하였다.
대칭형 디메틸 아르기닌 및 DNA 함량 분석을 위한 세포 처리, 세포내 웨스턴( ICW )
Z-138 세포를, 384-웰 세포 배양 평판(웰당 50 ㎕)에 대해 1 ㎖당 50,000 개 세포의 농도로 분석 배지에 접종하였다. 384-웰 원 평판들로부터 유래한 화합물(100 nL)을 그대로 384-웰 세포 평판에 첨가하였다. 평판을 37℃, 5% CO2에서 96 시간 동안 항온 처리하였다. 항온 처리한지 4 일 경과한 후, 항온 처리된 평판으로부터 유래한 세포 40 ㎕를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 세포 평판(BD 사이언시스(BD Biosciences) 356697)에 첨가하였다. 평판을 실온에서 30 분 동안 항온 처리한 다음, 다시 37℃, 5% CO2에서 5 시간 동안 항온 처리하였다. 항온 처리후, 웰당 PBS중 8% 파라포름알데히드 40 ㎕(16% 파라포름알데히드를 PBS로 희석해서 8%로 만듦)를 각각의 평판에 첨가한 후, 이를 30 분 동안 항온 처리하였다. 평판을 바이오텍 405 평판 세정기로 옮기고 나서, 웰당 세정 완충액(0.1% 트리톤 X-100 포함 1×PBS(v/v)) 100 ㎕로 5 회 세정하였다. 그 다음, 웰당 오디세이 차단 완충액 30 ㎕를 각각의 평판에 첨가한 후, 이를 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 차단 완충액을 제거하고 나서, 웰당 1 차 항체 20 ㎕를 첨가하고(대칭형 디메틸 아르기닌을 0.1% 트윈 20 포함 오디세이 완충액(v/v)으로 1:100 희석함), 평판을 밤새 4℃에서 16 시간 동안 항온 처리하였다. 평판을 웰당 세정 완충액 100 ㎕로 5 회 세정하였다. 그 다음, 웰당 2 차 항체 20 ㎕를 첨가하고 나서(1:200 800CW 염소 항-토끼 IgG(H+L) 항체, 0.1% 트윈 20 포함 오디세이 완충액(v/v) 중 1:1000 DRAQ5(바이오스테이터스 리미티드(Biostatus limited)), 이를 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 평판을 웰당 세정 완충액 100 ㎕로 5 회 세정한 다음, 웰당 물 100 ㎕로 1 회 세정하였다. 평판을 실온에서 건조한 다음, 리커 오디세이 기기상에서 영상화하여, 파장 700 ㎚ 및 800 ㎚에서의 통합 세기를 측정하였다. 700 및 800 채널 둘 다를 스캔하였다.
계산법: 우선, 각각의 웰에 대한 비율을 다음과 같은 식으로 계산하였다
Figure 112015069554593-pct00482
각각의 평판은 DMSO만을 처리한 대조군 웰 14 개와(최소 억제), 참조 화합물 3 μM을 처리한 최대 억제 대조군 웰 14 개(백그라운드 웰(Background well))을 포함하였다. 각각의 대조군 유형에 대한 비율 수치들의 평균을 계산하고 나서, 이를 평판내 각각의 테스트 웰에 대한 억제율%를 결정하는데 사용하였다. 참조 화합물은 DMSO중에서, 총 9 개의 테스트 농도에 대해 농도 3 μM을 시작으로 하여 연속으로 3 배 희석하였다. 억제율%를 측정한 다음, 화합물 농도당 3 개의 웰에 대해서 IC50 곡선들을 작성하였다.
억제율 % = 100-
Figure 112015069554593-pct00483
Z-138 증식 분석
ATCC(미국 버지니아주 매너사 소재, 미국 모식균 배양 수집소)로부터 Z-138 현탁 세포를 구입하였다. RPMI/글루타맥스(Glutamax) 배지, 페니실린-스트렙토마이신, 열 불활성화된 소 태아 혈청을 라이프 테크놀로지스(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 구입하였다. V-바닥 폴리프로필렌 384-웰 평판을 그레이너 바이오-원(Greiner Bio-One)(미국 노스캐롤라이나 몬로 소재)으로부터 구입하였다. 백색의 불투명한 세포 배양 384-웰을 퍼킨 엘머(미국 메사츄세츠주 월탐 소재)로부터 구입하였다. 셀-타이터 글로(Cell-Titer Glo)®을 프로메가 코포레이션스(Promega Corporation)(미국 위스콘신 매디슨 소재)로부터 구입하였다. 스펙트라맥스(SpectraMax) M5 평판 판독기를 몰리큘라 디바이시스(Molecular Devices) LLC(미국 캘리포니아 서니베일 소재)로부터 구입하였다.
