CN116348453A - 杂芳族甲酰胺化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及式I化合物，其中变量如说明书中所定义；含有它们的药物组合物、制备它们的方法和它们的用途。

Description

杂芳族甲酰胺化合物及其用途
相关申请的交叉参考
本申请要求2021年4月25日提交的国际申请PCT/CN2021/089684的优先权；其内容在此全文引入作为参考。
发明领域
本公开提供抑制布鲁顿酪氨酸激酶BTK的杂芳族甲酰胺化合物。本公开还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗BTK相关疾病或病症的方法。
发明背景
Bruton酪氨酸激酶(BTK)，一种属于激酶Tec家族的非受体酪氨酸激酶，在除T细胞外的造血细胞中广泛表达。BTK在B细胞和骨髓细胞中分别通过B细胞抗原受体(BCR)和Fcγ受体(FcγR)在信号传导中起关键作用，并且参与B细胞发育的所有方面，包括增殖、成熟、分化、凋亡和细胞迁移。在不同的癌症和自身免疫疾病中已经证实异常的BTK表达和/或活性。
在开发BTK抑制剂作为靶向血液恶性肿瘤以及慢性炎性疾病的治疗剂方面已经取得了显著的进展。事实上，第一代BTK抑制剂依鲁替尼(PCI-32765，Imbruvica)已成功治疗B细胞恶性肿瘤，并被批准用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)和
Figure BDA0004196157260000011
巨球蛋白血症(WM)。然而，在高达30％的依鲁替尼患者中发生治疗中断，这导致不良的临床结果。尽管提供更大的BTK选择性的第二代BTK抑制剂，例如阿卡替尼(acalabrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)和替拉鲁替尼(tirabrutinib)，可以限制脱靶毒性，但它们都是不可逆的BTK抑制剂。所述化合物与BTK的ATP结合位点中的半胱氨酸-481共价且不可逆地反应，因此没有克服在30％的持续超过12个月治疗后的患者中发生的依鲁替尼抗性的共同机制。值得注意的是，可逆的BTK抑制剂包括维卡布鲁替尼(vecabrutinib)、ARQ-531和LOXO-305，其不依赖于半胱氨酸-481与BTK相互作用，在C481S突变存在时抑制BTK活性，并且临床证据开始出现以显示它们可以克服对不可逆BTK抑制剂的抗性。另外，目前还没有批准的用于慢性自身免疫适应症的BTK靶向疗法。在自身免疫/炎症性疾病中进展缓慢可能至少部分是由于这些适应症如RA和SLE需求的严格安全性要求。因此，人们一直在努力寻找具有更好的功效和更低毒性的可逆的BTK抑制剂。
发明概述
上述化合物以及本发明所公开的活性化合物(包括式I化合物及具体化合物)或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物或其药学上可接受的盐统称为“本发明化合物”或“本公开化合物”。
本公开提供了式I的化合物:
Figure BDA0004196157260000021
或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
X1、X2和X3各自独立地为CR’或N；R’选自H、C1-6烷基、卤代基和氧代；
R1选自H、氘、3-10元杂环基、5-12元杂芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-O-、C3-10环烯基、3-10元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤代基、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-NH(C1-6烷基)2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-、-C1-6烷基-OH、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基和任选被氧代取代的3-6元杂环基；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2或-5-6元杂芳基-Y-R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、C1-6烷氧基和C1-6烷基；
Y选自O、S、-(CH2)m-NH-C(O)-、-(CH2)m-NH-S(O)n-、-(CH2)m-N(C1-6烷基)-C(O)-、-(CH2)m-N(C1-6烷基)-S(O)n-、-(CH2)m-C(O)-NH-、-(CH2)m-S(O)n-NH-、-(CH2)m-C(O)-N(C1-6烷基)-和-(CH2)m-S(O)n-N(C1-6烷基)-；
R2是C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基、-OH、-SH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2和-NHC(O)C1-6烷基；
m是0或1；且
n是1或2。
上述化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物、或药学上可接受的盐以及本发明上下文中公开的并被上述化合物的范围覆盖的活性化合物统称为“本发明的化合物”。
本公开还提供了用作药物的本发明的化合物。
本公开还提供了用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍的本发明化合物。
本公开还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和任选的药学上可接受的载体。
本公开还提供了用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍的药盒，其包含本发明的药物组合物和使用说明书。
本公开还提供了本发明化合物用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍的用途。
本公开还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍的药物中的用途。
本公开还提供了体内或体外抑制BTK活性的方法，所述方法包括使有效量的本发明化合物与BTK接触。
本公开还提供治疗或预防BTK相关疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物。
本公开还提供了组合，其包含本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂。
本公开还提供了制备本发明化合物的方法，以及用于制备本发明化合物的中间体。
发明详述
本公开的实施方案
实施方案1.式I的化合物:
Figure BDA0004196157260000031
或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
X1、X2和X3各自独立地为CR’或N；R’选自H、C1-6烷基、卤代基和氧代；
R1选自H、氘、3-10元杂环基、5-12元杂芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-O-、C3-10环烯基、3-10元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤代基、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-NH(C1-6烷基)2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-、-C1-6烷基-OH、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基和3-6元杂环基，其任选地被氧代取代；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2或-5-6元杂芳基-Y-R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、C1-6烷氧基和C1-6烷基；
Y选自O、S、-(CH2)m-NH-C(O)-、-(CH2)m-NH-S(O)n-、-(CH2)m-N(C1-6烷基)-C(O)-、-(CH2)m-N(C1-6烷基)-S(O)n-、-(CH2)m-C(O)-NH-、-(CH2)m-S(O)n-NH-、-(CH2)m-C(O)-N(C1-6烷基)-和-(CH2)m-S(O)n-N(C1-6烷基)-；
R2是C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基、-OH、-SH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2和-NHC(O)C1-6烷基；
m是0或1；且
n是1或2。
实施方案2.实施方案1的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中X1和X3各自独立地为CR’或N；R’选自H、C1-6烷基、卤代基和氧代。
实施方案3.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中X2是CH。
实施方案4.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Y选自O、S、-(CH2)m-NH-C(O)-或-(CH2)m-C(O)-NH-。
实施方案5.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是C6-10芳基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基、-OH、-CN和-NH2的取代基取代。
实施方案6.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
X1和X3各自独立地为CR’或N；R’选自H、C1-6烷基、卤代基和氧代；
X2是CH；
R1选自H、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-、3-8元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、-OH、-CN和-NH2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-、-C1-6烷基-OH、C3-6环烷基和C3-6卤代环烷基；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2或-5-6元杂芳基-Y-R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤代基、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基取代；
Y选自O、S、-(CH2)m-NH-C(O)-和-(CH2)m-C(O)-NH-；
R2是C6-10芳基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基、-OH、-CN和-NH2的取代基取代；
m是0或1。
实施方案7.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中X1是CR’或N；R’是H或卤代基。
实施方案8.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中X3选自CH、C(＝O)和N。
实施方案9.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
X1是CR’或N；R’是H或卤代基；
X2是CH；
X3选自CH、C(＝O)或N；
R1选自H、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-、3-8元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、-OH、-CN和-NH2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-和-C1-6烷基-OH；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2或-5-6元杂芳基-Y-R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤代基取代；
Y选自O、S、-(CH2)m-NH-C(O)-和-(CH2)m-C(O)-NH-；
R2是C6-10芳基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基、-OH、-CN和-NH2的取代基取代；且
m是0或1。
实施方案10.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
R1选自H、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-、3-8元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自卤代基、-OH和-CN的取代基取代；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-OH；
优选地，R1选自H、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-、3-8元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自卤代基的取代基取代；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-OH。
实施方案11.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Ar是-C6-10芳基-Y-R2，其中所述芳基任选地被一个或多卤代基取代。
实施方案12.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Ar是-5-6元杂芳基-Y-R2，其中所述杂芳基任选地被一个或多卤代基取代。
实施方案13.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是C6-10芳基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基和-OH的取代基取代。
实施方案14.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基和-OH的取代基取代。
实施方案15.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是苯基，其任选被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基和-OH的取代基取代。
实施方案16.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是苯基或6-元杂芳基，其任选地被1或2个选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基和-OH。
实施方案17.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是苯基，其任选地被1或2个选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基和-OH。
实施方案18.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是苯基，其任选地被1或2个选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基和卤代基。
实施方案19.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Y选自O、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-和-C(O)-NH-。
实施方案20.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Y是O。
实施方案21.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Y是-CH2-NH-C(O)-。
实施方案22.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中X3是N。
实施方案23.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
X1是CR’或N；R’是H或卤代基；
X2是CH；
X3是N；
R1选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-、C6-10芳基和N(C1-6烷基)2，其中烷基任选地被一个或多个卤代基、-OH和-CN取代；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2，其中各所述C6-10芳基任选地被一个卤代基取代；
Y是-CH2-NH-C(O)-；且
R2是C6-10芳基，其被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和卤代基的取代基取代。
实施方案24.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中X1是CH。
实施方案25.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中X3是N。
实施方案26.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Ar是苯基-Y-R2，其中所述苯基任选地被一个卤代基取代。
实施方案27.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
Ar是
Figure BDA0004196157260000071
其中R3是H或卤代基。
实施方案28.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Ar是
Figure BDA0004196157260000072
其中R3是H或卤代基。
实施方案29.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Ar是苯基-Y-R2。
实施方案30.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是2-甲氧基-苯基或2-甲氧基-5-氟-苯基。
实施方案31.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1选自4-6元杂环基、5-10元杂芳基、C5-6环烷基、C3-6环烷基-O-和苯基，其各自任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
实施方案32.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1选自5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
实施方案33.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1是任选地被一个或多个卤代基取代的N(C1-6烷基)2；优选地，R1是被一个或多个卤代基取代的(C1-6烷基)2；更优选地，R1是
Figure BDA0004196157260000081
实施方案34.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1选自5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
实施方案35.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1选自5元杂芳基，其任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
实施方案36.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1选自6元杂芳基，其任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
实施方案37.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1是吡啶基，其任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
实施方案38.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中卤代基是F或Cl，优选为F。
实施方案39.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中C1-6卤代烷基是CF3。
实施方案40.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1是吡啶基，其任选地被一个或两个选自-OH、甲基、F、OMe和CF3的取代基取代。
实施方案41.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1是吡啶-4-基，其在2-位被C1-6烷基取代且任选地进一步在3-位被选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
实施方案42.前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
R1选自:
Figure BDA0004196157260000091
进一步优选地，R1选自:
Figure BDA0004196157260000092
Figure BDA0004196157260000101
Figure BDA0004196157260000102
和H。实施方案43.实施方案1的化合物，其选自:
Figure BDA0004196157260000111
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Figure BDA0004196157260000121
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Figure BDA0004196157260000131
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Figure BDA0004196157260000141
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Figure BDA0004196157260000151
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Figure BDA0004196157260000171
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Figure BDA0004196157260000181
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Figure BDA0004196157260000191
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Figure BDA0004196157260000201
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Figure BDA0004196157260000211
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Figure BDA0004196157260000221
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Figure BDA0004196157260000231
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Figure BDA0004196157260000241
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Figure BDA0004196157260000251
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Figure BDA0004196157260000261
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Figure BDA0004196157260000281
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Figure BDA0004196157260000291
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Figure BDA0004196157260000301
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Figure BDA0004196157260000311
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Figure BDA0004196157260000321
或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐。
实施方案44.实施方案1-43中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其用作药物。
实施方案45.实施方案1-43中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍；
优选地，所述疾病或障碍选自肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病和神经病学病症、优选血液恶性肿瘤、更优选B细胞恶性肿瘤、进一步更优选地，白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤；
更优选地，所述疾病或障碍选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病、慢性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤(MM)；类风湿性关节炎、单关节性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和脊椎炎；哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、气肿、肺炎、支气管扩张、肺型氧中毒和慢性肺炎性疾病；***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重症肌无力、银屑病、炎症性肠病(IBD)和特发性血小板减少性紫癜；移植物抗宿主病(GVHD)和同种异体移植排斥。
实施方案46.药物组合物，其包含实施方案1-43中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体。
实施方案47.实施方案1-43中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍的药物中的用途；
优选地，所述疾病或障碍选自肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病和神经病学病症、优选血液恶性肿瘤、更优选B细胞恶性肿瘤、进一步更优选地选自白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤；
更优选地，所述疾病或障碍选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病、慢性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤(MM)；类风湿性关节炎、单关节性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和脊椎炎；哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、气肿、肺炎、支气管扩张、肺型氧中毒和慢性肺炎性疾病；***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重症肌无力、银屑病、炎症性肠病(IBD)和特发性血小板减少性紫癜；移植物抗宿主病(GVHD)和同种异体移植排斥。
实施方案48.体内或体外抑制BTK的方法，所述方法包括使有效量的实施方案1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与BTK接触。
实施方案49.治疗或预防BTK相关疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的实施方案1-43中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐；
优选地，所述疾病或障碍选自肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病和神经病学病症、优选血液恶性肿瘤、更优选B细胞恶性肿瘤、进一步更优选地，白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤；
更优选地，所述疾病或障碍选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病、慢性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤(MM)；类风湿性关节炎、单关节性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和脊椎炎；哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、气肿、肺炎、支气管扩张、肺型氧中毒和慢性肺炎性疾病；***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重症肌无力、银屑病、炎症性肠病(IBD)和特发性血小板减少性紫癜；移植物抗宿主病(GVHD)和同种异体移植排斥。
实施方案50.组合，其包含实施方案1-43中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂优选为抗肿瘤药，例如放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或靶向治疗剂。
实施方案51.化合物，其选自:
Figure BDA0004196157260000351
其中P1是氨基-保护基团、优选对甲氧基苄基，且P2是羟基-保护基团、优选甲氧基甲基。
实施方案52.化合物，其选自:
Figure BDA0004196157260000352
其中所述PMB为对甲氧基苄基，且MOM为甲氧基甲基。
定义
本公开中所用的下列词语、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。
如本文所用，单数形式和“该”、“所述”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。
不处在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接点。例如，C3-8环烷基-O-通过氧与分子的其余部分连接。
本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，其具有1-18个碳原子(C1-18)、优选1-10个碳原子(C1-10)、优选1-6个碳原子(C1-6)、且更优选1-4个碳原子(C1-4)或1-3个碳原子(C1-3)。例如，“C1-6烷基”表示所述具有1-6(1、2、3、4、5或6)个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的术语“烯基”是指直链或支链的不饱和烃基，其含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键(C＝C)，且具有2-10个碳原子(C2-10)、优选2-6个碳原子(C2-6)、更优选2-4个碳原子(C2-4)。例如，“C2-6烯基”表示所述具有2-6(2、3、4、5或6)个碳原子的烯基，其优选具有1或2个碳碳双键；“C2-4烯基”表示所述具有2-4个碳原子的烯基，其优选具有1个碳碳双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。烯基的连接点可以在双键上，也可以不在双键上。
本文所用的术语“炔基”是指直链或支链的不饱和烃基，其含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)，且具有2-10个碳原子(C2-10)、优选2-6个碳原子(C2-6)、更优选2-4个碳原子(C2-4)。例如，“C2-6炔基”表示所述具有2-6(2、3、4、5或6)个碳原子的炔基，其优选具有1或2个碳碳三键；“C2-4炔基”表示所述具有2-4个碳原子的炔基，其优选具有1个碳碳三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的连接点可以在三键上，也可以不在三键上。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯，最优选氟。
术语“卤代烷基”或被卤素取代的烷基在本文中可互换使用，是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中两个或更多个、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代，其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代，其中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CH3等。优选卤代烷基是C1-6三氟烷基、更优选-CF3。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基的实例包括但不限于C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，包括它们的异构体。优选烷氧基是甲氧基。
