KR20230047458A - 항종양 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

항종양 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PRMT5억제제로서 새로운 구조를 갖는 화합물, 이 화합물의 제조방법 및 이의 PRMT5 억제제에 의해 매개되는 질환을 치료함에 있어서의 용도를 제공한다. 실험을 통해 이러한 화합물은 PRMT5효소에 대해 모두 강력한 억제 작용이 있으며, PRMT5억제제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 유망한 화합물로 사용될 수 있음이 증명되었다. 또한 본 발명은 공정이 간단하고, 조작이 편리하며, 대규모 산업 생산 및 응용에 유리한 특정 합성 방법을 연구하였다.

Description

항종양 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도
본 발명은 의료 기술 분야에 관한 것으로, 구체적으로, PRMT5억제제로서의 화합물 및 상기 화합물의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
PRMT5는 단백질 아르기닌 메틸전이효소의 일종으로, Protein arginine N-methyltransferase 5의 영문 약자이고, 후생유전학적(epigenetic) 변형과 관련된 신규 항종양 표적이다. PRMT5는 Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen 또는 Dart5와 같은 몇 가지 별칭이 있다. PRMT5는 아르기닌의 모노메틸화, 대칭 디메틸화의 주요 효소이다. 점점 더 많은 문헌에서 단백질 아르기닌 메틸전이효소(PRMT)가 세포 성장 및 증식, 세포 사멸, 전이 등과 같은 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었다.
단백질 아르기닌 메틸전이효소(PRMT)는 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine, 또는 AdoMet 또는 SAM)에서 메틸기를 히스톤 또는 기타 단백질의 아르기닌 잔기로 전달하여 메틸아르기닌 및 S-아데노실호모시스테인(S-adenosylhomocysteine 또는 SAH)을 형성하는 역할을 한다. 현재, 해당 패밀리의 9가지 구성원(PRMT1-9)이 확인되었으며, 아르기닌 메틸화를 촉매하는 방식에 따라 PRMT는 I형 PRMTs, II형 PRMTs, III형 PRMTs로 나눌 수 있다. I형 PRMTs는 PRMT1, PRMI2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 및 PRM8을 포함하고, 모노메틸아르기닌(MMA) 및 비대칭 디메틸아르기닌(aDMA)을 촉매한다. II형 PRMTs는 PRMT5 및 PRMT9를 포함하고, MMA 및 대칭 디메틸아르기닌(sDMA)을 촉매한다. III형 PRMTs는 PRMT7이며, 모노메틸화만 가능하다. PRMT5는 후생유전학적 효소로서 히스톤 또는 비히스톤 기질의 아르기닌 잔기를 대칭적으로 메틸화하여, 여러 표적 유전자 및 여러 신호 경로에 영향을 미칠 수 있으며, 차별적 스플라이싱, 전사 후 조절, RNA의 처리, 세포 증식, 세포 분화, 세포 사멸 및 종양 형성에 참여하는 것과 같은 히스톤의 메틸화에서 중요한 역할을 한다. PRMT5를 선택적으로 억제하면, 잠재적으로 강력한 항암 신약으로 사용될 수 있다. PRMT5를 표적으로 하는 신약 개발에 대한 연구는 미충족 임상 수요를 해결하는 데 있어 공백을 메우는 긍정적인 역할을 한다.
지난 몇 년 동안, PRMT5억제제에 대한 많은 보도가 있었고, 이러한 보도는 WO2014100719A, WO2019102494A, WO2015200677A, WO2015200680A, WO2014100764A, WO2014100730A, WO2014100716A, WO2014100695A, WO2019173804A, CN108570059 A, WO2018167269A을 참조할 수 있다. 또한 JNJ-64619178 및 GSK-3326595의 두 가지 화합물은 고형 종양 및 맨틀 세포 림프종의 임상 치료에 진입했다.
Figure pct00001
JNJ-64619178은 존슨앤존슨에서 개발한 선택적 PRMT5억제제로, 시험관 내에서 다양한 종양 세포의 성장을 억제하는 작용이 있다. 존슨앤존슨은 효과적인 항종양 효과를 입증하기 위해 다량의 이종이식(Xenograft) 동물 모델을 선택했고, 예를 들면 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)의 Xenograft모델을 선택하여 항종양 실험을 진행했다. 99%에 달하는 현저한 종양 성장 억제가 모델에서 관찰되었으며, 약물 중단 후 몇 주 동안 종양 성장 억제가 지속되었다. JNJ-64619178은 종양 스플라이소솜(spliceosome)의 핵심 구성 요소인 SMD1/3 단백질의 Sym-Arg 디메틸화를 억제하고 혈청 단백질의 Sym-Arg 디메틸화를 억제할 수 있다. 이들은 Xenograft모델에서 종양 성장의 PRMT5 억제에 대한 약력학 마커로 사용될 수 있다. SCLC 모델에서 SMD1/3 디메틸화에 대한 PRMT5의 효과적이고 장기적인 억제가 투여 중 및 투여 후에 모두 관찰되었다. 이러한 높은 선택성과 고효율, 우수한 약동학 및 안전성, 명백한 전임상 효능 및 약력학적 결과를 바탕으로, JNJ-64619178은 2018년부터 임상 1상을 시작했다.
GSK-3326595는 EPZ015666(구조는 아래와 같음)에서 최적화된 것으로, 고도로 선택적이고 경구로 이용 가능한 소분자이며, 1세대 PRMT5억제제이다. EPZ015666은 맨틀 세포 림프종에서 생체 내 및 시험관 내 현저한 활성을 나타냈으며, 글락소스미스클라인(GSK)은 2년간의 최적화 및 전임상 연구를 통해, 2016년 9월에 GSK-3326595가 최초로 임상에 진입했다고 발표했다. 2019년의 ESMO에서, 글락소스미스클라인은 GSK-3326595의 임상 1상 데이터를 발표했다. GSK-3326595의 I상 임상은 고형 종양이 있는 성인 환자를 선택하였고, 주요 목적은 안전성, 내약성 및 PK/PD 테스트를 수행하고, 약효 데이터(ORR 및 DCR)를 수집하는 것이다. 데이터에 따르면 GSK3326595 PK는 혈장에서 용량에 의존적이다.
Figure pct00002
일부 PRMT5억제제 소분자가 공개되었으나, 아직까지 PRMT5억제제가 개발되어 시판되지 않았기 때문에, 마케팅 잠재력이 있고, 더 나은 효능 및 약동학 결과를 가진 새로운 화합물을 개발하는 것은 여전히 시급하다. 본 발명은 일반식으로 나타낸 새로운 구조를 갖는 일련의 화합물을 설계하였고, 이러한 구조를 갖는 화합물은 우수한 효과 및 작용을 나타내는 것을 발견하였고, 이는 PRMT5 억제제의 개발에 긍정적인 영향을 미친다.
본 발명의 목적은 PRMT5억제제로서 새로운 구조를 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 PRMT5 억제제에 의해 매개되는 질환을 치료함에 있어서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 측면에서, 하기 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고,
Figure pct00003
여기서, L1 및 L2은 각각 독립적으로 -C(R1)(R2)-, -C(R1)(R2)C(R1)(R2)-, -C(R1)(R2)C(R1)(R2)C(R1)(R2)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서, R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, -OR3, -NHR3, -NR3R4로부터 선택되는 1종이고, R3, R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
X는 C(R5) 또는 N으로부터 선택되고, 여기서, R5는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노로부터 선택되는 1종이고,
Y는 -(화학 결합), -H, -OH, -NH2, 할로겐, -O-, -S-, -CO-, -C(R6)F-, -CF2-, -SO-, -SO2-, -(CH2)pN(R6)-, -N(R6) (CH2)p-, -S(O)N(R6)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)SO-, -N(R6)S(O)2-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -CH(R6)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서, p=0, 1, 2 또는 3이고, R6은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고, Y가 -H, -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되는 1종인 경우, G4는 존재하지 않고,
Z는 -(화학 결합), -O-, -S-, -CO-, -N(R7)-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)SO-, -N(R7)S(O)2-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고,
G1은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-5직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되는 1종이고,
G2는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 R8, 임의로 치환된 -O(R8), 임의로 치환된 -S(R8), 임의로 치환된 -NH(R8), 임의로 치환된 -N(R8)(R8)로부터 선택되는 1종이고, 여기서 R8은 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고,
G3는 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R16에 의해 치환되는 것을 의미하고, 여기서, R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, -R9, -OR9, -SR9, SO(R9), -SO2(R9), -COOR9, -NH(R9), -N(R9)(R10), -CONHR9, -CON(R9)(R10), -SONH(R9), -SON(R9)(R10), SO2NH(R9), -SO2N(R9)(R10)로부터 선택되고, 여기서, R9, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
G4는 임의로 치환된 C1-12알킬, 임의로 치환된 C2-12알케닐, 임의로 치환된 C2-12알키닐, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R17에 의해 치환되는 것을 의미하고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 카르보닐, -R11, -OR11, -SR11, -NH(R11), -N(R11)(R11),
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
로부터 선택되고, 여기서, R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, D는 각 경우에 독립적으로 결합, -CH2-, -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-로부터 선택되는 1종이고, f는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되고,
m=0 또는 1, m=1인 경우, A는 -N(R12)-, -CH(R12)- 또는 -CH(NHR12)-로부터 선택될 수 있고, 여기서, R12는 수소, 히드록실, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종일 수 있고, m=0인 경우, A는 존재하지 않고,
B는 -N- 또는 -CH-로부터 선택될 수 있고,
n=0 또는 1, n=1인 경우, E는 -NR13- 또는 -C(R13)(R13)-로부터 선택될 수 있고, R13은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, n=0인 경우, E는 존재하지 않고,
A, B, E 중 적어도 하나는 각각의 정의를 충족하는 N원자이고,
o=0, 1, 2 또는 3이고,
H고리는 C6-10아릴 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 1종이고, 상기 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 R15에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R15는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 -R14, 임의로 치환된 -OR14, 임의로 치환된 -NHR14, 임의로 치환된 -N(R14)(R14)로부터 선택되고, 여기서, R14는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시방안에서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 추가적으로 하기 화학식(II)A, (II)B 또는 (II)C로 표시되는 구조이고,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
여기서, 화학식(II)A, (II)B, (II)C에서 각 치환기의 정의는 화학식(I)로 설명된 바와 같다.
더 바람직한 실시방안에서, R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, -OR3, -NH(R3), -N(R3)(R4)로부터 선택되는 1종이고, R3, R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 더 바람직하게는 R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노로부터 선택되는 1종이고, 가장 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, X는 CH, C(OH), N으로부터 선택되는 1종이다.
바람직하게는, Y는 -(화학 결합), -H, -OH, -NH2, 할로겐, -O-, -S-, -CO-, -C(R6)F-, -CF2-, -SO-, -SO2-, -(CH2)pN(R6)-, -N(R6) (CH2)p-, -S(O)N(R6)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)SO-, -N(R6)S(O)2-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -CH(R6)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서, p=0, 1, 2 또는 3이고, R6은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종일 수 있고, Y가 -H, -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되는 1종인 경우, G4는 존재하지 않는다.
더 바람직하게는, Y는 -(화학 결합), -H, -OH, -NH2, -NH-, -O-, -S-, -CO-, -CHF-, -CF2-, -SO-, -SO2-, -(CH2)pNH-, -N(CH3)-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHSO-, -NHS(O)2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH2-로부터 선택되는 1종이고, 여기서, p=1, 2 또는 3이다.
가장 바람직하게는, Y는 -(화학 결합), -H, -OH, -NH2, -NH-, -CH2NH-, -(CH2)2NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-로부터 선택되는 1종이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, Z는 -(화학 결합), -O-, -S-, -CO-, -N(R7)-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)SO-, -N(R7)S(O)2-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이다.
더 바람직하게는, Z는 -(화학 결합), -O-, -S-, -CO-, -NH-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHSO-, -NHS(O)2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -CH2-로부터 선택되는 1종이다.
가장 바람직하게는, Z는 -(화학 결합), -O-, -S-, -CO-, -NH-, -C(O)NH-, -CH2-로부터 선택되는 1종이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, G1은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 메틸로부터 선택되는 1종이고, 더 바람직하게는, G1은 수소로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, G2는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, -R8, -O(R8), -S(R8), -NH(R8), -N(R8)(R8)로부터 선택되는 1종이고, 여기서 R8은 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 더 바람직하게는, G2는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, -CH3, 시클로프로필, -OCH3, -SCH3, -NHCH3, -N(CH3)(CH3), -NH(CH3)로부터 선택되는 1종이고, 가장 바람직하게는, G2는 수소, 불소, 히드록실, 아미노로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, G3은 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이고, 여기서 5-10원 헤테로아릴 중 헤테로 원자는 N, O, S이고, 헤테로 원자의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R16에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 더 바람직한 실시방안에서, G3은 임의로 치환된 6-10원 아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은
Figure pct00011
로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R16에 의해 치환되는 것을 의미한다.
추가로 바람직하게는, R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 메틸, 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, G4는 임의로 치환된 C3-12시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R17에 의해 치환되는 것을 의미하고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 카르보닐, -R11, -OR11, -SR11, -NH(R11), -N(R11)(R11),
Figure pct00012
로부터 선택되고, 여기서, R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, D는 각 경우에 독립적으로 결합, -CH2-, -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-로부터 선택되는 1종이고, f는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
본 발명의 더 바람직한 실시방안에서, G4는
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
로부터 선택되는 1종이고, 여기서, 상기 기는 기의 임의의 치환 가능한 위치에 위치하는 하나 이상의 R17치환이 존재한다.
바람직하게는, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 카르보닐, 설폭사이드, 설폰, -R11, -OR11, -SR11, -NH(R11), -N(R11)(R11),
Figure pct00017
Figure pct00018
로부터 선택된다.
바람직하게는, R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, A는 존재하지 않는다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, B는 N으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, n=1이고, E는 -CH(R13)- 또는 -N(R13)-로부터 선택되고, R13은 수소, 히드록실, 할로겐, 메틸로부터 선택되는 1종이고, 더 바람직하게는, n=1이고, E는 -CH2- 또는 -NH-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, o=0, 1 또는 2이고, 더 바람직하게는, o=1이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, H고리는 벤젠 고리, 5-6원 헤테로아릴 고리, 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리, 6원-5원 융합 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 1종이고, 상기 벤젠 고리, 5-6원 헤테로아릴 고리, 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리, 6원-5원 융합 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 R15에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R15는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직한 방안 중 하나로서, H고리는 벤젠 고리이고, 상기 벤젠 고리는 독립적으로 하나 이상의 R15에 의해 치환될 수 있다.
바람직한 방안 중 하나로서, H고리는 5-6원 헤테로아릴 고리이고,
Figure pct00019
로부터 선택되고, 상기 5-6원 헤테로아릴 고리는 독립적으로 하나 이상의 R15에 의해 치환될 수 있다.
바람직한 방안 중 하나로서, H고리는 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리이고,
Figure pct00020
로부터 선택되고, 상기 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리는 독립적으로 하나 이상의 R15에 의해 치환될 수 있다.
바람직한 방안 중 하나로서, H고리는 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리이고,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
로부터 선택되고, 상기 6원-5원 융합 헤테로아릴 고리는 독립적으로 하나 이상의 R15에 의해 치환될 수 있다.
추가로 바람직하게는, R15는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 하기 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고,
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
여기서, X는 N, B는 N, m=0, o=1, n=1, E는 -C(R13)(R13)-이고, 여기서 R13은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 및C3-6시클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 수소이고, H고리는 벤젠 고리이고 하나 이상의 R15에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, R15는 수소, 할로겐, C1-6알킬 및C3-6시클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 수소이고, G1은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-5직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 수소이고, G2는 히드록실, 메르캅토, 아미노 및 시아노로부터 선택되고, 바람직하게는 히드록실, 메르캅토 및 아미노로부터 선택되고, 더 바람직하게는 히드록실이고, R1, R2, Z, G3, Y, G4의 정의는 상술한 화학식(I)의 정의에서 설명한 바와 같고, 바람직하게는 하기 실시방안에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, -OR3, -NH(R3) 및 -N(R3)(R4)로부터 선택되고, R3, R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는, R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 더 바람직하게는 수소, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, Z는 -(화학 결합) 및 -CO-로부터 선택되고, 바람직하게는 -CO-이다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, G3은 임의로 치환된 C6-10아릴 및 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 5-10원 헤테로아릴 중 헤테로 원자는 N, O, S이고, 헤테로 원자의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 바람직하게는 1 또는 2개이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R16에 의해 치환되는 것을 의미하고, R16의 정의는 상술한 화학식(I)의 정의에서 설명한 바와 같고, 바람직하게는 하기 실시방안에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, G3은 임의로 치환된
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로부터 선택되고, 더 바람직하게는 임의로 치환된
Figure pct00035
이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R16에 의해 치환되는 것을 의미하고, 여기서, R16의 정의는 상술한 화학식(I)의 정의에서 설명한 바와 같고, 추가로 바람직하게는, R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -R9, -OR9, -SR9, SO(R9), -NH(R9), -N(R9)(R10)로부터 선택되고, 여기서, R9, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 아릴 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R16은 각 경우에 독립적으로 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 피리디닐, 비닐, 에티닐, -OCF3, -SCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2, -S(O)CH(CH3)2,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, Y는 -(화학 결합), -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(CH3)-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHSO 및 -NHS(O)2-로부터 선택되고, 더 바람직하게는, Y는 -(화학 결합), -S-, -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 추가로 바람직하게는, Y는 -NH-이다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, G4의 정의는 상술한 각 실시방안에서 설명한 바와 같고, 더 바람직하게는, G4는
Figure pct00042
및
Figure pct00043
로부터 선택되고, 가장 바람직하게는
Figure pct00044
이고, 여기서, 상기 기는 기의 임의의 치환 가능한 위치에 위치하는 하나 이상의 R17치환기가 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, G4는 하나 이상의 R17이 치환되어 있는
Figure pct00045
이고, 바람직하게는 하나 이상의 R17은 N원자에 위치한다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 카르보닐, -R11, -OR11, -SR11,
Figure pct00046
로부터 선택되고, 바람직하게는, R17은 -OR11 또는
Figure pct00047
이고, 가장 바람직하게는 R17은
Figure pct00048
이고, 여기서, R11의 정의는 상술한 화학식(I)의 정의에서 설명한 바와 같고, 바람직하게는, R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 더 바람직하게는, R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이다.
본 발명의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, G4는 N원자에
Figure pct00049
가 치환되어 있는
Figure pct00050
이고, 여기서 R11은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬 또는 아릴로부터 선택되거나, 또는, R11은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 디플루오로시클로부틸, 4-6원 헤테로시클릴 및 페닐로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시방안에서, 화학식(II)A, 화학식(II)B 또는 화학식(II)C로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체를 제공하고, 여기서, G4는 임의로 R17에 의해 치환된 C1-6알킬이고, 바람직하게는 임의로 R17에 의해 치환된 C1-4알킬이고, 더 바람직하게는 임의로 R17에 의해 치환된 에틸, n-프로필, n-부틸이고, 상기 R17은 할로겐, 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시방안에서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
본 발명의 목적은 일반 화학식(I)로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체의 제조방법을 제공하는 것을 더 포함한다.
상기 방법은 예를 들면 방안 1에서 보여준 방법일 수 있고, 먼저 G3-Z구조의 좌측 쇄의 LGa(이탈기a)를 G4-YH에 연결한 다음, 고리 구조의 LGc(이탈기c)를 G3-Z구조의 우측 쇄 LGb(이탈기b)에 연결하여, 타겟 화합물을 합성하여 얻을 수 있다. 방안 1은 다음과 같다:
Figure pct00062
상기 방법은 예를 들면 방안 2에서 보여준 방법일 수 있고, 먼저 고리 구조의 LGc(이탈기c)를 G3-Z구조의 우측 쇄 LGb(이탈기b)에 연결한 다음, G3-Z구조의 좌측 쇄의 LGa(이탈기a)를 G4-YH와 연결하여, 타겟 화합물을 합성하여 얻을 수 있다. 방안 2는 다음과 같다:
Figure pct00063
여기서, 상기 제조방법에서, 표시된 화합물 중 각 치환기의 정의는 상술한 바와 같다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식(I), (II)A, (II)B, (II)C화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 목적은 본 발명에 따른 화학식(I), (II)A, (II)B, (II)C화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체의 PRMT5억제제에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약물 제조에 있어서의 용도를 제공하는 것을 더 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 PRMT5억제제에 의해 매개되는 질환은 암 또는 종양 관련 질환이고, 상기 암 또는 종양의 대표적인 예는, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 대장암, 폐암, 골암, 뇌암, 신경모세포종, 직장암, 결장암, 가계성 대장폴립증, 유전성 비용종성 결장직장암, 식도암, 입술암, 후두암, 하인두암, 설암, 침샘암, 위암, 선암, 갑상선수질암, 갑상선 유두암, 신장암, 신장실질암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 융모막암종, 췌장암, 전립선암, 고환암, 비뇨기암, 흑색종, 교모세포종과 같은 뇌종양, 별아교세포종, 수막종, 수아세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷림프종, 급성림프구성백혈병(ALL), 만성림프구성백혈병(CLL), 급성골수성백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 성인 T 세포 백혈병 림프종, 미만성거대B세포 림프종(DLBCL), 간세포암, 담낭암, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 다발성 골수종, 기저 세포 종양, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 또는 형질세포종을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 목적은 환자에게 치료 유효량의 일반 화학식(I), (II)A, (II)B, (II)C로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소로 표지된 유사체 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 PRMT5억제제에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 것을 더 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 PRMT5억제제에 의해 매개되는 질환은 암 또는 종양 관련 질환이고, 상기 암 또는 종양의 대표적인 예는, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 대장암, 폐암, 골암, 뇌암, 신경모세포종, 직장암, 결장암, 가계성 대장폴립증, 유전성 비용종성 결장직장암, 식도암, 입술암, 후두암, 하인두암, 설암, 침샘암, 위암, 선암, 갑상선수질암, 갑상선 유두암, 신장암, 신장실질암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 융모막암종, 췌장암, 전립선암, 고환암, 비뇨기암, 흑색종, 교모세포종과 같은 뇌종양, 별아교세포종, 수막종, 수아세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷림프종, 급성림프구성백혈병(ALL), 만성림프구성백혈병(CLL), 급성골수성백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 성인 T 세포 백혈병 림프종, 미만성거대B세포 림프종(DLBCL), 간세포암, 담낭암, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 다발성 골수종, 기저 세포 종양, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 또는 형질세포종을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 별도의 암 또는 종양을 치료하기 위한 항암제 또는 면역 체크포인트 억제제를 결합하여 투여할 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 향상된 항암 효과를 제공할 수 있다.
암 또는 종양의 치료를 위한 항암제의 대표적인 예는, 세포 신호 전달 억제제, 클로람부실, 멜팔란, 시클로포스파마이드, 이포스파미드, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조토신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 다카르바진, 테모졸로마이드, 프로카바진, 메토트렉사트, 플루오로우라실, 시토신아라비노시드, 젬시타빈, 메르캅토푸린, 플루다라빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포사이드, 트라벡테딘, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 다우노마이신, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신C , 익사베필론, 타목시펜, 플루타미드, 고나도렐린 유사체, 메게스트롤, 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 탈리도마이드, 인터페론α, 폴린산칼슘, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베로리무스, 아파티닙(afatinib), alisertib, amuvatinib, 아파티닙(apatinib), 악시티닙, 보르테조밉, 보수티닙, 브리바닙, 카보잔티닙, 세디라닙, crenolanib, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다누시티닙, 다사티닙, 도베티닙, 엘를로티닙, foretinib, ganetespib, 제피티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이마티닙, iniparib, 라파티닙, lenvatinib, linifanib, linsitinib, 마시티닙, momelotinib, 모티사닙, 네라티닙, 닐로티닙, niraparib, oprozomib, olaparib, 파조파닙, pictilisib, 푸나티닙, quizartinib, 레게페닙, Rigosertib, Rucaparib, 룩솔리티닙, 사라카티닙, saridegib, 소라페닙, 수니티닙, 티라티닙, tivantinib, 티보자닙, 토파시티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 벨리파닙, 베로피닙, 비모데집, volasertib, 알렘투주맙, 베바시주맙, 베렌툭시맙 베도틴, 카투막수맙, 세툭시맙, 데노수맙, 젬투주맙, 이필리무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, PI3K 억제제, CSF1R억제제, A2A 및/또는 A2B수용체 길항제, IDO억제제, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체 및 항 CTLA-4 항체, 항 OX40 항체 및 항 OX40L 항체 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시방안에서, 본 발명의 약학 조성물은 상기 별도의 항암제 또는 면역 체크포인트 억제제를 더 포함할 수 있다.
일부 실시방안에서, 본 발명의 PRMT5억제제에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법은 환자에게 상기 별도의 항암제 또는 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
정의
별도의 규정이 없는 한, "알킬" 이라는 용어는 1가 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 1-20개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 포함하고, 바람직하게는 1-10개의 탄소 원자(즉 C1-10알킬)를 포함하고, 추가로 바람직하게는 1-8개의 탄소 원자(C1-8알킬)를 포함하고, 더 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자(즉C1-6알킬)를 포함하고, 예를 들면 "C1-6알킬"은 해당 기가 알킬이고 탄소쇄 상의 탄소 원자의 수가 1-6 사이(구체적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개이다)인 것을 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, "시클로알킬"이라는 용어는 특정 수의 탄소 원자를 가지는 모노시클릭 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 3-12개의 탄소 원자(즉C3-12시클로알킬)를 포함하고, 더 바람직하게는 3-10개의 탄소 원자(C3-10시클로알킬)를 포함하고, 추가로 바람직하게는 3-6개의 탄소 원자(C3-6시클로알킬), 4-6개의 탄소 원자(C4-6시클로알킬), 5-6개의 탄소 원자(C5-6시클로알킬)를 포함한다. 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필, 2-에틸-시클로펜틸, 디메틸시클로부틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, "알콕시"이라는 용어는 -O-알킬을 의미하고, 상기 알킬의 정의는 위에서 정의한 바와 같고, 즉 1-20개의 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는, 1-10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1-8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자(구체적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개이다)를 포함한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 F, Cl, Br, I을 의미한다. "할로알킬"이라는 용어는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 중 1개, 2개 또는 복수의 수소 원자 또는 모든 수소 원자가 할로겐에 의해 치환되는 것을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 CCl3, CF3, CHCl2, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2CF3, CF2CF3 등을 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, "헤테로시클릴"이라는 용어는 포화 또는 일부 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 모양 탄화수소 치환기를 의미하고, 3-20개의 고리 원자를 포함하는 비방향족 구조이고, 1개, 2개, 3개 또는 복수의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게는 3-12개의 고리 원자를 포함하고, 추가로 바람직하게는 3-10개의 고리 원자, 또는 3-8개의 고리 원자, 또는 3-6개의 고리 원자, 또는 4-6개의 고리 원자, 또는 5-6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로 원자는 바람직하게는 1-4개이고, 더 바람직하게는 1-3개(즉1개, 2개 또는 3개)이다. 모노시클릭 헤테로시클릴의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐 등을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로시클릴은 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 헤테로시클릴을 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, "탄소 고리기" 또는 "탄소 고리"이라는 용어는 3내지 14개의 고리 탄소 원자를 가지는 비방향족 고리 모양 탄화수소기("C3-14탄소 고리기")를 의미하고, 또한 상기 비방향족 고리 시스템은 헤테로 원자를 가지지 않는다. 일부 실시예에서, 탄소 고리기는 3-12개의 고리 탄소 원자("C3-12탄소 고리기"), 또는 4-12개의 고리 탄소 원자("C4-12탄소 고리기"), 또는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자("C3-10탄소 고리기")를 가진다. 일부 실시예에서, 탄소 고리기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자("C3-8탄소 고리기")를 가진다. 일부 실시예에서, 탄소 고리기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자("C3-7탄소 고리기")를 가진다. 일부 실시예에서, 탄소 고리기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자("C4-6탄소 고리기")를 가진다. 일부 실시예에서, 탄소 고리기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자("C5-10탄소 고리기"), 또는 5 내지 7개의 고리 탄소 원자("C5-7탄소 고리기")를 가진다. 예시적 C3-6탄소 고리기는 시클로프로필(C3), 시클로프로페닐(C3), 시클로부틸(C4), 시클로부테닐(C4), 시클로펜틸(C5), 시클로펜테닐(C5), 시클로헥실(C6), 시클로헥세닐(C6), 시클로헥사디에닐(C6)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적 C3-8탄소 고리기는 위에서 언급된 C3-6탄소 고리기 및 시클로헵틸(C7), 시클로헵테닐(C7), 시클로헵타디에닐(C7), 시클로헵타트리에닐(C7), 시클로옥틸(C8), 시클로옥테닐(C8), 비시클로[2.2.1]헵탄일(C7), 비시클로[2.2.2]옥탄일(C8) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적 C3-10탄소 고리기는 위에서 언급된 C3-8탄소 고리기 및 시클로노닐(C9), 시클로노네닐(C9), 시클로데실(C10), 시클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프틸(C10), 스피로[4.5]데칸일(C10) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 예시에서 설명된 바와 같이, 일부 실시예에서, 상기 탄소 고리기는 모노시클릭("모노시클릭 탄소 고리기") 또는 융합(융합 고리기), 가교(가교 고리기) 또는 스피로 융합(스피로 고리기)된 고리 시스템이고, 예를 들면 하나의 바이시클릭 시스템("바이시클릭 탄소 고리기")이고 포화된 것이거나 부분적으로 불포화된 것일 수 있다. "탄소 고리기"는 위에서 정의된 바와 같은 상기 탄소 고리기의 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 융합된 고리 시스템을 더 포함하고, 부착 지점은 상기 탄소 고리기의 고리 상에 있고, 또한 이러한 경우, 탄소의 수는 계속하여 상기 탄소 고리 시스템의 탄소의 수를 지시한다. 일부 실시예에서, 탄소 고리기의 각 예시는 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, 예를 들면 비치환되거나("비치환된 탄소 고리기") 또는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다("치환된 탄소 고리기"). 일부 실시예에서, 상기 탄소 고리기는 비치환된 C3-10탄소 고리기이다. 일부 실시예에서, 상기 탄소 고리기는 치환된 C3-10탄소 고리기이다.
별도의 규정이 없는 한, "아릴"이라는 용어는 6-16개의 탄소 원자, 또는 6-14개의 탄소 원자, 또는 6-12개의 탄소 원자, 또는 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 방향족 탄소 고리 시스템을 의미하고, 바람직하게는 6-10개의 탄소 원자를 함유하고, "아릴"이라는 용어는 "방향족 고리"라는 용어와 교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 또는 파이레닐을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, "헤테로아릴"이라는 용어는 5-12원 구조, 또는 바람직하게는 5-10원 구조, 5-8원 구조, 더 바람직하게는 5-6원 구조를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 모양 시스템을 의미하고, 1개, 2개, 3개 또는 복수의 고리 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, 헤테로 원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 선택되고, 헤테로 원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오디아졸릴, 트리아지닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프테리딜, 푸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤젠푸릴, 벤조티에닐, 벤조피리디닐, 벤조피리미디닐, 벤조피라지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조프탈라지닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 포유 동물, 특히 사람의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 효과/리스크 비율과 상응하는 염을 지칭하고, 아민, 카르복실산 및 기타 유형의 화합물의 의학적으로 허용 가능한 염은 해당 분야에서 잘 알려져 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원위치 제조되거나, 후술되는 바와 같이 유리 염기 또는 유리 산을 적절한 시약과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 예를 들면, 유리 염기의 기능은 적절한 산과 반응할 수 있는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우, 그의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염); 및 알카리 토금속염(예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염)과 같은 금속 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 무독성 산부가염의 일례로는 아미노와 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산) 또는 유기산(예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산)에 의해 형성된 염, 또는 이온 교환과 같은 해당 분야의 다른 방법을 사용하여 형성된 염을 들 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트(adipate), 소듐알리기네이트(sodium alginate), 아스코르베이트(ascorbate), 아스파르테이트(aspartate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 바이설페이트(bisulfate), 보레이트(borate), 부티레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포설포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 시클로펜타프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 포르메이트(formate), 퓨마레이트(fumarate), 글루코헤토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤르니설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-히드록시-에탄설포네이트(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토바이오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우레이트(laurate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 2-나프날렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙테이트(pectate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 포스페이트(phosphate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 타르트레이트(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레레이트(valerate) 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 염을 포함한다. 기타 약학적으로 허용가능한 염은, (적절한 경우)무독성 암모늄염, 4차 암모늄염, 및 반대 이온(counterion)으로 형성된 아민 양이온(cation)을 포함하고, 예를 들어 할라이드(halide), 히드록사이드(hydroxide), 카르복실레이트(carboxylate), 설페이트(sulfate), 포스페이트(phosphate), 니트레이트(nitrate), 저급 알킬의 설포네이트(sulfonate) 및 아릴 설포네이트 등이 있다.
별도의 규정이 없는 한, "용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자(유기 또는 무기)의 물리적 결합을 의미한다. 상기 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우, 예를 들면 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우 용매화물은 분리될 수 있다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적으로 배열되거나 및/또는 비규칙적으로 배열되어 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액 상 및 분리가능한 용매화물을 포함한다. 예시적 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용매화 방법은 해당분야에서 공지되어 있다.
별도의 규정이 없는 한, "동위원소로 표지된 유사체"라는 용어는 화학식 I 내지 화학식 II의 화합물 중 동위원소로 표지된 분자를 의미하고, 개선된 약리학적 활성을 가질 수 있는 동위원소로 표지된 유사체를 제공한다. 일반적으로 동위원소 표지로 사용되는 동위원소는 수소 동위원소: 2H 및 3H; 탄소 동위원소: 11C, 13C 및 14C; 염소 동위원소: 35Cl 및 37Cl; 불소 동위원소: 18F; 요오드 동위원소: 123I 및 125I; 질소 동위원소: 13N 및 15N; 산소 동위원소: 15O, 17O 및 18O; 및 황 동위원소35S이다. 이들 동위원소로 표지된 화합물을 사용하여 조직 내 약제학적 분자의 분포 상황을 연구할 수 있다. 특히 중수소(D 또는 2H), 3H 및 탄소13C는, 표지 및 검출이 용이해 더욱 널리 사용된다. 중수소(2H)와 같은 일부 중(重)동위원소의 치환은 대사 안정성을 강화하고, 반감기를 연장하여, 용량을 줄이는 목적을 달성함으로써 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 일반적으로 표지된 출발 물질로부터, 기존의 합성 기법으로 비동위원소로 표지된 화합물을 합성하는 것과 같이 동위원소로 표지된 화합물을 합성한다.
별도의 규정이 없는 한, "전구약물"이라는 용어는 생체내에서 모 약물로 전환되는 약물을 의미한다. 전구약물은, 경우에 따라 모 약물보다 투여하기 더 용이할 수 있기 때문에 일반적으로 유용하다. 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체 이용이 가능할 수 있는 반면 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 개선된 약제학적 조성물에서의 용해도를 지닐 수 있다. 전구약물의 일례는 임의의 화학식I의 화합물일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 세포막을 관통하는 전달을 촉진하도록 에스터("전구약물")로서 투여되고, 수용성은 이동성에 해롭지만 일단 세포 내로 들어가면 수용성은 도움이 되고, 이후 활성 실체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 전구약물의 다른 예는 산기와 결합되는 짧은 펩타이드(폴리아미노산)일 수 있고, 펩타이드는 활성 부분을 나타내도록 대사된다.
본 발명의 화합물에서, “trans- (트랜스)”는 화학식(I)에서 -G2 및 -(A)m-B가 각각 X-L2-C-C-L1고리 평면의 양측에 연결되는 것을 의미하고, “cis- (시스)”는 화학식(I)에서 -G2 및 -(A)m-B가 X-L2-C-C-L1고리 평면의 동일한 측에 연결되는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물에서, 동일한 폭의 결합
Figure pct00064
및
Figure pct00065
는 두 가지 방향의 혼합물을 의미하고, 예를 들면,
Figure pct00066
는
Figure pct00067
및
Figure pct00068
를 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, "임의로 치환된"이라는 용어는 상기 기의 치환 가능한 위치의 수소가 비치환되거나, 또는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 아지도, 옥소, 카르복실, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬설포닐, 3-10원 헤테로시클로알킬, C6-14아릴 또는 5-10원 헤테로 방향족 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이고, 여기서, 상기 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬설포닐, 3-10원 헤테로시클로알킬, C6-14아릴 또는 5-10원 헤테로 방향족 고리기는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로부터 선택되는 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 옥소는 동일한 치환 위치에 있는 2개의 H가 동일한 0으로 대체되어 이중 결합을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명의 유익한 효과는 아래와 같다.
본 발명은 구조가 새로운 화합물을 설계하여, PRMT5억제제류의 약물의 발전에 새로운 방향을 제공하였다. 시험관 내 효소 활성 억제 활성에 대한 연구에 의하면, 이들 화합물은 PRMT5효소에 대해 모두 강력한 억제 작용이 있으며, PRMT5억제제에 의해 매개되는 질병을 치료하는 유망한 화합물로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 공정이 간단하고 조작이 편리하며 대규모 산업 생산 및 응용에 유리한 특정 합성 방법을 연구하였다.
이하, 구체적인 실시예를 결합하여, 본 발명을 추가로 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아님을 이해할 것이다. 하기 실시예에서 구체적인 조건이 명시되지 않은 실험 방법은, 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 용어는 당업자에게 공지된 의미와 동일하다. 또한, 기재된 내용과 비슷하거나 균등한 모든 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본문에서 제시된 바람직한 실시방법과 재료는 시범용일 뿐이다.
본 발명의 화합물 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피 질량분석법(LC-MS) 및/또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정된다. NMR의 측정에 사용된 기기는 Bruker AVANCE NEO 400 MHz이고, LC-MS에 사용된 기기는 LCMS WATERS ACQUITY UPLC H-Class PLUS 및/또는SQD2이고, HPLC에 사용된 기기는 WATERS ACQUITYUPLC 및/또는 Agilent 1260이다.
본 발명의 실시예의 출발 원료는 알려져 있고 시판되고 있는 것이거나, 또는 해당 분야의 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 1
4-((6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-일)옥소))-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올의 제조:
Figure pct00069
단계 1:
tert-부틸(시클로펜트-3-엔-1-옥시)디페닐실란의 제조:
Figure pct00070
화합물 시클로펜트-3-엔-1-올(2.0 g, 23.78 mol) 및 이미다졸(3.24 g, 45.76 mol)을 12 mL의 무수DMF(N,N-디메틸포름아미드)에 용해시키고, 빙욕 조건에서 TBDPSCl(tert-부틸디페닐클로로실란)(7.19 g, 26.16 mmol)을 분할 첨가하고, 이후 실온(20-25℃)으로 회복시키고, 반응액을 18시간 교반하고, TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액에 20 mL의 물 및 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 수상은 에틸아세테이트로 3회 추출한다(3×30 mL). 유기상을 합치고, 50 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세첵 및 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 15 : 1)로 정제하여 7.1g의 무색 오일 형태 생성물, 즉 tert-부틸(시클로펜트-3-엔-1-옥시)디페닐실란을 얻었고, 수율은 92.5%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (ddd, J = 13.9, 7.6, 1.5 Hz, 4H), 7.44-7.30 (m, 6H), 5.65-5.56 (m, 2H), 4.55 (tt, J = 6.6, 4.3 Hz, 1H), 2.47-2.33 (m, 4H), 1.06 (d, J = 5.8 Hz, 9H).
단계 2:
((6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥소))(tert-부틸)디페닐실란의 제조:
Figure pct00071
화합물 tert-부틸(시클로펜트-3-엔-1-옥시)디페닐실란(6.5 g, 20.18 mmol)을 100 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 빙욕 조건에서 m-클로로퍼옥시벤조산(1.9 g, 26.23 mmol, 85%)을 분할 첨가한다. 원료 첨가 완료 후, 빙욕을 제거하고, 실온(20-25℃)에서, 계속하여 18시간 반응시킨다. TLC로 원료 반응 완료를 보여주고, 반응계에 20 mL의 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 정치 후 유기상을 분리한다. 유기상은 포화 NaHCO3 용액으로 3회 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 15 : 1)로 정제하여 2.2 g의 오일 형태 생성물, 즉 화합물 ((6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥소))(tert-부틸)디페닐실란을 얻었고, 수율은 32.2%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.63 (m, 4H), 7.42-7.33 (m, 6H), 4.41 (ddd, J = 6.7, 4.1, 0.7 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 2H), 1.06-1.02 (m, 9H).
단계 3:
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥소)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올의 제조:
Figure pct00072
화합물 ((6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥소))(tert-부틸)디페닐실란(86 mg, 0.254 mmol)을 1.27 mL의 에탄올에 용해시키고, 트리에틸아민(128 mg, 1.28 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(40.5 mg, 0.3048 mmol)을 첨가한다. 이후 반응계를 48시간 환류시키고, 반응을 정지하여 실온까지 냉각시킨 후, 반응계에 ５ mL의 물 및 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 정치 후 유기상을 분리한다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 55 mg의 생성물 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥소)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올을 얻었고, 수율은 46.2%이다. LC-MS: 472.38 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.7-7.60 (m, 4H), 7.48-7.35 (m, 6H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 63.2 Hz, 2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.26 (ddd, J = 9.6, 6.5, 2.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 9H).
단계 4:
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥소)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸아세테이트의 제조:
Figure pct00073
빙욕 및 질소 가스 보호 조건에서, 수소화나트륨(17 mg, 0.424 mmol)을 1mL의　DMF(N,N-디메틸포름아미드)에 용해시키고, 이후 화합물 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥소)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(100 mg, 0.212 mmol)을 첨가한다. 반 시간 후, 염화아세틸(17 mg, 0.212 mmol)을 첨가한다. 두 시간 후, TLC로 원료 반응 완료를 보여주고, 반응계에 1 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 퀀칭 반응시키고, 반응액은 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 88 mg의 생성물 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥소)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸아세테이트를 얻었고, 수율은 81.4%이다. LC-MS: 514.45 [M+H]+.
단계 5:
2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸아세테이트의 제조:
Figure pct00074
화합물 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥소)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸아세테이트(315 mg, 0.613mmol)를 3 mL의 THF(테트라하이드로퓨란)에 용해시키고, 0.674 mL의 1 mol/L테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라하이드로퓨란 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응계에 ５ mL의 물 및 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 정치 후 유기상을 분리한다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 90 mg의 생성물 2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸아세테이트를 얻었고, 수율은 54.5%이다. LC-MS: 276.24 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 8.7, 5.4, 3.3 Hz, 1H), 4.90-4.46 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.91-3.32 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H).
단계 6:
4-((6-((tert-부톡시카르보닐)(시클로부틸)아미노)피리미딘-4-일)옥소))-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸아세테이트의 제조:
Figure pct00075
빙욕 및 질소 가스 보호 조건에서 화합물6(50 mg, 0.181 mmol), 7(51mg, 0.181 mmol)을 0.9 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 0.18 mL의 1 mol/L칼륨 tert-부톡사이드의 테트라하이드로퓨란 용액을 첨가한다. 두 시간 후 1 mL의 포화 염화암모늄 용액을 적가하고, 반응계에 ５ mL의 물 및 20 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 정치 후 유기상을 분리한다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 32 mg의 생성물 4-((6-((tert-부톡시카르보닐)(시클로부틸)아미노)피리미딘-4-일)옥소))-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸아세테이트를 얻었고, 수율은 54.5%이다. LC-MS: 523.42 [M+H]+.
단계 7:
4-((6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-일)옥소))-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸아세테이트의 제조:
Figure pct00076
화합물 4-((6-((tert-부톡시카르보닐)(시클로부틸)아미노)피리미딘-4-일)옥소))-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸아세테이트(90 mg, 0.212 mmol)를 1 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.25 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 두 시간 후, TLC로 원료 반응 완료를 모니터링하고, 5 mL의 1,2-디클로로에탄을 첨가하고, 용매를 회전 건조시킨다. 조생성물을 바로 다음 반응시킨다.
단계 8:
4-((6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-일)옥소))-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올의 제조:
Figure pct00077
화합물 4-((6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-일)옥소))-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸아세테이트의 조생성물(70 mg, 0.165 mmol)을 1 mL의 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 용액(57 mg, 0.414 mmol, 1.5 mL의 물에 용해)을 첨가한다. 두 시간 후, 반응계에 ５ mL의 물 및 20 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 정치 후 유기상을 분리한다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 생성물을 중압으로 제조하여 정제한다. LC-MS: 381.38 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.56 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.93-3.59 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.62 (d, J = 75.0 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 3H), 2.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 2H).
실시예 2
트랜스-1-(4-((6-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00078
단계 1:
트랜스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00079
화합물 3-Boc-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(1.50 g, 8.10 mmol, 1.0 eq)을 40 mL의 물에 용해시키고, 화합물 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.62 g, 12.15 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 반응은 20°C에서 16시간 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액은 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (±)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트1.20 g을 얻었고, 수율은 46.5%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 319.11.
단계 2:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올의 제조:
Figure pct00080
화합물(±)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(400 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq)를 DCM(디클로로메탄)(20 mL)에 용해시키고, TFA(트리플루오로아세트산)(5 mL)를 첨가하고, 반응은 20°C에서 밤새 30분 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 농축시켜, (±)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 219.06.
단계 3:
트랜스-1-(4-((6-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00081
화합물(±)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올(274 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(6 mL)에 용해시키고, 화합물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(332 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq), T3P(1-프로필인산 무수물)(질량 분수가 50%인 에틸아세테이트 용액, 1.60 g, 2.51 mmol, 2.0 eq) 및 TEA(트리에틸아민)(0.87 mL, 6.28 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 반응은 20°C에서 1시간 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여, 목표 화합물 150 mg을 얻었고, 수율은 25.7%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 465.20；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d 3 ) δ 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (dtt, J = 9.1, 6.2, 3.0 Hz, 3H), 6.99 (dt, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 145.5 Hz, 1H), 4.47 (ddq, J = 16.7, 11.3, 5.8, 4.5 Hz, 2H), 4.26 - 4.04 (m, 2H), 3.98 (td, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (dddd, J = 53.3, 20.7, 12.8, 7.2 Hz, 5H), 3.53 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 3.21 (tq, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 3.08 (dq, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (ddt, J = 25.1, 11.0, 5.7 Hz, 4H), 2.09 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.56 - 1.36 (m, 2H).
실시예 3
6-(시클로부틸아미노)-N-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-카르복사미드의 제조:
Figure pct00082
단계 1:
2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로펜틸아세테이트의 제조:
Figure pct00083
화합물 2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸아세테이트(50 mg, 0.182 mmol, 1.0 eq), 프탈이미드(26.80 mg, 0.182 mmol, 1.0 eq) 및 트리페닐포스핀(71.50 mg, 0.273 mmol, 1.5 eq)을 무수 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 용해시키고, 빙욕 및 질소 가스 보호 조건에서 반응액을 0.5 h 교반한다. 그리고, 반응액에 디에틸아조디카르복실레이트(47.5 mg, 0.273 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 빙욕을 제거하고, 계속하여 두 시간 교반한다. TLC 모니터링은 원료 반응 완료를 보여준다. 반응계에 물(10 mL) 및 에틸아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 수상은 에틸아세테이트로 3회 추출한다(3×30 mL). 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 세척 및 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 0 내지 96 : 4)로 정제하여 65 mg의 2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로펜틸아세테이트를 얻었고, 흰색 고체이고, 수율은 89.2%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.80 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.47 (ddd, J = 7.7, 4.4, 3.0 Hz, 1H), 4.81 (tt, J = 10.9, 7.7 Hz, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 11.3, 5.9 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 22.8, 11.5 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H)；LC-MS (ESI) [M+H]+ =405.27.38.
단계 2:
4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올의 제조:
Figure pct00084
2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로펜틸아세테이트(160 mg, 0.398 mmol, 1.0 eq)를 에탄올(2 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물(200 mg, 4 mmol, 10 eq)을 첨가하고, 85oC로 승온시키고, 반 시간 교반하면, 고체가 석출된다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여 여액을 얻었고, 용매를 농축시킨다. 제조용 HPLC로 분리 정제한다(C18, 10 밀리몰/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴). 50 mg의 4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올을 얻었고, 흰색 고체이고, 수율은 54.3%이다. LC-MS (ESI) [M+H]+= 232.28.
단계 3:
6-(시클로부틸아미노)-N-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-카르복사미드의 제조:
Figure pct00085
4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(20 mg, 0.086 mmol, 1.0 eq), 6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-카르복실산(16.6 mg, 0.086 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(47 mg, 0.1245 mmol, 1.5 eq)를 N,N-디메틸포름아미드(0.4 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(33.0 mg, 0.258 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 조건에서 두 시간 교반한다. 반응계에 물(10 mL) 및 에틸아세테이트(20 mL)에 첨가하고, 수상은 에틸아세테이트로 3회 추출한다(3×20 mL). 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 세척 및 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 4.4 mg의 6-(시클로부틸아미노)-N-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-카르복사미드를 얻었고, 수율은 12.5%이다. LC-MS (ESI) [M+H]+=408.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14.7, 5.8 Hz, 2H), 2.48 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 3H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.03 (dt, J = 7.5, 5.5 Hz, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 21.6, 9.2 Hz, 2H).
실시예 4
6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4 -카르복사미드의 제조:
Figure pct00086
단계 1:
6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4 -카르복사미드의 제조:
Figure pct00087
4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(38 mg, 0.164 mmol, 1.0 eq), 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(43.2 mg, 0.164 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(94 mg, 0.246 mmol, 1.5 eq)를 N,N-디메틸포름아미드(0.8 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(64 mg, 0.492 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 조건에서 두 시간 교반한다. 반응계에 물(10 mL) 및 에틸아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 수상은 에틸아세테이트로 3회 추출한다(3×20 mL). 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 세척 및 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 6 mg의 6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-카르복사미드를 얻었고, 수율은 7.6%이다. LC-MS (ESI) [M+H]+=479.36；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 3H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.83 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 5
N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)-6-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00088
단계 1:
N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)-6-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00089
화합물 4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(5 mg, 0.0216 mmol, 1.0eq), 6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-카르복실산(4.2 mg, 0.0216 mmol, 1.0eq) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(12.3 mg, 0.0324 mmol, 1.5eq)를 0.1 mL의 DMF에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(8.4 mg, 0.0648 mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 질소 가스 조건에서 두 시간 교반한다. 반응계에 2 mL의 물 및 10 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 수상은 에틸아세테이트로 3회 추출한다(3×10 mL). 유기상을 합치고, 20 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척 및 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시킨다. 제조용 HPLC로 분리 정화하여, 1.2 mg의 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)-6-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-포름아미드를 얻었고, 수율은 13.6%이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.48 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 2H), 1.68 (dt, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H)；LC-MS: 410.16 [M+H]+.
실시예 6
트랜스-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)(6-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00090
단계 1:
트랜스-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)(6-((옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00091