Z-138 현탁 세포를 성장 배지(10% v/v 열 불활성화 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640) 중에 유지시키고 나서, 5% CO2 하에 37℃에서 배양하였다. 분석 조건하에서, 세포를 분석 배지(10% v/v 열 불활성화 소 태아 혈청 및 100 units/㎖ 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640)중에서 5% CO2 하에 37℃에서 항온 처리하였다.
화합물들의, Z-138 세포주의 증식에 대한 영향력을 평가하기 위해서, 지수 생육한 세포를 백색의 불투명한 384-웰 내에 최종 부피 50 ㎕인 분석 배지 중 밀도 10,000 개 세포/㎖가 되도록 도말하였다. DMSO 중 3 회 반복 9 점 3 배 연속 희석(개시 농도는 10 mM 이고, 분석중 화합물의 최종 최고 농도는 20 μM이었으며, DMSO는 0.2%였음)을 수행함으로써 화합물 원 평판을 준비하였다. 화합물 스톡 평판으로부터 취한 100 nL만큼의 분액을 세포 평판내 각각의 웰에 넣었다. 100% 억제 대조군은 최종 농도 200 nM의 스타우로스포린으로 처리된 세포들로 이루어졌으며, 0% 억제 대조군은 DMSO 처리된 세포들로 이루어졌다. 화합물을 첨가한 후, 분석 평판을 37℃, 5% CO2, 상대 습도 > 90%인 조건 하에서 5 일 동안 항온 처리하였다.
세포 생존력은 세포 배양액 중에 존재하는 ATP를 정량하고, 이 세포 평판에 셀 타이터 글로® 시약 35 ㎕를 첨가함으로써 측정하였다. 스펙트라맥스 M5(SpectraMax M5) 미세 평판 판독기로 발광도를 기록하였다. 정규화된 투여량 반응 곡선들의 4-매개 변수 맞춤을 통하여 세포 생존력을 50%까지 억제하는 화합물의 농도를 측정하였다.
본원에 개시된 임의의 화합물들에 대한 결과들이 표 2에 나타내어져 있다.
생물학적 분석 결과들
화합물 번호 생화학적 IC 50 ICW EC 50 증식 EC 50
Figure 112015069554593-pct00484
Figure 112015069554593-pct00485
Figure 112015069554593-pct00486
Figure 112015069554593-pct00487
Figure 112015069554593-pct00488
Figure 112015069554593-pct00489
Figure 112015069554593-pct00490
Figure 112015069554593-pct00491
Figure 112015069554593-pct00492
Figure 112015069554593-pct00493
Figure 112015069554593-pct00494
Figure 112015069554593-pct00495
Figure 112015069554593-pct00496
Figure 112015069554593-pct00497
Figure 112015069554593-pct00498
Figure 112015069554593-pct00499
Figure 112015069554593-pct00500
Figure 112015069554593-pct00501
Figure 112015069554593-pct00502
Figure 112015069554593-pct00503
Figure 112015069554593-pct00504
Figure 112015069554593-pct00505
Figure 112015069554593-pct00506
표 2에 있어서, "A"는 IC50 또는 EC50이 < 0.100 μM 미만인 것을 나타내고, "B"는 IC50 또는 EC50이 0.101 μM 내지 1.000 μM인 것을 나타내며, "C"는 IC50 또는 EC50이 1.001 μM 내지 10.000 μM인 것을 나타내고, "D"는 IC50 또는 EC50이 10.001 μM 내지 50 μM인 것을 나타내며, "E"는 IC50 또는 EC50이 50 μM 초과인 것을 나타내고, "--"은 데이터가 없음을 나타내며, "F"는 IC50 또는 EC50이 1 μM 초과인 것을 나타내고, "G"는 IC50 또는 EC50이 5 μM 초과인 것을 나타내며, "*"는 IC50 또는 EC50이 10 μM 초과인 것을 나타내고, "**"는 IC50 또는 EC50이 20 μM 초과인 것을 나타낸다.
