CN113045543B - 一种prmt5抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新颖结构的具有PRMT5抑制剂活性的化合物，及其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有的如式(I)所示如下结构。本发明化合物具有治疗癌症的医药用途，能显著抑制PRMT5活性且对MV4；11有较强的增殖抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及作为PRMT5抑制剂的新化合物以及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase,PRMTs)是催化蛋白质精氨酸甲基化反应的酶，是一类S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶，负责将来自于AdoMet的甲基转移到组蛋白或其他蛋白质的精氨酸残基末端的胍基氮原子上。PRMTs在蛋白质的甲基化中起着重要的作用，如参与可变剪切，转录后调节，RNA的加工，细胞增值，细胞分化，细胞凋亡和肿瘤形成等。PRMTs家族的成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为三类：PRMT1-4、PRMT6、PRMT8属于Ⅰ型，催化的形式为单甲基和不对称双甲基；PRMT5和PRMT9属于Ⅱ型，其催化的形式为对称双甲基；PRMT7属于Ⅲ型，能够单甲基催化。
PRMTs的表达与人的多种疾病相关，尤其是癌症，例如，PRMT1，PRMT 2，PRMT 3，PRMT 4和PRMT 7在乳腺癌中过表达，PRMT1在肺癌和白血病中过表达，PRMT5在多种血液病及实体恶性肿瘤(胃癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、皮肤癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、子***和***癌等)的发生中起重要作用，其表达水平与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。PRMT6在膀胱癌和肺癌中高表达，PRMT9涉及淋巴瘤、黑色素瘤、睾丸癌和胰腺癌。PRMTs在肿瘤发生发展中的重要性越来越受到重视，其中，在PRMT1，PRMT 3，PRMT 4，PRMT 5和PRMT 6的这些特异性抑制剂中，PRMT1和PRMT5小分子抑制剂已进入临床阶段。
PRMT5首次是Pollack等在酵母双杂交研究中通过与Jak2(Janus tyrosinekinase 2)相结合的蛋白复合体中分离出来，所以也称为JBP1(jak-binding protein 1)。PRMT5不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中，具有调控细胞增殖、分化、凋亡的作用，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。到目前为止，PRMT5抑制剂的研发均处于早期，进展最快的是GSK公司推出的GSK3326595处在I/II期临床，其适应症为骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、实体瘤(包括乳腺癌，多形性成胶质细胞瘤(GBM)，肾细胞癌，膀胱癌)和非霍奇金淋巴瘤。由Janssen首次发布的JNJ-64619178处在I期，其适应症主要为复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)或晚期实体瘤。由Pfizer发布的PF-06939999处在I期，其适应症主要为晚期或转移性非小细胞肺癌、头部和颈部鳞状细胞癌、食管癌、子宫内膜癌、***和膀胱癌。由Prelude Therapeutics发布PRT-543处在I期，适应症主要为晚期或转移性实体瘤。目前，PF-06939999和PRT-543还没有公布结构式。GSK3326595和JNJ-64619178的结构式如下：
除此之外，公开的PRMT5选择性抑制剂专利申请还包括WO2014100730、WO2016034671、WO2016034675、WO2016034673、WO2018167276、US2018298010、WO2018161922、WO2019002074、WO2019178368、WO2019110734、WO2019112719等，但是目前并未找到很好的PRMT5抑制剂可以作为上市药物。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们设计合成了一系列的选择性PRMT5抑制剂。
发明内容
本发明提供一种本发明提供了一种新型结构的PRMT5抑制剂化合物。
本发明提供一种如式(I)所示化合物，及其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，Y为：
Z选自
其中R11选自-C1-6烷基或-H，
X选自下列连接片段：
A环选自取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的4-10元杂环烷基、取代或未取代的饱和4-12元桥环基、取代或未取代的饱和4-12元杂桥环基、取代或未取代的饱和单螺环基、取代或未取代的饱和杂单螺环基、取代或未取代的饱和稠环基、取代或未取代的饱和杂稠环基；其中，与R9相连的N原子与嘧啶环相连；
所述饱和单螺环基和饱和杂单螺环基的环原子数选自3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环，其中每个环的计数均包括了螺原子；
所述饱和稠环基和饱和杂稠环基选自5元/5元、5元/6元或6元/6元环，其中每个环的计数均包括了共用原子；
所述“取代”是指取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、羰基、羧基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基中的一个或多个；
所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10每次出现时各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、羰基、叠氮基、氧代基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷酯基、C1-6烷基氨基、C1-6酰胺基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、C3-10环烷基酰胺基、C3-10环氧烷基酰胺基、5-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C3-10环烷基、5-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基所取代；当R4、R5的其中一个为氧代基、时，则另外一个不存在；当R6、R7的其中一个为氧代基、时，则另外一个不存在；所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
R3位于四氢异喹啉环的任意可取代位置，n为0、1、2、3、4、5或6；
所述R8独立选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、羰基、叠氮基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷酯基、C1-6烷基氨基、-NR12R13、C1-6酰胺基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、C3-10环烷基酰胺基、C3-10环氧烷基酰胺基、5-10元杂环烷基、5-10元杂环烷基氨基、C6-14芳基、C6-14芳基氨基、5-10元杂芳环基、5-10元杂芳环基氨基，其中，所述C3-10环烷基、5-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基所取代；R12、R13各自独立地选自C1-6烷基；
本发明中关于“芳基”、“杂芳环基”、“碳环基”、“环烷基”、“杂环基”、“杂环烷基”、“杂螺环基”、“杂桥环基”、“杂稠环基”的定义如下文“定义”部分。
作为优选方案，杂环烷基、杂芳环基、杂单螺环基、杂桥环基、杂稠环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
优选地，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如式(II)所示结构：
其中，Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n的定义同化合物(I)。
进一步优选地，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如式(III)所示结构：
其中，X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n的定义同化合物(I)。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A环选自取代或未取代的C5-7环烷基、取代或未取代的4-7元杂环烷基、取代或未取代的饱和4-10元桥环基、取代或未取代的饱和4-10元杂桥环基、取代或未取代的饱和单螺环基和取代或未取代的饱和杂单螺环基。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，A环选自取代或未取代的4-6元杂环烷基、取代或未取代的饱和4元/4元或4元/6元单螺环基、取代或未取代的饱和4元/4元或4元/6元杂单螺环基。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述A环定义中的杂环基、杂桥环基、杂单螺环基的杂原子为选自N或O原子，优选N原子，杂原子数量为1个。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述A环定义中的杂环烷基的杂原子为N原子。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述A环定义中“取代”是指取代基选自卤素或C1-6烷基。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X选自
