JP5542445B2 - ３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノン誘導体およびその用途 - Google Patents

３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノン誘導体およびその用途 Download PDF

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Description

本発明は、３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノン誘導体及びその用途に関し、また、この化合物の調製方法およびこの化合物の中間体に関する。
以下は背景資料として提供されているに過ぎず、本発明の従来技術とは考えられない。
現在、２−ジヒドロインドリノンのような小分子化合物の多くは、プロテインキナーゼ阻害剤として鑑定されようと試みたが、例えば、腫瘍、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成、眼疾患、関節リウマチその他炎症疾患、免疫疾患、動脈硬化のような心臓血管疾患や多種の腎臓病などの種々の異常キナーゼ活性に関連する疾患の治療に広く用いられている。その中、インジルビン類化合物（特許文献１、特許文献２）、３−メチレンピロール−２−ジヒドロインドリノン類化合物（特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６）、３−ピロロシクロペンチリデン−２−ジヒドロインドリノン類化合物（特許文献７）、およびその他の２−ジヒドロインドリノン類化合物（特許文献８）などが、いずれも癌治療のためのキナーゼ阻害剤として記載されていた。
哺乳動物細胞は類似的な分子メカニズムを有し、細胞周期にわたって細胞の増殖、分化および死亡を調節する。その中、たんぱく質のリン酸化は、膜貫通または細胞内シグナル伝達の主な作用メカニズムで、細胞循環を調節・制御する作用を有する一方、プロテインキナーゼ（ＰＫｓ）およびプロテインホスファターゼにより制御される。プロテインキナーゼは、現在まで知られている最も大きなプロテインファミリーで、キナーゼのいずれも非常に保守的な触媒コアと多様な調節・制御モデルを持っている。プロテインキナーゼの作用は、ＡＴＰのγリン酸基をそれらの基質における所定のアミノ酸残基に転移させるものである。上記キナーゼは、それらのアミノ酸残基の特異性によって４種類に分けられているが、そのうち、プロテインセリン・スレオニンキナーゼ（ＳＴＫｓ）とプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）が主な２種類である。真核生物においては、細胞表面の受容体と細胞核内の転写系との間に物理的な区切りおよび距離があり、細胞外信号は受容体を介してあるプロテインキナーゼのカスケードシステムの作用に影響を与え、多段階のたんぱく質のリン酸化を経て、最後に転写因子の活性を変更し、遺伝子の転写を活性化または阻害する。そのうち、プロテインチロシンキナーゼとプロテインセリン・スレオニンキナーゼは、正常細胞のシグナル伝達メカニズムにおいて重要な作用を果たし、それらの異常発現は、例えば、腫瘍、動脈硬化、乾癬や炎症反応等の多くの疾患を引き起こすことになるので、それらのキナーゼの活性を調節・制御し、生理バランスを回復させるのは、新たな治療手段として期待されることができる。
チロシンキナーゼファミリーは、膜貫通受容体（受容体型チロシンキナーゼ；ＲＴＫｓ）やサイトプラストの形（非受容体型チロシンキナーゼ；ＣＴＫｓ）で広く細胞シグナル伝達に参与する。ヒト遺伝子群においては、プロテインキナーゼ群は３０種類のチロシンキナーゼファミリーが含まれ、全部で９０種類の異なるプロテインチロシンキナーゼが含まれ、そのうちの５８種類は受容体型チロシンキナーゼである。チロシンキナーゼについての更なる詳細な検討は、非特許文献１を参照することができ、いずれの図面も含めてその全文を全体として提出し、援用により本文に組み込まれている。受容体型チロシンキナーゼは、サイトプラスト領域を有する膜貫通タンパクであり、細胞外領域は配位子構造域で、配位子は可溶性または膜結合型のポリペプチドまたはプロテイン類ホルモンであり、インスリンや多種の成長因子を含む。細胞内領域はプロテインチロシンキナーゼによる触媒部位で、自己リン酸化の箇所を有し、その内在する触媒活性が配位子と結合する際に活性化される。このような受容体には、主にＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）、ＦＧＦＲ（繊維芽細胞成長因子受容体）などがある。最も重要な下流信号のカスケード反応はＲＴＫｓにより活性化され、その中にはＥＲＫ／ＭＡＰＫ信号経路、ＰＩ−３キナーゼ−ＡＫＴ信号経路およびＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号経路を含む。ＰＴＫｓは、それらの異なる伝達経路における相互間の信号通信全体を維持し、最終に遺伝子の転写を調節・制御する。また、その他のカスケード反応も用いられてもよい。非受容体ＰＴＫｓは調節メカニズムが大きく異なっており、膜貫通受容体との物理的作用により、さらに細胞外信号応答に参与する(非特許文献２)。
多くの細胞内信号タンパク（例えば、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ２、Ｓｒｃ、Ｃｂｌ、ホスホリパーゼＣｇ、ホスホイノシチド３−キナーゼ［ＰＩ−３ ｋｉｎａｓｅ］など）においては、それらのリン酸化されたチロシン残基が、接合箇所としてリン酸化チロシンの結合領域に存在している。細胞膜における上記活性化された複合物は最初の信号カスケード反応を促進する。それは、下流信号および生物効果に重要な役割を果たしている。受容体は触媒活性がないと、非受容体ＰＴＫｓと互いにカップリングし、非共有結合により受容体サブユニットのサイトプラスト領域と「二重受容体」を形成することができる。最も重要な下流信号カスケードはＲＴＫｓにより活性化され、その中には、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ信号経路、ＰＩ−３キナーゼ−ＡＫＴ信号経路およびＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号経路が含まれている。ＰＴＫｓはそれらの異なる伝達経路における相互間の信号通信全体を維持し、最終に遺伝子の転写を調節・制御する。また、その他のカスケード反応も用いられてもよい。例えば、インスリン受容体（ＩｎｓＲ）はアデニリルシクラーゼのシグナル伝達系を利用し、ｃＡＭＰ依存のセリン−スレオニン特異的プロテインキナーゼを活性化させる。
非受容体型チロシンキナーゼ（ＣＴＫｓ）は調節メカニズムが大きく異なっており、膜貫通受容体（例えば、ホルモン、細胞因子や成長因子受容体）との物理的作用により、細胞外信号応答に参与する。細胞周期の所定の段階において、それらの受容体は細胞外の配位子や細胞接着成分と結合すると活性化される。
正常細胞においては、活性化されたＲＴＫｓが速やかに内在化され、細胞表面から離れて変性して、酵素活性が阻害される。これにより、信号カスケード反応の活性化が一時的なもので、細胞は適時に未刺激状態に回復可能になることが確保される。しかし、例えば、一つのアミノ酸の置換や複数のアミノ酸の損失、または信号阻害や自己制御メカニズムの調節不良のような構造の変更により、キナーゼおよびその触媒領域が活性化状態に維持されつづけることが多い。多くの疾患は、このような突然変異によるＰＴＫｓの持続活性化やＰＴＫｓ錯誤発現または過度発現に関わっている。悪性腫瘍の分子の特徴付けの期間において、例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｒｅｔ、Ｋｉｔ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦ１／２／３、ＦＧＦＲ１／２／３などの半分近くの知られているＰＴＫｓは、突然変異または過度発現の状況が存在していることが発見された。しかも、臨床研究から、チロシンキナーゼの過度発現や調節不良は、腫瘍患者の予後および症状の予測に重要な参考価値（非特許文献３）があることが分かる。以上のように、チロシンキナーゼは生理自体調節に対して非常に重要なものであり、遺伝子の突然変異／転位によりＰＴＫｓが異常または過度発現になり、疾患を引き起こすようになるので、それらの酵素の作動剤または拮抗剤を使用して治療することができる。
潜在的な遺伝子変更にしても異常受容体の存在にしても、それぞれの疾患表現型（例えば癌）を有し、そして、細胞周期および細胞内外信号伝達、例えば、傍分泌および自己分泌伝達に関わっている。成長因子（例えば、ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ）受容体および成長因子の過度発現は、腫瘍細胞の増殖および腫瘍血管形成や転移を引き起こすことが多い。
血管形成（angiogenesis）とは、既存の血管に新たな血管系が増殖することです。正常の血管形成はただ、ある短時間に、例えば、生殖、傷癒合等の特定の生理過程において存在する。それに対し、異常な血管形成は、腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症などの悪性疾患の病理学的表現の一つである。Ｆｏｌｋｍａｎは、大量の臨床実践および実験累積に基づき、腫瘍は形成早期段階において新生血管が足りないので、直径が２〜３ｎｍに過ぎず、細胞個数が１００万個を超えないが、腫瘍細胞が分泌した腫瘍血管形成因子（Ｔｕｍｏｒ−ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ；ＴＡＦ）を介して血管形成期へ引導し、十分な酸素および養分を取得した限り、急速に成長することができる、という腫瘍成長が血管形成に依存する仮説を提出した（非特許文献４）。これにより、ＴＡＦ遮断に基づく抗血管形成を新たな腫瘍治療手段とすることができる。
腫瘍細胞は互いに関連や調節・制御し合う多種の血管形成因子を分泌することができ、そのうち、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は中心的存在で、現在まで知られている活性が最も強く、特殊性が最も高い血管形成因子であり、その他の血管形成因子はほとんど、ＶＥＧＦの発現を強化させることにより血管形成の作用（非特許文献５）を発揮する。ＶＥＧＦは、例えば肺、脾、腎、肝などの体内の多種の組織、及びほとんどの腫瘍細胞において発現がある。ＶＥＧＦの発現は多種の要素に調節・制御されるが、酸素不足は今まで発見されたＶＥＧＦ発現を促進する最も強い要素であり、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、角化細胞成長因子（ＫＧＦ）、胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−６やＮＯなどもＶＥＧＦの発現を促進できるが、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＩＬ−１０やＩＬ−１２などがＶＥＧＦの発現を阻害でき、また、癌遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃや癌阻害遺伝子ｖＨＬ、ｐ５３の突然変異はいずれもＶＥＧＦの発現（非特許文献６）を増加させることが可能である。
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）としては、現在、ＶＥＧＦＲ−１／Ｆｌｔ−１、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４の３種類が知られている。そのうち、ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２は特異に血管内皮細胞において発現があり、血管形成に密接につながっている。ＶＥＧＦＲはチロシンキナーゼ受容体ファミリーに属し、サイトプラスト領域を持つ膜貫通タンパクであり、その発現はＶＥＧＦに誘発される。正常の人体組織の低いレベルの発現に比べて、ほとんどの悪性腫瘍においてはＶＥＧＦおよびその受容体（ＶＥＧＦＲ）の高発現が示され、そしてＶＥＧＦＲは血管内皮細胞に発現されるだけでなく、腫瘍細胞にも発現されるので、傍分泌の他に、自己分泌経路もあり、すなわち、血管内皮細胞特異性の有糸***促進物質として、悪性腫瘍細胞にＶＥＧＦが分泌されて隣接の基質血管内皮細胞ＶＥＧＦ受容体に作用し、血管内皮細胞の***、増殖を促進し、腫瘍血管形成を誘発するとともに、血管透過性を向上して腫瘍成長転移を促進し、直接に腫瘍細胞に作用し、腫瘍細胞成長を刺激することが考えられる（非特許文献７及びその援用文献を参照）。
ＰＫｓの突然変異、信号タンパクのクロストークは腫瘍を引き起こす病理原因であるが、同様に、その他の疾患を引き起こすことも可能である。若干な免疫不全症において、非受容体型チロシンの突然変異的失活、例えば、ＪＡＫ３の失活によりひどい複合免疫不全症を引き起こす（非特許文献８、非特許文献９）ことが認められる。Ｂｒｕｔｏｎプロテインチロシンキナーゼ（ＢＴＫ ｏｒ ＢＰＫ、ＡＴＫ）はＳｒｃファミリーに属し、Ｂ細胞の発育成熟に必要なチロシンキナーゼの一つであり、Ｂｔｋ遺伝子の突然変異は先天性無γグロブリン血症を引き起こすことが可能である（非特許文献１０、非特許文献１１）。ＰＴＫは中枢神経系においても重要な生理作用を有し、その異常も対応する疾患を引き起こすことができ、例えば、ＡＤにおいて、老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ）が神経調節タンパク−１（ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ−１）およびＥｒｂＢ４の免疫反応性につながっている（非特許文献１２、非特許文献１３）。インスリン様成長因子（ＩＧＦｓ）およびその調節タンパクは心血管系による分泌からきたもので、これらの因子の調節異常は冠動脈粥状硬化および再狭窄の発症・進展を引き起こすことができる。ＩＧＦｓは特異性膜受容体の仲介で作用し、そのうち、ＩＧＦ受容体Ｉ型はチロシンキナーゼ活性を有し、動脈粥状硬化損傷部位の平滑筋細胞、炎症性細胞および動脈内皮細胞に出現する（非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６）。血管内皮成長因子およびその受容体が関節リウマチの多種の細胞内に発現するとともに、関節リウマチ病理的血管形成過程における要となる因子である（非特許文献１７）。Ｊａｋ２は細胞質非受容体型チロシンキナーゼであるが、ＪＡＫ２遺伝子の突然変異は少なくとも３種類の疾患（非特許文献１８、非特許文献１９）、つまり、真性赤血球増多症（ＰＶ）、特発性骨髄繊維症（ＩＭＦ）、本態性血小板増多症（ＥＴ）及び幾つかの他の典型的でない骨髓増殖性疾患（ＭＰＤ）を引き起こす。繊維芽細胞成長因子受容体の領域にわたる突然変異は、最も多く見られる遺伝性小人症、すなわち、骨軟骨異形成症を引き起こす（非特許文献２０）。
さらに、例えば、インスリン非依存性糖尿病や末梢神経疾患などの多くの疾患はＰＴＫ信号の欠乏に関わっているが、対応する信号の伝達を強めることにより症状を有効に改善することができる（非特許文献２１）。その他の若干の血管形成に関連する疾患、例えば、ある心臓血管疾患に対して、阻害より血管形成を刺激する方がより一層有効である。
分子生物学の研究の進みにつれて、分子レベルで細胞シグナル伝達に対して成長因子の機能を調節することおよび腫瘍誘発遺伝子を調節・制御することは、細胞増殖阻害および腫瘍治療の有効な手段である。この手段は、正常でないシグナルパスの効果を弱め、腫瘍成長を阻止するとともに、腫瘍細胞を死亡させることもできる。今まで、原腫瘍遺伝子の半分がプロテインコードでＰＴＫ構造を有し、リン酸化および脱リン酸化により細胞シグナル伝達に参与し、それに、腫瘍発生過程において、変異または過度発現したＰＴＫは正常細胞を癌細胞に転換させるとともに、腫瘍細胞の成長および有糸***を促進することが認められた。
それに、悪性腫瘍の成長および転移は、十分な養分を供給し続けるために周囲の新生血管を通る必要がある。腫瘍の血管生成の過程は、だいたい、血管前期と血管期の二段階に分けられ、二段階の転化は血管形成スイッチ（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｓｗｉｔｃｈ）と呼ばれる。腫瘍細胞が脈管増殖表現型を生成することに変換することは、腫瘍悪化過程において重要な作用がある。周囲には血管形成がない場合、腫瘍細胞は十分な養分が得られないとともに代謝物も***できなく、主に細胞周囲に散布している酸素や栄養物質に頼って生存し、腫瘍が直径１〜２ｍｍまでしか成長できないが、一旦に脈管増殖表現型に変換すると、血管のない腫瘍は自分の血液における栄養により速やかに成長できるとともに、これらの悪性細胞は、例えば、内皮細胞などの他の細胞の表現型変更を起こし、さらに新たな血管の形成を促進することができる。血管形成因子は血管形成スイッチを調節・制御し、内皮細胞の遊走、増殖および形態変化を引き起こし、腫瘍血管を生成し、そして、現在まで知られているすべての血管形成因子は、主にＰＴＫｓの配位子、例えばＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＰＤ−ＥＣＧＦなどである（非特許文献２２）。そのため、チロシンキナーゼ阻害剤を抗血管形成物質として使用し、腫瘍血管形成を阻止することも悪性腫瘍成長を制御する有効な手段である。
チロシンキナーゼは細胞の腫瘍誘発的転化過程において重要な作用を有し、腫瘍の発生および進展と直接または間接な関係を有するため、チロシンキナーゼ阻害剤を腫瘍の治療に適用することが特に適宜である。
セリン・スレオニンキナーゼ（ＳＴＫｓ）は、プロテインセリンとスレオニン残基のリン酸化を特異的に触媒する、１種のキナーゼファミリーである。ＳＴＫｓは、僅か数種類のＳＴＫ型受容体キナーゼがあるにもかかわらず、非受容体ＰＴＫｓと同様に細胞内において主な位置を占めている。ＳＴＫｓは最も多く見られるサイトゾルキナーゼであり、すなわち、キナーゼは細胞質の細胞小器官と細胞骨格内ではなく細胞質部分において機能し、さらに細胞の内部生化に影響を与え、常にＰＴＫ事件に対する下流反応とされる。それとともに、ＳＴＫは発信過程に参与でき、これにより、ＤＮＡ合成および後で細胞増殖を起こす有糸***を誘発する。さらに、ＳＴＫｓは例えば、乳管癌（非特許文献２３）などの多種の腫瘍につながっている。
上述したように、ＰＴＫｓおよびＳＴＫｓは、腫瘍を含む宿主の病理状況につながることが明らかである。ＰＫｓにつながる他の病理状況は、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成・再狭窄、眼疾患、関節リウマチやその他の炎症疾患、免疫疾患、動脈硬化などの心臓血管疾患、および多種の腎病が含まれる（これらに限定せず）。
現在、ＰＫ阻害剤としての２−ジヒドロインドリノン類小分子化合物を鑑定しようと試みていたが、例えば、インジルビン類化合物（特許文献１、特許文献２）、３−メチレンピロール−２−ジヒドロインドリノン類化合物（特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６）、３−ピロロシクロペンチリデン−２−ジヒドロインドリノン類化合物（特許文献７）およびその他の２−ジヒドロインドリノン類化合物（特許文献８）などは、いずれも腫瘍治療に用いられるＳＴＫおよび／またはＰＴＫ阻害剤として記載されている。
国際公開第２００１/０３７８１９号パンフレット 国際公開第２００２/０９２０７９号パンフレット 米国特許第６６４２２５１号明細書 国際公開第２００１/０６０８１４号パンフレット 国際公開第２００３/０３５００９号パンフレット 国際公開第２００５/０５３６８６号パンフレット 国際公開第２００５/０１６８７５号パンフレット 国際公開第２０００/０１２０８４号パンフレット
Ｍａｎｎｉｎｇ Ｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９８：１９１２ Ｇｒｏｓｉｏｓ ｋ，ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ，２００３，２８：６７９ Ｍａｄｈｕｓｕｄａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２００４，３７：６１８ Ｆｏｌｋｍａｎ Ｊ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９７１，２８５：１１８２ Ｚｈａｎｇ ＱＸ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ，１９９７，６７：１４７ Ｎｅｕｆｅｌｄ Ｇ，ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ，１９９９，１３：９ 李容、国外医学・生理、病理科学と臨床分冊、２００２、２２:４７５ Ｌｅｏｎａｒｄ ＷＪ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ,２００１， １：２００ Ｌｅｏｎａｒｄ ＷＪ，Ｉｎｔ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ，２００１，７３：２７１ Ｃｈｅｎｇ Ｇ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ,１９９４，９１：８１５２ Ｍａａｓ Ａ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９，１６２：６５２６ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ＳＳ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２００３，２６：１１９ Ｃｈａｕｄｈｕｒｙ ＡＲ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ,２００３，６２：４２ Ｂａｙｅｓ−ｇｅｎｉｓ Ａ， ｅｔ ａｌ， Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ， ２０００， ８６：１２５ Ｂａｙｅｓ−ｇｅｎｉｓ Ａ， ｅｔ ａｌ， Ａｒｔｈｅｒｉｏ Ｔｈｒｏｍｂ ａｎｄ Ｖａｓｃｕ Ｂｉｏｌ， ２００１， ２１：３３５ Ｃｈｅ ＷＹ， ｅｔ ａｌ， Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ， ２００２， ９０：１２２２ Ｄｅ Ｂａｎｄｔ Ｍ， ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００３， １７１２：４８５３ Ｓｐｉｖａｋ ＪＬ， Ｂｌｏｏｄ， ２００２，１００：４２７２ Ｔｈｉｅｌｅ Ｊ， ｅｔ ａｌ， Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２００４， １１１：１５５ Ｓｈｉａｎｇ Ｒ， ｅｔ ａｌ, Ｃｅｌｌ， １９９４， ７８： ３３５ Ｈｕｎｔｅｒ Ｔ， Ｃｅｌｌ， ２０００， １００：１１１ Ｂｅｒｇｅｒｓ Ｇ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ， ２００３， ３：４０１ Ｃａｎｃｅ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， １９９３， ５５， ５７１
本発明は、プロテインキナーゼの活性に対して調節作用を有するとともに、腫瘍細胞増殖に対して阻害能力を有することを示す新たな２−ジヒドロインドリノン類誘導体に関する。また、本発明は公開化合物の調製方法およびその中間体に関する。
ここで、互いに交換して用いられる用語である「２−ジヒドロインドリノン」、「２−ヒドロキシインドール」および「２−オキソインドール」とは、以下の化学構造を有する分子である。
Figure 0005542445
「ピロロシクロへキシリデン」とは、以下の化学構造を有する分子である。
Figure 0005542445
「３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノン」とは、式（Ｉ）で示される一般式構造を有する化合物である。
「ピロロシクロヘキサノン」とは、式（ＩＩ）で示される一般式構造を有する化合物である。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の生物有効性や性質を保留する塩を示す。このような塩は、
（１）酸と塩を形成し、親化合物の遊離塩基と無機酸または有機酸との反応により得られるものであり、無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸や過塩素酸等があり（これらに限定せず）、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サチリル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸やマロン酸などがある（これらに限定せず）こと、
（２）親化合物における酸性プロトンを金属イオンに置き換え、または、有機塩基と配位化合して生成された塩であり、金属イオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンやアルミニウムイオンがあり、有機塩基としては、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどがあること、
を含む。
「医薬組成物」とは、ここで記載されている１種若しくは多種の化合物、または、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びその他の化学成分であり、例えば、薬学的に許容されるキャリアと賦形剤との混合物である。医薬組成物は、化合物が生体に対する投与を促進するためのものである。
「薬学的に許容されるキャリア」とは、生体に顕著な刺激を与えたり、投与される化合物の生物活性および性質を妨げたりすることがないキャリアまたは希釈剤である。
「賦形剤」とは、化合物の投与をさらに簡便にするように医薬組成物に加える不活性物質である。賦形剤の実例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多種の糖類および多種のでんぷん、セルロース誘導体、グルチン、植物油やポリエチレングリコールが含まれる（これらに限定せず）。
１． 化学
Ａ． 一般的な構造特徴
本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物に関し、
Figure 0005542445
ただし、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素含有脂環式基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲンアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ５が、水素、アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ６が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１７）−ＣＨ（Ｒ１８）−ＣＲ１９（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２０）Ｚであり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアリーロキシ基であり、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基やヘテロアリール基から選ばれるものであり、または、Ｒ８およびＲ９が合わせて複素環を形成し、
Ｒ１０が、ヒドロキシル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素、アルキル基やアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ１１とＲ１２がこれらに連結される窒素原子と合わせて複素環を形成し、
