CN111592522B - 一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂（PRMT5）其制备方法及其在制备药物中的用途。涉及通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药，包含式I结构的化合物的药物组合物及其作为PRMT5抑制剂用于制备包括但不限于癌症、脊髓发育不良综合症、神经退行性疾病或糖尿病等疾病的药物用途。

Description

一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂(PRMT5)其制备方法及其在制备药物中的用途。
背景技术
PRMTs(Protein arginine methyltransferases)家族介导的精氨酸甲基化在细胞信号转导、RNA处理、基因转录和细胞运输功能等过程发挥重要作用，对机体产生的重要细胞后果，在生理过程、疾病和发育障碍中具有不可忽视的影响。PRMT5即蛋白精氨酸甲基化转移酶5，是PRMT家族的重要成员之一，它属于II型甲基化转移酶，能催化蛋白质底物精氨酸残基发生对称性双甲基化。通过这种表观遗传方式调控靶基因的表达或通过翻译后甲基化修饰途径调节关键的信号分子。PRMT5对蛋白质的甲基化涉及与信号转导，转录，DNA修复和mRNA剪接相关的多种细胞功能，对细胞生长、分化、增殖和发育等不同的细胞过程产生了至关重要的影响，多项研究证明，PRMT5是重要的翻译后修饰甲基化转移酶，其缺失或异常表达对机体生长发育有重要影响。
研究发现PRMT5在许多人类肿瘤中过表达，包括肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病或淋巴瘤及恶性胶质瘤等，而敲除PRMT5则降低了许多癌细胞系的细胞生长和存活。进一步实验研究表明，PRMT5过表达足以转化正常的成纤维细胞突变为癌细胞，这表明PRMT5是细胞转化的充分和必要条件。随着科研人员对PRMT与肿瘤与发生发展关系的深入研究，发现PRMT5主要是通过沉默抑癌基因(p53、ST7、NM23、MiR-29b)、影响关键转录因子(KLF4、FOXP1、SRSF1、Ki-67)的表达以及激活癌基因(cyclin D1、MYC、VHL)的表达来促进癌细胞的增殖增长。除此之外，PRMT5与神经退行性疾病和代谢异常等人体疾病也有一定的相关性。目前，PRMT5已被证实是一种癌蛋白，与肿瘤发生发展及预后的相关关系已逐步被证实，抑制其活性可以有效抑制其对肿瘤发生和发展的促进作用，是抗肿瘤治疗的新靶点。
PRMT5抑制剂的研究现已成为新药研发的热点，酶结构与晶体结构的研究也日益增多。2018年首个PRMT5抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床试验，表明PRMT5抑制剂有望成为具有新作用机制的有效抗癌药物。截至目前，虽然很多PRMT5抑制剂已经被开发，其中不乏具有高活性、高选择性的化合物，但是临床上仍缺乏有效的针对PRMT5靶点的抑制剂，需要更多的精氨酸甲基化药物出现在临床评估中，其开发潜力仍然巨大。
发明内容
针对PRMT5靶点，本发明旨在提供活性好，可作为PRMT5抑制剂的化合物，将其用于预防或治疗人或哺乳动物与过度PRMT5活性相关疾病。
本发明所述PRMT5抑制剂为如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药。
Figure GDA0003779105410000021
式中：
A环选自取代或非取代的C4-7芳环；取代或非取代C4-7芳杂环，杂原子选自N、O或S。
B环选自羟基取代的C4-7杂环，杂原子选自N、O或S。
R选自氨基或取代的氨基；
优选的，所述A环中取代的C4-7芳环或C4-7芳杂环中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基中的一个或多个。
更优选的，所述A环选自但不限于以下结构之一：
Figure GDA0003779105410000031
优选的，所述B环为羟基取代的含至少一个N的C5-7杂环；更优选自但不限于以下结构之一：
Figure GDA0003779105410000032
优选的，R基团中取代的氨基中的取代基选自C1-6饱和脂肪链、C3-6饱和脂肪环、取代的芳环或取代的含N、O或S芳杂环；其中取代的芳环或芳杂环中的取代基选自卤素、氰基、羟基、氨基、羰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个。更优选地选自但不限于以下结构之一：
Figure GDA0003779105410000033
所述PRMT5抑制剂取代基优选如下：
A环选自以下取代基之一：
Figure GDA0003779105410000034
B环选自以下取代基之一：
Figure GDA0003779105410000035
R选自以下取代及之一：
Figure GDA0003779105410000041
以上任一项所述的化合物在制备预防或治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，疾病包括但不限于癌症、脊髓发育不良综合症、神经退行性疾病或糖尿病。