화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올(206 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(5 mL)에 용해시키고, 화합물 6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-카르복실산(184 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq), T3P(1-프로필인산 무수물)(질량 분수가 50%인 에틸아세테이트 용액, 1.20 g, 1.88 mmol, 2.0 eq) 및 TEA(트리에틸아민)(0.66 mL, 4.71 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 반응은 20°C에서 1시간 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여, 목표 화합물36 mg을 얻었고, 수율은 9.7%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 396.13；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 50.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 6.4, 2.2 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 18.8, 12.2, 7.1 Hz, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 4H), 3.78 (ddd, J = 18.4, 12.5, 7.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.13 (dp, J = 17.5, 5.8 Hz, 2H), 2.99 (dq, J = 14.6, 6.9, 6.5 Hz, 2H).
실시예 7
시스-1-(4-((6-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00092
단계 1:
트랜스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00093
(COCl)2(옥살릴클로라이드)(951 mg, 7.56 mmol, 1.2 eq)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, -78℃에서, DMSO(디메틸설폭사이드)(540 mg, 6.93 mmol, 1.1 eq)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후 상기 용액에 천천히 적가한다. 반응액을 -78℃에서 25분 동안 반응시키고, 화합물 트랜스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-tert-부틸포메이트(2 g, 6.3 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해시킨 후, 반응액에 천천히 적가한다. 반응액을 -78℃에서 25분 동안 반응시킨 후, 질소 가스 보호 상태에서, TEA(트리에틸아민)(3.2 g, 31.5 mmol, 5 eq)을 첨가한다. 반응액을 -78℃에서 2시간 반응시킨다. TLC와 LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 0℃로 자연 승온시키고, 암모늄클로라이드 포화 용액(10 mL)을 첨가하여 퀀칭 반응시킨다. 반응액을 실온으로 자연 승온시켜, 20mL의 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 20mL씩 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 15mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(720 mg, 수율36%)를 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 317.12.
단계 2:
시스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트의 제조
Figure pct00094
3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(700 mg, 2.21 mmol, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(11 ml)에 용해시키고, -78℃에서, 질소 가스 보호 하에서, L-selectride(트리-sec-부틸수소화붕소리튬)(3.31 mL, 3.31 mmol, 1.5 eq)을 천천히 적가한다. 반응은 -78℃에서 3시간 교반한다. TLC 및 LCMS로 반응 종료를 모니터링하고, -78℃에서 포화 염화암모늄 용액(10 mL)을 천천히 첨가하여 퀀칭 반응시키고, 실온으로 자연 승온시키고, 20mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 20mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 410 mg의 시스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(410 mg, 수율58%)를 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 319.11.
단계 3:
시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올의 제조
Figure pct00095
시스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(400 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서, 반응액에 TFA(트리플루오로아세트산)(1.5mL)을 첨가한다. 반응은 실온에서 2시간 교반한다. TLC와 LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 디클로로메탄을 첨가하여 희석한 다음, 중탄산암모늄 포화 용액을 첨가하여 반응액의 pH 값을 약 8로 조절하고, 10mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 15mL씩 3회 추출하고, 디클로로메탄상을 합치고, 10mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올(182 mg, 수율66%)을 얻었고, 황색 오일 형태 물질이다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 219.02.
단계 4:
시스-1-(4-((6-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조:
Figure pct00096
시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올(90 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서, 반응액에 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(87 mg, 0.33 mmol, 0.8 eq), TEA(트리에틸아민)(207 mg, 2.05 mmol, 5.0 eq) 및 T3P(1-프로필인산 무수물)(질량 분수가 50%인 에틸아세테이트 용액, 1.044 g, 0.82 mmol, 2.0 eq)을 첨가한다. 반응은 실온(20-25℃)에서 3시간 교반한다. TLC와 LCMS로 반응 종료를 모니터링하고, 반응액을 10mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 20mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 제조용 HPLC(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴)로 정제하여 시스-1-(4-((6-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온(2.5 mg, 수율1.3%)을 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 465.24；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 3.54 (m, 8H), 3.23 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.89 (m, 4H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 4H), 2.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.51 - 1.33 (m, 2H).
실시예 8
N-(-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)-6-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00097
단계 1:
시클로펜트-3-엔-1-일 tert-부틸 카바메이트의 제조:
Figure pct00098
화합물 3-시클로펜테닐아민염산염(4.5 g, 37.625 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(188 ml)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, 디-tert-부틸디카보네이트(9.85 g, 45.151 mmol, 1.2 eq) 및 화합물 트리에탄올아민(23 mL, 165.552 mmol, 4.4 eq)을 첨가하고, 반응액을 실온(18℃)에서 밤새 반응시킨다(10h). 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 물(30mL)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 100mL씩 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)로 분리하여 중간체인 시클로펜트-3-엔-1-일 tert-부틸 카바메이트 5.85 g을 얻었고, 수율은 85.0%이다. LCMS: [M+1]+ = 184.17；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 2:
(6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-3-일)tert-부틸카바메이트의 제조
Figure pct00099
화합물 시클로펜트-3-엔-1-일 tert-부틸 카바메이트(5.85 g, 31.924 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(160 ml)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, m-클로로퍼옥시벤조산(9.72 g, 47.885 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 반응액을 실온(18℃)에서 밤새 반응시킨다(10h). 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 물(30mL)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 100mL씩 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리하여 중간체인 (6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-3-일)tert-부틸카바메이트 800 mg을 얻었고, 생성물 성상은 담황색 고체이고, 수율은 12.6%이다. LCMS: [M+1]+ = 184.17； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.17 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 13.8, 8.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 3:
(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00100
원료 (6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-3-일)tert-부틸카바메이트(150 mg, 0.754 mmol, 1.0 eq)를 물(4 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(110 mg, 0.829 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 밤새 반응시킨다(10h). 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 디클로로메탄(30mL)을 첨가하여, 30mL씩 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15/1)로 분리하여 중간체인 (3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)tert-부틸카바메이트 210 mg을 얻었고, 생성물 성상은 담황색 고체이고, 수율은 84.0%이다. LCMS: [M+1]+ = 333.14；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 - 6.96 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 3H), 2.13 (dt, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 4:
4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올의 제조:
Figure pct00101
원료 (3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)tert-부틸카바메이트(100 mg, 0.301 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(4 ml)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 반응액을 실온(18℃)에서 2h 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 1,2-디클로로에탄(5mL)을 첨가하고, 농축시켜 중간체인 조생성물 (4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올 84 mg을 얻었고, 생성물 성상은 황색 오일 상태 액체이고, 수율은 100%이다. LCMS: [M+1]+ = 233.00.
단계 5:
N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)-6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-카르복사미드의 제조
Figure pct00102
(4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(35 mg, 0.150 mmol, 1.0 eq), 6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-카르복실산(30 mg, 0.150 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(86 mg, 0.226 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1 mL)에 용해시킨 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.13 ml, 0.754 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응액을 실온(18℃)에서 10h 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 50mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 15mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20mL의 물로 1회 세척하고, 20mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 제조로 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)-6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-카르복사미드 5.54 mg을 얻었고, 수율은 9.0%이다. LCMS: [M+H]+ = 410.20；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (brs, 1H), 5.21 (brs, 1H), 5.05 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 4.62 (ddd, J = 12.4, 6.4, 4.2 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.24 - 2.98 (m, 6H), 2.55 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 11.1, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.08 (dt, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H), 1.88 (q, J = 10.4 Hz, 1H).
실시예 9
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00103
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00104
(4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(35 mg, 0.150 mmol, 1.0 eq), 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-피리미딘-4-카르복실산(40 mg, 0.150 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(86 mg, 0.226 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1 mL)에 용해시킨 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.13 ml, 0.754 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응액을 실온(18℃)에서 10h 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 50mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 15mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20mL의 물로 1회 세척하고, 20mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 제조로 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드 4.89 mg을 얻었고, 수율은 6.8%이다. LCMS: [M+H]+ = 479.27；1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.49 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 4.20 (brs, 1H), 3.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.17-2.11 (m, 4H), 2.09 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.88-1.55 (m, 4H), 1.43 - 1.24 (m, 2H).
실시예 10
시스-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)(6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00105
단계 1:
시스-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)(6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00106
시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올(90 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(2 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서, 반응액에 6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-카르복실산(72 mg, 0.37 mmol, 0.9 eq), TEA(트리에틸아민)(207 mg, 2.05 mmol, 5.0 eq) 및 T3P(1-프로필인산 무수물)(질량 분수가 50%인 에틸아세테이트 용액, 261 mg, 0.82 mmol, 2.0 eq)을 첨가한다. 반응은 실온(25-30℃)에서 3시간 교반한다. TLC와 LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 10mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 20mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 5분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 제조용 HPLC(C18, 10 mmol/L 수용액, 아세토니트릴)로 정제하여 시스-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)(6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온(2.2 mg, 수율1.3%)을 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 396.18；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.20 - 4.93 (m, 3H), 4.59 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 - 4.28 (m, 1H), 4.14 - 3.46 (m, 7H), 3.11 - 2.89 (m, 4H), 2.88 - 2.69 (m, 1H).
실시예 11
1-(4-((6-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00107
단계 1:
1-(4-((6-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00108
(4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(50 mg, 0.216 mmol, 1.0 eq), 1-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(66 mg, 0.259 mmol, 1.2 eq), Brettphos(디시클로헥실[3,6-디메톡시-2’,4’,6’-트리이소프로필[1,1’-비페닐]-2-일]포스핀)(12 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq), Brettphos-Pd-G3(메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-비페닐)(2-아미노-1,1’-비페닐-2-일)팔라듐(II))(20 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq) 및 t-BuONa(소듐 tert-부톡사이드)(31 mg, 0.323 mmol, 1.5 eq)를 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, THF(테트라하이드로퓨란)(1.1 mL)을 첨가한 후, 질소 가스 보호 상태에서, 60도로 승온시켜 4h 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 5mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 10mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10mL의 물로 1회 세척하고, 10mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 제조용 HPLC로 제조하여 1-(4-((6-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 18.1 mg을 얻었고, 수율은 18.6%이다. LCMS: [M+H]+ = 451.26；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.04 (brs, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.80 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.86 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 5H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.51 - 1.33 (m, 3H).
실시예 12
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00109
단계 1:
(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-카르보닐시클로펜틸)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00110
-78℃에서, 옥살릴클로라이드(0.38 mL, 4.52 mmol, 3.0 eq)를 DCM(디클로로메탄)(1 mL)에 용해시키고, 1mL의 디클로로메탄에 용해된 디메틸설폭사이드(DMSO)(0.44 mL, 6.02 mmol, 4.0 eq) 용액을 천천히 적가하고, 무수, 무산소, -78℃ 조건에서, 반응액을 1시간 교반하고, 이후 원료 (3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)tert-부틸카바메이트(500 mg, 1.51 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(5.5 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응계에 점차 적가하고, -78℃에서 4.5시간 반응시킨 다음, 트리에틸아민(1.68 mL, 12.05 mmol, 8.0 eq)을 첨가하고, -78℃에서 0.5시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 암모늄클로라이드 수용액(5 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄(30 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하고, 30 mL씩 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=15/1)로 분리하여 중간체인 tert-부틸 (3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-카르보닐시클로펜틸)카바메이트(200 mg, 수율40.2%)를 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 331.32.
단계 2:
(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00111
무수, 무산소, -78℃ 조건에서, 원료 tert-부틸 (3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-카르보닐시클로펜틸)카바메이트(200 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, L-seletride(트리-sec-부틸수소화붕소리튬)(0.91 mL, 0.91 mmol, 1.5 eq)을 점차 적가하고, -78℃에서 5시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 암모늄클로라이드 수용액(5 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄(30 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하고, 30 mL씩 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% 중탄산암모늄수용액, 아세토니트릴)하여 아래와 같은 4개 화합물을 얻었다.
화합물 a:
(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)tert-부틸카바메이트(34 mg, 수율16.9%). LCMS(ESI)[M+1]+ = 333.20；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 - 7.00 (m, 4H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.70 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 11.2, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.60 (td, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 14.4, 4.9 Hz, 1H), 1.38 (s,9H).
화합물 b:
(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)tert-부틸카바메이트(8.0 mg, 수율4.0%). LCMS(ESI)[M+1]+ = 333.20;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.68 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.57 (ddd, J = 13.0, 7.7, 4.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
화합물 c 및 d의 LCMS(ESI)[M+1]+ = 333.20, 분리되지 않는다.
단계 3:
4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올의 제조:
Figure pct00112
원료 tert-부틸(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)카바메이트(34 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 1,2-디클로로에탄(5 mL)을 첨가하고, 농축시켜 중간체인 조생성물 4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올을 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 233.24.
단계 4:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00113
4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(23.7 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq), 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(27 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(59 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1 mL)에 용해시킨 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.09 ml, 0.51 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응액을 실온에서 3시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC과 LCMS)한 후, 반응액을 10 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 10 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20 mL의 물로 1회 세척하고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 3분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드(14.6 mg, 수율29.9%)를 얻었다. LCMS(ESI)[M+H]+ = 479.43；1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (brs, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.75 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 14.2, 11.8, 2.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.56 (dt, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 14.6, 3.1 Hz, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
실시예 13
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00114
단계 1:
4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올의 제조:
Figure pct00115
원료 (3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)tert-부틸카바메이트(8 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온(20-25도)에서 1시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 1,2-디클로로에탄(3 mL)을 첨가하고, 농축시켜 중간체인 조생성물 (1R,2S,4S)-4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올을 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 233.16.
단계 2:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드의 제조:
Figure pct00116
4-아미노-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄-1-올(5.6 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq), 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(6.4 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(14 mg, 0.036 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1 mL)에 용해시킨 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(16 mg, 0.120 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응액을 실온(18℃)에서 3시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 10 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 10 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20 mL의 물로 1회 세척하고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 1분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-((1S,3S,4R)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)피리미딘-4-포름아미드(3.1 mg, 수율27.0%)를 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 479.23; 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.49 (brs, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.84 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.83 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.46 (d, J = 11.7 Hz, 2H).
실시예 14
1-(4-((6-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)옥소)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00117
단계 1:
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)네오펜틸시클로펜틸에스테르의 제조:
Figure pct00118
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜탄올 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)(16 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq)을 건조 아세토니트릴(6 ml)에 용해시키고, 질소 가스 조건에서 트리에틸아민(258 mg, 2.55 mmol, 2.0 eq)을 첨가한다. 용액을 40℃로 가열하고, PvCl(트리메틸아세틸클로라이드)(306 mg, 2.55 mmol, 2.0 eq)를 첨가한다. 60℃에서 1시간 반응시킨 후, TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조시킨다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔, EA : PE = 0 to 8%)한 후 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)네오펜틸시클로펜틸에스테르(680 mg, 수율96.3%)를 얻었다.
단계 2:
2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸피발레이트의 제조:
Figure pct00119
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)네오펜틸시클로펜틸에스테르(430 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5 ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 용액(1.0 몰의 테트라하이드로퓨란 용액, 1.6 ml, 1.55 mmol, 2.0 eq)을 첨가한다. 실온에서 밤새 반응시키고(16 h), TLC와 LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 에틸아세테이트에 첨가한 후 물로 세척하고, 수상은 에틸아세테이트로 역추출한다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨로 건조시킨 후 회전 건조시켜, 조생성물 2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸피발레이트(513 mg)를 얻었고, 갈색 오일 형태 물질이다. 조생성물을 바로 다음 단계에 사용한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.06 (m, 3H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.20 (ddd, J = 8.3, 5.0, 3.5 Hz, 1H), 4.37 (tt, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.32 (ddd, J = 9.8, 7.4, 4.9 Hz, 1H), 2.85 (dq, J = 22.6, 5.8 Hz, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (ddd, J = 15.1, 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.19 (ddt, J = 13.5, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 13.3, 9.8, 5.1 Hz, 1H), 1.66 (dq, J = 15.0, 2.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H).
단계 3:
4-((6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸피발레이트의 제조:
Figure pct00120
2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸피발레이트(452 mg 조생성물, 1.43 mmol, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(3 ml)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서 0℃에서 수소화나트륨(63 mg의 질량 분수가 60%인 수소화나트륨에 2 ml의 테트라하이드로퓨란을 추가하여 형성된 현탁액, 1.1 eq)의 테트라하이드로퓨란 현탁액(2 ml)을 적가한다. 반 시간 교반한 후 (1-아세틸피페리딘-4-일)(6-클로로피리미딘-4-일)tert-부틸카바메이트(253 mg, 0.71 mmol, 0.5 eq)의 테트라하이드로퓨란 용액(4 ml)을 첨가한다. 반응액을 실온으로 승온시키고 3시간 교반하며, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 퀀칭한다. 에틸아세테이트로 추출한 후 건조시키며, 회전 건조시킨다. 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔, MeOH : DCM = 0 to 1%)하여 4-((6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸피발레이트 140 mg을 얻었다. 두 단계의 수율은 28.5%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 636.17.
단계 4:
4-((6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일 네오펜틸시클로펜틸에스테르의 제조:
Figure pct00121
4-((6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)시클로펜틸피발레이트(55 mg, 0.087 mmol)를 디클로로메탄(2 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.5 ml)을 첨가한다. 실온에서 2시간 반응시키고, TLC와 LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 회전 건조시켜 조생성물 4-((6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일 네오펜틸시클로펜틸에스테르(80 mg)를 얻었고, 담황색 오일 형태 물질이며, 바로 다음 단계에 사용한다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 536.48.
단계 5:
1-(4-((6-(((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)옥시)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조:
Figure pct00122
4-((6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일 네오펜틸시클로펜틸에스테르(80 mg 조생성물, 0.087 mmol, 1.0 eq)를 무수 메탄올(2 ml)에 용해시키고, 메톡사이드나트륨(122 mg, 2.27 mmol, 26 eq)을 첨가한다. 50℃에서 2시간 반응시키고, LCMS로 반응을 모니터링한다. 반응 종료 후 1 N의 염산 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조절한다. 조생성물을 농축시킨 후 역상 제조로 1-(4-((6-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시시클로펜틸)옥소)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(10 mg)을 얻었다. LCMS: LCMS (ESI) [M+H]+ = 452.24；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.65 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 4H), 3.22 (td, J = 13.9, 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 3.04 - 2.76 (m, 5H), 2.51 (ddd, J = 14.2, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 8H), 1.40 (qd, J = 11.4, 4.3 Hz, 2H).
실시예 15
트랜스-1-(4-((2-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00123
단계 1:
트랜스-1-(4-((2-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00124
1-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온(30 mg, 0.118 mmol, 1.0 eq) 및 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올(26 mg, 0.118 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(31 mg, 0.236 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시키고, 역상 HPLC로 제조하여 트랜스-1-(4-((2-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온 19 mg을 얻었고, 수율은 36.9%이다. LCMS: [M+1]+ = 437.3；1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.81 (brs, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.09 - 3.76 (m, 6H), 3.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.79 (m, 5H), 2.20 - 2.01 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 2H).
실시예 16
트랜스-1-(4-((1-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00125
단계 1:
트랜스- (1-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00126
화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-3-올(500 mg, 2.30 mmol, 1.0 eq) 및 비스(트리클로로메틸)카보네이트(273 mg, 0.40 mmol, 0.4 eq)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 질소 가스 보호 상태에서, tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(459 mg, 2.30 mmol, 1.0 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(890 mg, 6.90 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 0℃에서 2h 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(LCMS)한 후, 디클로로메탄으로 15mL씩 3회 추출하고, 디클로로메탄상을 합치고, 20mL의 물로 1회 세척하고, 20mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔 필러, DCM : MeOH = 19 : 1)하여, 목표 화합물(420 mg, 수율41.2%)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =445.43；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 7.06 (d, J = 20.3 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 1H), 3.74 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 6H), 3.38 (s, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.72 (dd, J = 23.5, 11.3 Hz, 6H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 2:
트랜스-(4-아미노피페리딘-1-일)(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00127
화합물 트랜스-(1-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트(280 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(3.2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.8 mL)을 첨가하고, 실온(25℃)에서 1h 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 염기성으로 조절하고, 디클로로메탄을 10mL씩 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조생성물인 목표 생성물(191 mg, 수율88.2%)을 얻었고, 황색 고체이다.
LCMS (ESI) [M+H]+ =345.21.
단계 3:
트랜스-1-(4-((1-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00128
중간체인 트랜스-(4-아미노피페리딘-1-일)(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온(190 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq) 및 1-아세틸피페리딘-4-온(78 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로퓨란 용액(2.5 mL)에 용해시키고, 실온(25℃)에서 1시간 교반한다. 이후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(140 mg, 0.66 mmol, 1.1eq)을 첨가한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 2 mL의 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 15mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20mL의 물로 1회 세척하고, 20mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여, 목표 화합물(98 mg, 수율37.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =470.39；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.06 (m, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 4.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 20.3, 12.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 3.43 (dt, J = 16.1, 8.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.62 (m, 9H), 2.08 (s, 3H), 1.88 (s, 4H), 1.35 - 1.16 (m, 4H).
실시예 17
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조:
Figure pct00129
단계 1:
화합물 6-클로로피리미딘-4-카르보닐클로라이드의 제조:
Figure pct00130
화합물 4,6-디클로로피리미딘(570 mg, 3.83 mmol, 1.0 eq)을 18mL의 EA에 용해시키고, (COCl)2(옥살릴클로라이드)(2.43 g, 19.13 mmol, 5.0eq) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.8 ml)를 첨가한다. 반응은 85℃에서 2시간 반응시킨다. TLC 플레이트 및 LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 회전 증발기로 급속히 회전 건조시키고, 밀봉하여 바로 다음 단계에 사용한다.
단계 2:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트의 제조:
Figure pct00131
화합물 tert-부틸7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(2.50 g, 12.56 mmol, 1.0 eq)를 i-PrOH(이소프로판올, 63mL)에 용해시키고, 화합물 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.67 g, 12.56 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 반응은 질소 가스 보호 하에서 85°C에서 18h 반응시킨다. TLC 플레이트 및 LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 용매를 회전 건조시키고, 물(200 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄(200 ml씩 총 3회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 회전 건조시킨다. 이 단계는 화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트 및 화합물 트랜스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트를 포함하는 위치 이성질체가 존재하고, 혼합물은 조생성물이고(3.40 g, 수율81.5%), 조생성물은 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트 : 석유 에테르 = 15 : 85)로 2-3회 분리하고, 정제하여 1.7 g의 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트를 얻었고, 수율은 41%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 333.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.08 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.59 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.47 (m, 4H), 1.82 (dd, J = 12.7, 2.5 Hz, 1H), 1.59 - 1.38 (m, 10H).
단계 3:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00132
화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트(1.00 g, 3.01 mmol, 1.0eq)를 DCM(디클로로메탄)(15mL) 및 TFA(트리플루오로아세트산)(3.75 mL)에 용해시킨다. 반응은 실온(20-25℃)에서 2시간 반응시킨다. TLC 플레이트 및 LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 회전 증발기로 회전 건조시키고, 1,2-디클로로에탄을 첨가하여 여분의 TFA를 3회 반복 제거한다. 회전 건조시킨 후 밀봉하고, 바로 단계 3에 사용한다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 233.2.
단계 4:
트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00133
화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(570 mg, 3.23 mmol, 1.0 eq)을 DCM(디클로로메탄)(8 ml) 및 TEA(트리에틸아민)(653 mg, 6.46 mmol, 2.0 eq)에 용해시키고, 화합물 6-클로로피리미딘-4-카르보닐클로라이드를 디클로로메탄(8 ml)에 용해시키고, 질소 가스 보호 조건에서, 화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 반응액에 천천히 첨가한다. 반응액을 빙욕 조건에서 2시간 반응시키고, 실온(20-25℃)으로 천천히 승온시켜 1시간 반응시킨다. TLC 플레이트 및 LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 100mL의 물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상을 농축시키고, 역상 HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여 900 mg의 화합물 트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(900 mg, 수율56.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 373.
단계 5:
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조:
Figure pct00134
트랜스- (6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(110 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq) 및 1-아세틸피페리딘-4-아민염산염(64 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq)을 ACN(아세토니트릴)(2 ml)에 용해시키고, 질소 가스 조건에서 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(153 mg, 1.18 mmol, 3.9 eq)을 첨가한다. 반응액을 90℃에서 3시간 반응시키고, 실온(20-25℃)으로 천천히 강온시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 20 mL의 물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상을 농축시키고, 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여 트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온(17 mg, 수율11.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.37 - 3.92 (m, 3H), 3.90 - 3.72 (m, 3H), 3.31 - 3.16 (m, 1.5H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.58 (m, 6.5H), 2.23 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 2.16 - 1.97 (m, 5.5H), 1.72 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 2H)；LCMS (ESI) [M+H]+ = 479.26。
실시예 18
시스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조
Figure pct00135
단계 1:
4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥시피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00136
(COCl)2(옥살릴클로라이드)(688 mg, 5.40 mmol, 1.2 eq)를 DCM(디클로로메탄)(8 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 질소 가스 보호 상태에서, DMSO(디메틸설폭사이드)(387 mg, 4.95 mmol, 1.1 eq)를 DCM(8 mL)에 용해시키고, 상기 반응액에 천천히 적가하며, 이후 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 이후 화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트(1.5 g, 4.5 mmol, 1.0 eq)의 DCM(8 mL) 용액을 반응액에 천천히 첨가하면서 30분 동안 교반한다. 이어서, Et3N(트리에틸아민)(2.27 g, 22.5 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고 30분 동안 교반한 후 실온15℃로 자연 승온시킨다. 반응액을 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 15 mL씩 3회 추출하고, 디클로로메탄상을 합친다. 20 mL의 물로 1회 세척하고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔, DCM : MeOH = 49 : 1)하여, 목표 화합물(1.00 g, 수율67.1%)을 얻었고, 황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 331.
단계 2:
시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트의 제조
Figure pct00137
화합물 4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥시피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(1.00 g, 3.00 mmol, 1.0 eq)를 THF(테트라하이드로퓨란)(15 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 질소 가스 보호 상태에서, L-selectride(트리-sec-부틸수소화붕소리튬)의 테트라하이드로퓨란 용액(1M, 3.7 mL, 3.70 mmol, 1.2 eq)을 반응액에 천천히 적가하고, 이후 -78℃에서 3시간 교반한다. 반응액을 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고 에틸아세테이트로 15 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합친다. 20 mL의 물로 1회 세척하고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔, DCM : MeOH = 49 : 1)하여, 목표 중간체(220 mg, 수율21.9%)를 얻었고, 황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 333.18;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.03 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 3:
시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00138
TFA(트리플루오로아세트산)(0.25 mL)을 화합물 시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트(200 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq)의 DCM(디클로로메탄) 용액(1 mL)에 천천히 적가하고, 이후 실온(15℃)에서 1시간 교반한다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성으로 조절하고 디클로로메탄으로 5 mL씩 3회 추출하고, 디클로로메탄상을 합친다. 5 mL의 물로 1회 세척하고, 5 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔, DCM : MeOH = 49 : 1)하여, 목표 중간체(110 mg, 수율79.1%)를 얻었고, 황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =233.04.
단계 4:
시스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00139
화합물 시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-3-올(51 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq), 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(58 mg, 0.22 mmol, 1.0eq), HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(125 mg, 0.33 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드) 용액(1.5 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(85 mg, 0.66 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 이후 실온(10-15℃)에서 1시간 교반한다. 반응액을 10 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 6 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 5분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴)하여, 목표 화합물(12 mg, 수율11.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 479.27；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H).
실시예 19
시스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00140
단계 1:
시스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
화합물 시스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-3-올(60 mg, 0.258 mmol, 1.0 eq), 6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-카르복실산(50 mg, 0.258 mmol, 1.0eq), HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(147 mg, 0.387 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드) 용액(2 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(100 mg, 0.774mmol, 3eq)을 첨가한 후 실온(10-15℃)에서 1시간 교반한다. 반응액을 10mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 6mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10mL의 물로 1회 세척하고, 10mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 5분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 목표 화합물 9 mg을 얻었고, 수율은 8.57%이다. LCMS: [M+H] = 410.16；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.12 (m , 1H), 5.00 (m, 3H), 4.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 11.3, 5.6 Hz, 2H), 2.75 (td, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 2.17 - 1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
실시예 20
트랜스-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-포름아미드의 제조:
Figure pct00141
단계 1:
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-클로로티아졸-5-포름아미드의 제조:
Figure pct00142
2-클로로티아졸-5-카르복실산(200 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온(218 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(699 mg, 1.85 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1 mL)에 용해시킨 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(475 mg, 3.69 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응액을 실온(20-25℃)에서 4시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 50 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 50 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 30 mL의 물로 1회 세척하고, 30 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-클로로티아졸-5-포름아미드(180 mg, 수율51.0%)를 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 288.18.
단계 2:
트랜스-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-포름아미드의 제조:
Figure pct00143
화합물 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-클로로티아졸-5-포름아미드(40 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(0.7 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 상태에서, 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(39 mg, 0.17 mmol, 1.2 eq) 및 DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.05 mL, 0.28 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응액을 60℃에서 밤새 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 10 mL씩 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴)하여 트랜스-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸-5-포름아미드(23.69 mg, 수율35.3%)를 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 484.20;1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.60 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (td, J = 12.8, 12.1, 4.3 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.55 (dqd, J = 120.3, 12.1, 11.6, 4.3 Hz, 4H).
실시예 21
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(((6-페닐피리딘-2-일)메틸)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00144
단계 1:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(((6-페닐피리딘-2-일)메틸)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00145
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(50 mg, 0.215 mmol, 1.0 eq) 및 6-페닐피리딘카르브알데히드(59 mg, 0.323 mmol, 1.5 eq)를 건조 테트라하이드로퓨란(1 ml)에 용해시키고, 실온에서 40분 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(137 mg, 0.646 mmol, 3.0 eq)를 첨가한다. 실온(20-25℃)에서 1시간 반응시킨 후 물을 첨가하여 퀀칭한다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기상을 회전 건조시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(((6-페닐피리딘-2-일)메틸)피페리딘-3-올 45 mg을 얻었고, 수율은 52.3%이다. LCMS: [M+1]+ = 400.26；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.34 (ddd, J = 10.5, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.24 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 1.70 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H).
실시예 22
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00146
단계 1:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00147
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(50 mg, 0.215 mmol, 1.0 eq) 및 1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-카르브알데히드(60 mg, 0.323 mmol, 1.5 eq)를 건조 테트라하이드로퓨란(1 ml)에 용해시키고, 실온(20-25℃)에서 40분 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(137 mg, 0.646 mmol, 3.0 eq)를 첨가한다. 실온에서 1시간 반응시킨 후 물을 첨가하여 퀀칭한다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기상을 회전 건조시키고, HPLC로 제조하여 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-3-올 38.3 mg을 얻었고, 수율은 44.2%이다. LCMS: [M+1]+ = 403.27; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 3.58 (brs, 1H), 3.24 (ddd, J = 10.7, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.96 (ddt, J = 11.5, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.17 (td, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.80 (dq, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 1.57 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H).
실시예 23
트랜스-1-(4-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00148
단계 1:
1-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00149
4,6-디클로로피리미딘(500 mg, 3.356 mmol, 1.0 eq) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄온염산염(600 mg, 3.356 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(15 ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.3 g, 10.068 mmol, 3.0 eq)을 첨가한다. 100℃에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 용매를 회전 건조시키고, 정상 실리카 겔 칼럼(0-3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 1-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온 850 mg을 얻었다. LCMS: [M+1]+ = 345.10.
단계 2:
트랜스-1-(4-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00150
1-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온(50 mg, 0.197 mmol, 1.0 eq)과 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(46 mg, 0.197 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(51 mg, 0.394 mmol, 2.0 eq)을 첨가한다. 100℃로 밤새 가열 교반한다(16h). 용매를 회전 건조시키고, HPLC로 제조하여 트랜스-1-(4-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온 11 mg을 얻었고, 수율은 12.4%이다. LCMS: [M+1]+ = 451.31; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 3H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.0, 11.2 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 4H), 2.20 - 1.99 (m, 5H), 1.91 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H).
실시예 24
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00151
단계 1:
트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00152
4,6-디클로로피리미딘(150 mg, 1.007 mmol, 1.5 eq) 및 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(156 mg, 0.671 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(3.5 ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(173 mg, 1.342 mmol, 2.0 eq)을 용해시킨다. 100℃에서 30분 동안 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 용매를 회전 건조시키고, 정상 실리카 겔 칼럼로 제정(부피 분율 0-3% 메탄올/디클로로메탄)하여 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올 187 mg을 얻었고, 수율은 54.0%이다. LCMS: [M+1]+ = 345.10.
단계 2:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00153
(3S,4S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(라세미)(113 mg, 0.328 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(2 ml)에 용해시키고, 아닐린(46 mg, 0.493 mmol, 1.5 eq)과 농염산(질량 분수36%, 0.2 ml)을 첨가하고, 100℃로 밤새 가열 교반하고(12h), 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절하고, 용매를 회전 건조시키고, 역상 HPLC로 제조하여 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올 38.7 mg을 얻었고, 수율은 29.4%이다. LCMS: [M+1]+ = 403.27；1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 4H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.77 (td, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.7, 10.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.90 (dq, J = 13.0, 2.8 Hz, 1H), 1.54 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 25
트랜스-1-(4-((5-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00154
단계 1:
트랜스-(2-클로로티아졸-5-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00155
2-클로로티아졸-5-카르복실산(200 mg, 1.223 mmol, 1.0 eq), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(340 mg, 1.467 mmol, 1.2 eq) 및 HATU(2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(697 mg, 1.834 mmol, 1.5 eq)를 N,N-디메틸포름아미드(6.2 mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(1.06 mL, 6.113 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스로 보호하여, 반응액을 실온(18℃)에서 밤새 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 50mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 50mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 30mL의 물로 1회 세척하고, 30mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 트랜스-(2-클로로티아졸-5-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 300 mg을 얻었고, 수율은 65.1%이다. LCMS: [M+H]+ = 378.07.
단계 2:
트랜스-1-(4-((5-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)티아졸-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00156
화합물 트랜스-(2-클로로티아졸-5-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(60 mg, 0.159 mmol, 1.0 eq), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온(34 mg, 0.191 mmol, 1.2 eq), Brettphos(디시클로헥실[3,6-디메톡시-2’,4’,6’-트리이소프로필[1,1’-비페닐]-2-일]포스핀)(8.6 mg, 0.016 mmol, 0.1 eq), Brettphos-Pd-G3(메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-비페닐)(2-아미노-1,1’-비페닐-2-일)팔라듐(II))(14.5 mg, 0.016 mmol, 0.1 eq)을 THF(테트라하이드로퓨란)(0.8 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 t-BuONa(소듐 tert-부톡사이드)(46 mg, 0.477 mmol, 3.0 eq)를 첨가하고, 60℃로 승온시켜 2.5시간 반응시키고, 반응 종료 후, 반응액을 10mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 5mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻었고, 제조용 HPLC로 목표 분자 2.1 mg을 얻었고, 수율은 2.7%이다. LCMS: [M+1]+ = 484.33; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.55 (brs, 1H), 4.73 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 4H), 1.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 2H).
실시예 26
트랜스-1-(4-((2-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00157
단계 1:
1-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00158
2,4-디클로로피리미딘(300 mg, 2.014 mmol, 1.0 eq) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄온염산염(395 mg, 2.215 mmol, 1.1 eq)을 아세토니트릴(9 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(780 mg, 6.042 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 90℃에서 1시간 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 회전 건조시키고, 칼럼을 통과시켜 1-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온 197 mg을 얻었고, 수율은 38.5%이다. LCMS: [M+H]+ = 255.10, 257.10；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.25 (ddd, J = 14.2, 11.7, 2.9 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H).
단계 2:
트랜스-1-(4-((2-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00159
1-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온(30 mg, 0.118 mmol, 1.0 eq) 및 트랜스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-4-올(28 mg, 0.118 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(31 mg, 0.236 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 22시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시키고, 역상 HPLC로 제조하여 트랜스-1-(4-((2-((3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온 18 mg을 얻었고, 수율은 33.9%이다. LCMS: [M+1]+ = 451.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 5.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (tt, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 4H), 2.66 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 2.18 - 1.99 (m, 5H), 1.89 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 1.55 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).
실시예 27
트랜스-(6-(벤질티오)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00160
단계 1: 트랜스-(6-(벤질티오)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00161
4-(벤질티오)-6-클로로피리미딘(60 mg, 0.254 mmol, 1.2 eq) 및 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(49 mg, 0.212 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(55 mg, 0.424 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시키고, 역상 HPLC로 제조하여 트랜스-1-(6-(벤질티오)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올 40 mg을 얻었고, 수율은 43.7%이다. LCMS: [M+1]+ = 433.21；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 37.2, 12.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (td, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (td, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.8, 10.3 Hz, 1H), 2.66 (qd, J = 8.6, 6.0 Hz, 2H), 1.90 (dq, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 1.51 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 28