기타 다른 구현예들
전술된 바는 본 발명의 임의의 비제한적 구현예들에 관한 설명이었다. 당업자들은, 이하 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 또는 범주로부터 벗어나지 않고, 이 설명에 다양한 변화들과 변형들이 가하여질 수 있음을 이해할 것이다.
<110> Epizyme, Inc. <120> PRMT5 INHIBITORS AND USES THEREOF <130> IPA150594-US <150> US 61/790,525 <151> 2013-03-15 <150> US 61/745,485 <151> 2012-12-21 <160> 7 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 637 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Ala Met Ala Val Gly Gly Ala Gly Gly Ser Arg Val Ser Ser 1 5 10 15 Gly Arg Asp Leu Asn Cys Val Pro Glu Ile Ala Asp Thr Leu Gly Ala 20 25 30 Val Ala Lys Gln Gly Phe Asp Phe Leu Cys Met Pro Val Phe His Pro 35 40 45 Arg Phe Lys Arg Glu Phe Ile Gln Glu Pro Ala Lys Asn Arg Pro Gly 50 55 60 Pro Gln Thr Arg Ser Asp Leu Leu Leu Ser Gly Arg Asp Trp Asn Thr 65 70 75 80 Leu Ile Val Gly Lys Leu Ser Pro Trp Ile Arg Pro Asp Ser Lys Val 85 90 95 Glu Lys Ile Arg Arg Asn Ser Glu Ala Ala Met Leu Gln Glu Leu Asn 100 105 110 Phe Gly Ala Tyr Leu Gly Leu Pro Ala Phe Leu Leu Pro Leu Asn Gln 115 120 125 Glu Asp Asn Thr Asn Leu Ala Arg Val Leu Thr Asn His Ile His Thr 130 135 140 Gly His His Ser Ser Met Phe Trp Met Arg Val Pro Leu Val Ala Pro 145 150 155 160 Glu Asp Leu Arg Asp Asp Ile Ile Glu Asn Ala Pro Thr Thr His Thr 165 170 175 Glu Glu Tyr Ser Gly Glu Glu Lys Thr Trp Met Trp Trp His Asn Phe 180 185 190 Arg Thr Leu Cys Asp Tyr Ser Lys Arg Ile Ala Val Ala Leu Glu Ile 195 200 205 Gly Ala Asp Leu Pro Ser Asn His Val Ile Asp Arg Trp Leu Gly Glu 210 215 220 Pro Ile Lys Ala Ala Ile Leu Pro Thr Ser Ile Phe Leu Thr Asn Lys 225 230 235 240 Lys Gly Phe Pro Val Leu Ser Lys Met His Gln Arg Leu Ile Phe Arg 245 250 255 Leu Leu Lys Leu Glu Val Gln Phe Ile Ile Thr Gly Thr Asn His His 260 265 270 Ser Glu Lys Glu Phe Cys Ser Tyr Leu Gln Tyr Leu Glu Tyr Leu Ser 275 280 285 Gln Asn Arg Pro Pro Pro Asn Ala Tyr Glu Leu Phe Ala Lys Gly Tyr 290 295 300 Glu Asp Tyr Leu Gln Ser Pro Leu Gln Pro Leu Met Asp Asn Leu Glu 305 310 315 320 Ser Gln Thr Tyr Glu Val Phe Glu Lys Asp Pro Ile Lys Tyr Ser Gln 325 330 335 Tyr Gln Gln Ala Ile Tyr Lys Cys Leu Leu Asp Arg Val Pro Glu Glu 340 345 350 Glu Lys Asp Thr Asn Val Gln Val Leu Met Val Leu Gly Ala Gly Arg 355 360 365 Gly Pro Leu Val Asn Ala Ser Leu Arg Ala Ala Lys Gln Ala Asp Arg 370 375 380 Arg Ile Lys Leu Tyr Ala Val Glu Lys Asn Pro Asn Ala Val Val Thr 385 390 395 400 Leu Glu Asn Trp Gln Phe Glu Glu Trp Gly Ser Gln Val Thr Val Val 405 410 415 Ser Ser Asp Met Arg Glu Trp Val Ala Pro Glu Lys Ala Asp Ile Ile 420 425 430 Val Ser Glu Leu Leu Gly Ser Phe Ala Asp Asn Glu Leu Ser Pro Glu 435 440 445 Cys Leu Asp Gly Ala Gln His Phe Leu Lys Asp Asp Gly Val Ser Ile 450 455 460 Pro Gly Glu Tyr Thr Ser Phe Leu Ala Pro Ile Ser Ser Ser Lys Leu 465 470 475 480 Tyr Asn Glu Val Arg Ala Cys Arg Glu Lys Asp Arg Asp Pro Glu Ala 485 490 495 Gln