所述癌症包括但不限于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***、肾癌、胃癌、食道癌、口腔癌、骨癌、喉癌、甲状腺癌、胆囊癌、输卵管癌、头颈癌、睾丸癌、膀胱癌、肝癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、淋巴癌、神经胶质瘤、白血病或黑色素瘤等。
当B环为4-羟基哌啶时的路线，包括以下步骤：(a)化合物Ⅱ和4-哌啶酮通过酰化反应得到化合物Ⅲ；(b)化合物Ⅲ通过硫叶立德反应得到化合物V；(c)化合物V与1,2,3,4-四氢异喹啉反应得到化合物VI；(d)化合物VI通过偶联反应生成化合物I；
Figure GDA0003779105410000042
具体制备方法如下：
a)溶剂中，以羧酸类化合物(Ⅱ)为起始原料，在使用缩合剂的碱性条件下，与4-哌啶酮发生酰化反应，生成相应的酰胺化合物(Ⅲ)；其中，所用溶剂为：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或甲苯，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1:0.1～1:10；所用缩合剂为T3P、EDC、EDCI、CDI或HATU；反应所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；羧酸类化合物(Ⅱ)：缩合剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0～5.0：1.0～2.5；反应温度优选为0～80℃；反应时间优选为30分钟～12小时。
b)由步骤a)得到的酰胺化合物(Ⅲ)在溶剂和碱性条件下，加入硫叶立德试剂反应得到含环氧基团的化合物(V)；其中，所用溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃、二甲基亚砜或甲苯；所述硫叶立德试剂为三甲基碘化硫或三甲基碘化亚砜，碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠；酰胺化合物(Ⅲ)：硫叶立德试剂：强碱的摩尔投料比为1.0：1.0～5.0：1.0～5.0；反应温度优选为-10℃～50℃；反应时间优选为为30分钟～5小时。
c)由步骤b)得到的环氧化合物(V)在溶剂和碱性条件下，与1,2,3,4-四氢异喹啉反应得到化合物(VI)；其中，所用溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇；反应所用碱为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或NaOH；反应温度优选为为50～100℃；反应时间优选为30分钟～6小时。
d)在溶剂和碱性条件下，由步骤c)得到的化合物(VI)与含不同R基团的氨基化合物在钯催化剂下反应得到化合物(I)；反应中所用的溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或甲苯；所用钯催化剂为四三苯基膦钯、醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、、二氯二三苯基膦钯或钯碳；反应中所用的碱为Na2CO3、K2CO3Cs2CO3、叔丁醇钾或叔丁醇钠；化合物VI：钯催化剂：碱的摩尔比为1:0.005～1.0：1.0～5；反应温度优选为30℃～120℃；反应时间优选为5小时～48小时。
反应路线中所得的每一个产物可以通过传统分离技术得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料可以自己合成或从商业机构购买获得。本发明所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的光学异构体或者是光学异构体的混合物。
本发明优点：合成路线简单，所合成的化合物对PRMT5酶表现出良好的抑制活性，经生物学活性评价，特别是化合物I-5，I-11，I-15，I-22与阳性对照化合物EPZ015938具有类似的抑制活性。以其为活性成分，作为PRMT5抑制剂用于制备包括但不限于癌症、脊髓发育不良综合症、神经退行性疾病或糖尿病等疾病的药物。
具体实施方式
根据以下实例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1化合物Ⅰ-1的合成
Figure GDA0003779105410000061
(1)1-(3-溴苯甲酰基)哌啶-4-酮的合成
Figure GDA0003779105410000062
将1g(5mmol)3-溴苯甲酸和CDI(N,N-羰基二咪唑)3.78g(10mmol)，碳酸钾加入反应瓶中，加入四氢呋喃10mL，加入4-哌啶酮盐酸盐1.34g(10mmol)，常温搅拌5h。加入二氯甲烷20mL，水洗10mL×2，饱和NaCl洗10mL×1，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩滤液，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得所需化合物，为黄色油状粘稠液体(7.2mg,收率50.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.61(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,1H),3.87(d,J＝90.5Hz,4H),2.53(s,4H).