本文可互换使用的术语“卤代烷氧基”或被卤素取代的烷氧基是指本文定义的烷氧基，其中一个或多个，例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子代替，并且当多于一个氢原子被卤素原子代替时，卤原子可以彼此相同或不同。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟烷氧基、优选C1-6三氟烷氧基、更优选
Figure BDA0004196157260000361
本文所用的术语“环烷基”是指具有3-10个环碳原子(C3-10)如3-8个环碳原子(C3-8)、3-7个环碳原子(C3-7)、3-6个环碳原子(C3-6)或5-6个环碳原子(C5-6)的饱和环烃基，其可以具有一个或多个环，例如1或2个环。“环烷基”可以包括稠环、桥环或螺环。例如，所述环烷基是单环环烷基，优选单环C3-8环烷基，优选单环C3-6环烷基，更优选单环C5-6环烷基。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。例如，所述环烷基是二环环烷基，优选二环C5-C10环烷基。二环环烷基的实例包括，但不限于二环[4.1.0]庚基、二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.2]壬基、螺[3.3]庚基、螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基和螺[4.5]癸基。优选地，所述环烷基是单环C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本文所用术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的非芳族不饱和环状烃基，其具有3-10个环碳原子(C3-10)，如3-8个环碳原子(C3-8)、3-7个环碳原子(C3-7)、3-6个环碳原子(C3-6)或5-6个环碳原子(C5-6)，其可具有一个或多个环，例如1或2个环。例如，所述环烯基是单环环烯基。单环环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基。
本文所用的术语“杂环基”是指具有3-10个环原子(3-10元)，如3-8个环原子(3-8元)、5-7个环原子(5-7元)、3-6个环原子(3-6元)、4-6个环原子(4-6元)或5-6个环原子(5-6元)的饱和或部分不饱和的环，其中一个或多个如1、2或3个、优选1或2个环原子是独立选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳，并且具有一个或多个，例如1、2或3个，优选1或2个环，其中N或S杂原子任选被氧化成各种氧化态。杂环基的连接点可以在N杂原子或碳原子上。杂环基的环还包括稠环、桥环或螺环。杂环基的环可以是饱和的或含有一个或多个，例如一个或两个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是如本文定义的杂芳基。例如，“3-8元杂环基”是指具有3-8个环原子并含有1、2或3个、优选1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的杂环基，优选饱和的单环3-8元杂环基。例如，“4-6元杂环基”是指具有4-6个环原子并含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环基，优选为饱和的单环4-6元杂环基，如饱和的单环4、5或6元杂环基。杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁-1-基、氮杂环丁-2-基、氮杂环丁-3-基)、硫杂环丁烷基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)、氧代吡咯烷基(例如2-氧代吡咯烷-1-基)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)、二氧戊环基、咪唑烷基、吗啉基(例如吗啉代(即吗啉-1-基)、吗啉-2-基、吗啉-3-基)、硫代吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基)、二氢吡喃基、四氢吡喃基(例如，四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基)、六氢噻喃基、六氢嘧啶基和氧杂氮杂环己基。优选地，所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或四氢吡喃基，如氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉代。
本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个稠环组成的具有6-14个碳原子(C6-14)、优选6-10个碳原子(C6-10)的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、菲基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基和萘基、更优选苯基。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有5-12个环原子(5-12元)、如5-10个环原子(5-10元)、8-12个环原子(8-12元)、5-8个环原子(5-8元)、5-7个环原子(5-7元)、5-6个环原子(5-6元)、5个环原子(5元)或6个环原子(6元)的单环、二环或三环环***，其中至少一个环是5或6元芳环，其中一个或多个、例如1、2或3个、优选1或2个环原子为独立选自N、O和S的杂原子，且其余环原子为碳，并且其中N或S杂原子任选被氧化成各种氧化态。例如，杂芳基是:
-5-6元单环杂芳基，即，具有5或6个环原子(5或6元)的单环芳族烃基，其中一个或多个、例如1、2或3、优选1或2个环原子为独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，且其余环原子为碳；优选具有6个环原子(6元)的单环芳族烃基，其中1、2或3个、优选1或2个环原子为独立地选自N、O和S、优选N的杂原子；
或
-8-12元二环杂芳基，即，具有8、9、10、11或12个环原子(8、9、10、11或12元)的二环芳族烃基，其中一个或多个、例如1、2、3或4、优选1、2或3个环原子为独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，且其余环原子为碳，其中至少一个环是芳族的。
杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基)、吡啶基N-氧化物、吡嗪基(例如，吡嗪-2-基、吡嗪-3-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3-基、哒嗪-4-基)、吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基)、咪唑基(例如，咪唑-1-基、咪唑-5-基、咪唑-3-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基)、噁唑基、异噁唑基(例如，异噁唑-4-基)、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、***基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基)、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡咯基、***并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、四唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基或吲哚基。优选地，所述杂芳基是吡唑基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基、更优选吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基或吡嗪-3-基。
本文所用的术语“氧代”是指基团＝O。
当本文的结构含有“(R)”和/或“(S)”时，它是指由“(R)”或“(S)”标记的化合物的手性中心是R-构型或S-构型的单一构型。例如，本公开的化合物具有至少60％ee(例如，60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％ee(对映体过量)，或那些枚举值之间的任何值)的对映体纯度，或具有至少60％de(非对映体过量)(例如，60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％de，或那些枚举值之间的任何值)的非对映体纯度。
当本文化合物的结构标记为“异构体”时，其是指该化合物是单独的立体异构体，但是该化合物的绝对构型或相对构型是任意指定的或未指定的。
当本文化合物的结构标记为“顺式或反式”时，其是指该化合物是单独的立体异构体，但是该化合物的构型被任意指定为顺式或反式。
当本文化合物的结构标记为“顺式”或“反式”时，其是指该化合物是单独的立体异构体，该化合物的相对构型如所示是顺式或反式，但对构型未确定。
当本文化合物的结构含有由波浪线
Figure BDA0004196157260000391
表示的键时，其是指所述化合物的任何比例的异构体的混合物。
当基团的键上携带一个波浪线
Figure BDA0004196157260000392
时，波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。
本文所用的术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被一个或多个……取代”包括本文定义的“未被取代”和“被1、2、3或更多个取代”。本领域技术人员理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代或取代模式。
本文所用的术语“取代”或“被……取代”表示给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个独立地选自所指明的取代基组的取代基替代，条件是不超过该给定原子的正常化合价。术语“被一个或多个……取代”表示给定原子或基团上的一个或多个(例如1、2、3或4、优选1或2个)氢被一个或多个(例如1、2、3或4、优选1或2个)独立地选自所指明的取代基组的取代基替代，条件是不超过该指定原子的正常化合价。当取代基是氧代基(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被替换。只有当各取代基和/或各变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳固(robust)，以至于能从反应混合物中被分离出来。
本领域技术人员理解的是，一些本文公开的化合物可以包含一个或多个手性中心或环，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本公开的范围内。本领域技术人员还应理解，本公开包括本文公开的化合物的所有单独的立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体、或顺式-或反式-异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及，在合适的情况下，其单独的互变异构形式。
异构体的外消旋物或其他混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(例如，参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于：本文公开的化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及本文公开的化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”还包括带有酸性基团的本发明的化合物与药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的合成方法。
术语“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固态下捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是乙醇时，形成的溶剂化物是乙醇化物。
术语“氘代”基团是指其中一个或多个，例如1、2或3个氢原子被其同位素氘(D)取代的基团。
术语“保护基团”是指，当化合物上的其它官能团反应时，通常用于阻断或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基团”是与氨基连接的阻断或保护化合物中氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基团包括对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、三苯甲基(Trt)、乙酰基、三氟乙酰基、苯二甲酰亚氨基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基团”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的羟基保护基团包括甲氧基甲基、苄基、苄氧基甲基、甲基、三芳基甲基、乙酰基、三烷基硅基、二烷基苯基硅基、苯甲酰基和四氢吡喃基。关于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第5版，Wiley，New York，2014。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种的活性剂的混合或组合产生的产物，并且包括活性剂的固定和非固定组合，例如，药盒或药物组合物。术语“固定组合”是指活性剂、例如本公开的和另外的活性剂以单一实体或剂量的形式同时施用于个体。术语“非固定组合”是指活性剂、例如本公开的和另外的活性剂作为分开的实体同时、并行或无特定时间限制地依次施用于有需要的患者，其中这样的施用在患者体内提供了有效水平的化合物。
术语“治疗”或“处置”疾病是指给患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状的个体施用一种或多种药物物质、尤其是本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或障碍、所述疾病或障碍的症状。在一些实施方案中，所述疾病是BTK相关疾病或障碍，如对BTK的抑制响应的疾病或障碍、优选癌症。
术语“预防”疾病是指给具有易患所述疾病或障碍的体质的个体或者具有罹患所述疾病或障碍的风险的个体施用一种或多种药物物质、尤其是本文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用以防止或减慢所述个体发生所述疾病或障碍。在一些实施方案中，所述疾病是BTK相关疾病或障碍，如对BTK的抑制响应的疾病或障碍、优选癌症。
本文所用的术语“有效量”是指能有效地如上文所定义“治疗”或“预防”个体BTK相关疾病或障碍、如对BTK的抑制响应的疾病或障碍的本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量。有效量可引起前面定义的“治疗”或“处置”或“预防”中所述个体的任何可见的或可检测的变化。例如，在癌症的情况下，有效量能减少癌或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的浸润，包括例如，肿瘤向软组织和骨的扩散；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者上述效果的组合。有效量可以是足以减少BTK相关疾病或障碍的症状的量。术语“有效量”还可以指有效抑制个体BTK活性的本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量。
术语“抑制”表示生物活性或过程的基线活性的降低。“BTK抑制”是指相对于不存在本发明化合物或其药学上可接受的盐时的BTK活性，作为对存在本发明化合物或其药学上可接受的盐的直接或间接应答的BTK活性的降低。活性的降低可能是由于本发明化合物或其药学上可接受的盐与BTK的直接相互作用，或者是由于本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它因素的相互作用，所述其它因素反过来影响BTK活性。例如，本文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐的存在可通过直接结合BTK、通过直接或间接引起另一种因子降低BTK活性、或通过直接或间接降低细胞或生物体中存在的BTK的量来降低BTK活性。
本文使用的术语“个体”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。在一些实施方案中，个体是人。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。在一些实施方案中，所述个体是人。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，个体是未用BTK抑制剂治疗的。在本文所述的任何方法或用途的其它实施方案中，个体不是未用BTK抑制剂治疗的。
术语“药学上可接受的”是指该术语后面限定的物质可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的，在生物学上或其它方面没有不希望的性质，尤其是对于人药用而言。
术语“约”在本文中用于指近似地、在其范围内、粗略地或在其周围。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过将边界扩展到所给出的数值以上或以下来修饰该范围。通常，术语“约”在本文中用于修饰数值高于或低于所述值20％的变化。
术语“肿瘤”在本文中是指特征为不受控制或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长的能力的细胞障碍。术语“肿瘤”包括但不限于血液恶性肿瘤和实体肿瘤，优选为B细胞恶性肿瘤。术语“肿瘤”包括但不限于白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。肿瘤的非限制性实例为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病、慢性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤(MM)。术语“肿瘤”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的癌症。术语“肿瘤”还包括原发性肿瘤、转移性肿瘤、复发性肿瘤和难治性肿瘤。
术语“自身免疫性疾病”在本文指由身体对自身抗原的免疫应答引起的对个体自身组织或器官的损伤所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的实例包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性鼻炎、***性红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎症性肠病(IBD)、哮喘、特发性血小板减少性紫癜和骨髓增生性疾病、如骨髓纤维化、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PV后/ET后骨髓纤维化)。
术语“炎性疾病”或“炎性障碍”是指导致炎症、尤其是由于嗜中性粒细胞的趋化性引起的炎症的病理状态。炎性疾病的非限制性实例包括慢性炎症、自身免疫性糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节病症、多发性硬化(MS)、哮喘、***性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、贝切特病、银屑病、慢性肺炎性疾病、同种异体移植物排斥、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)。
本文的所有数值范围应理解为公开了该范围内的每个和所有值以及该范围内的每个和所有值子集，而不管它们是否另外具体公开。例如，当提及任何数值范围时，应当认为其是指数值范围中的每一个数值，例如，数值范围中的每一个整数。本公开包括落入这些范围内的所有值、所有较小的范围和该范围的上限或下限。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
药物组合物和施用
本发明的化合物(例如本文实施例中的任何化合物)单独或与一种或多种另外的活性剂组合可以配制成药物组合物。药物组合物包括:(a)有效量的本发明的化合物；(b)药学上可接受的赋形剂(例如，一种或多种药学上可接受的载体)；和任选的(c)至少一种另外的活性剂。
药学上可接受的赋形剂是指与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能稳定活性成分)且对所治疗的个体无害的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂公开于本领域的标准参考书(例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)中，包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的良好外观或有助于药物产品(即药剂)的制造。
本发明的化合物可以以各种已知的方式、例如口服、肠胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注。
本发明的化合物可以以任何方便的制剂施用，例如片剂、粉末、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和另外的活性剂。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明的药物化合物的有效量将在约0.01至100mg/kg患者体重/天、或者约0.1至20mg/kg患者体重/天的范围，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，例如片剂和胶囊，含有约0.1至约1000mg的本发明的化合物。
适应证和治疗方法
本公开涉及治疗或预防BTK相关疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍。
优选地，如本文使用的BTK相关疾病或障碍选自肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病和神经病学障碍。
所述肿瘤是血液恶性肿瘤或实体瘤。更优选地所述肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
BTK相关疾病或障碍的非限制性实例包括:
1.肿瘤(BTK-相关肿瘤):血液恶性肿瘤、实体瘤、优选B细胞恶性肿瘤
1.1血液恶性肿瘤(例如，为BTK-相关肿瘤的血液恶性肿瘤)选自白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病、慢性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤(MM)。
本文所用的肿瘤还包括血液恶性肿瘤中的转化。血液恶性肿瘤中转化的非限制性实例包括Richter转化、幼淋巴细胞转化(例如CLL的幼淋巴细胞转化)、转化的非霍奇金淋巴瘤和母细胞样淋巴瘤(blastoid lymphoma)(例如母细胞变异型套细胞淋巴瘤)。
1.2实体瘤(例如，为BTK-相关肿瘤的实体瘤)。实体瘤的实例包括例如骨癌、骨转移、乳腺癌、胃食管癌、胰腺癌、卵巢癌、***、***癌、肺癌、结肠癌、子宫癌、肝细胞癌、头颈癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、结肠直肠癌、肾癌、皮肤癌、脑肿瘤、甲状腺癌和神经胶质瘤。参见，例如，Campbell等人，Journal of ClinicalMedicine,2018,7(4):62和Zucha等，Journal of Clinical Medicine,2018,7(4):62中描述的方法，上述每一篇文献都通过引用整体结合到本文中。
1.3B细胞恶性肿瘤包括B-细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或B-细胞白血病。B细胞恶性肿瘤的实例还包括霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B-细胞幼淋巴细胞白血病、前体B-成淋巴细胞性白血病或多毛细胞白血病。
2.其他BTK-相关疾病(包括炎性疾病和自身免疫性疾病):
2.1.关节炎疾病、如类风湿性关节炎、单关节性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；
2.2.感染性疾病、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症和中毒性休克综合征；
2.3.败血症、创伤或出血继发的多器官损伤综合征；眼科疾病，例如过敏性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和甲状腺相关眼病；嗜酸性肉芽肿；
2.4.肺或呼吸***疾病如哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺炎(例如，慢性阻塞性肺疾病)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、气肿、肺炎、支气管扩张、肺型氧中毒和慢性肺炎性疾病；
2.5.心肌、脑或四肢的再灌注损伤；
2.6.纤维变性，例如囊性纤维化；瘢痕疙瘩形成或瘢痕组织形成；动脉粥样硬化；
2.7.自身免疫性疾病，其包括但不限于***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性鼻炎、红斑狼疮、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎症性肠病(IBD)、哮喘、特发性血小板减少性紫癜和骨髓增生性疾病，如骨髓纤维化、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PV/ET后骨髓纤维化)；
2.8.一些形式的糖尿病和雷诺综合征；
2.9.移植排斥疾病，如移植物抗宿主病(GVHD)和同种异体移植排斥；
2.10.慢性肾小球肾炎；炎症性肠病、如炎症性肠病(CIBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；
2.11.炎性皮肤病，如接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病或荨麻疹；感染引起的发热和肌痛；
2.12.中枢或外周神经***炎性疾病，例如脑膜炎、脑炎和由轻微创伤引起的脑或脊髓损伤；
2.13.干燥综合征；
2.14.涉及白细胞渗出的疾病；
2.15.酒精性肝炎；
2.16.细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病；低血容量性休克；I型糖尿病；急性和迟发型超敏反应；由白细胞引起的疾病状态；
2.17.恶液质和转移；热损伤；粒细胞输血相关综合征；和细胞因子诱导的毒性；
2.18.贝赫切特病。
3.对其它BTK相关治疗具有抗性的疾病:
对其他BTK相关治疗具有抗性的疾病包括具有BTK抑制剂抗性突变的肿瘤(例如，其导致对第一BTK抑制剂的抗性增加，例如，在氨基酸位置481处的取代，例如，C481S、C481T、C481R、C481G，和/或一种或多种BTK抑制剂抗性突变)。
本发明的化合物用于治疗或预防对其它BTK相关治疗具有抗性的疾病，其通过联合给药或作为对现有药物治疗(例如，所述其它BTK激酶抑制剂；例如，第一和/或第二BTK激酶抑制剂)的后续或附加(例如，随访)疗法。在一些实施方案中，第一或第二BTK激酶抑制剂可选自:依鲁替尼、PRN1008、PRN473、ABBV-105、AC0058、阿卡替尼、泽布替尼、spebrutinib、poseltinib、埃沃布替尼(evobrutinib)、M7583、替拉鲁替尼、CG'806、ARQ 531、BIIB068、维卡布鲁替尼、AS871、CB 1763、CB988、GDC-0853、RN486、达沙替尼、GNE-504、GNE-309、BCB-311、BTK Max、CT-1530、CGI-1746、CGI-560、LFM Al3、TP-0158、dtrmwxhs-12、CNX-774和LOU064。在一些实施方案中，第一或第二BTK激酶抑制剂是共价抑制剂。BTK激酶的示例性共价抑制剂包括但不限于依鲁替尼、PRN1008、PRN473、ABBV-105、AC0058、阿卡替尼、泽布替尼、spebrutinib、poseltinib、埃沃布替尼、M7583和替拉鲁替尼。在一些实施方案中，第一或第二BTK激酶抑制剂是非共价抑制剂。BTK激酶的示例性非共价抑制剂包括但不限于CG'806、ARQ 531、BIIB068、维卡布鲁替尼、AS871、CB 1763、CB988、GDC-0853、RN486和达沙替尼。
药物组合
本发明的化合物可以与另外的活性剂组合用于治疗BTK相关疾病或障碍。另外的活性剂可以与本发明的化合物分开施用，或者可以与本发明的化合物一起包含在根据本发明的药物组合物中，例如固定组合产品。在一些实施方案中，所述另外的活性剂是已知或发现有效治疗BTK相关疾病或障碍的那些，如另一种BTK抑制剂，或拮抗与所述特定疾病相关的另外靶标的化合物。该组合可以用于增加本发明的化合物的功效、减少一种或多种副作用、或减少所需剂量。
在一些实施方案中，本发明的化合物与抗肿瘤剂组合施用。抗肿瘤剂包括但不限于：放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、靶向治疗剂。
通用合成方法
制备具有A-1和A-2所示通用结构的1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺类似物的通 用合成方法(流程1)
基于文献中类似化合物的合成(WO 2017042100)，由市售原料2,4,6-三氯吡啶合成A-1-1，随后溴化，随后脱保护得到中间体A-1-2。用肼处理A-1-2得到相应的环化化合物A-1-3，其在与其区域异构体A-1-4b分离后转化为关键中间体化合物A-1-4a。在关键中间体A-1-4a 4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺上的两个氯基上进行选择性和连续的铃木反应，然后进行官能团转化的多个步骤，得到具有A-1的通式结构的目标化合物。或者，化合物A-1-1可在羧化、酰胺形成和脱保护后转化为中间体A-2-2。在闭环和保护后，A-2-2然后转化成关键中间体A-2-4a。在用相应的胺处理A-2-4a，然后进行铃木反应之后，可以得到具有A-2所示通式结构的4-氮类似物
流程1
Figure BDA0004196157260000461
其中Ra是是通过C与环连接的R1，且Rb是通过N或O与环连接的R1；P1或P2是保护基团；R1和Ar如本文中式I所定义。
制备具有B-1和B-2所示通式结构的1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺类似物的通 用合成方法(流程2)
流程2
Figure BDA0004196157260000471
其中Ra是通过C与环连接的R1，且Rb是通过N或O与环连接的R1；P1或P2是保护基团；R1和Ar如本文中式I所定义。
如途径1中所述，中间体B-1-1可按照WO2010059658中公开的两步方法(但作了修改)从商业可得的4-溴-2,6-二氟苄腈获得。保护后甲酰化得到化合物B-1-2，然后将其从其区域异构体B-1-3b分离后转化为化合物B-1-3a。B-1-3a及其去保护形式B-1-3c作为关键中间体，可以分别用作按照多步顺序制备的B-1或B-2表示的目标化合物的起点。
或者，在一些情况下也使用途径2。按照US20180127370和WO2004065367中公开的改进方法，将市售的5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯转化为5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，随后将其在还原步骤后转化为化合物3-氨基-5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯。随后的闭环反应得到关键中间体B-1-6，其在许多成键和官能团转变步骤之后转变为关键中间体B-1-9。用关键中间体B-1-9，制备由B-1表示的目标化合物。
本公开所述的各个实施方案以及各个实施方案中的特征应当被理解为可以以任何方式进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案均包括在本公开的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出了这些相互组合而得到的方案一样，除非上下文清楚地显示并非如此。
以法律允许的程度将本文引用或提及的全部专利、专利申请、公开物和其它文献的全部内容引入本为作为参考。对这些参考文献进行的讨论仅意在概述其中的主张。未承认任何所述的专利、专利申请、公开物或文献、或其任何部分是相关的材料或现有技术。特别保留质疑任何关于所述的专利、专利申请、公开物和其它文献为作为相关的材料或现有技术的主张的准确性和相关性的权利。
实施例
下述实施例仅旨在阐示本发明，而不应以任何方式视为对本发明的限制。
除非另有说明，否则温度的单位为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。所有MS(质谱)数据均由Agilent 6120B；Shimadzu LCMS2010测得。1H-NMR谱采用核磁共振仪器获得，在Bruker AVANCE NEO 400MHz操作。在表示峰的多重性时，采用以下缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。所给出的耦合常数以赫兹(Hz)为单位。
本发明中使用的所有试剂和原料，除了下面制备的中间体以外，都是可商购的，或者根据现有技术制备。
除试剂以外的所有化合物的名称均由Chemdraw生成。如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
在本申请的任何结构式中，如果任何原子上存在空余化合价，该空余化合价实际上是为了简便而没有具体描绘的氢原子。
除非另有说明，否则如果在以下实施例中从相同色谱分离条件分离异构体，则以与洗脱它们相同的顺序命名异构体。