A环为取代或未取代的4-10元杂环烷基、取代或未取代的饱和4-12元杂桥环基、取代或未取代的饱和杂单螺环基、取代或未取代的饱和杂稠环基，且A环上与
相连的为杂原子。
优选地，上述具体实施方式中，所述A环上与
相连的杂原子为N原子。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X选自
A环为取代或未取代的饱和4元/4元或4元/6元单螺环基。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R8独立地选自-H、
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X独立地选自取代或未取代的
所述取代的位置在上述基团的环上任意位置，所述取代的取代基选自-F、-Cl、-CH3或-OH，所述取代基数量选自1、2或3。
进一步地，在某些具体实施方式中，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X独立地选自
进一步地，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
更进一步地，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢。
本发明提供以下化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明还提供所述化合物的用途。
本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物在制备PRMT5抑制剂药物中的用途。
本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
进一步地，上述用途中，所述癌症选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、胰腺癌、脑癌、垂体腺瘤，黑素瘤、表皮样癌、T细胞淋巴瘤、慢性和急性白血病。
另一方面，本发明还提供所述化合物的制备方法。
本发明所述化合物的制备方法，其包括发生以下缩合反应：
其中，Y、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n的定义同化合物(I)。
定义
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1至20个碳原子的直链或支链基团，例如“C1～6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1～6之间。包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)并且在该非芳香族环***中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3-12个环碳原子(“C3-12碳环基”)、或4-12个环碳原子(“C4-12碳环基”)、或3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有4到6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)、或5到7个环碳原子(“C5-7碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种稠合的(稠环基)、桥接的(桥环基)或螺接-稠合(螺环基)的环***，如一个双环***(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指示该碳环***中的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
除另有规定外，术语“环烷基”指的单环、饱和的如上文定义的“碳环基”或“碳环”，优选C3～12环烷基，更优选C3-10环烷基，进一步优选C3-7环烷基，C3-6环烷基，C5-7环烷基，或C4-6环烷基。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基如上文所定义。优选地，具有1～10个碳原子，较佳地1～6个碳原子。代表的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1到4个环杂原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状非芳香族取代基，包含3～20个环原子(“3-20元杂环基”)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～12个环原子(“3-12元杂环基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环基”)；杂原子数量优选1、2个或3个。“杂环基”可以是单环的(“单环杂环基”)或一种稠合的(“稠杂环基”或“杂稠环基”)、桥接的(“杂桥环基”或“桥环杂环基”)或螺接-稠合(“杂螺环基”或“螺环杂环基”)的环***，如一个双环***(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基或杂环基环或者其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***上，其中附接点是在该杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该杂环基环***中的环成员的数目。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三氮杂环己烷基、氧杂二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧杂噻嗪烷基以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1个、2个、3个或4个(1-4个)，优选1个、2个或3个(1-3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氧杂环己烷基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。
除另有规定外，术语“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基。
除另有规定外，术语“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基。除另有规定外，术语“芳基”或“芳环基”表示含有6-16个环原子，或6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”或“杂芳环基”表示含有5-12元结构，或5-10元结构，优选5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状***，其中至少一个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“螺环基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基。
除另有规定外，术语“稠环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。
除另有规定外，术语“桥环基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。
除另有规定外，术语“盐”包含得自无机酸例如盐酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等的盐，也包括自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、水杨酸等制备的盐。如果本发明的化合物为酸性的，则药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锌盐等，得自有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐等。
制备实施例、实施例及本文其他地方使用的缩写词是：
DCM 二氯甲烷
TEA 三乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
ml 毫升
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
MeOH 甲醇
TFA 三氟乙酸
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
SAM S-腺苷甲硫氨酸
DTT 二硫苏糖醇
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种新型结构的PRMT5抑制剂并公开其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明化合物具有治疗癌症的用途，酶学和细胞筛选结果显示：本发明化合物与阳性对照药GSK-3326595相比，更显著抑制PRMT5活性且对MV4；11有较强的增殖抑制作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