(2)(3-溴苯基)(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲酮的合成
Figure GDA0003779105410000071
将三甲基碘化亚砜(1.45g,7.12mmol)和NaH(285mg,7.12mmol)加入瓶中，氮气保护。加入10mL DMSO溶液于反应瓶中，室温搅拌2h，将化合物2用甲苯溶解，加入反应瓶中，80℃反应6h。淬灭反应，加入二氯甲烷40mL,水洗10mL×4，饱和NaCl溶液10mL×1，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩滤液，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得化合物，为黄色油状粘稠液体(500mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.54(m,2H),7.35(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),4.26(s,1H),3.54(s,3H),2.74(s,2H),1.93(d,J＝57.5Hz,2H),1.49(d,J＝47.3Hz,2H).
(3)(3-溴苯基)(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮的合成
Figure GDA0003779105410000072
称取化合物3(1g,3.4mmol)于反应瓶中，加入Cs2CO3(3.3g,3mmol)DMF 5mL和1.2.3.4-四氢异喹啉(847μL,7.1mmol)，于60℃油浴反应4h。减压蒸馏除去溶剂，用柱层析法(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)分离得化合物，为黄色粘稠状化合物(700mg,收率48.3％)。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.63-7.59(m,1H),7.57(d,J＝1.0Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.12-7.05(m,3H),7.02-6.98(m,1H),4.33(s,1H),3.78(s,2H),3.62(s,1H),3.47(s,2H),3.22(s,1H),2.91-2.85(m,4H),2.55(s,2H),1.65(s,4H).
(4)(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(3-(氧杂环丁-3-基氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000073
称取化合物4(200mg,0.48mmol)，K2CO3(129mg,0.97mmol)于反应瓶中，加入4mLDMSO溶剂于反应瓶中，加入3-氧杂环丁氨68μL(0.97mmol)，加入四(三苯基膦)钯(5.39mg,0.048mmol)，室温反应48h。硅藻土保护抽滤除去固体，浓缩，柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝30:1)分离得化合物Ⅰ-1白色固体产物(25mg,收率13％)。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.12-7.05(m,3H),7.02-6.97(m,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),6.60-6.53(m,2H),4.88(t,J＝6.5Hz,2H),4.67-4.57(m,1H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),4.38-4.25(s,1H),3.80(s,2H),3.63-3.46(m,1H),3.45-3.32(s,1H),3.20(s,1H),2.93-2.84(m,4H),2.56(s,2H),2.09(s,1H),2.08-2.06(m,1H),1.60(s,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ170.56,148.15,138.99,136.18,135.19,129.97,129.41,127.31,126.88,126.36,116.32,114.13,111.72,78.96,70.41,68.70,58.91,54.17,48.97.
实施例2
(3-(环丁基氨基)苯基)(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000081
化合物Ⅰ-2：合成过程如实施例1,只是将R基团3-氧杂环丁氨用环丁胺替代，白色固体，收率17％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.15-7.04(m,4H),7.03-6.95(m,1H),6.63-6.52(m,3H),5.29(d,J＝6.6Hz,1H),4.29(s,1H),4.00-3.87(m,1H),3.78(s,2H),3.59(s,2H),3.26(dd,J＝55.3,14.5Hz,2H),2.94–2.86(m,4H),2.54(s,2H),2.43-2.33(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.85-1.71(m,J＝11.2H),1.60(s,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ170.74,148.78,138.87,136.46,135.30,129.71,129.38,127.27,126.79,126.29,115.36,114.08,111.55,70.54,68.81,59.02,54.23,49.44,31.51,15.78.