在以下实施例中使用下列缩写:
缩写列表
Figure BDA0004196157260000481
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Figure BDA0004196157260000491
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Figure BDA0004196157260000501
关键中间体A-1-4a的合成
Figure BDA0004196157260000502
2,4,6-三氯-3-(1,3-二噁烷-2-基)吡啶(A-1-1)的合成
步骤1:在-65℃向2,4,6-三氯吡啶(9.1g，49.8mmol)在THF(100mL)中的搅拌的混悬液中加入LDA(27.4mL，54.8mmol)，并将得到的混合液在N2下搅拌1小时，随后在该温度加入哌啶-1-甲醛(5.6mL，49.8mmol)。将该混合液在-65℃搅拌3小时。然后将该反应混合液用饱和的NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取(60mL x 3)，将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％)，得到2,4,6-三氯吡啶-3-甲醛(4.1g，收率:39.1％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:211(M+H)+，1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.09(s,1H)。
步骤2:在120℃向2,4,6-三氯吡啶-3-甲醛(4.1g，19.5mmol)和丙-1,3-二醇(2.1mL，29.2mmol)在甲苯(40mL)中的搅拌的混悬液中加入p-TSA(0.7g，3.9mmol)，并将得到的混合液在N2下搅拌3小时。冷却至室温后，将该反应混合液用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(30mL x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～10％)，得到2,4,6-三氯-3-(1,3-二噁烷-2-基)吡啶(A-1-1)(4.2g，收率:80.3％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:268(M+H)+。
5-溴-2,4,6-三氯烟碱醛(A-1-2)的合成
步骤1在-65℃向2,4,6-三氯-3-(1,3-二噁烷-2-基)吡啶(A-1-1)(4.2g，15.6mmol)和TMEDA(5.5mL，54.7mmol)在THF(40mL)中的搅拌的混悬液中加入n-BuLi(31.4mL，78.5mmol)，并将得到的混合液在N2下搅拌1小时，随后加入1,2-二溴四氟乙烷(4.1mL，31.3mmol)。将该混合液在相同的温度搅拌3小时。温至室温后，将该反应混合液用饱和的NH4Cl淬灭，并用EtOAc萃取(50mL x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶快速色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～10％)，得到3-溴-2,4,6-三氯-5-(1,3-二噁烷-2-基)吡啶(4g，收率:73.6％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:348/350(M+H)+。
步骤2:向3-溴-2,4,6-三氯-5-(1,3-二噁烷-2-基)吡啶(4.0g，11.5mmol)在THF(10mL)中的搅拌的混悬液中加入3N HCl(20mL，60mmol)，将该混合液在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应混合液用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(50mL x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～10％)，得到5-溴-2,4,6-三氯烟碱醛(A-1-2)(2.4g，收率:72％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:288(M+H)+。
7-溴-4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(A-1-3)的合成
在0℃向5-溴-2,4,6-三氯烟碱醛(2.4g，8.3mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌的混悬液中滴加水合肼(10mL)，并在室温再搅拌3小时。减压浓缩溶剂，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～10％，含10％ DCM)，得到7-溴-4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g，收率:45.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.51(s,1H),8.53(s,1H)。
7-溴-4,6-二氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(A-1-4a)的合成
在0℃在N2气氛下向7-溴-4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g，3.8mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(0.8g，5.7mmol)和PPh3(1.5g，5.6mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中滴加DIAD(1.1mL，5.6mmol)，将该混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液减压浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～10％，含10％ DCM)，得到7-溴-4,6-二氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(A-1-4a)(0.6g，收率:41.4％)，为白色固体，LC/MS(ESI)m/z:386/388/390(M+H)+和7-溴-4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(A-1-4b)(0.3g，收率:13％)，为白色固体，LC/MS(ESI)m/z:386/388/390(M+H)+。
关键中间体A-2-4a的合成
Figure BDA0004196157260000511
步骤1:在-80℃向2,4,6-三氯-3-(1,3-二噁烷-2-基)吡啶(A-1-1)(79g，294mmol)在THF(1L)中的溶液中滴加加入LDA(220mL，440mmol)，并搅拌1小时，然后将该溶液通入CO2鼓泡1小时(维持内部温度低于-70℃)。温至室温后，将该混合液用1N HCl淬灭至pH＝5，用EtOAc萃取(500mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物2,4,6-三氯-5-(1,3-二噁烷-2-基)烟酸(A-2-1)(96g，定量的)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:312/314(M+H)+。
步骤2:在-5℃向2,4,6-三氯-5-(1,3-二噁烷-2-基)烟酸(A-2-1)(39g，124.78mmol)和DMF(0.5mL，6.24mmol)在THF(400mL)中的溶液中滴加加入乙二酰氯(13mL，149.8mmol)，并将得到的混合液搅拌1小时，然后通入NH3鼓泡1小时(保持内部温度<0℃)。然后将该反应混合液温至室温，将该混合液用EtOAc(400mL)稀释，过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶快速色谱纯化(DCM中的EtOAc＝0％～10％)，得到所需产物2,4,6-三氯-5-(1,3-二噁烷-2-基)烟酰胺(30g，收率:77.2％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:311/313(M+H)+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(br,1H),8.06(br,1H),6.12(s,1H),4.19-4.16(m,2H),3.97-3.94(m,2H),2.12-2.08(m,1H),1.48-1.47(m,1H)。
步骤3:在5℃向2,4,6-三氯-5-(1,3-二噁烷-2-基)烟酰胺(30g，96.3mmol)在AcOH(400mL)中的溶液中加入HCl(200mL，2.4mol)，将该反应混合液加热至50℃达2小时。将该反应混合液冷却至室温，将该混合液用EtOAc萃取(400mL x 3)，将合并的有机相用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的EtOAc＝0％～5％)，得到2,4,6-三氯-5-甲酰基烟酰胺(A-2-2,20g，收率:81.9％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:253/255(M+H)+。
步骤4:在10℃向NaHCO3(13.3g，157.81mmol)和2,4,6-三氯-5-甲酰基烟酰胺(A-2-2,20g，78.91mmol，80％)在THF(600mL)中的溶液中滴加加入水合肼(7.2mL，118.39mmol)，将该反应混合液在相同温度再搅拌4小时。然后将该混合液用饱和的NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取(100mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的EtOAc＝0％～50％)，得到所需产物4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(A-2-3)(12g，收率:65.8％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:231/233(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.28(s,1H),8.44(s,1H),8.27(br,1H),8.09(br,1H)。
步骤5:在室温向4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(6.0g，25.97mmol)和Na2CO3(8.3g，77.91mmol)在DMF(50mL)中的溶液中滴加加入PMBCl(5.3mL，38.95mmol)，将该反应混合液加热至50℃达2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc萃取(100ml x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的EtOAc＝0％～50％)，得到所需产物4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(A-2-4a,4.2g，收率:46.1％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:351/353(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.08(br,1H),7.85(br,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),5.63(s,2H),3.74(s,3H)。
关键中间体B-1-3a的合成
Figure BDA0004196157260000531
步骤1:在0℃向苯基甲醇(99.7g，922mmol)在THF(1L)中的溶液中加入NaH(44.3g，1.1mol)，将该反应混合液在0℃在氮气气氛下搅拌30分钟，然后向该溶液中滴加在THF(1L)中的4-溴-2,6-二氟苄腈(200g，922mmol)，并再搅拌2小时。将该反应混合液用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(1L x 2)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到粗制的产物2-(苄基氧基)-4-溴-6-氟苄腈(220g，收率:78.2％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.55–7.38(m,7H),5.35(s,2H)。
步骤2:在-78℃向2-(苄基氧基)-4-溴-6-氟苄腈(220g，721.31mmol)在DCM(2L)中的溶液中滴加加入BBr3(1057mL，865.57mmol)，将该反应混合液在0℃在氮气气氛下搅拌2小时。将该反应混合液通过MeOH淬灭，在真空中浓缩，得到将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％～5％)，得到4-溴-2-氟-6-羟基苄腈(B-1-1,145g，收率:93.5％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:215(M-H)+。
步骤3:向4-溴-2-氟-6-羟基苄腈(B-1-1,145g，674.41mmol)在DCM(1.5L)中的溶液中加入DIPEA(232mL，1.35mmol)，然后在0℃滴加MOMCl(59.1g，741.85mmol)。将该反应混合液在0℃在氮气气氛下搅拌2小时。将该反应混合液用DCM(500mL x 2)萃取，将合并的有机相用H2O和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到4-溴-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(160g，收率:91.6％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:477(M-H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.45–7.43(m,1H),5.45(s,2H),3.44(s,3H)
步骤4:在-78℃向4-溴-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(160g，617.76mmol)在THF(1.6L)中的溶液中滴加加入LDA(401.5mL，803.09mmol，2M在THF中)，将该混合液在-78℃在氮气气氛下搅拌2小时，然后将DMF(117.3g，1606.18mmol)加入该混合液中，并保持内部温度低于-70℃，将该反应混合液在-78℃再搅拌1小时。将该反应混合液用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2L x 2)，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％～10％)，得到所需产物4-溴-2-氟-3-甲酰基-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(B-1-1,115g，收率:65％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:289(M-H)+。
步骤5:在0℃向4-溴-2-氟-3-甲酰基-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(115g，400.70mmol)在MeCN(1.5L)中的溶液中滴加加入N2H4.H2O(26g，400.70mmol，80％在H2O中)，将该混合液在0℃搅拌1小时，然后将该反应混合液加热至90℃达12小时。将该反应混合液用EtOAc萃取(2L x 2)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝1％～5％)，得到所需产物4-溴-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(65g，收率:57.7％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:281(M+1)+/283(M+2)+，1HNMR(400MHz,DMSO)δ14.13(s,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(s,1H),5.48(s,2H),3.47(s,3H)。
步骤6:向4-溴-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(27g，96.09mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入K2CO3(26.5g，192.17mmol)和PMBCl(17.9g，115.3mmol)，将该混合液在60℃搅拌2小时。将该反应混合液用EtOAc萃取(500mL x 2)，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％至10％)，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈B-1-3a(12g，收率:30％)和4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-2H-吲唑-7-甲腈B-1-3b(21.6g，收率:64％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:241(M+H)+
关键中间体4-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-7-甲腈(B-1-3d)的合成
Figure BDA0004196157260000541
向4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-2H-吲唑-7-甲腈(400mg，0.99mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入HCl(2mL，2mmol/mL)，将该反应混合液在55℃搅拌2小时。将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(10mL x 2)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物4-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-7-甲腈(300mg，84.9％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:358[M+1]+
关键中间体B-1-6的合成
Figure BDA0004196157260000542
步骤1:在室温向5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，20.4mmol)和K2CO3(4.0g，28.9mmol)在DMF(30mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入MeI(3.6g，25.352mmol)，将该反应混合液在60℃搅拌18小时。将该反应混合液用水稀释(200mL)，并用EtOAc萃取(100mL x3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％至10％)，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，收率:94.59％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:260(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.84(s,1H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),2.42(s,3H)。
步骤2:在0℃向搅拌的H2SO4(30mL)中分批加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，19.2mmol)。该溶液澄清后，经30分钟滴加HNO3(1.25mL，19.2mmol)，将该混合液在0℃再搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3(200mL)稀释，用EtOAc萃取(100mL x3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0至10％)，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.2g，收率:88.6％)，为苍白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:305(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),2.35(s,3H)。
步骤3:在25℃向5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2g，6.5mmol)和铁粉(2g,35.7mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌的溶液中加入HCl(0.2mL，2.400mmol)，然后加热至80℃，搅拌18小时。将该反应混合液冷却至室温，并过滤，将滤液用水(20mL)稀释，将该混合液用EtOAc萃取(30mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～50％)，得到3-氨基-5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(560mg，收率:31.0％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:275(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),4.05(s,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤4:向3-氨基-5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(300mg，1.0mmol)在HBF4(2mL，31.4mmol)中的搅拌的溶液中滴加加入NaNO2(75mg，1.0mmol，在1mL水中)。将该反应混合液在10℃搅拌30分钟，形成沉淀。将冷却的反应混合液过滤，将固体产物依次用少量H2O、MeOH和Et2O洗涤，并在高真空下干燥，得到黄色固体为400mg重氮盐。在另一个干燥烧瓶中，将18-冠-6(289mg，1.0mmol)和AcOK(200mg，2.0mmol)在高真空下预干燥1小时，并加入CHCl3(50mL)。将该混悬液在室温搅拌10分钟。然后将重氮盐少量多次在N2气氛下加入混合液中。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(15mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～25％)，得到4-溴-7-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯((B-1-6,180mg，收率:57.7％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:285(M+H)+287(M+H+2)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.76(s,1H),4.08(s,3H),3.97(s,3H)。
硼酸中间体的制备
N-{[3-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(中间体A)
Figure BDA0004196157260000551
步骤1:在0℃向氢化钠(417mg，10.44mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液中分批加入N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁基酯(756mg，3.48mmol)，将得到的混合液在0℃搅拌1小时，随后加入1-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯(900mg，3.17mmol)，将该反应混合液在相同温度再搅拌2小时。然后将该混合液用冷的饱和的NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取(40mL x 3)，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到N-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁基酯(1.6g，100％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:420/422(M+H)+。
步骤2:在0℃向N-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁基酯(1.6g，3.8mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入HCl(10mL，4mol/L在1,4-二噁烷中)，将该反应混合液在室温搅拌2小时。然后减压浓缩，得到粗产物(4-溴-3-氯苯基)甲胺盐酸盐(0.7g，收率:83.3％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:220/222(M+H)+。
步骤3:向(4-溴-3-氯苯基)甲胺盐酸盐(0.7g，3.18mmol)、5-氟-2-甲氧基苯甲酸(0.65g,3.81mmol)和HATU(1.69g，4.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入TEA(1.32mL，9.52mmol)，将该混合液在室温搅拌2小时。然后将该混合液用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(30mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％～20％)，得到所需产物N-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(0.8g，收率:67.63％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:372/374(M+H)+。
步骤4:向N-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(0.8g，2.15mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.82g，3.22mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.22mmol)和KOAc(0.42g，4.29mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。冷却至室温后，将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％～20％)，得到所需产物N-{[3-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(720mg，收率:79.91％)，为淡黄色固体。
中间体B:5-氟-2-(甲氧基-d3)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺
Figure BDA0004196157260000561
步骤1:将4-溴苯甲酸(2.0g，10mmol)在SOCl2(10mL)中的溶液在N2气氛下加热至85℃达2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，在真空下除去溶剂，得到粗制的产物4-溴苯甲酰氯(2.2g，收率:100％)，将其未经纯化地直接用于下一个步骤。
步骤2:向4-溴-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(2.2g，10mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.6g，10mmol)。将得到的混合液在65℃在N2气氛下搅拌过夜。将该反应混合液用水(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到所需产物4-溴-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(2.7g，收率:78.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:345(M+H)+。
步骤3:向4-溴-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(2.7g，7.85mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.0g，11.76mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入KOAc(1.5g，15.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.6g，0.78mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。冷却至室温后，将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～30％)，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(2.8g，收率:91％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:393(M+H)+。
中间体C:5-氟-2-(甲氧基-d3)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺
Figure BDA0004196157260000571
步骤1:在-50℃下在30分钟内向N-(4-溴苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(2.7g，8.01mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入BBr3(16mL，16mmol，1M在DCM中)。然后将该反应混合液在该温度搅拌2小时，将该混合液用NH4Cl(30mL)淬灭，用DCM萃取(30mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到所需产物N-(4-溴苄基)-5-氟-2-羟基苯甲酰胺(2.5g，收率:96.6％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:324(M+H)+。
步骤2:向N-(4-溴苄基)-5-氟-2-羟基苯甲酰胺(2.5g，7.74mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中加入K2CO3(1.6g，11.61mmol)和CD3I(1.4g，9.30mmol)。将得到的混合液在室温在N2气氛下搅拌3小时。将该混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到所需产物N-(4-溴苄基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰胺(0.8g，收率:30.4％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:341(M+H)+。
步骤3:向N-(4-溴苄基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰胺(800mg，2.35mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(716mg，2.82mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入AcOK(461mg，4.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(172mg，0.24mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至100℃达12小时。冷却至室温后，将该混合液用水(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～100％)，得到5-氟-2-(甲氧基-d3)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(900mg，收率:98.8％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:389(M+H)+。
中间体H:叔丁基二苯基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环戊-3-烯基氧基)硅烷
Figure BDA0004196157260000581
步骤1:在0℃向环戊-3-烯醇(7.1g，84.4mmol)和咪唑(11.5g，168.8mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入TBDPSCl(25.4g，92.84mmol)，并将得到的混合液在0℃搅拌2小时。将该混合液用H2O(300mL)稀释，用EtOAc萃取(100mL x 3)，然后将有机层用水和盐水洗涤，将收集的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE＝100％)，得到叔丁基(环戊-3-烯基氧基)二苯基硅烷(27.2g，收率:99.9％)，为无色油状物。