Ｒ１３が、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、
Ｒ１４が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１５が、水素またはアルキル基であり、
Ｒ１６が、ヒドロキシル基、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ８Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ８または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここで、Ｒａが置換されていないアルキル基、ハロゲン化アルキル基またはアリールアルキル基であり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立して水素またはアルキル基から選ばれるものであり、
Ｚが、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎおよびｒがそれぞれ独立して１、２、３または４である。
特に説明しない限り、明細書および請求の範囲に用いられる以下の用語は下記の意味を有している。
「アルキル基」は、炭素数１〜２０の飽和脂肪族炭化水素基を表し、直鎖および分岐鎖の基を含む（本願に言及された数の範囲、例えば「１〜２０」は、この基、ここではアルキル基のものであるが、１個、２個、３個など、２０個までの炭素原子を有してよい。）。炭素数１〜４のアルキル基は低級アルキル基と呼ばれる。低級アルキル基に置換基がない場合、置換されていない低級アルキル基と呼ばれる。アルキル基は、より好ましくは、炭素数１〜１０の中ぐらいの大きさのアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。最も好ましくは、炭素数１〜４の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルやｔ−ブチルなどである。アルキル基は置換されても置換されていなくてもよい。置換されたアルキル基の場合、この置換基は１個または複数個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１または２個の置換基が最も好ましい。それは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、ヘテロアリール基、複素含有脂環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれるものが好ましく、ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が以上と同様に定義される。
「シクロアルキル基」は、環を構成する原子が炭素原子のみからなる単環または縮合環（「縮合」とは、系における一つの環が系におけるその他の環と隣接する一対の炭原子を共有することである。）基であり、ここで、１個または複数個の環は完全に連結しているπ電子系を有しないが、シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロへキサン、アダマンタン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンがある（これらに限定せず）。シクロアルキル基は置換されても置換されていなくてもよい。置換された場合、置換基としては、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素含有脂環式基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、あリールメルカプト基、シアノ基、ハロゲン、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｃ−カルボキシル基、Ｏ−カルボキシル基、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、ニトロ基、アミノ基および−ＮＲ８Ｒ９から選ばれる１個または複数個の基が好ましく、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。
「アリール基」は、環を構成する原子が炭素原子のみからなり、炭素数１〜１２の単環または縮合多環の基を表し、完全に共役しているπ電子系を有する。アリール基の非制限的例としては、フェニル、ナフチルおよびアントリルがある。アリール基は置換されても置換されていなくてもよい。置換された場合、置換基は１個または複数個が好ましく、１個、２個または３個がより好ましく、１個または２個がさらに好ましく、それぞれ独立して低級アルキル基、トリハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、メルカプト基、（低級アルキル基）チオ基、シアノ基、アシル基、チオアシル基、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｏ−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、ニトロ基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれ、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。好ましいアリール基は、選択的に１個または２個の置換基で置換され、置換基がそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル基、トリハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、Ｎ−アミド基、単あるいはジアルキルアミノ、カルボキシル基またはＮ−スルホンアミド基から選ばれる。
「ヘテロアリール基」は、環原子数５〜１２の単環または縮合環基であり、１個、２個、３個または４個のＮ、ＯまたはＳから選ばれる環ヘテロ原子を有し、その他の環原子がＣで、それに完全に共役しているπ電子系を有するものである。置換されていないヘテロアリール基の非制限的例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チオゾール、ピラゾール、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジンおよびカルバゾールがある。ヘテロアリール基は置換されても置換されていなくてもよい。置換された場合、置換基としては１個または複数個が好ましく、１個、２個または３個がより好ましく、１個または２個がさらに好ましく、それぞれ独立して低級アルキル基、トリハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、メルカプト基、（低級アルキル基）チオ基、シアノ基、アシル基、チオアシル基、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｏ−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、ニトロ基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＮＲ８Ｒ９から選ばれ、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。好ましいヘテロアリール基は、選択的に１個または２個の置換基で置換され、置換基がそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル基、トリハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、Ｎ−アミド基、単あるいはジアルキルアミノ、カルボキシル基またはＮ−スルホンアミド基から選ばれる。
「複素含有脂環式基」は、単環または縮合環基を表し、環において５〜９個の環原子を有し、そのうち、１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である。）から選ばれるヘテロ原子で、他の環原子がＣである。これらの環は１本または複数本の二重結合を有してもよいが、完全に共役していたπ電子系を有しない。置換されていない複素含有脂環式基の非制限的例としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピぺラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などがある。複素含有脂環式基は置換されても置換されていなくてもよい。置換された場合、置換基は１個または複数個が好ましく、１個、２個または３個がより好ましく、１個または２個がさらに好ましく、それぞれ独立して低級アルキル基、トリハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、メルカプト基、（低級アルキル基）チオ基、シアノ基、アシル基、チオアシル基、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｏ−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、ニトロ基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｒ８Ｓ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＮＲ８Ｒ９から選ばれ、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。好ましくは、複素含有脂環式基は選択的に１個または２個の置換基で置換され、置換基がそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル基、トリハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、Ｎ−アミド基、単あるいはジアルキルアミノ、カルボキシル基またはＮ−スルホンアミド基から選ばれる。
「複素環基」は、環原子数３〜８の飽和環状基であり、そのうち１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である。）から選ばれるヘテロ原子で、その他の環原子がＣである。複素環の１個または２個のＣ原子は選択的にカルボニルに置換されてもよい。複素環基の環は選択的にそれぞれ独立して１個、２個または３個の置換基で置換されてもよく、置換基が低級アルキル基（選択的に１個または２個の置換基で置換され、置換基がそれぞれ独立してカルボキシル基またはエステル基から選ばれる。）、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ、単アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒはアルキル基である。）および−（ＣＨ２）ｎＹから選ばれ、ただしＹは複素含有脂環式基または上記と同様に定義されるＲ１０であり、ｎは０〜２の整数である。
より具体的には、「複素環基」という用語は、テトラヒドロピラニル基、ピペリジノ基、ピぺラジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシドおよびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、複素環基は選択的に１個または２個の置換基で置換され、置換基がそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基またはエステル基で置換された低級アルキル基、複素含有脂環式基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシル基、モノあるいはジアルキルアミノ基、および複素含有脂環式基から選ばれ；ただし、複素含有脂環式基の非制限的例としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピぺラジノ基などがある。置換された複素環基の非限定的例としては、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、４−エトキシカルボニルピぺラジノ基、３−オキソピぺラジノ基、２−イミダゾリノン、２−ピロリドン、テトラヒドロピリミジン−２−オンおよびその誘導体が挙げられる。
「ヒドロキシル基」は、−ＯＨ基を表す。
「アルコキシ基」は、−Ｏ−（未置換のアルキル基）および−Ｏ−（未置換のシクロアルキル基）を表す。代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アリーロキシ基」は、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基を表す。代表的な例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなどおよびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
「メルカプト基」は、−ＳＨ基を表す。
「アシル基」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’基を表し、ここで、Ｒ’は水素、未置換の低級アルキル基、トリハロゲンメチル基、未置換のシクロアルキル基、選択的に１個または複数個、好ましくは１個、２個または３個の未置換の低級アルキル基、トリハロゲンメチル基、未置換の低級アルコキシ基、ハロゲンおよび−ＮＲ８Ｒ９基から選ばれる置換基で置換されたアリール基（ここで、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。）、選択的に１個または複数個、好ましくは１個、２個または３個の未置換の低級アルキル基、トリハロゲンメチル基、未置換の低級アルコキシ基、ハロゲンおよび−ＮＲ８Ｒ９基から選ばれる置換基で置換されたヘテロアリール基（環炭原子によって結合する。）、及び選択的に１個または複数個、好ましくは１個、２個または３個の未置換の低級アルキル基、トリハロゲンメチル基、未置換の低級アルコキシ基、ハロゲンおよび−ＮＲ８Ｒ９基から選ばれる置換基で置換された複素含有脂環式基（環炭原子によって結合する。）から選ばれる基であり、代表的なアシル基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれるが、これに限定されない。
「チオアシル基」は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ’基を表し、ただし、Ｒ’が以上と同様に定義される。
「エステル基」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’基を表し、ただし、Ｒ’が以上と同様に定義されるが、Ｒ’が水素であることはできない。
「アセチル」は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を表す。
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
「トリハロゲンメチル基」は−ＣＸ３基を表し、ただし、Ｘが以上のように定義されたハロゲンである。
「シアノ基」は−ＣＮ基を表す。
「Ｓ−スルホンアミド基」は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基を表し、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。
「Ｎ−スルホンアミド基」は−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９基を表し、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。
「Ｏ−カルバモイル」は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基を表し、ただし、Ｒ１１およびＲ１２が以上と同様に定義される。
「Ｎ−カルバモイル」はＲ８ＯＣ（Ｏ） ＮＲ９−基を表し、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。
「Ｏ−チオカルバモイル」は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２基を表し、ただし、Ｒ１１およびＲ１２が以上と同様に定義される。
「Ｎ−チオカルバモイル」はＲ８ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−基を表し、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。
「アミノ」は−ＮＨ２基を表す。
「Ｃ−アミド基」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基を表し、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。
「Ｎ−アミド基」はＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−基を表し、ただし、Ｒ８およびＲ９が以上と同様に定義される。
「ニトロ基」は−ＮＯ２基を表す。
「ハロゲン化アルキル基」はアルキル基を表し、以上のように定義された低級アルキル基が好ましく、１個または複数個の同一又は異なるハロゲン原子で置換され、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などがある。
「ハロゲンアルコキシ基」はアルコキシ基を表し、以上のように定義された−Ｏ−アルキル基が好ましく、ただし、アルキル基が１個または複数個の同一又は異なるハロゲン原子で置換され、好ましくはトリハロゲン化メトキシ基、例えば−ＯＣＦ３である。
「アリールアルキル基」はアルキル基を表し、以上のように定義された低級アルキル基が好ましく、以上のように定義されたアリール基で置換され、例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルおよびその誘導体がある。
「ヘテロアリールアルキル基」はアルキル基を表し、以上のように定義された低級アルキル基が好ましく、ヘテロアリール基で置換され、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなどおよびその誘導体がある。
「単アルキルアミノ」は−ＮＨＲ基を表し、ここでＲが以上のように定義されたアルキル基または未置換のシクロアルキル基であり、例えばメチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、シクロへキシルアミノなどがある。
「ジアルキルアミノ」は−ＮＲＲ基を表し、ここでそれぞれのＲが独立して以上のように定義されたアルキル基または未置換のシクロアルキル基であり、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルシクロへキシルアミノなどがある。
「ピぺラジノ基」とは、以下の化学構造を有する基である。
Figure 0005542445
「モルホリノ基」とは、以下の化学構造を有する基である。
Figure 0005542445
「ピペリジノ基」とは、以下の化学構造を有する基である。
Figure 0005542445
「ピロリジノ基」とは、以下の化学構造を有する基である。
Figure 0005542445
「選択」または「選択的に」とは、その後で記述された事象や状況が生じてもよいが必ず発生する必要はないことを意味し、この説明にはこの事象や状況が生じる場合、および生じない場合を含む。例えば、「ヘテロアリール基が選択的に１個または２個の置換基で置換された。」とは、ヘテロアリール基の置換基が１個であってもよいが、必ず１個である必要はないと意味し、この説明には、ヘテロアリール基が１個の置換基で置換された場合とヘテロアリール基が２個の置換基で置換された場合が含まれる。
Ｂ． 好ましい構造特徴
本発明に係る好ましい式（Ｉ）の構造を有する化合物については、
そのうち、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素含有脂環式基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル基、トリハロゲンメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、トリハロゲン化メトキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル基、トリハロゲンメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ５が、水素、アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ６が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６または−ＮＨＣＨ（Ｒ１８）−ＣＲ１９（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２０）Ｚであり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアリーロキシ基であり、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成し、
Ｒ１０が、ヒドロキシル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素、アルキル基またはアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ１１とＲ１２がこれらに連結される窒素原子と合わせて複素環を形成し、
Ｒ１３が、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、
Ｒ１４が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１５が、水素またはアルキル基であり、
Ｒ１６が、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立して水素またはアルキル基から選ばれるものであり、
Ｚが、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎが、１、２、３または４であり、
ｒが、１、２または３である。
Ｃ． 最も好ましい構造特徴
本発明に係る最も好ましい式（Ｉ）の構造を有する化合物については、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素、ハロゲンまたはアルキル基であることは本発明の好ましい特徴であり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、トリハロゲン化メトキシ基、ニトロ基、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であることは本発明の好ましい特徴であり、ここで、Ｒ７はヒドロキシル基、アルコキシ基またはアリーロキシ基が好ましく、Ｒ１１およびＲ１２は水素、アルキル基またはアリール基で、あるいはＲ１１とＲ１２がこれらに連結される窒素原子と合わせて複素環を形成することが好ましく、
Ｒ５がメチルであることは本発明の好ましい特徴であり、
Ｒ６がヒドロキシル基、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６または−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＲ８Ｒ９であることは本発明の好ましい特徴であり、ここで、ｒが１、２または３であり、Ｒ１５は水素またはアルキル基が好ましく、Ｒ８およびＲ９は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成することが好ましく、Ｒ１６はヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基または−ＮＲ８Ｒ９が好ましく、ここで、−ＮＲ８Ｒ９は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリノ基、ピぺラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、Ｎ−メチル−ピぺラジノ基、Ｎ−メチル−シクロへキシルアミノ、１，４’−ジピペリジン−１’−イル、２−（ピロリジン−１−メチル）−ピロリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル等が好ましい。
２． 合成及びコンビナトリアルライブラリ
Ａ． コンビナトリアルライブラリ
本発明の一つの側面は、式（ＩＩＩ）の２−ヒドロキシインドールと式（ＩＩ）のピロロシクロヘキサノンとが反応して式（Ｉ）の構造を有する化合物を形成するコンビナトリアルライブラリである。
Figure 0005542445
 ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が一般的な構造（Ａ）に解明された意味を有する。
ここで用いられる「コンビナトリアルライブラリ」とは、多次元マトリックスの化合物において、１次元の一つの化合物がその他のそれぞれの次元の化合物と反応して形成された化合物全体である。本発明において、前記マトリックスは２次元のもので、１次元は本発明のすべての２−ヒドロキシインドール類を表し、また２次元目は本発明のすべてのピロロシクロヘキサノンを表す。それぞれの２−ヒドロキシインドールがそれぞれのピロロシクロヘキサノンと反応し、式（Ｉ）に示すような３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノン化合物を形成してもよい。この方法で形成されたすべての３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノン化合物は本発明の範囲にある。若干の２−ヒドロキシインドールとすべてのピロロシクロヘキサノンとの反応、すべての２−ヒドロキシインドールと若干のピロロシクロヘキサノンとの反応、若干の２−ヒドロキシインドールと若干のピロロシクロヘキサノンとの反応により形成されたより小さいコンビナトリアルライブラリも、本発明の範囲に含まれる。
以上のコンビナトリアルライブラリにおける２−ヒドロキシインドールとしては、２−ヒドロキシインドール自体および置換された２−ヒドロキシインドールから選ばれるものが好ましく、例えば、５−フルオロ−２−ジヒドロインドリノン、５−クロロ−２−ジヒドロインドリノン、５−ブロモ−２−ジヒドロインドリノン、５−ヒドロキシ−２−ジヒドロインドリノン、５−メチル−２−ジヒドロインドリノン、５−エチル−２−ジヒドロインドリノン、５−ｎ−ブチル−２−ジヒドロインドリノン、５−メトキシ−２−ジヒドロインドリノン、５−トリフルオロメトキシ−２−ジヒドロインドリノン、５−エトキシ−２−ジヒドロインドリノン、５−ニトロ−２−ジヒドロインドリノン、５−アミノ−２−ジヒドロインドリノン、５−アセチル−２−ジヒドロインドリノン、５−アセチルアミノ−２−ジヒドロインドリノン、５−ｐ−フルオロベンゼンアミノスルホニル−２−ジヒドロインドリノン、５−アミノスルホニル−２−ジヒドロインドリノン、５−イソプロピルアミノスルホニル−２−ジヒドロインドリノン、５−ジメチルアミノスルホニル−２−ジヒドロインドリノン、５−トリフルオロメチル−２−ジヒドロインドリノン、５−カルボキシ−２−ジヒドロインドリノン、メチル−５−カルボキシレート−２−ジヒドロインドリノン、６−フルオロ−２−ジヒドロインドール、７−フルオロ−２−ジヒドロインドール、６−メトキシ−２−ジヒドロインドリノン、６−メチル−２−ジヒドロインドリノン、６−クロロ−２−ジヒドロインドリノン、４−フルオロ−２−ジヒドロインドリノン、４−メチル−２−ジヒドロインドリノン、４−メチル−５−クロロ−２−ジヒドロインドリノン、５，７−ジメチル−２−ジヒドロインドリノンが挙げられるが、これらに限定されない。