트랜스-1-(4-((3-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00162
단계 1:
메틸3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트의 제조:
Figure pct00163
화합물 메틸m-클로로벤조에이트(500 mg, 2.93 mmol, 1.0 eq), 1-아세틸-4-아미노피페리딘(626 mg, 3.52 mmol, 1.2 eq), Ruphos (2-디시클로헥실포스포늄-2’,6’-디이소프로폭시-1,1’-비페닐)(41 mg, 0.09 mmol, 0.03 eq), Ruphos-Pd-G3 (메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-2’,6’-디이소프로폭시-1,1’-비페닐)(2-아미노-1,1’-비페닐-2-일)팔라듐(II))(74 mg, 0.09 mmol, 0.03 eq)을 THF(테트라하이드로퓨란)(14 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 t-BuONa(소듐 tert-부톡사이드)(563 mg, 5.86 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 60℃로 승온시켜 1.5시간 반응시키고, 반응 종료 후, 반응액을 20 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 15 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻었고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(Silica gel, DCM : MeOH = 20:1 to 15:1)로 분리하여 중간체인 메틸3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트 180 mg을 얻었고, 수율은 22.2%이다. LCMS (ESI+) [M+1]+ = 277.1.
단계 2:
3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)벤조산의 제조:
Figure pct00164
메틸3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트(180 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq)를 MeOH(메탄올)(3.2 mL)에 용해시키고, 3.5 M(몰 농도) 수산화나트륨 수용액(29 mg, 0.72 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응액을 rt(실온, 24℃)에서 3 시간 반응시킨다. 반응 미종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)하고, 38℃로 승온시켜 4 시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 5 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수상은 1M(몰 농도) 염산 수용액으로 pH를 약 4로 조절하고, 물을 회전 건조시켜 3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)벤조산 154 mg을 얻었고, 수율은 90%이다.
단계 3:
트랜스-1-(4-((3-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00165
3-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)벤조산(100 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(89 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq) 및 HATU(2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(218 mg, 0.57 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1.9 mL)에 용해시킨 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.34 mL, 1.91 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서, 반응액을 실온(24℃)에서 1.5 시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 5 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 5 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 2분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% NH4HCO3수용액, MeCN)하여 생성물 트랜스-1-(4-((3-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 25.4 mg을 얻었고, 수율은 14.0%이다. LCMS (ESI) [M+H]+=477.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.10 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.17 - 4.80 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.27 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.85 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m,1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 2H).
실시예 29
트랜스-1-(4-((4-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00166
단계 1:
트랜스-(4-브로모페닐)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00167
화합물 4-브로모벤조산(200 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(277 mg, 1.19 mmol, 1.2 eq) 및 HATU(2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(568 mg, 1.49 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(9 mL)에 용해시킨 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.86 mL, 4.98 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서, 반응액을 실온(24℃)에서 1.5 시간 반응시킨다. 반응 종료를 모니터링(TLC 및 LCMS)한 후, 반응액을 15 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 15 mL씩 3회로 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 2분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1 to 10 : 1)로 분리하여 중간체인 트랜스-(4-브로모페닐)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(410 mg, 수율99.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 415.3.
단계 2:
트랜스-1-(4-((4-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00168
트랜스-(4-브로모페닐)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(340 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq), 1-아세틸-4-아미노피페리딘(175 mg, 0.98 mmol, 1.2 eq), Ruphos (2-디시클로헥실포스포늄-2’,6’-디이소프로폭시-1,1’-비페닐)(12 mg, 0.03 mmol, 0.03 eq), Ruphos-Pd-G3 (메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-2’,6’-디이소프로폭시-1,1’-비페닐)(2-아미노-1,1’-비페닐-2-일)팔라듐(II))(21 mg, 0.03 mmol, 0.03 eq)을 THF(테트라하이드로퓨란)(4 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 t-BuONa(소듐 tert-부톡사이드)(158 mg, 1.64 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 80℃로 승온시켜 밤새 반응시키고, 반응 종료 후, 반응액을 20 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 15 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻었고, 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 정제(C18, 0.08% NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여 생성물 트랜스-1-(4-((4-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(20.5 mg, 수율5.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.10 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.17 - 4.80 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.27 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.85 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m,1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 2H).
실시예 30
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00169
단계 1:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00170
트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(100 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(1.5 mL)에 용해시키고, 4-플루오로아닐린(64 mg, 0.58 mmol, 2.0 eq)과 농염산(질량 분수36%, 0.15 mL)을 첨가한다. 100℃로 밤새 가열 교반한다(16h). 1M(몰 농도) 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절한다. 에틸아세테이트로 5 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, MeCN)하여, 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(17.8 mg, 수율14.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =420.36；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 5H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 4H), 1.89 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 1.53 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H).
실시예 31
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00171
단계 1: 6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온의 제조:
Figure pct00172
4,6-디클로로피리딘-3-아민(1.0 g, 6.14 mmol, 1.0 eq) 및 C2H5O(C=S)SK(에틸크산토겐산칼륨)(1.47 g, 9.20 mmol, 1.5 eq)이 담겨 있는 3구 플라스크를 질소 가스 조건으로 치환하고, 무수 NMP(N-메틸피롤리돈)(40 mL)을 첨가한다. 145℃에서 밤새 반응시킨다(16h). LCMS와 TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1.2 mL의 아세트산을 첨가한다. 반응액을 200 mL의 물에 부어 넣고, 여과한다. 소량의 물로 필터 케이크를 세척한 후 고체를 진공에서 건조시켜, 6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온 조생성물(1.17 g, 조생성물 수율94.4%)을 얻었고, 갈색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 203.02；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.14 (s, 2H), 8.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H)。
단계 2:
2,6-디클로로티아졸로[4,5-c]피리딘의 제조:
Figure pct00173
6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-티온 조생성물(937 mg, 4.64 mmol, 1.0 eq)이 담겨 있는 3구 플라스크를 질소 가스 조건으로 치환하고, SO2Cl2(설포닐클로라이드)(10 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 빙수에 부어 넣고, 1M(몰 농도)의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절한다. 에틸아세테이트로 추출하고, 회전 건조시킨다. 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔, EA : PE = 0-1 : 20)하여 순수 2,6-디클로로티아졸로[4,5-c]피리딘(501 mg, 두 단계 수율50.0%)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 204.84, 206.83；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
단계 3:
1-(4-((6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00174
2,6-디클로로티아졸로[4,5-c]피리딘(1.00 g, 4.90 mmol, 1.0 eq), 1-아세틸피페리딘-4-아민염산염(960 mg, 5.39 mmol, 1.1 eq)을 무수 아세토니트릴(40 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.37 g, 17.16 mmol, 3.5 eq)을 첨가한다. 반응은 질소 가스 보호 하에서50℃에서 20시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조하고, 회전 건조시킨다. 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔, MeOH : DCM = 0 to 1 : 24)하여 순수 1-(4-((6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온(425 mg, 수율28.0%)을 얻었고, 흰색 고체이다. 원료 424 mg을 회수한다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 311.28, 313.30.
단계 4:
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00175
1-(4-((6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온(400 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(309 mg, 1.42 mmol, 1.1 eq), RuPhos(2-디시클로헥실포스포늄-2’,6’-디이소프로폭시-1,1’-비페닐)(120 mg, 0.26 mmol, 0.2 eq), RuPhosPdG3(메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-2’,6’-디이소프로폭시-1,1’-비페닐)(2-아미노-1,1’-비페닐-2-일)팔라듐(II))(216 mg, 0.26 mmol, 0.2 eq) 및 소듐 tert-부톡사이드(496 mg, 5.16 mmol, 4.0 eq)를 마이크로웨이브 튜브에 투입하고, 질소 가스로 치환한다. 무수 디옥산(6.5 ml)을 첨가하고, 100℃로 40시간 가열 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조하고, 회전 건조시키며, 플래시 크로마토그래피로 분리 정제(실리카겔, MeOH : DCM = 0 to 1 : 24)하여 조생성물을 얻었다. 그리고 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, MeCN)하여 순수 트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄온(35 mg, 수율5.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 507.41；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.42 (ddd, J = 12.6, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 3H), 3.26 (ddd, J = 14.1, 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 2.88 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 4H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H).
실시예 32
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00176
단계 1:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00177
트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(60 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, 4-메틸설포닐아닐린(60 mg, 0.35 mmol, 2.0 eq)과 농염산(질량 분수36%, 0.1 mL)을 첨가한다. 100℃로 밤새 가열 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한다. 에틸아세테이트로 5 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 2분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 정제(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여, 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(15.6 mg, 수율18.7%)을 얻었다. LCMS(ESI)[M+H]+ =480.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 3.63 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 4H), 1.95 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H).
실시예 33
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 제조:
Figure pct00178
단계 1:
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 제조:
Figure pct00179
트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(70 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, p-아미노벤조니트릴(48 mg, 0.41 mmol, 2.0 eq)과 농염산(0.1 mL)을 첨가한다. 100℃로 밤새 가열 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한다. 에틸아세테이트로 5 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 2분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 정제(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)하여, 트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)벤조니트릴(11.3 mg, 수율13.1%)을 얻었다. LCMS(ESI)[M+H]+ =427.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 3.62 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.67 (m, 4H), 1.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H).
실시예 34
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(메타-벤질아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00180
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-메틸아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(메타-벤질아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 63.0%이다. LCMS(ESI)[M+H]+ =417.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 5H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.57 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 1.54 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H).
실시예 35
트랜스-1-(6-((3-시클로프로필페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00181
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-시클로프로필아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3-시클로프로필페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 45.8%이다. LCMS(ESI)[M+H]+ =442.3；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.61 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H).
실시예 36
트랜스-3-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 제조:
Figure pct00182
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-시아노아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-3-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)벤조니트릴을 얻었고, 수율은 61.2%이다. LCMS(ESI)[M+H]+ =428.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 9.4, 3.3 Hz, 3H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 2H), 3.60 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 1.93 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H).
실시예 37
트랜스-1-(6-((3-tert-부틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00183
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-tert-부틸아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3-tert-부틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 23%이다. LCMS(ESI)[M+H]+ =458.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (td, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.58 (m, 4H), 1.89 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 1.54 (qd, J = 11.8, 11.1, 3.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
실시예 38
트랜스-1-(6-((4-시클로프로필페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00184
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-시클로프로필아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((4-시클로프로필페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 22.3%이다. LCMS(ESI)[M+H]+ =442.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.48 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.58 - 3.26 (m, 4H), 3.22 - 2.79 (m, 4H), 2.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.72 (dt, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H).
실시예 39
트랜스-1-(6-((4-tert-부틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00185
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-tert-부틸아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((4-tert-부틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 47.4%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =458.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.27 (dd, J =39.2. Hz, 12.0 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 26.8 Hz, 14.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 5H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 1.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
실시예 40
트랜스-1-(6-([1,1'-비페닐]-4-일아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00186
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-아미노비페닐과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-([1,1'-비페닐]-4-일아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 64.9%이다. LCMS(ESI)[M+H]+ =478.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.44 - 3.76 (m, 4H), 3.68 - 3.30 (m, 4H), 3.22 - 2.79 (m, 4H), 2.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 1H).
실시예 41
트랜스-1-(6-((4-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00187
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-메틸아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((4-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 45.6%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =416.45；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 7H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 13.0, 3.3 Hz, 1H), 1.53 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 42
트랜스-1-(6-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00188
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-플루오로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 49.6%이다. LCMS (ESI): [M+H]+= 420.32；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 3H), 2.74-2.62 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.48 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H).
실시예 43
트랜스-1-(6-((3-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00189
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-클로로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 49.6%이다. LCMS(ESI) [M+H]+= 436.30，438.31；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.99 (m, 4H), 6.95 (ddd, J = 7.9, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.76 (dt, J = 9.7, 6.4 Hz, 3H), 2.74-2.62 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.48 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H).
실시예 44
트랜스-1-(6-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00190
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-(메틸설포닐)아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 7.8%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =480.29；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 94.3, 14.6 Hz, 3H), 3.63 (td, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.78 (ddd, J = 20.9, 16.4, 7.8 Hz, 4H), 1.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H).
실시예 45
트랜스-1-(6-((4-(1-클로로-3-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00191
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-(옥세탄-3-일)아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((4-(1-클로로-3-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 23.7%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =494.32；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H).
실시예 46
트랜스-1-(6-((2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00192
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-메틸아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 17.2%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =416.36；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 4H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.52 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H).
실시예 47
트랜스-1-(6-((3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00193
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-메톡시아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 30.2%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =432.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.19 -7.12 (m, 3H), 7.05 -7.03 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 3H), 6.75-6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.76-4.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.48-4.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00-3.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.96-2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 4H),196-1.92 (dd, J = 3.2 Hz,12.8 Hz,1H), 1.63-1.53 (m, 1H).
실시예 48
트랜스-1-(6-((3-트리플루오로메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00194
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-아미노트리플루오로톨루엔과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3-트리플루오로메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 20.6%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =470.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.64 (s, 1H),7.58-7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.19 -7.12 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 (s, 1H),4.74-4.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.50-4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00-3.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75-3.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.96-2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88-2.68 (m, 4H),1.97-1.93 (dd, J = 3.2 Hz,12.8 Hz,1H), 1.63-1.54 (m, 1H).
실시예 49
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-모르폴리닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00195
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-모르폴리닐아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-모르폴리닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 69.8%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =487.5；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77(s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39-7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 -7.07 (m, 3H), 7.04 -7.02 (m, 1H), 6.91-6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.69-4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31-4.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.75-3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H),3.60-3.55 (m, 1H), 3.05-3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.91-2.78 (m, 5H), 2.68-2.61(t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.81-1.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.48-1.44(m, 1H).
실시예 50
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-모르폴리닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00196
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-(모르폴리닐)아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-모르폴리닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 20.57%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =487.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 -7.15 (m, 5H), 7.10 -7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.80-4.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52-4.49 (dd, J = 2.8 Hz,12.8 Hz, 1H), 3.99-3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.90-3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.08-3.03 (m,1H), 2.95-2.91(m, 6H), 2.86-2.67 (m, 4H), 1.97-1.93 (dd, J = 3.2 Hz,12.8 Hz, 1H), 1.64-1.57(m, 1H).
실시예 51
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((2-시클로프로필페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00197
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-시클로프로필아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-시클로프로필페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 28.2%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =442.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, J =0.8Hz, 8.0Hz, 1H), 7.27-7.23 (td, J =1.6Hz, 7.2Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 5H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.74-4.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.45-4.42 (dd, J = 2.4 Hz, 12.4 Hz, 1H), 3.97-3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.94-2.91(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.64 (m, 4H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H).
실시예 52
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00198
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-트리플루오로메틸아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 74%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =442.3；1H NMR (400 MHz, TFA-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.01-7.99 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.67-7.65 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.44-7.43 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.95-4.70 (m, 3H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.12-4.10 (d, J =11.2 Hz, 2H), 3.91-3.38 (m, 5H), 2.66-2.58 (t, J =16.8Hz, 1H), 2.26-2.21(t, J =10.4Hz, 1H).
실시예 53
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((2-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00199
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-플루오로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 43.4%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =420.32；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.76 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 6.97 (m, 7H), 6.63 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 1.91 (dq, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 1.55 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 54
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((2-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00200
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-클로로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 17.1%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =436.30, 438.30；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (dtd, J = 9.0, 5.9, 2.3 Hz, 3H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.59 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 1.92 (dq, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 55
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00201
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-메톡시아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 14%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =432.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 5H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (td, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 4H), 1.90 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.55 (td, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H).
실시예 56
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((2-tert-부틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00202
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-tert-부틸아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-tert-부틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 13.7%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =458.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.57 (m, 4H), 1.89 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 1H).
실시예 57
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00203
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-메톡시아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 35.16%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =432.4；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (br s, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 4H), 1.92 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H).
실시예 58
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((2-트리플루오로메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00204
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-트리플루오로메틸아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-트리플루오로메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 14.7%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =470.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 7.60Hz, 1H), 7.61-7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.79-4.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.43-4.41(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.0-3.96 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 4H), 1.96-1.92 (dd, J = 3.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H).
실시예 59
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00205
단계 1:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00206
실온(20℃), 질소 가스 보호 하에서 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq)을 dioxane(1,4-디옥산)(3 mL )에 용해시키고, 3-아미노피리딘(68 mg, 0.73 mmol, 5.0 eq), Pd(OAc)(팔라듐 아세테이트)(6.0 mg, 0.029 mmol, 0.2 eq), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(36.0 mg, 0.058 mmol, 0.4 eq), Cs2CO3(탄산세슘)(94.0 mg, 0.29 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 110℃에서 12시간 가열 및 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링하고, 실온으로 냉각하고, 반응액을 에틸아세테이트(5 mL)로 희석하고, 여과 및 농축시키고, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제(C18, 10mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴)하여 목표 화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(20 mg, 수율34.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =403.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.59 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.40-8.39 (dd, J = 1.2Hz, 4.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.75-4.72 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.75-4.72 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.03-3.99 (d, J = 14.8Hz, 1H), 3.79-3.75 (d, J = 10.0Hz, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.1-3.06 (m, 1H), 2.99-2.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 4H), 1.98-1.94 (dd, J = 3.6 Hz, 16.8Hz, 1H), 1.64-1.57(m, 1H).
실시예 60
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00207
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-아미노피리딘과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 51.4%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =403.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.46 (d, J = 6.4Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 6.4Hz, 2H), 7.20-7.13(m, 3H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.78-4.75 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.57-4.54(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99-3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75-3.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.95-2.92(t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.76-2.67(m, 2H), 1.99-1.95(m, 1H), 1.64-1.54(m, 1H).
실시예 61
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00208
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-아미노피리딘과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 51.4%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =403.36；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.46 (d, J = 6.4Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 6.4Hz, 2H), 7.20-7.13(m, 3H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.78-4.75 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.57-4.54(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99-3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75-3.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.95-2.92(t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.76-2.67(m, 2H), 1.99-1.95(m, 1H), 1.64-1.54(m, 1H).
실시예 62
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((4-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00209
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-클로로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 88.9%이다. LCMS(ESI)[M+H]+ =436.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.44 - 3.74 (m, 4H), 3.66 - 3.25 (m, 4H), 3.19 - 2.78 (m, 4H), 2.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 1H).
실시예 63
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00210
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-아미노테트라하이드로피란과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 10.2%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =410.33；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 24.8, 10.6 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 20.8, 13.3 Hz, 3H), 3.74 (dd, J = 35.1,11.2 Hz, 3H), 3.71-3.51 (m, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.01 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 3H).
실시예 64
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((4-(옥세탄-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00211
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-(옥세탄-3-일)아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-(옥세탄-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 17.6%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =458.36；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 17.3, 10.9 Hz, 3H), 4.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.57 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.80-2.62 (m, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H).
실시예 65
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((2-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00212
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-(메틸설포닐)아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 7.9%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =480.33；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.52-4.72 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.61 (td, J = 10.1,4.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 66
트랜스-1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00213
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, [1,1'-비페닐]-2-아민과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 52.8%이다. LCMS(ESI): [M+H]+= 478.40；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 6H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.13-6.99 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 29.9, 10.3 Hz, 2H), 3.79 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.95-2.68 (m, 5H), 2.67-2.52 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 20.8, 11.8 Hz, 1H).
실시예 67
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((3-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00214
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-피롤리딘-1-아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 44.8%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 471.37；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.27 (dt, J = 16.3, 7.5 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.68 - 3.23 (m, 9H), 3.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 25.8, 13.3 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 1H).
실시예 68
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-(티아졸-2-아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00215
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-아미노티아졸과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(티아졸-2-아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 48.96%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =409.3； 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 10.3, 3.6 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H).
실시예 69
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00216
실시예 59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-아미노티아졸과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 42.8%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =407.6；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.58 (m, 4H), 1.90 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 70
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조 :
Figure pct00217
단계 1:
4-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘의 제조:
Figure pct00218
p-트리플루오로메틸페놀(0.326 g, 2.01 mmol), 4,6-디클로로피리미딘(0.3 g, 2.01 mmol) 및 탄산칼륨(0.292 g, 2.11 mmol)을 아세톤(5 mL)에 용해시키고, 반응액은 실온(20-25℃)에서 3 h 교반한다. TLC(순수 PE)로 반응 종료를 모니터링한다. 에틸아세테이트로 20 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물은 석유 에테르로 0℃에서 재결정시켜 흰색 고체의 4-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘(0.37 g, 수율66.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H).
단계 2:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00219
4-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘(40 mg, 0.145 mmol), 트랜스-4-(3,디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-yl)피페리딘-3-올(37 mg, 0.16 mmol) 및 2-이소프로필에틸아민(37 mg, 0.291 mmol)을 이소프로판올(0.8 mL)에 용해시키고, 반응액은 100 ℃에서 3 h 교반한다. 에틸아세테이트로 10 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 m의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(45.8 mg, 수율66%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =471.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.88-2.72 (m, 4H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.60 (td, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H).
실시예 71
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00220
실시예 70의 방법에 따라, o-트리플루오로메틸페놀을 이용하여 4,6-디클로로피리미딘과 치환 반응을 완료한 다음, 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올치환과 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 60.1%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =471.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.64 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.64 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 72
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00221
실시예 70의 방법에 따라, m-트리플루오로메틸페놀을 이용하여 4,6-디클로로피리미딘과 치환 반응을 완료한 다음, 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 52.53%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =471.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 1.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 1H).
실시예 73
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((3-모르폴리닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00222
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-모르폴리닐아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3-모르폴리닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 21.5%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 487.39； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.68 - 4.25 (m, 2H), 4.06 - 3.77 (m, 6H), 3.71 - 3.45 (m, 3H), 3.39 - 3.08 (m, 7H), 2.95 (s, 2H), 2.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
실시예 74
트랜스-1-(6-([1,1'-비페닐]-3-일아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00223
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-아미노비페닐과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-([1,1'-비페닐]-3-일아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 45.1%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 478.38；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H).
실시예 75
트랜스-1-(6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00224
단계 1:
6-클로로-N-시클로부틸피리미딘-4-아민의 제조:
Figure pct00225
시클로부틸아민(200 mg, 2.81 mmol, 1.0 eq)을 아세톤(5 mL)에 용해시키고, 4,6-디클로로피리미딘(420 mg, 2.81 mmol, 1.0 eq)과 탄산칼륨(580 mg, 4.21 mmol, 2.0 eq)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한다(16h). 화합물을 여과하고 여액을 농축한다. 반응계에 물 20 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 5 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물은 크로마토그래피 칼럼으로 분리 정제하여(PE: EA=0-20%), 6-클로로-N-시클로부틸피리미딘-4-아민(208 mg, 수율40.3%)을 얻었고, 황색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =184.1.
단계 2:
트랜스-1-(6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00226
6-클로로-N-시클로부틸피리미딘-4-아민(50 mg, 0.272 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(2 mL)에 용해시키고, 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(69 mg, 0.299 mmol, 1.1 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(70 mg, 0.544 mmol, 2.0 eq)을 첨가한다. 100℃로 밤새 가열 교반한다(16h). 1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절한다. 에틸아세테이트로 5 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물은 Prep-HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 트랜스-1-(6-(시클로부틸아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(16.8 mg, 수율16.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =380.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 5H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (m, 1H).
실시예 76
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00227
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-아미노티아졸과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 3.6%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 406.33；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.64 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.01 (dt, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.62 (m, 5H), 1.90 (dd, J = 13.2,3.4 Hz, 1H), 1.55 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H).
실시예 77
트랜스-1-(6-((3,5-디플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00228
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3,5-디플루오로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3,5-디플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 46.8%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 438.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 4H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.51 (td, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 21.7, 11.0, 2.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 1.55 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H).
실시예 78
트랜스-1-(6-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00229
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3,4-디플루오로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 29.3%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 438.34；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.67 (td, J = 9.9, 9.3, 3.3 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 1.54 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 79
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3,4,5-트리플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00230
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3,4,5-트리플루오로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3,4,5-트리플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 33.9%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 456.32；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 1.55 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H).
실시예 80
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((2-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조
Figure pct00231
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-(피롤리딘-1-일)아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 4.2%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =471.5；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 4H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 4H), 1.91 - 1.88 (m, 5H), 1.60 - 1.49 (m, 1H).
실시예 81
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조
Figure pct00232
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-옥세타민과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(옥세타닐-3-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 11.2%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =382.40；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 2H), 4.91 - 4.89 (m, 1H), 4.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.60 - 3.59 (m, 1H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.84 - 2.63 (m, 4H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.57 - 1.53 (m, 1H).
실시예 82
트랜스-1-(6-(시클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00233
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 시클로헥실아민과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-(시클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 23.7%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 408.37；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.76 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.44 (bs, 1H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 3H), 1.59 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 3H).
실시예 83
트랜스-1-(6-(벤조[d][1,3]디옥사졸-4-일아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조
Figure pct00234
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 벤조[d][1,3]디옥사졸-4-아민과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-(벤조[d][1,3]디옥사졸-4-일아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 28.2%이다. LCMS (ESI): [M+H]+= 446.5；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 5H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 10.2 Hz, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H).
실시예 84
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00235
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-트리플루오로메톡시아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 31.3%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =486.5；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 4H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.60 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H).
실시예 85
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3-메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00236
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-아미노-3-메톡시피리딘과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3-메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 39.3%이다. LCMS(ESI): [M+H]+= 433.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.13-6.99 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.83-2.63 (m, 5H), 1.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 12.1, 8.4 Hz, 1H).
실시예 86
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-1-(6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00237
단계 1:
6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민의 제조:
Figure pct00238
2-아미노-6-브로모피리딘(200 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq), 테트라하이드로피롤(164 mg, 2.31 mmol, 2.0 eq) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(565 mg, 1.73 mmol, 1.5 eq)을 NMP(N-메틸피롤리돈)(8 mL)에 용해시키고, 200°C에서 마이크로웨이브 조건에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 20mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상을 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, 디클로로메탄), 목표 화합물 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민 (406 mg, 조생성물)을 얻었고, 갈색 액체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 164.10.
단계 2:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00239
트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(50 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq), 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(71 mg, 0.43 mmol, 3.0 eq), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(7 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(36 mg, 0.06 mmol, 0.4 eq) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(94 mg, 0.29 mmol, 2.0 eq)을 1,4-dioxane(1,4-디옥산)(1 mL)에 용해시키고, 110°C의 질소 가스 보호 하에서 17시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축시키고, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(12.4 mg, 18.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 472.48；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.33 (m, 2H), 3.80 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.57 (tt, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 5H), 1.98 - 1.90 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.48 (qd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H).
실시예 87
트랜스-1-(6-((2,3-디플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00240
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2,3-디플루오로아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((2,3-디플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 21.8%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 438.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (ddt, J = 8.4,6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 5H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.60 (td, J = 10.1,4.9 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.56 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H).
실시예 88
트랜스-1-(6-((3-플루오로2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00241
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 3-플루오로-2-메톡시아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((3-플루오로2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 57.5%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 450.5；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 3H), 7.0-7.05 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.84 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H).