步骤2:在室温在N2下向叔丁基(环戊-3-烯基氧基)二苯基硅烷(27.2g，84.33mmol)在CCl4(270mL)中的溶液中加入Br2(4.3mL，84.33mmol)。将该混合液搅拌3小时直至原料完全消耗。将该混合液浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE＝100％)，得到叔丁基(3,4-二溴环戊基氧基)二苯基硅烷(33g，收率:80.9％)，为无色油状物。
步骤3:在0℃向叔丁基(3,4-二溴环戊基氧基)二苯基硅烷(8g，17.16mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入t-BuOK(9g，80.37mmol)，并将该反应混合液在25℃搅拌18小时。在0℃将该反应混合液用水稀释(200mL)，将该混合液用EtOAc萃取(200mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝5％)，得到(3-溴环戊-3-烯基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(3g，收率:45.4％)，为无色油状物。
步骤4:在25℃向(3-溴环戊-3-烯基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(3g，7.5mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.8g，7.8mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入Pd(dppf)Cl2(200mg，0.27mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至100℃达12小时。冷却至室温后，将该混合液用水(30mL)稀释，并用EtOAc萃取(30mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％～30％)，得到叔丁基二苯基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环戊-3-烯基氧基)硅烷(2g，收率:59.7％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dt,J＝8.0,1.8Hz,4H),7.38(ddd,J＝18.0,9.8,4.7Hz,6H),6.45–6.37(m,1H),4.56(dq,J＝6.4,4.8Hz,1H),2.70–2.44(m,4H),1.26(s,12H),1.04(s,9H)。
中间体I:
4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4,5-二氢呋喃-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的合成
Figure BDA0004196157260000591
步骤1:在-78℃向2-甲基氧杂环戊烷-3-酮(3g，29.96mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加加入LDA(18.0mL，36.0mmol)，将得到的混合液在-78℃在氮气气氛下搅拌1小时，随后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺酰基甲磺酰胺(10.70g，29.964mmol，在THF(10mL)中)，将该反应混合液在-78℃再搅拌1小时。将该混合液倾入冰冷的NH4Cl水溶液(20mL)中，用EtOAc萃取(30mL x 3)。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在石油中的EtOAc＝1％至5％)，得到所需产物三氟甲磺酸2-甲基-4,5-二氢呋喃-3-基酯(700mg，收率:10％)，为黄色油状物，可将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:233[M+1]+
步骤2:向三氟甲磺酸2-甲基-4,5-二氢呋喃-3-基酯(700mg，3.0mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(766mg，3.0mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入KOAc(591mg，6.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(110mg，0.15mmol)，将该反应混合液在85℃在氮气气氛下搅拌3小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在石油中的EtOAc＝1％至5％)，得到所需产物4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4,5-二氢呋喃-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，收率:63.1％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:211[M+1]+
中间体K:
2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环戊-2-烯酮的合成
Figure BDA0004196157260000592
步骤1:在-78℃向2-甲基环戊烷-1,3-二酮(0.93mL，8.92mmol)和DIPEA(1.8mL，10.83mmol)在Et2O(30mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入Tf2O(1.6mL，10mmol)，并将该反应混合液在-78℃在氮气气氛下搅拌1.5小时。将该反应混合液用水(40mL)稀释，将该混合液用EtOAc萃取(60mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的PE＝0％至10％)，得到三氟甲磺酸2-甲基-3-氧代环戊-1-烯基酯(1.5g，收率:69％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:245[M+1]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.92(m,2H),2.71–2.60(m,2H),1.79(m,3H)。
步骤2:在25℃向三氟甲磺酸2-甲基-3-氧代环戊-1-烯基酯(500mg，2.048mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.61mL，2.36mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入Pd(dppf)Cl2(100mg，0.14mmol)和KOAc(500mg，5.09mmol)，并将该反应混合液在100℃在氮气气氛下搅拌2小时。将该反应混合液用水(40mL)稀释，将该混合液用EtOAc萃取(60mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的PE＝0％至50％)，得到2-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环戊-2-烯-1-酮(300mg，收率:66％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:223[M+1]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.65–2.58(m,2H),2.33(dd,J＝8.6,4.1Hz,2H),1.97–1.91(m,3H),1.31(d,J＝3.3Hz,12H)。
中间体L:
5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0004196157260000601
步骤1:在N2下向丙氨酸甲酯(14.0g，135.92mmol)和丙烯酸乙酯(27.2g，271.84mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中加入TEA(27.5g，271.84mmol)。将该反应混合液加热至室温过夜。将该反应混合液用EtOAc(300mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～20％)，得到所需产物3-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)丙酸乙酯(11.0g，收率:39.87％)，为米白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:204(M+H)+
步骤2:在N2下向3-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)丙酸乙酯(11.0g，54.19mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入Boc2O(23.6g，108.38mmol)和TEA(20.2g，200mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用DCM(100mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～20％)，得到所需产物3-((叔丁氧基羰基)(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)丙酸乙酯(15.0g，收率:91.5％)，为米白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:304(M+H)+
步骤3:在N2下向3-((叔丁氧基羰基)(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)丙酸乙酯(15.0g，49.50mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中加入t-BuOK(11.1g，99mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用DCM(150mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～40％)，得到所需的混合产物5-甲基-4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙酯和2-甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(9.0g，收率:70.75％)，为米白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:258和272(M+H)+
步骤4:向5-甲基-4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙酯和2-甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(9.0g，35.02mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入浓HCl(4mL)。将该混合液在密封罐中在90℃搅拌1小时。冷却至室温后，用DCM(150mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其未经纯化地使用，得到所需的2-甲基吡咯烷-3-酮(3.45g，收率:100％)，为米白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:100(M+H)+
步骤5:在N2下向2-甲基吡咯烷-3-酮(3.45g，34.85mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入Boc2O(15.2g，69.7mmol)和DIPEA(7g，69.7mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用DCM(100mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝5％～30％)，得到所需产物2-甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(6.5g，收率:93.26％)，为米白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:200(M+H)+
步骤6:在N2下向2-甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.0g，15.08mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LiHMDS(15.08mL，2.0mmol/mL，30.16mmol)。将该反应混合液在-78℃搅拌1小时。然后加入Tf2O(5.10g，18.10mmol)，并在-78℃再搅拌2小时。将该反应混合液用DCM(100mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝5％～30％)，得到所需产物5-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(1.9g，收率:38.06％)，为米白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:332(M+H)+
步骤7:在N2下向5-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(1.9g，5.74mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.42g，0.57mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.2g，8.61mmol)和AcOK(1.1g,11.48nnol)。将该反应混合液在90℃搅拌3小时。将该反应混合液用DCM(100mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝5％～30％)，得到所需产物5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(1.3g，收率:73.30％)，为米白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:310(M+H)+
中间体M:3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0004196157260000611
步骤1:在0℃向2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(3g，18.51mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中分批加入NBS(8.23g，46.27mmol)，将得到的混合液温至室温，并搅拌过夜。然后将该混合液用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取(50mL x 3)，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～10％)，得到3,5-二溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(3g，收率:50.7％)，为黄色油状物。LC/MS:m/z:319/321/323(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),5.46(s,2H)。
步骤2:向3,5-二溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(800mg，2.50mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,133mg，0.13mmol)。将该混合液在室温搅拌3小时。然后将该混合液经硅藻土垫过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶快速色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～50％)，得到3-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(400mg，收率:66.4％)，为黄色固体。LC/MS:m/z:241/243(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝5.6Hz,1H),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),5.75(br,2H)。
步骤3:向3-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(400mg，1.66mmol)和三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.95mL，3.32mmol，3.5M在THF中)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合液中加入K2CO3(459mg，3.32mmol)和Pd(dppf)Cl2(121mg，0.17mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至80℃达12小时。冷却至室温后，将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(10mL x 3)，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～50％)，得到3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(200mg，收率:68.4％)，为黄色固体。LC/MS:m/z:177(M+H)+。
步骤4:向3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(200mg，1.14mmol)在MeCN(10mL)中的混合液中加入亚硝酸叔丁酯(0.27mL，2.27mmol)和CuBr2(363mg，2.27mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至80℃达12小时。冷却至室温后，将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(10mL x 3)，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～5％)，得到4-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(80mg，收率:29.4％)，为黄色油状物。LC/MS:m/z:240/242(M+H)+。
步骤5:向4-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(80mg，0.33mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(127mg，0.50mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合液中加入KOAc(65mg，0.67mmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)。将得到的混合液加热至100℃，并在N2气氛下搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合液过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到[3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]硼酸(80mg，收率:117.2％)，为棕色油状物，可将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS:m/z:206(M+H)+。
中间体N:4,6-二甲基嘧啶-5-基硼酸
Figure BDA0004196157260000621
在-78℃向5-溴-4,6-二甲基嘧啶(500mg，2.67mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加加入n-BuLi(1.6mL，1.6mmol/mL)，并在-78℃在氮气气氛下搅拌1小时，随后加入B(OMe)3(780mg，5.34mmol，在5ml THF中)，将该反应混合液在-78℃再搅拌1小时。将该混合液倾入冰冷NH4Cl的水溶液(20mL)中，用EtOAc萃取(20mL x 3)。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝2％-5％)，得到(4,6-二甲基嘧啶-5-基)硼酸(8mg,收率:1.97％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:153[M+1]+
表1.硼酸酯中间体的制备。硼酸酯D-G通过类似于中间体A、B、C的方法制备；中间体J通过类似于中间体I的方法制备，中间体O-U通过类似于中间体K-N的方法(有变化)制备，制备从市售原料起始
Figure BDA0004196157260000631
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Figure BDA0004196157260000641
实施例1:
4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1049-01)
Figure BDA0004196157260000642
步骤1:向7-溴-4,6-二氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2.2g、5.7mmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.1g，5.7mmol)和Na2CO3(1.2g、11.4mmol)在二噁烷(20.0mL)和H2O(4.0mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(330mg,0.3mmol)，将该混合液在60℃在N2气氛下搅拌10小时。将该反应混合液在真空中浓缩，并将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～10％)，得到所需产物7-溴-6-氯-4-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.1g，收率:46.2％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:418/420[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.85–6.79(m,3H),5.94(d,J＝5.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.06–2.87(m,2H),2.64(m,2H),2.13–2.03(m,2H)。
步骤2:向7-溴-6-氯-4-环戊烯基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.3g，0.7mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(52.4mg，0.1mmol)和TEA(0.3mL，2.2mmol)。将得到的混合液在85℃在CO(70psi)下在密封罐中搅拌过夜。冷却至室温后，减压浓缩溶剂，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的EtOAc＝0～50％)，得到6-氯-4-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(4-甲氧基-苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(240mg，收率:84.2％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:398(M+H)+。
步骤3:向6-氯-4-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(240mg，0.6mmol)在二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入2-(2-甲氧基苯基)-N-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}乙酰胺(231mg，0.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(52mg，0.1mmol)和K2CO3(250mg，1.8mmol)。然后将得到的混合液在100℃在N2气氛下搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(5mL)，并用EtOAc(10x 3mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的EtOAc＝0～15％)，得到4-(环戊-1-烯-1-基)-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(260mg，收率:71.5％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:603(M+H)+。
步骤4:向4-(环戊-1-烯-1-基)-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)-甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(260mg，0.4mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(61mg，20％，湿)和两滴甲酸。将得到的混合液在60℃在H2气球下搅拌2小时。冷却至室温后，将该混合液过滤，将滤液浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg，收率:76.7％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:605(M+H)+。
步骤5:向4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(250mg，0.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将得到的混合液在40℃搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合液用DCM(20mL)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液调节pH。将有机相经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的EtOAc＝0～50％)，得到4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(100mg，收率:49.9％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:485(M+H)+。
步骤6:向4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(100mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氨(28％在水中)。将该混合液在100℃在密封罐中搅拌6小时。冷却至室温后，将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得到所需产物4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(3mg，收率:3.1％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.34(s,1H),7.91(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(ddd,J＝16.0,8.9,5.1Hz,3H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),4.69(s,2H),4.58(s,2H),3.97(s,3H),3.76–3.70(m,1H),2.20–2.05(m,4H),1.98–1.89(m,2H),1.81(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z:470(M+H)+。
实施例2:
6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(4-羟基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1055-01)
Figure BDA0004196157260000661
步骤1:向7-溴-4,6-二氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(560mg，1.45mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(365mg，1.37mmol)和Na2CO3(460mg，4.34mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(83mg，0.01mmol)，将该混合液在N2气氛下在60℃搅拌10小时。将该反应混合液在真空中浓缩，并将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～10％)，得到所需产物7-溴-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(510mg，收率:72％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(t,J＝3.9Hz,1H),5.62(s,2H),3.95(m,4H),3.73(s,3H),2.79–2.68(m,2H),2.51(m,2H),1.84(t,J＝6.5Hz,2H)。
步骤2:向7-溴-6-氯-4-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(500mg，1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(74.5mg,0.102mmol)和TEA(0.43mL,3.056mmol)。将得到的混合液在85℃在CO(70psi)下在密封罐搅拌过夜。冷却至室温后，减压浓缩溶剂，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的EtOAc＝0～50％)，得到6-氯-4-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(248mg，收率:52％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:470(M+H)+。
步骤3:向6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(75mg，0.16mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(74mg，0.19mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入K2CO3(44mg，0.32mmol)和Pd(dppf)Cl2(14mg，0.02mmol)，将该反应混合液在N2气氛下加热至100℃达18小时。将该反应混合液用水(10mL)稀释，并用EtOAc萃取(10mL x3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～100％)，得到6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(80mg，收率:72.2％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:693(M+H)+。
步骤4:向6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(80mg,0.12mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液中加入Pd/C(8mg，10％)。将得到的混合液在H2气氛下搅拌24h，过滤，并浓缩，得到粗制的产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(70mg,收率:87.6％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:695(M+H)+。
步骤5:向4-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(70mg，0.1mmol)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(40mg，1.01mmol)，将得到的混合液在70℃搅拌5小时。然后用1N HCl将混合液的pH值调节至5，过滤，将滤饼直接经制备-HPLC纯化，得到所需产物4-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸(60mg，收率:87.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:681(M+H)+。