制备例
在下述制备例中记载本发明具体化合物的母核化合物及中间体的制备方法。
制备例1：(S)-N-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟丙基)-6-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(T-1)的制备
步骤1：(S)-6-氯-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
在100mL的反应瓶中，将6-氯-嘧啶4-甲酰氯(0.63g，3.56mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃条件下，加入TEA(0.72g，7.12mmol)。然后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(0.66g，3.20mmol)。反应液在25℃条件下搅拌2h。TLC监控反应完毕，反应液用H2O(5mL)稀释，用DCM(15mL×2)提取。用饱和食盐水(10mL)洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物。残留物通过柱色谱纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)。获得黄色油状化合物(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(I’)(0.68g，55.08％)。
步骤2：(S)-叔丁基4-((6-((3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
将(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(0.28g，0.81mmol，1eq)溶于20ml异丙醇中，依次加入TEA(0.25g，24.7mmol，3eq)，4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.24g，1.2mmol，1.5eq)，将反应液升温至85℃反应8h。TLC显示反应完毕后，将反应液减压浓缩至干，柱层析分离(DCM：MeOH＝30:1)得到(S)-叔丁基4-((6-((3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.36g，87.32％)。
步骤3：(S)-N-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟丙基)-6-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(T-1)的制备
将(S)-叔丁基4-((6-((3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.36g，0.71mmol，1eq)溶于20ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温反应1h。减压浓缩至干即得(S)-N-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟丙基)-6-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(T-1)(0.25g，86.38％)，MS(m/z)：411.35[M+H]+。
制备例2：(S)-6-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-2)的制备
合成方法同制备例1，只是用(6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到(S)-6-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-2)(0.30g，85.12％)，MS(m/z)：437.62[M+H]+。制备例3：(S)-6-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-3)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-7-Boc-7-氮杂螺[3.5]壬烷替换4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到(S)-6-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-3)(0.35g，96.33％)，MS(m/z)：451.37[M+H]+。
制备例4：N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((3-氟哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(T-4)的的制备
合成方法同制备例1，只是用4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((3-氟哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(T-4)(0.16g，70.49％)，MS(m/z)：429.22[M+H]+。
制备例5：6-((3，3-二氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-5)的制备
合成方法同制备例1，只是用4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶羧酸叔丁酯替换4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到6-((3，3-二氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-5)(0.15g，69.19％)，MS(m/z)：447.54[M+H]+。
以下为采用起始物或中间体制备本发明化合物得具体实施方式。
实施例1：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(2-氧代丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-1)的制备
将(S)-N-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟丙基)-6-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(T-1)(0.25g，0.61mmol，1.0eq)溶于20mL DMF中，依次加入3mL TEA(pH﹥10即可)，2-氧代丙酸(0.64g，0.730mmol，1.2eq)，HATU(0.30g，0.789mmol，1.3eq)，室温反应2h。TLC显示反应完毕后，加入水，乙酸乙酯，分液。有机相分别用水、饱和食盐水各洗涤一次后浓缩至干，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到化合物(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(2-氧代丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-1)(0.1g，34.10％)。MS(m/z)：481.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.384-1.400(m,2H),1.900-1.966(m,2H),2.349(s,3H),2.645-2.740(m,2H),2.803-2.812(m,2H),2.956-2.994(m,1H),3.180-3.219(m,1H),3.276-3.298(m,2H),3.354-3.420(m,2H),3.542-3.596(m,3H),3.868-3.876(m,1H),4.100-4.121(m,2H),4.966-4.973(d,1H),6.979-6.991(m,1H),7.048-7.099(m,4H),7.783-7.794(d,1H),8.275(s,1H),8.745-8.763(t,1H).
实施例2：(S)-6-((1-(2-环丙基-2-氧代乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-2)的制备
合成方法同实施例1，只是用2-环丙基-2-羰基乙酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-6-((1-(2-环丙基-2-氧代乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-2)(0.27g，87.51％)。MS(m/z)：507.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.088-1.233(m,5H),1.360-1.378(m,2H),1.935-1.982(m,2H),2.245-2.251(m,1H),2.688-2.834(m,4H),2.994-3.033(m,1H),3.244-3.298(m,2H),3.405-3.426(m,2H),3.511-3.533(m,1H),3.612(m,2H),3.895(m,1H),4.164(m,2H),4.990(s,1H),7.024-7.109(m,5H),7.813-7.822(d,1H),8.301(s,1H),8.778(s,1H).