실시예 89
트랜스-1-(6-((2,3-디클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00242
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2,3-디클로로아닐과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((2,3-디클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 44.2%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 470.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (dd；, J = 18.3, 3.8 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 2H), 3.81 (q, J = 15.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.09 - 2.61 (m, 5H), 2.68 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
실시예 90
트랜스-1-(6-((2-에톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00243
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-에톡시아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((2-에톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 55.6%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =446.1；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 9.6, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 42.2, 10.9 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 15.1 Hz, 2H), 3.57 (tt, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 4H), 2.64 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.46 (td, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 91
트랜스-1-(6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00244
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 48.2%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =500.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 6H), 6.07 (s, 1H), 4.77 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 41.2, 11.4 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 14.1,4.7 Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 1.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.45 (dt, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H).
실시예 92
트랜스-1-(6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00245
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 5-플루오로-2-메톡시아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 29.5%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 450.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 6.66 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.61 (td, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 1.92 (dd, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H).
실시예 93
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00246
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-플루오로-2-메톡시아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 39.1%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =450.37；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 4H), 1.90 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.54 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H).
실시예 94
트랜스-1-(6-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00247
실시예59의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 5-아미노-1,4-벤조디옥산과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-1-(6-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 6.5%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 460.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 4H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 6H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 5H), 2.65 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H).
실시예 95
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00248
실시예 33의 방법에 따라, 원료 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 이용하여, 4-(피롤리딘-1-일)아닐린과 치환 반응시켜, 목표 분자 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올을 얻었고, 수율은 14.7%이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =471.6；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.76 - 4.42 (m, 4H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 4H), 2.98 (td, J = 11.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 1H).
실시예 96
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00249
단계 1:
(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00250
실온20℃에서, 질소 가스 보호 하에서 tert-부틸피페리딘-4-일카바메이트(500 mg, 2.49 mmol, 1.0 eq)를 아세토니트릴(10 mL )에 용해시키고, 1-브로모-2-메톡시에탄(382 mg, 2.75 mmol, 1.1 eq), 탄산칼륨(1 g, 7.49 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 80 ℃로 16시간 가열 및 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물은 칼럼 크로마토그래피로 분리(실리카겔, 순차적으로 순수 DCM에서 DCM : MeOH = 95 : 5(부피비)의 혼합 용매을 사용하여 구배 용출시킨다)하여, 목표 화합물 (1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트(545 mg , 수율84.5%)를 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS: [M+H]+ =1.49.
단계 2:
1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민의 제조:
Figure pct00251
(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트(550 mg, 2.13 mmol, 1.0 eq)를 염산의 1,4-디옥산 용액(3 mL, 4M)에 용해시키고, 실온(25 °C)에서 1시간 교반하고, 디클로로메탄(3×20 mL)으로 추출한다. 유기상은 물, 포화 염화나트룸 용액으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 농축하여, 황색 오일 형태의 조생성물 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민(520 mg조생성물)을 얻었다. LC-MS(ESI): [M+H]+=159.16.
단계 3:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00252
실온 20℃에서, 질소 가스 보호 하에서 원료 트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(70 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(2 mL )에 용해시키고, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민(89 mg, 0.56 mmol, 3.0 eq), 팔라듐 아세테이트(9 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq), BINAP (1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(47 mg, 0.08 mmol, 0.4 eq), 탄산세슘(306 mg, 0.94 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 100℃로 16시간 가열 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(5 mL)으로 반응액을 희석하고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 화합물 트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온(7.2 mg , 7.8%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =495.64；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.52 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.12 - 2.81 (m, 7H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 2H).
실시예 97
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(-6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00253
단계 1:
4-카보닐클로라이드-6-클로로피리미딘의 제조:
Figure pct00254
6-히드록시피리미딘-4-카르복실산(100 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq)을 에틸아세테이트(3 mL)에 용해시키고, 0℃에서 옥살릴클로라이드(453 mg, 3.57 mmol, 5.0 eq) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.001 mL)를 첨가한다. 혼합물은 질소 분위기에서, 80℃에서 1시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링하고, 회전 건조하여 4-카보닐클로라이드-6-클로로피리미딘 조생성물을 얻었고, 흑색 고체이다.
단계 2:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(-6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄온의 제조
Figure pct00255
0°C에서, 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(265 mg, 1.14 mmol, 1.6 equiv.) 및 4-카보닐클로라이드-6-클로로피리미딘(126 mg, 0.71 mmol, 1.0 equiv.)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(504 mg, 4.98 mmol, 7.0 equiv.)을 첨가하고, 20°C에서 2시간 교반한다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄온(26.4 mg, 수율6.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 569.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.57 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 6H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.13 - 4.53 (m, 3H), 4.27 - 3.92 (m, 4H), 3.84 - 3.55 (m, 5H), 3.21 - 2.59 (m, 15H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
실시예 98
1-시클로프로필-2-(2-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1,2-디온의 제조:
Figure pct00256
단계 1:
(7-(2-(2-시클로프로필-2-옥시아세틸)-7)-아자스피로[3.5]노닐-2-일)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00257
실온20℃에서, 질소 가스 보호 하에서 7-아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸카바메이트(220 mg, 0.94 mmol, 1.0 equiv.), 2-시클로프로필-2-옥소아세트산(107 mg, 0.94 mmol, 1.0 equiv.) 및 1-프로필인산 무수물(1.2 g, 1.88 mmol, 2.0 equiv.)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(475 mg, 4.70 mmol, 5.0 equiv.)을 첨가하고, 25℃로 가열하여 2시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온(20-25℃)으로 냉각하고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리(실리카겔, 순차적으로 순수 DCM에서 DCM : MeOH = 20 : 1로 구배 용출시킨다)하여, 목표 화합물 (7-(2-(2-시클로프로필-2-옥시아세틸)-7)-아자스피로[3.5]노닐-2-일)tert-부틸카바메이트(300 mg , 수율: 94.8%)를 얻었고, 갈색 오일 형태이다. LCMS: [M+H]+ =326.20.
단계 2:
1-(2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-시클로프로필에탄-1,2-디온의 제조:
Figure pct00258
(7-(2-(2-시클로프로필-2-옥시아세틸)-7)-아자스피로[3.5]노닐-2-일)tert-부틸카바메이트(300 mg, 0.89 mmol, 1.0 equiv.)를 염산의 1,4-디옥산 용액(4 mL, 4M)에 용해시키고, 실온(25°C)에서 1시간 교반하고, 디클로로메탄(3×20 mL)으로 추출한다. 유기상은 물, 포화 염화나트룸 용액으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 농축하여, 조생성물 1-(2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-시클로프로필에탄-1,2-디온(300 mg, 조생성물)을 얻었고, 황색 오일 형태이다. LCSM(ESI): [M+H]+=237.23.
단계 3:
1-시클로프로필-2-(2-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1,2-디온의 제조:
Figure pct00259
실온20℃에서, 질소 가스 보호 하에서 원료 트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(100 mg, 0.27 mmol, 1.0 equiv.)을 1,4-디옥산(2 mL )에 용해시키고, 1-(2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-시클로프로필에탄-1,2-디온(190 mg, 0.81 mmol, 3.0 equiv.), 팔라듐 아세테이트(12 mg, 0.05 mmol, 0.2 eq), BINAP (1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(67 mg, 0.11 mmol, 0.4 equiv.), 탄산세슘(437 mg, 1.34 mmol, 5.0 equiv.)을 첨가하고, 100℃로 16시간 가열 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(5 mL)으로 반응액을 희석하고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물 1-시클로프로필-2-(2-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1,2-디온(2.7 mg , 수율: 1.8%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =573.67；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.53 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.09 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.11 (m, 2H), 4.03 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.45 (m, 5H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 4H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 5H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 2H).
실시예 99
트랜스-1-시클로프로필-2-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1,2-디온의 제조:
Figure pct00260
단계 1:
(1-(2-(2-시클로프로필-2-옥소아세틸)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00261
4-Boc-아미노피페리딘(500 mg, 2.50 mmol, 1.0 equiv.), 2-시클로프로필-2-옥소아세트산(313 mg, 2.75 mmol, 1.1 equiv.), T3P (1-프로필인산 무수물)(50% in EA, 3.18 g, 4.99 mmol, 2.0 equiv.) 및 TEA (트리에틸아민)(1.26 g, 12.48 mmol, 5.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(12 mL)에 용해시키고, 20°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액은 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, DCM : MeOH = 100 : 1), 목표 화합물(703 mg, 95%)을 얻었고, 주황색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H-56]+ = 241.12.
단계 2:
1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-시클로프로필에탄-1,2-디온의 제조:
Figure pct00262
(1-(2-(2-시클로프로필-2-옥소아세틸)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트(250 mg, 0.84 mmol, 1.0 equiv.)을 염산의 1,4-디옥산 용액(3 mL, 4 M)에 용해시키고, 20°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축하여 목표 화합물 조생성물(168 mg)을 얻었고 황색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 197.13；
단계 3:
트랜스-1-시클로프로필-2-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1,2-디온의 제조:
Figure pct00263
트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)메탄온(80 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv.), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-시클로프로필에탄-1,2-디온 (84 mg, 0.43 mmol, 2.0 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(10 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(53 mg, 0.09 mmol, 0.4 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(350 mg, 1.07 mmol, 5.0 equiv.)을 1,4-dioxane(1,4-디옥산)(2 mL)에 용해시키고, 110°C의 질소 가스 보호 하에서 17시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 in water, MeCN), 목표 화합물(2.0 mg, 1.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 533.6；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.46 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 5.46 - 5.20 (m, 1H), 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.08 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 2.56 (m, 8H), 2.34 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.51 (pd, J = 12.0, 4.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 2H).
실시예 100
(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00264
단계 1:
(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00265
실온(20℃)에서, 질소 가스 보호 하에서 원료 트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(80 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv.)을 1,4-디옥산(2 mL)에 용해시키고, 1-메틸피페리딘-4-아민염산염(74 mg, 0.64 mmol, 3.0 equiv.), 팔라듐 아세테이트(10 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv.), BINAP (1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(53 mg, 0.08 mmol, 0.4 equiv.), 탄산세슘(350 mg, 1.07 mmol, 5.0 equiv.)을 첨가하고, 70 ℃로 4시간 가열 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(5 mL)으로 반응액을 희석하고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물(7.6 mg , 7.8%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =451.37；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.66 - 8.43 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.64 - 6.45 (m, 1H), 5.29 - 4.64 (m, 2H), 4.35 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 4H).
실시예 101
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(아닐리노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00266
단계 1:
메틸 6-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00267
6-클로로-피리미딘-4-메틸 포름산염(200 mg, 1.16 mmol), 아닐린(109.93 mg, 1.16 mmol) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(299.59 mg, 2.32 mmol)을 IPA(이소프로판올)(2.5 mL)에 용해시키고, 반응액을 90℃에서 16 h 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 에틸아세테이트로 20 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물은 PE : EA = 2 : 1로 칼럼을 통과시켜 흰색 고체의 6-(페닐아미노)피리미딘-4-메틸 포름산염(0.237 g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 5H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 2:
6-(아닐리노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00268
6-(페닐아미노)피리미딘-4-메틸 포름산염(187 mg, 0.815 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시킨 후, 2M(몰 농도)의 수산화리튬 수용액(0.83 mL, 1.63 mmol)을 첨가한다. 반응액은 실온(20-25℃)에서 2h 교반한다. TLC로 반응 종료를 보여준다. 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하여 pH=4~5로 조절하고, 고체가 석출된다. 여과한 후, 2mL의 물로 필터 케이크를 세척한다. 순수 6-(아닐리노)피리미딘-4-카르복실산(136 mg, 78%)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =279.0；
단계 3:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(아닐리노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00269
6-(아닐리노)피리미딘-4-카르복실산(140 mg, 0.65 mmol), T3P(1-프로필인산 무수물)(0.82 g, 1.3 mmol, 질량 분수50%의 에틸아세테이트 용액), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(151 mg, 0.65 mmol) 및 Et3N(트리에틸아민)(0.329 g, 3.25 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 반응액은 실온에서 2h 교반하고, LCMS로 반응 종료를 보여준다. 에틸아세테이트로 10 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(144 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =430.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 3.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 5H), 6.86 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 38.2,3.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.27 (m, 1H), 4.00 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.5 Hz, 0.5H), 2.99 - 2.72 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 1.5H), 2.01 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 1H).
실시예 102
트랜스-1-(4-((4-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00270
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-메틸 포름산염의 제조:
Figure pct00271
원료 2-클로로-메틸5-트리플루오로메틸이소니코티네이트(300 mg, 1.26 mmol, 1.0 equiv.)를 아세토니트릴(3 mL)에 첨가한 후, 1-아세틸피페리딘-4-아민염산염(268 mg, 1.51 mmol, 1.5 equiv), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(487 mg, 3.78 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하고, 90℃에서 12h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온28℃로 냉각하고, 물(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)(5 mL×3)로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물은 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 8/1)) 목표 화합물 6-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-메틸 포름산염(150 mg, 34 %)을 얻었고, 황색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 346.35.
단계 2:
2-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)이소니코틴산의 제조:
Figure pct00272
실온 28℃에서 원료 6-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-메틸 포름산염(150 mg, 0.43 mmol, 1.0 equiv.)을 물(1 mL), 메탄올(1.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 첨가하고, 수산화리튬(42 mg, 1.74 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하고, 실온28℃에서 1h 교반하고, TLC로 반응 종료를 모니터링한 후(디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)), 반응액을 1mL로 농축시키고, 1M(몰 농도)의 염산으로 pH=1~2로 조절하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하고(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 동결 건조하여 목표 화합물(30 mg , 수율21%)을 얻었고 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 332.3；1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.31 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 1.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.11(brs, 1H), 3.95 (dd, J = 1.2 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H).
단계 3:
트랜스-1-(4-((4-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00273
원료 2-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)이소니코틴산(30 mg, 0.114 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1 mL)에 첨가한 후, HATU(52 mg, 0.137 mmol, 1.2 equiv.), 트리에틸아민(23 mg, 0.228 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하고, 5분 동안 교반한 후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(32 mg, 0.137mmol, 1.20 equiv.)의 DMF 용액(1 mL)을 첨가하고 실온28℃에서 3h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하고(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 동결 건조하여 목표 화합물(8 mg, 수율: 12.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 546.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 4H), 6.49-6.40 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.14(brs, 1H), 3.98-3.88 (m, 3H), 3.82-3.48 (m, 2H), 3.20-2.98 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07-1.85(m, 3H), 1.68-1.38 (m, 3H).
실시예 103
트랜스-1-(4-((((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00274
단계 1:
((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00275
원료 N-(4-피페리딜메틸)tert-부틸카바메이트(500 mg, 2.33 mmol, 1 equiv.)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서 0°C에서 TEA(트리에틸아민)(354 mg, 3.50 mmol, 1.5 equiv.) 및 아세트산 무수물(240 mg, 2.35 mmol, 1.01 equiv.)을 첨가한다. 실온(20-25도)에서 2시간 반응시킨 후, 물을 첨가하고 반응을 퀀칭한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 분리 정제한 후(실리카겔, MeOH : DCM = 0-3%) 생성물 ((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카바메이트(580 mg, 수율97%)를 얻었고, 담황색의 오일 형태 물질이다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 257.31.
단계 2:
1-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에탄온염산염의 제조:
Figure pct00276
원료 ((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카바메이트(100 mg, 0.390 mmol, 1 equiv.)를 디옥산(1 ml)에 용해시키고, 4M(몰 농도)의 염산의 디옥산 용액(1 ml)을 첨가한다. 반응은 실온(20-25℃)에서 2시간 교반하고, TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 용액을 회전 건조시켜 생성물 1-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에탄온염산염(103 mg 조생성물)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 157.14.
단계 3:
6-((((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00277
1-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에탄온염산염(103 mg 조생성물, 0.390 mmol, 1.2 equiv.) 및 6-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(56 mg, 0.325 mmol, 1 equiv.)를 아세토니트릴(3 ml)(현탁액)에 용해시키고, DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(169 mg, 1.31 mmol, 4.03 equiv.)을 첨가하고 90℃에서 2시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 용매를 회전 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, MeOH : DCM = 0-4%), 생성물 6-((((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(152 mg)을 얻었고, 담황색 오일 형태 물질이다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 293.3.
단계 4:
6-((((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00278
원료 6-((((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(152 mg, 0.520 mmol, 1 equiv.)를 테트라하이드로퓨란(2.4 ml) 및 물(0.6 ml)의 혼합 용액에 첨가하고, LiOH(수산화리튬)(25 mg, 1.044 mmol, 2.01 equiv.)을 첨가한다. 반응은 실온(20-25℃)에서 1시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하여 pH를 5-6로 조절하고, 용매를 회전 건조시켜 조생성물 6-((((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산을 얻었고, 바로 다음 단계에 사용한다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 279.0.
단계 5:
트랜스-1-(4-((((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00279
반응물 6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산(190 mg, 0.512 mmol, 1 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(2.5 ml)에 용해시키고, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염)(150 mg, 0.782 mmol, 1.53 equiv.) 및 HOAt(N-히드록시-7-아자벤조트리아졸)(106 mg, 0.779 mmol, 1.52 equiv.)을 첨가한다. 5분 동안 교반한 후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(200 mg, 0.517 mmol, 1.01 equiv.)의 DMF 용액(2.5 ml)을 첨가한다. 반응은 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 회전 건조시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 분리 정제한 후(실리카겔, MeOH : DCM = 0-10%), prep-HPLC로 역상 칼럼 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴) 생성물(66.5 mg, 수율26.4%)을 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 493.5;1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 - 8.46 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 1H), 5.77 - 5.38 (m, 1H), 5.09 - 4.54 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.59 (m, 5H), 3.44 - 3.17 (m, 2H), 3.11 - 2.79 (m, 6H), 2.77 - 2.45 (m, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 3H), 2.03 - 1.58 (m, 5H), 1.31 - 1.08 (m, 2H).
실시예 104
트랜스-1-(4-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-페닐피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조:
Figure pct00280
단계 1:
((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00281
원료 6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(100 mg, 0.320 mmol, 1 equiv.)를 칭량하고, 페닐보론산(35 mg, 0.0303 mmol, 0.09 equiv.) 및 Na2CO3(탄산나트륨)(49 mg, 0.462 mmol, 1.45 equiv.)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 밀봉하고, 내부를 질소 가스로 치환한다. 용매 아세토니트릴(1.2 ml) 및 물(0.3 ml, 질소 가스를 미리 유입시켜 산소를 제거한다)을 첨가한다. 마이크로웨이브 150℃에서 30분 동안 반응시킨다. LCMS를 통해 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 여과하고, 회전 건조시키고, 조생성물을 중압 역상 칼럼을 통해(C18, 0.05% 포름산 수용액, MeCN) 정제하여, 생성물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복실산(70 mg, 수율 64.3%)을 얻었고, 담황색 고체이다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 340.9；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (brs, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (s, 1H), 2.88 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 5H), 1.52 - 1.20 (m, 2H).
단계 2:
트랜스-1-(4-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-페닐피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조:
Figure pct00282
반응물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복실산(70 mg, 0.206 mmol, 1 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(2 ml)에 용해시키고, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염)(59 mg, 0.308 mmol, 1.5 equiv.) 및 HOAt(N-히드록시-7-아자벤조트리아졸)(42 mg, 0.309 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가한다. 5분 동안 교반한 후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(58 mg, 0.250 mmol, 1.21 equiv.)의 DMF 용액(1 ml)을 첨가한다. 반응은 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 회전 건조시키고, 조생성물을 제조용 HPLC역상 칼럼으로 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물(37.9 mg, 수율: 34.8%)을 얻었다. LCMS(ESI)[M+1]+ = 555.6；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 5.45 - 5.22 (m, 1H), 5.13 - 4.72 (m, 1H), 4.59 - 4.34 (m, 2H), 4.17 (brs, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 4H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.63 (m, 6H), 2.29 - 1.98 (m, 5H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H).
실시예 105
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00283
단계 1:
6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00284
원료 6-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(500 mg, 28.97 mmol, 1.0 equiv.)를 디옥산(10 mL)에 첨가한 후, 2-메톡시아닐린(428 mg, 34.77 mmol, 1.2 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(65 mg, 2.9 mmol, 0.1 equiv.), BINAP(바이나프틸 디페닐포스핀)(361 mg, 5.79 mmol, 0.2 equiv.), Cs2CO3(탄산세슘)(2.36 g, 72.43 mmol, 2.5 equiv.)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 110℃에서 16h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온(25℃)으로 냉각하고, 물(20 mL)을 넣고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, 석유 에테르 : 에틸아세테이트(V/V= 1/3)) 황색 고체의 목표 화합물(178 mg, 23.7 %)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 260.2.
단계 2:
6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00285
실온 25℃에서 원료 6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(178 mg, 6.87 mmol, 1.0 equiv.)을 물(3 mL) 및 테트라하이드로퓨란(3.0 mL)에 추가하고, 수산화리튬(57.7 mg, 13.74 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 농축하여 유기 용매를 제거하고, 1M의 염산으로 pH = 3으로 조절하고, 반응계는 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)(30 mL×5)로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체의 조생성물 6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-카르복실산(180 mg, crude)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 246.1.
단계 3:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00286
원료 6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-카르복실산(180 mg, 7.34 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(3mL)에 첨가한 후, HATU(335 mg, 8.81 mmol, 1.2 equiv.), 트리에틸아민(285 mg, 22 mmol, 3.0 equiv.), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(205 mg, 8.81 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하고 실온 25℃에서 16h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 정제하고(C18, 수중 10 mmol/L NH4HCO3, MeCN), 동결 건조하여 화합물 트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온(60.2 mg, 17.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 460.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.03 (m, 6H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 34.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.50-4.33 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 5H), 3.76-3.60 (m, 2H), 3.06-2.79 (m, 6H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H).
실시예 106
트랜스-1-(3-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00287
단계 1:
(1-아세틸피페리딘-3-일)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00288
화합물 3-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(1.2 g, 6.0 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM(디클로로메탄)(20 mL)에 용해시키고, 빙욕 조건에서 0 ℃로 냉각하고, Et3N(트리에틸아민)(1.5 mL, 10.8 mmol, 1.8 equiv.)을 첨가한 후, 화합물 염화아세틸 (0.6 mL, 8.4 mmol, 1.4 equiv.)을 첨가하고, 0℃ 내지 실온에서 반응시키고 밤새15h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 모액을 농축시키고, 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고, 0.5N HCl(15 mL), 물(30 mL), 포화 식염수(30 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체의 목표 화합물(1-아세틸피페리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(800 mg, 55%)를 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 243.3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96-6.83 (m, 1H), 4.19-3.70 (m, 1H), 3.60 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.32-3.02(m, 2H), 2.98-2.90(m, 1H), 1.98-1.91(m, 3H), 1.81-1.79(m, 1H), 1.71-1.63(m, 1H), 1.40-1.38(m, 9H), 1.35-1.23(m, 2 H).
단계 2:
1-(3-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00289
실온에서 원료 (1-아세틸피페리딘-3-일)tert-부틸카바메이트(800 mg, 3.31mmol, 1.0 equiv.)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 4M HCl/dioxane(10 mL)을 첨가하고 반응은 실온 25℃에서 14시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 모액을 농축하여 목표 화합물1-(3-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온(700 mg , 94.5%)을 얻었고, 흰색 오일 형태의 고체이다.
단계 3:
6-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-메틸 포름산염의 제조:
Figure pct00290
원료 6-클로로-피리미딘-4-메틸 포름산염(100 mg, 0.58 mmol, 1.0 equiv.)을 아세토니트릴(3 mL)에 첨가한 후, 1-(3-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온((155 mg, 0.87 mmol, 1.5 eq), (N,N-디이소프로필에틸아민)(224 mg, 1.74mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하고, 90℃에서 12h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온(18℃)으로 냉각하고, 물(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)(5 mL×3)로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해 분리 정제하여(실리카겔, 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 8/1)) 목표 화합물(80 mg , 49.6 %)을 얻었고, 황색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 279.28.
단계 4:
6-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00291
실온 28℃에서 원료 메틸 6-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(150 mg, 0.54 mmol, 1.0 equiv.)을 물(1 mL) 및 메탄올(1.0 mL)에 첨가하고, 수산화리튬(52 mg, 2.16 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, TLC로 반응 종료를 모니터링한 후(디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)), 반응액을 1mL로 농축시키고, 1M의 염산으로 pH=1-2로 조절하고, 수상을 동결 건조하여 목표 화합물(153 mg , 수율>90 %)을 얻었고, 황색 고체이다.
단계 5:
트랜스-1-(3-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00292
원료 6-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(130 mg, 0.49 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(3 mL)에 첨가한 후, T3P(1-프로필인산 무수물)(질량 분수50% 에틸아세테이트에서)(623 mg, 0.98 mmol, 2.0 equiv.), 트리에틸아민(99 mg, 0.98 mmol, 2.0 equiv.), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(136 mg, 0.59 mmol, 1.20 equiv.)을 첨가하고 실온(25℃)에서 14h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 물(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)(5 mL×3)로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하고(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴), 동결 건조하여 목표 화합물(4 mg, 수율: 1.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 479.3；1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.54-8.47 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 4H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H), 4.01-3.71(m, 7H), 3.27-3.13 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 6H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 5H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 3H).
실시예 107
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00293
단계 1:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00294
트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)메탄온(50 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv.), 1-메틸설포닐피페리딘-4-아민염산염(58 mg, 0.27 mmol, 2.0 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(CAS: 462-08-8)(6 mg, 0.03 mmol, 0.2 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(CAS: 98327-87-8)(34 mg, 0.05 mmol, 0.4 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(CAS: 534-17-8)(219 mg, 0.67 mmol, 5.0 equiv.)을 1,4-dioxane(1,4-디옥산)(1 mL)에 용해시키고, 80°C에서 질소 가스 보호 하에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(23.1 mg, 33.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 515.35；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.49 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 1H), 5.37 - 5.13 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.34 - 3.66 (m, 8H), 3.13 - 2.86 (m, 7H), 2.82 (s, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H).
실시예 108
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((3-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00295
단계 1:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((3-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00296
트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)메탄온(50 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv.), 3-피롤리딘-1-아닐린(44 mg, 0.27 mmol, 2.0 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(6 mg, 0.03 mmol, 0.2 equiv.), BINAP (1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(33 mg, 0.05 mmol, 0.4 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(87 mg, 0.27 mmol, 2.0 equiv.)을 1,4-dioxane(1,4-디옥산)(1 mL)에 용해시키고, 80°C에서 질소 가스 보호 하에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(14.0 mg, 21.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.42；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.61 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 2H), 5.05 - 4.67 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.55 (m, 6H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H).
실시예 109
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00297
단계 1:
메틸6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00298
4-아미노테트라하이드로피란(141 mg, 1.39 mmol, 1.2 equiv.) 및 6-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(200 mg, 1.16 mmol, 1 equiv.)를 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(600 mg, 4.64 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하고, 70℃에서 4시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 용매를 회전 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, MeOH : DCM = 0-4%) 생성물 메틸6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(180 mg, 수율65.5%)을 얻었고, 황색 오일 형태 물질이다. LCMS(ESI)[M+H]+ = 238.19.
단계 2:
6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00299
원료 메틸6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(180 mg, 0.76 mmol, 1.0 equiv.)를 메탄올(1.5 mL)에 용해시키고, 3.5 M(몰 농도)의 NaOH(수산화나트륨) 수용액(0.15 mL.)을 첨가한다. 반응은 실온(20-25도)에서 2시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하고 Ph를 5-6으로 조절하고, 용매를 회전 건조시켜 조생성물 6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산을 얻었고, 바로 다음 단계에 사용한다. LCMS(ESI)[M+H]+ = 224.16.
단계 3:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00300
반응물 6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(70 mg, 0.31 mmol, 1 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1.5 ml)에 용해시키고, T3P(1-n-프로필인산 무수물)의 에틸아세테이트 용액(질량 분수50%)(400 mg, 0.63 mmol, 2.0 equiv.) 및 Et3N(트리에틸아민)(159 mg, 1.57 mmol, 5.0 equiv.)을 첨가한다. 이후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(72.8 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가한다. 반응은 실온(20-25도)에서 1시간 교반한다. 용매를 회전 건조시키고, 조생성물을 제조용 HPLC역상 칼럼으로 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 생성물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온(55.2 mg, 수율40.2 %)을 얻었다. LCMS(ESI)[M+H]+ = 438.47；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.46 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.67 - 6.49 (m, 1H), 5.24 - 4.58 (m, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.50 (m, 5H).
실시예 110
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00301
단계 1:
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00302
6-클로로-피리미딘-4-메틸 포름산염(1 g, 5.80 mmol, 1.0 equiv.), 1-tert-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘 염산염(1.65 g, 6.95 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(3.00 g, 23.18 mmol, 4.0 equiv.)을 MeCN(아세토니트릴)(30 mL)에 용해시키고, 90°C에서 15시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, PE:EA = 3:2), 목표 화합물(1.82 g, 93.4%)을 얻었고, 황색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 337.31；
단계 2:
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00303
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(1.8 g, 5.35 mmol, 1.0 equiv.) 및 LiOH (수산화리튬)(0.26 g, 10.70 mmol, 2.0 equiv.)을 THF(테트라하이드로퓨란)(27 mL) 및 H2O(물)(9 mL)에 용해시키고, 20°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올(3:1)로 희석하고, 여과하여, 여액을 농축하여, 목표 화합물 조생성물(2.14 g, 수율은 계산하지 않음)을 얻었고, 황색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 323.2；
단계 3:
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00304
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(2.1 g, 6.51 mmol, 1.0 equiv.), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(2.09 g, 8.99 mmol, 1.38 equiv.), T3P(1-n-프로필인산 무수물)의 에틸아세테이트 용액(질량 분수50%)(8.29 g, 13.03 mmol, 2.0 equiv.) 및 TEA(트리에틸아민)(3.30 g, 32.57 mmol, 5.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(30 mL)에 용해시키고, 20°C에서 17시간 반응시킨다. 반응액은 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, DCM : MeOH = 20 : 1), 목표 화합물 조생성물(0.98 g, 28.0%)을 얻었고, 황색 고체이다. 30 mg의 목표 화합물 조생성물을 취하고, Prep-HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(19.4 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.6；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.51 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 5.17 - 4.66 (m, 2H), 4.32 - 3.84 (m, 6H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.17 - 2.80 (m, 7H), 2.79 - 2.54 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.35 (m, 2H).
실시예 111
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00305
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-에틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00306
6-클로로-2-메틸피리미딘-4-에틸카르복실레이트(200 mg, 1 mmol, 1 equiv.), 1-아세틸피페리딘-4-아민염산염(240 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv.) 및 팔라듐 아세테이트(22.4 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(124.5 mg, 0.2 mmol, 0.2 equiv.) 및 탄산세슘(814.55 mg, 2.5 mmol, 2.5 equiv.)을 1,4-디옥산(5 ml)에 용해시킨다. 질소 가스로 3회 치환하고, 110℃로 밤새 가열 교반한다(16h). 에틸아세테이트로 10 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 DCM: MeOH = 100 : 1로 칼럼을 통과시켜 분리 정제하여 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-에틸카르복실레이트(130 mg, 42.6%)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =307.3.
단계 2:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00307
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-에틸카르복실레이트(120 mg, 0.392 mmol, 1 equiv.)을 THF(4 mL)에 용해시킨 후, LiOH(수산화리튬) 수용액(0.39 mL, 0.78 mmol, 2M(몰 농도), 2 equiv.)을 첨가한다. 반응액은 실온(20-25도)에서 2h 교반한다. TLC로 반응 종료를 보여준다. 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하여 PH=6-7로 조절하고, 바로 회전 건조시켜, 조생성물6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸 피리미딘-4-카르복실산(200 mg, )을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =279.0.
단계 3:
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00308
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르복실산(200 mg, 0.718 mmol, 1 equiv.), HATU(0.4 g, 1.08 mmol, 1.5 equiv.), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(200 mg, 0.862 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIPEA(0.278 g, 2.16 mmol, 3 equiv.)을 DMF(3.5 mL)에 용해시키고, 반응액은 실온(20-25도)에서2h 교반한다. LCMS로 반응 완료를 보여준다. 에틸아세테이트로 10 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(75.3 mg, 21.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =494.0；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 5.19 - 4.93 (m, 1H), 4.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 2.51 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.668-1.616 (m, 1H), 1.41 (q, J = 12.3, 11.7 Hz, 2H).
실시예 112
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00309
단계 1:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00310
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(30 mg, 0.06 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM(디클로로메탄)(0.4 mL)에 용해시킨 후, TFA(트리플루오로아세트산)(0.1 mL)을 첨가하고, 20°C에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(17.42 mg, 71.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 437.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.32 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 35.1,3.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 56.4, 12.7 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.56 (m, 5H), 2.98 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 4H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 2H).
실시예 113
1-(4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온의 제조:
Figure pct00311
단계 1:
1-(4-((6-(트랜스4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온의 제조:
Figure pct00312
실온 25℃에서, 질소 가스 보호 하에서 원료 (트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온(30 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1.5 mL )에 용해시키고, 2-메톡시아세트산(6 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv.), HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(39 mg, 0.10 mmol, 1.5 equiv.), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민)(27 mg, 0.20 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하고 실온 25 ℃에서 4시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 에틸아세테이트(5 mL)로 반응액을 추출하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물(12.5 mg, 35.8%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =509.62；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.44 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.72 - 6.54 (m, 1H), 5.33 - 4.97 (m, 1H), 4.87 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 3H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 3H), 2.91 - 2.59 (m, 4H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
실시예 114
트랜스-1-(4-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조:
Figure pct00313
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00314
원료 N-1-아세틸-4-메틸아미노피페리딘(450 mg, 2.883mmol, 1 equiv.) 및 6-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(597 mg, 3.459mmol, 1.2 equiv.)를 아세토니트릴(15 ml)에 용해시키고, 25°C에서 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(1.49 g, 11.53 mmol, 4 equiv.)을 첨가하고, 90℃에서 18시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 용매를 회전 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, MeOH : DCM = 0-4%) 생성물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(900 mg, 수율은 계산하지 않음)을 얻었고, 담황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+1] + = 293.3.
단계 2:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00315
원료 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(850mg, 2.908 mmol, 1 equiv.)를 아세토니트릴(15 ml)에 용해시키고, TMSOK(칼륨트리메틸실라놀레이트)(450 mg, 3.4876 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가한다. 실온25도에서 1시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 모으고, 필터 케이크에 물을 첨가하여 용해시킨 후, 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하여 pH를 5-6으로 조절하고, 용액을 회전 건조시킨 후 디클로로메탄 및 메탄올을 첨가하여 용해시키고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 여액을 농축하여 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산(900 mg조생성물)을 얻었고, 흰색 고체이며, 바로 다음 단계에 사용한다. LCMS (ESI) [M+1] + = 279.3.
단계 3:
트랜스-1-(4-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일에탄온의 제조:
Figure pct00316
반응물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산(100 mg, 0.359 mmol, 1 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(2 ml)에 용해시키고, HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(205 mg, 0.539 mmol, 1.5 equiv.) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(140 mg, 1.077 mmol, 3 equiv.)을 첨가한다. 5분 동안 교반한 후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(100 mg, 0.4308 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가한다. 반응은 실온25도에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응을 모니터링하고, 원료는 사라진다. 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1로 여러 번 추출하고, 계속하여 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물은 2회 제조하고 TLC로 정제한 후(1mm, DCM: MeOH=10:1, THF: Acetone=1:1), 제조용 HPLC역상 칼럼으로 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 생성물(60 mg, 순도 100%, 수율33.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+1] + = 493.3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J = 9.5, 1.1 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 1H), 4.88-4.69 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.98- 3.80 (m, 1H), 3.79-3.74(m, 2H), 3.67-3.60(m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.19- 3.17 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.93-2.75 (m, 8H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.90 -1.67 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 4H).
실시예 115
트랜스-1-(4-(2-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00317
단계 1:
((2-아세틸피페리딘-4-일)에틸)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00318
원료 N-(4-피페리디닐에틸)tert-부틸카바메이트(500 mg, 2.19mmol, 1 equiv.)를 디클로로메탄(15 ml)에 용해시키고, 25°C에서 TEA(트리에틸아민)(670 mg, 6.57 mmol, 3 equiv.) 및 아세트산 무수물(223 mg, 2.19 mmol, 1 equiv.)을 첨가한다. 실온25 ℃에서 밤새 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 농축한 후 조생성물 ((2-아세틸피페리딘-4-일)에틸)tert-부틸카바메이트(650 mg, 조생성물은 수율을 계산하지 않음)을 얻었고, 담황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+1]+ = 271.3.
단계 2:
1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)에탄온트리플루오로아세테이트의 제조:
Figure pct00319
원료 ((2-아세틸피페리딘-4-일)에틸)tert-부틸카바메이트(600 mg조생성물, 2.219 mmol, 1 equiv.)를 디클로로메탄(9 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(3 ml)을 첨가한다. 반응은 실온25 ℃에서 1시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 바로 농축하여 생성물 1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)에탄온트리플루오로아세테이트(700 mg 조생성물)을 얻었고, 흰색 고체다. LCMS (ESI) [M+1] + = 171.2.
단계 3:
6-((2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00320
1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)에탄온트리플루오로아세테이트(650 mg 조생성물, 2.288 mmol, 1 equiv.) 및 6-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(474 mg, 2.746 mmol, 1.2 equiv.)를 아세토니트릴(12 ml)에 용해시키고, DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(1.18 g, 9.154 mmol, 4 equiv.)을 첨가하고 90℃에서 18시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 용매를 회전 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, MeOH : DCM = 0-4%) 생성물 6-((2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(1 g, 수율은 계산하지 않음)을 얻었고, 담황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+1] + = 307.2；
단계 4:
6-((2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00321
원료 6-((2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(900mg, 2.928 mmol, 1 equiv.)를 아세토니트릴(15 ml)에 용해시키고, TMSOK(칼륨트리메틸실라놀레이트)(450 mg, 3.514 mmol, 1.2 equiv.)를 첨가한다. 실온 25도에서 1시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 모으고, 필터 케이크에 물을 첨가하여 용해시킨 후, 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하여 pH를 5-6으로 조절하고, 용액을 회전 건조시킨 후 디클로로메탄 및 메탄올을 첨가하여 용해시키고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 여액을 농축하여 6-((2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산(580 mg 조생성물)을 얻었고, 담황색 고체이며, 바로 다음 단계에 사용한다.
단계 5:
트랜스-1-(4-(2-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)에탄온의 제조:
Figure pct00322