步骤6:在25℃向4-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸(60mg，0.09mmol)和HATU(40mg，0.11mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入DIPEA(34mg，0.264mmol)，将该反应混合液在NH3气氛下加热至室温达10分钟。将该反应混合液用水(10mL)稀释，并用EtOAc萃取(10mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc＝50:1至3:1)，得到4-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(55mg，收率:91.8％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:680(M+H)+。
步骤7:在N2下向4-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(55mg，0.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将该混合液搅拌3小时。减压浓缩溶剂，得到粗制的产物6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-4-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(40mg，收率:96％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:516(M+H)+
步骤8:在N2下向6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-4-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(40mg，0.08mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH4(13mg，0.39mmol)。搅拌3小时后，将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得到所需产物6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-4-(4-羟基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(8mg，收率:20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(ddd,J＝9.1,7.6,3.3Hz,1H),7.16(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.96(s,3H),3.74–3.62(m,1H),3.22(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.11(d,J＝11.8Hz,2H),2.06–1.95(m,4H),1.51(dt,J＝17.0,11.6Hz,2H)，LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。
表2:通式结构A-1的化合物：下表中的化合物是根据合成实施例1和实施例2的通用方法(但有所修改)，由关键中间体A-1-4a制备的
Figure BDA0004196157260000681
实施例6-9:6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004196157260000691
步骤1:向4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(766mg，1.71mmol)和4,6-二氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(600mg，1.71mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(125mg，0.17mmol)和K2CO3(708mg，5.13mmol)。将得到的混合液加热至80℃，并在N2气氛下搅拌12小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％～70％)，得到所需产物4-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)环戊-1-烯基)-6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(870mg，收率:79.91％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:637(M+H)+。
步骤2:向4-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)环戊-1-烯基)-6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(870mg，1.37mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(631mg，1.69mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(100mg，0.14mmol)和Cs2CO3(889mg，2.73mmol)，将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％～100％)，得到所需产物4-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)环戊-1-烯基)-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(600mg，收率:51.1％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:860(M+H)+。
步骤3:向4-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)环戊-1-烯基)-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(600mg，0.7mmol)中的溶液中加入Pd/C(74mg，10％，湿)。将得到的混合液在50℃在H2气氛下搅拌达12小时。将该反应混合液冷却至室温，过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶快速色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％～50％)，得到所需产物4-(3-(叔丁基二苯基硅氧基)环戊基)-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(500mg，收率:83.1％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:862(M+H)+。
步骤4:将4-(3-(叔丁基二苯基硅氧基)环戊基)-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(500mg，0.58mmol)在TFA(4mL)中的溶液加热至65℃达4小时。将该反应混合液冷却至室温，将该反应混合液减压浓缩，得到粗制的产物2,2,2-三氟乙酸3-[7-氨基甲酰基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]环戊基酯(300mg，收率:86.3％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:600(M+H)+。
步骤5:向2,2,2-三氟乙酸3-[7-氨基甲酰基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]环戊基酯(400mg，0.67mmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入NaOH(133mg，3.34mmol)。将得到的混合液在室温搅拌2小时。用1N HCl将该反应混合液pH调节至6，用EtOAc萃取(10mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到两对对映体，将其通过SFC进一步分离，得到四种绝对构型的所需产物(Waters UPC2分析，流动相:A为CO2，B为甲醇(0.05％DEA)，梯度:10分钟@40％B在A中，流速:2.0mL/min,背压:100bar,柱温:35℃)。对于实施例6&7(顺式异构体):柱:ChiralPak AD,250×4.6mm I.D.,5um；对于实施例8&9(反式异构体):柱:ChiralPak IA,250×4.6mm I.D.,5um。没有测定所有四种化合物的绝对构型。
实施例6(从第一洗脱液得到，顺式异构体1):(BNB-1098-01)(15mg，收率:4.47％)，为白色固体，LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),8.86(t,J＝6.1Hz,1H),8.47(s,1H),7.83(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(s,1H),7.53(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.41–7.31(m,3H),7.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),5.11(d,J＝5.9Hz,1H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),4.32–4.22(m,1H),3.91(s,3H),3.83–3.71(m,1H),2.32(ddd,J＝14.5,8.9,5.9Hz,1H),2.14–2.03(m,2H),1.96(ddd,J＝12.4,7.4,4.8Hz,1H),1.85(ddd,J＝17.1,11.5,7.2Hz,1H),1.73(td,J＝11.8,6.9Hz,1H)。
实施例7(从第二洗脱液得到，顺式异构体2):(BNB-1099-01)(25mg，收率:7.44％)，为白色固体，LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),8.86(t,J＝6.1Hz,1H),8.47(s,1H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(s,1H),7.53(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),7.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),5.12(d,J＝5.9Hz,1H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),4.27(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.81–3.72(m,1H),2.32(ddd,J＝14.6,8.9,5.9Hz,1H),2.08(ddd,J＝16.4,8.0,4.2Hz,2H),1.99–1.92(m,1H),1.89–1.80(m,1H),1.77–1.69(m,1H)。
实施例8(从第一洗脱液得到，反式异构体3):(BNB-1107-01)(13mg，收率:3.87％)，为白色固体，LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.44(dd,J＝20.2,7.9Hz,3H),7.32–7.22(m,2H),7.16(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.55–4.51(m,1H),4.09–4.03(m,1H),3.96(s,3H),2.38–2.30(m,2H),2.13(ddd,J＝18.6,12.7,7.0Hz,3H),1.82–1.74(m,1H)。
实施例9(从第二洗脱液得到，反式异构体4):(BNB-1108-01)(12mg，收率:3.57％)，为白色固体，LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(ddd,J＝9.1,7.6,3.3Hz,1H),7.06(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.43(ddd,J＝8.2,5.5,2.9Hz,1H),4.01–3.92(m,1H),3.86(s,3H),2.29–2.20(m,2H),2.10–1.95(m,3H),1.72–1.65(m,1H)。
实施例10&11:6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(4-羟基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(立体化学未指定)
Figure BDA0004196157260000711
步骤1:向4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(630mg，1.80mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(527mg，1.98mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(131mg，0.18mmol)和K2CO3(497mg，3.60mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至70℃达12小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mLx 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到所需产物6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(450mg，收率:55.1％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:455(M+H)+。
步骤2:6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺的合成
向6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(450mg，1.0mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(424mg，1.10mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和Cs2CO3(652mg，2.0mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(450mg，收率:66.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:678(M+H)+。
步骤3:6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺的合成
向6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(450mg，0.66mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液中加入Pd/C(45mg，10％，湿)，然后将得到的混合液在50℃在H2气氛下搅拌24小时。将该反应混合液过滤，并浓缩，得到粗制的产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(300mg，收率:71.1％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。LC/MS(ESI)m/z:680(M+H)+。
步骤4:6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺的合成
将6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(320mg，0.47mmol)在TFA(3mL)中的溶液在65℃搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合液用DCM(20mL)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液调节pH，收集有机相，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(220mg，收率:90.9％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:516(M+H)+。
步骤5:向6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(220mg，0.43mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(33mg，0.86mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌10分钟。将该反应混合液用EtOAc(20mL)稀释。将有机相经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0～5％)，得到产物，将其通过SFC分离(设备:Waters UPC2分析SFC，柱:ChiralCelOD,250×4.6mm I.D.,5um，流动相:A为CO2，B为甲醇(0.05％DEA),梯度:10分钟@40％ B在A中,流速:2.0mL/min,背压:100bar,柱温:35℃)，得到顺式和反式产物。LC/MS(ESI)m/z:518(M+H)+。
实施例10(得自第一洗脱液，异构体1，BNB-1082-01)10mg(收率:4.5％)，为白色固体and 1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.53(s,1H),8.86(s,1H),8.40(s,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝9.4Hz,1H),7.44–7.30(m,3H),7.20(s,1H),4.56(d,J＝5.0Hz,2H),4.41(s,1H),3.91(s,4H),3.24(m,1H),2.21–2.19(m,2H),1.81–1.78(m,2H),1.65–1.62(d,J＝10.7Hz,4H)。
实施例11(得自第二洗脱液，异构体2，BNB-1083-01)61mg(收率:27.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.53(s,1H),8.86(t,J＝6.1Hz,1H),8.45(s,1H),7.85(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(s,1H),7.53(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.45–7.29(m,2H),7.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),4.63(d,J＝4.3Hz,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.18–3.13(m,1H),3.22–3.11(m,1H),2.05–1.73(m,6H),1.55–1.31(m,2H)。
表3:根据与实施例6至9和10&11类似的方法(有变化)由A-2-4a和适当的中间体制备以下化合物:
Figure BDA0004196157260000731
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Figure BDA0004196157260000741
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Figure BDA0004196157260000751
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Figure BDA0004196157260000761
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Figure BDA0004196157260000771
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Figure BDA0004196157260000781
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Figure BDA0004196157260000791
实施例40:
6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1170-01)
Figure BDA0004196157260000792
步骤1:在25℃向4,6-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(100mg，0.29mmol)和(3-甲基吡啶-4-基)硼酸(47mg，0.34mmol)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.028mmol)和Na2CO3(60mg，0.57mmol)。将得到的混合液加热至80℃，并在N2气氛下搅拌12小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(15mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％～70％)，得到所需产物6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(75mg，0.26mmol)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
步骤2:在25℃向6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(75mg，0.18mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(70mg，0.18mmol)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入Pd(dppf)Cl2(14mg，0.02mmol)和K2CO3(51mg，0.37mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该反应混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0～3％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(60mg，0.1mmol)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:631(M+H)+。
步骤3:将6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(3-甲基吡啶-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(60mg，0.1mmol)在TFA(2mL)中的溶液在65℃搅拌3小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将得到的混合液在真空下浓缩，将得到粗制的产物溶于EtOAc(15mL)中，并用饱和的NaHCO3溶液将pH调节至8。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM中的MeOH＝5％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(15mg，收率:30％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:511[M+1]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.64–8.57(m,2H),8.17(s,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,3H),7.56–7.51(m,2H),7.41–7.32(m,3H),7.19(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例41:
6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1186-01)
Figure BDA0004196157260000801
步骤1:在25℃向4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(100mg，0.29mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(116mg，0.31mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌的溶液中加入Pd(PPh3)4(33mg，0.028mmol)。将得到的混合液加热至80℃，并在N2气氛下搅拌18小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(15mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％～70％)，得到所需产物6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(嘧啶-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(100mg，收率:86％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:395(M+H)+。
步骤2:向6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(嘧啶-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(100mg，0.25mmol)和中间体A(106mg,0.28mmol)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入Pd(dppf)Cl2(15mg，0.025mmol)和Cs2CO3(163mg，0.50mmol)，将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该反应混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0～3％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(嘧啶-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(90mg，收率:60％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:618(M+H)+。
步骤3:将6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(嘧啶-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(90mg，0.15mmol)在TFA(2mL)中的溶液在65℃搅拌3小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将得到的混合液在真空下浓缩，将得到粗制的产物溶于EtOAc(15mL)中，并将pH调节至8用饱和的NaHCO3溶液。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM中的MeOH＝5％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(25mg，收率:34％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:498[M+1]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.91(s,1H),9.47(d,J＝1.3Hz,1H),9.16–8.94(m,2H),8.89(t,J＝6.1Hz,1H),8.57(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(s,1H),7.54(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(ddd,J＝9.0,7.9,3.3Hz,1H),7.20(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H)。
表4:根据与实施例40或41类似的方法(有变化)由A-2-4a和适当的中间体A制备以下化合物
Figure BDA0004196157260000811
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Figure BDA0004196157260000821
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Figure BDA0004196157260000831
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Figure BDA0004196157260000841
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Figure BDA0004196157260000851
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Figure BDA0004196157260000861
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Figure BDA0004196157260000871
实施例74:(R)-6-(4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1091-01)
Figure BDA0004196157260000881
步骤1:在0℃向4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(200mg，0.57mmol)和K2CO3(157mg，1.14mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中滴加加入(R)-吡咯烷-3-醇(52mg，0.57mmol)，将所得在室温搅拌12小时。然后将该反应混合液减压浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～2％)，得到所需产物(R)-6-氯-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(150mg，收率:65.5％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:402(M+H)+。
步骤2:(R)-6-(4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺的合成
向(R)-6-氯-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(75mg，0.19mmol)和中间体G(87mg，0.22mmol)在二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(14mg，0.02mmol)和Cs2CO3(122mg，0.37mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到所需产物(R)-6-(4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(70mg，收率:59.7％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:628(M+H)+。
步骤3:(R)-6-(4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺中的溶液
将(70mg，0.11mmol)在TFA(3mL)中加热至65℃达2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将得到的混合液在真空下浓缩，得到粗制的产物(R)-1-(7-氨基甲酰基-6-(4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基2,2,2-三氟乙酸酯(70mg，定量的)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
步骤4:向(R)-2,2,2-三氟乙酸1-(7-氨基甲酰基-6-(4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰氨基)-甲基)苯基)-1H-吡唑并-[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基酯(70mg，0.12mmol)在THF(5mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入NaOH(46mg，1.16mmol)，将该反应混合液加热至65℃达1小时。将得到的混合液冷却至室温，并用1N HCl将pH调节至7，用EtOAc萃取(10mL x3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM中的MeOH＝5％)，得到所需产物(R)-6-(4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(15mg，收率:25.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:508(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.85(t,J＝6.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.37–7.31(m,3H),7.28–7.13(m,2H),6.92(s,1H),5.04(d,J＝2.9Hz,1H),4.55(d,J＝6.2Hz,2H),4.44–4.41(m,1H),3.84–3.82(m,3H),2.06–1.97(m,2H)。