以上のコンビナトリアルライブラリにおけるピロロシクロヘキサノンとしては、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、エチル−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール、２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、３−（１，４’−ジピペリジン−１’−カルボニル）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−７（４Ｈ）−オン、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７（４Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７（４Ｈ）−オン、Ｎ−［２−（２−ピリジニル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから選ばれるのが好ましいが、これらに限定されない。
Ｂ． 一般的な合成方法
（１）中間体式（ＩＩ）
本発明に係る中間体式（ＩＩ）のピロロシクロヘキサノンは、以下の経路により合成されるものである。まず、６−アミノ−５−オキソヘキサン酸塩酸塩（Ｓ１）とエチルアセトアセテートとがリン酸二水素ナトリウム水溶液において還流反応し、置換されたピロール（Ｓ２）を生成し、次に、ポリリン酸（ＰＰＡ）を反応溶媒とし、五酸化二リン（Ｐ２Ｏ５）を脱水剤として、７０℃で反応してエチル−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｓ３）を生成した後、１ｍｏｌ／ＬのＬｉＯＨの水溶液において加水分解して２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）が得られ、最後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として、縮合剤存在の条件の下で、Ｈ−Ｒ６と室温で２４時間反応して式（ＩＩ）のピロロシクロヘキサノンが得られる。
Figure 0005542445
本発明に係る式（ＩＩ）の構造を有する中間体については、
そのうち、
Ｒ５が、水素、アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ６がヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６、−ＮＲ８Ｒ９または−ＮＨＣＨ（Ｒ１８）−ＣＲ１９（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２０）Ｚであり、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成し、
Ｒ１４が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１５が、水素またはアルキル基であり、
Ｒ１６が、ヒドロキシル基、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立して水素またはアルキル基から選ばれるものであり、
Ｚが、アリール基、ヘテロアリール基、複素環または−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｒが２または３である。
上記した中間体としては、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６、−ＮＲ８Ｒ９または−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＲ８Ｒ９で、またはＲ６がエトキシ（式（Ｓ３））、またはＲ６がヒドロキシ（式（Ｓ４））であり、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成し、
Ｒ１５が水素またはアルキル基であり、
Ｒ１６がヒドロキシル基、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロアリール基であり、
ｒが２または３であるものが好ましい。
縮合剤は、限定されていないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１．３．５−トリアジン（ＤＣＭＴ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が含まれ、そのうち、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔが好ましい。
上記反応は室温で行われ、反応温度は２０℃〜２５℃が好ましい。
（２）式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）の３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノンを合成するための方法（Ａ）を提供する。この方法は、触媒の存在の下で、式（ＩＩＩ）の２−ヒドロキシインドールと式（ＩＩ）のピロロシクロヘキサノンを溶媒において反応させることを含み、ただし、それぞれの置換基が一般的な構造（Ａ）に記載されたようなものであり、好ましくは、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素、ハロゲンまたはアルキル基であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、トリハロゲン化メトキシ基、ニトロ基、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６または−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ７が、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアリーロキシ基であり、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素、アルキル基またはアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ１１とＲ１２がこれらに連結される窒素原子と合わせて複素環を形成し、
Ｒ１５が水素またはアルキル基であり、
Ｒ１６が、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｒが、１、２または３である。
Figure 0005542445
この反応は、触媒存在の下で行ってもよく、ここで、触媒はルイス酸であり、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｎＣｌ４、ＳｎＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＴｉＣｌ４が含まれるが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施態様において、上記ルイス酸はＴｉＣｌ４が好ましい。
上記反応が行われる溶媒は非プロトン性溶媒である。「非プロトン性溶媒」とは、分子中に移動的プロトンがない溶媒であり、この溶媒はさらに、非プロトン性極性溶媒と非極性溶媒に分けられる。「非プロトン性極性溶媒」は、分子中にプロトンがないことを特徴とし、水に比べてほぼ酸性がないし、両性特徴もないが、弱いプロトン受取傾向および程度が異なる水素結合形成能力があるものであり、例えば、アミド類、ケトン類、ニトリル類、ジメチルスルホキシド、ピリジンが含まれるが、これらに限定されない。「非極性溶媒」は、酸塩基性質がなく、又は、酸塩基性が極めて弱く、自体にはプロトン移動過程がなく、溶質の酸と塩基が溶媒中に反応する際に、溶媒分子が反応に参与しないものであり、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい実施態様において、上記溶媒は非プロトン性極性溶媒であり、ピリジンが好ましい。
上記反応は室温より高い温度で行われる。この温度は、一般に５０℃〜１５０℃であり、８５℃〜１２０℃が好ましく、１００℃〜１１０℃が最も好ましい。
上記反応の反応時間は１時間〜２０時間であり、好ましくは５時間〜１３時間であり、最も好ましくは８時間〜１０時間である。
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノンを合成するための他の方法（Ｂ）を提供する。この方法は、まず、上記方法（Ａ）の反応条件にしたがって、式（ＩＩＩ）の２−ヒドロキシインドールと２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）の反応により、式（ＩＶ）で示されるような構造の化合物を得た後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として、縮合剤の存在の下で、Ｈ−Ｒ６と室温で２４時間反応する。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は方法（Ａ）で示されるように定義される。
Figure 0005542445
上記反応の縮合剤は、限定されていないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１．３．５−トリアジン（ＤＣＭＴ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が含まれ、そのうち、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔが好ましい。
なお、本発明に係る化合物Ｓ１はこの分野においてすでに提出された文献報告、例えば、Ｌａｒｔｉｌｌｏｔ， Ｓｅｒｇｅ． ｅｔ ａｌ， Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ， １９６４， ４：７８３、ＭａｃＧｅｅ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｅｄ， １９７７， １７：３１、Ｅｖａｎｓ ＤＡ， ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ， １９７８， １７：７５３、およびこれらが援用した関連文献を参照して調製されることができる。式ＨＮＲ８Ｒ９、ＨＮ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６およびＨ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＲ８Ｒ９は、市販のアミン、またはこの分野においてすでに提出された文献報告およびその類似的な方法を参照して調製できるもので、例えば、特許ＧＢ ２７６０１２、ＵＳ １７９００９６、ＣＡ ９７５３６４、ＰＣＴ ＷＯ２００２０６６４６３などおよびそれが援用した関連文献。本発明による合成方法（Ａ）に係る中間体式（ＩＩＩ）の２−ヒドロキシインドールは、市販のもの、またはこの分野においてすでに提出された文献報告およびその類似的な方法を参照して調製できるもので、例えば、「Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」第２版， Ｓ． Ｃｏｆｆｅｙ，第ＩＶ巻Ａ部， １９７３， ｐｐ． ４４８−４５０、Ｇａｓｓｍａｎ ＰＧ， ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ， １９７７， ４２：１３４０、Ｗｒｉｇｈｔ ＷＢ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， １９５６， ７８：２２ｌ、Ｋｉｓｔｅｎｅｖａ， ＭＳ． Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｂｓｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍｉｉ， １９５６， ２６：２２５１、Ｂｅｃｋｅｔｔ ＡＨ， ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９６８， ２４：６０９３、Ｗａｌｋｅｒ ＧＮ， Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， １９５５， ７７：３８４４、Ｐｒｏｔｉｖａ Ｍ， ｅｔ ａｌ， Ｃｏｌｌｅｃｔ Ｃｚｅｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ， １９７９， ４４：２１０８、ＭｃＥｖｏｙ ＦＪ， ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ， １９７３， ３８：３３５０、Ｓｉｍｅｔ Ｌ， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ， １９６３， ２８：３５８０、Ｗｉｅｌａｎｄ Ｔ， ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ， １９６３， ９６：２５３、米国特許ＵＳ３８８２２３６、４００６１６１および４１６００３２、中国特許ＣＮ２００４１００６７９０４．２およびそれらが援用した関連文献である。
さらに、本発明の化合物を生成するための他の合成経路も使用でき、本願による実施例は制限的ではなく例示するものに過ぎないことは、業者が理解すべきである。
３． 生物学的評価
本発明の更なる態様は、生体におけるプロテインキナーゼ関連疾患を治療するための医薬組成物の調製における、本発明の化合物またはその塩の用途である。ここで、上記プロテインキナーゼ関連疾患としては、受容体型チロシンキナーゼ関連疾患、非受容体型チロシンキナーゼ関連疾患、またはセリン・スレオニンキナーゼ関連疾患から選ばれるものが好ましい。または、上記プロテインキナーゼ関連疾患としては、血管内皮成長因子受容体関連疾患、上皮成長因子受容体関連疾患、血小板由来成長因子受容体関連疾患、インスリン様成長因子受容体関連疾患、または胎児肝臓キナーゼ関連疾患から選ばれるものが好ましい。または、上記プロテインキナーゼ関連疾患としては、扁平上皮癌、星細胞腫、カポジ肉腫、膠芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳管癌、神経膠腫、結腸・直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、泌尿・生殖管癌、膵臓癌や胃腸癌から選ばれるものが好ましい。または、上記プロテインキナーゼ関連疾患としては、糖尿病、過増殖性疾患、血管形成、炎症性疾患、免疫性疾患、あるいは心臓・血管疾患から選ばれるものが好ましい。上記生体は哺乳動物またはヒトである。また、本発明は生体におけるプロテインキナーゼ関連疾患を治療するための医薬組成物に関し、本発明に係る化合物または塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む。
３．１ 酵素活性試験
酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）は、チロシンキナーゼ活性の存在の検出および測定に用いられることができる。ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ−β、ｃ−Ｋｉｔなどのチロシンキナーゼは、ＡＴＰとビオチン標識で標識された基質ペプチドとのリン酸化反応を触媒するもので、酵素活性を阻害するとこの反応が阻害される。ＥＬＩＳＡ法測定原理に基づき、ビオチン標識を有するリン酸化基質ペプチドをストレプトアビジンでコートされた酵素標識プレートに結合させ、抗リン酸化基質ペプチドモノクロン抗体でこれと特異的に反応させて、西洋ワサビのペルオキシダーゼで標識されたヒツジ抗マウス抗体と結合させ、ＴＭＢ液を加えて発色させ、Ａ４５０−Ａ６３０の差を測定することによって、検体の異なる濃度でＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ−β、ｃ−Ｋｉｔなどのチロシンキナーゼ活性に対する阻害を測定する。そのため、この方法によれば、本発明に係る化合物の上記チロシンキナーゼ活性に対する作用を測定でき、そして、この分野に熟知された方法によれば、その他のプロテインキナーゼに対して類似的な測定方法を使用することができる。
３．２ 腫瘍細胞増殖活性阻害の試験
細胞増殖阻害の測定方法としては、通常のＭＴＴ法が採用される。生細胞ミトコンドリアにおけるデヒドロゲナーゼは、黄色い３−（４，５−ジメチルチオゾール−２）−２，５−ジフェニルテトラゾールブロマイド（ＭＴＴ）を青紫色の水に溶解されないホルマザン（Ｆｏｒｍａｚａｎ）に還元させることができ、ホルマザンの量は酵素標識プレートリーダにより５７０ｎｍでの吸収値（ＯＤ値）を測定することによって求められるので、ホルマザンの生成量は一般に生細胞数と比例関係にあるため、ＯＤ値によって生細胞数を推測し、医薬品の細胞阻害能または殺細胞能を把握することができる。この測定方法は、異なる本発明に係る化合物の１種または多種の癌細胞増殖に対する阻害能の測定に用いられることができ、この分野に熟知された方法によれば、いずれの癌細胞に対しても類似的な測定方法を使用することができる。
以下、当業者が本発明をより明らかに理解して実施できるために、調製例および実施例が挙げられているが、本発明の範囲の制限と理解されるべきではなく、単に例示および代表的なものに過ぎない。
合成実施例
実施例１：２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）
Figure 0005542445
ステップ１
６−アミノ−５−オキソヘキサン酸塩酸塩（Ｓ１）２２．４４ｇ（０．１２ｍｏｌ）（Ｌａｒｔｉｌｌｏｔ， Ｓｅｒｇｅ． ｅｔ ａｌ， Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ， １９６４， ４：７８３）をリン酸二水素ナトリウムバッファー約６．１Ｌ（リン酸二水素ナトリウム固体３００ｇを水６Ｌに溶解させ、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６．５程度まで調整した。）に溶解させ、エチルアセトアセテート１６．１２ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、昇温し、半時間還流反応させ、冷却した後に反応液をＮａ２ＣＯ３でｐＨ８程度まで調整し、クロロホルム１００ｍｌで１回抽出し、水相を６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸でｐＨ１程度まで調整し、大量の褐色固体を析出させ、ろ過し、真空乾燥して固体の４−（４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酪酸（Ｓ２）２０．２９ｇ（収率７１％）を得た。
1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.89(s, 1H, -COOH), 10.90(s, 1H, -NH-1), 6.38(s, 1H, pyrrole-2), 4.14(q, 2H,-CH 2 CH3), 2.56(t, 2H, -CH 2 CH2CH2COOH), 2.36(s, 3H, -CH3-5), 2.18(t, 2H, -CH2CH2 CH 2 -COOH), 1.71(m, 2H, -CH2 CH 2 CH2COOH), 1.25(t, 3H, -CH2 CH 3 ).
ステップ２
ポリリン酸１４２ｇに五酸化二リン７．１ｇを加え、７０℃で３０分間攪拌し、４−（４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酪酸（Ｓ２）６．３ｇ（０．０２６ｍｏｌ）を加え、同温度で攪拌を続けて４８時間反応した後、氷水に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８程度まで調整し、酢酸エチルで抽出した。水と飽和ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後、濃縮して飽和状態まで大部分の酢酸エチルを除去し、−５℃で低温結晶析出させ、ろ過し、真空乾燥して白色固体のエチル−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｓ３）３．５ｇ（６１％）を得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.23(s, 1H, -NH-1), 4.30(q, 2H,-CH 2 CH3), 3.00(t, 2H, -CH2-4), 2.59(s, 3H, -CH3-2), 2.50(t, 2H, -CH2-6), 2.12(m, 2H, -CH2-5), 1.36(t, 3H, -CH2 CH 3 );
ESI-MS: 222.1 [M+H]+; 220.1 [M-H]-.
ステップ３
ＬｉＯＨ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）２５ｍｌにエチル−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｓ３）１．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４８時間反応した後、氷水に注ぎ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１〜２まで調整し、大量の固体を析出させ、ろ過して水洗し、真空乾燥して標題化合物０．６４ｇ（７４％）を灰色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(bs, 2H, -NH-1, -COOH), 2.87(t, 2H, -CH2-4), 2.42(s, 3H, -CH3-2) , 2.34(t, 2H, -CH2-6), 1.98(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 194.1 [M+H]+.
実施例２：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）
Figure 0005542445
２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ０．１６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ０．２４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミノ０．２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、室温で２０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２−エチレンジアミン０．２４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水と飽和ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後、濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶離液：塩化メチレン:甲醇＝３０:１）に供し、標題化合物０．２３ｇ（７９％）を白色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.67(s, 1H, -NH-1), 6.41(s, 1H, -CONH-), 3.46(bs, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 2.93(t, 2H, -CH2-4), 2.64~2.59(m, 6H, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.58(s, 3H, -CH3-2), 2.49(t, 2H, -CH2-6), 2.16(m, 2H, -CH2-5), 1.04(s, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 292.2 [M+H]+, 314.2[M+Na]+ ; 290.3 [M-H]-.
実施例３：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−２）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール０．１３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、反応液を直接濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶離液：塩化メチレン:甲醇＝１０:１）に供し、標題化合物０．２０ｇ（８５％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84(s, 1H, -NH-1), 7.17(t, 1H, -CONH-), 4.69(t, 1H, -OH), 3.48(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.28(q, 2H, -CH 2 OH), 2.79(t, 2H, -CH2-4), 2.34~2.31(m, 5H, -CH3-2, -CH2-6), 1.97(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 237.1 [M+H]+, 259.1[M+Na]+.
実施例４：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−３）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エチレンジアミン０．１９ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２１ｇ（８０％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.80(s, 1H, -NH-1), 6.17(s, 1H, -CONH-), 3.51(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 2.80(t, 2H, -CH2-4), 2.55(t, 2H, -CH2-6), 2.51(s, 3H, -CH3-2), 2.46(t, 2H, -CH 2 N(CH3)2), 2.29(s, 6H, -CH2N(CH 3 )2), 2.09(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 264.1 [M+H]+, 286.2[M+Na]+.
実施例５：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−４）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン０．２１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２３ｇ（８３％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.76(s, 1H, -NH-1), 7.11(s, 1H, -CONH-), 3.50(t, 2H, -CONHCH 2 CH2CH2-), 2.89(t, 2H, -CH2-4), 2.56(s, 3H, -CH3-2), 2.50~2.41(m, 4H, -CH2-6, -CH 2 N(CH3)2), 2.21(s, 6H, -CH2N(CH 3 )2), 2.13(m, 2H, -CH2-5), 1.72(m, 2H, -CONHCH2 CH 2 CH2-);
ESI-MS: 278.2 [M+H]+, 300.1[M+Na]+.
