JP2016514164A - アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体およびその使用 - Google Patents

アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）【化１】の化合物、その薬学的に許容できる塩、およびその医薬組成物が本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物は、アルギニンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するのに有用である。アルギニンメチルトランスフェラーゼ媒介性疾患を治療するのにこの化合物を使用する方法も記載される。

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８１，０５４号明細書の優先権を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものである。
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、アルギニンメチルトランスフェラーゼ）などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連している。
疾患に関連するクロマチン修飾酵素（例えば、アルギニンメチルトランスフェラーゼ）は、増殖性疾患、自己免疫疾患、筋疾患、血管障害、代謝疾患、および神経疾患などの疾患において役割を担う。したがって、アルギニンメチルトランスフェラーゼの活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
アルギニンメチルトランスフェラーゼは、多様な生物学的過程の制御におけるそれら役割を考えると、魅力的な修飾標的である。ここで、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および組成物が、アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤として有効であることが分かった。このような化合物は、一般式（Ｉ）：
またはその薬学的に許容できる塩で表され、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲｘが、本明細書において定義されるとおりである。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＲＭＴ）（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）の活性を阻害する。特定の実施形態において、アルギニンメチルトランスフェラーゼを阻害する方法であって、アルギニンメチルトランスフェラーゼを、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。ＲＭＴは、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボの両方のＲＭＴ活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、ＲＭＴは、野生型である。特定の実施形態において、ＲＭＴは、過剰発現される。特定の実施形態において、ＲＭＴは、突然変異体である。特定の実施形態において、ＲＭＴは、細胞中にある。特定の実施形態において、ＲＭＴは、動物、例えば、ヒト中にある。ある実施形態において、ＲＭＴは、被験体中で通常のレベルで発現されるが、被験体には、ＲＭＴ阻害が有効であり得る（例えば、被験体が、通常のレベルのＲＭＴを有する基質のメチル化を増加させる、ＲＭＴ基質における１つまたは複数の突然変異を有するため）。ある実施形態において、ＲＭＴは、異常なＲＭＴ活性（例えば、過剰発現）を有することが認識または確認された被験体中にある。
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
ある実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８媒介性疾患）を治療する方法であって、有効量の、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を、ＲＭＴ媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、増殖性疾患である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌、または白血病を治療するのに有用である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、筋疾患である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、神経疾患である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、血管疾患である。特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患は、代謝障害である。
本明細書に記載される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるアルギニンメチルトランスフェラーゼの調査、アルギニンメチルトランスフェラーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規なＲＭＴ阻害剤の比較評価に有用である。
本出願は、様々な交付された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。
特定の官能基および化学用語の定義が、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の表紙裏にしたがって特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性が、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、したがって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体が富化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離され得；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
本発明の化合物が、様々な互変異性体として表され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性体を有する場合、全ての互変異性体が、本発明の範囲に含まれることが意図され、本明細書に記載される任意の化合物の命名が、任意の互変異性体形態を除外しないことも理解されるべきである。
特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
「ラジカル」は、特定の基における結合点を指す。ラジカルは、特定の基の二価ラジカルを含む。
数値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することが意図される。
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基の基（「Ｃ１〜２０アルキル」）を指す。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
ある実施形態において、アルキル基は、１つまたは複数のハロゲンで置換される。「パーハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置換される。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３パーハロアルキル」）である。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２パーハロアルキル」）。ある実施形態において、水素原子の全てが、フルオロで置換される。ある実施形態において、水素原子の全てが、クロロで置換される。パーハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
本明細書において使用される際、「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子と、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の二重結合）と、任意選択的に１つまたは複数の三重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の三重結合）とを有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜２０アルケニル」）を指す。特定の実施形態において、アルケニルは三重結合を含まない。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニル中など）または末端（１−ブテニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルケニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルケニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
本明細書において使用される際、「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子と、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の三重結合）と、任意選択的に１つまたは複数の二重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の二重結合）とを有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜２０アルキニル」）を指す。特定の実施形態において、アルキニルは二重結合を含まない。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
「縮合」または「オルト縮合」は、本明細書において同義的に使用され、２つの原子および１つの結合を共有する２つの環、例えば、
を指す。
「架橋」は、（１）架橋された原子または同じ環の２つ以上の非隣接位置を結合する原子の基；または（２）架橋された原子または環系の異なる環の２つ以上の位置を結合し、それによって、オルト縮合環、例えば、
を形成しない原子の基を含有する環系を指す。
「スピロ」または「スピロ縮合」は、炭素環系または複素環系の同じ原子に結合し（ジェミナル結合）、それによって、環、例えば、
を形成する原子の基を指す。架橋された原子におけるスピロ縮合も考えられる。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非芳香環系中に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上記の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を含有し、飽和または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上に定義されるカルボシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、このような場合、炭素の数は、炭素環系中の炭素の数を引き続き表す。特定の実施形態において、カルボシクリル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換カルボシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
ある実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）である。ある実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上記のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上記のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１４員非芳香環系の基（「３〜１４員ヘテロシクリル」）を指す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたは複素環式は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１０員非芳香環系の基（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のカルボシクリル基と縮合され、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系、または上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、このような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を引き続き表す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルの各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０員非芳香環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員非芳香環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員非芳香環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）およびチエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、およびチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
「アリール」は、芳香環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。ある実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。ある実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。ある実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。「アリール」は、上に定義されるアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、基または結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を引き続き表す。特定の実施形態において、アリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アリール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば、環状配置で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基（「５〜１４員ヘテロアリール」）を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系の基（「５〜１０員ヘテロアリール」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、このような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を引き続き表す。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のアリール基と縮合され、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含み、このような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を表す。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、環、例えば、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれかにあり得る。
ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１４員芳香環系（「５〜１４員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０員芳香環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員芳香環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員芳香環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、アゼピニル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、およびチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）が挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、以下の式：
のいずれか１つが挙げられる。単環式または二環式ヘテロアリール基のいずれかにおいて、結合点は、原子価が許容される場合、任意の炭素または窒素原子であり得る。
「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわち、全て単結合を含有する基を指す。
ある実施形態において、本明細書において定義される、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択的に置換される（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールあるいは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換により、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自然に変換を起こさない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置において同じかまたは異なる。「置換」という用語は、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを含む、有機化合物の全ての許容できる置換基による置換を含むものと考えられる。本開示は、安定した化合物に到達するためにあらゆるこのような組成物を想定している。本開示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、以下に限定はされないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置換され；
Ｒａａの各例が、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各例が、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅの各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基が結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が、結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここで、Ｘ−が対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中立性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基と結合される負の電荷を帯びた基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、およびカルボン酸イオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
窒素原子は、原子価が許容される場合、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、以下に限定はされないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に結合される２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄが上に定義されるとおりである。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、以下に限定はされないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄが、本明細書において定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
アミド窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド（ｎｉｔｒｏｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
カルバメート窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、以下に限定はされないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イノニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、カルバミン酸フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
スルホンアミド窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
他の窒素保護基としては、以下に限定はされないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
例示的な酸素保護基としては、以下に限定はされないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ｇｕａｉａｃｏｌｍｅｔｈｙｌ）（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲により詳細に説明される。本開示は、置換基の上記の例示的なリストによって決して限定されることは意図されない。
「薬学的に許容できる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび他の動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において詳細に薬学的に許容できる塩を説明している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸とともに、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、適切な場合、第四級塩が挙げられる。
投与が想定される「被験体」としては、以下に限定はされないが、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、乳児、幼児、青年）または成人の被験体（例えば、若年成人、中高年））および／または他の非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物）、鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類）、げっ歯類（例えば、ラットおよび／またはマウス）、は虫類、両生類、および魚類が挙げられる。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
「病態」、「疾患」、および「障害」は、本明細書において同義的に使用される。
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を軽減し、または病態の進行を遅延させまたは遅らせる、被験体が病態に罹患している間に行われる行動（「治療的処置」）を包含する。「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を抑制または軽減する、被験体が病態に罹患し始める前に行われる行動（「予防的処置」）も包含する。
化合物の「有効量」は、所望の生体反応を引き起こす、例えば、病態を治療するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される病態、投与方法、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。
化合物の「治療的に有効な量」は、病態の処置に有効な治療を提供するか、または病態に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の処置に有効な治療を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治療効果を促進する量を包含し得る。
化合物の「予防的に有効な量」は、病態、または病態に関連する１つまたは複数の症状を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
本明細書において使用される際、「メチルトランスフェラーゼ」という用語は、供与体分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはＤＮＡ分子の核酸塩基へとメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトランスフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）は、ヒストンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への１つまたは複数のメチル基の転移を触媒する、ヒストン修飾酵素（ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼおよびヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼを含む）である。特定の実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼである。
一般に上述されるように、本明細書に提供されるのは、アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＲＭＴ）阻害剤として有用な化合物である。ある実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
（式中、
ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５であり；または
ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５であり；または
ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮであり；または
ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から独立して選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、酸素原子に結合される場合に酸素保護基、および硫黄原子に結合される場合に硫黄保護基からなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
Ｒ１およびＲ２が、任意選択的に一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、または任意選択的に置換されるアリールを形成し；または
Ｒ１およびＲ６が、任意選択的に一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、または任意選択的に置換されるアリール環を形成し；または
Ｒ２およびＲ８が、任意選択的に一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、または任意選択的に置換されるアリール環を形成し；または
Ｒ６およびＲ７が、任意選択的に一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、または任意選択的に置換されるアリール環を形成し；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ４が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル；または任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル−Ｃｙであり；
Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルまたは任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
ある実施形態において、Ｒ２が、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２でない。ある実施形態において、Ｒ６が、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２でない。ある実施形態において、Ｒ１がＲｙでなく、ここで、Ｒｙが、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−（ＣＲｚＲｚ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２であり；ここで、各Ｒｚが、独立して、水素またはフルオロであり；ｎが、０、１、２、３、または４である。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩＩ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＶ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｖ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ａ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ１が水素でない。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ１およびＲ２が水素でない。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ２が水素でない。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ２およびＲ６が水素でない。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ｅ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ２およびＲ８が水素でない。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が水素でない。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｆ）：
のいずれか１つのものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、またはＲ８のいずれも水素でない。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３がＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、任意選択的に置換されるメチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、任意選択的に置換されるメチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロゲン、例えばフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルであり、例えば、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、−ＯＨ、またはアルコキシで置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、Ｒ２がフルオロである。
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｆ）：