实施例75:6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1075-01)
Figure BDA0004196157260000891
步骤1:在0℃向4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(150mg，0.43mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入吡咯烷(37mg，0.51mmol)和K2CO3(118mg,0.86mmol)，将得到的混合液在室温搅拌12小时。然后将该反应混合液减压浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～2％)，得到所需产物6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(吡咯烷-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(120mg，收率:72.5％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:386(M+H)+。
步骤2:向6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(吡咯烷-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(120,0.31mmol)和中间体A(143mg，0.37mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)和Cs2CO3(202mg，0.62mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将该反应混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(吡咯烷-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(30mg，收率:15.9％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:609(M+H)+。
步骤3:将6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(吡咯烷-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(30mg，0.05mmol)在TFA(3mL)中的溶液加热至65℃达2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，将得到的混合液在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其溶于EtOAc(15mL)中，并用饱和的NaHCO3溶液将pH调节至8。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM中的MeOH＝5％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(11mg，收率:45％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),8.84(t,J＝6.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.33(dd,J＝12.5,5.7Hz,3H),7.28–7.14(m,2H),6.90(s,1H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.75(s,4H),1.99(s,4H)；LC/MS(ESI)m/z:489(M+H)+。
实施例76:6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1130-01)
Figure BDA0004196157260000901
步骤1:在0℃在N2下向1,1,1-三氟丙烷-2-醇(71mg，0.6mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入NaH(25mg，0.6mmol，60％)。将得到的混合液在0℃搅拌0.5小时，随后加入在DMF(2mL)中的4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(200mg，0.5mmol)，继续再搅拌2小时。将该反应混合液用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(20mL x3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～40％)，得到所需产物6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(226mg，收率:92.5％)，为灰色固体。LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+
步骤2:向6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(226mg，0.5mmol)和中间体A(245mg，0.6mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的搅拌的溶液中加入Cs2CO3(487mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)，将该反应混合液在100℃在N2气氛下搅拌10小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝30％～50％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(90mg，收率:26.2％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:652(M+1)+。
步骤3:将6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(90mg，0.14mmol)在TFA(5mL)中的溶液在65℃搅拌2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其溶于EtOAc(15mL)中，并用饱和的NaHCO3将pH调节至8。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝0％～3％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(65mg，收率:88.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:532(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.65(s,1H),8.90(t,J＝6.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(s,1H),7.53(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.45–7.27(m,3H),7.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),6.27–6.12(m,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)。
表5:根据实施例74、75和76由A-2-4a和适当的中间体制备以下化合物
Figure BDA0004196157260000911
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Figure BDA0004196157260000921
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Figure BDA0004196157260000931
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Figure BDA0004196157260000941
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Figure BDA0004196157260000951
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Figure BDA0004196157260000961
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Figure BDA0004196157260000971
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Figure BDA0004196157260000981
实施例112和113:
6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-4-[4-羟基环己基]-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1100-01,112)和6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-4-[4-羟基环己基]-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1101-01、113)
Figure BDA0004196157260000982
步骤1:在N2气氛下向4-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-7-甲腈(890mg，2.48mmol)和2-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(727mg，2.73mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(181mg，0.24mmol)和K2CO3(1.03g，7.45mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc(10mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝30％～50％)，得到所需产物6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-7-甲腈(950mg，收率:91.5％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:418(M+H)+。
步骤2:在-50℃在N2气氛下向三氟甲磺酸7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-6-基酯(500mg，2.27mmol)和TEA(0.63mL，4.55mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入在DCM(5mL)中的Tf2O(0.56mL，3.41mmol)。将该反应混合液加热至-50℃达0.5小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物三氟甲磺酸7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-6-基酯(500mg，收率:75.9％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:572(M+Na)+
步骤3:向三氟甲磺酸7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-6-基酯(500mg，0.91mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-{[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}苯甲酰胺(420mg，1.09mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入Na2CO3(192mg，1.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(66mg，0.091mmol)。将该反应混合液在100℃加热4小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc(30mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝30％～50％)，得到所需产物N-(4-(7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(599mg，收率:99％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:681(M+Na)+
步骤4:向N-(4-(7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg，0.75mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd/C10％(50mg，wt 10％)，将该反应混合液在室温在H2(5Psi)下搅拌10小时。将反应混合液过滤，并浓缩，得到粗制的产物N-(4-(7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(350mg，收率:69.7％)，为灰色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:661(M+H)+。
步骤5:将N-(4-(7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(350mg，0.53mmol)在TFA(2mL)中的溶液在65℃搅拌3小时。将该反应混合液减压浓缩，将残余物用DCM(15mL)溶解，并用饱和的NaHCO3溶液(5mL x2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物N-({4-[7-氰基-4-(4-氧代环己基)-1H-吲唑-6-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(242mg，0.48mmol，92％)，为红色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:497(M+H)+。
步骤6:在0℃向N-({4-[7-氰基-4-(4-氧代环己基)-1H-吲唑-6-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(242mg，0.48mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入NaBH4(36mg，0.97mmol)，将该反应混合液在20℃搅拌0.5小时。将该混合液用饱和的NH4Cl溶液(5mL)淬灭，并用DCM萃取(15mL x 2)。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝1％～5％)，得到所需产物N-({4-[7-氰基-4-(4-羟基环己基)-1H-吲唑-6-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(162mg，收率:66.6％)。LC/MS(ESI)m/z:499(M+H)+
步骤7:在20℃向N-({4-[7-氰基-4-(4-羟基环己基)-1H-吲唑-6-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(162mg，0.32mmol)在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(2mL，4mmol)和H2O2(2mL)，然后将该混合液在20℃搅拌16小时。将该混合液用H2O(2mL)稀释，并用EtOAc萃取(10mL x 3)，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经制备-TLC纯化(PE中的EtOAc＝100％)，将得到的纯产物用Waters UPC2分析SFC分离(柱:ChiralCel OJ,250×4.6mm I.D.,5um；流动相:A为CO2，B为甲醇(0.05％DEA)；梯度:8min@40％ B在A中,流速:2.0mL/min,背压:100bar,柱温:35℃)
实施例112得自第一洗脱液(峰1):25mg(收率:14.9％)LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+,1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.53(dd,J＝9.3,3.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),7.33(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H),7.19(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),6.91(s,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),4.43(d,J＝3.5Hz,1H),3.96-3.94(m,1H),3.91(s,3H),3.03-3.01(m,1H),2.06–1.99(m,2H),1.79-1.77(m,2H),1.67-1.60(m,4H)；LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+。
实施例113得自第二洗脱液(峰2):0.8mg(收率:0.48％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.14(s,1H),8.91(t,J＝6.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.59(dd,J＝9.2,3.3Hz,2H),7.50(t,J＝9.2Hz,3H),7.45–7.37(m,3H),7.26(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),6.96(s,1H),4.66(d,J＝4.3Hz,1H),4.61(d,J＝6.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.61-3.59(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.02-1.93(m,4H),1.80-1.71(m,2H),1.50-1.41(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:517(M+H)+。
实施例114:
6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基环戊基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1080-01)
Figure BDA0004196157260001001
步骤1:向4-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-7-甲腈(300mg，0.84mmol)和叔丁基二苯基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环戊-3-烯-1-基)氧基)硅烷(452mg，1.01mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(101mg，0.12mmol)和Na2CO3(178mg，1.68mmol)，将得到的混合液在110℃在氮气气氛下搅拌2小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％～5％)，得到所需产物4-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊-1-烯-1-基)-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-7-甲腈(380mg，收率:75.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:600[M+1]+。
步骤2:在-30℃向4-(环戊-1-烯-1-基)-6-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(380mg，0.63mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.22mL，1.26mmol)和Tf2O(231mg，0.82mmol)，将该反应混合液在-30℃搅拌1小时。将得到的混合液用水(5mL)稀释，并用DCM萃取(10mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到三氟甲磺酸4-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊-1-烯-1-基)-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-基酯(310mg，收率:67.3％)，为棕色固体，未经进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:732[M+1]+
步骤3:向三氟甲磺酸4-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊-1-烯-1-基)-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-基酯(310mg，0.42mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(194mg，0.50mmol)在二噁烯(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(45mg，0.05mmol)和Na2CO3(89mg，0.84mmol)，将得到的混合液在110℃在N2气氛下搅拌2小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％～10％)，得到N-(4-(4-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊-1-烯-1-基)-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(260mg，收率:73.7％)，为灰色固体。LC/MS(ESI)m/z:841[M+1]+
步骤4:向N-(4-(4-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊-1-烯-1-基)-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(260mg，0.31mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(26mg，wt10％)，将该混合液在室温在H2气氛下搅拌6小时。将该反应混合液过滤，并浓缩，得到粗制的产物N-(4-(4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg，收率:76.6％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:843[M+1]+
步骤5:在0℃向N-(4-(4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg，0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加加入TFA(2mL)，将该混合液在40℃搅拌5小时。将该反应混合液浓缩，并用饱和的NaHCO3(5mL)稀释，将该混合液用DCM萃取(10mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到N-(4-(7-氰基-4-(2-羟基环戊基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg，0.21mmol，85.9％)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:485[M+1]+
步骤6:在0℃向N-(4-(7-氰基-4-(2-羟基环戊基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg，0.21mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中滴加加入H2O2(1mL)和NaOH溶液(0.04mL，0.08mmol)，将该混合液在60℃搅拌5小时。将该反应混合液用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc萃取(10mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM中的MeOH＝5％)，得到所需产物6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基环戊基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(35mg，收率:33.3％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:503[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.09(s,1H),8.86(m,1H),8.33(s,1H),7.53(m,2H),7.45(m,3H),7.39–7.32(m,3H),7.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),6.99(s,1H),4.72(d,J＝3.9Hz,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),4.30(d,J＝4.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.49–3.37(m,1H),2.42–2.41(m,1H),2.02–1.99(m,2H),1.85–1.65(m,3H)。
实施例115:4-(2-羟基环戊基)-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1058-01)
Figure BDA0004196157260001021
步骤1:向4-溴-6-(甲氧基甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(500mg，1.2mmol)和2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(289mg，1.49mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(101mg，0.12mmol)和Na2CO3(263mg，2.5mmol)，将该反应混合液在110℃在N2气氛下搅拌2小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％～5％)，得到所需产物4-(环戊-1-烯-1-基)-6-(甲氧基甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(360mg，收率:74.4％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:390[M+1]+。
步骤2:向4-(环戊-1-烯-1-基)-6-(甲氧基甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(360mg，0.92mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入HCl(2mL，4mmol)，将该反应混合液在55℃搅拌2小时。将该反应混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(10mL x 2)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物4-(环戊-1-烯-1-基)-6-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(280mg，收率:87.7％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:346[M+1]+
步骤3:在-30℃向4-(环戊-1-烯-1-基)-6-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(280mg，0.81mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加加入DIPEA(0.27mL，1.62mmol)、然后是Tf2O(0.16mL，0.97mmol)。将该反应混合液在-30℃搅拌1小时。将该反应混合液用水(5mL)稀释，并用DCM萃取(10mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到三氟甲磺酸7-氰基-4-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-6-基酯(260mg，67.2％)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:478[M+1]+
步骤4:向三氟甲磺酸7-氰基-4-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-6-基酯(260mg，0.55mmol)和2-甲氧基-N-{[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}苯甲酰胺(220mg，0.6mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(45mg，0.05mmol)和Na2CO3(115mg，1.1mmol)，将该反应混合液在110℃在N2气氛下搅拌2小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％～20％)，得到所需产物N-(4-(7-氰基-4-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺，为灰色固体。LC/MS(ESI)m/z:569[M+1]+
步骤5:在0℃向N-(4-(7-氰基-4-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(250mg，0.44mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加加入BH3.Me2S(0.09mL，1mmol/mL)，将该反应混合液在该温度搅拌1小时，随后在0℃滴加EtOH(1mL)，然后将H2O2(1mL)和NaOH(0.44mL，2mmol/mL)依次加入该溶液中溶液，将该混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc萃取(10mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝1％～3％)，得到所需产物N-(4-(7-氰基-4-(2-羟基环戊基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(30mg，收率:11.5％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:587[M+1]+
步骤6:在0℃向N-(4-(7-氰基-4-(2-羟基环戊基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(30mg，0.06mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加加入TFA(2mL)，将该反应混合液在40℃搅拌5小时。将该反应混合液浓缩，并用饱和的NaHCO3(5mL)稀释，将该混合液用DCM萃取(10mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物N-(4-(7-氰基-4-(2-羟基环戊基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(25mg，收率:83.3％)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:467[M+1]+
步骤7:在0℃向N-(4-(7-氰基-4-(2-羟基环戊基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(25mg，0.04mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中滴加加入H2O2(1mL)和2NNaOH(0.04mL，0.08mmol)，将该反应混合液在60℃搅拌5小时。将该反应混合液用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc萃取(10mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM中的MeOH＝5％)，得到所需产物4-(2-羟基环戊基)-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(6mg，收率:30％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:485[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(s,1H),8.76(t,J＝6.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.84–7.72(m,1H),7.52–7.36(m,7H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),4.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.24(m,1H),3.92(s,3H),3.27(m,1H),2.22–2.14(m,1H),2.0–1.98(m,1H),1.82–1.79(m,3H),1.66–1.58(m,1H)。