반응물 6-((2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산(100 mg, 0.341mmol, 1 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(2 ml)에 용해시키고, HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(195 mg, 0.515 mmol, 1.5 equiv.) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(130 mg, 1.023 mmol, 3 equiv.)을 첨가한다. 5분 동안 교반한 후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(96 mg, 0.4092 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가한다. 반응은 실온(20-25도)에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응을 모니터링하고, 원료는 사라진다. 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1로 여러 번 추출하고, 계속하여 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물은 2회 제조하고 TLC로 정제한 후(1mm, DCM : MeOH = 10 : 1, THF : Acetone = 1 : 1), 제조용 HPLC역상 칼럼으로 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물 생성물(52mg, 수율30%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+1] + = 507.8；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51-8.47 (m, , 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 4H), 6.59-6.53 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 35.9, 3.8 Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 2H), 3.89- 3.55 (m, 5H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.04-2.88 (m, 3H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.69-2.53 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.62-1.51(m, 1H), 1.50-1.45 (m, 3H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 1H).
실시예 116
트랜스-(6-((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00323
단계 1:
트랜스-(6-((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00324
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온(150 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1.5 mL)에 용해시키고, 이후 Cs2CO3(탄산세슘)(45 mg, 0.14 mmol, 2.0 equiv.) 및 시클로프로필포르밀클로라이드(7 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하고, 20°C에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(22.07 mg, 63.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 505.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 - 8.38 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 4.53 - 4.05 (m, 4H), 3.89 - 3.56 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.72 (m, 7H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.07 - 1.69 (m, 4H), 1.56 - 1.19 (m, 3H), 0.81 - 0.63 (m, 4H).
실시예 117
트랜스-1-(4-((2-클로로-6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00325
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00326
실온25℃에서 원료 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(500 mg, 1.60 mmol, 1.0 equiv.)를 물(1.6 mL), 테트라하이드로퓨란(3.0 mL) 및 메탄올(3.0 mL)에 첨가하고, 수산화리튬(76.6 mg, 3.20mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하고, 실온(25-30도)에서 1시간 교반하고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 농축하여 유기 용매를 제거하고, 1M(몰 농도)의 염산을 추가하여 pH = 3으로 조절하고, 반응계는 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)(30 mL×5)로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산(1.5 g, crude)을 얻었고, 황색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 299.2.
단계 2:
트랜스-1-(4-((2-클로로-6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00327
원료 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산(1.4 g, 7.34 mmol, 1.0 equiv.)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(10 mL)에 첨가한 후, HATU(CAS: 148893-10-1)(1.78 g, 4.69 mmol, 1.0 equiv.), N,N-디이소프로필에틸아민(1.82 g, 14.06 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하고, 실온25℃에서 2h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응계는 용매를 제거한 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 고체가 석출되고, 여과 및 건조시켜 조생성물(4g)을 얻었다. 180 mg의 조생성물을 취하여 제조용 HPLC로 분리 정제하고(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 동결 건조하여 화합물 트랜스-1-(4-((2-클로로-6-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(18 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 513.5；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28-8.12 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.78-6.47 (m, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.46-4.21 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 3H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.91-2.78 (m, 6H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.55-1.34 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 1H).
실시예 118
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00328
단계 1:
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00329
원료 트랜스-1-(4-((2-클로로-6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(2 g, 3.9mmol, 1equiv.)을 부탄올(10 mL)에 첨가한 후, 디메틸아민 염산염(3.5 g, 42.92 mmol, 11 equiv.)을 첨가하고, 마이크로웨이브 120℃에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하고(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 동결 건조하여 목표 화합물을 얻었다(7.16 mg, 수율0.4%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 522.6；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11-7.08 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.52 (m, 3H), 4.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07-3.76 (m, 5H), 3.13-3.11 (m, 6H), 3.07-2.64 (m, 8H), 2.12-2.11 (m, 4H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H).
실시예 119
트랜스-1-(4-((6-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00330
단계 1:
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00331
화합물 4-메르캅토피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(300 mg, 1.38 mmol, 1.0 equiv.) 및 6-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(285.8 mg, 1.66 mmol, 1.2 equiv.)를 아세토니트릴(7.0 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환한 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(535 mg, 4.14 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가한다. 반응계는 90oC 에서 16h 교반한다. TLC로 원료 반응 종료를 모니터링한다. 반응계에 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고(3×20 mL), 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(PE : EA=70 : 30)로 정제하여 430 mg의 6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-메틸카르복실레이트를 얻었고, 회색 고체이며, 수율은 88.3%이다. LCMS(ESI): m/z=354.29；1H NMR (400 MHz, ) δ 9.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 2:
6-(피페리딘-4-일티오)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00332
화합물6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(405 mg, 1.15 mmol, 1.0 equiv.)를 디클로로메탄(6.0 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 첨가하고, 16 oC에서 1h 교반하고, TLC로 원료 반응 종료를 모니터링한다. 용매를 회전 건조시켜, 280 mg의 6-(피페리딘-4-일티오)피리미딘-4-메틸카르복실레이트를 얻었고, 황색 오일 형태이며, 수율은 96.5%이다. LCMS(ESI): m/z=254.16；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
단계 3:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00333
화합물 메틸 6-(피페리딘-4-일티오)피리미딘-4-카르복실레이트(300 mg, 1.18 mmol, 1 equiv.)를 수소화나트륨(56.8 mg, 1.42 mmol, 1.2 equiv., 60%)의 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)에 적가하고, 빙욕 조건에서 0.5시간 교반한다. 해당 온도에서, 염화아세틸(111.5 mg, 1.42 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하고, 16 oC에서 계속하여 0.5시간 교반한다. TLC로 원료 반응 종료를 모니터링한다. 빙욕 조건에서 반응계에 암모늄클로라이드 포화 용액 (1 mL)을 서서히 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고(3×20 mL ), 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(PE : EA=70 : 30)로 정제하여 45 mg의 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-메틸카르복실레이트를 얻었고, 담황색 고체이며, 수율은 12.9%이다. LCMS(ESI): m/z=296.15.
단계 4:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00334
화합물 메틸 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-카르복실레이트(45 mg, 0.152 mmol, 1.0 equiv.)를 테트라하이드로퓨란(0.1 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(7.3 mg, 0.304 mmol, 2.0 equiv., 0.3 mL의 H2O을 첨가하여 1 M(몰 농도)의 수용액으로 배합)을 적가한다. 16 oC에서 1h 교반하고, TLC로 원료 반응 종료를 모니터링한다. 1 M(몰 농도)의 염산 용액으로 약 pH=5로 조절하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고(3×20 mL ), 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시켜, 35 mg의 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-카르복실산을 얻었고, 담황색 고체이며, 수율은 81.9%이다. LCMS(ESI): m/z=282.2.
단계 5:
트랜스-1-(4-((6-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00335
화합물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)피리미딘-4-카르복실산(35 mg, 0.124 mmol, 1.0 equiv.), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(28.8 mg, 0.124 mmol, 1.0 equiv.) 및 HATU(2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(70.7 mg, 0.186 mmol, 1.5 equiv.)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(0.4 mL)에 첨가한 후, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(48 mg, 0.372 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하고, 16 oC에서 1h 교반하고, TLC로 원료 반응 종료를 모니터링한다. 반응계에 물(15 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고(3×15 mL), 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시키고, 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 4.7 mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율은 7.7 %이다. LCMS(ESI): m/z=496.5；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.18-7.01 (m, 4H), 5.08-4.73 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.17-2.91 (m, 5H), 2.85-2.61 (m, 3H), 2.22-2.09 (m, 5H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 3H).
실시예 120
1-(4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00336
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00337
2,6-디클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(2 g, 9.66 mmol), 1-아세틸피페리딘-4-아민염산염(1.9 g, 10.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.99 g, 38.65mmol)를 아세토니트릴(50 ml)에 용해시킨다. 25℃에서 2h 교반한다. 에틸아세테이트로 50 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20 mL의 물로 1회 세척하고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하여, 조생성물을 DCM : MeOH = 100 : 1로 칼럼 통과시켜 분리 정제하여 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(2.8 g, 92%)를 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =313.2.
단계 2:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00338
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-메틸카르복실레이트(200 mg, 0.639 mmol)를 THF(4 mL)에 용해시킨 후, 2M(몰 농도)의 수산화리튬의 수용액(0.64 mL, 1.28 mmol, 2equiv.)을 첨가한다. 반응액은 실온25℃에서 2h 교반한다. TLC로 반응 종료를 보여준다. 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하여 PH=6-7로 조절하고, 바로 회전 건조시켜, 조생성물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산(400 mg)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =299.2.
단계 3:
1-(4-((2-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥소))-6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00339
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산(380 mg, 1.27 mmol), HATU(2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(725.5 mg, 1.91 mmol), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(265 mg, 1.14 mmol) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.822 g, 6.36 mmol)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(5 mL)에 용해시키고, 반응액은 실온25도에서 2h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 보여준다. 에틸아세테이트로 20 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하여, 조생성물을 DCM : MeOH = 20 : 1로 칼럼을 통과시켜 분리 정제하여 1-(4-((2-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥소))-6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(200 mg)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =613.3.
단계 4:
1-(4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00340
1-(4-((2-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥소))-6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(130 mg, 0.212 mmol)을 메탄올(4 mL)에 용해시킨 후, 메톡사이드나트륨(114.6 mg, 0.84mmol)을 첨가한다. 반응액은 60℃에서 4 h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 보여준다. 에틸아세테이트로 10 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하여, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18), 1-(4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(42.61 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =509.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.11 (m, 3H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.28 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 13.1 Hz, 0.3H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.77 (d, J = 13.2 Hz, 0.7H), 4.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.95 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 3.92-3.71 (m, 4H), 3.25 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 3H), 2.84 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.11-2.08 (d, 4H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H).
실시예 121
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00341
단계 1:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00342
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온(200 mg, 0.09 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(2 mL)에 용해시킨 후, Cs2CO3(탄산세슘)(36 mg, 0.11 mmol, 1.2 equiv.) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄설포네이트(21 mg, 0.09 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하고, 20°C에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 0.1% 포름산 수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물 모노포메이트(7.63 mg, 16.1%)를 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 519.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.46 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 1H), 5.06 - 4.66 (m, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 2.81 (m, 10H), 2.71 - 2.48 (m, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H).
실시예 122
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00343
단계 1:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00344
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온(150 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1.5 mL)에 용해시킨 후, Cs2CO3(탄산세슘)(45 mg, 0.14 mmol, 2.0 equiv.) 및 2-브로모에탄올(17 mg, 0.14 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하고, 20°C에서 2일 동안 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(13.89 mg, 42.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 481.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 - 8.50 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 1H), 5.53 - 5.28 (m, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.09 - 2.83 (m, 7H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H).
실시예 123
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-메틸카르복실레이트의 제조
Figure pct00345
단계 1:
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00346
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온(40 mg, 0.09 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(1.5 mL)에 용해시킨 후, Cs2CO3(탄산세슘)(60 mg, 0.18 mmol, 2.0 equiv.) 및 메틸클로로 포름산염(9 mg, 0.09 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하고, 20°C에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(26.97 mg, 59.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 495.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 5.05 - 4.66 (m, 1H), 4.29 - 3.93 (m, 5H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 5H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H).
실시예 124
1-(4-((6-((4S,5S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00347
단계 1:
(1R,7S)-8-옥사-4-아자비시클로[5.1.0]옥탄-4-tert-부틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00348
2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-tert-부틸카르복실레이트(1 g, 5.00 mmol, 1.0 eq)를 DCM(디클로로메탄)(25 mL)에 용해시키고, mCPBA(클로로퍼벤조산)(1.10 g, 6.60 mmol, 1.3 eq)을 첨가한 후, 25℃에서 3시간 교반한다. 반응액을 포화 아황산나트륨으로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 15mL씩 3회 추출하고, 디클로로메탄상을 합친다. 20 mL의 물로 1회 세척하고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, (1R, 7S)-8-옥사-4-아자비시클로[5.1.0]옥탄-4-tert-부틸카르복실레이트(1.05 g, 97.2%)를 얻었고, 무색 오일 형태 물질이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 - 3.57 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 2H), 2.28 - 1.99 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 2:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-tert-부틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00349
(1R, 7S)-8-옥사-4-아자비시클로[5.1.0]옥탄-4-tert-부틸카르복실레이트(1 g, 4.69 mmol, 1.0 eq)를 물(25 mL)에 용해시키고, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(811 mg, 6.10 mmol, 1.3 eq)을 첨가한 후, 100℃에서 16시간 교반한다. 반응액은 에틸아세테이트로15 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합친다. 20 mL의 물로 1회 세척하고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, DCM : MeOH = 49 : 1) 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-tert-부틸카르복실레이트(1.13 g, 69.8%)를 얻었고, 황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =347.32；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 6.99 (m, 4H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 3.45 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H), 1.59 (ddd, J = 18.6, 11.5, 6.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
단계 3:
트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판-4-올의 제조:
Figure pct00350
TFA(트리플루오로아세트산)(1.5 mL)를 화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-tert-부틸카르복실레이트(420 mg, 1.21 mmol, 1.0 eq)의 DCM(디클로로메탄) 용액(6 mL)에 서서히 적가한 후, 실온(15℃)에서 1시간 교반한다. 반응액은 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성으로 조절하고 디클로로메탄으로 5 mL씩 3회 추출하고, 디클로로메탄상을 합친다. 5 mL의 물로 1회 세척하고, 5 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판-4-올조생성물 (280 mg, 97.1%)을 얻었고, 황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =247.24.
단계 4:
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00351
화합물 트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판-4-올(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq), 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(161 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq), HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(348 mg, 0.91 mmol, 1.5 eq)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드) 용액(3 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(236 mg, 1.83 mmol, 3.0 eq)을 첨가한 후 실온(10-15℃)에서 1시간 교반한다. 반응액을 10 mL의 물에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 6 mL 씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 5분 동안 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물은 Prep-HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(14.2 mg, 4.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 493.47； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 7.03 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.93 (dt, J = 19.6, 10.6 Hz, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.52-3.75 (m, 3H), 3.48 - 3.11 (m, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.82 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.18 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 21.0, 10.3 Hz, 2H).
실시예 125
트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아제판-4-올의 제조:
Figure pct00352
단계 1:
트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판-4-올의 제조:
Figure pct00353
4,6-디클로로피리미딘(50 mg, 0.347 mmol, 1.0 eq) 및 트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판-4-올(83 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq)를 이소프로판올(1.5 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(88 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)을 첨가한다. 100℃에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 용매를 회전 건조시키고, 제조용 HPLC로 정제하여(3% 메탄올/디클로로메탄) 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판 -4-올(72 mg, 59.8%)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =359.28.
단계 2:
트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아제판-4-올의 제조:
Figure pct00354
트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판-4-올(37 mg, 0.1mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, 3-플루오로아닐린(33 mg, 0.1mmol, 3.0 eq)과 농염산(0.1 mL)을 첨가한다. 100℃로 밤새 가열 교반한다(16h). 1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절한다. 에틸아세테이트로 5 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아제판-4-올(2.7 mg, 6.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =434.34；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.02 (dd, J = 16.7, 8.6 Hz, 3H), 6.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.31 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.54 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H).
실시예 126
트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)아제판-4-올의 제조:
Figure pct00355
단계 1:
트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)아제판-4-올의 제조:
Figure pct00356
트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판-4-올(35 mg, 0.1mmol, 1.0 eq)를 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, 아닐린(28 mg, 0.1mmol, 3.0 eq)과 농염산(0.1 mL)을 첨가한다. 100로 밤새 가열 교반한다(16h). 1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절한다. 에틸아세테이트로 5 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하여, 조생성물은 Prep-HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)아제판-4-올(3.2 mg, 7.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =416.36；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 4H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.91 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.29 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.55 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H).
실시예 127
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-일)(6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00357
단계 1:
(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트의 제조:
Figure pct00358
4-Boc-아미노피페리딘(200 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq), 트리에틸아민(404 mg, 3.99 mmol, 4.0 eq)을 테트라하이드로퓨란(2.5 mL)에 용해시킨 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(278 mg, 1.20 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 75°C에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물은 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, DCM : MeOH = 15 : 1), 목표 화합물(267 mg, 94.7%)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 283.
단계 2:
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민의 제조:
Figure pct00359
(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)tert-부틸카바메이트(224 mg, 0.79 mmol, 1.0 eq)을 메탄올(1 mL)에 용해시킨 후, 염산의 1,4-디옥산 용액(3 mL, 4 M)을 첨가하고, 20°C에서 40분 동안 반응시킨다. 반응액을 농축시켜, 목표 화합물 조생성물(216 mg)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 183.10.
단계 3:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)(6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00360
트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)메탄온(100 mg, 0.26 mmol, 1.0 equiv.), 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민(141 mg, 0.78 mmol, 3.0 equiv.), Pd(OAc)2 (팔라듐 아세테이트)(12 mg, 0.05 mmol, 0.2 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(64 mg, 0.10 mmol, 0.4 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(421 mg, 1.29 mmol, 5.0 equiv.)을 1,4-dioxane(1,4-디옥산)(2 mL)에 용해시키고, 110°C에서 질소 가스 보호 하에서16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴), 트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)(6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온(26.6 mg, 19.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 533.7；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.55 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.30 (m, 6H), 3.09 - 2.87 (m, 7H), 2.74 - 2.48 (m, 4H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 1H).
실시예 128
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00361
단계 1:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00362
트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)메탄온(50 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv.), 4-아미노테트라하이드로피란(52 mg, 0.52 mmol, 4.0 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(6 mg, 0.03 mmol, 0.2 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(32 mg, 0.05 mmol, 0.4 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(210 mg, 0.65 mmol, 5.0 equiv.)을 1,4-dioxane(1,4-디옥산)(1 mL)에 용해시키고, 110°C에서 질소 가스 보호 하에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴), 트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제핀-1-일)(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온(30.1 mg, 51.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 452.5；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.58 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 4H), 3.84 - 3.31 (m, 8H), 3.09 - 2.88 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.40 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H).
실시예 129
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-5-히드록시아제판-1-일)(6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온:
Figure pct00363
단계 1:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-일)(6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온:
Figure pct00364
실온20℃에서, 질소 가스 보호 하에서 원료 트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-일)메탄온(라세미)(100 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(2 mL )에 용해시키고, 1-메틸피페리딘-4-아민염산염(117 mg, 0.77 mmol, 3.0 eq), 팔라듐 아세테이트(12 mg, 0.05 mmol, 0.2 eq), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(65 mg, 0.1 mmol, 0.4 eq), 탄산세슘(420 mg, 1.3 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 100 ℃로 16시간 가열 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(5 mL)으로 반응액을 희석하고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 화합물 트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-일)(6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온(4.2 mg , 3.5%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =1.50；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.55 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.30 (m, 6H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.84 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 3H), 2.04 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 1H).
실시예 130
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-일)(6-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00365
단계 1:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-일)(6-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00366
실온20℃에서, 질소 가스 보호 하에서 원료 트랜스-5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제판-4-올(1.1 g, 4.5 mmol, 1.0 eq) 및 4-카보닐클로라이드-6-클로로피리미딘(50 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(1 mL )에 용해시키고, 1-메틸설포닐피페리딘-4-아민염산염(CAS: 651057-01-1)(83 mg, 0.39 mmol, 3.0 eq), 팔라듐 아세테이트(CAS: 462-08-8)(6 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀CAS: 98327-87-8)(32 mg, 0.05 mmol, 0.4 eq), 탄산세슘(CAS: 534-17-8)(210 mg, 0.65 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 100 ℃로 16시간 가열 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(5 mL)으로 반응액을 희석하고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물 트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-히드록시아제판-1-일)(6-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온(14.9 mg , 21.8%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =1.56；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.59 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 41.0, 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 3H), 3.83 - 3.32 (m, 7H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.03 (m, 4H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.62 - 1.60 (m, 1H).
실시예 131
트랜스-4-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)- N -메틸벤즈아미드의 제조:
Figure pct00367
단계 1:
트랜스-4-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드의 제조:
Figure pct00368
화합물 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(50 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv.) 및 4-아미노-N-메틸벤즈아미드(24 mg, 0.16 mmol, 1.2 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(3 mg, 0.013 mmol, 0.1 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(17.0 mg, 0.0266 mmol, 0.2 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(87 mg, 0.26 mmol, 2.0 equiv.)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 무수 디옥산(0.5 mL)을 첨가한다. 110℃로 가열하고 1h 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 추출하고, 유기상은 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시키고, 조생성물은 Prep-HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/LNH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 18.93 mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율은 29.0%이다. LCMS(ESI): m/z=487.5；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 - 8.71 (m, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.73 (m, 1H), 4.20 -4.13 (m, 1H), 3.96 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 5H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.02 -1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 1H).
실시예 132
(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00369
단계 1:
(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00370
화합물 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(50 mg, 0.134 mmol, 1.0 equiv.) 및 4-(메틸설포닐)아닐린(27.55 mg, 0.161 mmol, 1.2 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(3 mg, 0.013 mmol, 0.1 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(16.7 mg, 0.026 mmol, 0.2 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(87 mg, 0.26 mmol, 2.0 equiv.)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 무수 디옥산(0.5 mL)을 첨가한다. 110℃로 가열하고 1h 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 추출하고, 유기상은 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시키고, 조생성물은 Prep-HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/LNH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 21.41 mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율은 31.5%이다. LCMS(ESI): m/z=508.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 7.1,1.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.54 - 4.30 (m, 1H), 3.89 - 3.60 (m, 4H), 3.18 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.06 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 2.96 - 2.73 (m, 5H), 2.70 - 2.61 (m, 1.5H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H).
실시예 133
(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00371
단계 1:
(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00372
화합물 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(83.0 mg, 0.223 mmol, 1.0 equiv.) 및 3-(메틸설포닐)아닐린(46.0 mg, 0.268 mmol, 1.5 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(5.0 mg, 0.0223 mmol, 0.1 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(14.0 mg, 0.0223 mmol, 0.1 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(145.0 mg, 0.446 mmol, 2.0 equiv.)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 무수 디옥산(1.3 mL)을 첨가한다. 80℃로 가열하고 1h 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 추출하고, 유기상은 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 14.91 mg의 목표 생성물을 얻었고, 수율은 13.2%이다. LCMS(ESI): m/z=508.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 8.36-8.26 (m, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.55-4.30 (m, 1H), 3.91-3.59 (m, 4H), 3.22 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.11-2.84 (m, 3H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.92-1.70 (m, 1H), 1.64-1.43 (m, 1H).
실시예 134
트랜스-3-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)- N -메틸벤즈아미드의 제조:
Figure pct00373
단계 1:
트랜스-3-((6-(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드의 제조:
Figure pct00374
화합물 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(99.0 mg, 0.266 mmol, 1.0 equiv.) 및 3-아미노-N-메틸벤즈아미드(48.0 mg, 0.319 mmol, 1.5 equiv.), Pd(OAc)2(팔라듐 아세테이트)(6.0 mg, 0.0266 mmol, 0.1 equiv.), BINAP(1,1’-비나프틸-2,2’-비스디페닐포스핀)(17.0 mg, 0.0266 mmol, 0.1 equiv.) 및 Cs2CO3(탄산세슘)(173.3 mg, 0.532 mmol, 2.0 equiv.)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 무수 디옥산(1.6 mL)을 첨가한다. 80℃로 가열하고 1h 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 추출하고, 유기상은 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 25.03 mg의 목표 화합물을 얻었고, 수율은 19.4%이다. LCMS(ESI): m/z=487.5；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 8.48-8.36 (m, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.95-7.82 (m, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 7.14-7.00 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 41.7, 3.9 Hz, 1H), 4.55-4.29 (m, 1H), 3.92-3.58 (m, 4H), 3.09-2.73 (m, 9H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 1H), 1.62 -1.43 (m, 1H).
실시예 135
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1,1-디히드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조
Figure pct00375
단계 1:
6-((1,1-디히드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00376
원료 6-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(200 mg, 1.22 mmol, 1.0 equiv.)를 아세토니트릴(3 mL)에 첨가한 후, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-디옥사이드(200 mg, 1.34 mmol, 1.1 equiv), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(315 mg, 2.44 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하고, 90 ℃에서 12 h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 실온 28 ℃으로 냉각하고, 물(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)(5 mL×3)로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 여과하여, 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, 디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1) 목표 화합물 6-((1,1-디히드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(190 mg)를 얻었고, 황색 고체이며, 수율은 60 %이다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 286.2；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.18-3.12(m, 2H), 2.41-2.37(m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H).
단계 1:
6-((1,1-디히드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00377
실온28℃에서 원료 6-((1,1-디히드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(200 mg, 0.70 mmol, 1.0 equiv.)를 물(1 mL), 메탄올(1.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 첨가하고, 수산화리튬(67 mg, 2.8 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하고, 실온 28℃에서 2h 교반하고, TLC로 반응 종료를 모니터링한 후(디클로로메탄 : 메탄올(V/V= 10/1)), 반응액을 1mL로 농축하고, 1M(몰 농도)의 염산으로 pH=1～2로 조절하고, 수상은 동결 건조하여 목표 화합물(250 mg)을 얻었고, 흰색 고체이다. LCMS (ESI) [M+H]+ =272.13.
단계 3:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((1,1-디히드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00378
원료 6-((1,1-디히드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(120 mg, 0.44 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(3 mL)에 첨가한 후, HATU(2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(201 mg, 0.53 mmol, 1.2 equiv.), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(114 mg, 0.22 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하고, 5분 동안 교반한 후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(113 mg, 0.48 mmol, 1.20 equiv.)의 DMF 용액(1 mL)을 첨가하고, 실온28℃에서 3h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 조생성물은 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴), 동결 건조하여 목표 화합물을 얻었다(25 mg, 수율: 11.71%). LCMS (ESI) [M+H]+ =486.2；1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76-4.56 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 4H), 3.02-2.88(m, 6H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.96-1.71 (m, 2H).
실시예 136
트랜스-1- (4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)메탄온의 제조
Figure pct00379
단계 1:
트랜스-1- (2-클로로피리미딘-4-일)(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00380
원료 2-클로로피리미딘-4-카르복실산(300 mg, 1.8942 mmol, 1.1 equiv.) 및 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(400 mg, 1.722 mmol, 1 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(4 ml)에 용해시키고, 25°C에서 TEA (트리에틸아민)(878 mg, 8.61 mmol, 5 equiv.)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 T3P(CAS: 68957-94-8)(1.643 g, 5.166 mmol, 3 equiv.)을 첨가한다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭한다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 트랜스-1- (2-클로로피리미딘-4-일)(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(120 mg, 조생성물은 수율을 계산하지 않음)을 얻었고, 담황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+1]+ = 373.2.
단계 2:
트랜스-1-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00381
트랜스-1- (2-클로로피리미딘-4-일)(-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(120 mg조생성물, 0.322 mmol, 1 equiv.) 및 4-피리딘보론산 피나콜 에스테르(79 mg, 0.385 mmol, 1.2 equiv.)를 1,4-디옥산(1.2 ml) 및 물(0.3 ml)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.0355 mmol, 0.1 equiv.) 및 인산칼륨(205 mg, 0.966 mmol, 3 equiv.)을 첨가한다. 반응을 90℃에서 밤새 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 농축하여 얻은 조생성물을 제조용 HPLC역상 칼럼으로 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물(33.55 mg, 순도 94.6%, 수율25%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+1] + = 416.2, ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17-9.14 (m, 1H), 8.92-8.73 (m, 2H), 8.27-8.24 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.14-6.94 (m, 4H), 4.92-4.72 (m, 1H), 4.55-4.36 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.88 -2.73 (m, 4H), 1.92-1.74 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H).
실시예 137
트랜스-1- (4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(2-페닐피리미딘-4-일)메탄온
Figure pct00382
단계 1:
2-페닐피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00383
원료 2-클로로피리미딘-4-카르복실산(500 mg, 3.154 mmol, 1 equiv.) 및 페닐보론산(577 mg, 4.731 mmol, 1.5 equiv.)을 1,4-디옥산(12 mL) 및 물 (3 mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2(232 mg, 0.3154 mmol, 0.1 equiv.) 및 인산칼륨(2.008 g, 9.462 mmol, 3 equiv.)을 첨가한다. 반응은 90℃에서 밤새 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 이어서 에틸아세테이트로 추출하고, 수상을 농축시킨 후 조생성물을 얻었고, 조생성물은 디클로로메탄 및 메탄올을 첨가하여 용해시키고, 이어서 여과하고, 여액을 농축시킨 후 얻어진 2-페닐피리미딘-4-카르복실산(750 mg조생성물, 수율은 계산하지 않음)은, 흑색 고체이다. LCMS (ESI) [M+1]+ = 201.2.
단계 2:
트랜스-1- (4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(2-페닐피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00384
원료 2-페닐피리미딘-4-카르복실산(130 mg, 0.646 mmol, 1.5 equiv.) 및 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(100 mg, 0.430 mmol, 1 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(2.5 mL)에 용해시키고, 25°C에서 HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(245 mg, 0.646 mmol, 5 equiv.)를 첨가하고, 균일하게 교반한 후 DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(167 mg, 1.291 mmol, 3 equiv.)을 첨가한다. 실온25°C에서 1시간 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 농축시켜 얻은 조생성물은 제조용 HPLC역상 칼럼으로 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물(37.89 mg, 순도 98.8%, 수율21%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+1] + = 415.4；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07-9.05 (m, 1H), 8.42-8.38 (m, 2H), 7.67-7.47 (m, 4H), 7.15-6.93 (m, 4H), 4.91-4.71(m, 1H), 4.62-4.31 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.87-2.65 (m, 4H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H).
실시예 138
4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카보니트릴의 제조:
Figure pct00385
단계 1:
6-((4-시아노시클로헥실)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00386
원료 4-아미노시클로헥산카보니트릴염산염(200 mg, 1.245 mmol, 1 equiv.) 및 6-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(258 mg, 1.494mmol, 1.2 equiv.)를 아세토니트릴(6.5 ml)에 용해시키고, 25°C에서 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(644 mg, 4.980 mmol, 4 equiv.)을 첨가하고, 90℃에서 18시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 용매를 회전 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, MeOH : DCM = 0-4%) 생성물 6-((4-시아노시클로헥실)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(300 mg, 수율92%)를 얻었고, 담황색 오일 형태 물질이다. LCMS (ESI) [M+1] + = 261.2.
단계 2:
6-((4-시아노시클로헥실)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00387
원료 6-((4-시아노시클로헥실)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(280 mg, 1.075 mmol, 1 equiv.)를 아세토니트릴(15 mL)에 용해시키고, TMSOK(칼륨트리메틸실라놀레이트)(165 mg, 1.291 mmol, 1.2 equiv.)를 첨가한다. 실온25°C에서 1시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 모으고, 필터 케이크에 물을 첨가하여 용해시킨 후, 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하여 pH를 5-6으로 조절하고, 용액을 회전 건조시킨 후 디클로로메탄 및 메탄올을 첨가하여 용해시키고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 여액을 농축하여 흰색 고체의 6-((4-시아노시클로헥실)아미노)피리미딘-4-카르복실산(340 mg조생성물, 수율은 계산하지 않음)을 얻었고, 다음 반응에 직접 사용한다. LCMS (ESI) [M+1] + = 247.1.
단계 3:
4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카보니트릴의 제조:
Figure pct00388
6-((4-시아노시클로헥실)아미노)피리미딘-4-카르복실산(100 mg, 0.406 mmol, 1 equiv.)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(2 ml)에 용해시키고, HATU(2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(231 mg, 0.609 mmol, 1.5 equiv.) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(160 mg, 1.218 mmol, 3 equiv.)을 첨가한다. 5분 동안 교반한 후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(94 mg, 0.406 mmol, 1 equiv.)을 첨가한다. 반응은 실온25°C에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응을 모니터링하고, 원료는 사라진다. 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1로 여러 번 추출하고, 이어서 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물은 제조용 TLC로 정제한 후(1mm두께의 실리콘 플레이트, THF: Acetone=1:1), 제조용-HPLC역상 칼럼으로 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 물에서, MeCN) 생성물(75.13 mg, 순도 100%, 수율40%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+1] + = 461.5；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.41 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 1H), 7.22-6.92 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.48-4.31 (m, 1H), 3.99-3.67 (m, 4H), 3.65 -3.61 (m, 1H), 3.18-2.70 (m, 7H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 5H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.51-1.27 (m, 3H).
실시예 139
1-(4-((6-((트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00389
단계 1:
1-(4-((6-((트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00390
실온25℃에서 원료 1-(4-((2-클로로-6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(90 mg, 0.175 mmol, 1.0 equiv.)을 디옥산(6.0 mL) 및 물(1.5 mL)에 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(72.7 mg, 0.35mmol, 2.0 equiv.), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(12.8 mg, 0.0175mmol, 0.1 equiv.) 및 탄산칼륨(48.5 mg, 0.35mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하고, 100oC에서 2h 교반하고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하고(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 동결 건조하여 목표 화합물(7.61 mg, 8%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 556.5；1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 8.66 (td, J = 5.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 8.31 (td, J = 5.2 Hz, 1.6 Hz, 2H) , 7.10-7.05 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 12.8 Hz, 3.2 Hz, 0.5H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz, 0.5H), 3.98-3.81 (m, 5H), 3.38 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.97-2.74 (m, 5H), 2.19-1.90 (m, 6H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 2H).
실시예 140
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-4,4-디듀테륨)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-이소부톡시피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
단계 1:
tert-부틸 (3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥소)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00391
화합물(3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(1 g, 4.3 mmol, 1.0 equiv.), TEA (1.3 g, 12.9 mmol, 3.0 equiv.) 및 DMAP(105 mg, 0.86 mmol, 0.2 equiv.)를 모두 THF(20 mL)에 용해시키고, 교반하면서 Boc2O(1.88 g, 8.6 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가한다. 20°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물은 칼럼 크로마토그래피법으로 분리 정제하여(Silica gel, PE:EA = 20:1), 목표 화합물(1.12 g, 수율60%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 433.3.
단계 2:
tert-부틸 (3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥소)-4-(4-카르보닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00392
화합물 tert-부틸 (3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥소)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.49 mmol, 1.0 equiv.)를 CHCl3(10 mL)에 용해시키고, 포름산(451 mg, 9.8 mmol, 20.0 equiv.) 및 DDQ(473 mg, 2.08 mmol, 3.0 equiv.)를 첨가한다. 20°C에서 16시간 반응시킨다. 반응액은 포화 탄산나트륨 수용액(5 mL)에 첨가한다. 물과 DCM으로 추출하고, 유기상을 농축시키고, 조생성물은 칼럼 크로마토그래피법으로 분리 정제하여(Silica gel, DCM : MeOH = 50:1), 목표 화합물(46 mg, 수율18%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+Na]+ = 469.25.
단계 3:
2-((3R,4R)-3-히드록시피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로이소퀴놀린-4(1H)-온:
Figure pct00393
화합물 tert-부틸 (3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)옥소)-4-(4-카르보닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(46 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)를 EA(0.5 mL)에 용해시키고, 에틸아세테이트-염산 가스(5 mL, 4M)를 첨가한다. 20°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물은 MeOH:H2O(1 mL: 1 mL)로 용해시키고, 수산화리튬(7 mg, 0.3 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하고, 20°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, pre-TL로 정제하여(Silica gel, DCM : MeOH = 5:1), 목표 화합물(12 mg, 수율48%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 247.
단계 4:
(3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-4,4-디듀테륨)피페리딘-3-올:
Figure pct00394
화합물 2-((3R,4R)-3-히드록시피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로이소퀴놀린-4(1H)-온 (4 mg, 0.016 mmol, 1.0 equiv.)을 건조 THF (1 mL)에 용해시키고, LiAlD4(1.3 mg, 0.032 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가한다. 20oC에서 2시간 반응시킨다. 반응액은 중수로 퀀칭하고, 농축시켜 목표 화합물(6 mg, 조생성물)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+1]+ =235.1.
단계 5:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조
Figure pct00395
메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(6 g, 28.98 mmol), 1-아세틸피페리딘-4-아민염산염(5.7 g, 31.88 mmol) 및 DIPEA(14.98 g, 115.94 mmol)를 아세토니트릴(50 mL)에 용해시킨다. 실온(25-30 °C)에서 2h 교반한다. 에틸아세테이트로 100 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 50 mL의 물로 1회 세척하고, 50 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물은 DCM:MeOH=100:1로 칼럼을 통과시켜 분리 정제하여 생성물 (5.8 g, 수율: 64%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =313.2.
단계 6:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-이소부톡시피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00396
20℃에서, 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(250 mg, 0.80 mmol, 1 .0 equiv.)를 무수 디옥산(3 mL)에 용해시키고, 2-메틸프로판-1-올(178 mg, 2.4 mmol, 1.1 equiv.), 칼륨 tert-부톡사이드(180 mg, 1.6 mmol, 2 equiv.)를 첨가하고, 80℃에서 2h 교반하고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 생성물을 농축하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하고(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 동결 건조하여 목표 화합물(35 mg, 수율: 13%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =337.2.
단계 7:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-4,4-디듀테륨)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-이소부톡시피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
Figure pct00397
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-이소부톡시피리미딘-4-카르복실산(150 mg, 0.45 mmol, 1 equiv.), (3R,4R)-4-(4,4-디듀테리오-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(104 mg, 0.45 mmol, 1 equiv.), HATU(203 mg, 0.54 mmol, 1.2 equiv.) 및 트리에틸아민(135 mg, 1.34 mmol, 3 equiv.)을 모두 DMF(5 mL)에 용해시키고, 반응액은 실온에서 2시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링하고, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기상은 건조 및 농축시키고, 제조판으로 정제하여(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1), 조생성물을 얻은 다음, prep-HPLC를 통해 목표 화합물(57 mg, 수율23.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.45；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.22 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 25.6, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 62.3, 27.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 4H), 4.23 - 3.94 (m, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.45 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 11.7, 5.6, 3.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 2H), 2.35 - 1.95 (m, 8H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 6H).
실시예 141