実施例６：Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−５）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミン０．２７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２５ｇ（８２％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.32(bs, 1H, -CONH-), 3.75(t, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.52 (q, 2H, -CONHCH 2 ), 2.93 (t, 2H, -CH2-4), 2.59 (t, 5H, -CH3-2, -CH2-6), 2.53(m, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.16(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 306.2 [M+H]+ .
実施例７：Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−６）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−（ピペリジン−１−イル）−エチルアミン０．２７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２６ｇ（８６％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.21(bs, 1H, -NH-1), 6.47(bs, 1H, -CONH-), 3.48(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 2.93(t, 2H, -CH2-4), 2.58(s, 3H, -CH3-2), 2.51(m, 4H, -CH2-6, -NHCH2 CH 2 N(CH2CH2)2CH2), 2.43(s, 4H, -NHCH2CH2N(CH 2 CH2)2CH2), 2.15(m, 2H, -CH2-5), 1.59(m, 4H, - N(CH2 CH 2 ) 2 CH2), 1.46(m, 2H, - N(CH2CH2)2 CH 2 );
ESI-MS: 304.2 [M+H]+ .
実施例８：Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−７）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−（ピロリジン−１−イル）−エチルアミン０．２４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２１ｇ（７３％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.81(bs, 1H, -NH-1), 6.33 (bs, 1H, -CONH-), 3.55 (q, 2H, -CONHCH 2 ), 2.82 (m, 4H, -CH2-4, -CH 2 N(CH2CH2)2), 2.68(s, 4H, -CH2N(CH 2 CH2)), 2.50(s, 3H, -CH3-2), 2.46(t, 2H, -CH2-6), 2.09(m, 2H, -CH2-5), 1.82(m, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2,);
ESI-MS: 290.1 [M+H]+ ; 312.1 [M+Na]+ .
実施例９：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−８）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と３−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミン０．３０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２７ｇ（８５％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.29(bs, 1H, -NH-1), 6.19(bs, 1H, -CONH-), 3.62(t, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.46(q, 2H, -CONHCH 2 ), 2.93(t, 2H, -CH2-4), 2.57(s, 3H, -CH3-2), 2.48(m, 8H, -CH2-6, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.15(m, 2H, -CH2-5), 1.78 (m, 2H, - CH 2 CH2N(CH2CH2)2O);
ESI-MS: 320.2 [M+H]+ ; 342.2 [M+Na]+ .
実施例１０：Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−９）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン０．２７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２６ｇ（８５％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.98(bs, 1H, -NH-1), 6.95(bs, 1H, -CONH-), 3.52(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 2.90(t, 2H, -CH2-4), 2.55(m, 11H, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2, -CH2-6, -CH3-2), 2.12(m, 2H, -CH2-5), 1.74(m, 2H, -NHCH2 CH 2 CH2-), 1.01(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 306.2 [M+H]+.
実施例１１：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１０）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と３−（ピロリジン−１−イル）−プロピルアミン０．２７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２５ｇ（８２％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.06(bs, 1H, -NH-1), 6.92(bs, 1H, -CONH-), 3.51(q, 2H, -CONHCH 2 ), 2.90(t, 2H, -CH2-4), 2.61(t, 2H, -CH2-6), 2.56(s, 3H, -CH3-2), 2.50(m, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH2)2), 2.13(m, 2H, -CH2-5), 1.76(m, 6H, -CH 2 CH2N(CH2 CH 2 )2);
ESI-MS: 304.2 [M+H]+ ; 326.2 [M+Na]+ .
実施例１２：Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１１）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン０．３３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２６ｇ（７８％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.43(bs, 1H, -NH-1), 6.44(bs, 1H, -CONH-), 3.49(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 2.91(t, 2H, -CH2-4), 2.67(m, 10H, -CH 2 N(CH 2 CH 2 )2NCH3), 2.56(s, 3H, -CH3-2), 2.44(t, 2H, -CH2-6), 2.37(s, 3H, -NCH3), 2.10(m, 2H, -CH2-5), 1.85(m, 2H, -CH2 CH 2 CH2-);
ESI-MS: 333.2 [M+H]+.
実施例１３：Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１２）
Figure 0005542445
２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．１６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ０．２４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミノ０．２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、室温で２０分間攪拌した後、１−アミノ−３−ジエチルアミノ−プロパン−２−オル０．３１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水と飽和ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後、濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶離液：塩化メチレン:甲醇＝３:１）に供し、標題化合物０．２６ｇ（８１％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.09(s, 1H, -NH-1), 6.74(t, 1H, -CONH-), 4.40(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.83(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.58(m, 1H, -CH(OH)-) , 3.26~3.15(m, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 3.00(t, 2H, -CH2-4), 2.56(s, 3H, -CH3-2), 2.46(t, 2H, -CH2-6), 2.15(m, 2H, -CH2-5), 1.44(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 322.2 [M+H]+.
実施例１４：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１３）
Figure 0005542445
実施例１３の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１−アミノ−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オル０．２５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２４ｇ（８２％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.43(s, 1H, -NH-1), 6.23(t, 1H, -CONH-), 3.86(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.69(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.32(m, 1H, -CH(OH)-), 2.93(t, 2H, -CH2-4), 2.58(s, 3H, -CH3-2), 2.49(t, 2H, -CH2-6), 2.40~2.30(m, 8H, -CH 2 N(CH 3 )2), 2.14(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 294.1 [M+H]+.
実施例１５：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１４）
Figure 0005542445
実施例１３の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１−アミノ−３−（モルホリン−４−イル）−プロパン−２−オル０．３４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２７ｇ（８１％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.00(s, 1H, -NH-1), 6.08(s, 1H, -CONH-), 3.94(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.75~3.71(m, 6H, -OH, -CONHCH(H)-, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.33(m, 1H, -CH(OH)-), 2.90(t, 2H, -CH2-4), 2.67(m, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2O), 2.58(s, 3H, -CH3-2), 2.51~2.40(m, 6H, -CH2-6, -CH2N(CH 2 CH2)2O), 2.15(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 336.0 [M+H]+, 358.0[M+Na]+ .
実施例１６：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１５）
Figure 0005542445
実施例１３の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オル０．３０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２６ｇ（８２％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.61(s, 1H, -NH-1), 6.20(s, 1H, -CONH-), 3.92(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.76(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.39(m, 1H, -CH(OH)-), 2.96(t, 2H, -CH2-4), 2.75(m, 3H, alkyl), 2.60~2.46(m, 8H, -CH2-6, -CH3-2, alkyl), 2.20(m, 2H, -CH2-5), 1.84(s, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 CH 2 CH2));
ESI-MS: 320.2[M+H]+, 342.1[M+Na]+ ; 318.2 [M-H]-.
実施例１７：Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１６）
Figure 0005542445
実施例１３の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１−アミノ−３−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オル０．３４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２６ｇ（７８％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.33(s, 1H, -NH-1), 6.11(t, 1H, -CONH-), 3.88(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.68(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.29(m, 1H, -CH(OH)-), 2.92(t, 2H, -CH2-4), 2.63~2.57(m, 5H, -CH 2 N(CH2)5, -CH3-2), 2.49(t, 2H, -CH2-6), 2.36(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2CH2CH2 CH 2 )), 2.17(m, 2H, -CH2-5), 1.58(m, 4H, -N(CH2 CH 2 CH2 CH 2 CH2)), 1.46(m, 2H, -N(CH2CH2 CH 2 CH2CH2));
ESI-MS: 334.2[M+H]+, 356.3[M+Na]+ ; 332.3 [M-H]-.
実施例１８：Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１７）
Figure 0005542445
実施例１３の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１−アミノ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オル０．３６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２５ｇ（７２％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.53(s, 1H, -NH-1), 6.09(s, 1H, -CONH-), 3.93(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.69(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.33(m, 1H, -CH(OH)-), 2.92(t, 2H, -CH2-4), 2.78(bs, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2NCH3), 2.56~2.40(m, 13H, -CH3-2, -CH2N(CH 2 CH 2 )2NCH3, -CH2-6), 2.33(s, 3H, -N(CH2CH2)2NCH 3 ), 2.15(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 349.2 [M+H]+.
実施例１９：Ｎ−［３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１８）
Figure 0005542445
ステップ１
Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル−１）−フタルイミド７．２ｇ（０．０３ｍｏｌ）（Weizmann, M. et al. Bull. soc. chim. 1930, 47:356-61）およびＮ−メチルシクロへキシルアミン６．８ｇ（０．０６ｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌに加え、６時間還流反応し、溶媒を留去して残されたオイル状物に２０％の塩酸６０ｍｌを加え、さらに３時間還流反応した。冷却させた後、ろ過して不溶物を除去し、ろ液を１５ｍｌまで濃縮し、ＮａＯＨ固体でｐＨ１３〜１４まで塩基性にし、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後、濃縮して無色液体１−アミノ−３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−プロパン−２−オル１．７５ｇ（３１％）を得た。
ESI-MS：187.1 [M+H]+.
ステップ２
実施例１３の方法を使用し、２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と１−アミノ−３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−プロパン−２−オル０．３９ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．３０ｇ（８３％）を白色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.91(s, 1H, -NH-1), 6.43(s, 1H, -CONH-), 4.16(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.77(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.47(m, 1H, -CH(OH)-), 2.97~2.87(m, 4H, -CH2-4, -CH(OH)-CH 2 N-), 2.62(s, 3H, -CH3), 2.58(s, 3H, -CH3), 2.48(t, 2H, -CH2-6), 2.18~2.01(m, 4H, -CH2-5, シクロへキシル）, 1.90(d, 2H, シクロへキシル）, 1.71(d, 1H, シクロへキシル）, 1.41~1.22(m, 5H, シクロへキシル）, 1.10(m, 1H, シクロへキシル）;
ESI-MS: 362.3[M+H]+.
実施例２０：２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−１）
Figure 0005542445
２−ヒドロキシインドール０．３７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）および２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をピリジン無水物１５ｍｌに溶解させ、ＴｉＣｌ４０．４ｍｌを加え、１００℃〜１１０℃で攪拌して１０時間反応した後、氷水に注ぎ、大量の固体を析出させ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１〜２まで調整し、ろ過して水洗し、真空乾燥して標題化合物粗製品０．５８ｇ（７２％）を黄褐色固体として得て、ＤＭＦおよび水で再結晶させた後、黄色固体の標題化合物０．４３ｇ（５４％）を得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.64(s, 1H, -NH-1), 12.03(s, 1H, -COOH), 10.91(s, 1H, -NH-1’), 7.63(d, 1H, J=7.56 Hz, H-4’), 7.14(t, 1H, H-6’), 6.99(t, 1H, H-5’), 6.91(d, 1H, J=6.69 Hz, H-7’), 3.12(t, 2H, -CH2-4), 2.92(t, 2H, -CH2-6), 2.53(s, 3H, -CH3-2), 1.94(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 307.2 [M-H]-.
実施例２１：２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）
Figure 0005542445
実施例２０の方法を使用し、反応温度を５０℃〜６０℃として２０時間反応し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．４２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）と２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．３０ｇ（３５％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.68(s, 1H, -NH-1), 12.08(s, 1H, -COOH), 10.93(s, 1H, -NH-1’), 7.45(dd, 1H, J=11.91 Hz, H-4’), 6.97(t, 1H, H-6’), 6.87(t, 1H, H-7’), 3.08(t, 2H, -CH2-4), 2.92(t, 2H, -CH2-6), 2.54(s, 3H, -CH3-2), 1.94(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 325.2 [M-H]-.
実施例２２：２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−３）
Figure 0005542445
実施例２０の方法を使用し、反応温度を１４５℃〜１５０℃とし、反応時間を１時間とし、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．４７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）と２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．２８ｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 14.60(s, 1H, -NH-1), 12.04(s, 1H, -COOH), 11.04(s, 1H, -NH-1’), 7.60(s, 1H, H-4’), 7.42(d, 1H, J=8.5 Hz, H-6’), 6.91(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 3.08(t, 2H, -CH2-4), 2.93(t, 2H, -CH2-6), 2.54(s, 3H, -CH3-2), 1.96(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 341.1 [M-H]-.
実施例２３：２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−４）
Figure 0005542445
実施例２０の方法を使用し、反応温度を８０℃〜９０℃とし、反応時間を１３時間とし、５−メチル−２−ヒドロキシインドール０．４１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）と２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．３９ｇ（４６％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 14.66(s, 1H, -NH-1), 12.03(s, 1H, -COOH), 10.82(s, 1H, -NH-1’), 7.46(s, 1H, H-4’), 6.96(d, 1H, J=7.70 Hz, H-6’), 6.80(d, 1H, J=7.75 Hz, H-7’), 3.10(t, 2H, -CH2-4), 2.93(t, 2H, -CH2-6), 2.53(s, 3H, -CH3-2), 2.32(s, 3H, -CH3-5’), 1.95(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 323.2 [M+H]+ ; 321.1 [M-H]-.
実施例２４：エチル−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｉ−１）
Figure 0005542445
実施例２０の方法を使用し、反応温度を１１５℃〜１２０℃とし、反応時間を６時間とし、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．３９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）とエチル−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｓ３）０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）とを反応させ、反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、直接に塩化メチレンで抽出し、水と飽和ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後、濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶離液：塩化メチレン:酢酸エチル＝４:１）に供し、標題化合物０．２２ｇ（２７％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 14.36(s, 1H, -NH-1), 7.74(s, 1H, -NH-1’), 7.36(d, 1H, J=10.53 Hz, H-4’), 6.86~6.79(m, 2H, H-6’, H-5’), 4.31(q, 2H, -CH 2 CH3), 3.10(t, 2H, -CH2-4), 3.05(t, 2H, -CH2-6), 2.62(s, 3H, -CH3-2), 2.05(m, 2H, -CH2-5), 1.38(t, 3H, -CH2 CH 3 ).
ESI-MS: 355.3 [M+H]+, 377.2 [M+Na]+; 353.2 [M-H]-.
実施例２５：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２）
Figure 0005542445
５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）をピリジン無水物１０ｍｌに溶解させ、ＴｉＣｌ４０．２ｍｌを加え、１００℃〜１１０℃で攪拌して１０時間反応した後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水と飽和ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後、濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶離液：塩化メチレン:甲醇＝３０:１）に供し、標題化合物０．０９ｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.32(s, 1H, -NH-1), 7.70(s, 1H, -NH-1’), 7.36(dd, 1H, J=10.62 Hz, H-4’), 6.91~6.78(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.44(bs, 1H, -CONH-), 3.51(bs, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.11(t, 2H, -CH2-4), 2.97(t, 2H, -CH2-6), 2.62(bs, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.08(m, 2H, -CH2-5), 1.07(bs, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 425.1 [M+H]+.
実施例２６：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１３ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０８ｇ（２６％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 14.25(s, 1H, -NH-1), 8.55(s, 1H, -NH-1’), 7.55(s, 1H, H-4’), 7.10(dd, 1H, J=8.2 Hz, H-6’), 6.81(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 6.48(s, 1H, -CONH-), 3.51(s, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.06(t, 2H, -CH2-4), 2.89(t, 2H, -CH2-6), 2.68(s, 2H, -CONHCH2 CH 2 -), 2.60(m, 7H, -CH3-2, -NHCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 2.03(m, 2H, -CH2-5), 1.05(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 441.1 [M+H]+, 463.3[M+Na]+ ; 439.2 [M-H]-.
実施例２７：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−メチル−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０９ｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.30(s, 1H, -NH-1), 8.11(s, 1H, -NH-1’), 7.42(s, 1H, H-4’), 6.97(d, 1H, J=7.92 Hz, H-6’), 6.80(d, 1H, J=7.83 Hz, H-7’), 6.47(bs, 1H, -CONH-), 3.51(m, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.14(t, 2H, -CH2-4), 2.94(t, 2H, -CH2-6), 2.68~2.57(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.38(s, 3H, -CH3-5’), 2.03(m, 2H, -CH2-5), 1.05(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 421.1 [M+H]+.
実施例２８：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０９ｇ（３２％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.27(s, 1H, -NH-1), 8.06(s, 1H, -NH-1’), 7.62(s, 1H, J=7.71 Hz, H-4’), 7.15(t, 1H, H-6’), 7.04(t, 1H, H-5’), 6.91(d, 1H, J=7.56 Hz, H-7’), 6.46(bs, 1H, -CONH-), 3.51(m, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.15(t, 2H, -CH2-4), 2.93(t, 2H, -CH2-6), 2.67~2.59(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.05(m, 2H, -CH2-5), 1.05(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 407.3 [M+H]+.
実施例２９：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−６）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１３ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−３）０．１８ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０９ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.21(s, 1H, -NH-1), 8.70(s, 1H, -NH-1’), 7.32(d, 1H, J=12.07 Hz, H-4’), 6.87~6.76(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.59(bs, 1H, -CONH-), 3.57(m, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 2.99(t, 2H, -CH2-4), 2.76(t, 2H, -CH2-6), 2.65(s, 2H, -NHCH2 CH 2 N(CH3)2), 2.57(s, 3H, -CH3-2), 2.38(s, 6H, -N(CH 3 )2), 1.94(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 397.3 [M+H]+.
実施例３０：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１３ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−４）０．２０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.25(s, 1H, -NH-1), 7.83(s, 1H, -NH-1’), 7.59(s, 1H, H-4’), 7.12(m, 2H, H-6’, -CONH-), 6.83(d, 1H, J=8.28 Hz, H-7’), 3.54(s, 2H, -CONHCH 2 CH2CH2-), 3.11(s, 2H, -CH2-4), 2.94(s, 2H, -CH2-6), 2.60(s, 3H, -CH3-2), 2.51(s, 2H, -CONHCH2CH2 CH 2 -), 2.28(s, 6H, -N(CH 3 )2), 2.07(m, 2H, -CH2-5), 1.79(bs, 2H, -CONHCH2 CH 2 CH2-);
ESI-MS: 427.2 [M+H]+.
実施例３１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−８）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−２）０．１７ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０７ｇ（２８％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.49(s, 1H, -NH-1), 10.83(s, 1H, -NH-1’), 7.64(d, 1H, J=7.83 Hz, H-4’), 7.26(t, 1H, -CONH-), 7.13(t, 1H, H-6’), 7.01~6.91(m, 2H, H-5’, H-7’), 4.65(bs, 1H, -OH), 3.51(s, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.31(m, 2H, -CONHCH2 CH 2 -), 3.13(t, 2H, -CH2-4), 2.84(t, 2H, -CH2-6), 2.46(s, 3H, -CH3-2), 1.99(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 352.3 [M+H]+, 374.1[M+Na]+; 350.2 [M-H]-.
実施例３２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−９）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１３ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−２）０．１７ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０８ｇ（３０％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.54(s, 1H, -NH-1), 10.84(s, 1H, -NH-1’), 7.44(dd, 1H, J=10.9 Hz, H-4’), 7.26(t, 1H, -CONH-), 6.98~6.85(m, 2H, H-6’, H-7’), 4.63(t, 1H, -OH), 3.52(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.32(m, 2H, -CONHCH2 CH 2 -), 3.08(t, 2H, -CH2-4), 2.85(t, 2H, -CH2-6), 2.47(s, 3H, -CH3-2), 1.98(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 368.1 [M-H]-.