表6:根据实施例112、113、114&115(B-1，途径1)使用类似的方法(有变化)由适当的中间体B-1-3a或B-1-3d和适当的硼酸/酯制备以下化合物:
Figure BDA0004196157260001041
/>
Figure BDA0004196157260001051
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Figure BDA0004196157260001061
/>
Figure BDA0004196157260001071
实施例129 4-环戊基-6-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1042-01):
Figure BDA0004196157260001072
步骤1:在25℃向4-溴-7-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(3.0g,10.5mmol)和2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.0g，15.4mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入K2CO3(800mg，5.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg，0.7mmol)，将该反应混合液在N2气氛下加热至100℃达24小时。将该反应混合液用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(100mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～25％)，得到4-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.5g，收率:52.4％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:273(M+H)+。
步骤2:向4-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.4g，5.1mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌的溶液中加入Pd/C(150mg，10％)。将得到的混合液在H2气氛下搅拌24小时，过滤，并浓缩，得到粗制的产物4-环戊基-7-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.2g，收率:85.1％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:275(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.42(s,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),3.45–3.33(m,1H),2.23–2.11(m,2H),1.97–1.67(m,6H)。
步骤3:在-50℃向4-环戊基-7-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(800mg，2.9mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液中加入BBr3(5mL，1M在Tol.中)，将该混合液在-50℃搅拌1小时。将该反应混合液用MeOH淬灭，并用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(15mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～25％)，得到4-环戊基-7-羟基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(500mg，收率:60％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:275(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.42(s,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),3.45–3.33(m,1H),2.23–2.11(m,2H),1.97–1.67(m,6H)。
步骤4:在0℃向4-环戊基-7-羟基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(500mg，0.3mmol)和Tf2O(0.176mL，1.0mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液中加入TEA(100mg，0.9mmol)，并搅拌10分钟。将该反应混合液用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(15mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～25％)，得到4-环戊基-7-(三氟甲磺酰基氧基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(600mg，收率:51％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:393(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.54(d,J＝50.9Hz,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.26(t,J＝1.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.47(dd,J＝16.3,7.8Hz,1H),2.21(d,J＝3.9Hz,2H),1.93-1.80(m,6H)。
步骤5:在25℃向4-环戊基-7-(三氟甲磺酰基氧基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(400mg，1.0mmol)和Zn(CN)2(350mg，2.9mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入Pd(dppf)Cl2(100mg，0.1mmol)，将该反应混合液在130℃在微波反应器中在N2气氛下搅拌2小时。将该反应混合液用水(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(100mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～25％)，得到7-氰基-4-环戊基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(230mg，收率:83.8％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:270(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.07(d,J＝55.9Hz,1H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.73(s,1H),3.99(s,3H),3.54–3.39(m,1H),2.22–2.12(m,2H),1.91–1.69(m,6H)。
步骤6:向7-氰基-4-环戊基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(230mg，0.8mmol)在MeOH(10mL)/H2O(2mL)中的溶液中加入LiOH(160mg，4mmol)，将得到的混合液在室温搅拌2小时。然后用1N HCl将混合液的pH值调节至5，并用EA萃取(10mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并经制备-HPLC纯化，得到所需产物7-氰基-4-环戊基-1H-吲唑-6-甲酸(170mg，74.0％收率)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
步骤7:在25℃向7-氰基-4-环戊基-1H-吲唑-6-甲酸(130mg，0.5mmol)和DPPA(150mg，0.5mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入TEA(105mg，1mmol)。将该反应混合液在25℃在N2气氛下搅拌2小时。将该混合液加入H2O(2mL)，并温至65℃再经历3小时。将该反应混合液用水(20mL)稀释，并用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～25％)，得到所需产物6-氨基-4-环戊基-1H-吲唑-7-甲腈(79mg，收率:68.6％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:227(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.43(s,1H),4.66(s,2H),3.38–3.19(m,1H),2.14(dd,J＝14.1,8.7Hz,2H),1.89–1.70(m,6H)。
步骤8:在0℃向6-氨基-4-环戊基-1H-吲唑-7-甲腈(79mg，0.3mmol)和CH2I2(187mg，0.7mmol)在DCM(2.5mL)和AcOH(0.4mL，7mmol)中的搅拌的溶液中缓慢加入NaNO2(120mg，1.7mmol)在H2O(2.5mL)中的溶液，将该反应混合液在0℃搅拌5分钟。将该反应混合液用水(10mL)稀释，并用DCM萃取(15mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～25％)，得到4-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(75mg，收率:74％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:338(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),8.20(s,1H),7.51(s,1H),3.43(dd,J＝16.9,8.9Hz,1H),2.19(dd,J＝11.4,6.6Hz,2H),1.95–1.74(m,6H)。
步骤9:4-环戊基-6-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-7-甲腈的合成
在25℃向4-环戊基-6-碘-1H-吲唑-7-甲腈(30mg，0.1mmol)和(4-苯氧基苯基)硼酸(45mg，0.2mmol)在二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入NaHCO3(20mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg，0.1mmol)，将该反应混合液在氮气气氛下加热至60℃达18小时。将该反应混合液用水(10mL)稀释，并用EtOAc萃取(10mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～25％)，得到4-环戊基-6-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-7-甲腈(14mg，收率:41.4％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:380(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),8.28(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.44–7.35(m,2H),7.20–7.15(m,2H),7.15–7.08(m,4H),3.57–3.46(m,1H),2.34–2.14(m,2H),1.87(dddd,J＝14.4,9.1,6.8,4.7Hz,6H)。
步骤10:在室温向4-环戊基-6-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-7-甲腈(14mg，0.1mmol)和NaOH(40mg，1.0mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入H2O2(2mL)，并将该反应混合液在65℃在N2气氛下搅拌18小时。将该混合液用EtOAc萃取(10mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经制备型TLC纯化(PE中的EtOAc＝30％)，得到4-环戊基-6-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(3mg，收率:23.9％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:398(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.52–7.47(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.07–7.02(m,5H),3.53(dd,J＝16.0,8.1Hz,1H),2.25–2.18(m,2H),1.94–1.79(m,6H)。
表7:根据用于实施例129的类似的方法(B-1，途径2)(有变化)由B-1-6和适当的硼酸/酯中间体制备以下化合物:
Figure BDA0004196157260001091
/>
Figure BDA0004196157260001101
实施例133:6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1063-01)
Figure BDA0004196157260001102
步骤1:向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(250mg，0.61mmol)和吡咯烷(66mg,0.92mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(114mg，0.14mmol)、Xant-phos(72mg，0.14mmol)和Cs2CO3(405mg，1.22mmol)，将该反应混合液在110℃在氮气气氛下搅拌10小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝1％～3％)，得到6-(甲氧基甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈(180mg，收率:73.8％)，为灰色固体，LC/MS(ESI)m/z:393[M+1]+
步骤2:向6-(甲氧基甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈(180mg，0.46mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2N HCl(2mL)，将该反应混合液在55℃搅拌2小时。将该反应混合液用EtOAc萃取(20mL x 2)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制的产物6-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈(140mg，收率:87.4％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:349[M+1]+
步骤3:在-30℃向6-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈(140mg，0.40mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加加入DIPEA(51mg，0.40mmol)，然后是Tf2O(112mg，0.402mmol)，将该反应混合液在-30℃搅拌1小时。将该反应混合液用DCM萃取(10mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制的产物三氟甲磺酸7-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基酯(110mg，收率:57.5％)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:481[M+1]+
步骤4:向三氟甲磺酸7-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基酯(110mg，0.23mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-{[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}苯甲酰胺(132mg，0.34mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(51mg，0.06mmol)和Na2CO3(66mg，0.62mmol)，将该反应混合液在100℃在N2气氛下搅拌10小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝5％～20％)，得到所需产物N-[(4-{7-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(120mg，收率:66.7％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:590[M+1]+
步骤5:向6-氯-4-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(65mg，0.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将该反应混合液在40℃搅拌5小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到粗制的产物N-({4-[7-氰基-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(60mg，收率:62.8％)，为棕色油状物，将未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:470[M+1]+。
步骤6:将N-({4-[7-氰基-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基]苯基}甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(60mg，0.13mmol)在H2SO4(1mL)中的溶液在55℃搅拌3小时。将该反应混合液倾入冰水中，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用H2O和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。将粗制的产物经制备-TLC纯化(DCM中的MeOH＝5％)，得到所需产物6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(6mg，收率:9.6％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:488[M+1]+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.63(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),7.52–7.43(m,5H),7.30–7.23(m,1H),7.17(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),5.93(s,1H),4.68(s,2H),3.97(s,3H),3.73–3.64(m,4H),2.15–2.07(m,4H)。
实施例134:(R)-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1072-01)
Figure BDA0004196157260001111
步骤1:在N2下向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(300mg，0.75mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(78mg，0.90mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(486mg，1.49mmol)、Xant-phos(86mg，0.15mmol)和Pd2(dba)3(68mg，0.075mmol)。将得到的混合液在110℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，并在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～100％)，得到所需产物(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(120mg，收率39.4％)，为油状物。LC/MS(ESI)m/z:409(M+H)+。
步骤2:在N2下向(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(120mg，0.29mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2N HCl(2mL)。将该混合液在65℃搅拌3小时。减压浓缩溶剂，得到粗制的产物(R)-6-羟基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-7-甲腈(70mg，收率:65.4％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:365(M+H)+。
步骤3:在-50℃向(R)-6-羟基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-7-甲腈(70mg，0.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入NEt3(77.6mg，0.77mmol)和三氟甲磺酸酐(108mg，0.38mmol)。将该混合液搅拌10分钟。减压浓缩溶剂，得到粗制的产物(R)-三氟甲磺酸7-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基酯(60mg，收率:62.9％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:497(M+H)+。
步骤4:在N2下向(R)-三氟甲磺酸7-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基酯(60mg，0.12mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-{[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}苯甲酰胺(51mg，0.13mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入K2CO3(33mg，0.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(9mg，0.012mmol)。将该反应混合液加热至90℃达3小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc(30mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～100％)，得到所需产物N-[(4-{7-氰基-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-6-基}苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(40mg，收率:54.7％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:606(M+H)+。
步骤5:向(R)-N-(4-(7-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(40mg，0.066mmol)在TFA(3mL)中的搅拌的混悬液中。将该混合液在65℃搅拌3小时。冷却至室温后，将该反应混合液用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc＝100至10:1)，得到(R)-N-(4-(7-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(30mg，收率:93.6％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:486(M+H)+。
步骤6:向(R)-N-(4-(7-氰基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(30mg，0.062mmol)在浓H2SO4(1mL)中的搅拌的混悬液中。将该混合液在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合液用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(50mL x3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc＝100至1:10)，得到(R)-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(4.4mg，收率:14％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),8.86(s,1H),8.21(s,1H),7.53(d,J＝6.6Hz,1H),7.40-7.35(m,5H),7.22—7.21(m,1H),7.07(s,1H),6.08(s,1H),5.80(s,1H),5.04(s,1H),4.56(d,J＝5.3Hz,2H),4.44(s,1H),3.91(s,3H),3.79-3.63(m,3H),3.46-3.44(m,1H),2.05-1.97(m,2H)。
表8:根据用于制备实施例133&实施例134的方法(B-2，途径1)(有变化)由B-1-3a和适当的硼酸/酯中间体制备以下化合物
Figure BDA0004196157260001141
/>
Figure BDA0004196157260001151
实施例146:(R)-5-氯-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1119-01)
Figure BDA0004196157260001161
步骤1:向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(250mg，0.61mmol)和(R)-2-甲基吡咯烷(78mg，0.92mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(114mg，0.14mmol)、Xant-phos(72mg，0.14mmol)和Cs2CO3(405mg，1.22mmol)，将该反应混合液在110℃在氮气气氛下搅拌10小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝1％～3％)，得到(R)-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈(230mg，收率:92.8％)，为灰色固体，LC/MS(ESI)m/z:407[M+1]+
步骤2:向(R)-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈(230mg，0.57mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2N HCl(2mL)，将该反应混合液在55℃搅拌2小时。将该反应混合液用EtOAc萃取(20mL x 2)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制的产物(R)-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈(200mg，收率:96.9％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:363[M+1]+
步骤3:在-20℃向(R)-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲腈(200mg，0.55mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NCS(74mg，0.55mmol)，将该混合液在室温搅拌8小时。将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc萃取(10mL x 2)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝1％～5％)，得到所需产物(R)-5-氯-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-7-甲腈(120mg，收率:54％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:397[M+1]+
步骤4:在-30℃向(R)-5-氯-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-7-甲腈(120mg，0.30mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加加入DIPEA(78mg，0.60mmol)，然后是Tf2O(0.06mL，0.36mmol)。将该混合液在-30℃搅拌1小时。将该反应混合液用H2O(10mL)稀释，用DCM萃取(10mL x 2)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到(R)-三氟甲磺酸5-氯-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-6-基酯(110mg，收率:68.8％)，为棕色固体，可将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:530(M+H)+
步骤5:向(R)-三氟甲磺酸5-氯-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-6-基酯(110mg，0.21mmol)、5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(80mg，0.21mmol)和Na2CO3(44mg，0.42mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)，将该反应混合液在真空中浓缩，得到将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝5％～30％)，得到所需产物(R)-N-(4-(5-氯-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg，收率:75.4％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:639[M+1]+
步骤6:向(R)-N-(4-(5-氯-7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(100mg,0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将该反应混合液在40℃搅拌5小时。将该反应混合液在真空中浓缩，得到粗制的产物(R)-N-(4-(5-氯-7-氰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(65mg，收率:63.12％)，为棕色固体，可将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:519[M+1]+
步骤7:将(R)-N-(4-(5-氯-7-氰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(65mg，0.13mmol)在H2SO4(1mL)中的溶液在55℃搅拌3小时。将该反应混合液倾入冰水中，用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用H2O和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。将粗制的产物其经制备-TLC纯化(DCM中的MeOH＝5％)，得到所需产物(R)-5-氯-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(26mg，收率:41.9％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),8.88(t,J＝6.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.55(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.39–7.31(m,3H),7.23(ddd,J＝13.5,11.7,5.6Hz,5H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),4.37(dd,J＝13.7,6.3Hz,1H),3.99(dd,J＝15.6,8.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.19(t,J＝6.7Hz,1H),2.24(s,1H),1.90(dd,J＝31.7,21.6Hz,2H),1.61–1.48(m,1H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:537[M+1]+。