1 1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-4,4-디듀테륨)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(펜탄-3-옥시)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
단계 1:
6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노] -2-(펜틸-3-일옥시)피리미딘-4-카르복실산:
Figure pct00398
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(300 mg, 0.96 mmol, 1.0 equiv.), 3-펜탄올(845 mg, 9.6 mmol, 10 equiv.)을 무수 tert-부탄올(5 mL)에 용해시키고, 소듐 tert-부톡사이드(369 mg, 3.84 mmol, 4.0 equiv.)를 첨가하고, 100°C에서 16시간 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액은 1M의 묽은 염산으로 pH를 4로 조절하고, 용매를 회전 건조시켜 조생성물(700 mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =351.2.
단계 2:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-4,4-디듀테륨)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(펜탄-3-옥시)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성:
Figure pct00399
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(펜탄-3-옥시)피리미딘-4-카르복실산(100 mg, 0.28mmol, 1.0 equiv.) 및 (3R,4R)-4-(4,4-디듀테륨-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(67 mg, 0.28 mmol, 1.0 equiv.)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(141 mg, 1.40 mmol, 5 equiv.)을 반응액에 첨가하고, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(159 mg, 0.42 mmol, 1.5 eq.)를 반응액에 첨가하여, 25°C에서 2시간 교반한다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고(3 *15 mL), 유기상을 합치고 포화 식염수로 세척하고(3 *20 mL), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물은 박층 크로마토그래피로 분리 정제하여(디클로로메탄 : 메탄올 = 12:1) 목표 화합물(65 mg)을 얻었고, 역상 prep-HPLC로 제조하여 목표 화합물(53 mg, 수율31.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 567.50；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.29 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 4.51 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.44 (m, 2H), 3.14 (d, J = 25.1 Hz, 3H), 2.85 (d, J = 55.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.61 (s, 2H), 0.99 (s, 6H).
실시예 142
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)옥소))피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
화합물 6-클로로피리미딘-4-카르보닐클로라이드의 제조:
Figure pct00400
화합물 4,6-디클로로피리미딘(570 mg, 3.83 mmol, 1.0 eq)을 EA(18 mL)에 용해시키고, 옥살릴클로라이드(2.43 g, 19.13 mmol, 5.0eq) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.8 mL)를 첨가한다. 반응은 85℃에서 2시간 반응시킨다. TLC 플레이트 및 LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 회전 증발기로 급속히 회전 건조시키고, 밀봉하여 바로 다음 단계에 사용한다.
단계 2:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트의 제조:
Figure pct00401
화합물 tert-부틸7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(2.50 g, 12.56 mmol, 1.0 eq)를 i-PrOH(이소프로판올, 63mL)에 용해시키고, 화합물 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.67 g, 12.56 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 반응은 질소 가스 보호 하에서 85°C에서 18h 반응시킨다. TLC 플레이트 및 LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응 용매를 회전 건조시키고, 물(200 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고(200 mL씩 총 3회), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 회전 건조시킨다. 이 단계는 화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트 및 화합물 트랜스-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-히드록시피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트를 포함하는 위치 이성질체가 존재하고, 혼합물은 조생성물이고(3.40 g, 수율81.5%), 조생성물은 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트 : 석유 에테르 = 15 : 85)로 2-3회 분리하고, 정제하여 목표 화합물(1.7 g, 수율41%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 333.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.08 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.59 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.47 (m, 4H), 1.82 (dd, J = 12.7, 2.5 Hz, 1H), 1.59 - 1.38 (m, 10H).
단계 3:
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 제조:
Figure pct00402
화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-tert-부틸포메이트(1.00 g, 3.01 mmol, 1.0eq)를 DCM(디클로로메탄)(15mL) 및 TFA(트리플루오로아세트산)(3.75 mL)에 용해시킨다. 반응은 실온(20-25℃)에서 2시간 교반 반응시킨다. TLC 플레이트 및 LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 회전 증발기로 회전 건조시키고, 1,2-디클로로에탄을 첨가하여 여분의 TFA를 3회 반복 제거한다. 회전 건조 후 밀봉하여 보관하고, 다음 단계에 직접 사용한다. 3. LCMS (ESI) [M+H]+ = 233.2.
단계 4:
트랜스-(6-클로로피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00403
화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(570 mg, 3.23 mmol, 1.0 eq)을 DCM(디클로로메탄)(8 ml) 및 TEA(트리에틸아민)(653 mg, 6.46 mmol, 2.0 eq)에 용해시키고, 화합물 6-클로로피리미딘-4-카르보닐클로라이드를 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 조건에서, 화합물 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올의 반응액에 서서히 첨가한다. 반응액을 빙욕 조건에서 2시간 반응시키고, 실온(20-25℃)으로 서서히 승온시켜 1시간 반응시킨다. TLC 플레이트 및 LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을100mL의 물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상을 농축시키고, 역상 HPLC로 분리 정제하여(C18, 0.08% NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물(900 mg, 수율56.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 373.
단계 5:
트랜스-1-(4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)옥소))피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00404
화합물 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에탄-1-온(77 mg, 0.536 mmol, 2.0 equiv.)을 NaH(질량 분수60%)(35.7 mg, 0.536 mmol, 2.0 equiv.)의 THF(1.4 mL) 용액에 첨가하고, 0 ℃에서, 질소 가스 보호 하에서0.5시간 교반한다. 이후 트랜스-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(100 mg, 0.268 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하고, 16 oC조건에서 0.5시간 계속한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 0 oC에서 암모늄클로라이드 포화 용액 10mL을 적가하고, EA(20 mL)로 1회 추출하고, 유기상은 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 모액을 농축시키고, 조생성물은 역상 분리 정제하여(C18, 10mmol/L중탄산암모늄수용액/아세토니트릴) 목표 화합물(2.32 mg, 수율: 1.5%)을 얻었다. LCMS(ESI): m/z = 480.5；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76-8.74 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.49-5.37 (m, 1H), 5.09-4.76 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 6H).
실시예 143
(3-(4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-카르보닐프로피오니트릴의 제조:
단계 1:
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00405
6-클로로-피리미딘-4-메틸 포름산염(1 g, 5.80 mmol, 1.0 equiv.), 1-tert-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘염산염(1.65 g, 6.95 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(3.00 g, 23.18 mmol, 4.0 equiv.)을 MeCN(아세토니트릴)(30 mL)에 용해시키고, 90°C에서 15시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, PE:EA = 3:2), 목표 화합물(1.82 g, 수율93.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 337.31；
단계 2:
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00406
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(1.8 g, 5.35 mmol, 1.0 equiv.) 및 LiOH (수산화리튬)(0.26 g, 10.70 mmol, 2.0 equiv.)을 THF(테트라하이드로퓨란)(27 mL) 및 H2O(물)(9 mL)에 용해시키고, 20°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올(3:1)으로 희석하고, 여과하여, 여액을 농축시켜, 목표 화합물 조생성물(2.14 g)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 323.2；
단계 3:
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00407
6-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산(2.1 g, 6.51 mmol, 1.0 equiv.), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(2.09 g, 8.99 mmol, 1.38 equiv.), T3P(1-n-프로필인산 무수물)의 에틸아세테이트 용액(질량 분수50%)(8.29 g, 13.03 mmol, 2.0 equiv.) 및 TEA (트리에틸아민)(3.30 g, 32.57 mmol, 5.0 equiv.)을 DMF (N,N-디메틸포름아미드)(30 mL)에 용해시키고, 20°C에서 17시간 반응시킨다. 반응액은 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카겔, DCM : MeOH = 20:1), 목표 화합물 조생성물(0.98 g, 수율28.0%)을 얻었다. 30 mg의 목표 화합물 조생성물을 취하여, Prep-HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(19.4 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.6；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.51 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 5.17 - 4.66 (m, 2H), 4.32 - 3.84 (m, 6H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.17 - 2.80 (m, 7H), 2.79 - 2.54 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.35 (m, 2H).
단계 4:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00408
트랜스-4-((6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(30 mg, 0.06 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM(디클로로메탄)(0.4 mL)에 용해시킨 후, TFA(트리플루오로아세트산)(0.1 mL)를 첨가하고, 20°C에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액은 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 농축시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(17.42 mg, 수율71.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 437.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.32 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 35.1,3.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 56.4, 12.7 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.56 (m, 5H), 2.98 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 4H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 2H).
단계 5:
2-시아노아세틸클로라이드의 제조:
Figure pct00409
시아노아세트산(1 g, 11.8 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 0℃에서 (COCl)2(1.64 g, 12.9 mmol, 1.1 equiv.) 및 DMF(8 mg, 0.1 mmol, 0.01 equiv.)을 첨가한다. 질소 분위기에서, 25℃에서 1시간 교반하고, TLC로 반응 종료를 모니터링하고, 회전 건조시켜 2-시아노아세틸클로라이드 조생성물(1.1 g)을 얻었고, 바로 다음 반응에 사용한다.
단계 6:
(3-(4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-카르보닐프로피오니트릴의 제조:
Figure pct00410
2-시아노아세틸클로라이드 조생성물(5 mg, 0.046 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM(2mL)에 용해시키고, 0℃일 때 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온(20 mg, 0.046 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM 용액(1.5 mL )에 적가하고, 트리에틸아민(9 mg, 0.09 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시키고, 조생성물은 역상 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L중탄산암모늄수용액/아세토니트릴) 목표 화합물(5.8 mg, 수율: 25.4%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 504.56；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.45 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 1H), 6.02 - 5.60 (m, 1H), 5.07 - 4.65 (m, 1H), 4.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.41 (m, 2H).
실시예 144
1-(4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00411
2,6-디클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(2 g, 9.66 mmol), 1-아세틸피페리딘-4-아민염산염(1.9 g, 10.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.99 g, 38.65mmol)을 아세토니트릴(50 ml)에 용해시킨다. 25℃에서 2h 교반한다. 에틸아세테이트로 50 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 20 mL의 물로 1회 세척하고, 20 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물은 DCM:MeOH=100:1로 컬럼을 통과시켜 분리 정제하여 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(2.8 g, 수율92%)를 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =313.2.
단계 2:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00412
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-메틸카르복실레이트(200 mg, 0.639 mmol)를 THF(4 mL)에 용해시킨 후, 2M(몰 농도)의 수산화리튬 수용액(0.64 mL, 1.28 mmol, 2equiv.)을 첨가한다. 반응액은 실온25℃에서 2h 교반한다. TLC로 반응 종료를 보여준다. 1M(몰 농도)의 염산을 첨가하여 PH=6-7로 조절하고, 바로 회전 건조시켜, 조생성물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산(400 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =299.2.
단계 3:
1-(4-((2-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥소))-6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00413
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산(380 mg, 1.27 mmol), HATU(2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)(725.5 mg, 1.91 mmol), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(265 mg, 1.14 mmol) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.822 g, 6.36 mmol)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(5 mL)에 용해시키고, 반응액은 실온25℃에서 2h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 보여준다. 에틸아세테이트로 20 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물은 DCM:MeOH=20:1로 칼럼을 통과시켜 분리 정제하여 목표 화합물(200 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =613.3.
단계 4:
1-(4-((6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00414
1-(4-((2-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥소))-6-(트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(40 mg, 0. 64mmol)을 1,4-디옥산(1.5 mL)에 용해시키고, Et3N(19.2 mg, 0.192 mmol, ) 및 모르폴린(16 mg, 0.192 mmol)을 첨가한다. 100℃에서 1h 교반하고, LCMS로 반응 종료를 보여준다. EA로 10 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물, 10 mL의 포화 식염수로 각각 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 역상 HPLC로 조생성물 (C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴)을 제조 및 정제하여, 목표 화합물(25.59 mg, 수율69%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =564.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 1H), 4.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.51 (m, 9H), 3.17 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 1.5H), 2.87 - 2.69 (m, 5H), 2.69 - 2.53 (m, 1.5H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.97 - 1.69 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 1H).
실시예 145
트랜스-1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
1-(4-((2-클로로-6-((트랜스)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00415
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산 염산염(500 mg, 1.67 mmol), HATU(636.4 mg, 1.67 mmol), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(388.8 mg, 1.67 mmol) 및 DIPEA(1.08 g, 8.37 mmol)를 DMF(6.5 mL)에 용해시키고, 반응액은 실온(25-30℃)에서2h 교반한다. LCMS로 반응 종료를 보여준다. 에틸아세테이트로 20 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 10 mL의 물로 1회 세척하고, 10 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하고, 조생성물은 DCM:MeOH=20:1로 칼럼을 통과시켜 분리 정제하여 목표 화합물(200 mg) 및 조생성물 목표 화합물(550 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =513.2.
단계 2:
트랜스-1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00416
실온25℃에서 원료 1-(4-((2-클로로-6-((3S, 4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(100 mg, 0.195 mmol, 1.0 equiv.)을 디옥산(2.0 mL) 및 물(0.5 mL)에 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 (1H-피라졸-4-일)보론산(21.8 mg, 0.39 mmol, 2.0 equiv.), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(14.2 mg, 0.0195mmol, 0.1 equiv.) 및 탄산칼륨(53.9 mg, 0.39mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조건에서 100oC에서 1시간 교반하고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 조생성물은 역상 Prep-HPLC로 분리 정제하고(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 in water, MeCN), 동결 건조하여 목표 화합물(28.01 mg, 수율26.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 545.7；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.21-8.01 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.34-6.32 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.51-4.15 (m, 3H), 3.88-3.79 (m, 4H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.15-2.75 (m, 7H), 2.68-2.57 (m, 1H) 2.07-1.74 (m, 6H), 1.61-1.17 (m, 3H).
실시예 146
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(((1S, 3S)-3-메톡시시클로부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
단계 1:
2-클로로-6-(((1S, 3S)-3-메톡시시클로부틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조 :
Figure pct00417
2,6-디클로로피리미딘-4-메틸 포름산염(200 mg, 0.97 mmol, 1.0 equiv.), 시스-3-메톡시시클로부틸아민 염산염(133 mg, 0.97 mmol, 1.0 equiv.) 및 DIPEA(375 mg, 2.90 mmol, 3.0 equiv.)을 MeCN(5 mL)에 용해시키고, 0°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(Silica gel, PE:EA = 3:1), 목표 화합물(233 mg, 수율88.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 272.0.
단계 2:
6-(((1S, 3S)-3-메톡시시클로부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00418
2-클로로-6-(((1S, 3S)-3-메톡시시클로부틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(100 mg, 0.37 mmol, 1.0 equiv.), 페닐보론산(135 mg, 1.10 mmol, 3.0 equiv.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(43 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv.) 및 탄산나트륨(59 mg, 0.55 mmol, 1.5 equiv.)을 1,4-dioxane(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, 120°C에서 질소 가스 보호 하에서 마이크로웨이브로 1시간 반응시킨다. 반응액은 에틸아세테이트로 추출하고, 수상은 묽은 염산으로 pH를 2-3로 조절하고, 수상을 농축시켜, 목표 화합물 조생성물 (212 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 300.2.
단계 3:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-(((1S, 3S)-3-메톡시시클로부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00419
6-(((1S, 3S)-3-메톡시시클로부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복실산(170 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv.), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(69 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv.), EDCI(85 mg, 0.44 mmol, 1.5 equiv.) 및 HOAt(60 mg, 0.44 mmol, 1.5 equiv.)을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 20°C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물은 역상 HPLC로 제조 및 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(37.71 mg수율24.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 514.7；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.13 - 4.70 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 4.03 - 3.68 (m, 5H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.08 - 1.84 (m, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 3H).
실시예 147
트랜스-1-(6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
단계 1:
2-클로로-6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00420
원료 2,6-디클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(5 g, 24.2 mmol, 1 equiv.) 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민(2.06 g, 25.4 mmol, 1.05 equiv.)을 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, DIPEA(9.4 g, 72.6 mmol, 3 equiv.)를 첨가한다. 반응은 25℃에서 5시간 교반한다. LCMS를 통해 반응 종료를 모니터링한다. 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 이어서 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합친 후 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 여과하여, 농축시킨 후 얻어진 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(Silica gel, 석유 에테르 : 에틸아세테이트= 0-15%) 목표 화합물(5.6 g, 수율92%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+1]+ =252.0.
단계 2:
2-클로로-6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00421
원료 2-클로로-6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(2 g, 7.95mmol, 1 equiv.)를 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, TMSOK(칼륨트리메틸실라놀레이트, CAS: 10519-96-7)(1.23 g, 9.54 mmol, 1.2 equiv.)를 첨가한다. 실온에서 1시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 모으고, 필터 케이크에 물을 첨가하여 용해시킨 후, 1N의 염산을 첨가하여 pH를 5-6으로 조절하고, 용액을 회전 건조시킨 후 디클로로메탄 및 메탄올을 첨가하여 용해시키고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 여액을 농축하여 목표 화합물(1.6 g, 조생성물)을 얻었고, 바로 다음 단계에 사용한다. LCMS (ESI) [M+1]+ =238.0.
단계 3:
트랜스-1- (2-클로로-6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00422
원료 2-클로로-6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-카르복실산(1.55 g, 6.54 mmol, 1 equiv.), 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(1.82 g, 7.85 mmol, 1.2 equiv.), HATU(2.74 g, 7.19 mmol, 1.1 equiv.), 및 DIEA(1.693 g, 13.08mmol, 2 equiv.)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 반응액은 25℃에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 보여주고, 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합친 후 건조시키고, 여과하여, 농축시킨 후 얻어진 조생성물은 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(Silica gel, 디클로로메탄 : 메탄올 = 0-9%) 목표 화합물(900 mg, 수율30.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 452.2.
단계 4:
트랜스-1-(6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)( 4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00423
원료 트랜스-1-(2-클로로-6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)(4-(3,4-디하이드로이소퀴논-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(100 mg, 0.222 mmol, 1 equiv.) 및 이미다졸(CAS: 288-32-4)(18 mg, 0.266 mmol, 1.2 equiv.)을 아세토니트릴(0.5 ml)에 용해시킨 후, 탄산세슘(217 mg, 0.665 mmol, 3 equiv.)을 첨가한다. 반응은 90℃에서 3시간 교반 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합친 후 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 여과하고, 농축시킨 후 얻어진 조생성물은 역상 HPLC로 분리 정제하여(C18, NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(21.90 mg, 수율20.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =484.4；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.48-8.39 (m, 1H), 7.88 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 4H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.62 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.40-6.05 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, c1H), 4.51-4.29 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.11-2.79 (m, 5H), 2.77-2.60 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H).
실시예 148
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((4-메톡시부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
단계 1:
N-(2,4-디메톡시벤질)-4-메톡시부탄-1-아민의 제조:
Figure pct00424
4-클로로부틸메틸에테르(300 mg, 2.45 mmol, 1 equiv.) 및 2,4-디메톡시벤질아민(1.64 g, 9.81 mmol, 4.01 equiv.)을 아세토니트릴(9 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(676 mg, 4.89 mmol, 2 equiv.) 및 요오드화 칼륨(812 mg, 4.89 mmol, 2 equiv.)을 첨가한다. 80°C에서 밤새 교반한다(16시간). LCMS로 생성물의 생성을 모니터링한다. 반응액을 여과하고, 여액을 회전 건조시킨다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(Silica gel, MeOH:EA = 0-2%) 목표 화합물(90 mg, 수율11.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 254.2.
단계 2:
2-클로로-6-(((2,4-디메톡시벤질))(4-메톡시부틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00425
N-(2,4-디메톡시벤질)-4-메톡시부탄-1-아민(90 mg, 0.356 mmol, 1 equiv.) 및 2,6-디클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(220 mg, 1.063 mmol, 3 equiv.)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, DIPEA(250 mg, 1.934 mmol, 5.4 equiv.)를 첨가하고 실온(25°C)에서 2시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 용매를 회전 건조시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(Silica gel, EA:PE = 0-20%) 목표 화합물(134 mg, 수율75.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 424.2.
단계 3:
6-((2,4-디메톡시벤질)(4-메톡시부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00426
원료 2-클로로-6-(((2,4-디메톡시벤질))(4-메톡시부틸)아미노)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(134 mg, 0.316 mmol, 1 equiv.), 페닐보론산(77 mg, 0.632 mmol, 2 equiv.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(36 mg, 0.0312 mmol, 0.1 equiv.) 및 탄산나트륨(70 mg, 0.660 mmol, 2.09 equiv.)을 칭량하여 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 커버로 밀봉하고 질소 가스 조건으로 치환한다. 디옥산(1.6 ml) 및 물(0.4 ml)을 첨가한다. 질소 가스 조건에서 마이크로웨이브로 120°C에서 1시간 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 1 M의 염산 수용액을 첨가하고 pH를 4-5로 조절한다. 여과하고 용매를 회전 건조시켜 조생성물 목표 화합물을 얻었고, 바로 다음 단계에 사용한다. LCMS (ESI) [M+H]+= 452.2.
단계 4:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((2,4-디메톡시벤질)(4-메톡시부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00427
반응물 6-((2,4-디메톡시벤질)(4-메톡시부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복실산(180 mg, 0.315 mmol, 1 equiv.), EDCI(91 mg, 0.475 mmol, 1.51 equiv.) 및 HOAt(65 mg, 0.478 mmol, 1.52 equiv.)를 DMF(1 ml)에 용해시키고, 5분 동안 교반한 후 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(88 mg, 0.379 mmol, 1.2 equiv.의 DMF용액(0.6 ml)을 첨가한다. 반응은 실온에서 2시간 교반한다. 용매를 회전 건조시키고, 조생성물은 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(Silica gel, MeOH: DCM = 0: 20) 목표 화합물(51 mg, 수율24.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 666.4.
단계 5:
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((4-메톡시부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00428
트랜스-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(6-((2,4-디메톡시벤질)(4-메톡시부틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-일)메탄온(50 mg, 0.0751 mmol, 1 equiv.)을 트리플루오로아세트산(3 mL)에 용해시키고, 80oC에서 20분 동안 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 감암 및 농축하여 조생성물을 얻었고, 메탄올에 용해시키고, pH를 7-8로 조절하고, prep-HPLC역상 칼럼에 의해 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 in water, MeCN) 목표 화합물(25 mg, 수율64.6%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 516.25；1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.43 - 8.29 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 0.4H), 4.81 - 4.70 (m, 0.6H), 4.52 - 4.43 (m, 0.6H), 4.43 - 4.35 (m, 0.4H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 3H), 3.07 (ddd, J = 13.1, 9.2, 4.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 5H), 2.07 - 1.65 (m, 6H).
실시예 149
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00429
메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(6 g, 28.98 mmol), 1-아세틸피페리딘-4-아민염산염(5.7 g, 31.88 mmol) 및 DIPEA(14.98 g, 115.94 mmol)를 아세토니트릴(50 mL)에 용해시킨다. 실온(25-30 °C)에서 2h 교반한다. 에틸아세테이트로 100 mL씩 3회 추출하고, 에틸아세테이트상을 합치고, 50 mL의 물로 1회 세척하고, 50 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 10분 동안 건조시키고, 여과하여, 조생성물은 DCM:MeOH=100:1로 칼럼을 통과시켜 분리 정제하여 목표 화합물(5.8 g, 수율: 64%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =313.2.
단계 2:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00430
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(100 mg, 0.32 mmol, 1.0 equiv.), N-메틸피페라진(35 mg, 0.35 mmol, 1.1 equiv.) 및 DIPEA(83 mg, 0.64 mmol, 2.0 equiv.)을 MeCN(1.6 mL)에 용해시키고, 90°C에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물은 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(Silica gel, DCM : MeOH = 10:1), 목표 화합물(113 mg, 수율93.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 377.2.
단계 3:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00431
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(113 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv.) 및 LiOH(14 mg, 0.60 mmol, 2.0 equiv.)을 THF(1.5 mL) 및 물(0.15 mL)에 용해시키고, 20 °C에서 1시간 반응시킨다. 반응액은 묽은 염산으로 산을 조절하고, 농축하여, 목표 화합물 조생성물(454 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 363.2.
단계 4:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00432
(3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(50 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv.), 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르복실산(454 mg, 0.30 mmol, 1.4 equiv.), EDCI(62 mg, 0.32 mmol, 1.5 equiv.) 및 HOAt(44 mg, 0.32 mmol, 1.5 equiv.)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 20 °C에서 2시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물은 역상 HPLC로 제조 및 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(36.91 mg, 수율29.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 577.39；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.93 - 5.84 (m, 1H), 5.06 - 4.62 (m, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 8H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.45 (m, 13H), 2.38 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 2H).
실시예 150
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-에티닐피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
메틸 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00433
6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(999 mg, 3.197 mmol, 1.0 eq), 에티닐(트리메틸)실란(1.8841 g, 19.182 mmol, 6.0 eq), 요오드화 구리(0.0913 g, 0.48 mmol, 0.15 eq) 및 트리에틸아민(0.9705g, 9.591 mmol, 3.0 eq)을 DMF(8 mL)에 용해시키고, 25℃에서 질소 가스 보호 하에서 Pd(PPh3)4(0.5541g, 0.48 mmol, 0.15 eq)를 첨가한다. 혼합 용액을 2분 동안 질소 가스로 탈기한 후, 100℃에서 2시간 반응시킨다. TLC(DCM: MeOH=10:1, Rf=0.6)로 반응 종료를 보여준다. 반응물을 여과하고, 필터 케이크는 DCM: MeOH=10:1(2 x 15 mL)로 세척하고, 여액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물은 먼저 역상 칼럼으로 혼합 용매(DCM : MeOH=10:1)를 분리하고, 농축시켜 목표 화합물(0.5 g, 수율41.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.44 - 1.25 (m, 2H), 0.25 (s, 9H).
단계 2:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-에티닐피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00434
수산화리튬(0.0896 g, 2.136 mmol, 2.5 equiv.)을 물(5 mL)에 용해시킨 후, 메틸 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-카르복실레이트(320 mg, 0.854 mmol, 1 equiv.)의 테트라하이드로퓨란(5 ml, 33.33%) 및 메탄올(5 mL, 33.33%)의 혼합 용액에 첨가한다. 25℃에서 1시간 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시키고, 조생성물은 (C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴)로 목표 화합물(150 mg, 수율60.9%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =289.2.
단계 3:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-에티닐피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00435
반응물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-에티닐피리미딘-4-카르복실산(0.1 g, 0.347 mmol, 1 equiv.), EDCI(0.0998 g, 0.52 mmol, 1.5 equiv.), HOAT(0.0331 g, 0.243 mmol, 0.7 equiv.), 트리에틸아민(0.1405 g, 1.388 mmol, 4 equiv.)을 DMF(8 mL)에 용해시키고, (3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(0.0887 g, 0.382 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하고 45℃에서 8시간 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시키고, 조생성물은 (C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴)로 목표 화합물(50 mg, 수율28.5%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =504.4；1HNMR(400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.97-7.72 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.75-6.47 (m, 1H), 4.79 (d, J=35.6 Hz, 1H), 4.50-4.17 (m, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.90 -3.73 (m, 3H), 3.72-3.53 (m, 2H), 3.70-3.51 (m, 1H), 3.07-2.85 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.57-1.32 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 1H).
실시예 151
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
메틸 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-히드록시피리미딘-4-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00436
메틸 6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1 g, 0.0032 mol, 1 equiv.)를 포름산(10 ml, 100%)에 용해시키고, 100℃로 가열하고 12시간 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시키고, 조생성물은 (C18, 5 mmol/L NH3 수용액, 아세토니트릴)로 목표 화합물(200 mg, 수율 21.3%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =295.1.
단계 2:
메틸 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00437
실온 조건에서 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1lambda3, 2-벤즈요오독솔(0.22 g, 0.68 mmol, 1 equiv.)을 메틸 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-히드록시피리미딘-4-카르복실레이트(200.13 mg, 0.68 mmol, 1 equiv.)의 니트로메탄(3 ml, 100%) 용액에 첨가한다. 질소 가스를 치환한 후, 100℃로 가열하고 12시간 반응시키고, 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1lambda3,2-벤즈요오독솔(0.011 g, 0.034 mmol, 0.05 equiv.)를 추가하고, 계속하여 100℃로 가열하고 12시간 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축 및 건조시켜 10%의 DCM/MeOH로 칼럼을 통과시켜 정제하여 목표 화합물(35 mg, 수율14.2%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =363.1.
단계 3:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00438
트리부틸주석 산화물(0.069 g, 0.116 mmol, 1.2 equiv.)을 메틸 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)피리미딘-4-카르복실레이트(25 mg, 0.069 mmol, 1 equiv.) 아세토니트릴(1 ml, 20%) 및 톨루엔(4 mL, 80%)의 혼합 용액에 첨가한다. 110℃에서 12시간 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 조생성물은 1mL KF수용액으로 퀀칭하고, 농축시키고, 조생성물은 에테르로 슬러리화하고 배수하여 목표 화합물(25 mg, 수율74.3%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =349.0.
단계 4:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00439
반응물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)피리미딘-4-카르복실산(14.98 mg, 0.043 mmol, 1 equiv.), EDCI(12.36 mg, 0.064 mmol, 1.5 equiv.), HOAt(0.0044 g, 0.032 mmol, 0.75 equiv.), 디이소프로필에틸아민(0.022 g, 0.17 mmol, 4 equiv.)을 DMF (N,N-디메틸포름아미드)(3 mL)에 용해시키고, (3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(10.99 mg, 0.047 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하고 50°C에서 8시간 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시키고, 조생성물은 (C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴)로 목표 화합물(6.1 mg, 수율25.2%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =563.3；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12-7.06 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.72-4.49 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 4H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 1H), 3.15-2.96 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.87-2.67 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.56-1.37 (m, 2H).
실시예 152
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-비닐피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-비닐피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00440
반응물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(0.90 g, 2.9 mmol, 1 equiv.), 칼륨 비닐(트리플루오로)보란(0.46 g, 3.5 mmol , 1.2 equiv.), 탄산칼륨(0.99 g, 7.2 mmol, 2.5 equiv.) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(90 mg, 0.1 equiv.)을 1,4-디옥산(30 mL)에 용해시키고, 2분 동안 질소 가스로 치환하고, 110°C에서 8시간 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 여과하고, 필터 케이크는 혼합 용매(DCM : MeOH = 10 : 1) 15mL로 2회 세척하고, 여액을 농축시키고, 조생성물은 먼저 역상 칼럼으로 혼합 용매(DCM : MeOH = 10 : 1)를 분리시키고, 농축하여 목표 화합물(0.85 g, 수율97%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =305.2.
단계 2:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-비닐피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00441
트리부틸주석 산화물(0.47 g, 0.79 mmol, 1.2 equiv.)을 메틸 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-비닐피리미딘-4-카르복실레이트(0.2 g, 0.66 mmol, 1 equiv.) 아세토니트릴(4 mL, 20%) 및 톨루엔(16 mL, 80%)의 혼합 용액에 첨가한다. 110℃에서 4시간 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 조생성물은 2 mL의 KF수용액으로 퀀칭하고, 농축시키고, 조생성물은 에테르로 슬러리화하고 배수하여 목표 화합물(0.15 g, 수율78.6% )을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =291.1.
단계 3:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-비닐피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00442
반응물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-비닐피리미딘-4-카르복실산(100 mg, 0.34 mmol, 1 equiv.), 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)프로필-디메틸아잔 염산염(0.110 g, 0.55 mmol, 1.6 equiv.), 3-히드록시트리아졸로[4,5-b]피리딘(0.038 g, 0.28 mmol, 0.8 equiv.), 디이소프로필에틸아민(0.180 g, 1.4 mmol, 4 equiv.)을 DMF (8 mL)에 용해시키고, (3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(0.088 g, 0.38 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하고 50°C에서 8시간 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시키고, 조생성물은 (C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴)로 목표 화합물(21 mg, 수율28.5%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =505.3；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 - 7.01 (m, 4H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 6.47 - 6.35 (m, 1H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 4.76 - 4.49 (m, 2H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 5H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.38 (m, 2H).
실시예 153
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-메틸티오펜-2-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(5-메틸티오펜-2-일)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00443
메틸 6-((1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(150 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv.), 5-메틸티오펜-2-보론산(102 mg, 0.72 mmol, 1.5 equiv.), Pd(OAc)2(10.8 mg, 0.048 mmol, 0.1 equiv.), RuPhos(44 mg, 0.096 mmol, 0.2 equiv.) 및 Cs2CO3(468 mg, 1.4 mmol, 3.0 equiv.)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, 반응액은 100 ℃에서 3시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 보여준다. 반응액에 물을 추가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 30 mL씩 3회 추출한다. 생성물은 수상에, 1M의 HCl을 추가하여 pH = 7로 조절하고, 수상은 농축 및 회전 건조시켜 조생성물 목표 화합물(200 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =361.2.
단계 2:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(5-메틸티오펜-2-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00444
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(티오펜-3-일)피리미딘-4-카르복실산(100 mg, 0.28 mmol, 1.0 equiv.), (3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(65 mg, 0.28 mmol, 1 equiv.), EDCI(80 mg, 0.42 mmol, 1.5 equiv.), 및 HOAt(56 mg, 0.42 mmol, 1.5 equiv.)를 DMF(3 mL)에 용해시키고, 반응액은 25 ℃에서 1시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 보여주고, 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 이어서 농축시키고, 얻어진 조생성물은 역상 HPLC로 분리 정제하여(C18, NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(75.3 mg, 수율47.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =575.2；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.51 - 10.32 (m, 1H), 8.14 - 8.13 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.74 - 4.43 (m, 3H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.06 - 4.04 (m, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 5H), 3.45 - 3.10 (m, 5H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.37 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 6H), 1.47 - 1.23 (m, 2H).
실시예 154
1-(4-((2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥소)-6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥소)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00445
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실산(200 mg, 0.671 mmol, 1.0 equiv.)을 4,4-디플루오로시클로헥산-1-올(1 mL)에 용해시키고, 소듐 tert-부톡사이드(1.343 mg, 1.343 mmol, 2.2 equiv.)를 첨가한다. 140 °C에서 2시간 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시켜 목표 화합물 조생성물(180 mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =399.2.
단계 2:
1-(4-((2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥소)-6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00446
반응물 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥소)피리미딘-4-카르복실산(81.60 mg, 0.402 mmol, 1.0 equiv.), (3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(103 mg, 0.442 mmol, 1.1 equiv.), EDCI(63 mg, 0.33 mmol, 1.5 equiv.) 및 HOAt(45 mg, 0.33 mmol, 1.5 equiv.)를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 25 °C에서 1시간 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시키고, 조생성물은 역상 HPLC로 분리 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물(26.13 mg, 수율20.5%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =613.4；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.71-7.57 (m, 1H), 7.14-6.96 (m, 4H), 6.42-6.10 (m, 1H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.82-4.67 (m, 1H), 4.51-4.18 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 4H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 1H), 3.05-2.76 (m, 6H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 8H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.40-1.18 (m, 2H).
실시예 155
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(이소프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온염산염의 제조:
단계 1:
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(이소프로필티오)피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00447
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(100 mg, 0.32 mmol, 1.0 equiv.), 이소프로필티올(122 mg, 1.60 mmol, 5.0 equiv.) 및 Cs2CO3(208 mg, 0.64 mmol, 2.0 equiv.)을 EtOH(0.6 mL)에 용해시키고, 55 °C에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축하여 목표 화합물 조생성물 (255 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 339.2.
단계 2:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(이소프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00448
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(이소프로필티오)피리미딘-4-카르복실산(235 mg, 0.29 mmol, 1.0 equiv.), (3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(102 mg, 0.44 mmol, 1.5 equiv.), EDCI(84 mg, 0.44 mmol, 1.5 equiv.) 및 HOAt(60 mg, 0.44 mmol, 1.5 equiv.)을 DMF(3.5 mL)에 용해시키고, 20 °C에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 농축시키고, 조생성물은 역상 HPLC로 제조 정제하여(C18, 10 mmol/L NH4HCO3수용액, 아세토니트릴), 목표 화합물(63 mg, 수율39.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.19.
단계 3:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(이소프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온염산염의 제조:
Figure pct00449
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(이소프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(59 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv.) 및 염산(0.1 M)(1.17 mL, 0.12 mmol, 1.1 equiv.)을 MeOH(3 mL)에 용해시키고, 20 °C에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 농축시켜, 목표 화합물(52.1 mg, 수율82.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M-Cl]+ = 553.14；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 - 10.00 (m, 1H), 8.13 - 7.70 (m, 1H), 7.40 - 7.01 (m, 4H), 6.57 - 5.89 (m, 2H), 4.77 - 4.35 (m, 3H), 4.30 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.74 (m, 6H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 2.93 (m, 3H), 2.89 - 2.62 (m, 2H), 2.38 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.47 - 1.24 (m, 8H).
실시예 156
(6-((1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-(펜탄-3-옥시)피리미딘-4-일)((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
단계 1:
6-((1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 제조:
Figure pct00450
원료 2,6-디클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(1.086 g, 5.24 mmol, 1.05 equiv.) 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘(1 g, 4.99 mmol, 1.05 equiv.)을 아세토니트릴(40 mL)에 용해시키고, DIPEA(1.94 g, 14.97 mmol, 3 equiv.)를 첨가한다. 반응은 80 ℃에서 3시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한다. 반응액에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 이어서 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합친 후 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 여과하고, 농축시킨 후 얻어진 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 분리 정제하여(Silica gel, 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 1 : 5) 목표 화합물(1.5 g, 수율80%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+1]+ =371.0.
단계 2:
6-(((1-(1-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-이소프로폭시피리미딘-4-카르복실산의 제조:
Figure pct00451
6-(((1-(1-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-4-메틸카르복실레이트(1 g, 2.70 mmol, 1.0 equiv.)를 3-펜탄올(10 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(1.56 g, 16.21 mmol, 6.0 equiv)를 첨가한다. 110 ℃에서 16시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼으로 분리 정제하여(MeOH : DCM = 10%) 목표 화합물(718 mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =409.2
단계 3:
tert-부틸 4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(펜탄-3-옥시)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00452
6-(((1-(1-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-이소프로폭시피리미딘-4-카르복실산(698 mg, 1.71 mmol, 1.0 equiv.)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, (3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(396.9 mg, 1.71 mmol, 1.0 equiv.), HATU(649.7 mg, 1.709 mmol, 1.0 equiv.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(662.5 mg, 5.126 mmol, 3.0 equiv)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 추출하고 농축시켜, 목표 화합물(580 mg, 수율54.5%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =623.5.
단계 4:
((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(2-(펜탄-3-옥시)-6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온의 제조:
Figure pct00453
tert-부틸 4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(펜탄-3-옥시)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(580 mg, 0.931 mmol, 1.0 equiv.)를 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 염산 디옥산 용액(2 mL)을 첨가하고, 25 ℃에서 2시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 농축시켜 목표 화합물 조생성물(832 mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =523.2.
단계 5:
(6-((1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-(펜탄-3-옥시)피리미딘-4-일)((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 제조:
Figure pct00454
(((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)(2-(펜탄-3-옥시)-6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄온(100 mg, 0.191 mmol, 1.0 equiv.)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산(20.0 mg, 0.191 mmol, 1.0 equiv.), HATU(72.7 mg, 0.191 mmol, 1.0 equiv.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(74.1 mg, 0.574 mmol, 3.0 equiv)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한다. LCMS로 반응 종료를 모니터링한 후, 추출하고 농축시켜, 목표 화합물(58.55 mg, 수율47.8%)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ =641.5； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 5H), 3.27 - 2.56 (m, 14H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 5H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 6H).
실시예 157
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(이소프로필설피닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
단계 1:
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(이소프로필설피닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 제조:
Figure pct00455
1-(4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-(이소프로필티오)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온(40 mg, 0.072368 mmol, 1 equiv.) 및 m-CPBA(13.7374 mg, 0.079605 mmol, 1.1 equiv.)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 반응액은 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 회전 증발기로 회전 건조시켜 조생성물을 얻었고, 조생성물을 역상 HPLC로 분리 정제하여(C18, NH4HCO3수용액, 아세토니트릴) 목표 화합물(15 mg, 수율36%)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ =569.0；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 - 7.45 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.81 - 6.56 (m, 1H), 4.85 - 4.69 (m, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 2.73 (m, 6H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.66 (m, 6H), 1.55 - 1.25 (m, 6H), 1.11 - 0.96 (m, 2H).
생물학 시험 평가
하기 시험예는 본 발명을 추가로 설명하고 해석하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
시험예 1 방사성동위원소법으로 본 발명의 화합물의 PRMT5효소 활성 억제 활성을 측정한다.
시험 방법: 1배 효소 반응 버퍼(10mM Tris 8.0 (Sigma, Cat. No. T2694-1L), 0.01% Tween-20 (Sigma, Cat. No. P2287-100ML), 1mM DTT(Sigma, Cat.No.D0632-10G))을 조제한다. PRMT5(Active Motif, Cat. No. 31921) 및 [3H]-SAM(PerkinElmer, Cat. No. NET155V001MC)을 1배 효소 반응 버퍼에 첨가하여, 25/15배 혼합 용액(PRMT5 최종 농도는 5 nM이고, [3H]-SAM최종 농도는 0.3μM이다)을 조제하고, 15μL 의 상기 용액을 상이한 농도의 화합물(DMSO최종 농도 1%)을 함유한 384웰 마이크로플레이트(Corning384-well Polypropylene Storage Microplates, Cat. No. 3657)로 옮기고, 실온에서 60분 동안 배양한다. 펩티드 기질GL-27(Ac-SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVGG-K(Biotin)(GL Biochem, Cat. No. 342095)을 1배 효소 반응 버퍼에 첨가하여, 25/10배 기질 용액을 조제한 다음, 10 μL의 폴리펩티드 기질 용액(폴리펩티드 기질의 최종 농도 100 nM)을 첨가하고, 실온에서 120분 동안 반응시킨 후 5μL의 6배 빙냉 SAM(Sigma, Cat. No. A7007-100MG) 용액을 첨가하여 반응(SAM최종 농도: 0.125mM)을 종료한다. 25 μL의 반응계를 FlashPlate(Streptavidin FlashPlate HTS PLUS, High Capacity, 384-well, Perkin Elmer, Cat. No. SMP410A001PK)로 옮기고, 실온에서 1시간 배양하고, 0.1% Tween-20을 함유한 증류수로 플레이트를 3회 세척한 후, 마이크로플레이트를 MicroBeta기기에서 CPM데이터(Counts Per Minute, 분당 카운트)를 읽는다. 화합물의 다양한 농도의 CPM최초 데이터를 얻은 후, 공식 Inh%=(Max-Sample)/(Max-Min)*100%에 따라 정규화 처리하여 각 농도점의 효소 활성 억제율Inh%(Max는 효소가 포함된 양성 웰의 CPM값이고, Min는 효소가 없는 음성 웰의 CPM값이며, Sample은 화합물 처리된 샘플 웰의 CPM값이다)을 구한 다음, EXCEL에 각 농도(X)에 대응하는 억제율Inh%(Y)을 입력하고, XLfit플로그-인을 사용하여 내장된 4개 매개변수 적합 공식Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+(IC50/X)*HillSlope)에 따라 각 화합물의 절반 억제 농도IC50값을 계산한다.
시험 결론: 상기 방안을 통해 본 발명의 실시예 화합물은 PRMT5효소 활성 억제 시험에서 표 1과 같은 생체 활성을 나타냄을 알아냈다.
표 1: 화합물의 PRMT5효소 활성 억제에 대한 IC50값
실시예 화합물 PRMT5/IC50
17 A
24 A
25 A
28 A
30 A
34 A
35 A
37 A
38 A
39 A
41 A
42 A
43 A
46 A
47 A
49 A
50 A
51 A
53 A
54 A
55 A
56 A
57 A
58 A
62 A
66 A
67 A
73 A
74 A
78 A
80 A
83 A
84 A
87 A
88 A
89 A
90 A
91 A
92 A
93 A
94 A
95 A
96 A
97 A
98 A
99 A
100 A
101 A
102 A
103 A
104 A
105 A
106 A
107 A
108 A
109 A
110 A
111 A
112 A
113 A
115 A
116 A
117 A
118 A
119 A
120 A
121 A
122 A
123 A
124 A
127 A
128 A
129 A
130 A
131 A
132 A
133 A
134 A
135 A
138 A
139 A
140 A
141 A
142 A
143 A
144 A
145 A
146 A
147 A
148 A
149 A
150 A
151 A
152 A
153 A
154 A
155 A
156 A
157 A
참고: A는 IC50<100 nΜ을 의미한다.
상기 표에 나타낸 결과는 상기 일련의 화합물은 강력한 PRMT5효소 억제 활성을 가지는 것을 보여준다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체에 있어서,
    Figure pct00456