実施例３３：２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｉ−１０）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）とモルホリン０．１３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（６６％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.23(s, 1H, -NH-1), 7.95(s, 1H, -NH-1’), 7.35(dd, 1H, J=10.58 Hz, H-4’), 6.88~6.77(m, 2H, H-6’, H-7’), 3.69(s, 4H, -N(CH 2 CH2)2O), 3.63(s, 4H, -N(CH2 CH 2 )2O), 3.09(t, 2H, -CH2-4), 2.70(t, 2H, -CH2-6), 2.42(s, 3H, -CH3-2), 2.06(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 396.2 [M+H]+, 418.2[M+Na]+, 434.0[M+K]+; 394.2[M-H]-.
実施例３４：２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｉ−１１）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−３）０．１５ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）とモルホリン０．１２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１３ｇ（７２％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 14.19(s, 1H, -NH-1), 7.90(s, 1H, -NH-1’), 7.59(s, 1H, H-4’), 7.12(dd, 1H, J=8.19 Hz, H-6’), 6.82(d, 1H, J=8.23 Hz, H-7’), 3.70(s, 4H, -N(CH 2 CH2)2O), 3.63(s, 4H, -N(CH2 CH 2 )2O), 3.12(s, 2H, -CH2-4), 2.71(s, 2H, -CH2-6), 2.43(s, 3H, -CH3-2), 2.06(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 412.2 [M+H]+, 434.1[M+Na]+; 410.2[M-H]-.
実施例３５：２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｉ−１２）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−１）０．１４ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）とモルホリン０．１３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（７１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.20(s, 1H, -NH-1), 8.07(s, 1H, -NH-1’), 7.63(d, 1H, J=7.86 Hz, H-4’), 7.16(t, 1H, H-6’), 7.05(t, 1H, H-5’), 6.90(dd, 1H, J=7.63 Hz, H-7’), 3.70(s, 4H, -N(CH 2 CH2)2O), 3.64(s, 4H, -N(CH2 CH 2 )2O), 3.15(t, 2H, -CH2-4), 2.70(s, 2H, -CH2-6), 2.42(s, 3H, -CH3-2), 2.05(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 378.1 [M+H]+; 376.2[M-H]-.
実施例３６：２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｉ−１３）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−１）０．１５ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン０．１５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１４ｇ（７３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.17(s, 1H, -NH-1), 7.90(s, 1H, -NH-1’), 7.64(d, 1H, J=7.83 Hz, H-4’), 7.15(t, 1H, H-6’), 7.05(t, 1H, H-5’), 6.91(d, 1H, J=7.60 Hz, H-7’), 3.65(s, 4H, -N(CH 2 CH2)2NCH3), 3.16(t, 2H, -CH2-4), 2.70(s, 2H, -CH2-6), 2.41(s, 7H, -CH3-2, -N(CH2 CH 2 )2NCH3), 2.33(s, 3H, -N(CH2CH2)2NCH 3 ), 2.06(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 391.2 [M+H]+; 389.2[M-H]-.
実施例３７：２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｉ−１４）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン０．１５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１４ｇ（７５％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.21(s, 1H, -NH-1), 7.70(s, 1H, -NH-1’), 7.36(dd, 1H, J=10.61 Hz, H-4’), 6.89~6.78(m, 2H, H-6’, H-7’), 3.66(bs, 4H, -N(CH 2 CH2)2NCH3), 3.11(t, 2H, -CH2-4), 2.71(s, 2H, -CH2-6), 2.42(s, 7H, -CH3-2, -N(CH2 CH 2 )2NCH3), 2.35(s, 3H, -N(CH2CH2)2NCH 3 ), 2.06(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 409.3 [M+H]+; 407.3[M-H]-.
実施例３８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−１）０．１０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩０．１２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを反応させて、ＤＢＵ ０．２３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えて反応させ、標題化合物５０ ｍｇ（４７％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 14.14(s, 1H, -NH-1), 7.85(bs, 1H, -NH-1’), 7.63(s, 1H, J=7.90 Hz, H-4’), 7.15(t, 1H, H-6’), 7.04(t, 1H, H-5’), 6.90(d, 1H, J=7.64 Hz, H-7’), 3.16(s, 2H, -CH2-4), 3.06(s, 3H, -NCH 3 (CH3)), 2.71(s, 2H, -CH2-6), 2.40(s, 3H, -CH3-2), 2.04(m, 2H, -CH2-5), 1.57(s, 3H, -NCH3(CH 3 ));
ESI-MS: 336.1 [M+H]+ ; 334.2 [M-H]-.
実施例３９：Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−メチル−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−５）０．２１ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.34(s, 1H, -NH-1), 7.70(s, 1H, -NH-1’), 7.45(s, 1H, H-4’), 6.99(d, 1H, J=7.71 Hz, H-6’), 6.82(d, 1H, J=7.83 Hz, H-7’), 6.35(bs, 1H, -CONH-), 3.75(s, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.56 (s, 2H, -CONHCH 2 ), 3.16 (s, 2H, -CH2-4), 2.99 (s, 2H, -CH2-6), 2.63~2.55 (m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.40 (s, 3H, -CH3-6’), 2.07(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 435.2 [M+H]+; 457.2 [M+Na]+ ; 473.2 [M+K]+.
実施例４０：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−メチル−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−８）０．２７ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１３ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.32(s, 1H, -NH-1), 7.70(s, 1H, -NH-1’), 7.45(s, 1H, H-4’), 6.99(d, 1H, J=7.26 Hz, H-6’), 6.82(d, 1H, J=7.80 Hz, H-7’), 6.18(bs, 1H, -CONH-), 3.71(bs, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.57 (m, 2H, -CONHCH 2 ), 3.19 (t, 2H, -CH2-4), 2.97 (t, 2H, -CH2-6), 2.61(s, 3H, -CH3-2), 2.49(bs, 6H, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.40 (s, 3H, -CH3-6’), 2.13(m, 2H, -CH2-5), 1.82 (s, 2H, - CH 2 CH2N(CH2CH2)2O);
ESI-MS: 449.2 [M+H]+; 471.2 [M+Na]+.
実施例４１：Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−５）０．２０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（３７％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.33(s, 1H, -NH-1), 7.87(s, 1H, -NH-1’), 7.64(d, 1H, J=7.89 Hz, H-4’), 7.17(t, 1H, H-6’), 7.09(t, 1H, H-5’), 6.94(d, 1H, J=7.09 Hz, H-7’), 6.34(bs, 1H, -CONH-), 3.77(bs, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.58 (bs, 2H, -CONHCH 2 ), 3.19 (t, 2H, -CH2-4), 2.97 (s, 2H, -CH2-6), 2.63~2.56 (m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.09(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 421.2 [M+H]+; 443.2 [M+Na]+.
実施例４２：Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−５）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３２％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.29(s, 1H, -NH-1), 7.80(bs, 1H, -NH-1’), 7.62(s, 1H, H-4’), 7.15(dd, 1H, J=8.15 Hz, H-6’), 6.83(d, 1H, J=8.19 Hz, H-7’), 6.35(bs, 1H, -CONH-), 3.74(s, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.56 (s, 2H, -CONHCH 2 ), 3.13 (t, 2H, -CH2-4), 2.98 (t, 2H, -CH2-6), 2.63~2.55 (m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.12(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 455.1 [M+H]+.
実施例４３：Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−５）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３６％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.40(s, 1H, -NH-1), 7.73(bs, 1H, -NH-1’), 7.42(dd, 1H, J=10.6 Hz, H-4’), 6.95(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.37(bs, 1H, -CONH-), 3.78(m, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.58(s, 2H, -CONHCH 2 ), 3.19 (t, 2H, -CH2-4), 3.04(t, 2H, -CH2-6), 2.67~2.51 (m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.16(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 439.2 [M+H]+; 461.2 [M+Na]+ .
実施例４４：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−８）０．２６ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３０％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.65(s, 1H, -NH-1’), 7.29(d, 1H, J=9.2 Hz, H-4’), 6.82~6.72(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.15(bs, 1H, -CONH-), 3.62(s, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.46(m, 2H, -CONHCH 2 ), 3.05(t, 2H, -CH2-4), 2.87(t, 2H, -CH2-6), 2.53(s, 3H, -CH3-2), 2.49(bs, 6H, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.01(m, 2H, -CH2-5), 1.76 (s, 2H, - CH 2 CH2N(CH2CH2)2O);
ESI-MS: 453.2 [M+H]+; 475.2 [M+Na]+ ; 491.2 [M+K]+.
実施例４５：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−ブロモ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−ブロモ−２−ヒドロキシインドール０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−８）０．２６ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（２４％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.27(s, 1H, -NH-1), 7.76~7.72(d, 2H, -NH-1’, H-4’), 7.27(m, 1H, H-6’), 6.80(d, 1H, J=8.21 Hz, H-7’), 6.24(bs, 1H, -CONH-), 3.70(bs, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.56 (m, 2H, -CONHCH 2 ), 3.13 (t, 2H, -CH2-4), 2.95 (t, 2H, -CH2-6), 2.60(s, 3H, -CH3-2), 2.50(bs, 6H, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH2)2O), 2.10(m, 2H, -CH2-5), 1.83 (s, 2H, -CH2 CH 2 CH2-);
ESI-MS: 514.2 [M+H]+.
実施例４６：Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−７−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、７−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−５）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.47(s, 1H, -NH-1), 11.37(s, 1H, -NH-1’), 7.47(d, 1H, J=7.2 Hz, H-4’), 7.32(t, 1H, -CONH-), 7.01(m, 2H, H-5’, H-6’), 3.58(t, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.31(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.11(t, 2H, -CH2-4), 2.85(t, 2H, -CH2-6), 2.51(m, 5H, -CH3-2, -CONHCH2 CH 2 -), 2.42(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2)2O), 1.96(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 439.2 [M+H]+ ; 461.2 [M+Na]+ .
実施例４７：Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−７）０．２６ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１５ｇ（４１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.16(s, 1H, -NH-1), 8.90(s, 1H, -NH-1’), 7.60(d, 1H, J=7.75 Hz, H-4’), 7.16(t, 1H, H-6’), 7.07(t, 1H, H-5’), 6.90(dd, 1H, J=7.58 Hz, H-7’), 6.61 (bs, 1H, -CONH-), 3.61 (d, 2H, J=4.29 Hz, -CONHCH 2 ), 3.03 (t, 2H, -CH2-4), 2.82(s, 2H, -CH2-6), 2.70(s, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH2)2), 2.57(s, 3H, -CH3-2), 1.95~1.85(m, 6H, -CH2N(CH2 CH 2 )2, -CH2-5);
ESI-MS: 405.2 [M+H]+; 427.2 [M+Na]+.
実施例４８：Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−６）０．２７ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１４ｇ（３７％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.51(s, 1H, -NH-1), 10.89(s, 1H, -NH-1’), 7.64(d, 1H, J=7.85 Hz, H-4’), 7.21(t, 1H, -CONH-), 7.12(t, 1H, H-6’), 6.97(t, 1H, H-5’), 6.92(d, 1H, J=7.53 Hz, H-7’), 3.32(m, 2H, -CONHCH 2 ), 3.10(t, 2H, -CH2-4), 2.84(t, 2H, -CH2-6), 2.46(s, 3H, -CH3-2), 2.40(m, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH2)2CH2), 1.94(m, 2H, -CH2-5); 1.51(m, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2CH2); 1.39(m, 2H, -CH2N(CH2CH2)2 CH 2 );
ESI-MS: 419.2 [M+H]+.
実施例４９ ：Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−６）０．２４ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１４ｇ（４０％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H, -NH-1’), 7.27(d, 1H, J=10.7 Hz, H-4’), 6.81~6.70(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.47(bs, 1H, -CONH-), 3.48(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 2.98(t, 2H, -CH2-4), 2.81(t, 2H, -CH2-6), 2.53~2.41(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH2)2CH2), 1.94(m, 2H, -CH2-5), 1.53(s, 6H, - N(CH2 CH 2 ) 2 CH 2 );
ESI-MS: 437.2 [M+H]+; 459.2 [M+Na]+.
実施例５０：Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−７）０．２３ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３５％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.53(s, 1H, -NH-1), 10.90(s, 1H, -NH-1’), 7.42(m, 2H, -CONH-, H-4’), 6.92~6.82(m, 2H, H-6’, H-7’), 3.37(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.06(t, 2H, -CH2-4), 2.81(t, 2H, -CH2-6), 2.70(s, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH2)2), 2.43(s, 3H, -CH3-2), 1.91(m, 2H, -CH2-5), 1.72(s, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 )2);
ESI-MS: 423.1 [M+H]+; 445.1 [M+Na]+.
実施例５１：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１０）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.55(s, 1H, -NH-1), 10.91(s, 1H, -NH-1’), 7.51(t, 1H, -CONH-), 7.46(dd, 1H, J=10.87 Hz, H-4’), 6.95(t, 1H, H-6’), 6.89(dd, 1H, J=8.5 Hz, H-7’), 3.28(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.09(t, 2H, -CH2-4), 2.84(t, 2H, -CH2-6), 2.50~2.45(m, 9H, -CH3-2,-CH 2 N(CH 2 CH2)2), 1.96(m, 2H, -CH2-5), 1.69(m, 6H, -CH 2 CH2N(CH2 CH 2 )2);
ESI-MS: 437.2 [M+H]+; 459.2 [M+Na]+ .
実施例５２：Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１１）０．２７ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３２％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54(s, 1H, -NH-1), 10.91(s, 1H, -NH-1’), 7.46(m, 2H, -CONH-, H-4’), 6.95(t, 1H, H-6’), 6.87(dd, 1H, J=8.4 Hz, H-7’), 3.22(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.07(t, 2H, -CH2-4), 2.82(t, 2H, -CH2-6), 2.44(s, 3H, CH3-2), 2.34(m, 10H, -CH 2 N(CH 2 CH 2 )2NCH3), 2.14(s, 3H, -NCH3), 1.93(m, 2H, -CH2-5), 1.64(m, 2H, -NHCH2 CH 2 CH2-);
ESI-MS: 466.3 [M+H]+ .
実施例５３：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−ブロモ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−ブロモ−２−ヒドロキシインドール０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１０）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（２７％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.49(s, 1H, -NH-1), 11.02(s, 1H, -NH-1’), 7.72(s, 1H, H-4’), 7.50(t, 1H, -CONH-), 7.29(dd, 1H, J=8.2 Hz, H-6’), 6.87(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 3.26(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.08(t, 2H, -CH2-4), 2.83(t, 2H, -CH2-6), 2.49(m, 9H, -CH3-2,-CH 2 N(CH 2 CH2)2), 1.95(m, 2H, -CH2-5), 1.67(m, 6H, -CH 2 CH2N(CH2 CH 2 )2);
ESI-MS: 498.2 [M+H]+.
実施例５４：Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、６−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−６）０．２４ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１３ｇ（３６ ％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.38(s, 1H, -NH-1), 11.03(s, 1H, -NH-1’), 7.63(d, 1H, J=8.6 Hz, H-4’), 7.25(t, 1H, -CONH-), 7.02(dd, 1H, J=8.4 Hz, H-5’), 6.90(d, 1H, J=2.1 Hz, H-7’), 3.32(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.08(t, 2H, -CH2-4), 2.84(t, 2H, -CH2-6), 2.46(s, 3H, -CH3-2), 2.40(m, 6H, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH2)2CH2), 1.93(m, 2H, -CH2-5), 1.51(m, 4H, - N(CH2 CH 2 ) 2 CH2), 1.38(m, 2H, - N(CH2CH2)2 CH 2 );
ESI-MS: 453.2 [M+H]+.
実施例５５：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−４−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、４−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１０）０．２４ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.31(s, 1H, -NH-1), 11.04(s, 1H, -NH-1’), 7.63(m, 1H, H-5’), 7.51(t, 1H, CONH-), 6.79(t, 1H, H-6’), 6.72(dd, 1H, J=9.0 Hz, H-7’), 3.27(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.07(t, 2H, -CH2-4), 2.81(t, 2H, -CH2-6), 2.53(m, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH2)2), 2.49(s, 3H, -CH3-2), 1.95(m, 2H, -CH2-5), 1.70(m, 6H, -NHCH2 CH 2 CH2-, -CH2N(CH2 CH 2 )2);
ESI-MS: 437.2 [M+H]+; 459.2 [M+Na]+ .
実施例５６：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−７−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、７−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１０）０．２４ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３２％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.52(s, 1H, -NH-1), 11.49(s, 1H, -NH-1’), 7.44(m, 2H, H-4’, H-6’), 6.90(m, 2H, H-5’, -CONH-), 3.25(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.09(t, 2H, -CH2-4), 2.81(t, 2H, -CH2-6), 2.48(m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH2)2), 1.93(m, 2H, -CH2-5), 1.67(m, 6H, -CH 2 CH2N(CH2 CH 2 )2);
ESI-MS: 437.3[M+H]+ .
実施例５７：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５，７−ジメチル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５，７−ジメチル−２−ヒドロキシインドール０．１４ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.58(s, 1H, -NH-1), 10.75(s, 1H, -NH-1’), 7.29(s, 1H, H-4’), 7.18(t, 1H, -CONH-), 6.77(s, 1H, H-6’), 3.28(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.06(t, 2H, -CH2-4), 2.82(t, 2H, -CH2-6), 2.50~2.41(m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.28(s, 3H, -CH3-5’), 2.20(s, 3H, -CH3-7’), 1.93(m, 2H, -CH2-5), 0.96(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 435.2 [M+H]+ .
実施例５８：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−[Ｎ−イソプロピル−２−オキソインドール−５−スルホンアミド−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、Ｎ−イソプロピル−２−オキソインドール−５−スルホンアミド０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２６ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０８ｇ（１７％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.42(s, 1H, -NH-1), 11.30(s, 1H, -NH-1’), 8.03(s, 1H,-SO2NH-), 7.60(dd, 1H, J=8.2 Hz, H-6’), 7.46(d, 1H, J=7.0 Hz, H-4’), 7.29(t, 1H, -CONH-), 7.06(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 3.28(m, 2H, -CONHCH 2 ), 3.16(m, 3H, -CH-, -CH2-4), 2.87(t, 2H, -CH2-6), 2.51(m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 1.99(m, 2H, -CH2-5), 0.97(m, 12H, -CH(CH 3 )2, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 528.3 [M+H]+.
実施例５９：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−ブロモ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３６）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−ブロモ−２−ヒドロキシインドール０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（２７％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.23(s, 1H, -NH-1), 8.23(s, 1H, -NH-1’), 7.71(s, 1H, H-4’), 7.24(d, 1H, J=1.75 Hz, H-6’), 6.79(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 6.47(bs, 1H, -CONH-), 3.50(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.09(t, 2H, -CH2-4), 2.92(t, 2H, -CH2-6), 2.68~2.55(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.08(m, 2H, -CH2-5), 1.03(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 486.1 [M+H]+.
実施例６０：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−ニトロ基−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３７）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−ニトロ−２−ヒドロキシインドール０．１８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３５％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.29(s, 1H, -NH-1), 11.51(bs, 1H, -NH-1’), 8.38(s, 1H, H-4’), 8.06(dd, 1H, J=8.6 Hz, H-6’), 7.31(t, 1H, -CONH-,), 7.04(d, 1H, J=8.6 Hz, H-7’), 3.27(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.18(t, 2H, -CH2-4), 2.86(t, 2H, -CH2-6), 2.56~2.49(m, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.47(s, 3H, -CH3-2), 1.98(m, 2H, -CH2-5), 0.98(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 452.2 [M+H]+.