Phe Glu Met Pro Tyr Val Val Arg Leu His Asn Phe His Gln Leu 500 505 510 Ser Ala Pro Gln Pro Cys Phe Thr Phe Ser His Pro Asn Arg Asp Pro 515 520 525 Met Ile Asp Asn Asn Arg Tyr Cys Thr Leu Glu Phe Pro Val Glu Val 530 535 540 Asn Thr Val Leu His Gly Phe Ala Gly Tyr Phe Glu Thr Val Leu Tyr 545 550 555 560 Gln Asp Ile Thr Leu Ser Ile Arg Pro Glu Thr His Ser Pro Gly Met 565 570 575 Phe Ser Trp Phe Pro Ile Leu Phe Pro Ile Lys Gln Pro Ile Thr Val 580 585 590 Arg Glu Gly Gln Thr Ile Cys Val Arg Phe Trp Arg Cys Ser Asn Ser 595 600 605 Lys Lys Val Trp Tyr Glu Trp Ala Val Thr Ala Pro Val Cys Ser Ala 610 615 620 Ile His Asn Pro Thr Gly Arg Ser Tyr Thr Ile Gly Leu 625 630 635 <210> 2 <211> 620 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Arg Gly Pro Asn Ser Gly Thr Glu Lys Gly Arg Leu Val Ile Pro 1 5 10 15 Glu Lys Gln Gly Phe Asp Phe Leu Cys Met Pro Val Phe His Pro Arg 20 25 30 Phe Lys Arg Glu Phe Ile Gln Glu Pro Ala Lys Asn Arg Pro Gly Pro 35 40 45 Gln Thr Arg Ser Asp Leu Leu Leu Ser Gly Arg Asp Trp Asn Thr Leu 50 55 60 Ile Val Gly Lys Leu Ser Pro Trp Ile Arg Pro Asp Ser Lys Val Glu 65 70 75 80 Lys Ile Arg Arg Asn Ser Glu Ala Ala Met Leu Gln Glu Leu Asn Phe 85 90 95 Gly Ala Tyr Leu Gly Leu Pro Ala Phe Leu Leu Pro Leu Asn Gln Glu 100 105 110 Asp Asn Thr Asn Leu Ala Arg Val Leu Thr Asn His Ile His Thr Gly 115 120 125 His His Ser Ser Met Phe Trp Met Arg Val Pro Leu Val Ala Pro Glu 130 135 140 Asp Leu Arg Asp Asp Ile Ile Glu Asn Ala Pro Thr Thr His Thr Glu 145 150 155 160 Glu Tyr Ser Gly Glu Glu Lys Thr Trp Met Trp Trp His Asn Phe Arg 165 170 175 Thr Leu Cys Asp Tyr Ser Lys Arg Ile Ala Val Ala Leu Glu Ile Gly 180 185 190 Ala Asp Leu Pro Ser Asn His Val Ile Asp Arg Trp Leu Gly Glu Pro 195 200 205 Ile Lys Ala Ala Ile Leu Pro Thr Ser Ile Phe Leu Thr Asn Lys Lys 210 215 220 Gly Phe Pro Val Leu Ser Lys Met His Gln Arg Leu Ile Phe Arg Leu 225 230 235 240 Leu Lys Leu Glu Val Gln Phe Ile Ile Thr Gly Thr Asn His His Ser 245 250 255 Glu Lys Glu Phe Cys Ser Tyr Leu Gln Tyr Leu Glu Tyr Leu Ser Gln 260 265 270 Asn Arg Pro Pro Pro Asn Ala Tyr Glu Leu Phe Ala Lys Gly Tyr Glu 275 280 285 Asp Tyr Leu Gln Ser Pro Leu Gln Pro Leu Met Asp Asn Leu Glu Ser 290 295 300 Gln Thr Tyr Glu Val Phe Glu Lys Asp Pro Ile Lys Tyr Ser Gln Tyr 305 310 315 320 Gln Gln Ala Ile Tyr Lys Cys Leu Leu Asp Arg Val Pro Glu Glu Glu 325 330 335 Lys Asp Thr Asn Val Gln Val Leu Met Val Leu Gly Ala Gly Arg Gly 340 345 350 Pro Leu Val Asn Ala Ser Leu Arg Ala Ala Lys Gln Ala Asp Arg Arg 355 360 365 Ile Lys Leu Tyr Ala Val Glu Lys Asn Pro Asn Ala Val Val Thr Leu 370 375 380 Glu Asn Trp Gln Phe Glu Glu Trp Gly Ser Gln Val Thr Val Val Ser 385 390 395 400 Ser Asp Met Arg Glu Trp Val Ala Pro Glu Lys Ala Asp Ile Ile Val 405 410 415 Ser Glu Leu Leu Gly Ser Phe Ala Asp Asn Glu Leu Ser Pro Glu Cys 420 425 430 Leu Asp Gly