实施例3
(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000091
化合物Ⅰ-3：合成过程如实施例1,只是将R基团3-氧杂环丁氨用四氢-2H-吡喃-4-胺替代，白色固体，收率11％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.15-7.05(m,4H),7.00(d,J＝5.3Hz,1H),6.726.63(m,3H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),5.01(d,J＝7.7Hz,1H),4.30(s,1H),3.89(dd,J＝8.3,3.2Hz,2H),3.77(s,2H),3.54(d,J＝5.8Hz,1H),3.50-3.43(m,2H),3.39(s,1H),3.20(s,1H),2.92-2.85(m,4H),2.53(s,2H),1.96(d,J＝11.4Hz,2H),1.59(s,4H),1.49-1.38(m,2H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ169.79,147.72,138.06,135.55,134.38,128.85,128.48,126.36,125.88,125.39,114.36,113.56,110.91,69.61,67.92,66.28,58.11,53.32,48.54,33.23.
实施例4
(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(3-吗啉代苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000092
化合物Ⅰ-4：合成方法如实施例1,只是将R基团3-氧杂环丁氨用吗啉替代，白色固体，收率12％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.30-7.24(m,1H),7.12-7.06(m,3H),6.99(dd,J＝7.8,2.1Hz,2H),6.94(s,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),4.32(s,1H),3.78(s,1H),3.77(s,4H),3.75(s,1H),3.52(s,1H),3.40(s,1H),3.24-3.07(m,5H),2.87(s,4H),2.53(s,2H),1.61(s,4H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ170.45,152.41,138.91,136.46,135.30,129.79,129.40,127.28,126.80,126.31,118.37,116.76,114.51,70.52,68.79,67.35,59.02,54.22,49.67.
实施例5
(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(3-硫代吗啉代苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000101
化合物Ⅰ-5：合成方法如实施例1,只是将R基团3-氧杂环丁氨用硫吗啉替代，淡黄色固体，收率15.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.29-7.22(m,1H),7.12-7.06(m,3H),7.02-6.95(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.81-6.76(m,1H),4.31(s,1H),3.78(s,2H),3.60-3.55(m,4H),3.56-3.13(br,4H),2.91-2.85(m,4H),2.72-2.66(m,4H),2.54(s,2H),δ1.69-1.50(brs,4H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ170.41,151.95,139.09,136.43,135.28,129.94,129.40,127.28,126.81,126.31,118.04,117.95,115.69,70.50,68.77,59.01,54.22,52.41,26.92.
实施例6
(3-(环己基氨基)苯基)(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000102
化合物Ⅰ-6：合成方法如实施例1,只是将R基团3-氧杂环丁氨用环己胺替代，淡黄色固体，收率15.5％。LC-MS(ESI)m/z 448.29(M+H)+
实施例7
(3-(环戊基氨基)苯基)(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000103
化合物Ⅰ-7：合成方法如实施例1,只是将R基团3-氧杂环丁氨用环戊胺替代，白色固体，收率12.7％。LC-MS(ESI)m/z 434.28(M+H)+
实施例8
(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(3-(吡咯烷-1-基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000111
化合物Ⅰ-8：合成方法如实施例1,只是将R基团3-氧杂环丁氨用吡咯烷替代，白色固体，收率14％。LC-MS(ESI)m/z 422.24(M+H)+
实施例9
(3-(环丁基氨基)苯基)(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000112
化合物Ⅰ-9：合成方法如实施例2，只是在合成中间体2时将4-哌啶酮替换为3-哌啶酮，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 420.26(M+H)+
实施例10
(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)(3-(氧杂环丁-3-基氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000113
化合物Ⅰ-10：合成方法如实施例9，只是将R基团环丁胺用3-氧杂环丁胺替代，白色固体，收率10％。LC-MS(ESI)m/z 422.24(M+H)+
实施例11
(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)(3-(苯氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000114
化合物Ⅰ-11：合成方法如实施例9，只是将R基团环丁胺用苯胺替代，淡黄色固体，收率11％。LC-MS(ESI)m/z 442.24(M+H)+