実施例６１：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３８）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−４）０．２２ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.30(s, 1H, -NH-1), 7.79(s, 1H, -NH-1’), 7.36(dd, 1H, J=10.49 Hz, H-4’), 7.09(bs, 1H, -CONH-), 6.85(m, 2H, H-6’, H-7’), 3.55(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.11(t, 2H, -CH2-4), 2.96(t, 2H, -CH2-6), 2.60(s, 3H, -CH3-2), 2.56(s, 2H, -CH2 CH 2 N(CH3)2), 2.32(s, 6H, -N(CH 3 ) 2 )), 2.08(m, 2H, -CH2-5), 1.82(s, 2H, - CH 2 CH2N(CH3)2);
ESI-MS: 411.2 [M+H]+ ; 433.2 [M+Na]+.
実施例６２：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−カルボン酸メチルエステル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３９）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−カルボン酸メチルエステル−２−ヒドロキシインドール０．１９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２６ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１３ｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.18(s, 1H, -NH-1), 8.32(s, 1H, H-4’), 8.15(s, 1H, -NH-1’), 7.90(d, 1H, J=8.2 Hz, H-6’), 6.95(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 6.46(bs, 1H, -CONH-), 3.93(s, 3H, -OCH3), 3.51(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.25(t, 2H, -CH2-4), 2.96(t, 2H, -CH2-6), 2.67~2.55(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.08(m, 2H, -CH2-5), 1.06(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 465.2 [M+H]+ ; 487.2 [M+Na]+.
実施例６３：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−７−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４０）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、７−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.22(s, 1H, -NH-1), 9.41(s, 1H, -NH-1’), 7.31(dd, 1H, J=7.36 Hz, H-4’), 6.86(m, 2H, H-5’, H-6’), 6.39(s, 1H, -CONH-), 3.43(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.05(t, 2H, -CH2-4), 2.87(t, 2H, -CH2-6), 2.67~2.55(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.00(m, 2H, -CH2-5), 0.97(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 425.2 [M+H]+.
実施例６４：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−スルホンアミド−２−オキソインドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４１）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、Ｎ−ｐ−フルオロフェニル−２−オキソインドール−５−スルホンアミド０．３１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２６ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（１９％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.34(s, 1H, -NH-1), 11.31(s, 1H, -NH-1’), 9.97(s, 1H, -SO2NH-), 7.78(s, 1H, H-4’), 7.51(dd, 1H, J=8.2 Hz, H-6’), 7.30(t, 1H, -CONH-), 7.09(m, 4H, 4-F-Ph), 7.00(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 3.27(q, 2H, -CONHCH 2 ), 2.89(m, 4H, -CH2-4, -CH2-6), 2.53(m, 6H, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.47(s, 3H, -CH3-2), 1.94(m, 2H, -CH2-5), 1.00(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 580.3 [M+H]+;
実施例６５：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−[５−（ピペリジン−１−スルホニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４２）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−（ピペリジン−１−スルホニル）−２−オキソインドール０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２６ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（２２％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.41(s, 1H, -NH-1), 11.37(s, 1H, -NH-1’), 7.84(s, 1H, H-4’), 7.52(dd, 1H, J=8.2 Hz, H-6’), 7.29(t, 1H, -CONH-), 7.12(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 3.29(t, 2H, -CONHCH 2 ), 3.14(t, 2H, -CH2-4), 2.87(m, 6H, -CH2-6, -SO2N(CH 2 CH2)2CH2), 2.51(m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 1.98(m, 2H, -CH2-5), 1.54(m, 4H, -SO2N(CH2 CH 2 )2CH2), 1.35(m, 2H, -SO2N(CH2CH2)2 CH 2 ), 0.96(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 554.3 [M+H]+.
実施例６６：Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４３）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−９）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３６％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54(s, 1H, -NH-1), 10.91(s, 1H, -NH-1’), 7.52(t, 1H, -CONH-), 7.45(d, 1H, J=10.7 Hz, H-4’), 6.92(m, 2H, H-6’, H-7’), 3.26(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.05(t, 2H, -CH2-4), 2.82(t, 2H, -CH2-6), 2.49~2.44(m, 9H, CH3-2, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 1.95(m, 2H, -CH2-5), 1.61(m, 2H, -NHCH2 CH 2 CH2-), 1.01(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 439.2 [M+H]+ ; 461.2 [M+Na]+.
実施例６７：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−カルボキシ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４４）
Figure 0005542445
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−カルボン酸メチルエステル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３９）１２３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を、甲醇と水の混合溶媒（３:１）１２ｍｌに溶解させ、４ｍｏｌ／ＬのＬｉＯＨ水溶液５ｍｌを加え、５℃で攪拌して１５時間反応した後、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液でＰＨ６．０まで調整し、固体を析出させ、ろ過し、真空乾燥後、黄色固体の標題化合物７０ ｍｇ（６０％）を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.35(s, 1H, -NH-1), 11.18(s, 1H, -NH-1’), 8.18(s, 1H, H-4’), 7.77(d, 1H, J=7.9 Hz, H-6’), 7.33(t, 1H, -CONH-,), 7.04(d, 1H, J=8.1 Hz, H-7’), 3.32(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.16(t, 2H, -CH2-4), 2.85(t, 2H, -CH2-6), 2.62(m, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.46(s, 3H, -CH3-2), 1.98(m, 2H, -CH2-5), 1.00(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 451.2 [M+H]+ ; 473.2 [M+Na]+.
実施例６８：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４５）
Figure 0005542445
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−ニトロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−３７）０．１０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を水２０ｍｌに投入し、鉄粉０．１ｇおよび塩酸溶液（６ｍｏｌ／Ｌ）１ｍｌを加え、窒素をシースガスとして３０℃で４０時間攪拌した後、ろ過して鉄粉を除去し、ろ液を飽和炭酸カリウム水溶液でＰＨ１０程度まで塩基性にし、塩化メチレン１００ｍｌで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム無水物で終夜乾燥させた。その後ろ過し、ろ液に直接にアセチルクロライド３０ ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジン１滴を加え、室温で６時間攪拌した後、少量の氷水を加えて反応を終了し、炭酸カリウム水溶液で水相をＰＨ１０程度まで調整し、有機相を分取し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後、濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶離液：塩化メチレン:甲醇＝２５:１）に供し、標題化合物４７ ｍｇ（４６ ％）をオレンジの固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.50(s, 1H, -NH-1), 10.77(s, 1H, -NH-1’), 9.75(s, 1H, CH3CONH-), 7.84(s, 1H, H-4’), 7.35(d, 1H, J=8.2 Hz, H-6’), 7.18(bs, 1H, -CONH-), 6.77(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 3.29(m, 2H, -CONHCH 2 ), 3.00(t, 2H, -CH2-4), 2.79(t, 2H, -CH2-6), 2.44(m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 1.96~1.85(m, 5H, -CH2-5, CH3CO-), 0.98(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 464.2 [M+H]+ .
実施例６９：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４６）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、６−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２３ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.16(s, 1H, -NH-1), 8.02(s, 1H, -NH-1’), 7.51(d, 1H, J=8.4 Hz, H-4’), 7.02(dd, 1H, J=8.4 Hz, H-5’), 6.90(d, 1H, J=2 Hz, H-7’), 6.45(bs, 1H, -CONH-), 3.49(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.07(t, 2H, -CH2-4), 2.90(t, 2H, -CH2-6), 2.67~2.55(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.07(m, 2H, -CH2-5), 1.03(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 441.2 [M+H]+ ; 463.1 [M+Na]+.
実施例７０：Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４７）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、６−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−９）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３２％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.37(s, 1H, -NH-1), 11.03(s, 1H, -NH-1’), 7.63(d, 1H, J=8.5 Hz, H-4’), 7.52(t, 1H, -CONH-), 7.02(dd, 1H, J=8.4 Hz, H-5’), 6.91(d, 1H, J=2 Hz, H-7’), 3.25(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.08(t, 2H, -CH2-4), 2.84(t, 2H, -CH2-6), 2.52(m, 6H, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.45(s, 3H, -CH3-2), 1.93(m, 2H, -CH2-5), 1.65(bs, 2H, -NHCH2 CH 2 CH2-), 0.97(s, 6H, -N(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 455.2 [M+H]+ ; 477.2 [M+Na]+.
実施例７１：Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−ブロモ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４８）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−ブロモ−２−ヒドロキシインドール０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−９）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１３ｇ（３５％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.47(s, 1H, -NH-1), 11.03(s, 1H, -NH-1’), 7.72(d, 1H, J=1.5 Hz, H-4’), 7.52(t, 1H, -CONH-), 7.29(dd, 1H, J=8.2 Hz, H-6’), 6.87(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 3.24(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.08(t, 2H, -CH2-4), 2.82(t, 2H, -CH2-6), 2.46~2.40(m, 9H, -CH3-2, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 1.96(m, 2H, -CH2-5), 1.61(m, 2H, -NHCH2 CH 2 CH2-), 0.94(t, 6H, -N(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 500.2 [M+H]+.
実施例７２：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−４−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４９）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、４−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２３ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１３ｇ（３９％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.20(s, 1H, -NH-1), 9.56(s, 1H, -NH-1’), 7.49(q, 1H, H-6’), 6.83(dd, 1H, J=8.69 Hz, H-7’), 6.68(t, 1H, H-5’), 6.50(bs, 1H, -CONH-), 3.51(m, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.05(t, 2H, -CH2-4), 2.89(t, 2H, -CH2-6), 2.67~2.55(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.04(m, 2H, -CH2-5), 1.06(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 425.2 [M+H]+.
実施例７３：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−[５−（ピロリジン−１−カルボキシ）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５０）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−カルボニル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４４）５０ ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とピロリジン７１ ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物３８ ｍｇ（６９ ％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.45(s, 1H, -NH-1), 11.05(s, 1H, -NH-1’), 7.76(s, 1H, H-4’), 7.34(dd, 1H, J=8.0 Hz, H-6’), 7.25(t, 1H, -CONH-,), 6.94(d, 1H, J=8.0 Hz, H-7’), 3.48(t, 4H, -N(CH 2 CH2)2), 3.28(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.10(t, 2H, -CH2-4), 2.85(t, 2H, -CH2-6), 2.51(m, 6H, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.47(s, 3H, -CH3-2), 1.86(m, 2H, -CH2-5), 1.85(bs, 4H, -N(CH2 CH 2 )2), 0.97(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 504.3 [M+H]+; 526.3 [M+Na]+ .
実施例７４：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−カルボキサミド−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５１）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−カルボキシ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−４４）５０ ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とｐ−フルオロアニリン０．１０ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物４３ ｍｇ（７２ ％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.45(s, 1H, -NH-1), 11.23(s, 1H, -NH-1’), 10.21(s, 1H, -CONH-ph), 8.18(s, 1H, H-4’), 7.78(m, 3H, ph, H-6’), 7.29(bs, 1H, -CONH-), 7.21(t, 2H, ph), 7.03(d, 1H, J=8.1 Hz, H-7’), 3.24(q, 2H, -CONHCH 2 ), 2.87(s, 2H, -CH2-4), 2.57~2.49 (m, 11H, -CH2-6, -CH 2 N(CH 2 CH3)2, -CH3-2), 1.98(m, 2H, -CH2-5), 1.00(s, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 544.3[M+H]+ .
実施例７５：Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−７−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５２）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、７−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−９）０．２３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.24(s, 1H, -NH-1), 8.47(s, 1H, -NH-1’), 7.41(d, 1H, J=7.65 Hz, H-4’), 6.95(m, 3H, H-5’, H-6’, -CONH-), 3.56(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.17(t, 2H, -CH2-4), 2.96(t, 2H, -CH2-6), 2.61(s, 3H, -CH3-2), 2.54(m, 6H, -CH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.07(m, 2H, -CH2-5), 1.76(m, 2H, -NHCH2 CH 2 CH2-), 1.01(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 439.2 [M+H]+ ; 461.2 [M+Na]+.
実施例７６：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−メトキシ−２−ヒドロキシインドール０．１６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３７％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.33(s, 1H, -NH-1), 7.73(s, 1H, -NH-1’), 7.23(d, 1H, J=2.1 Hz, H-4’), 7.90(d, 1H, J=8.4 Hz, H-6’), 6.95(d, 1H, J=8.4 Hz, H-7’), 6.42(bs, 1H, -CONH-), 3.83(s, 3H, -OCH3), 3.50(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.14(t, 2H, -CH2-4), 2.95(t, 2H, -CH2-6), 2.66~2.53(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.08(m, 2H, -CH2-5), 1.05(t, 6H, -(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 437.2 [M+H]+.
実施例７７：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５４）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、５−トリフルオロメトキシ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．１７ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.22(s, 1H, -NH-1), 8.62(s, 1H, -NH-1’), 7.45(s, 1H, H-4’), 7.04(dd, 1H, J=8.4 Hz, H-6’), 6.87(d, 1H, J=8.4 Hz, H-7’), 6.53(s, 1H, -CONH-), 3.53(q, 2H, -CONHCH 2 CH2-), 3.06(t, 2H, -CH2-4), 2.86(t, 2H, -CH2-6), 2.69~2.57(m, 9H, -CH3-2, -NHCH2 CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.03(m, 2H, -CH2-5), 1.06(t, 6H, -N(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 491.2 [M+H]+ .
実施例７８：Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−[Ｎ−メチル−５−スルホンアミド−２−オキソインドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５５）
Figure 0005542445
実施例２５の方法を使用し、Ｎ−メチル−２−オキソインドール−５−スルホンアミド０．２３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１）０．２６ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０６ｇ（１３％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.42(s, 1H, -NH-1), 11.32(s, 1H, -NH-1’), 7.99(s, 1H,-SO2NH-), 7.57(dd, 1H, J=8.1 Hz, H-6’), 7.31(m, 2H, -CONH-, H-4’), 7.05(d, 1H, J=8.1 Hz, H-7’), 3.30(m, 2H, -CONHCH 2 ), 3.15(t, 2H, -CH2-4), 2.87(t, 2H, -CH2-6), 2.51(m, 9H, -CH3-2, -CH 2 N(CH 2 CH3)2), 2.39(d, 3H, J=5.1 Hz, CH3NH-), 1.97(m, 2H, -CH2-5), 0.97(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2) ;
ESI-MS: 500.2 [M+H]+.
実施例７９：Ｎ−［２−（２−ピリジニル）−エチル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５６）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と２−(ピリジン−２−イル）エチルアミン８５ ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とを反応させた後、反応液を水に注ぎＰＨ１０程度まで塩基性にし、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮して得られた固体をカラムクロマトグラフィー分離（塩化メチレン:甲醇＝８:１）に供し、標題化合物０．０７ｇ（３５％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54(s, 1H, -NH-1), 10.91(s, 1H, -NH-1’), 8.52(d, 1H, Py-6), 7.74(t, 1H, Py-4), 7.56(t, 1H, -CONH-), 7.45(dd, 1H, J=10.80 Hz, H-4’), 7.31(d, 1H, J=7.78 Hz, Py-3), 7.23(t, 1H, Py-5), 6.95(t, 1H, H-6’), 6.87(dd, 1H, J=8.4 Hz, H-7’), 3.60(q, 2H, -CONHCH 2 ), 3.06(t, 2H, -CH2-4), 2.99(t, 2H, -CH 2 -Py), 2.72(t, 2H, -CH2-6), 2.40(s, 3H, -CH3-2), 1.90(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 431.1 [M+H]+; 453.1 [M+Na]+ .
実施例８０：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，２−ジメチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５７）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エチレンジアミン７１ ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（５３％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.46(s, 1H, -NH-1), 10.89(s, 1H, -NH-1’), 7.44(dd, 1H, J=10.9 Hz, H-4’), 6.95(t, 1H, H-6’), 6.86(dd, 1H, J=8.4 Hz, H-7’), 3.50(bs, 2H, -CON(CH3)CH 2 -), 3.08(s, 2H, -CH2-4), 2.92(s, 3H, -CON(CH 3 )-), 2.56(s, 2H, -CH2-6), 2.42(bs, 2H, -CH 2 N(CH3)2), 2.29(s, 3H, -CH3-2), 2.18(bs, 2H, -CH2-5), 1.96(m, 6H, -N(CH 3 ) 2 );
ESI-MS: 411.2 [M+H]+ ; 433.2 [M+Na]+.
実施例８１：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，２−ジメチル−７−［１，２−ジヒドロ−６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５８）
Figure 0005542445
実施例２０の方法を使用し、６−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）と２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｓ４）０．１１ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とを反応させ、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸粗製品０．１６ｇを褐色固体として得て、精製されていないままで実施例２の方法を使用し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エチレンジアミン６０ ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物０．０５ｇ（１９ ％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.30(s, 1H, -NH-1), 11.14(s, 1H, -NH-1’), 7.63(d, 1H, J=8.5 Hz, H-4’), 7.01(d, 1H, J=8.3 Hz, H-5’), 6.90(s, 1H, H-7’), 3.50(m, 2H, -CON(CH3)CH 2 -), 3.08(s, 2H, -CH2-4), 2.92(s, 3H, -CON(CH 3 )-), 2.59(s, 2H, -CH2-6), 2.42(bs, 2H, -CH 2 N(CH3)2), 2.29(s, 3H, -CH3-2), 2.18(bs, 2H, -CH2-5), 1.93(m, 6H, -N(CH 3 ) 2 );
ESI-MS: 427.2 [M+H]+.
実施例８２：Ｎ−ベンジル−Ｎ，２−ジメチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−５９）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルベンジルアミン８５ ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１３ｇ（６６ ％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.51(s, 1H, -NH-1), 10.91(s, 1H, -NH-1’), 7.40(m, 6H), 6.95(t, 1H), 6.87(t, 1H), 4.62(s, 2H, ph-CH 2 -), 3.09(s, 2H, -CH2-4), 2.84(s, 3H, -NCH3), 2.64(s, 2H, -CH2-6), 2.33(s, 3H, -CH3-2), 1.97(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 430.2 [M+H]+ ; 452.1 [M+Na]+ .
実施例８３： ２−メチル−３−[（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｉ−６０）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１，２’−メチレンジピロリジン０．１１ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（５６ ％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.47(s, 1H, -NH-1), 10.90(s, 1H, -NH-1’), 7.44(dd, 1H, J=10.7 Hz, H-4’), 6.98~6.84(m, 2H, H-6’, H-7’), 4.29(bs, 1H), 3.08(m, 2H, -CH2-4), 2.63~2.49(m, 10H), 2.31(s, 3H, -CH3-2), 1.99~1.84(m, 6H), 1.62(bs, 4H)
ESI-MS: 463.2 [M+H]+ .
実施例８４：２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｉ−６１）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン０．０９ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（５０ ％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.50(s, 1H, -NH-1), 10.90(s, 1H, -NH-1’), 7.44(dd, 1H, J=10.9 Hz, H-4’), 6.95(t, 1H, H-6’), 6.88(dd, 1H, J=8.1 Hz, H-7’), 4.42(t, 1H, -OH), 3.47(m, 6H, -CON(CH 2 CH2)2N-CH2-, -CH 2 -OH) , 3.08(t, 2H, -CH2-4), 2.59(t, 2H, -CH2-6), 2.40(6H, -CH 2 -N(CH 2 CH2)2N-), 2.31(s, 3H, CH3-2), 1.94(bs, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 439.2 [M+H]+ ; 461.1 [M+Na]+.