のいずれか１つまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、またはＲ８のいずれも水素でない。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３がＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、任意選択的に置換されるメチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、任意選択的に置換されるメチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロゲン、例えばフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルであり、例えば、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、−ＯＨ、またはアルコキシで置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、Ｒ２がフルオロである。特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｆ）：
のいずれか１つまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、またはＲ８のいずれも水素でない。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３がＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、任意選択的に置換されるメチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、任意選択的に置換されるメチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロゲン、例えばフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルであり、例えば、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、−ＯＨ、またはアルコキシで置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、Ｒ２がフルオロである。特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｆ）：
のいずれか１つまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲｘが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、またはＲ８のいずれも水素でない。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３がＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ｒ４が、水素または任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、任意選択的に置換されるメチル）である。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル（例えば、任意選択的に置換されるメチル）である。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が、ハロゲン、例えばフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルであり、例えば、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、−ＯＨ、またはアルコキシで置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。特定の実施形態において、Ｒ２がフルオロである。
上に一般に定義されるように、Ｒ１が、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、Ｒ１がＲｙでなく、ここで、Ｒｙが、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−（ＣＲｚＲｚ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２であり；ここで、各Ｒｚが、独立して、水素またはフルオロであり；ｎが、０、１、２、３、または４である。特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。ある実施形態において、Ｒ１が水素でない。ある実施形態において、Ｒ１がハロである。特定の実施形態において、Ｒ１がフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１がクロロである。ある実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換されるカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、または任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるアルコキシアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲＡ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ１がイソブチルである。ある実施形態において、Ｒ１が−ＣＮである。ある実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１が、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＮＨＲＢである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換されるカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｏ−イソブチレニルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｏ−カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロブチル、または−Ｏ−シクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、
である。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチルまたは−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、または−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、または−Ｏ−オキセタニルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｏ−フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、非置換−Ｏ−フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリジジン（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｅ）、またはピラジンである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリジジン、またはピラジンである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換ピリミジンである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの各例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの各例が、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの各例が、独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの各例が、独立して、分枝鎖状非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの各例が、独立して、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの一例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；ＲＢの第２の例が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの一例が、独立して、分枝鎖状非置換Ｃ１〜６アルキルであり；ＲＢの第２の例が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの一例が、独立して、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；ＲＢの第２の例が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの一例が、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；ＲＢの第２の例がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの一例が、独立して、分枝鎖状非置換Ｃ１〜６アルキルであり；ＲＢの第２の例がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢの一例が、独立して、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；ＲＢの第２の例がメチルである。
上に一般に定義されるように、Ｒ２が、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり、ここでＲ２は−ＣＦ３または−ＣＨＦ２ではない。特定の実施形態において、Ｒ２が水素である。ある実施形態において、Ｒ２が水素でない。ある実施形態において、Ｒ２がハロである。特定の実施形態において、Ｒ２がフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ２がクロロである。ある実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換されるカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、または任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ２がイソブチルである。ある実施形態において、Ｒ２が−ＣＮである。ある実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２が、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＮＨＲＢである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換されるカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−イソブチレニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ２が、−ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ２が、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチルまたは−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチルまたは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−アリールである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−ベンジルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−オキセタニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−２−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−３−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−４−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−ピリミジニルである。
上に一般に定義されるように、Ｒ６が、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、Ｒ６が、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２でない。特定の実施形態において、Ｒ６が水素である。ある実施形態において、Ｒ６が水素でない。ある実施形態において、Ｒ６がハロである。特定の実施形態において、Ｒ６がフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ６がクロロである。ある実施形態において、Ｒ６が、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換されるカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、または任意選択的に置換されるＣ３〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ６がイソブチルである。ある実施形態において、Ｒ６が−ＣＮである。ある実施形態において、Ｒ６が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ６が、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ６が−Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＮＨＲＢである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換されるカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−Ｏ−イソブチレニルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６が、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチルまたは−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチルまたは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−アリールである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−ベンジルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ６が、−Ｏ−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−オキセタニルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６が−Ｏ−フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６が−Ｏ−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−Ｏ−２−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−Ｏ−３−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−Ｏ−４−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ６が−Ｏ−ピリミジニルである。
上に一般に定義されるように、Ｒ７が、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。ある実施形態において、Ｒ７が水素である。ある実施形態において、Ｒ７がハロである。ある実施形態において、Ｒ７がクロロである。ある実施形態において、Ｒ７がフルオロである。ある実施形態において、Ｒ７が−ＣＮである。ある実施形態において、Ｒ７が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ７が、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、Ｒ７が、メチルまたはエチルである。ある実施形態において、Ｒ７が、イソプロピルまたはイソブチルである。ある実施形態において、Ｒ７が−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡである。ある実施形態において、Ｒ７が−ＯＲＡである。ある実施形態において、Ｒ７が−ＯＣＨ３である。
上に一般に定義されるように、Ｒ８が、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。ある実施形態において、Ｒ８が水素である。ある実施形態において、Ｒ８がハロである。ある実施形態において、Ｒ８がクロロである。ある実施形態において、Ｒ８がフルオロである。ある実施形態において、Ｒ８が−ＣＮである。ある実施形態において、Ｒ８が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ８が、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、Ｒ８が、メチルまたはエチルである。ある実施形態において、Ｒ８が、イソプロピルまたはイソブチルである。ある実施形態において、Ｒ８が−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡである。ある実施形態において、Ｒ８が−ＯＲＡである。ある実施形態において、Ｒ８が−ＯＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが水素でない。ある実施形態において、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素でない。ある実施形態において、Ｒ７が水素でなく、Ｒ８が水素である。ある実施形態において、Ｒ７およびＲ８が水素でない。ある実施形態において、Ｒ７およびＲ８が水素である。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換される複素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、任意選択的に置換されるアリール環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、任意選択的に置換されるベンゼン環を形成する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ８が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換される複素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ８が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ８が、一緒になって、任意選択的に置換されるアリール環を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ８が、一緒になって、任意選択的に置換されるベンゼン環を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ８が、一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換される複素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、任意選択的に置換されるアリール環を形成する。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、任意選択的に置換されるベンゼン環を形成する。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ６が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換される複素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ６が、一緒になって、任意選択的に置換される炭素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ６が、一緒になって、任意選択的に置換されるアリール環を形成する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ６が、一緒になって、任意選択的に置換されるベンゼン環を形成する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ６が、一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。
上に一般に定義されるように、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３がＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３がエチルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、プロピルまたはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ３がシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ３がシクロブチルである。
上に一般に定義されるように、Ｒ４が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル；または任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル−Ｃｙであり、ここで、Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、メチル、エチル、またはイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４がメトキシエチルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、ヒドロキシエチルまたはプロパン−１，２−ジオールである。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ３〜７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランである。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル−Ｃｙであり、ここで、Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｃｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｃｙが、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランである。ある実施形態において、Ｃｙが、任意選択的に置換されるアリールである。ある実施形態において、Ｃｙが、任意選択的に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｃｙが、非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｃｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｃｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｃｙがピリジルである。ある実施形態において、Ｒ４が、
である。ある実施形態において、Ｒ４が、
である。ある実施形態において、Ｒ４が、
である。
上に一般に定義されるように、Ｒ５が、水素、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５が水素である。特定の実施形態において、Ｒ５がハロである。特定の実施形態において、Ｒ５がクロロである。特定の実施形態において、Ｒ５がフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ５が−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５が、非置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５がエチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が、プロピルまたはブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５が、１つまたは複数のフルオロ基で置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５が−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ５が−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５が、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
上に一般に定義されるように、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルまたは任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘがメチルである。特定の実施形態において、Ｒｘがエチルである。特定の実施形態において、Ｒｘがイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、プロピルまたはブチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、ヒドロキシエチルまたはメトキシエチルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘが、非置換Ｃ３〜４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｘがシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒｘがシクロブチルである。
ある実施形態において、式（Ｉ−ｆ）について、Ｒ２およびＲ６がハロであり、Ｒ１が−ＯＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ６がクロロであり、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルまたは任意選択的に置換されるアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ６がクロロであり、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、イソプロピル、イソブチル、またはシクロプロピルメチルである。
ある実施形態において、式（Ｉ−ｆ）について、Ｒ２およびＲ６が、任意選択的に置換されるアルキルであり、Ｒ１が−ＯＲＡである。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ６が、独立して、イソプロピルまたはイソブチルであり、Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルまたは任意選択的に置換されるアルケニルである。
ある実施形態において、式（Ｉ−ｄ）について、Ｒ２およびＲ６が、任意選択的に置換されるアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ６が、独立して、イソプロピルまたはイソブチルである。
ある実施形態において、式（Ｉ−ｄ）について、Ｒ２が−ＯＲＡであり、Ｒ６が、任意選択的に置換されるアルキルである。ある実施形態において、Ｒ６が、イソプロピルまたはイソブチルであり、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルである。ある実施形態において、Ｒ６が、イソプロピルまたはイソブチルであり、Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、イソプロピルまたはイソブチルである。
上に一般に定義されるように、各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、酸素原子に結合される場合に酸素保護基、および硫黄原子に結合される場合に硫黄保護基からなる群から選択される。ある実施形態において、ＲＡが水素である。ある実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキルである。ある実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキル−Ｃｙを形成するためにＣｙ基で置換される任意選択的に置換されるアルキルであり、ここで、Ｃｙが、本明細書に記載される。ある実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルケニルまたは任意選択的に置換されるアルキニルである。ある実施形態において、ＲＡが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡが、酸素原子に結合される場合に酸素保護基である。ある実施形態において、ＲＡが、酸素保護基でない。ある実施形態において、ＲＡが、硫黄原子に結合される場合に硫黄保護基である。ある実施形態において、ＲＡが、硫黄保護基でない。
上に一般に定義されるように、各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。ある実施形態において、ＲＢが水素である。ある実施形態において、ＲＢが、任意選択的に置換されるアルキルである。ある実施形態において、ＲＢが、任意選択的に、任意選択的に置換されるアルキル−Ｃｙを形成するためにＣｙ基で置換されるアルキルであり、ここで、Ｃｙが、本明細書に記載される。ある実施形態において、ＲＢが、任意選択的に置換されるアルケニルまたは任意選択的に置換されるアルキニルである。ある実施形態において、ＲＢが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＢが、窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＢが、窒素保護基でない。ある実施形態において、２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。
特定の実施形態において、提供される化合物は、表１Ａまたは表１Ｂに列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
特定の実施形態において、提供される化合物は、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、野生型ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、突然変異体ＲＭＴを阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８を阻害する。特定の実施形態において、ＲＭＴは、ヒトに由来する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０で、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０で、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０で、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ５０で、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１２μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、３μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１２μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＰＲＭＴ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、３μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＰＲＭＴ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ３０で細胞中のＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。
ＲＭＴが、野生型、または任意の突然変異体または変異体であり得ることが当業者によって理解されよう。