Ala Gln His Phe Leu Lys Asp Asp Gly Val Ser Ile Pro 435 440 445 Gly Glu Tyr Thr Ser Phe Leu Ala Pro Ile Ser Ser Ser Lys Leu Tyr 450 455 460 Asn Glu Val Arg Ala Cys Arg Glu Lys Asp Arg Asp Pro Glu Ala Gln 465 470 475 480 Phe Glu Met Pro Tyr Val Val Arg Leu His Asn Phe His Gln Leu Ser 485 490 495 Ala Pro Gln Pro Cys Phe Thr Phe Ser His Pro Asn Arg Asp Pro Met 500 505 510 Ile Asp Asn Asn Arg Tyr Cys Thr Leu Glu Phe Pro Val Glu Val Asn 515 520 525 Thr Val Leu His Gly Phe Ala Gly Tyr Phe Glu Thr Val Leu Tyr Gln 530 535 540 Asp Ile Thr Leu Ser Ile Arg Pro Glu Thr His Ser Pro Gly Met Phe 545 550 555 560 Ser Trp Phe Pro Ile Leu Phe Pro Ile Lys Gln Pro Ile Thr Val Arg 565 570 575 Glu Gly Gln Thr Ile Cys Val Arg Phe Trp Arg Cys Ser Asn Ser Lys 580 585 590 Lys Val Trp Tyr Glu Trp Ala Val Thr Ala Pro Val Cys Ser Ala Ile 595 600 605 His Asn Pro Thr Gly Arg Ser Tyr Thr Ile Gly Leu 610 615 620 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 3 Ser Gly Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys 1 5 10 15 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 4 Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 5 Met His His His His His His 1 5 <210> 6 <211> 645 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 6 Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Ala Met Ala Val Gly Gly 1 5 10 15 Ala Gly Gly Ser Arg Val Ser Ser Gly Arg Asp Leu Asn Cys Val Pro 20 25 30 Glu Ile Ala Asp Thr Leu Gly Ala Val Ala Lys Gln Gly Phe Asp Phe 35 40 45 Leu Cys Met Pro Val Phe His Pro Arg Phe Lys Arg Glu Phe Ile Gln 50 55 60 Glu Pro Ala Lys Asn Arg Pro Gly Pro Gln Thr Arg Ser Asp Leu Leu 65 70 75 80 Leu Ser Gly Arg Asp Trp Asn Thr Leu Ile Val Gly Lys Leu Ser Pro 85 90 95 Trp Ile Arg Pro Asp Ser Lys Val Glu Lys Ile Arg Arg Asn Ser Glu 100 105 110 Ala Ala Met Leu Gln Glu Leu Asn Phe Gly Ala Tyr Leu Gly Leu Pro 115 120 125 Ala Phe Leu Leu Pro Leu Asn Gln Glu Asp Asn Thr Asn Leu Ala Arg 130 135 140 Val Leu Thr Asn His Ile His Thr Gly His His Ser Ser Met Phe Trp 145 150 155 160 Met Arg Val Pro Leu Val Ala Pro Glu Asp Leu Arg Asp Asp Ile Ile 165 170 175 Glu Asn Ala Pro Thr Thr His Thr Glu Glu Tyr Ser Gly Glu Glu Lys 180 185 190 Thr Trp Met Trp Trp His Asn Phe Arg Thr Leu Cys Asp Tyr Ser Lys 195 200 205 Arg Ile Ala Val Ala Leu Glu Ile Gly Ala Asp Leu Pro Ser Asn His 210 215 220 Val Ile Asp Arg Trp Leu Gly Glu Pro Ile Lys Ala Ala Ile Leu Pro 225 230 235 240 Thr Ser Ile Phe Leu Thr Asn Lys Lys Gly Phe Pro Val Leu Ser Lys 245 250 255 Met His Gln Arg Leu Ile Phe Arg Leu Leu Lys Leu Glu Val Gln Phe 260 265 270 Ile Ile Thr Gly Thr Asn His His Ser Glu Lys Glu Phe Cys Ser Tyr 275 280 285 Leu Gln Tyr Leu Glu Tyr Leu Ser Gln Asn Arg Pro Pro Pro Asn Ala 290 295 300 Tyr Glu Leu Phe Ala Lys Gly Tyr Glu Asp Tyr Leu Gln Ser Pro Leu 305 310 315 320 Gln Pro Leu Met Asp Asn Leu Glu