实施例12
(3-(苄氨基)苯基)(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000121
化合物Ⅰ-12：合成方法如实施例9，只是将R基团环丁胺用苄胺替代，白色固体，收率10％。LC-MS(ESI)m/z 456.26(M+H)+
实施例13
(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)(3-(((2-氟苯基)氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000122
化合物Ⅰ-13：合成方法如实施例9，只是将R基团环丁胺用2-氟苯胺替代，油状液体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 460.24(M+H)+
实施例14
(3-(环丁基氨基)-4-甲基苯基)(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000123
化合物Ⅰ-14：合成方法如实施例1，只是在合成中间体1时将3-溴苯甲酸替换为3-溴-4-甲基苯甲酸，棕色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 434.28(M+H)+
实施例15
(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-甲基-3-(氧杂环丁-3-基氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000124
化合物Ⅰ-15：合成方法如实施例14，只是将R基团环丁胺用3-氧杂环丁胺替代，白色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 436.25(M+H)+
实施例16
(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-甲基-3-(苯基氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000131
化合物Ⅰ-16：合成方法如实施例14，只是将R基团环丁胺用苯胺替代，黄色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 456.26(M+H)+
实施例17
(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(3-((2-氟苯基)氨基)-4-甲基苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000132
化合物Ⅰ-17：合成方法如实施例14，只是将R基团环丁胺用2-氟苯胺替代白色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 474.25(M+H)+
实施例18
(3-(苄基氨基)-4-甲基苯基][4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000133
化合物Ⅰ-18：合成方法如实施例14，只是将R基团环丁胺用苄胺替代，白色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 474.28(M+H)+
实施例19
(3-(环丁基氨基)-4-甲基苯基)(3-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000134
化合物Ⅰ-19：合成方法如实施例14，将4-哌啶酮替换为3-哌啶酮，淡黄色固体，收率12％，LC-MS(ESI)m/z 434.28(M+H)+
实施例20
(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)(4-甲基-3-(氧杂环丁-3-基氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000141
化合物Ⅰ-20：合成方法如实施例19，只是将R基团环丁胺用3-氧杂环丁胺替代，白色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 436.26(M+H)+
实施例21
(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)(4-甲基-3-(苯基氨基)苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000142
化合物Ⅰ-21：合成方法如实施例19，只是将R基团环丁胺用苯胺替代，白色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 456.26(M+H)+
实施例22
(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)(3-((2-氟苯基)氨基)-4-甲基苯基)甲酮
Figure GDA0003779105410000143
化合物Ⅰ-22：合成方法如实施例19，只是将R基团环丁胺用2-氟苯胺替代，淡黄色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 474.25(M+H)+
实施例23
3-(苄基氨基)-4-甲基苯基][3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000151
化合物Ⅰ-23：合成方法如实施例19，只是将R基团环丁胺用苄胺替代，棕色固体。LC-MS(ESI)m/z 470.28(M+H)+
实施例24
(2-(环丁基氨基)吡啶-4-基)(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000152
化合物Ⅰ-24：合成方法如实施例1，只是在合成中间体1时将3-溴苯甲酸替换为2-溴异烟酸，黄色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 421.26(M+H)+
实施例25
(4-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(氧杂环丁-3-基氨基)吡啶-4-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000153
化合物Ⅰ-25：合成方法如实施例24，只是将R基团环丁胺用3-氧杂环丁胺替代，褐色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 423.23(M+H)+
实施例26
(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)(2-(苯氨基)吡啶-4-基)甲酮