本開示は、本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載される化合物、またはその塩が、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形体などの様々な形態で存在し得ることが当業者によって理解されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される２つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、（ＲＭＴ）（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＲＭＴ媒介性疾患（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８媒介性疾患）を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＲＭＴ媒介性疾患を予防するのに有効な量である。
薬学的に許容できる賦形剤は、所望の特定の剤形に適するように、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および／または製造における一般的な考慮事項が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見ることができる。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される化合物（「活性成分」）を、担体および／または１つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と、次に、必要であるかおよび／または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回用量単位へと成形および／または包装する工程とを含む。
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および／または例えば、このような投与量の２分の１または３分の１などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および／または病態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
ある実施形態において、本明細書に提供される組成物が、滅菌される。
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および／または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん（でんぷんグリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファでんぷん（スターチ１５００）、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤としては、でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷんおよびでんぷん糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサポール皮の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ ｏｆ ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的な酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は、キレート剤である。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な平滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、カシス種子油、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ヒョウタン（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
注射用製剤、例えば、滅菌した注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
直腸または膣内投与用の組成物は、典型的に、本明細書に記載される化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
活性成分は、上述される１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
提供される化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／または貼付剤を含み得る。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および／または必要とされ得る際に任意の所望の保存料および／または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供する追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
局所投与に適した製剤としては、以下に限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型乳剤、および／または液剤および／または懸濁液などの、液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
提供される医薬組成物は、口腔を介して経肺投与に適した製剤中で調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の（ｓｅｌｆ ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）溶媒／粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
低沸点の噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒度を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、液剤および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性および／または希アルコール液剤および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。このような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む１つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）程度から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／または舐剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、口腔で溶解可能および／または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用の製剤は、活性成分を含む、粉剤および／またはエアロゾル化および／または霧化された液剤および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／または霧化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒度および／または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
提供される医薬組成物は、眼内投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および／または懸濁液の例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の他の本明細書に記載されるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および／または実行することができる。
本明細書に提供される化合物は、典型的に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、または病態および障害の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の活性成分の排出速度；治療の持続時間；用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤；および医学技術分野で周知の類似の要因を含む、様々な要因に応じて決まる。
本明細書に提供される化合物および組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏、クリーム、および／または点滴剤などによる）、経粘膜、経鼻、口腔、舌下；気管内注入、気管支内注入、および／または吸入による；および／または経口噴霧、経鼻噴霧、および／またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液および／またはリンパ液供給による局所的な投与、および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境内でのその安定性）、および／または被験体の病態（例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な要因に応じて決まる。
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の属性、投与方法などに応じて、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える回数の投与）を用いて送達され得る。
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人への１日に１回または複数回の投与のための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
特定の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、１日当たり被験体体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、複数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって継続される。
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
本明細書に記載される化合物または組成物が、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物または組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減および／または改変し、その排出を阻害し、および／または身体内でのその分布を改変する１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および／またはそれは、異なる効果を達成することができることも理解されよう。
化合物または組成物は、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ｉ）の化合物でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効果のある薬剤が、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投与され得ることがさらに理解されよう。投与計画において用いるための特定の組合せは、提供される化合物と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および／または達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別の用いられるレベルより低くなる。
例示的なさらなる治療効果のある薬剤としては、以下に限定はされないが、薬剤化合物（例えば、連邦規制基準（ｔｈｅ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ））によって示されるように、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認される化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、マホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、Ａｒａ−Ｃ、リツキシマブ、アザシチジン、パノビノスタット、ボリノスタット、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）、ダウノルビシン、デシタビン、Ｖｉｄａｚａ、ミトキサントロン、またはＩＢＥＴ−１５１である。
キット（例えば、医薬品包装（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐａｃｋ））も本開示によって包含される。提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、任意選択的に、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品用賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第２の容器中に提供される、提供される医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む。
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）の阻害に有用である。ある実施形態において、被験体のＲＭＴ媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩）を、治療を必要とする被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、被験体は、ＲＭＴ媒介性疾患に罹患している。特定の実施形態において、被験体は、ＲＭＴ媒介性疾患に罹患しやすい。
本明細書において使用される際、「ＲＭＴ媒介性疾患」という用語は、ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがって、ある実施形態において、本開示は、ＲＭＴが関与することが知られている１つまたは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
ある実施形態において、本開示は、ＲＭＴを阻害する方法であって、ＲＭＴを、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法を提供する。ＲＭＴは、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボのＰＲＭＴ１活性の両方の阻害を包含する。特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法である。ＲＭＴの阻害が、ＲＭＴの全てが阻害剤によって一度に占められることを必ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。ＲＭＴ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８）の阻害の例示的なレベルは、少なくとも１０％の阻害、約１０％〜約２５％の阻害、約２５％〜約５０％の阻害、約５０％〜約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、約８０％の阻害、約９０％の阻害、および９０％超の阻害を含む。
ある実施形態において、治療を必要とする被験体（例えば、ＲＭＴ媒介性疾患を有すると診断された被験体）のＲＭＴ活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を被験体に投与する工程を含む方法が提供される。
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
特定の実施形態において、ＲＭＴ媒介性疾患または突然変異に関連する疾患に罹患した被験体のための治療法を選択する方法であって、ＲＭＴ媒介性疾患またはＲＭＴ遺伝子（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６、および／またはＰＲＭＴ８遺伝子）の遺伝子突然変異の存在を決定する工程、またはおよびＲＭＴ媒介性疾患、ＲＭＴ遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む治療法を選択する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、疾患は、癌である。
特定の実施形態において、治療を必要とする被験体のための治療の方法であって、ＲＭＴ媒介性疾患またはＲＭＴ遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程と、ＲＭＴ媒介性疾患またはＲＭＴ遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む治療法を用いて、治療を必要とする被験体を治療する工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、被験体は、癌患者である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、癌などの増殖性疾患を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＲＭＴによるタンパク質アルギニンのメチル化が、特に、シグナル伝達、遺伝子転写、ＤＮＡ修復およびｍＲＮＡスプライシングに関与している修飾であり；これらの経路内のＲＭＴの過剰発現が、様々な癌に関連していることが多い。したがって、本明細書に提供される、ＲＭＴの作用を阻害する化合物は、癌の治療に有効である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＰＲＭＴ１の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、ＰＲＭＴ１過剰発現は、限定はされないが、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌、および白血病を含む、様々なヒトの癌において観察されている。一例において、ＰＲＭＴ１は、ヒストンＨ４のアルギニン３に非対称性ジメチルアルギニン（ａＤＭＡ）マーク（Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ａ）を特異的に付け、このマークが、転写活性化に関連している。前立腺癌において、Ｈ４Ｒ３のメチル化状態は、腫瘍悪性度の増加と正に相関し、前立腺癌の再発のリスクを予測するのに使用され得る（Ｓｅｌｉｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００５ ４３５，１２６２−１２６６）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、Ｈ４Ｒ３のメチル化状態に関連する癌、例えば、前立腺癌を治療するのに有用である。さらに、メチルアルギニンエフェクター分子ＴＤＲＤ３は、Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ａマークと相互作用し、ＴＤＲＤ３の過剰発現は、乳癌の患者の生存の予後不良と関連している（Ｎａｇａｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２００４ ９５，２１８−２２５）。したがって、ある実施形態において、ＰＲＭＴ１の阻害が、Ｈ４Ｒ３のメチル化を減少させ、それによって、Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ａとの、過剰発現したＴＤＲＤ３の関連を防止するため、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、ＴＤＲＤ３の過剰発現に関連する癌、例えば、乳癌を治療するのに有用である。他の例において、ＰＲＭＴ１は、非ヒストン基質を有することが知られている。例えば、ＰＲＭＴ１は、細胞質に局在するとき、シグナル伝達経路に関与するタンパク質、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）をメチル化する。乳癌におけるＥＲの発現状態は、疾患の予後にとって重要であり、ゲノムおよび非ゲノムＥＲ経路の両方が、乳癌の発症に関与している。例えば、ＰＲＭＴ１が、ＥＲαをメチル化し、ＥＲαのメチル化が、ＥＲαとＳＲＣ（癌原遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ）および局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）との集合に必要とされることが示されている。さらに、内在性ＰＲＭＴ１のサイレンシングにより、エストロゲンがＡＫＴを活性化できなくなった。これらの結果は、ＰＲＭＴ１に仲介されるＥＲαメチル化が、細胞増殖および生存を調整する、ＳＲＣ−ＰＩ３Ｋ−ＦＡＫカスケードおよびＡＫＴの活性化に必要とされることを示唆していた。したがって、乳癌におけるＥＲαの過剰メチル化は、このシグナル伝達経路の過剰活性化を引き起こして、腫瘍細胞に選択的生存の利益をもたらすものと考えられる（Ｌｅ Ｒｏｍａｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００８ ３１，２１２−２２１；Ｌｅ Ｒｏｍａｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ２０１０ ７５，５６０−５６４）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、ＥＲαメチル化に関連する癌、例えば、乳癌を治療するのに有用である。さらに別の例において、ＰＲＭＴ１は、白血病の発症の制御に関与していることが示されている。例えば、ＳＲＣが結合された、有糸***中の６８ｋＤａのタンパク質（ＳＲＣ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎ ｍｉｔｏｓｉｓ ６８ ｋＤａ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＳＡＭ６８；ＫＨＤＲＢＳ１としても知られている）は、十分に特徴付けられたＰＲＭＴ１基質であり、ＳＡＭ６８またはＰＲＭＴ１のいずれかが、骨髄性／リンパ性白血病（ＭＬＬ）遺伝子に直接融合される場合、これらの融合タンパク質は、ＭＬＬ発癌特性を活性化することがあり、これは、ＰＲＭＴ１によるＳＡＭ６８のメチル化が、白血病の発症の重要なシグナルであることを示唆する（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００７ ９，１２０８−１２１５）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、ＳＡＭ６８メチル化に関連する癌、例えば、白血病を治療するのに有用である。さらに別の例において、ＰＲＭＴ１は、ＡＭＬ１−ＥＴＯのスプライスアイソフォームであるＡＥ９ａとのその相互作用によって、白血病の発症に関与している（Ｓｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：４９５３−６２）。ＰＲＭＴ１のノックダウンは、特定のＡＥ９ａ活性化遺伝子の発現に影響を与え、ＡＥ９ａの自己複製能を抑制する。ＡＥ９ａが、ＰＲＭＴ１を、ＡＥ９ａ活性化遺伝子プロモーターに動員し、これが、Ｈ４ Ａｒｇ３メチル化の増加、Ｈ３ Ｌｙｓ９／１４のアセチル化、および転写の活性化につながることも示されている。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ１の阻害剤は、ＡＭＬ１−ＥＴＯに関連する癌、例えば、白血病を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ１の阻害は、癌の治療に有益である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＰＲＭＴ３の阻害によって癌を治療するのに有効である。一例において、ＤＡＬ１腫瘍抑制タンパク質は、ＰＲＭＴ３と相互作用し、そのメチルトランスフェラーゼ活性を阻害することが示されている（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４ ２３，７７６１−７７７１）。ＤＡＬ１のエピジェネティックな下方制御が、いくつかの癌（例えば、髄膜腫および乳癌）において報告されており、したがって、ＰＲＭＴ３が、増加した活性を示すことが予測され、ＤＡＬ１サイレンシングを示す癌が、ある態様において、ＰＲＭＴ３阻害剤、例えば、本明細書に記載されるＰＲＭＴ３阻害剤の適した標的であり得る。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ３の阻害は、癌の治療に有益である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＣＡＲＭ１としても知られているＰＲＭＴ４の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、ＰＲＭＴ４レベルが、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、ならびに悪性の***腫瘍において上昇されることが示されている（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ２００４ １０１，８３−８９；Ｍａｊｕｍｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２００６ ６６，１２９２−１３０１）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ４の阻害剤は、ＰＲＭＴ４過剰発現に関連する癌を治療するのに有用である。ＰＲＭＴ４が、ＥＲα依存性乳癌の細胞分化および増殖に影響を与えることも示されており（Ａｌ−Ｄｈａｈｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ ７１，２１１８−２１２８）、したがって、ある態様において、本明細書に記載される、ＰＲＭＴ４阻害剤は、細胞分化および増殖を阻害することによって、ＥＲα依存性乳癌を治療するのに有用である。別の例において、ＰＲＭＴ４が、転写活性化補助因子としての（細胞周期調節因子をコードする）Ｅ２Ｆ１のプロモーターに動員されることが示されている（Ｆｒｉｅｔｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８ ６８，３０１−３０６）。したがって、Ｅ２Ｆ１発現のＰＲＭＴ４に仲介される上方制御は、癌の進行の一因となり得、Ｅ２Ｆ１の量の増加としての化学療法抵抗性が、増殖受容体シグナル伝達経路を活性化し、それにより、抗アポトーシス腫瘍環境を促進することによって、浸潤および転移を引き起こす（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ ａｎｄ Ｐｕｅｔｚｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２ ７２；５７１）。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に提供される化合物による、ＰＲＭＴ４の阻害は、Ｅ２Ｆ１上方制御に関連する癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ４の阻害は、癌の治療に有益である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＰＲＭＴ６の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、ＰＲＭＴ６が、いくつかの癌、例えば、膀胱癌および肺癌において過剰発現されることが報告されている（Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１１ １２８，５６２−５７３）。したがって、ある実施形態において、本明細書に提供される化合物による、ＰＲＭＴ６の阻害は、ＰＲＭＴ６過剰発現に関連する癌を治療するのに有用である。ある態様において、ＰＲＭＴ６は、主に、転写抑制因子として機能するものと考えられるが、ＰＲＭＴ６が核内受容体の活性化補助因子として機能することも報告されている。例えば、転写抑制因子として、ＰＲＭＴ６は、トロンボスポンジン１（ＴＨＢＳ１としても知られているＴＳＰ１；血管新生および内皮細胞移動の強力な天然阻害剤）およびｐ２１（サイクリン依存性キナーゼの天然阻害剤）の発現を抑制し、それによって、癌の発生および進行の一因となる（Ｍｉｃｈａｕｄ−Ｌｅｖｅｓｑｕｅ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９ ２８４，２１３３８−２１３４６；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１２ ７，ｅ４１４４６）。したがって、ある実施形態において、本明細書に提供される化合物による、ＰＲＭＴ６の阻害は、ＴＨＢｓ１および／またはｐ２１の抑制を防止することによって、癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ６の阻害は、癌の治療に有益である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＰＲＭＴ８の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、癌ゲノム（例えば、ＣＯＳＭＩＣ）のディープシーケンスの試みは、全てのＰＲＭＴのうち、ＰＲＭＴ８が最も突然変異されると報告されることを示した。１０６個のシーケンスされたゲノムのうち、１５個が、ＰＲＭＴ８コード領域における突然変異を有し、これらのうちの９個が、アミノ酸変化をもたらす（Ｆｏｒｂｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１１ ３９，Ｄ９４５−Ｄ９５０）。癌における突然変異のその高い率のため、ＰＲＭＴ８が、癌の開始または進行の一因であると考えられる。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ８の阻害は、癌の治療に有益である。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下に限定はされないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血管内皮腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、***の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮細胞癌（ＯＳＣＣ）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上述される１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名、ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）（別名、骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、***外ページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含む癌を治療するのに有用である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、血中非対称性ジメチルアルギニン（ａＤＭＡ）のレベルの上昇に関連する疾患、例えば、心血管疾患、糖尿病、腎不全、腎疾患、肺疾患などを治療するのに有用である。血中ａＤＭＡは、非対称性ジメチル化タンパク質のタンパク質分解によって産生される。ａＤＭＡメチル化を仲介するＰＲＭＴは、例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＰＲＭＴ４、ＰＲＭＴ６、およびＰＲＭＴ８を含む。ａＤＭＡが、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の内在性拮抗阻害剤であり、それによって、一酸化窒素（ＮＯ）の生成を減少させるため、ａＤＭＡレベルは、様々な疾患に直接関与している（Ｖａｌｌａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２ ２０（Ｓｕｐｐｌ．１２）：Ｓ６０−２）。ＮＯは、血管内皮において強力な血管拡張剤として作用し、このため、その生成の阻害は、心血管系における重要な結果をもたらす。例えば、ＰＲＭＴ１が、ａＤＭＡを産生する主な酵素であるため、その活性の調節不全は、心血管疾患（Ｂｏｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２００６ ３８：１２６−３６）、および糖尿病などの他の病態生理学的状態（Ｓｙｄｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｓｃ．Ｍｅｄ．２００５ １０（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ３５−４３）、腎不全（Ｖａｌｌａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ １９９２ ３３９：５７２−５）、および慢性肺疾患（Ｚａｋｒｚｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｐｕｌｍ．Ｍｅｄ．２００９ ９：５）を制御するようである。さらに、ＰＲＭＴ１およびＰＲＭＴ３の発現が、冠動脈性心疾患において増加されることが実証されている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６ １０１：３４６−５３）。別の例において、ａＤＭＡの上昇が、循環からのこの代謝産物のクリアランス障害のため、腎不全の患者に見られる（Ｊａｃｏｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００８ ２８：２２４−３７）。したがって、血中ａＤＭＡレベルが、多くの病態生理学的状態において観察される。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴの阻害は、血中ａＤＭＡのレベルの上昇に関連する疾患、例えば、心血管疾患、糖尿病、腎不全、腎疾患、肺疾患などの治療に有益である、血中ＤＭＡの低下をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、血管疾患を治療または予防するのに有用である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、代謝障害を治療するのに有用である。例えば、ＰＲＭＴは、グルコース新生におけるＦｏｘＯ１標的遺伝子のｍＲＮＡレベルを高め、それにより、肝臓でのグルコース産生を増加させることが示されており、ＰＲＭＴ１のノックダウンは、ＦｏｘＯ１活性の阻害、ひいては肝臓でのグルコース新生の阻害を促進する（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１２ ５６：１５４６−５６）。さらに、Ｐｒｍｔ１の遺伝子ハプロ不全が、マウスモデルにおける血中グルコースレベルを低下させることが示されている。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴ１の阻害は、糖尿病などの代謝障害の治療に有益である。ある実施形態において、提供される化合物は、１型糖尿病を治療するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、２型糖尿病を治療するのに有用である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、筋ジストロフィーを治療するのに有用である。例えば、ＰＲＭＴ１、ならびにＰＲＭＴ３およびＰＲＭＴ６は、そのＣ末端の近くに位置する領域において核内ポリ（Ａ）結合タンパク質（ＰＡＢＰＮ１）をメチル化する（Ｐｅｒｒｅａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７ ２８２：７５５２−６２）。この領域は、ＰＡＢＰＮ１タンパク質の凝集に関与しており、このタンパク質の凝集の異常は、眼咽頭型筋ジストロフィーという疾患に関与している（Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００６ ３８：１４５７−６２）。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴの阻害は、ＰＡＢＰＮ１のメチル化の量を減少させ、それによって、ＰＡＢＰＮ１凝集の量を減少させることによって、筋ジストロフィー、例えば、眼咽頭型筋ジストロフィーの治療に有益である。