    여기서, L1 및 L2은 각각 독립적으로 -C(R1)(R2)-, -C(R1)(R2)C(R1)(R2)-, -C(R1)(R2)C(R1)(R2)C(R1)(R2)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서, R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, -OR3, -NHR3, -NR3R4로부터 선택되는 1종이고, R3, R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
    X는 C(R5) 또는 N으로부터 선택되고; 여기서, R5는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노로부터 선택되는 1종이고,
    Y는 -(화학 결합), -H, -OH, -NH2, 할로겐, -O-, -S-, -CO-, -C(R6)F-, -CF2-, -SO-, -SO2-, -(CH2)pN(R6)-, -N(R6) (CH2)p-, -S(O)N(R6)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)SO-, -N(R6)S(O)2-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -CH(R6)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서, p=0, 1, 2 또는 3이고, R6은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종일 수 있고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고, Y가 -H, -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되는 1종인 경우, G4는 존재하지 않고,
    Z는 -(화학 결합), -O-, -S-, -CO-, -N(R7)-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)SO-, -N(R7)S(O)2-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고,
    G1은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-5직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되는 1종이고,
    G2는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 R8, 임의로 치환된 -O(R8), 임의로 치환된 -S(R8), 임의로 치환된 -NH(R8), 임의로 치환된 -N(R8)(R8)로부터 선택되는 1종이고, 여기서 R8은 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고,
    G3는 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R16에 의해 치환되는 것을 의미하고, 여기서, R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, -R9, -OR9, -SR9, SO(R9), -SO2(R9), -COOR9, -NH(R9), -N(R9)(R10), -CONHR9, -CON(R9)(R10), -SONH(R9), -SON(R9)(R10), SO2NH(R9), -SO2N(R9)(R10)로부터 선택되고, 여기서, R9, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
    G4는 임의로 치환된 C1-12알킬, 임의로 치환된 C1-12알케닐, 임의로 치환된 C1-12알키닐, 임의로 치환된 C3-12시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이고; 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R17에 의해 치환되는 것을 의미하고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 카르보닐, -R11, -OR11, -SR11, -NH(R11), -N(R11)(R11),
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    로부터 선택되고, 여기서, R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, D는 각 경우에 독립적으로 결합, -CH2-, -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-로부터 선택되는 1종이고, f는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되고,
    m=0 또는 1, m=1인 경우, A는 -N(R12)-, -CH(R12)- 또는 -CH(NHR12)-로부터 선택될 수 있고, 여기서, R12는 수소, 히드록실, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종일 수 있고, m=0인 경우, A는 존재하지 않고,
    B는 -N- 또는 -CH-로부터 선택될 수 있고,
    n=0 또는 1, n=1인 경우, E는 -NR13- 또는 -C(R13)R13-로부터 선택될 수 있고, R13은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, n=0인 경우, E는 존재하지 않고,
    A, B, E 중 적어도 하나는 각각의 정의를 충족하는 N원자이고,
    o=0, 1, 2 또는 3이고,
    H고리는 C6-10아릴 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 1종이고, 상기 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 R15에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 R15는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 -R14, 임의로 치환된 -OR14, 임의로 치환된 -NHR14, 임의로 치환된 -N(R14)(R14)로부터 선택되고, 여기서, R14는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식(II)A, (II)B 또는 (II)C로 표시되는 구조를 가지고,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,