实施例3：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(3，3-二甲基-2-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-3)的制备
合成方法同实施例1，只是用三甲基丙酮酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(3，3-二甲基-2-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-3)(0.27g，84.85％)。MS(m/z)：523.30[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.191(s,9H),1.308-1.369(m,2H),1.918-1.981(m,2H),2.615-2.755(m,2H),2.818-2.827(m,2H),2.970-3.008(m,1H),3.212-3.331(m,5H),3.406-3.427(m,1H),3.572-3.644(m,2H),3.881-3.890(m,1H),4.173(m,2H),4.980-4.987(d,1H),7.007-7.111(m,5H),7.810-7.820(d,1H),8.290(s,1H),8.774-8.782(t,1H).
实施例4：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(3-甲基-2-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-4)的制备
合成方法同实施例1，只是用3-甲基-2-氧代丁酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(3-甲基-2-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-4)(0.24g，77.42％)。MS(m/z)：509.29[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.095(s,6H),1.345-1.360(m,2H),1.920-1.982(m,2H),2.667-2.755(m,2H),2.816-2.825(m,2H),2.990-3.036(m,2H),3.212-3.307(m,4H),3.408-3.486(m,2H),3.572-3.644(m,2H),3.872-3.889(m,1H),4.157-4.175(m,2H),4.971-4.978(d,1H),7.005-7.109(m,5H),7.799-7.810(d,1H),8.291(s,1H),8.756-8.774(t,1H).
实施例5：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(4-甲基-2-氧代戊酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-5)的制备
合成方法同实施例1，只是用4-甲基-2-氧代戊酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(4-甲基-2-氧代戊酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-5)(0.24g，77.42％)。MS(m/z)：523.30[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.921(s,6H),1.326-1.343(m,2H),1.925-1.948(m,2H),2.081-2.103(m,1H),2.610-2.755(m,4H),2.815-2.824(m,2H),2.990-3.036(m,1H),3.223-3.307(m,4H),3.407-3.429(m,1H),3.525-3.642(m,3H),3.870-3.898(m,1H),4.121-4.142(m,2H),4.970-4.977(d,1H),7.003-7.108(m,5H),7.793-7.804(d,1H),8.289(s,1H),8.755-8.773(t,1H).
实施例6：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-6)的制备
合成方法同实施例1，只是用乙醇酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-6)(0.20g，70.10％)。MS(m/z)：469.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.297-1.390(m,2H),1.899-1.912(m,2H),2.682-2.757(m,2H),2.828-2.880(m,3H),3.086-3.122(m,1H),3.305(brs,2H),3.420-3.439(m,2H),3.579-3.677(m,3H),3.894(m,1H),4.083-4.113(m,3H),4.210-4.224(m,1H),4.523(s,1H),4.976(s,1H),7.008-7.099(m,5H),7.771-7.782(m,1H),8.297(s,1H),8.758(s,1H).
实施例7：6-((1-(2-环丙基-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-7)的制备
合成方法同实施例1，只是用2-环丙基-2-羟基丙酸替换2-氧代丙酸，得到6-((1-(2-环丙基-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-7)(0.18g，5.49％)。MS(m/z)：523.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.315-0.345(m,3H),0.398-0.407(m,1H),1.154-1.186(m,2H),1.283(s,3H),1.349(m,2H),1.914(m,2H),1.988(m,1H),2.688-2.755(m,2H),2.828(m,2H),3.032(s,1H),3.244-3.298(m,1H),3.409-3.431(m,1H),3.576-3.644(m,2H),3.883-3.889(m,1H),4.010-4.046(m,1H),4.117(s,1H),4.452(m,2H),4.960-4.967(s,1H),5.044(s,1H),7.007-7.111(m,5H),7.755-7.767(d,1H),8.290(s,1H),8.738-8.756(s,1H).
实施例8：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((7-(3，3-二甲基-2-氧代丁酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-8)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-3代替T-1,用三甲基丙酮酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((7-(3，3-二甲基-2-氧代丁酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-8)(0.28g，89.68％)。MS(m/z)：563.33[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.170-1.181(s,9H),1.514(m,2H),1.597(m,2H),1.704(m,2H),2.313(m,2H),2.665-2.754(m,2H),2.816-2.825(m,2H),3.071(m,1H),3.154(m,1H),3.277-3.309(m,2H),3.309(s,1H),3.392-3.474(m,3H),3.572-3.643(m,2H),3.881-3.889(m,1H),4.404-4.430(m,1H),4.980-4.987(d,1H),7.018-7.100(m,5H),8.049-8.059(m,1H),8.271(s,1H),8.767(s,1H).