ＣＡＲＭ１はまた、骨格筋細胞において発現される最も多いＰＲＭＴであり、グリコーゲン代謝、および関連するＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）およびｐ３８ ＭＡＰＫ（***促進因子活性化プロテインキナーゼ）発現を調節する経路を選択的に制御することが分かっている。例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１２）４４４：３２３−３３１を参照されたい。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＣＡＲＭ１の阻害剤は、代謝障害、例えば、例えば骨格筋代謝障害、例えば、グリコーゲンおよびグルコース代謝障害を治療するのに有用である。例示的な骨格筋代謝障害としては、限定はされないが、酸性マルターゼ欠損症（糖原病ＩＩ型；ポンペ病）、脱分枝酵素欠損症（糖原病ＩＩＩ型）、ホスホリラーゼ欠損症（マッカードル病；ＧＳＤ ５）、Ｘ連鎖症候群（ＧＳＤ９Ｄ）、常染色体劣性症候群（ＧＳＤ９Ｂ）、垂井病（糖原病ＶＩＩ型；ＧＳＤ ７）、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症（糖原病Ｘ型；ＧＳＤＸ；ＧＳＤ １０）、乳酸脱水素酵素Ａ欠損症（ＧＳＤ １１）、糖原分枝酵素欠損症（ＧＳＤ ４）、アルドラーゼＡ（筋型）欠損症、β−エノラーゼ欠損症、トリオースリン酸ソメラーゼ（ＴＩＭ）欠損症、ラフォラ病（進行性ミオクローヌスてんかん２型）、糖原病（筋型、０型、ホスホグルコムターゼ１欠損症（ＧＳＤ １４））、およびグリコゲニン欠損症（ＧＳＤ １５）が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、自己免疫疾患を治療するのに有用である。例えば、いくつかの一連の証拠が、ＰＲＭＴ阻害剤が、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチの治療に有益であり得ることを強く示唆している。ＰＲＭＴは、いくつかの重要な免疫調節性タンパク質を調節し、制御することが知られている。例えば、Ｔ細胞受容体シグナル伝達カスケード内の翻訳後修飾（例えば、アルギニンメチル化）は、Ｔリンパ球に、病原体に対する迅速で適切な免疫応答を開始させる。ＣＤ２８共刺激受容体とＴ細胞受容体との結合（ｃｏ−ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）は、ＰＲＭＴ活性およびグアニン・ヌクレオチド交換因子Ｖａｖ１のメチル化を含む細胞内タンパク質アルギニンのメチル化を促進する（Ｂｌａｎｃｈｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５ ２０２：３７１−３７７）。ＰＲＭＴ阻害剤は、グアニン交換因子Ｖａｖ１のメチル化を減少させて、ＩＬ−２産生を減少させることがこのように予測される。それに一致して、ＰＲＭＴ５に対するｓｉＲＮＡが、ＮＦＡＴによるプロモーター活性およびＩＬ−２分泌を阻害することが示された（Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２００５ ３８８：３７９−３８６）。別の例において、ＰＲＭＴ１は、ＰＲＭＴ４と協働して、ＮＦｋＢ ｐ６５による転写を促進し、ＴＮＦαのようなｐ６５標的遺伝子の転写を促進することが知られている（Ｃｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｂｏ．Ｊ．２００５ ２４：８５−９６）。したがって、ある実施形態において、ＰＲＭＴ１および／またはＰＲＭＴ４阻害剤、例えば、本明細書に記載されるＰＲＭＴ１および／またはＰＲＭＴ４阻害剤は、ＴＮＦαのようなｐ６５標的遺伝子の転写を減少させることによって、自己免疫疾患を治療するのに有用である。これらの例は、炎症における、アルギニンメチル化の重要な役割を実証している。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、ＰＲＭＴの阻害は、自己免疫疾患の治療に有益である。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経疾患を治療するのに有用である。例えば、ＡＬＳ、ＴＬＳ／ＦＵＳに関与する遺伝子は、この疾患の特定の家族型において突然変異したアルギニンを含有することが多い（Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９ ３２３：１２０５−８）。これらの突然変異体は、細胞質中に保持され、これは、アルギニンメチル化が核−細胞質シャッフリング（ｎｕｃｌｅａｒ−ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ）に果たす役割を実証しているレポートと同様である（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９８ １２：６７９−９１）。これは、ＴＬＳ／ＦＵＳが少なくとも２０のアルギニン残基においてメチル化されることが実証されたため、この疾患におけるＰＲＭＴ、例えばＰＲＭＴ１の機能を示唆している（Ｒａｐｐｓｉｌｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２００３ ７５：３１０７−１４）。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に提供される化合物による、ＰＲＭＴの阻害は、ＴＬＳ／ＦＵＳアルギニンメチル化の量を減少させることによって、ＡＬＳを治療するのに有用である。
スキーム１は、式Ｉのピラゾール化合物の一般的合成経路を示し、式中、Ｒ１’およびＲ２’が、Ｒ１およびＲ２と同じであるか、またはＲ１およびＲ２への合成転化の前駆体として機能する置換基であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３、ＲＸ、Ｘ、ＹおよびＺが、上に定義されるとおりである。第１の工程において、一般式ＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒド（ｉｏｄｏｐｙｒａｚｏｌｅ ｃｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）が、メタノールなどの適切な溶媒中で、還元的アミノ化条件（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸などの触媒酸）下で、モノＢｏｃ保護エチレンジアミンＸＩＩと反応されて、一般式ＸＩＩＩの中間体が得られる。高温で、有機溶媒（例えばトルエン）中で、パラジウム触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））および塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下における、一般式ＸＩＩＩの中間体と、一般式ＸＩＶのボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木反応により、一般式ＸＶの中間体が得られる。次の任意選択的な１つまたは複数の工程において、Ｒ１’またはＲ２’のいずれかまたはＲ１’およびＲ２’の両方が、転化されて、式Ｉの最終的な化合物中に存在するＲ１およびＲ２置換基が得られる。例えば、Ｒ２がアルコキシ基である化合物は、室温または高温で、好適な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、適切な塩基（例えば炭酸カリウム）を用いて、式ＸＶ（ここで、Ｒ２’がＯＨである）の中間体を、好適な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルでアルキル化することによって合成され得る。最後の脱保護工程において、ＸＶのＮ−Ｂｏｃ保護が、好適な有機溶媒（例えばエタノール、ＴＨＦ、ジクロロメタン）中で、酸（例えばＨＣｌ、ＴＦＡ）のような様々な条件下で除去されて、式Ｉの化合物が得られる。
特定の実施形態において、一般式ＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、確立された合成化学方法によって、好適な公知のピラゾール化合物中間体から調製される。標準的な方法は、ピラゾール３−カルボキシレートの直接のヨウ素化および３−アミノピラゾール４−カルボキシレートのザンドマイヤー反応を含む。特定の実施形態において、ヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、ヒドロキシメチル基への還元、続いて、カルボキシアルデヒドへの酸化によって、ヨードピラゾールカルボキシレートから誘導される。モノＢｏｃ保護エチレンジアミンＸＩＩは、エチレンジアミンを誘導体化または調製するための、文献において公知の標準的な方法によって合成され得る。例えば、式ＸＩＩの中間体が、Ｂｏｃ２Ｏによる対応する非保護ジアミン前駆体の処理およびモノおよびジＢｏｃ化（ｍｏｎｏ ａｎｄ ｄｉｂｏｃｙｌａｔｅｄ）生成物の混合物の精製によって調製され得る。一般式ＸＩＶのフェニルボロン酸またはエステルが、市販されているか、または標準的な方法によって、例えば、対応する市販の臭化フェニルのボロニル化（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｉｏｎ）によって調製され得る。
特定の実施形態において、一般式ＩＩのピラゾール化合物が、スキーム２に示されるように、一般式ＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドから調製される。Ｒ４が水素である特定の実施形態において、一般式ＩＩの化合物が、互変異性体である一般式ＩＩＩの化合物と同等である。特定の実施形態において、Ｒ４’が、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの保護基であり、それが、最後のＢｏｃ脱保護工程において、酸性条件下で、水素に開裂され得る。１つの合成経路において、一般式ＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、スキーム３に示されるように調製され得る。
特定の実施形態において、一般式ＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、一般式ＸＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドも提供するスキーム４に示されるように調製される。ここで、一般式ＸＸＸの中間体のアルキル化により、ピラゾール窒素アルキル化異性体の混合物が得られ、それが、クロマトグラフィーによって分離されて、純粋な異性体ＸＸＩおよびＸＸＸＩが得られる。特定の実施形態において、一般式ＩＩＩのピラゾール化合物が、スキーム５に示されるように、一般式ＸＸＸＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドから調製され得る。
特定の実施形態において、一般式ＩＶのピラゾール化合物が、スキーム６に示されるように、一般式ＸＬＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドから調製される。Ｒ４が水素である特定の実施形態において、一般式ＩＶの化合物が、互変異性体である一般式Ｖの化合物と同等である。式ＩＶの化合物中のＲ４が水素である特定の実施形態において、中間体ＸＬＩ中のＲ４’が、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの選択された保護基であってもよく、それが、最後のＢｏｃ脱保護工程において、酸性条件下で、水素に開裂され得る。
特定の実施形態において、一般式ＸＬＩおよびＬＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドが、スキーム７に示されるように調製され得る。特定の実施形態において、ヨードピラゾールカルボキシアルデヒドのＲ４基が、式ＸＬＶＩＩの中間体のアルキル化によって導入され得る。この反応により、式ＸＬＩおよびＬＩの中間化合物の混合物が得られ、それが、クロマトグラフィーによって分離され得る。式ＸＬＶＩのＴＨＰ保護された中間体が、同様にスキーム７に示されるように、式ＩＶ（式中、Ｒ４＝Ｈである）の化合物を調製するのに使用され得る。
特定の実施形態において、一般式Ｖのピラゾール化合物が、スキーム８に示されるように、一般式ＬＩのヨードピラゾールカルボキシアルデヒドから調製される。
特定の実施形態において、一般式ＸＩＶのフェニルボロン酸またはエステルが、市販されているか、または標準的な方法によって、市販のもしくは公知の、一般式ＬＸの対応する臭化フェニル前駆体から調製され得る。ピナコールボランＸＩＶｄを調製するための１つのこのような方法が、スキーム９に示される。
特定の実施形態において、式ＸＩＶの化合物が、公知の方法を用いて、多段階有機合成によって調製される。例えば、臭化物ＬＸが、ザンドマイヤー反応によって、対応するアニリン中間化合物から調製され得る。ここで、必要とされるアニリン中間体は、標準条件（例えばＰｄ／Ｈ２、ＳｎＣｌ２、Ｆｅ／ＨＯＡｃ）下で、ニトロ基の還元によって、対応するニトロベンゼンから調製され得る。
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、あくまでも例示のためのものであり、決して本明細書を限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。
合成方法
本発明の化合物を調製し、特性評価するための一般的な方法および実験手順が、以下に記載される。必要なときはいつでも、反応物を、従来の加熱板装置または加熱マントルまたはマイクロ波照射機器を用いて加熱した。反応を、開放容器または閉鎖容器のいずれかの中で、大気圧または高圧下で、撹拌しながらまたは撹拌せずに行った。反応の進行を、以下に記載される計測器および方法を用いて、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、またはＬＣＭＳなどの従来の技術を用いて監視した。反応をクエンチし、粗化合物を、提供される特定の実施例に記載されるように、従来の方法を用いて単離した。溶媒の除去を、ロータリーエバポレータまたは遠心エバポレータのいずれかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱しながらまたは加熱せずに行った。化合物の精製を、限定はされないが、順相もしくは逆相ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムもしくは分取ＴＬＣプレートのいずれかを用いた、酸性、中性、または塩基性条件下における、分取クロマトグラフィーを含む様々な従来の方法を必要に応じて用いて行った。化合物の純度および質量の確認を、標準的なＨＰＬＣおよび／またはＵＰＬＣおよび／またはＭＳ分光計および／またはＬＣＭＳおよび／またはＧＣ機器（例えば、限定はされないが、以下の計測器：ＺＱ検出器およびＥＳＩ源と接続された２９９６ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＤＭＳ−２０２０；ＳＱ検出器およびＥＳＩ源と接続されたＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ Ｃｌａｓｓ；ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ；２９９８ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；ＥＳＩ源を備えたＡＢ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ２０００；Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０ ＧＣを含む）を用いて行った。例示される化合物を、約１ｍｇ／ｍＬの濃度になるまで、ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮのいずれかに溶解させ、以下の表に示される方法を用いて、適切なＬＣＭＳシステム中への０．５〜１０μＬの注入によって分析した。
化合物構造の確認を、必要なときはいつでも行われるＮＯｅ測定とともに標準的な３００または４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計を用いて行った。以下の略語を、本明細書において使用した。
略語 意味
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｔｍ． 気圧
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラジド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分間
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＯｅ 核オーバーハウザー効果
Ｐｒｅｐ． 分取
ＰＴＳＡ パラ−トルエンスルホン酸
Ｒｆ 遅延係数
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ｓａｔ． 飽和
ＳＧＣ シリカゲルクロマトグラフィー
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
中間体合成
中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３．２ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（２．２ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１．２１当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．６５ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）との混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を、３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０〜１００％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、４．０５ｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが淡黄色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．３５〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．２６〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５８分間、ｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートの合成
工程１：エチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
５℃で、５０％の硫酸（９０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．４ｇ、１０７．２５ｍｍｏｌ、１．６６当量）の溶液を滴下して加えた。反応物を、５℃でさらに３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）中のＫＩ（３２．１ｇ、１９３．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、５℃で滴下して加えた。反応物を、５℃で１時間撹拌させ、次に、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。沈殿物を、ろ過によって収集し、次に、１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。得られた溶液を、１×１００ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液、１×１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１×１００ｍＬの塩水で連続して洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１０．８ｇ（６３％）のエチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、４．３８〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．３３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６分間、ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：エチル３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０．８ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ｇ、１１８．８８ｍｍｏｌ、２．９３当量）およびＴｓＯＨ（７８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、０．１１当量）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。得られた溶液を、２×８０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１３ｇ（９１％）のエチル３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが黄色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、５．４０〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．３２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５３分間、ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）中のエチル３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８５ｇ、２４２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（４００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１７．５ｇ、７３０．６９ｍｍｏｌ、３．０１当量）の溶液を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた溶液を、４００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次に、１Ｍの塩酸を用いてｐＨ６．０になるまで酸性化した。混合物を、３×８００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、３×１０００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、７５ｇ（９６％）の３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３分間、ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
５℃で、窒素下で維持される無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８ｇ、８６．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＢＨ３の１Ｍの溶液を、撹拌しながら滴下して加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、次に、３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×１０００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１２．６７ｇ（４７％）の（３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールが白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、５．３７〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１６分間、ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
パージされた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中で、−７８℃で、窒素下で維持される無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の塩化オキサリル（１８．５７６ｇ、１４６．３５ｍｍｏｌ、３．０１当量）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（１５．１３８ｇ、１９３．７５ｍｍｏｌ、３．９８当量）を滴下して加えた。反応混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１５．０ｇ、４８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、−６５℃で滴下して加え、反応物を、−６５℃でさらに６０分間撹拌した。トリエチルアミン（４０．６ｍＬ）を、−６５℃で滴下して加え、反応物を、−６５℃で３０分間撹拌した。反応物を、０℃に温め、次に、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×４００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１３．４８ｇ（９０％）の３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが金色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５分間、ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２１．５ｇ、７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２０ｇ、１０６．２３ｍｍｏｌ、１．５１当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．８ｇ、１３７．９８ｍｍｏｌ、１．９６当量）との混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次に、３×３００ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜７％のメタノールで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、３１ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．３４〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，４Ｈ）、２．６２〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７分間、ｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２
Ｎ１−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：（Ｅ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキサミド
メタノール（２００ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（２７．６ｇ、１９９．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（２２ｇ、１９７．２５ｍｍｏｌ、０．９９当量）の溶液に、水（８０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１６．８ｇ、２０４．７９ｍｍｏｌ、１．０２当量）の溶液を、撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、次に、空気乾燥させたところ、４１．６ｇの粗製の（Ｅ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキサミドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２分間、ｍ／ｚ＝１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキサミド（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１５ｍＬの氷／水混合物の添加によってクエンチした。溶液のｐＨ値を、４Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて７に調整した。得られた混合物を、７０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を再度室温に冷ました。沈殿物を、ろ過によって収集し、真空オーブン中で乾燥させたところ、６００ｍｇ（６２％）の３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが灰色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３分間、ｍ／ｚ＝１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン
酢酸（１．８９ｇ、３１．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミン（２．３ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ、１．２２当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０ｇ）を加え、得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を、２×２０ｍＬの５％の炭酸カリウム溶液および２×２０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、３．２９ｇ（７１％）のＮ−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６３分間、ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２−（（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセトアルデヒド塩酸塩
６Ｎの塩酸（４０ｍＬ）中のＮ−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（３．９２ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮したところ、３．８２ｇの粗製の２−（（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセトアルデヒド塩酸塩が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．５４−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５９分間、ｍ／ｚ＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋．
工程５：Ｎ１−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２）
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２−（［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）アセトアルデヒド（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルアミン塩酸塩（１ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、１８．３１当量）および酢酸（１２６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．５９当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、次に、１０ｍＬの水の添加によってクエンチした。溶液のｐＨ値を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて７に調整した。得られた混合物を、２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶離されるシリカゲルカラム上で最初に精製し、部分的に精製された生成物を、以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮを含む水（１０分間で１８％のＣＨ３ＣＮ〜５８％まで、１分間で９５％まで、２分間で１８％まで低下；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって再精製した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮し、次に、５ｍＬの１２Ｎの塩酸に再溶解させた。得られた溶液を、減圧下で濃縮したところ、１００ｍｇ（４７％）のＮ１−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０１分間、ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９
Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
トルエン（６０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ボロン酸（７．０ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ、１．９８当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、炭酸ナトリウム（６．２ｇ、５８．５０ｍｍｏｌ、２．９８当量）との混合物を、９８℃で一晩、窒素下で撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、６００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、３×３００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３．０〜６．５％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、４．５ｇ（７３％）の３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが黄色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．４５−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７分間、ｍ／ｚ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
室温で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（２．２ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、１．２２当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ、２．０３当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、次に、３００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を、３×１００ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％のＭｅＯＨで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、４．０ｇ（８６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７６分間、ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（化合物１９）
３Ｎの塩酸（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、３×５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。水層を減圧下で濃縮したところ、０．８ｇ（８６％）のＮ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７分間、ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９９
Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
エチレングリコールジメチルエーテル（６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、［３，５−ジメチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ボロン酸（６７２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、Ｋ３ＰＯ４（６８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、２．９８当量）との混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３×２０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、６５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［４−［３，５−ジメチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］カルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｓ，９Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｓ，１５Ｈ）、１．０５−１．０３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７分間、ｍ／ｚ＝５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（化合物１９９）
３Ｎの塩酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［４−［３，５−ジメチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］カルバメート（６５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＣＦ３ＣＯＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水（２分間で１０．０％のＣＨ３ＣＮ〜２８．０％まで、１０分間で４６．０％まで、１分間で１００．０％まで、１分間で１０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、２６９ｍｇ（３８％）のＮ１−（（３−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミンが淡黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７分間、ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２０
Ｎ１−（（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ボロン酸（６７１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．６０当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．３０当量）と、炭酸カリウム（８１１ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、２．９９当量）との混合物を、８時間にわたって１０５℃で、窒素下で撹拌した。固体材料をろ過によって除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜１６％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、６００ｍｇ（８８％）の３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９８分間、ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
飽和メタノールＨＣｌ（５０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮したところ、５３０ｍｇの粗製の３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６分間、ｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．４０当量）との混合物に、ヨードメタン（８５２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、３．４１当量）を滴下して加えた。反応物を７０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、次に、減圧下で濃縮した。残渣を２０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させ、次に、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。以下の条件：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＭｅＣＮを含む水（１５分間で３８．０％のＭｅＣＮ〜４５．０％まで）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、残渣を精製したところ、１００ｍｇ（１８％）の５−［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが無色油として得られ、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２分間、ｍ／ｚ＝２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１２０ｍｇ（２２％）の他の位置異性体、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
メタノール（４０ｍＬ）中の５−［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、溶液のｐＨを７に調整した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．３８当量）を加え、反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、次に、３０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１４０ｍｇ（８７％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートが無色油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２分間、ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：Ｎ１−（（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２２０）
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、以下の条件：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡおよびＭｅＣＮを含む水（１０分間で５．０％のＭｅＣＮ〜３５．０％まで）；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、１４６．５ｍｇ（８２％）のＮ１−（（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｍ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１分間、ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２４
Ｎ１−（（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−フルオロ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン
水素化ナトリウム（１．５１ｇ、６２．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０〜５℃で、窒素下で維持されるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のフェノール（３．２５ｇ、３４．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、少量ずつ加えた。０〜５℃で３０分間撹拌した後、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、２００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×１５０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜２％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、３．２ｇ（４４％）の２−フルオロ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼンが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：３−フルオロ−４−フェノキシベンゼンアミン
２−フルオロ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（３．２ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメタノール（１００ｍＬ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．５ｇ）触媒を加えた。反応混合物を、４時間にわたって室温で、１気圧の水素下で撹拌した。触媒をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、２．６５ｇ（９５％）の３−フルオロ−４−フェノキシベンゼンアミンがオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．８３（ｍ，４Ｈ）、６．５２−６．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：２−フルオロ−４−ヨード−１−フェノキシベンゼン
室温で、エチレングリコールジメチルエーテル（３５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−フェノキシベンゼンアミン（２．６ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水（２５ｍＬ）中５０％の硫酸（５ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。反応物を−５℃に冷却し、次に、水（９ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．３３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１．５１当量）の溶液を、２０分以内で滴下して加えた。得られた溶液を、−５〜０℃で３０分間撹拌した。水（２５ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（９．６ｇ、６４．００ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、−５℃で、反応混合物中に滴下して加えた。得られた溶液を、−５〜０℃で３０分間撹拌し、次に、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×２００ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、３．８８ｇ（９７％）の２−フルオロ−４−ヨード−１−フェノキシベンゼンが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ．
工程４：２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、２−フルオロ−４−ヨード−１−フェノキシベンゼン（１．２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、２．９９当量）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）との混合物を、９５℃で一晩、窒素下で撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、１００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×２００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜２％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、７１０ｍｇ（５９％）の２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］カルバメート（３８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、Ｋ３ＰＯ４（５２１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）との混合物を、１００℃で、窒素下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×１００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１９７ｍｇ（４６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５分間、ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：Ｎ１−（（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテート（化合物２２４）
４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート（１９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、室温に冷まし、２×２０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。水層を減圧下で濃縮した。以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮを含む水（２分間で１０．０％のＣＨ３ＣＮ〜２８．０％まで、１０分間で４６．０％まで、１分間で１００．０％まで、１分間で１０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、１５８．５ｍｇ（７４％）のＮ１−（（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，４Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４３分間、ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２５
Ｎ１−（（３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：１−フルオロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、４−フルオロフェノール（３．１７７ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（７．８３ｇ、５６．２４ｍｍｏｌ、１．９８当量）との混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、２００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×１５０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、６．４ｇ（９７％）の１−フルオロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．２２−８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０４（ｍ，４Ｈ）、７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンアミン
メタノール（２００ｍＬ）中の、１−フルオロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（６．４ｇ、２７．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１０％のパラジウム炭素（１ｇ）触媒との混合物を、４時間にわたって室温で、１気圧の水素下で撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、５．４ｇ（９７％）の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンアミンがオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．９９−６．８２（ｍ，６Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：１−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン
エチレングリコールジメチルエーテル（４５ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンアミン（３．４ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、室温で、水（３４ｍＬ）中５０％の硫酸（７ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。反応物を−５℃に冷却し、次に、水（１２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．７３ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、３０分以内で滴下して加えた。得られた溶液を、−５〜０℃で３０分間撹拌し、次に、水（３４ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（１２．６ｇ、８４．００ｍｍｏｌ、５．０２当量）の溶液を、−５〜０℃で滴下して加えた。−５〜０℃で３０分間撹拌した後、溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×２００ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、５．０ｇ（９５％）の１−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．０８−６．９３（ｍ，４Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程４：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（１．２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、２．９９当量）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）との混合物を、９５℃で一晩、窒素下で撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、１００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×２００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜３％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、６８２ｍｇ（５７％）の２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］カルバメート（３８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、Ｋ３ＰＯ４（５２１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）との混合物を、１００℃で一晩、窒素下で撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×１００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１４０ｍｇ（３３％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５分間、ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：Ｎ１−（（３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２２５）
４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、室温に冷まし、２×２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮを含む水（２分間で１０．０％のＣＨ３ＣＮ〜２８．０％まで、１０分間で４６．０％まで、１分間で１００．０％まで、１分間で１０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、７３ｍｇ（４８％）のＮ１−（（３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ，６Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｍ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２６分間、ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２９
Ｎ１−（（３−（３，５−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：４−ブロモ−２，６−ジイソプロピルベンゼンアミン
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２，６−ジイソプロピルアニリン（１４ｇ、７８．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＮＢＳ（１４ｇ、７８．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０分間で滴下して加えた。反応物を、０℃でさらに１時間撹拌し、次に、水（９００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、３×１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および１×１００ｍＬの水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、２０．０５ｇ（９９％）の４−ブロモ−２，６−ジイソプロピルアニリンが赤色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．９５（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、５．４７−５．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１２Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：１−ブロモ−３，５−ジイソプロピルベンゼン