実施例８５：２−メチル−３−（１，４’−ジピペリジン−１’−カルボニル）−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｉ−６２）
Figure 0005542445
実施例２の方法を使用し、２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＩＶ−２）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と１，４’−ジピペリジン０．１２ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１４ｇ（６４ ％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.49(s, 1H, -NH-1), 10.90(s, 1H, -NH-1’), 7.45(dd, 1H, J=10.9 Hz, H-4’), 6.95(t, 1H, H-6’), 6.88(dd, 1H, J=7.0 Hz, H-7’), 3.09(s, 2H, -CH2-4), 2.59(s, 2H, -CH2-6), 2.50(m, 4H, piperidine), 2.42(m, 5H, piperidine), 2.30(s, 3H, -CH3-2), 1.94(s, 2H, -CH2-5), 1.72(m, 2H, piperidine), 1.46(m, 4H, piperidine), 1.37(m, 4H, piperidine);
ESI-MS: 477.2 [M+H]+ ; 499.3 [M+Na]+.
実施例８６：Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−６３）
Figure 0005542445
２−ヒドロキシインドール０．１１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１２）０．２４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を、ピリジン無水物１０ｍｌに溶解させ、ＴｉＣｌ４０．３ｍｌを加え、１００℃〜１１０℃で攪拌して１０時間反応した後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水と飽和ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥した後、濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶離液：塩化メチレン:甲醇＝１０:１）に供し、標題化合物０．０９ｇ（２８％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 14.26(s, 1H, -NH-1), 8.20(bs, 1H, -NH-1’), 7.61(d, 1H, J=7.90 Hz, H-4’), 7.15(t, 1H, H-6’), 7.04(t, 1H, H-5’), 6.90(d, 1H, J=7.61 Hz, H-7’), 6.23(s, 1H, -CONH-), 3.86(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.73(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.33(m, 1H, -CH(OH)-) , 3.11(t, 2H, -CH2-4), 2.87(t, 2H, -CH2-6), 2.69(m, 2H, -CH 2 N(CH2CH3)2), 2.59~2.40(m, 7H, -CH3-2, -CH2N(CH 2 CH3)2), 2.01(m, 2H, -CH2-5), 1.05(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 437.2 [M+H]+.
実施例８７：Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−６４）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１２）０．２３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.32(s, 1H, -NH-1), 8.27(bs, 1H, -NH-1’), 7.35(dd, 1H, J=10.67 Hz, H-4’), 6.92~6.80(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.28(t, 1H, -CONH-), 3.90(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.74(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.38(m, 1H, -CH(OH)-), 3.09(t, 2H, -CH2-4), 2.92(t, 2H, -CH2-6), 2.72(m, 2H, -CH 2 N(CH2CH3)2), 2.62(s, 3H, -CH3-2), 2.61~2.40(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH3)2), 2.07(m, 2H, -CH2-5), 1.08(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 455.3 [M+H]+.
実施例８８：Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−６５）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１３ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１２）０．２３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（３０％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.25(s, 1H, -NH-1), 8.18(bs, 1H, -NH-1’), 7.57(s, 1H, H-4’), 7.12(dd, 1H, J=8.23 Hz, H-6’), 6.83(d, 1H, J=8.23 Hz, H-7’), 6.25(s, 1H, -CONH-), 3.87(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.70(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.34(m, 1H, -CH(OH)-), 3.07(t, 2H, -CH2-4), 2.89(t, 2H, -CH2-6), 2.71(m, 2H, -CH 2 N(CH2CH3)2), 2.66~2.40(m, 7H, -CH3-2, -CH2N(CH 2 CH3)2), 2.06(m, 2H, -CH2-5), 1.07(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 471.3 [M+H]+, 493.2 [M+Na]+.
実施例８９ ：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−６６）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１３）０．２１ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０８ｇ（２６％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.33(s, 1H, -NH-1), 7.77(bs, 1H, -NH-1’), 7.35(dd, 1H, J=10.39 Hz, H-4’), 6.91~6.78(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.19(bs, 1H, -CONH-), 3.90(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.69(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.37(m, 1H, -CH(OH)-), 3.09(t, 2H, -CH2-4), 2.92(t, 2H, -CH2-6), 2.61(s, 3H, -CH3-2), 2.44~2.34(m, 8H, -CH 2 N(CH 3 )2), 2.06(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 427.3 [M+H]+.
実施例９０：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−６７）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１４）０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３５％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.29(s, 1H, -NH-1), 7.99(s, 1H, -NH-1’), 7.62(d, 1H, J=7.86 Hz, H-4’), 7.17(t, 1H, H-6’), 7.06(t, 1H, H-5’), 6.90(d, 1H, J=7.47 Hz, H-7’), 6.12(s, 1H, -CONH-), 3.95(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.69(s, 6H, -OH, -CONHCH(H)-, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.37(m, 1H, -CH(OH)-), 3.13(t, 2H, -CH2-4), 2.90(t, 2H, -CH2-6), 2.69(m, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2O), 2.60(s, 3H, -CH3-2), 2.46(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2)2O), 2.04(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 451.3 [M+H]+.
実施例９１：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−６８）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１４）０．２４ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.34(s, 1H, -NH-1), 7.65(s, 1H, -NH-1’), 7.32(d, 1H, J=11.4 Hz, H-4’), 6.87~6.79(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.06(s, 1H, -CONH-), 3.92(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.72(bs, 6H, -OH, -CONHCH(H)-, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.34(m, 1H, -CH(OH)-), 3.10(t, 2H, -CH2-4), 2.96(s, 2H, -CH2-6), 2.65~2.60(m, 5H, -CH 2 N(CH2CH2)2O, -CH3-2), 2.45(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2)2O), 2.07(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 469.2 [M+H]+, 491.2 [M+Na]+; 467.3 [M-H]-.
実施例９２：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−６９）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１４）０．２２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３４％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 14.30(s, 1H, -NH-1), 7.70(s, 1H, -NH-1’), 7.59(s, 1H, H-4’), 7.12(d, 1H, J=7.95 Hz, H-6’), 6.83(d, 1H, J=8.35 Hz, H-7’), 6.09(s, 1H, -CONH-), 3.93(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.72(bs, 6H, -OH, -CONHCH(H)-, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.34(m, 1H, -CH(OH)-), 3.12(t, 2H, -CH2-4), 2.95(s, 2H, -CH2-6), 2.67(s, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2O), 2.61(s, 3H, -CH3-2), 2.46(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2)2O), 2.09(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 485.2 [M+H]+; 483.1 [M-H]- .
実施例９３：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７０）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１５）０．２４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ 14.32(s, 1H, -NH-1), 7.80(bs, 1H, -NH-1’), 7.63(d, 1H, J=7.95 Hz, H-4’), 7.15(t, 1H, H-6’), 7.05(t, 1H, H-5’), 6.91(d, 1H, J=7.73 Hz, H-7’), 6.44(bs, 1H, -CONH-), 4.02(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.75(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.51(m, 1H, -CH(OH)-), 3.15(s, 2H, -CH2-4), 2.94(m, 4H, -CH2-6, -CH 2 N(CH2)4), 2.85(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2CH2 CH 2 )), 2.61(s, 3H, -CH3-2), 2.06(m, 2H, -CH2-5), 1.94(s, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 CH 2 CH2));
ESI-MS: 435.3 [M+H]+, 457.2[M+Na]+.
実施例９４：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７１）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１５）０．２３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０９ｇ（２８％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.33(s, 1H, -NH-1), 7.89(bs, 1H, -NH-1’), 7.36(d, 1H, J=10.92 Hz, H-4’), 6.86~6.80(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.22(s, 1H, -CONH-), 3.91(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.73(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.37(m, 1H, -CH(OH)-), 3.08(s, 2H, -CH2-4), 2.93(s, 2H, -CH2-6), 2.74(m, 2H, -CH 2 N(CH2)4), 2.67~2.45 (m, 7H, -CH3-2, -CH2N(CH 2 CH2CH2 CH 2 )), 2.06(m, 2H, -CH2-5), 1.81(bs, 4H, -CH2N(CH2 CH 2 CH 2 CH2));
ESI-MS: 453.3 [M+H]+, 475.2[M+Na]+.
実施例９５：Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７２）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１５）０．２３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 14.52(s, 1H, -NH-1), 11.02(s, 1H, -NH-1’), 7.61(s, 1H, H-4’), 7.52(t, 1H, -CONH-), 7.18(dd, 1H, J=8.24 Hz, H-6’), 6.93(d, 1H, J=8.25 Hz, H-7’), 5.71(bs, 1H, -CH(OH)-), 3.99(bs, 1H, -CH(OH)-), 3.31(m, 7H, -CH 2 CH(OH)CH 2 -, -CH3-2), 3.10(m, 6H, -CH2N(CH 2 CH2CH2 CH 2 ), -CH2-4 ), 2.86(t, 2H, -CH2-6), 1.96(m, 6H, -CH2-5, -CH2N(CH2 CH 2 CH 2 CH2));
ESI-MS: 469.2 [M+H]+.
実施例９６：Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７３）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１６）０．２４ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．０９ｇ（２８％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.31(s, 1H, -NH-1), 7.75(bs, 1H, -NH-1’), 7.64(d, 1H, J=7.99 Hz, H-4’), 7.16(t, 1H, H-6’), 7.07(t, 1H, H-5’), 6.91(d, 1H, J=7.67 Hz, H-7’), 6.19(bs, 1H, -CONH-), 3.95(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.69(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.38(m, 1H, -CH(OH)-), 3.13(t, 2H, -CH2-4), 2.94(s, 2H, -CH2-6), 2.67(bs, 2H, -CH 2 N(CH2)5), 2.60(s, 3H, -CH3-2), 2.45(bs, 4H, -CH2N(CH 2 CH2CH2CH2 CH 2 )), 2.06(m, 2H, -CH2-5), 1.64~1.43(m, 6H, -CH2N(CH2 CH 2 -CH 2 -CH 2 CH2));
ESI-MS: 449.4 [M+H]+, 471.3 [M+Na]+.
実施例９７：Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７４）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１６）０．２３ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.30(s, 1H, -NH-1), 8.09(bs, 1H, -NH-1’), 7.35(d, 1H, J=10.5 Hz, H-4’), 6.93~6.80(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.21(s, 1H, -CONH-), 3.93(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.71(d, 1H, -CONHCH(H)-), 3.30(m, 1H, -CH(OH)-), 3.01(s, 2H, -CH2-4), 2.88(s, 2H, -CH2-6), 2.59(bs, 5H, -CH3-2, -CH 2 N(CH2)5), 2.38(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2CH2CH2 CH 2 )), 2.03(m, 2H, -CH2-5), 1.60(bs, 6H,-CH2N(CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH2));
ESI-MS: 465.3 [M-H]-.
実施例９８：Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７５）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１６）０．２３ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３６％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.25(s, 1H, -NH-1), 8.11(bs, 1H, -NH-1’), 7.57(s, 1H, H-4’), 7.13(d, 1H, J=8.67 Hz, H-6’), 6.83(d, 1H, J=8.46 Hz, H-7’),6.20(s, 1H, -CONH-), 3.92(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.72(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.32(m, 1H, -CH(OH)-), 3.08(s, 2H, -CH2-4), 2.89(s, 2H, -CH2-6), 2.59(s, 5H, -CH3-2, -CH 2 N(CH2)5), 2.40(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2CH2CH2 CH 2 )), 2.05(m, 2H, -CH2-5), 1.60~1.43(m, 6H, -CH2N(CH2 CH 2 -CH 2 -CH 2 CH2));
ESI-MS: 483.3 [M+H]+.
実施例９９：Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７６）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、２−ヒドロキシインドール０．１１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１７）０．２５ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.29(s, 1H, -NH-1), 7.96(s, 1H, -NH-1’), 7.63(d, 1H, J=8.14 Hz, H-4’), 7.15(t, 1H, H-6’), 7.06(t, 1H, H-5’), 6.91(dd, 1H, J=7.69 Hz, H-7’), 6.13(t, 1H, -CONH-), 3.94(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.70(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.36(m, 1H, -CH(OH)-), 3.14(t, 2H, -CH2-4), 2.90(t, 2H, -CH2-6), 2.72(bs, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2NCH3), 2.60(s, 3H, -CH3-2), 2.46~2.37(m, 8H, -N(CH 2 CH 2 )2NCH3), 2.30(s, 3H, -N(CH2CH2)2NCH 3 ), 2.06(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 464.1 [M+H]+, 486.0 [M+Na]+.
実施例１００：Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７７）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１３ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１７）０．２５ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（２９％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.32(s, 1H, -NH-1), 8.07(bs, 1H, -NH-1’), 7.35(dd, 1H, J=10.6 Hz, H-4’), 6.89~6.78(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.16(t, 1H, -CONH-), 3.94(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.73(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.33(m, 1H, -CH(OH)-), 3.09(t, 2H, -CH2-4), 2.90(t, 2H, -CH2-6), 2.74(s, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2NCH3), 2.60(s, 3H, -CH3-2), 2.47~2.37(m, 8H, -N(CH 2 CH 2 )2NCH3), 2.30(s, 3H, -N(CH2CH2)2NCH 3 ), 2.07(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 482.0 [M+H]+.
実施例１０１：Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７８）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１７）０．２５ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１１ｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.28(s, 1H, -NH-1), 7.97(s, 1H, -NH-1’), 7.59(s, 1H, H-4’), 7.13(dd, 1H, J=8.22 Hz, H-6’), 6.83(d, 1H, J=8.23 Hz, H-7’), 6.15(s, 1H, -CONH-), 3.94(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.73(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.35(m, 1H, -CH(OH)-), 3.11(t, 2H, -CH2-4), 2.92(t, 2H, -CH2-6), 2.77(bs, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2NCH3), 2.60(s, 3H, -CH3-2), 2.52~2.40(m, 8H, -N(CH 2 CH 2 )2NCH3), 2.33(s, 3H, -N(CH2CH2)2NCH 3 ), 2.08(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 498.0 [M+H]+, 520.0 [M+Na]+.
実施例１０２：Ｎ−［３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−７９）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−メチル−２−ヒドロキシインドール０．１３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１８）０．２７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１４ｇ（３８％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.29(s, 1H, -NH-1), 8.06(s, 1H, -NH-1’), 7.42(s, 1H, H-4’), 6.97(d, 1H, J=7.88 Hz, H-6’), 6.80(d, 1H, J=7.82 Hz, H-7’), 6.23(t, 1H, -CONH-), 3.88(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.74(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.33(m, 1H, -CH(OH)-), 3.12(t, 2H, -CH2-4), 2.89(t, 2H, -CH2-6), 2.59(s, 3H, -CH3-2), 2.52(m, 2H, -CONHCH2CH(OH)- CH 2 N-), 2.38(s, 3H, -NCH 3 -), 2.33(s, 3H, -CH3-5’), 2.05(m, 2H, -CH2-5), 1.88~1.62(m, 6H, シクロへキシル）, 1.32~1.04(m, 5H, シクロへキシル）;
ESI-MS：491.1 [M+H]+.
実施例１０３：Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−ブロモ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−８０）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−ブロモ−２−ヒドロキシインドール０．１８ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１２）０．２５ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３０％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.22(s, 1H, -NH-1), 8.33(bs, 1H, -NH-1’), 7.70(s, 1H, H-4’), 7.24(1H, H-6’), 6.78(d, 1H, J=8.2 Hz, H-7’), 6.28(t, 1H, -CONH-), 3.86(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.70(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.34(m, 1H, -CH(OH)-), 3.07(t, 2H, -CH2-4), 2.88(t, 2H, -CH2-6), 2.71(m, 2H, -CH 2 N(CH2CH3)2), 2.58~2.37(m, 7H, -CH3-2, -CH2N(CH 2 CH3)2), 2.01(m, 2H, -CH2-5), 1.07(t, 6H, -CH2N(CH2 CH 3 )2);
ESI-MS: 516.2 [M+H]+.
実施例１０４：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−８１）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、６−クロロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１４）０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.20(s, 1H, -NH-1), 7.69(s, 1H, -NH-1’), 7.53(d, 1H, J=8.7 Hz, H-4’), 7.02(d, 1H, J=8.4 Hz, H-5’), 6.90(s, 1H, H-7’), 6.08(bs, 1H, -CONH-), 3.92(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.72(s, 6H, -OH, -CONHCH(H)-, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.40(m, 1H, -CH(OH)-), 3.11(t, 2H, -CH2-4), 2.95(t, 2H, -CH2-6), 2.67(m, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2O), 2.61(s, 3H, -CH3-2), 2.44(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2)2O), 2.08(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 485.2 [M+H]+ ; 507.2 [M+Na]+.
実施例１０５：Ｎ−［３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−８２）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−フルオロ−２−ヒドロキシインドール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１８）０．３０ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１２ｇ（２９％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.26(s, 1H, -NH-1), 8.90(bs, 1H, -NH-1’), 7.24(dd, 1H, J=10.7 Hz, H-4’), 6.85(m, 2H, H-6’, H-7’), 6.22(t, 1H, -CONH-), 3.79(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.65(m, 1H, -CONHCH(H)-), 3.22(m, 1H, -CH(OH)-), 2.95(t, 2H, -CH2-4), 2.76(t, 2H, -CH2-6), 2.49(s, 3H, -CH3-2), 2.42(m, 2H, -CH(OH)-CH 2 N-), 2.22(s, 3H, -NCH 3 -), 1.94(m, 2H, -CH2-5), 1.77~1.53(m, 6H, cyclohexyl), 1.23~1.00(m, 5H, cyclohexyl);
ESI-MS: 495.3 [M+H]+; 517.3 [M+Na]+ .
実施例１０６：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−［１，２−ジヒドロ−５−ブロモ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−（Ｚ）−３−イリデン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｉ−８３）
Figure 0005542445
実施例８６の方法を使用し、５−ブロモ−２−ヒドロキシインドール０．１８ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）とＮ−［３−（モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＩＩ−１４）０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを反応させ、標題化合物０．１０ｇ（２５％）を黄色固体として得た。
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.30(s, 1H, -NH-1), 7.72(s, 2H, -NH-1’, H-4’), 7.26(1H, H-6’) 6.80(d, 1H, J=8.22 Hz, H-7’), 6.24(bs, 1H, -CONH-), 3.94(s, 1H, -CONHCH(H)-), 3.69(s, 6H, -OH, -CONHCH(H)-, -CH2N(CH2 CH 2 )2O), 3.37(m, 1H, -CH(OH)-), 3.13(t, 2H, -CH2-4), 2.94(t, 2H, -CH2-6), 2.69(m, 2H, -CH 2 N(CH2CH2)2O), 2.61(s, 3H, -CH3-2), 2.46(m, 4H, -CH2N(CH 2 CH2)2O), 2.06(m, 2H, -CH2-5);
ESI-MS: 530.2 [M+H]+.