实施例9：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((7-(4-甲基-2-氧代戊酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-9)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-3代替T-1,用4-甲基-2-氧代戊酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((7-(4-甲基-2-氧代戊酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-9)(0.21g，67.26％)。MS(m/z)：563.33[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.899-0.919(d,6H),1.522-1.533(m,2H),1.609(brs,2H),1.700(brs,2H),2.054-2.111(m,1H),2.309(brs,2H),2.582-2.604(m,3H),2.716-2.825(m,2H),2.839(s,2H),3.175(m,1H),3.249-3.294(m,3H),3.373-3.455(m,3H),3.643(brs,2H),3.902(brs,1H),4.418(brs,1H),4.994(brs,1H),7.026-7.108(m,5H),8.041-8.062(m,1H),8.284(s,1H),8.759(s,1H).
实施例10：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((7-(3-甲基-2-氧代丁酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-10)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-3代替T-1,用3-甲基-2-氧代丁酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((7-(3-甲基-2-氧代丁酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-10)(0.24g，78.84％)。MS(m/z)：549.31[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.077-1.100(d,6H),1.244-1.267(m,2H),1.525-1.533(m,2H),1.612(brs,2H),1.711(brs,2H),2.321(brs,2H),2.623-2.693(m,1H),2.702-2.793(m,1H),2.825-2.834(m,2H),2.952-3.014(m,1H),3.151(m,1H),3.223-3.242(m,1H),3.286-3.336(m,1H),3.411(brs,1H),3.493(brs,1H),3.582-3.652(brs,3H),3.889-3.898(m,1H),4.428-4.440(m,1H),4.978-4.986(brs,1H),7.016-7.119(m,5H),8.047-8.070(m,1H),8.279(s,1H),8.764(s,1H).
实施例11：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((7-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-11)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-3代替T-1,用N,N-二甲基草氨酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((7-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-11)(0.15g，49.20％)。MS(m/z)：550.31[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.244(m,1H),1.530(m,2H),1.613(m,2H),1.711(m,2H),2.315-2.330(m,2H),2.620-2.623(m,1H),2.693(m,3H),2.740(m,1H),2.900(m,8H),3.148-3.157(m,1H),3.221-3.231(m,1H),3.401-3.410(m,1H),3.475-3.628(m,2H),3.896(m,2H),4.437(m,1H),4.987(brs,1H),7.031-7.237(m,4H),7.962(s，1H),8.064(m,1H),8.284(s,1H),8.770(s,1H)
实施例12：(S)-6-((6-(2-环丙基-2-氧代乙酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-12)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-2代替T-1,用2-环丙基-2-氧代乙酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-6-((6-(2-环丙基-2-氧代乙酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-12)(0.21g，68.85％)。MS(m/z)：533.28[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.848-0.860(m,2H),0.871-0.965(m,1H),1.095-1.108(m,1H),1.245(brs,2H),1.892-1.963(m,2H),2.122-2.179(m,3H),2.285-2.2359(m,2H),2.676-2.745(m,2H),2.813-2.847(m,3H),3.283-3.294(m,2H),3.419(brs,1H),3.618-3.643(m,2H),3.878-3.887(m,1H),4.142-4.155(m,1H),4.303-4.317(m,1H),4.963(s,1H),6.997-7.109(m,5H),7.971-7.982(d,1H),8.267(s,1H),8.735-8.788(m,2H)。
实施例13：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((6-(3，3-二甲基-2-氧代丁酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-13)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-2代替T-1,用三甲基丙酮酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((6-(3，3-二甲基-2-氧代丁酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-13)(0.24g，76.38％)。MS(m/z)：549.31[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.185(s,9H),1.839-2.388(m,8H),2.674-2.745(m,2H),2.817-2.825(m,4H),3.283-3.294(m,1H),3.410(brs,1H),3.617-3.643(m,2H),3.886(brs,1H),4.102-4.142(m,1H),4.313-4.325(m,1H),4.989(brs,1H),7.005-7.110(m,5H),7.992-8.002(d,1H),8.269(s,1H),8.745-8.757(m,2H)。
实施例14：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((6-(4-甲基-2-氧代戊酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-14)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-2代替T-1,用4-甲基-2-氧代戊酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((6-(4-甲基-2-氧代戊酰胺)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-14)(0.24g，76.38％)。MS(m/z)：549.31[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.868-0.879(d,6H),1.235(m,2H),1.872-1.954(m,2H),1.996-2.041(m,1H),2.089-2.167(m,3H),2.282(m,1H),2.346(m,1H),2.662-2.674(m,3H),2.732-2.743(m,1H),2.824(m,2H),3.283-3.327(m,1H),3.301-3.407(m,2H),3.572-3.642(m,2H),3.879-3.887(m,1H),4.095-4.136(m,1H),4.307-4.318(m,1H),4.969-4.974(m,1H),6.994-7.110(m,5H),7.978-7.989(d,1H),8.265(s,1H),8.754-8.790(m,2H)。