−５℃で、２Ｎの塩酸（２１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ビス（プロパン−２−イル）アニリン（２０．５ｇ、８０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＮＯ２（１３．８ｇ、２００．００ｍｍｏｌ、２．５０当量）を少しずつ加えた。反応物を、−５℃で１０分間撹拌させた。次に、次亜リン酸（９０ｍＬ）を−５℃で加えた。反応物を室温に温め、次に、１２時間撹拌した。得られた溶液を、３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１２ｇ（６２％）の１−ブロモ−３，５−ビス（プロパン−２−イル）ベンゼンが淡褐色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．１８（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：２−（３，５−ジイソプロピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、１−ブロモ−３，５−ビス（プロパン−２−イル）ベンゼン（２．４１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）との混合物を、８５℃で１２時間にわたって窒素下で撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、２．４８ｇ（８６％）の２−（３，５−ジイソプロピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ）ｐｐｍ．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中の、２−（３，５−ジイソプロピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｋ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）と、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）との混合物を、８５℃で１２時間にわたって１０ｍＬの密閉管中で、窒素下で撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０．１％のトリエチルアミンを含む３９：１）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１００ｍｇ（２０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［３，５−ビス（プロパン−２−イル）フェニル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメートが黒色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１分間、ｍ／ｚ＝５１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ１−（（３−（３，５−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２２９）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−（３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、１×５０ｍＬのエーテルを用いて研和したところ、１３０ｍｇ（９２％）の（［３−［３，５−ビス（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）［２−（メチルアミノ）エチル］アミンが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３４分間、ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２３８
Ｎ１−（（３−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ボロン酸（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（［［４−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（３７９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．８３当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０８当量）と、炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２．４９当量）との混合物を、１００℃で一晩、窒素下で撹拌した。反応物を室温に冷まし、次に、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた混合物を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１７０ｍｇ（３５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメートが淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１分間、ｍ／ｚ＝５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ１−（（３−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２３８）
３Ｎの塩酸（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮを含む水（１０分間で１８％のＣＨ３ＣＮ〜５８％まで、１分間で９５％まで、２分間で１８％まで低下）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、残渣を精製したところ、７６ｍｇ（７９％）のＮ１−（（３−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンが無色の半固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３分間、ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２４３
Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：エチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
５０％のＨ２ＳＯ４（１９５ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で、水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１５．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、１時間撹拌した。水（３３ｍＬ）中のＫＩ（６９．４ｇ ４１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を−１０℃で６時間撹拌した。次に、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＨｅｘ／ＥＡ（０％〜２０％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、エチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２３ｇｍ、収率：６７％）が得られた。
工程２：エチル３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２７ｇ、１０１．８ｍｍｏｌ）、３，４−ＤＨＰ（２５．７１ｇ ３０５．６ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（１．９４ｇ １０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解された残渣を加えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、粗製のエチル３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３５ｇ、収率：９８％）が得られた。粗材料を、さらに精製せずに次の合成工程に使用した。
工程３：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１：１）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中のエチル３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１６ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、室温で４時間撹拌し、次に、減圧下で蒸発させ、残渣を、水（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を単離し、２ＮのＨＣｌを用いて約ｐＨ５になるまで酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ、収率：７６％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．１８分間、ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ−Ｈ］−。
工程４：（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
ＢＨ３−ＴＨＦ（３４０ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）中の３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ（３４０ｍＬ）に溶解させ、水（３４０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。溶離剤としてＨｅｘ：ＥＡ（０％〜７０％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（２７ｇ、収率：８３％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７４分間、ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
乾燥したＮ２雰囲気下で、−６５℃で、ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（３３．５１ｇ、２２．８ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（２７．２８ｇ、２４．８ｍＬ、３５０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を−６５℃で０．５時間撹拌し、次に、ＤＣＭ（７５ｍＬ中の（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（２７ｇ ８７．６６ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。混合物を−６５℃で１時間撹拌し、次に、ＴＥＡ（５３．１４ｇ、７３．２ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）で処理し、次に、室温に温め、０．５時間撹拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、混合物を、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＨｅｘ：ＥＡ（０％〜１５％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２２ｇ、収率：８２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．９７分間、ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
１，４−ジオキサン（２４０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（５．３ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０．５時間にわたってアルゴン下で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加え、得られた懸濁液を、９０℃で８時間加熱した。反応物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（０％〜４０％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７．４ｇ、収率９０％）が得られた。
工程７：３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド塩酸塩
３ＭのメタノールＨＣｌ（７４ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７．４ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液を、濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）を用いて研和したところ、３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド塩酸塩（５．３ｇ、収率９８％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．９６分間、ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
アセトニトリル（６ｍＬ）中の、３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド塩酸塩（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６２４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）との混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２１０：９０）を用いた分取ＴＬＣによって残渣を精製したところ、３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８２ｍｇ、収率：１９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ ＲＴ＝２．０８分間、ｍ／ｚ＝２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
位置異性体化合物、５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドも、白色の固体として単離した（８８ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１１分間、ｍ／ｚ＝２４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２４４
Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩
工程１：５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
アセトニトリル（６ｍｌ）中の、３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド塩酸塩（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６２４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）との混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で４８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２１：９）を用いた分取ＴＬＣによって残渣を精製したところ、５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、収率２１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１１分間、ｍ／ｚ＝２４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
位置異性体化合物、（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）（８２ｍｇ、収率：１９％）も、白色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法ＣＲＴ＝２．０８分間、ｍ／ｚ＝２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート
メタノール（２ｍｌ）中の５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、４５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０％〜４％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、収率３３％）が得られた。
工程３：Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（化合物２４４）
メタノールＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。得られた溶液を、濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）を用いて研和したところ、Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（４１ｍｇ、９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法）：ＲＴ＝１．５５分間、ｍ／ｚ＝３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２４３
Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：Ｎ１−ベンジル−Ｎ２−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
メタノール（２ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、４５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０％〜４％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、Ｎ１−ベンジル−Ｎ２−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６２ｍｇ、収率：４５％）が得られた。
工程２：Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２４３）
メタノール中のＮ１−ベンジル−Ｎ２−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の懸濁液に、２時間にわたってＨ２ガスをパージした。得られた混合物を、セライトに通してろ過し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わされたろ液を濃縮したところ、Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２８ｍｇ、５８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．１８（ｍ，５Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ，４Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７６分間、ｍ／ｚ＝３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２４４
Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩
工程１：５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
アセトニトリル（６ｍｌ）中の、３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド塩酸塩（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６２４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）との混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で４８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２１：９）を用いた分取ＴＬＣによって残渣を精製したところ、５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、収率２１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１１分間、ｍ／ｚ＝２４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
位置異性体化合物、（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）（８２ｍｇ、収率：１９％）も、白色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法ＣＲＴ＝２．０８分間、ｍ／ｚ＝２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート
メタノール（２ｍｌ）中の５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、４５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０％〜４％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、収率３３％）が得られた。
工程３：Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（化合物２４４）
メタノールＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。得られた溶液を、濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）を用いて研和したところ、Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（４１ｍｇ、９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法）：ＲＴ＝１．５５分間、ｍ／ｚ＝３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２５３
Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩
工程１：３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
アセトニトリル（６ｍｌ）中の、３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド塩酸塩（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）との混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した（３６０ｍｇ、収率７２％）。粗材料を、精製せずに次の工程に使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
メタノール（５ｍｌ）中の３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７５７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、２つの純粋な位置異性体が得られた。より高い溶離帯では、位置異性体ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、３５％）が得られた。上部スポットの１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．７４−７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ，１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０４分間、ｍ／ｚ＝４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．分取ＴＬＣのより低い溶離帯では、他のピラゾール位置異性体（６８ｍｇ、１２％）が得られた。
工程３：Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（化合物２５３）
メタノールＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて研和したところ、Ｎ１−（（３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、８７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，６Ｈ）、２．７２（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ：ＲＴ＝１．６８分間、ｍ／ｚ＝３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２５４
Ｎ１−（（１−シクロブチル−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩
工程１：１−シクロブチル−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
アセトニトリル（５ｍｌ）中の、３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド塩酸塩（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６２６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）との混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。ブロモシクロブタン（１５８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３４時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０％〜４０％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、１−シクロブチル−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２１８ｍｇ、収率：７１％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５４分間、ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−シクロブチル−５−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
メタノール（２ｍｌ）中の１−シクロブチル−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０％〜５％）を用いたＳＧＣによって残渣を精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−シクロブチル−５−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１３２ｍｇ、収率３８％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ：ＲＴ＝２．１８分間、ｍ／ｚ＝４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ１−（（１−シクロブチル−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（化合物２５４）
メタノールＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−シクロブチル−５−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させたところ、Ｎ１−（（１−シクロブチル−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（８５ｍｇ、６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，５Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ：ＲＴ＝１．７０分間、ｍ／ｚ＝３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２６５
Ｎ１−（（３−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２，６−ジクロロ−４−ヨードフェノール
メタノール（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロフェノール（１０ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＩＳ（２７．６ｇ、２４５．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬの酢酸エチルに再溶解させ、３×３０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（１００％）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１０．５ｇ（５９％）の２，６−ジクロロ−４−ヨードフェノールが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程２：１，３−ジクロロ−５−ヨード−２−イソプロポキシベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、２−ヨードプロパン（３．７ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、２，６−ジクロロ−４−ヨードフェノール（５ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ、０．８０当量）と、炭酸カリウム（９．２ｇ、６６．０９ｍｍｏｌ、３．０４当量）との混合物を、５０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次に、３×１００ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（１００％）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、４．６ｇ（６４％）の１，３−ジクロロ−５−ヨード−２−イソプロポキシベンゼンが淡黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｓ，２Ｈ）、４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．
工程３：２−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の、１，３−ジクロロ−５−ヨード−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（４．６ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、酢酸カリウム（４．１ｇ、４１．７８ｍｍｏｌ、３．０１当量）との混合物を、１００℃で一晩、窒素下で撹拌した。得られた溶液を、室温に冷まし、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（１００％）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、４．１ｇ（８９％）の２−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｓ，２Ｈ）、４．６８−４．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（［３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル（メチル）アミノ）エチルＮ−メチルカルバメート（４８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、２−［３，５−ジクロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、炭酸カリウム（４１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、２．９８当量）との混合物を、１００℃で一晩、８ｍＬのバイアル中で、窒素下で撹拌した。得られた溶液を、室温に冷まし、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、３×１０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、２１０ｍｇ（３８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［３，５−ジクロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．３８−５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５０分間、ｍ／ｚ＝５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ１−（（３−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンジトリフルオロ酢酸塩（化合物２６５）