Ser Gln Thr Tyr Glu Val Phe Glu 325 330 335 Lys Asp Pro Ile Lys Tyr Ser Gln Tyr Gln Gln Ala Ile Tyr Lys Cys 340 345 350 Leu Leu Asp Arg Val Pro Glu Glu Glu Lys Asp Thr Asn Val Gln Val 355 360 365 Leu Met Val Leu Gly Ala Gly Arg Gly Pro Leu Val Asn Ala Ser Leu 370 375 380 Arg Ala Ala Lys Gln Ala Asp Arg Arg Ile Lys Leu Tyr Ala Val Glu 385 390 395 400 Lys Asn Pro Asn Ala Val Val Thr Leu Glu Asn Trp Gln Phe Glu Glu 405 410 415 Trp Gly Ser Gln Val Thr Val Val Ser Ser Asp Met Arg Glu Trp Val 420 425 430 Ala Pro Glu Lys Ala Asp Ile Ile Val Ser Glu Leu Leu Gly Ser Phe 435 440 445 Ala Asp Asn Glu Leu Ser Pro Glu Cys Leu Asp Gly Ala Gln His Phe 450 455 460 Leu Lys Asp Asp Gly Val Ser Ile Pro Gly Glu Tyr Thr Ser Phe Leu 465 470 475 480 Ala Pro Ile Ser Ser Ser Lys Leu Tyr Asn Glu Val Arg Ala Cys Arg 485 490 495 Glu Lys Asp Arg Asp Pro Glu Ala Gln Phe Glu Met Pro Tyr Val Val 500 505 510 Arg Leu His Asn Phe His Gln Leu Ser Ala Pro Gln Pro Cys Phe Thr 515 520 525 Phe Ser His Pro Asn Arg Asp Pro Met Ile Asp Asn Asn Arg Tyr Cys 530 535 540 Thr Leu Glu Phe Pro Val Glu Val Asn Thr Val Leu His Gly Phe Ala 545 550 555 560 Gly Tyr Phe Glu Thr Val Leu Tyr Gln Asp Ile Thr Leu Ser Ile Arg 565 570 575 Pro Glu Thr His Ser Pro Gly Met Phe Ser Trp Phe Pro Ile Leu Phe 580 585 590 Pro Ile Lys Gln Pro Ile Thr Val Arg Glu Gly Gln Thr Ile Cys Val 595 600 605 Arg Phe Trp Arg Cys Ser Asn Ser Lys Lys Val Trp Tyr Glu Trp Ala 610 615 620 Val Thr Ala Pro Val Cys Ser Ala Ile His Asn Pro Thr Gly Arg Ser 625 630 635 640 Tyr Thr Ile Gly Leu 645 <210> 7 <211> 348 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 7 Met His His His His His His Arg Lys Glu Thr Pro Pro Pro Leu Val 1 5 10 15 Pro Pro Ala Ala Arg Glu Trp Asn Leu Pro Pro Asn Ala Pro Ala Cys 20 25 30 Met Glu Arg Gln Leu Glu Ala Ala Arg Tyr Arg Ser Asp Gly Ala Leu 35 40 45 Leu Leu Gly Ala Ser Ser Leu Ser Gly Arg Cys Trp Ala Gly Ser Leu 50 55 60 Trp Leu Phe Lys Asp Pro Cys Ala Ala Pro Asn Glu Gly Phe Cys Ser 65 70 75 80 Ala Gly Val Gln Thr Glu Ala Gly Val Ala Asp Leu Thr Trp Val Gly 85 90 95 Glu Arg Gly Ile Leu Val Ala Ser Asp Ser Gly Ala Val Glu Leu Trp 100 105 110 Glu Leu Asp Glu Asn Glu Thr Leu Ile Val Ser Lys Phe Cys Lys Tyr 115 120 125 Glu His Asp Asp Ile Val Ser Thr Val Ser Val Leu Ser Ser Gly Thr 130 135 140 Gln Ala Val Ser Gly Ser Lys Asp Ile Cys Ile Lys Val Trp Asp Leu 145 150 155 160 Ala Gln Gln Val Val Leu Ser Ser Tyr Arg Ala His Ala Ala Gln Val 165 170 175 Thr Cys Val Ala Ala Ser Pro His Lys Asp Ser Val Phe Leu Ser Cys 180 185 190 Ser Glu Asp Asn Arg Ile Leu Leu Trp Asp Thr Arg Cys Pro Lys Pro 195 200 205 Ala Ser Gln Ile Gly Cys Ser Ala Pro Gly Tyr Leu Pro Thr Ser Leu 210 215 220 Ala Trp His Pro Gln Gln Ser Glu Val Phe Val Phe Gly Asp Glu Asn 225 230 235 240 Gly Thr Val Ser Leu Val Asp Thr Lys Ser Thr Ser Cys Val Leu Ser 