实施例15：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((6-(2-羟基乙酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-15)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-2代替T-1,用乙醇酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((6-(2-羟基乙酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-15)(0.17g，59.94％)。MS(m/z)：495.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.168-1.235(m,1H),1.890-1.940(m,2H),2.042-2.086(m,2H),2.158(m,1H),2.288-2.342(m,2H),2.543(m,2H),2.737-2.841(m,4H),3.283-3.327(m,1H),3.415(m,2H),3.663-3.751(m,3H),3.909(m,1H).4.166-4.178(m,1H),4.319(m,1H),5.022(brs,1H),5.375(s,1H),7.017-7.108(m,5H),7.849-7.983(d,2H),8.284(s,1H),8.744(s,1H)。
实施例16：(S)-N1(1上标)-(6-((6-((3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)嘧啶-4-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)-N2，N2-二甲基草酰胺(PT-16)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-2代替T-1,用N,N-二甲基草氨酸替换2-氧代丙酸，得到(S)-N1-(6-((6-((3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)嘧啶-4-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)-N2，N2-二甲基草酰胺(PT-16)(0.26g，84.77％)。MS(m/z)：536.29[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.971-2.050(m,4H),2.199-2.238(m,1H),2.298(m,1H),2.396(m,1H),2.475-2.504(m,1H),2.668-2.696(m,1H),2.727-2.755(m,1H),2.815-2.873(m,5H),2.937(s,3H),3.290-3.340(m,3H),3.414-3.435(m,1H).3.575-3.643(m,2H),3.881-3.890(m,1H),4.105-4.144(m,1H),4.310(brs,1H),4.965-4.973(d,1H),7.003-7.109(m,5H),7.974-7.985(d,1H),8.269(s,1H),8.742(s,1H),8.816-8.828(d,1H)。
实施例17：N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((6-(2-羟基丙酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-17)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-2代替T-1,用DL-乳酸替换2-氧代丙酸，得到N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-((6-(2-羟基丙酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-17)(0.20g，69.01％)。MS(m/z)：509.28[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.177(d,3H),1.234-1.302(m,1H),1.872-1.950(m,2H),2.000-2.080(m,2H),2.141-2.179(m,1H),2.284-2.341(m,3H),2.465(m,1H),2.564(m,2H),2.711-2.975(m,5H),3.411(brs,1H).3.879-3.921(m,2H),4.101-4.142(m,1H),4.312-4.324(m,1H),5.050(brs,1H),5.378-5.386(d,1H),7.003-7.115(m,5H),7.791-7.805(d,1H),7.975-7.985(d,1H),8.292(s,1H),8.746(brs,1H)。
实施例18：6-((1-(2-环丙基-2-氧代乙酰基)-3，3-二氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-18)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-5代替T-1，用2-环丙基-2-羰基乙酸替换2-氧代丙酸，得到6-((1-(2-环丙基-2-氧代乙酰基)-3，3-二氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-18)(0.15g，43.76％)。MS(m/z)：543.42[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.075-1.205(m,5H),1.550-1.654(m,1H),1.966-2.002(m,1H),2.243-2.322(m,1H),2.664-2.766(m,3H),2.794-2.834(m,2H),2.882(s,1H),3.125-3.321(m,1H),3.410-3.440(m,2H),3.605-3.626(m,2H),3.826-3.907(m,2H),4.25-4.515(m,1H),4.997(d,2H),7.001-7.214(m,5H),8.083-8.096(d,1H),8.306(s,1H),8.826(t,1H).
实施例19：6-((6-(2-环丙基-2-羟基丙酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-19)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-2代替T-1,用2-环丙基-2-羟基丙酸替换2-氧代丙酸，得到6-((6-(2-环丙基-2-羟基丙酰胺基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-19)(0.14g，39.83％)。MS(m/z)：549.62[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.142(s,1H),0.244-0.311(m,3H),1.062-1.097(m,1H),1.244-1.248(m,3H),1.867-2.083(m,4H),2.158(m,1H),2.281-2.341(m,2H),2.465(m,1H),2.564(m,2H),2.669-2.737(m,2H),2.822(m,2H),3.285(m,1H),3.411(m,1H),3.575-3.644(m,2H),3.881-3.888(m,1H),4.077-4.117(m,1H),4.308-4.320(m,1H),4.915-4.920(d,1H),4.979(s,1H),7.001-7.095(m,5H),7.634-7.647(d,1H),7.974-7.987(d,1H),8.267(s,1H),8.751(s,1H)。
实施例20：6-((1-(2-环丙基-2-氧代乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-20)的制备
合成方法同实施例1，只是用T-4代替T-1，用2-环丙基-2-羰基乙酸替换2-氧代丙酸，得到6-((1-(2-环丙基-2-氧代乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PT-20)(0.25g，72.93％)。MS(m/z)：507.11[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.107-1.231(m,5H),1.543-1.806(m,2H),2.011(m,1H),2.221(m,1H),2.688-2.834(m,5H),3.325-3.412(m,4H),3.601-3.619(m,3H),3.889(m,1H),4.444-4.624(m,2H),4.978(s,1H),7.014-7.169(m,5H),8.144(d,1H),8.295-8.326(d,1H),8.794(t,1H).