３Ｎの塩酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（［３−［３，５−ジクロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、４０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、３×１０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＣＦ３ＣＯＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水（２分間で１０．０％のＣＨ３ＣＮ〜２８．０％まで、１０分間で４６．０％まで、１分間で１００．０％まで、１分間で１０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、１０６．４ｍｇ（４７％）の（［３−［３，５−ジクロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）（メチル）［２−（メチルアミノ）エチル］アミンビス（トリフルオロ酢酸）塩が黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、４．８９−４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，４Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２８分間、ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２７９
Ｎ１−（（４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
工程１：４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、４−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２２７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）と、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２．９７当量）と、２−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）との混合物を、１００℃で一晩、窒素下で撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１〜９％の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルカラム上で精製したところ、１６０ｍｇ（５９％）の４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドが黄色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４−６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７８分間、ｍ／ｚ＝３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（９８．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０３当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。反応混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１６０ｍｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９分間、ｍ／ｚ＝５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ１−（（４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（化合物２７９）
４Ｎの塩酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＣＦ３ＣＯＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水（２分間で１０．０％のＣＨ３ＣＮ〜２８．０％まで、１０分間で４６．０％まで、１分間で１００．０％まで、１分間で１０．０％まで低下）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製したところ、５３．２ｍｇ（３１％）のＮ１−（（４−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミントリフルオロアセテートが黄色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．０３（ｍ，８Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．４０−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３４分間、ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
生物学的方法
ＰＲＭＴ１生化学的アッセイ
一般的な材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
基質。ヒトヒストンＨ４残基３６〜５０を表すペプチドを、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによるＮ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成した。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、９５％を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＲＬＡＲＲＧＧＶＫＲＩＳＧＬＩ−アミド（配列番号１）であった。
分子生物学：完全長ヒトＰＲＭＴ１アイソフォーム１（ＮＭ＿００１５３６．５）転写産物クローンを、ＰＲＭＴ１のＭｅｔ １に直接融合されるＦＬＡＧタグ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号２）をコードするフランキング５’配列を組み込むＨＥＫ ２９３ ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。増幅された遺伝子を、Ｎ末端ＧＳＴタグおよびＰＲＭＴ１のＦｌａｇタグのＡｓｐに融合されたＴＥＶ開裂配列
をコードするように修飾されたｐＦａｓｔＢａｃＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）へとサブクローニングした。
タンパク質発現。組み換えバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃキットの説明書（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にしたがって生成した。タンパク質過剰発現を、１：１００の比率のウイルスで、１．５×１０６個の細胞／ｍｌの、指数関数的に増殖しているＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ昆虫細胞培養物を感染させることによって行った。感染を、２７℃で４８時間行い、遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
タンパク質精製。発現された完全長ヒトＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ１タンパク質を、５０ｍＭのリン酸緩衝液、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８（緩衝液Ａ）による樹脂の平衡化の後、グルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。ＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ１を、５０ｍＭのトリス、２ｍＭのグルタチオン、ｐＨ７．８で溶離し、緩衝液Ａ中で透析し、１ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。回収されたタンパク質の純度は７３％であった。参照文献：Ｗａｓｉｌｋｏ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｓ．Ｅ．Ｌｅｅ：“ＴＩＰＳ：ｔｉｔｅｒｌｅｓｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ−ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｃａｌｅ−ｕｐ”Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｊ．，５（２００６），ｐｐ．２９−３２。
予測される翻訳：
ＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ１（配列番号４）
ペプチド基質に対するＰＲＭＴ１酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００２％のＴｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＰＲＭＴ１の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＰＲＭＴ１酵素を含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＰＲＭＴ１とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＰＲＭＴ１は０．５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは２００ｎＭであり、非放射標識ＳＡＭは１．５ｕＭであり、ペプチドは２０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する３００ｕＭの最終濃度まで非放射標識ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で１回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいは、カウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害％計算
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
４パラメーターＩＣ５０フィット
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
ＰＲＭＴ６生化学的アッセイ
一般的な材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、酪酸ナトリウムおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
基質。ヒトヒストンＨ４残基３６〜５０を表すペプチドを、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによるＮ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成した。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、９５％を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＲＬＡＲＲＧＧＶＫＲＩＳＧＬＩ−アミドであり、４４位にモノメチル化リジンを含んでいた（配列番号５）。
分子生物学：完全長ヒトＰＲＭＴ６（ＮＭ＿０１８１３７．２）転写産物クローンを、ＰＲＭＴ６のＳｅｒ ２に直接融合されるＦＬＡＧタグ（ＭＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号６）をコードするフランキング５’配列およびＡｓｐ ３７５に直接融合されるヘキサＨｉｓ配列（ＨＨＨＨＨＨ）（配列番号１７）をコードする３’配列を組み込むＨＥＫ ２９３ ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。増幅された遺伝子を、ｐＦａｓｔＢａｃＭａｍ（Ｖｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）へとサブクローニングした。
タンパク質発現。組み換えバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃキットの説明書（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にしたがって生成した。タンパク質過剰発現を、８ｍＭの酪酸ナトリウムの存在下で、ウイルス（ＭＯＩ＝１０）で、１．３×１０６個の細胞／ｍｌの、指数関数的に増殖しているＨＥＫ ２９３Ｆ細胞培養物を感染させることによって行った。感染を、３７℃で４８時間行い、遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
タンパク質精製。発現された完全長ヒトＦｌａｇ−およびＨｉｓタグ化ＰＲＭＴ６タンパク質を、５０ｍＭのトリス、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロールを含有する緩衝液（ｐＨ７．８）（緩衝液Ｎｉ−Ａ）による樹脂の平衡化の後、ＮｉＮＴＡアガロース親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、同じ緩衝液中の２０ｍＭのイミダゾールで洗浄し、Ｆｌａｇ−ＰＲＭＴ６−Ｈｉｓを、１５０ｍＭのイミダゾールで溶離した。プールされた画分を、緩衝液Ｎｉ−Ａに対して透析し、抗ｆｌａｇ Ｍ２親和性クロマトグラフィーによってさらに精製した。Ｆｌａｇ−ＰＲＭＴ６−Ｈｉｓを、同じ緩衝液中の２００ｕｇ／ｍｌのＦＬＡＧペプチドで溶離した。プールされた画分を、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロールおよび５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８中で透析した。回収されたタンパク質の純度は９５％であった。
予測される翻訳：
Ｆｌａｇ−ＰＲＭＴ６−Ｈｉｓ（配列番号７）
ペプチド基質に対するＰＲＭＴ６酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００２％のＴｗｅｅｎ ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＰＲＭＴ６の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＰＲＭＴ６酵素を含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＰＲＭＴ６とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＰＲＭＴ６は１ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは２００ｎＭであり、非放射性ＳＡＭは２５０ｎＭであり、ペプチドは７５ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭをペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する４００ｕＭの最終濃度まで非放射性ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で１回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいは、カウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害％計算
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
４パラメーターＩＣ５０フィット
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
ＰＲＭＴ８生化学的アッセイ
一般的な材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
基質。ヒトヒストンＨ４残基３１〜４５を表すペプチドを、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによるＮ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成した。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、９５％を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＫＰＡＩＲＲＬＡＲＲＧＧＶＫＲ−アミド（配列番号８）であった。
分子生物学：完全長ヒトＰＲＭＴ８（ＮＭ＿０１９８５４．４）アイソフォーム１転写産物クローンを、ＨＥＫ ２９３ ｃＤＮＡライブラリーから増幅し、ｐＧＥＸ−４Ｔ−１（ＧＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）へとサブクローニングした。得られた構築物は、Ｎ末端ＧＳＴタグおよびＰＲＭＴ８のＭｅｔ １に直接融合されるトロンビン開裂配列
をコードする。
タンパク質発現。ＣａＣｌ２方法によってコンピテントにされた大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｇｏｌｄ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、ＰＲＭＴ８構築物およびアンピシリンの選択によって形質転換した。タンパク質過剰発現を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）クローンを発現するＰＲＭＴ８を増殖させ、１６℃で０．３ｍＭのＩＰＴＧを用いて発現を誘導することによって行った。培養物を１２時間増殖させ、遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
タンパク質精製。発現された完全長ヒトＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ８タンパク質を、５０ｍＭのリン酸緩衝液、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８（緩衝液Ａ）により樹脂を平衡化した後、グルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。ＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ８を、５０ｍＭのトリス、２ｍＭのグルタチオン、ｐＨ７．８で溶離した。プールされた画分を、トロンビン（１０Ｕ）によって開裂し、緩衝液Ａ中で透析した。開裂されたタンパク質試料をグルタチオンセファロースカラム上に補充することによって、ＧＳＴを除去し、ＰＲＭＴ８を、流入（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）画分中に収集した。ＰＲＭＴ８を、セラミックヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーによってさらに精製した。カラムを、５０ｍＭのリン酸緩衝液、１００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８で洗浄し、ＰＲＭＴ８を、同じ緩衝液中の１００ｍＭのリン酸塩によって溶離した。タンパク質を濃縮し、緩衝液を、限外ろ過によって、５０ｍＭのトリス、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８に交換した。回収されたタンパク質の純度は８９％であった。
予測される翻訳：
ＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ８（配列番号１０）
ペプチド基質に対するＰＲＭＴ８酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００２％のＴｗｅｅｎ ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＰＲＭＴ８の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＰＲＭＴ８酵素を含有する反応混液（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＰＲＭＴ８とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＰＲＭＴ８は１．５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは５０ｎＭであり、非放射性ＳＡＭは５５０ｎＭであり、ペプチドは１５０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭをペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する４００ｕＭの最終濃度まで非放射性ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で１回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいは、カウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害％計算
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
４パラメーターＩＣ５０フィット
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
ＰＲＭＴ３生化学的アッセイ
一般的な材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、）、イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
基質。古典的なＲＭＴ基質モチーフを含むペプチドを、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによるＮ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成した。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、９５％を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＧＧＲＧＧＦＧＧＲＧＧＦＧＧＲＧＧＦＧ−アミド（配列番号１１）であった。
分子生物学：：完全長ヒトＰＲＭＴ３（ＮＭ＿００５７８８．３）アイソフォーム１転写産物クローンを、ＨＥＫ ２９３ ｃＤＮＡライブラリーから増幅し、ｐＧＥＸ−ＫＧ（ＧＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）へとサブクローニングした。得られた構築物は、Ｎ末端ＧＳＴタグおよびＰＲＭＴ３のＣｙｓ ２に直接融合されるトロンビン開裂配列
をコードする。
タンパク質発現。ＣａＣｌ２方法によってコンピテントにされた大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｇｏｌｄ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、ＰＲＭＴ３構築物およびアンピシリンの選択によって形質転換した。タンパク質過剰発現を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）クローンを発現するＰＲＭＴ３を増殖させ、１６℃で０．３ｍＭのＩＰＴＧを用いて発現を誘導することによって行った。培養物を１２時間増殖させ、遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
タンパク質精製。発現された完全長ヒトＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ３タンパク質を、５０ｍＭのリン酸緩衝液、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ６．５（緩衝液Ａ）による樹脂の平衡化の後、グルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。ＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ３を、５０ｍＭのトリス、２ｍＭのグルタチオン、ｐＨ７．１および５０ｍＭのトリス、２０ｍＭのグルタチオン、ｐＨ７．１で溶離した。プールされた画分を、２０ｍＭのトリス、５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５（緩衝液Ｂ）中で透析し、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗカラムに適用した。ＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ３を、緩衝液Ｂ中の５００ｍＭのＮａＣｌによって溶離した。プールされた画分を、２５ｍＭのリン酸緩衝液、１００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．８（緩衝液Ｃ）中で透析し、セラミックヒドロキシアパタイトカラム上に充填した。ＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ３を、緩衝液Ｃ中の２５〜４００ｍＭのリン酸塩で溶離した。タンパク質を濃縮し、緩衝液を、限外ろ過によって、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８に交換した。回収されたタンパク質の純度は７０％であった。
予測される翻訳：
ＧＳＴタグ化ＰＲＭＴ３（配列番号１３）
ペプチド基質に対するＰＲＭＴ３酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００２％のＴｗｅｅｎ ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＰＲＭＴ３の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＰＲＭＴ３酵素を含有する反応混液（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＰＲＭＴ３とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＰＲＭＴ３は０．５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは１００ｎＭであり、非放射性ＳＡＭは１．８ｕＭであり、ペプチドは３３０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。１００ｍＭの最終濃度まで塩化カリウム（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で１回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいは、カウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害％計算
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
４パラメーターＩＣ５０フィット
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
ＣＡＲＭ１生化学的アッセイ
一般的な材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、酪酸ナトリウムおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
基質。ヒトヒストンＨ３残基１６〜３０を表すペプチドを、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによるＮ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成した。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、９５％を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＰＲＫＱＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡＰ−アミドであり、２６位にモノメチル化アルギニンを含んでいた（配列番号１４）。
分子生物学：ヒトＣＡＲＭ１（ＰＲＭＴ４）（ＮＭ＿１９９１４１．１）転写産物クローンを、ＣＡＲＭ１のＡｌａ ２に直接融合されるＦＬＡＧタグ（ＭＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号６）をコードするフランキング５’配列およびＳｅｒ ６０８に直接融合されるヘキサＨｉｓ配列（ＥＧＨＨＨＨＨＨ）（配列番号１５）をコードする３’配列を組み込むＨＥＫ ２９３ ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。続いて、アミノ酸５３９〜５６１の欠失を含むアイソフォーム１をコードする遺伝子配列を増幅し、ｐＦａｓｔＢａｃＭａｍ（Ｖｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）へとサブクローニングした。
タンパク質発現。組み換えバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃキットの説明書（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にしたがって生成した。タンパク質過剰発現を、８ｍＭの酪酸ナトリウムの存在下で、ウイルス（ＭＯＩ＝１０）で、１．３×１０６個の細胞／ｍｌの、指数関数的に増殖しているＨＥＫ ２９３Ｆ細胞培養物を感染させることによって行った。感染を、３７℃で４８時間行い、遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
タンパク質精製。発現された完全長ヒトＦｌａｇ−およびＨｉｓタグ化ＣＡＲＭ１タンパク質を、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロールを含有する緩衝液、ｐＨ７．８により平衡化された樹脂を用いて、抗ｆｌａｇ Ｍ２親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液Ａ中の５００ｍＭのＮａＣｌで洗浄し、Ｆｌａｇ−ＣＡＲＭ１−Ｈｉｓを、緩衝液Ａ中の２００ｕｇ／ｍｌのＦＬＡＧペプチドで溶離した。プールされた画分を、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロールおよび１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．８中で透析した。回収されたタンパク質の純度は９４であった。
予測される翻訳：
Ｆｌａｇ−ＣＡＲＭ１−Ｈｉｓ（配列番号１６）
ペプチド基質に対するＣＡＲＭ１酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００２％のＴｗｅｅｎ ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＣＡＲＭ１の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＣＡＲＭ１酵素を含有する反応混液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＣＡＲＭ１とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＣＡＲＭ１は０．２５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは３０ｎＭであり、ペプチドは２５０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭをペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する３００ｕＭの最終濃度まで非放射性ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で１回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいは、カウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害％計算
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
４パラメーターＩＣ５０フィット