生物学的実施例
以下の試験により、所望の活性を最適に有する化合物を選別する。
１．生体外でのプロテインキナーゼ（ＰＫ）活性のＥＬＩＳＡ実験
以下の生体外実験は、本発明にかかる各種の化合物の１種または多種のＰＫ活性に対する作用程度の決定に用いられることができる。プロセスにおいて熟知された方法によって、いずれのキナーゼに対しても同様に類似的な実験を設計することができる。
酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）は、チロシンキナーゼ活性の存在の検出・測定に用いられることができる。ＥＬＩＳＡは、既知した方法によって行い、例えば、Ｖｏｌｌｅｒら、１９８０、「酵素結合免疫吸着法」（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）、ＲｏｓｅとＦｒｉｅｄｍａｎによる「臨床免疫学パフレット」（Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、 第２版、ｐｐ ３５９−３７１、米国微生物学会出版、ワシントン特区を参照してもよい。
ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ−β、ｃ−Ｋｉｔなどのチロシンキナーゼは、ＡＴＰとビオチン標識の基質ペプチドとのリン酸化反応を触媒するもので、酵素活性を阻害するとこの反応が阻害される。ＥＬＩＳＡ法測定原理に基づき、ビオチン標識を有するリン酸化基質ペプチドをストレプトアビジンでコートされた酵素標識プレートに結合させ、抗リン酸化基質ペプチドモノクロン抗体でこれと特異に反応させ、西洋ワサビのペルオキシダーゼで標識されたヒツジ抗マウス抗体と結合させ、ＴＭＢ液を加えて発色させて、Ａ４５０−Ａ６３０の差を測定することによって、検体の異なる濃度でＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ−β、ｃ−Ｋｉｔなどのチロシンキナーゼに対する阻害活性を測定する。そのため、この方法によれば、本発明に係る化合物の上記チロシンキナーゼ活性に対する作用を測定でき、そして、この分野に熟知された方法によれば、その他のプロテインキナーゼに対して類似的な測定方法を使用することができる。
１．１ 材料と方法
ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ−βおよびｃ−Ｋｉｔ検出キット（キナーゼ、１．２５Ｍ ＤＴＴ、基質ペプチド、ＡＴＰ、Ｐ−Ｔｙｒ−１００や４×ＨＴＳｃａｎキナーゼバッファーなどを含む）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社制で、西洋ワサビのペルオキシダーゼで標識されたヒツジ抗マウス抗体は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈ社制で、ＴＭＢは、Ｐｉｅｒｃｅ社制で、ストレプトアビジンでコートされた酵素標識プレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ社制で、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００検出器は、Ｔｅｃａｎ社制である。
１．２ 実験方法
１．２．１ 直ちに酵素を−８０℃から氷上に移動し、溶解した後４℃で暫く遠心してチューブ底まで沈降させた後、直ぐ氷上に置き戻した。
１．２．２ ４×ＨＴＳｃａｎキナーゼバッファー（２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１２μＭ Ｎａ３ＶＯ４）２．５ｍｌにＤＴＴ １０μｌ（１．２５Ｍ）を入れた。０．６ｍｌを採取して上記酵素チューブに入れて、１２．５μｌを取って、異なる濃度の化合物１２．５μｌを加えるとともに、ブランクウェル、無酵素対照ウェル、陰性対照ウェルおよび陽性対照ウェルを設置し、室温で５分間培養した。
１．２．３ ６μＭ基質ペプチド１．２５ｍｌにｍＭ ＡＴＰ１０μｌを加え、ｄＨ２Ｏで２．５ｍｌまで希釈し、２５μｌを採取して上記システム中に加え、室温で３０分間培養した。
１．２．４ ５０μｌ／ウェルで終了液（５０ ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ ８）を加えて反応を終了し、ウェルごとに２５μｌを取って、ｄＨ２Ｏ７５μｌをストレプトアビジンでコートされた酵素標識プレートに加え、室温で６０分間培養した。２００μｌ／ウェルでＰＢＳ／Ｔ（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄した。
１．２．５ １％ＢＳＡ含有ＰＢＳ／Ｔの１:５００希釈されたＰ−Ｔｙｒ−１００（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｓｉｎｅ ｍＡｂ）１００μｌを加え、室温で６０分間培養した。２００μｌ／ウェルでＰＢＳ／Ｔ（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄した。
１．２．６ １％ＢＳＡ含有ＰＢＳ／Ｔの１:５００希釈された、西洋ワサビのペルオキシダーゼで標識されたヒツジ抗マウス抗体１００μｌを加え、室温で３０分間培養した。２００μｌ／ウェルでＰＢＳ／Ｔ（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で５回洗浄した。
１．２．７ １００μｌ／ウェルでＴＭＢを加え、１〜１０分間発色し、２Ｍ Ｈ２ＳＯ４５０mｌを加えて反応を終了し、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００でＡ４５０−Ａ６３０値を測定した。
１．２．８ 以下の式によって阻害率を求めた。
Figure 0005542445
また、各濃度のサンプル酵素活性阻害率に基づいて、化合物濃度の対数でＬｏｇｉｔ［Ｉ］に線形回帰を行い、酵素活性阻害率が５０％の場合の被検化合物の濃度であるＩＣ５０を求めた。
１．３実験結果
１．３．１キナーゼ活性の阻害率
濃度が１０−７ｍｏｌ／Ｌである場合、本発明に係る一部の化合物の異なるキナーゼ活性に対する阻害率を表１に示す。
Figure 0005542445
１．３．２ ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性の半数阻害濃度（ＩＣ５０ ｎｍｏｌ／Ｌ）
本発明に係る一部の化合物のＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を表２に示す。
Figure 0005542445
２．腫瘍細胞増殖阻害の測定方法（ＭＴＴ法）
測定は通常、３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ）法を採用する。生細胞ミトコンドリアにおけるコハク酸デヒドロゲナーゼは、外因性のブルーテトラゾリウムブロマイドを難溶性の青紫色結晶物（Ｆｏｒｍａｚａｎ）に還元させて細胞中に沈積させることができるが、死細胞はこのような機能を持っていない。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は細胞における紫色結晶物を溶解でき、酵素結合免疫検出器で波長５７０ｎｍでその光吸収値を測定することで、間接に生細胞数を反映できる。このため、ＭＴＴ法によれば、本発明に係る化合物の細胞増殖阻害能を測定でき、そして、この分野に熟知された方法によれば、いずれの癌細胞に対しても類似的な測定方法を使用することができる。
２．１ 試薬および計器
ＲＰＭＩ １６４０培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１２％仔ウシ血清＋ＨＥＰＥＳ ３．５ｇ／ｌ＋ＮａＨＣＯ３ ２．２ｇ／ｌ＋ペニシリン ０．１３ｇ／ｌ＋ストレプトマイシン ０．１５ｇ／ｌ）；
ＲＰＭＩ １６４０培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１２％ウシ胎児血清＋ＨＥＰＥＳ ３．５ｇ／ｌ＋ＮａＨＣＯ３ ２．２ｇ／ｌ＋ペニシリン ０．１３ｇ／ｌ＋ストレプトマイシン ０．１５ｇ／ｌ）；
高グルコースＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ＋１０％仔ウシ血清＋ＨＥＰＥＳ ３．５ｇ／ｌ＋ＮａＨＣＯ３ ２．２ｇ／ｌ＋ペニシリン ０．１３ｇ／ｌ＋ストレプトマイシン ０．１５ｇ／ｌ）；
高グルコースＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ＋１２％ウシ胎児血清＋ＨＥＰＥＳ ３．５ｇ／ｌ＋ＮａＨＣＯ３ ２．２ｇ／ｌ＋ペニシリン ０．１３ｇ／ｌ＋ストレプトマイシン ０．１５ｇ／ｌ）；
ＭＣ ＣＯＹＳ ５−Ａ培地（ＤＭＥＭ＋１２％ウシ胎児血清＋ＨＥＰＥＳ ３．５ｇ／ｌ＋ＮａＨＣＯ３ ２．２ｇ／ｌ＋ペニシリン ０．１３ｇ／ｌ＋ストレプトマイシン ０．１５ｇ／ｌ）；
トリプシン；
ＭＴＴ（米国Ａｍｒｅｓｃｏ社製）；
酵素標識プレートリーダ（ＴＥＣＡＮ ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００）
２．２ 癌細胞株
２．２．１ ヒト胃癌細胞株（ＢＧＣ）
２．２．２ ヒト非小細胞肺癌（Ａ５４９）
２．２．３ ヒト白血病細胞株（Ｋ５６２）
２．２．４ ヒト膵臓癌細胞株（ＰＡＮＣ−１）
２．２．５ ヒト小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｈ４４６）
２．１、２．２、２．３、２．４および２．５に示すような癌細胞株を、１２％仔ウシ血清含有ＲＰＭＩ １６４０培地で、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターに培養した。
２．２．６ ヒト膵臓癌細胞株（ＢＸＰＣ−３）
２．２．７ ヒト膀胱癌細胞株（Ｔ２４）
２．２．６、２．２．７に示すような癌細胞株を、１２％ウシ胎児血清のＲＰＭＩ １６４０培地で、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターに培養した。
２．２．８ ヒト肝臓癌細胞株（ＨＥＰＧ２）
２．２．９ ヒト乳管癌細胞株（ＭＣＦ−７）
２．２．８、２．２．９に示すような癌細胞株を、１２％仔ウシ血清の高グルコースＤＭＥＭ培地で、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターに培養した。
２．２．１０ ヒト結腸腺癌細胞株（ＣＡＣＯ−２）
２．２．１０に示すような癌細胞株を、１２％ウシ胎児血清の高グルコースＤＭＥＭ培地で、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターに培養した。
２．２．１１ ヒト結腸癌細胞株（ＨＴ２９）
２．２．１２ ヒト結腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）
２．２．１３ ヒト卵巣癌細胞株（ＳＫ−ＯＶ−３）
２．２．１１、２．２．１２、２．２．１３に示すような癌細胞株を、１２％ウシ胎児血清のＭＣ ＣＯＹＳ ５−Ａ培地で、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターに培養した。
２．３ 実験方法
２．３．１ 接種：指数成長期にあり、良好状態の細胞１瓶を採用し、適量なトリプシン消化液を加え、消化して接着細胞を脱落させ、１２％仔ウシ血清含有ＲＰＭＩ１６４０（または、ＤＭＥＭや５Ａ）培養液で細胞懸濁液まで配合し、カウントして、細胞密度を１．６７×０４／ｍｌまで調整希釈し、細胞懸濁液を採用して１８０μｌ／ウェル（腫瘍細胞３０００／ウェル含有）で９６ウェルプレートに接種した。
２．３．２ 培養：培養プレートを恒温ＣＯ２インキュベーターに転移し、３７℃、５％ＣＯ２、飽和湿度の条件で２４時間培養した。
２．３．３ 初期スクリーニング：被検化合物をＤＭＳＯで濃度０．１Ｍまで配合し、初期スクリーニングのために、順に１０−５ｍｏｌ／Ｌ、１０−６ｍｏｌ／Ｌ、１０−７ｍｏｌ／Ｌという３つの希釈度を作成した。被検化合物を加え、２０μｌ／ウェルで７２時間培養した。１つの群に３つの平行ウェルを設置し、３回繰り返して、９６ウェルプレートのウェルのそれぞれの吸光値を測定し、その結果を記録して細胞成長阻害率を算出し、３回の平均値を取った。
２．３．４ 染色：
２．３．４．１ ＭＴＴを２０μｌ／ウェルで９６ウェルプレート（接着細胞）に加え、インキュベーターに放置して４時間培養し、ウェル内の上清液を吸収・除去し、１００μｌ／ウェルでＤＭＳＯを加え、プラットフォームシェーカーに放置して５分間振動した。
２．３．４．２ ＭＴＴを２０μｌ／ウェルで９６ウェルプレート（懸濁細胞）に加え、インキュベーターに放置して４時間培養し、５０μｌ／ウェルで２０％ＳＤＳを加え、インキュベーターに終夜放置した。
２．３．５ 測定：酵素標識プレートリーダには波長５７０ｎｍ、参照波長６３０ｎｍとし、９６ウェルプレートのウェルのそれぞれの吸光値を測定し、結果を記録して細胞成長阻害率を算出することで、被検薬の抗腫瘍活性を判定した。
２．３．６ セカンダリースクリーニング：初期スクリーニング濃度が１０−５ｍｏｌ／Ｌである場合、３回細胞阻害率≧５０％の化合物をセカンダリースクリーニングに供し、０．１ｍｏｌ／Ｌを順に、１０−５ｍｏｌ／Ｌ、０．５×１０−５ｍｏｌ／Ｌ、１０−６ｍｏｌ／Ｌ、０．８×１０−６ｍｏｌ／Ｌ、０．６×１０−６ｍｏｌ／Ｌ、０．４×１０−６ｍｏｌ／Ｌ、０．２×１０−６ｍｏｌ／Ｌ、１０−７ｍｏｌ／Ｌ、０．８×１０−７ｍｏｌ／Ｌ、０．４×１０−７ｍｏｌ／Ｌという１０つの希釈度に作成した。２０μｌ／ウェルで被検化合物を加え、４８時間培養した。同様に、１つの群に３つの平行ウェルを設置し、３回繰り返して、初期スクリーニング方法にしたがって９６ウェルプレートのウェルのそれぞれの吸光値を測定し、結果を記録して細胞成長阻害率を算出した。
２．３．７ 細胞成長阻害率およびＩＣ５０の算出：
Figure 0005542445
また、各濃度の成長阻害率に基づいて、化合物濃度の対数でＬｏｇｉｔ［Ｉ］に線形回帰を行い、成長阻害率が５０％の場合の被検化合物濃度であるＩＣ５０を求め、３回の平均値を取った。
２．４ 実験結果
２．４．１ 細胞成長阻害率
１０−５ｍｏｌ／Ｌ濃度で、本発明に係る一部の化合物の異なる腫瘍細胞に対する成長阻害率を、それぞれ表３、表４に示す。
Figure 0005542445
Figure 0005542445
２．４．２細胞成長半数阻害濃度（ＩＣ５０ μｍｏｌ／Ｌ）
本発明に係る一部の化合物の異なる腫瘍細胞成長に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を、それぞれ表５、表６に示す。
Figure 0005542445
Figure 0005542445
３．実験の結論
本発明の実施例で調製された式（Ｉ）の構造を有する化合物は、多種のキナーゼ活性に対して優れた阻害作用を有し、そのＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が一般に１０−７ｍｏｌ／Ｌ以下である。本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、生体におけるプロテインキナーゼ関連疾患を治療することを目的とする医薬組成物の調製のために用いられる。また、本発明の実施例に調製された式（Ｉ）の構造を有する化合物は、多種の腫瘍細胞の増殖に対して阻害作用を有し、そのうちの大半の化合物の腫瘍細胞増殖への阻害効果が顕著であり、そのＩＣ５０が１０−５ｍｏｌ／Ｌ以下である。本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、抗腫瘍薬の調製に適用できる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容された塩において、
    Figure 0005542445
     Ｒ１が、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲンアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１３であり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ１３であり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ５が、水素、アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
    Ｒ６が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１７）−ＣＨ（Ｒ１８）−ＣＲ１９（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２０）Ｚであり、
    Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアリーロキシ基であり、
    Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成し、
    Ｒ１０がヒドロキシル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素、アルキル基またはアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ１１とＲ１２がこれらに連結される窒素原子と合わせて複素環を形成し、
    Ｒ１３が、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、
    Ｒ１４が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ１５が、水素またはアルキル基であり、
    Ｒ１６が、ヒドロキシル基、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒ８Ｒ９、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ８または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここで、Ｒａが置換されていないアルキル基、ハロゲン化アルキル基またはアリールアルキル基であり、
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立して水素またはアルキル基から選ばれるものであり、
    Ｚが、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    ｎおよびｒがそれぞれ独立して１、２、３または４である
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル基、トリハロゲンメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、トリハロゲン化メトキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１３であり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル基、トリハロゲンメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ１３であり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ５が、水素、アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
    Ｒ６が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６または−ＮＨＣＨ（Ｒ１８）−ＣＲ１９（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２０）Ｚであり、
    Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアリーロキシ基であり、
    Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成し、
    Ｒ１０が、ヒドロキシル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素、アルキル基またはアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ１１とＲ１２がこれらに連結される窒素原子と合わせて複素環を形成し、
    Ｒ１３が、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、
    Ｒ１４が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ１５が、水素またはアルキル基であり、
    Ｒ１６が、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立して水素またはアルキル基から選ばれるものであり、
    Ｚが、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    ｎが、１、２、３または４であり、
    ｒが、１、２または３である
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲンまたはアルキル基であり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、トリハロゲン化メトキシ基、ニトロ基、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ５がメチルであり、
    Ｒ６が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６または−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ７が、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはアリーロキシ基であり、
    Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素、アルキル基またはアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ１１とＲ１２がこれらに連結される窒素原子と合わせて複素環を形成し、
    Ｒ１５が、水素またはアルキル基であり、
    Ｒ１６が、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    ｒが、１、２または３である
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. ルイス酸の存在の下で、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物とを非プロトン性溶媒中に反応させ、反応温度が５０℃〜１５０℃であり、反応時間が１時間〜２０時間であり、その反応式が以下の通りであり、
    Figure 0005542445
     ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が請求項１に記載されるように定義される、ことを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の調製方法。
  5. 前記ルイス酸はＴｉＣｌ４であることを特徴とする請求項４に記載の調製方法。
  6. 前記非プロトン性溶媒は非プロトン性極性溶媒または非極性溶媒であり、非プロトン性極性溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジンが用いられ、非極性溶媒としてはペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエンが用いられる、
    ことを特徴とする請求項４に記載の調製方法。
  7. 前記非プロトン性極性溶媒はピリジンであることを特徴とする請求項６に記載の調製方法。
  8. 前記反応温度は１００℃〜１１０℃であり、反応時間は８時間〜１０時間である、ことを特徴とする請求項４に記載の調製方法。
  9. 請求項１、２または３のいずれかの項に記載の化合物またはその塩を含む、
    生体における扁平上皮癌、星細胞腫、カポジ肉腫、膠芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳管癌、神経膠腫、結腸・直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、泌尿・生殖管癌、膵臓癌、または胃腸癌を治療するための医薬組成物。
  10. 前記生体は、哺乳動物またはヒトである請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１、２または３のいずれかの項に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む、
    生体における扁平上皮癌、星細胞腫、カポジ肉腫、膠芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳管癌、神経膠腫、結腸・直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、泌尿・生殖管癌、膵臓癌、または胃腸癌を治療するための医薬組成物。
  12. 式（ＩＩ）で示される中間体において、
    Figure 0005542445
     Ｒ５が、水素、アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
    Ｒ６がヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｒＲ１６、−ＮＲ８Ｒ９または−ＮＨＣＨ（Ｒ１８）−ＣＲ１９（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ２０）Ｚであり、
    Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれるものであり、あるいはＲ８とＲ９が合わせて複素環を形成し、
    Ｒ１４が、ヒドロキシル基、アリーロキシ基または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ１５が、水素またはアルキル基であり、
    Ｒ１６が、ヒドロキシル基、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロアリール基であり、
    Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立して水素またはアルキル基から選ばれるものであり、
    Ｚが、アリール基、ヘテロアリール基、複素環または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    ｒが、２または３である中間体。
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