实施例21-67：
根据制备例1及实施例1-20的方法，选择对应的原料合成化合物21-67，其结构和质谱信号分别如下：
效果试验例1
1.细胞实验方法
实验用人急性单核细胞白血病细胞MV4；11(上海细胞库)培养所需完全培养基为IMDM(Cat NO.12440-053，gibco)补加10％血清FBS(Cat NO.SA311.02，cellmax)。细胞于37℃，5％CO2培养箱中培养。实验试剂包括二甲亚砜(购自天津市科密欧化学试剂有限公司)。MTT，(THIAZOLYL BLUE TETRAZOLIUM BROMIDE，CAS.NO.298-93-1，VWR)。试验用对照物GSK-3326595通过自制或商业购买获得。受试物密封于4℃储存。
将受试物以二甲亚砜作为溶媒，充分溶解受试物及阳性对照物，配制成浓度为5×10-2mol/L储存液。将受试物储存液均置于-20℃存放。以完全培养基作为稀释液，梯度稀释受试物为不同浓度备用。在96孔培养板中，分别加入相应的不同浓度的受试物100μL/孔，每个受试物设置8个浓度，每个浓度设置3个复孔。以只加细胞悬液不含受试物及溶媒的孔作为对照孔。以只加完全培养基不加细胞悬液孔作为空白孔。加入100μL/孔(2×103细胞数/孔)人急性单核细胞白血病细胞MV4；11完全培养基悬液，于37℃，5％CO2培养箱中培养。第六天，加入MTT 20μL/孔，于37℃，5％CO2培养箱中培养4h，弃掉上清液，加入二甲亚砜150μL/孔，震荡混匀，酶标仪550nm检测OD值。根据公式计算抑制率，抑制率＝(受试物孔OD-空白孔OD)/(对照孔OD-空白孔OD)*100％，结果见表1。
2.酶学实验方法
利用放射性同位素FlashPlate技术，在PRMT5上检测受试物的IC50。
受试化合物分别用二甲亚砜溶解后，加入Echo384孔板并稀释到所需浓度，用Echo550仪器从稀释好的Echo384孔板中转移受试物到384孔反应板，阴性对照和阳性对照均转移二甲亚砜。将PRMT5加入1倍反应缓冲液(1倍反应缓冲液包括10mM Tris-HCl,pH8.0；0.01％Tween-20；1mM DTT)，形成1.67倍酶溶液(酶浓度为5nM)。将多肽底物和[3H]-SAM加入1倍反应缓冲液，形成2.5倍底物溶液(底物终浓度分别为100nM和250nM)。向384孔反应板孔中加入15uL/孔的1.67倍酶溶液。对于无酶活对照孔，用15uL的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1min，室温下孵育15min。向384孔反应板每孔中加入10uL的2.5倍底物溶液。1000rpm离心1min。25℃反应60min。向384孔反应板每孔中加入5uL的反应终止液终止反应(反应终止液为125uM的cold SAM溶液)。从试验板中每孔取25uL转移到Flashplate中，在室温下放置1h。然后用0.1％的Tween-20溶液洗Flashpate板3次。用MicroBeta 2读数。把数据转化成抑制率数据。其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100。用XLFit excel add-inversion 5.4.0.8拟合IC50值。拟合公式:Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
表1本发明化合物及阳性对照药的细胞学和酶学效果试验数据
注：-代表没有检测。
酶学和细胞筛选结果显示，本发明化合物与阳性对照药GSK-3326595(专利申请WO2014100719第208个化合物)相比，更显著抑制PRMT5活性且对MV4；11有较强的增殖抑制作用。
效果试验例2：体内药效试验
试验用雌性NOD-SCID小鼠，SPF级4-5周龄，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。小鼠接种细胞前一天腹腔注射环磷酰胺，剂量为100mg/kg。小鼠前肢腋部皮下接种人急性单核细胞白血病细胞MV4；11(1X107/0.1ml/只)，建立皮下移植瘤模型。待肿瘤体积长至约110mm3(接种后第12天)时,将小鼠按肿瘤体积均衡分组，每组5只，分别为溶媒对照组、受试药物组。受试药物组给药剂量设为100mg/kg，给药容积为10mL/kg，给药频次为BID，每周测量2次瘤径，记录数据。连续给药10天，第22天试验结束，剥瘤称量瘤重。
ˉˉ
根据公式计算体重增长率、瘤体积和瘤重抑制率，体重增长率＝X(Wi-W0)/XW0*100，其中Wi表示各实验组某只鼠第n天体重，W0为各实验组某只鼠开始给药时体重；瘤体积(V)＝1/2*a*b2，其中a和b分别表示肿瘤长短经；瘤重抑制率＝(溶媒对照组-受试药物组)/溶媒对照组*100％。
表2本发明化合物及阳性对照药的MV；411体内试验数据
注：与溶媒对照组比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
MV4；11体内药效试验结果显示，本发明化合物有明显的抑瘤活性，且明显优于阳性对照药GSK3326595。
Claims (32)
1.一种如式(I)所示化合物，及其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，Y为：
Z选自
其中R11选自-C1-6烷基或-H，
X选自下列连接片段：
A环选自取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的4-10元杂环烷基、取代或未取代的饱和4-12元桥环基、取代或未取代的饱和4-12元杂桥环基、取代或未取代的饱和单螺环基、取代或未取代的饱和杂单螺环基、取代或未取代的饱和稠环基、取代或未取代的饱和杂稠环基；其中，与R9相连的N原子与嘧啶环相连；
所述饱和单螺环基和饱和杂单螺环基的环原子数选自3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环，其中每个环的计数均包括了螺原子；
所述饱和稠环基和饱和杂稠环基选自5元/5元、5元/6元或6元/6元环，其中每个环的计数均包括了共用原子；
所述“取代”是指取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、羰基、羧基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基中的一个或多个；
所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10每次出现时各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、羰基、叠氮基、氧代基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷酯基、C1-6烷基氨基、C1-6酰胺基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、C3-10环烷基酰胺基、C3-10环氧烷基酰胺基、5-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C3-10环烷基、5-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基所取代；当R4、R5的其中一个为氧代基时，则另外一个不存在；当R6、R7的其中一个为氧代基时，则另外一个不存在；所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
R3位于四氢异喹啉环的任意可取代位置，n为0、1、2、3、4、5或6；