    Figure pct00463

    여기서, 화학식(II)A, (II)B, (II)C에서 각 치환기의 정의는 제1항에서 설명한 바와 같은, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, -OR3, -NH(R3), -N(R3)(R4)로부터 선택되는 1종이고, R3, R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 더 바람직하게는 R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노로부터 선택되는 1종이고, 가장 바람직하게는 수소인, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 바람직하게는 CH, C(OH), N으로부터 선택되는 1종인, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -(화학 결합), -H, -OH, -NH2, 할로겐, -O-, -S-, -CO-, -C(R6)F-, -CF2-, -SO-, -SO2-, -(CH2)pN(R6)-, -N(R6) (CH2)p-, -S(O)N(R6)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)SO-, -N(R6)S(O)2-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -CH(R6)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서, p=0, 1, 2 또는 3이고, R6은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종일 수 있고, Y가 -H, -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되는 1종인 경우, G4는 존재하지 않는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 -(화학 결합), -O-, -S-, -CO-, -N(R7)-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)SO-, -N(R7)S(O)2-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -CH(R7)-로부터 선택되는 1종이고, 여기서 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종인, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 메틸로부터 선택되는 1종인, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    G2는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, -R8, -O(R8), -S(R8), -NH(R8), -N(R8)(R8)로부터 선택되는 1종이고, 여기서 R8은 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1종이고, 더 바람직하게는, G2는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, -CH3, 시클로프로필, -OCH3, -SCH3, -NHCH3, -N(CH3)(CH3), -NH(CH3)로부터 선택되는 1종이고, 가장 바람직하게는, G2는 수소, 불소, 히드록실, 아미노로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    G3은 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이고, 여기서 5-10원 헤테로아릴 중 헤테로 원자는 N, O, S이고, 헤테로 원자의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R16에 의해 치환되는 것을 의미하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    G3은 임의로 치환된 6-10원 아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498

    로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R16에 의해 치환되는 것을 의미하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    G4는 임의로 치환된 C3-12시클로알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1종이고, 상기 임의로 치환은 치환된 기 상의 수소가 비치환되거나, 치환된 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치가 독립적으로 R17에 의해 치환되는 것을 의미하고, R17은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 카르보닐, -R11, -OR11, -SR11, -NH(R11), -N(R11)(R11),
    Figure pct00499
    Figure pct00500
    로부터 선택되고, 여기서, R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, D는 각 경우에 독립적으로 결합, -CH2-, -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-로부터 선택되는 1종이고, f는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    G4는
    Figure pct00501

    Figure pct00502
    , 또는
    Figure pct00503
    로부터 선택되는 1종이고, 여기서, 상기 기는 기의 임의의 치환 가능한 위치에 위치하는 하나 이상의 R17치환이 존재하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    H고리는 벤젠 고리, 5-6원 헤테로아릴 고리, 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리, 6원-5원 융합 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 1종이고, 상기 벤젠 고리, 5-6원 헤테로아릴 고리, 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리, 6원-5원 융합 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 R15에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R15는 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  14. 제13항에 있어서,
    H고리는 벤젠 고리이고, 상기 벤젠 고리는 독립적으로 하나 이상의 R15에 의해 치환될 수 있는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  15. 제13항에 있어서,
    H고리는 5-6원 헤테로아릴 고리이고,
    Figure pct00504
    로부터 선택되고, 상기 5-6원 헤테로아릴 고리는 독립적으로 하나 이상의 R15에 의해 치환될 수 있는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  16. 제13항에 있어서,
    H고리는 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리이고,
    Figure pct00505

    로부터 선택되고, 상기 5원-6원 융합 헤테로아릴 고리는 독립적으로 하나 이상의 R15에 의해 치환될 수 있는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  17. 제13항에 있어서,
    H고리는 6원-5원 융합 헤테로아릴 고리이고,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    로부터 선택되고, 상기 6원-5원 융합 헤테로아릴 고리는 독립적으로 하나 이상의 R15에 의해 치환될 수 있는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 아래와 같은 구조를 갖는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
    Figure pct00512

    Figure pct00513

    Figure pct00514

    Figure pct00515

    Figure pct00516

    Figure pct00517

    Figure pct00518

    Figure pct00519

    Figure pct00520

    Figure pct00521

    Figure pct00522
  19. 제2항에 있어서,
    X는 N, B는 N, m=0, o=1, n=1, E는 -C(R13)(R13)-이고, 여기서 R13은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 및C3-6시클로알킬로부터 선택되고, H고리는 벤젠 고리이고 하나 이상의 R15에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, R15는 수소, 할로겐, C1-6알킬 및C3-6시클로알킬로부터 선택되고, G1은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-5직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되고, G2는 히드록실, 메르캅토 및 아미노로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  20. 제19항에 있어서,
    R13은 각 경우에 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  21. 제19항에 있어서,
    R15는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  22. 제19항에 있어서,
    G1은 각 경우에 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  23. 제19항에 있어서,
    G2는 히드록실인, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  24. 제19항에 있어서,
    R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, -OR3, -NH(R3) 및 -N(R3)(R4)로부터 선택되고, R3, R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  25. 제19항에 있어서,
    R1, R2는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 및 메틸로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  26. 제19항에 있어서,
    Z는 ―(화학 결합) 및 -CO-로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  27. 제19항에 있어서,
    G3은 임의로 치환된 C6-10아릴 및 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 5-10원 헤테로아릴 중 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고, 헤테로 원자의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 상기 임의로 치환은 상기 C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 하나 이상의 R16에 의해 치환되는 것을 의미하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  28. 제19항에 있어서,
    G3은 임의로 치환된
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    및
    Figure pct00527
    로부터 선택되고, 상기 임의로 치환은 비치환되거나 또는 하나 이상의 R16에 의해 치환되는 것을 의미하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  29. 제19항에 있어서,
    G3은 임의로 치환된
    Figure pct00528
    이고; 상기 임의로 치환은 비치환되거나 또는 하나 이상의 R16에 의해 치환되는 것을 의미하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -R9, -OR9, -SR9, -SO(R9), -NH(R9), -N(R9)(R10)로부터 선택되고, 여기서, R9, R10은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 및C3-6시클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C3-6시클로알킬, 아릴 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  32. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 피리디닐, 비닐, 에티닐, -OCF3, -SCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2, -S(O)CH(CH3)2,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  33. 제19항에 있어서,
    Y는 ―(화학 결합), -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(CH3)-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHSO- 및 -NHS(O)2-로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  34. 제19항에 있어서,
    Y는 ―(화학 결합), -S-, -O- 및 -NH-로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  35. 제19항에 있어서,
    G4는
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    및
    Figure pct00541
    로부터 선택되고, 여기서, 상기 기는 상기 기의 임의의 치환 가능한 위치에 위치하는 하나 이상의 R17치환기가 존재하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  36. 제19항에 있어서,
    G4는 하나 이상의 R17이 치환되어 있는
    Figure pct00542
    이고, 하나 이상의 R17은 N원자에 위치하는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    R17은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, 카르보닐, -R11, -OR11, -SR11,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  38. 제37항에 있어서,
    R17은
    Figure pct00550
    인, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  39. 제35항에 있어서,
    G4는 N원자 상에
    Figure pct00551
    가 치환되어 있는
    Figure pct00552
    인, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 시아노, C1-6알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 아릴, 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  41. 제40항에 있어서,
    R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬 또는 아릴로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  42. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    R11은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 디플루오로시클로부틸, 4-6원 헤테로시클릴 및 페닐로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  43. 제19항에 있어서,
    G4는 R17에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고, 바람직하게는 R17에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고, 더 바람직하게는 R17에 의해 임의로 치환된 에틸, n-프로필, n-부틸이고, 상기 R17은 할로겐, 메톡시로부터 선택되는, 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  44. 약학 조성물에 있어서,
    제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 또는 동위원소로 표지된 유사체의 PRMT5억제제에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약물 제조에 있어서의 용도.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 PRMT5억제제에 의해 매개되는 질환은 암 또는 종양 관련 질환이고, 상기 암 또는 종양은 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 대장암, 폐암, 골암, 뇌암, 신경모세포종, 직장암, 결장암, 가계성 대장폴립증, 유전성 비용종성 결장직장암, 식도암, 입술암, 후두암, 하인두암, 설암, 침샘암, 위암, 선암, 갑상선수질암, 갑상선 유두암, 신장암, 신장실질암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 융모막암종, 췌장암, 전립선암, 고환암, 비뇨기암, 흑색종, 교모세포종과 같은 뇌종양, 별아교세포종, 수막종, 수아세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷림프종, 급성림프구성백혈병(ALL), 만성림프구성백혈병(CLL), 급성골수성백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 성인 T 세포 백혈병 림프종, 미만성거대B세포 림프종(DLBCL), 간세포암, 담낭암, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 다발성 골수종, 기저 세포 종양, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 또는 형질세포종을 포함하는, 용도.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024517495A (ja) * 2021-05-13 2024-04-22 イノブストーン セラピューティクス リミテッド 抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用
WO2024067433A1 (zh) * 2022-09-26 2024-04-04 上海湃隆生物科技有限公司 新型prmt5抑制剂及其应用

Family Cites Families (15)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA118548C2 (uk) 2012-12-21 2019-02-11 Епізайм, Інк. Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування
US9611257B2 (en) 2012-12-21 2017-04-04 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
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US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
EP2935240A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2015200677A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3160477A4 (en) 2014-06-25 2018-07-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN108570059B (zh) 2017-03-09 2022-02-08 中国科学院上海药物研究所 一种具有prmt5抑制活性的化合物及其制备和应用
GB201704327D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
WO2019173804A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5), pharmaceutical products thereof, and methods thereof
US20210277009A1 (en) * 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
KR20220123229A (ko) * 2019-12-17 2022-09-06 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Prmt5 억제제
US20230108114A1 (en) * 2019-12-17 2023-04-06 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors
CN111592522B (zh) * 2020-06-17 2022-09-09 郑州大学 一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途

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