Figure GDA0003779105410000154
化合物Ⅰ-26：合成方法如实施例24，只是将R基团环丁胺用苯胺替代，白色固体，收率12％。LC-MS(ESI)m/z 443.24(M+H)+
应用例1生物学活性评价
用放射性甲基化法测试本发明化合物对PRMT5的抑制作用
试验方法：配制1×Assay buffer(缓冲液)。配制化合物浓度：受试化合物测试浓度为10μM起始，3倍稀释8个浓度；EPZ015938测试浓度为1μM起始，3倍稀释10个浓度。将化合物以及阳性对照以DMSO稀释至待测浓度的100×，然后受试化合物以此进行3倍稀释8个浓度，而阳性对照化合物则进行3倍稀释10个浓度，接下来以1×反应溶液稀释20倍(此时DMSO质量百分浓度为5％)，最后各加入5μL至384孔反应板中待测，每个化合物设置单孔测试。Max孔和Min孔中转移5μL的5％DMSO。用1×反应溶液配制2.5×蛋白溶液。用1×反应溶液配制2.5×底物混合溶液。在各孔中加10μL的2.5×蛋白溶液，1000rpm离心1min，室温孵育15分钟。反应板各孔中加入10μL的2.5×底物混合溶液，1000rpm离心1min，室温孵育60分钟。加入5μL终止液，1000rpm离心60秒，将各孔所有溶液转至FlashPlate，室温孵育60分钟。用MicroBeta2读数。
数据分析:利用公式计算抑制率：
Inhibition(％)＝(Signal_max-Signal_sample)/Signal_max-Signal_min×100拟合量效曲线:以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对酶活抑制的IC50值。
通过以上实验，测试了本发明中部分化合物对PRMT5酶的活性抑制率IC50值。其中，++++：＜1μM；+++：1μM～5μM；++：5μM～10μM；+：>10μM。实验结果见表1。
实验结果表明：本发明部分化合物对PRMT5酶表现出良好的抑制活性，个别化合物与阳性对照化合物EPZ015938具有类似的抑制活性。
表1
Figure GDA0003779105410000161
Figure GDA0003779105410000171

Claims (6)

1.一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂，其特征在于，为通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003766488220000011
式中：
A环选自以下取代基之一：
Figure FDA0003766488220000012
B环选自以下取代基之一：
Figure FDA0003766488220000013
R选自以下取代基之一：
Figure FDA0003766488220000014
2.一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂，其特征在于，选如下化合物：
Figure FDA0003766488220000021
Figure FDA0003766488220000031
Figure FDA0003766488220000041
3.如权利要求2所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂，其特征在于，选如下化合物：
I-5，I-11，I-15，I-22。
4.如权利要求1～3中任一项所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂在制备预防或治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，其特征在于，将其用于癌症、脊髓发育不良综合症、神经退行性疾病或糖尿病药物的制备。
5.如权利要求4所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂在制备预防或治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，其特征在于，所述癌症选自结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***、肾癌、胃癌、食道癌、口腔癌、骨癌、喉癌、甲状腺癌、胆囊癌、输卵管癌、头颈癌、睾丸癌、膀胱癌、肝癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、淋巴癌、神经胶质瘤、白血病或黑色素瘤。
6.一种如权利要求1所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，当B环为4-羟基哌啶时的路线如下：
Figure FDA0003766488220000051
其中，A环和R基团如权利要求1所述；
a)溶剂中，以羧酸类化合物(Ⅱ)为起始原料，加入缩合剂，在碱性条件下，与4-哌啶酮发生酰化反应，生成酰胺化合物(Ⅲ)；所用溶剂为：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或甲苯；所用缩合剂为T3P、EDC、EDCI、CDI或HATU；所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；
b)由步骤a)得到的酰胺化合物(Ⅲ)在溶剂和碱性条件下，加入硫叶立德试剂反应得到含环氧基团的化合物(V)；所用溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃、二甲基亚砜或甲苯；所述硫叶立德试剂为三甲基碘化硫或三甲基碘化亚砜，所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠；
c)由步骤b)得到的环氧化合物(V)在溶剂和碱性条件下，与1,2,3,4-四氢异喹啉反应得到化合物(VI)；所用溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇；所用碱为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或NaOH；
d)在溶剂和碱性条件下，由步骤c)得到的化合物(VI)与含不同R基团的氨基化合物在钯催化剂下反应得到化合物(I)；所用的溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或甲苯；所用钯催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、二氯二三苯基膦钯或钯碳；所用的碱为Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、叔丁醇钾或叔丁醇钠；
其他B环取代的化合物方法同上。
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