所述R8独立选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、羰基、叠氮基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷酯基、C1-6烷基氨基、-NR12R13、C1-6酰胺基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、C3-10环烷基酰胺基、C3-10环氧烷基酰胺基、5-10元杂环烷基、5-10元杂环烷基氨基、C6-14芳基、C6-14芳基氨基、5-10元杂芳环基、5-10元杂芳环基氨基，其中，所述C3-10环烷基、5-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-10元杂芳环基可独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基所取代；R12、R13各自独立地选自C1-6烷基；
其中，上述杂环烷基、杂芳环基、杂单螺环基、杂桥环基、杂稠环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
2.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于具有如式(II)所示结构：
3.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于具有如式(III)所示结构：
4.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：A环选自取代或未取代的C5-7环烷基、取代或未取代的4-7元杂环烷基、取代或未取代的饱和4-10元桥环基、取代或未取代的饱和4-10元杂桥环基、取代或未取代的饱和单螺环基和取代或未取代的饱和杂单螺环基。
5.如权利要求2所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：A环选自取代或未取代的C5-7环烷基、取代或未取代的4-7元杂环烷基、取代或未取代的饱和4-10元桥环基、取代或未取代的饱和4-10元杂桥环基、取代或未取代的饱和单螺环基和取代或未取代的饱和杂单螺环基。
6.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：A环选自取代或未取代的C5-7环烷基、取代或未取代的4-7元杂环烷基、取代或未取代的饱和4-10元桥环基、取代或未取代的饱和4-10元杂桥环基、取代或未取代的饱和单螺环基和取代或未取代的饱和杂单螺环基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：A环选自取代或未取代的4-6元杂环烷基、取代或未取代的饱和4元/4元或4元/6元单螺环基、取代或未取代的饱和4元/4元或4元/6元杂单螺环基。
8.如权利要求1-6任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述A环定义中的杂环烷基、杂桥环基、杂单螺环基的杂原子为N或O原子，杂原子数量为1个。
9.如权利要求8所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述A环定义中的杂环烷基、杂桥环基、杂单螺环基的杂原子为N原子，杂原子数量为1个。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述A环定义中“取代”是指取代基选自卤素或C1-6烷基。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：X选自
A环为取代或未取代的4-10元杂环烷基、取代或未取代的饱和4-12元杂桥环基、取代或未取代的饱和杂单螺环基、取代或未取代的饱和杂稠环基，且A环上与
相连的为杂原子。
12.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述A环上与
相连的杂原子为N原子。
13.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：X选自
A环为取代或未取代的饱和4元/4元或4元/6元单螺环基。
14.如权利要求1-6任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R8独立地选自-H、
15.如权利要求7所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R8独立地选自-H、
16.如权利要求10所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R8独立地选自-H、
17.如权利要求11所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R8独立地选自-H、
18.如权利要求13所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R8独立地选自-H、
19.如权利要求1-6任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：X独立地选自取代或未取代的
所述取代的位置在上述基团的环上任意位置，所述取代的取代基选自-F、-Cl、-CH3或-OH，所述取代基数量选自1、2或3。
20.如权利要求1-6任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：X独立地选自
21.如权利要求1-6任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
22.如权利要求7所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
23.如权利要求10所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
24.如权利要求11所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
25.如权利要求13所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
26.如权利要求14所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
27.如权利要求15-18任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
28.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于具有如下结构：
29.一种药用组合物，其特征在于包含权利要求1-28中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
30.如权利要求1-28中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或权利要求29的药物组合物在制备PRMT5抑制剂药物中的用途。
31.如权利要求1-28中任一项所述的化合物或其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或权利要求29的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
32.如权利要求31所述的用途，其特征在于：所述癌症选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、脑癌、垂体腺瘤，黑素瘤、表皮样癌、T细胞淋巴瘤、慢性和急性白血病。
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