245 250 255 Ser Ala Val His Ser Gln Cys Val Thr Gly Leu Val Phe Ser Pro His 260 265 270 Ser Val Pro Phe Leu Ala Ser Leu Ser Glu Asp Cys Ser Leu Ala Val 275 280 285 Leu Asp Ser Ser Leu Ser Glu Leu Phe Arg Ser Gln Ala His Arg Asp 290 295 300 Phe Val Arg Asp Ala Thr Trp Ser Pro Leu Asn His Ser Leu Leu Thr 305 310 315 320 Thr Val Gly Trp Asp His Gln Val Val His His Val Val Pro Thr Glu 325 330 335 Pro Leu Pro Ala Pro Gly Pro Ala Ser Val Thr Glu 340 345

Claims (126)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112019036253373-pct00577
  2. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 암, 대사성 질환 및 혈액 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  3. (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카복사미드인 화합물.
  4. 제3항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 암, 대사성 질환 및 혈액 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 질환이 PRMT5-매개 질환인 것인, 약학 조성물.
  6. 제2항 또는 제4항에 있어서, 화합물이 γ-글로빈 유전자 발현 또는 γ-글로빈 유전자 전사를 변경하는 것인, 약학 조성물.
  7. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, PRMT5를 억제하는 시험관 내 방법:
    Figure 112019036253373-pct00578
  8. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, γ-글로빈 유전자 발현을 변경하는 시험관 내 방법:
    Figure 112019036253373-pct00579
  9. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, γ-글로빈 유전자 전사를 변경하는 시험관 내 방법:
    Figure 112019036253373-pct00580
  10. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 피험체에서 PRMT5를 억제하는 방법:
    Figure 112019036253373-pct00581
  11. 제2항 또는 제4항에 있어서, 암이 유방암, 식도암, 방광암, 림프종, 수모세포종, 직장 선육종, 결장 선육종, 위암, 간암, 선모낭포암, 폐 선육종, 두부 및 경부 편평 세포 암종, 뇌종양, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 핍지교종, 난소 투명 세포 암종, 난소 장성낭샘암종, 조혈세포암, 폐암, 전립선암, 흑색종 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
  12. 제2항 또는 제4항에 있어서, 질환이 대사성 질환인 것인, 약학 조성물.
  13. 제2항 또는 제4항에 있어서, 질환이 혈액 질환인 것인, 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 대사성 질환이 당뇨병인 것인, 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 대사성 질환이 비만인 것인, 약학 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 혈액 질환이 이상혈색소증인 것인, 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 이상혈색소증이 겸상적혈구빈혈인 것인, 약학 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 이상혈색소증이 β-지중해빈혈인 것인, 약학 조성물.
  19. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 피험체에서 γ-글로빈 유전자 발현을 변경하는 방법:
    Figure 112019036253373-pct00582
  20. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 피험체에서 γ-글로빈 유전자 전사를 변경하는 방법:
    Figure 112019036253373-pct00583
  21. 제5항에 있어서, PRMT5-매개 질환이 암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 암이 유방암인 것인, 약학 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 암이 방광암인 것인, 약학 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 암이 림프종인 것인, 약학 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 암이 뇌종양인 것인, 약학 조성물.

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