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
ＲＫＯメチル化アッセイ
ＲＫＯ接着細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＤＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱失活したウシ胎仔血清、０．０５％のトリプシンおよびＤ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、およびＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線スキャナを、Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。モノメチルアルギニン抗体を、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。メタノールを、ＶＷＲ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１０％のＴｗｅｅｎ ２０を、ＫＰＬ，Ｉｎｃ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。ＤＲＡＱ５を、Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。
ＲＫＯ接着細胞を、増殖培地（１０％ｖ／ｖの熱失活したウシ胎仔血清および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地）において維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。
モノメチルアルギニンおよびＤＮＡ含量の検出のための細胞処理、Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）
ＲＫＯ細胞を、ウェル当たり５０μＬで、ポリ−ｄ−リジンで被覆された３８４ウェル培養プレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ３５６６９７）に、２０，０００個の細胞／ｍＬの濃度のアッセイ培地中で播種した。９６ウェルソースプレートからの化合物（１００ｎＬ）を、３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で７２時間インキュベートした。３日間のインキュベーションの後、プレートを、１０分間にわたって培養器の外部で室温にし、ペーパータオルで吸い取って、細胞培地を除去した。５０μＬの氷冷した１００％のメタノールを、各ウェルに直接加え、室温で３０分間インキュベートした。３０分後、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６プレート洗浄装置に移し、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、ウェル当たり６０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（０．１％のＴｗｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液）を、各プレートに加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去し、ウェル当たり２０μＬの一次抗体（０．１％のＴｗｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液中で１：２００に希釈されたモノメチルアルギニン）を加え、プレートを、４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体（１：２００の８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、０．１％のＴｗｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液中の１：１０００のＤＲＡＱ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ ｌｉｍｉｔｅｄ））を加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、次に、ウェル当たり１００μＬの水で２回洗浄した。プレートを、室温で乾燥させ、次に、７００ｎｍおよび８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ機械においてイメージングした。７００および８００チャネルの両方を走査した。
計算：まず、各ウェルの比率を、下式によって求めた。
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小活性化）の１４の対照ウェルならびに２０μＭの対照化合物で処理された最大活性化の１４の対照ウェルを含んでいた。各対照タイプの比率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての活性化パーセントを求めた。対照化合物を、２０μＭから開始して全部で９つの試験濃度に対してＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。活性化パーセントを求め、ＥＣ３０曲線を、化合物の濃度につき３組のウェルを用いて作成した。
他の実施形態
上記は、本発明の特定の非限定的な実施形態の説明であった。当業者は、本明細書に対する様々な変形形態および変更形態が、以下の特許請求の範囲に規定されるような本発明の趣旨または範囲から逸脱せずに行われ得ることを理解するであろう。

Claims (174)

  1. 式（Ｉ）：

    （式中、
    ＸがＮであり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＣＲ５であり；または
    ＸがＮＲ４であり、ＺがＮであり、ＹがＣＲ５であり；または
    ＸがＣＲ５であり、ＺがＮＲ４であり、ＹがＮであり；または
    ＸがＣＲ５であり、ＺがＮであり、ＹがＮＲ４であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
    各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、酸素原子に結合される場合に酸素保護基、および硫黄原子に結合される場合に硫黄保護基からなる群から選択され；
    各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
    Ｒ１およびＲ２が、任意選択的に一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、または任意選択的に置換されるアリール環を形成し；または
    Ｒ１およびＲ６が、任意選択的に一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、または任意選択的に置換されるアリール環を形成し；または
    Ｒ２およびＲ８が、任意選択的に一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、または任意選択的に置換されるアリール環を形成し；または
    Ｒ６およびＲ７が、任意選択的に一緒になって、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、または任意選択的に置換されるアリール環を形成し；
    Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり；
    Ｒ４が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル；または任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル−Ｃｙであり；
    Ｃｙが、任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
    Ｒ５が、水素、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
    Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルまたは任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルであり；
    ただし、Ｒ２が、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２でなく、
    ただし、Ｒ６が、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２でなく；
    ただし、Ｒ１がＲｙでなく、ここで、Ｒｙが、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−（ＣＲｚＲｚ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２であり；ここで、各Ｒｚが、独立して、水素またはフルオロであり；ｎが、０、１、２、３、または４であり；
    ここで、特に規定されない限り、
    ヘテロシクリルまたは複素環式が、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され；
    カルボシクリルまたは炭素環式が、前記非芳香環系中に３〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指し；
    アリールが、単環式または多環式芳香環系であって、前記芳香環系に提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式芳香環系の基を指し；
    ヘテロアリールが、５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系であって、前記芳香環系に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式（ＩＶ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式（Ｖ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式（Ｉ−ａ）：


    のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１が水素でない、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式（Ｉ−ｂ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１およびＲ２が水素でない、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式（Ｉ−ｃ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２が水素でない、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式（Ｉ−ｄ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、
    式中、Ｒ２およびＲ６が水素でない、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式（Ｉ−ｅ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２およびＲ８が水素でない、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式（Ｉ−ｆ）：

    のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が水素でない、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が水素でない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が−ＯＲＡである、請求項６、７、１１、および１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換される炭素環式である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアリールである、請求項１４に記載の化合物。
  27. Ｒ１が−Ｏ−フェニルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
  29. Ｒ１が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである、請求項１４に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、−Ｏ−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−オキセタニルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ１がハロである、請求項６、７、１１、および１３のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１が、フルオロまたはクロロである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ１が、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換される炭素環式である、請求項６、７、１１、および１３のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ１が、置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ１が、−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ１が、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ１が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  39. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ１が、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである、請求項３８に記載の化合物。
  41. Ｒ１がイソブチルである、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ１が−ＣＮである、請求項６、７、１１および１３のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ６が水素である、請求項１〜５および１２〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ６が水素でない、請求項１〜５および１２〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ６が−ＯＲＡである、請求項９、１１、および４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換される炭素環式である、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｒ６が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ６が、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４８に記載の化合物。
  51. Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
  52. Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｒ６が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｒ６が、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項５１に記載の化合物。
  55. Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである、請求項５１に記載の化合物。
  56. Ｒ６が、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルである、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである、請求項５１に記載の化合物。
  58. Ｒ６が、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニルである、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−アリールである、請求項５１に記載の化合物。
  60. Ｒ６が、−Ｏ−ベンジルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈである、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールである、請求項５１に記載の化合物。
  62. Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアリールである、請求項４５に記載の化合物。
  63. Ｒ６が−Ｏ−フェニルである、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである、請求項４５に記載の化合物。
  65. Ｒ６が、−Ｏ−ピリジルまたは−Ｏ−ピリミジニルである、請求項６４に記載の化合物。
  66. Ｒ６が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである、請求項４５に記載の化合物。
  67. Ｒ６が、−Ｏ−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−オキセタニルである、請求項６６に記載の化合物。
  68. Ｒ６がハロである、請求項９、１１、および４４のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ６がフルオロまたはクロロである、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ６が、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換される炭素環式である、請求項９、１１、および４４のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ６が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｒ６が、置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｒ６が−ＣＦ３である、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｒ６が−ＣＨＦ２である、請求項７２に記載の化合物。
  75. Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである、請求項７２に記載の化合物。
  76. Ｒ６が、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｒ６が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項７１に記載の化合物。
  78. Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項７７に記載の化合物。
  79. Ｒ６が、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである、請求項７７に記載の化合物。
  80. Ｒ６がイソブチルである、請求項７９に記載の化合物。
  81. Ｒ６が−ＣＮである、請求項９、１１、および４４のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ２が水素でない、請求項１〜５および１２〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ２が−ＯＲＡである、請求項７〜１１および８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換される炭素環式である、請求項８３に記載の化合物。
  85. Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項８４に記載の化合物。
  86. Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項８５に記載の化合物。
  87. Ｒ２が、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、または−Ｏ−イソアミルである、請求項８６に記載の化合物。
  88. Ｒ２が、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項８６に記載の化合物。
  89. Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項８５に記載の化合物。
  90. Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項８９に記載の化合物。
  91. Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項９０に記載の化合物。
  92. Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項８９に記載の化合物。
  93. Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである、請求項８９に記載の化合物。
  94. Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルである、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである、請求項８９に記載の化合物。
  96. Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニルである、請求項９５に記載の化合物。
  97. Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−アリールである、請求項８９に記載の化合物。
  98. Ｒ２が、−Ｏ−ベンジルまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈである、請求項９７に記載の化合物。
  99. Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールである、請求項８９に記載の化合物。
  100. Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるアリールである、請求項８３に記載の化合物。
  101. Ｒ２が−Ｏ−フェニルである、請求項１００に記載の化合物。
  102. Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである、請求項８３に記載の化合物。
  103. Ｒ２が、−Ｏ−ピリジルまたは−Ｏ−ピリミジニルである、請求項１０２に記載の化合物。
  104. Ｒ２が−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである、請求項８３に記載の化合物。
  105. Ｒ２が、−Ｏ−テトラヒドロピラニルまたは−Ｏ−オキセタニルである、請求項１０４に記載の化合物。
  106. Ｒ２がハロである、請求項７〜１１および８２のいずれか一項に記載の化合物。
  107. Ｒ２が、フルオロまたはクロロである、請求項１０６に記載の化合物。
  108. Ｒ２が、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、または任意選択的に置換される炭素環式である、請求項７〜１１および８２のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項１０８に記載の化合物。
  110. Ｒ２が、置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
  111. Ｒ２が、−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである、請求項１１０に記載の化合物。
  112. Ｒ２が、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである、請求項１１１に記載の化合物。
  113. Ｒ２が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１０９に記載の化合物。
  114. Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１１３に記載の化合物。
  115. Ｒ２が、イソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである、請求項１１３に記載の化合物。
  116. Ｒ２がイソブチルである、請求項１１５に記載の化合物。
  117. Ｒ２が−ＣＮである、請求項７〜１１および８２のいずれか一項に記載の化合物。
  118. Ｒ２が水素である、請求項１〜５および１２〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  119. Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項１〜５および１２〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素でない、請求項１〜５および１２〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  121. Ｒ７が水素でなく、Ｒ８が水素である、請求項１〜５および１２〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  122. Ｒ７およびＲ８が水素でない、請求項１〜５および１２〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  123. Ｒ７がハロである、請求項１２１または１２２に記載の化合物。
  124. Ｒ７がフルオロである、請求項１２３に記載の化合物。
  125. Ｒ８がハロである、請求項１２０または１２２に記載の化合物。
  126. Ｒ８がハロである、請求項１２５に記載の化合物。
  127. Ｒ３が水素である、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. Ｒ３がＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｒ３がメチルである、請求項１２８に記載の化合物。
  130. Ｒ３が、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  131. Ｒ４が水素である、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  132. Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  133. Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１３２に記載の化合物。
  134. Ｒ４がメチルである、請求項１３３に記載の化合物。
  135. Ｒ５が水素である、請求項１〜１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  137. Ｒ５が、非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１３６に記載の化合物。
  138. Ｒ５がメチルである、請求項１３７に記載の化合物。
  139. Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｒｘが、非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
  141. Ｒｘがメチルである、請求項１４０に記載の化合物。
  142. Ｒｘがエチルである、請求項１４０に記載の化合物。
  143. Ｒｘがイソプロピルである、請求項１４０に記載の化合物。
  144. Ｒｘが、置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
  145. Ｒｘが、ヒドロキシエチルまたはメトキシエチルである、請求項１４４に記載の化合物。
  146. Ｒｘが、任意選択的に置換されるＣ３〜４シクロアルキルである、請求項１〜１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  147. Ｒｘがシクロプロピルである、請求項１４６に記載の化合物。
  148. 表１Ａに示される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  149. 請求項１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
  150. 請求項１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、その使用説明書とを含むキットまたは包装された医薬品。
  151. アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＲＭＴ）を阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
  152. 前記ＲＭＴがＰＲＭＴ１である、請求項１５１に記載の方法。
  153. 前記ＲＭＴがＰＲＭＴ６である、請求項１５１に記載の方法。
  154. 前記ＲＭＴがＰＲＭＴ３である、請求項１５１に記載の方法。
  155. 前記ＲＭＴがＰＲＭＴ８である、請求項１５１に記載の方法。
  156. 前記ＲＭＴがＣＡＲＭ１である、請求項１５１に記載の方法。
  157. 遺伝子発現を修飾する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
  158. 転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
  159. 前記細胞がインビトロである、請求項１５１〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
  160. 前記細胞が被験体中にある、請求項１５１〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
  161. ＲＭＴ媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または請求項１４９に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
  162. 前記ＲＭＴ媒介性疾患が、ＰＲＭＴ１媒介性疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  163. 前記ＲＭＴ媒介性疾患が、ＰＲＭＴ６媒介性疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  164. 前記ＲＭＴ媒介性疾患が、ＰＲＭＴ３媒介性疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  165. 前記ＲＭＴ媒介性疾患が、ＰＲＭＴ８媒介性疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  166. 前記ＲＭＴ媒介性疾患が、ＣＡＲＭ１媒介性疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  167. 前記疾患が増殖性疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  168. 前記疾患が癌である、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記疾患が神経疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  170. 前記疾患が筋萎縮性側索硬化症である、請求項１６１に記載の方法。
  171. 前記疾患が筋ジストロフィーである、請求項１６１に記載の方法。
  172. 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  173. 前記疾患が血管疾患である、請求項１６１に記載の方法。
  174. 前記疾患が代謝障害である、請求項１６１に記載の方法。
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