实施例147(R)-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1109-01)
Figure BDA0004196157260001171
步骤1:在N2下向4-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-7-甲腈(400mg，1.11mmol)和(2R)-2-甲基吡咯烷(114mg，1.34mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(727mg，2.23mmol)、SPhos(45mg，0.11mmol)和Pd2(dba)3(102mg，0.11mmol)。将得到的混合液在110℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，并在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝50％至70％)，得到所需产物(R)-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-7-甲腈(437mg，收率:107％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:363(M+H)+。
步骤2:在-30℃向(R)-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-7-甲腈(437mg，1.20mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.4mL，2.41mmol)和三氟甲磺酸酐(0.24mL，1.40mmol)。将该混合液在该温度搅拌30分钟。减压浓缩溶剂，得到粗制的产物(R)-三氟甲磺酸7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-6-基酯(596mg，收率:99.96％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:495(M+H)+。
步骤3:在N2下向(R)-三氟甲磺酸7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-6-基酯(596mg，1.20mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(510mg，1.32mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(785mg，2.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol)。将该反应混合液加热至90℃达3小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc(30mL)稀释，将该混合液用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝30％至50％)，得到所需产物(R)-N-(4-(7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(342mg，收率:47％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
步骤4:将(R)-N-(4-(7-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(342mg，0.56mmol)在TFA(5mL)中的溶液在65℃搅拌3小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其溶于EtOAc(15mL)中，并用饱和的NaHCO3将pH调节至8。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0％至10％)，得到(R)-N-(4-(7-氰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(150mg，收率:54％)，为红色固体。LC/MS(ESI)m/z:484(M+H)+。
步骤5:将(R)-N-(4-(7-氰基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(150mg，0.31mmol)在浓H2SO4(3mL)中的溶液在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合液倾入冰-水(20mL)中，用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝100％)，得到实施例147(10.5mg，收率:6.75％)，为白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),8.86(t,J＝6.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.53(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.45–7.30(m,5H),7.19(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.13(s,1H),5.85(s,1H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),4.28(s,1H),3.91(s,3H),3.76(s,1H),3.54(d,J＝8.7Hz,1H),2.06(dd,J＝28.8,21.4Hz,3H),1.72(s,1H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:502(M+H)+。
实施例148:6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BNB-1059-01)
Figure BDA0004196157260001181
步骤1:向2-氟-6-羟基苄腈(2g，14.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入MOMCl(1.41g，17.5mmol)和DIPEA(2.8g，21.9mmol)，将该反应混合液在室温搅拌2小时。将反应混合液用DCM(20mL)和饱和的Na2CO3溶液稀释。收集有机层，用饱和的NaCl溶液洗涤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～50％)，得到所需产物2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(2.5g，收率:94.6％)，为白色固体。
步骤2:在-78℃在N2下向2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(2.5g，13.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LDA(10.4mL，20.7mmol)。将该反应混合液在相同的温度搅拌1小时，随后加入DMF(1.2g，16.7mmol)，将得到的混合液保持在-78℃再过1小时。将该反应用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取(20mL x 3)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～30％)，得到所需产物2-氟-3-甲酰基-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(1.2g，收率:40.9％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.12–7.98(m,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),5.40(s,2H),3.54(s,3H)。
步骤3:向2-氟-3-甲酰基-6-(甲氧基甲氧基)苄腈(400mg，1.9mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入肼(721mg，19.1mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌12小时。通过过滤收集得到的黄色固体。将滤饼用MeCN洗涤，然后干燥，得到粗制的产物6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(360mg，收率:92.7％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LCMS:ESI m/z 204[M+H]+。
步骤4:向6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-7-甲腈(360mg，1.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入PMBCl(0.3mL，2.1mmol)和Cs2CO3(808.0mg，2.5mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌1.5小时。将该反应混合液用EtOAc(30mL)稀释。将该混合液用饱和的LiCl溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～30％)，得到所需产物6-(甲氧基甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(380mg，收率:66.3％)，为黄色油状物。LCMS:ESI m/z 324[M+H]+。
步骤5:向6-(甲氧基甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(380mg，1.2mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(1mL，2mmol)，将得到的混合液加热至65℃达1小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝5％～30％)，得到所需产物6-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(280mg,收率:85.3％)，为黄色油状物。LCMS:ESI m/z 280[M+H]+。
步骤6:向6-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-7-甲腈(147mg，0.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(80mg，0.8mmol)和Tf2O(178mg，0.6mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用DCM(20mL)稀释，将有机相用水和盐水洗涤，将收集的有机层干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物三氟甲磺酸7-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-6-基酯(167mg，收率:77.1％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LCMS:ESI m/z 412[M+H]+。
步骤7:向三氟甲磺酸7-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-6-基酯(167mg，0.4mmol)和2-甲氧基-N-{[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}苯甲酰胺(164mg，0.45mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入K2CO3(112mg，0.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(29mg，0.04mmol)，将该反应混合液在100℃在N2气氛下搅拌2小时。将该反应冷却，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～50％)，得到所需产物N-[(4-{7-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-6-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(182mg，收率:89.2％)，为黄色油状物。LCMS:ESI m/z 503[M+H]+。
步骤8:将N-[(4-{7-氰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲唑-6-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(120mg，0.24mmol)在TFA(2mL)中的溶液加热至75℃达1小时。将反应混合液减压浓缩，将残余物溶于EtOAc(15mL)中，并用饱和的NaHCO3溶液(5mL x 3)洗涤。收集有机层，干燥，并浓缩，得到粗制的产物N-{[4-(7-氰基-1H-吲唑-6-基)苯基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺(103mg，收率:86.8％)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LCMS:ESI m/z 383[M+H]+。
步骤9:向N-{[4-(7-氰基-1H-吲唑-6-基)苯基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺(98mg，0.26mmol)在EtOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中加入NaOH(20mg，0.5mmol)和H2O2(1mL)，并将该反应混合液在60℃搅拌2小时。将反应混合液用EtOAc(20mL)稀释。将得到的混合液用水和盐水洗涤，将收集的有机相干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝10％～50％)，得到所需产物6-(4-{[(2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(17mg，收率:34.2％)，为白色固体。LCMS:ESI m/z 401[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.89–7.74(m,2H),7.65(s,1H),7.50(dd,J＝13.1,4.9Hz,4H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.20–7.01(m,3H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H)
实施例149:
6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1088-01)
Figure BDA0004196157260001201
步骤1:在25℃向4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(80mg，0.23mmol)和4-氨基丁酸叔丁基酯(50mg，0.31mmol)在DMF(2mL)中的搅拌的溶液中加入TEA(40mg，0.40mmol)。将得到的混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液倾入水(5mL)中，将该混合液用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～50％)，得到所需产物4-({7-氨基甲酰基-6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)丁酸叔丁基酯(90mg,收率:83％)，为灰白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:474(M+H)+。
步骤2:在25℃向4-({7-氨基甲酰基-6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}氨基)丁酸叔丁基酯(90mg，0.19mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-{[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}苯甲酰胺(100mg，0.26mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的搅拌的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.041mmol)和K2CO3(100mg，0.724mmol)，将该反应混合液在110℃在N2气氛下搅拌18小时。将该反应混合液用水(10mL)稀释，将该混合液用EtOAc萃取(15mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～50％)，得到所需产物4-{[7-氨基甲酰基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}丁酸叔丁基酯(90mg，收率:68％)，为灰白色油状物。LC/MS(ESI)m/z:697(M+H)+。
步骤3:在25℃向4-{[7-氨基甲酰基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}丁酸叔丁基酯(90mg，0.13mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液中加入TFA(3mL)，将该反应混合液在50℃搅拌18小时。将该反应混合液倾入水(5mL)中，用EtOAc萃取(60mL x 3)，将合并的有机相用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝1％～5％)，得到所需产物4-{[7-氨基甲酰基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}丁酸(40mg，收率:59.6％)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z:521(M+H)+。
步骤4:在25℃向4-{[7-氨基甲酰基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氨基}丁酸(45mg，0.1mmol)和HATU(50mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(25mg，0.19mmol)，将该反应混合液加热至50℃达18小时。将该反应混合液倾入水(10mL)中，将该混合液用EtOAc萃取(20mL x3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM中的MeOH＝1％～5％)，得到所需产物6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3c]吡啶-7-甲酰胺(10mg，收率:23％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:503(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(t,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.52(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),7.43–7.30(m,3H),7.19(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),4.55(d,J＝6.3Hz,2H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),2.67(dd,J＝4.9,3.0Hz,2H),2.19–2.09(m,2H)。
实施例150:4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1050-01)
Figure BDA0004196157260001221
步骤1:在N2下在搅拌下向2,6-二氯吡啶-4-胺(25.0g，153.37mmol)和Boc2O(100.3g,460.1mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入DMAP(1.87g，15.3mmol)。将该混合液搅拌3小时直至原料完全消耗。将该反应混合液在真空中浓缩以除去过量的DCM。将残余物倾入水(100mL)中，并用EtOAc萃取(100mL x 3)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～2％)。标题的N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(55g，收率99％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:364(M+H)+。
步骤2:在-78℃在N2下向N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(55.0g,151.4mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入LDA(227mL，454.2mmol)。将该混合液搅拌30分钟直至原料完全消耗。将该反应混合液温至室温，并用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取(100mL x 3)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～2％)，得到所需产物4-(叔丁氧基羰基氨基)-2,6-二氯烟酸叔丁基酯(53g，收率96％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:364(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),7.63(s,1H),1.60(s,9H),1.52(s,9H)。
步骤3:在N2下向4-(叔丁氧基羰基氨基)-2,6-二氯烟酸叔丁基酯(2.0g，5.51mmol)和2-环戊烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.96g，4.96mmol)在二噁烷(15mL)和水(3mL)中的溶液中加入K2CO3(1.52g，11.01mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.28mmol)。将得到的混合液在60℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～2％)，得到所需产物4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯-6-环戊烯基烟酸叔丁基酯(1.1g，收率51％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:395(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),7.52(s,1H),6.67(s,1H),2.69–2.60(m,2H),2.55(m,2H),2.02–1.97(m,2H),1.54(s,9H),1.46(d,J＝1.7Hz,9H)。
步骤4:向4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯-6-环戊烯基烟酸叔丁基酯(1.1g，2.8mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中加入Pt/C(50mg)。将该混合液在室温在H2气氛下搅拌4小时。将得到的反应混合液过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝1％～4％)，得到所需产物4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯-6-环戊基烟酸叔丁基酯(540mg，收率:49％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:397(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),7.38(s,1H),3.08(m,1H),2.06–1.89(m,2H),1.75(m,2H),1.64(m,4H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。
步骤5:在N2下向4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-氯-6-环戊基吡啶-3-甲酸叔丁基酯(540mg，1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将该混合液搅拌3小时。减压浓缩溶剂，得到粗制的产物4-氨基-2-氯-6-环戊基吡啶-3-甲酸(280mg，收率:89.7％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS(ESI)m/z:241(M+H)+
步骤6:在N2气氛下向4-氨基-2-氯-6-环戊基吡啶-3-甲酸(280mg，1.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TMSCHN2(501mg，4.4mmol)。将该混合液搅拌1小时。将该反应混合液在冰浴下用AcOH(1mL)淬灭。将该混合液浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝2％～10％)，得到所需产物4-氨基-2-氯-6-环戊基吡啶-3-甲酸甲酯(190mg，收率:68％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:255(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),5.70(br,2H),3.08–2.88(m,1H),2.00(m,2H),1.84–1.74(m,2H),1.73–1.63(m,4H)。
步骤7:在0℃向4-氨基-2-氯-6-环戊基吡啶-3-甲酸甲酯(190mg，0.74mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中加入NBS(145mg，0.8mmol)，将得到的混合液在0℃搅拌2小时。减压除去溶剂，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝0～5％)，得到所需产物4-氨基-5-溴-2-氯-6-环戊基吡啶-3-甲酸甲酯(230mg，收率:93.3％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:333/335(M+H)+
步骤8:在N2下向4-氨基-5-溴-2-氯-6-环戊基吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.6mmol)和2-甲氧基-N-{[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}苯甲酰胺(220mg，0.6mmol)在二噁烷(6mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入K2CO3(249mg，1.8mmol)和Pd(PPh3)4(35mg，0.030mmol)。将该反应混合液加热至80℃达10小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc(30mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～20％)，得到所需产物4-氨基-5-溴-6-环戊基-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)烟酸甲酯(140mg，收率:43.4％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:538/540(M+H)+
步骤9:在N2下向4-氨基-5-溴-6-环戊基-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)烟酸甲酯(210mg，0.390mmol)和2-[2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环(78mg，0.4mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入K2CO3(161mg，1.2mmol)和Pd(PPh3)4(45mg，0.04mmol)。将该反应混合液加热至60℃达10小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc(30mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～20％)，得到所需产物4-氨基-6-环戊基-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-5-(2-甲氧基乙烯基)烟酸甲酯(140mg，收率:67.8％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:516(M+H)+
步骤10:将4-氨基-6-环戊基-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-5-(2-甲氧基乙烯基)烟酸甲酯(140mg，0.3mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在微波反应器中加热至100℃。然后将该反应混合液浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝100:1至30:1)，得到4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(100mg，收率:78.2％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:484(M+H)+
步骤11:向4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(100mg，0.206mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氨溶液(5mL，28％，在水中)。将该混合液在100℃搅在密封罐中拌12小时。冷却至室温后，将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物，将其经制备-TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得到所需产物
4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(5.5mg，收率:5.69％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:469(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.55–7.44(m,4H),7.41(d,J＝3.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝3.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.97(s,3H),3.69–3.61(m,1H),2.17–2.04(m,4H),1.94(m,2H),1.86–1.70(m,2H)
实施例151:4-环戊基-6-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(BNB-1065-01)
Figure BDA0004196157260001241
步骤1:在N2下向4-氨基-5-溴-2-氯-6-环戊基烟酸甲酯(500mg，1.51mmol)和5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(583mg，1.51mmol)在二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入K2CO3(417mg，3.02mmol)和Pd(PPh3)4(173mg，0.15mmol)。将该反应混合液加热至80℃达10小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc(30mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～20％)，得到所需产物4-氨基-5-溴-6-环戊基-2-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)烟酸甲酯(500mg，收率:59.9％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:557/559(M+H)+
步骤2:在N2下向4-氨基-5-溴-6-环戊基-2-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)烟酸甲酯(500mg，0.90mmol)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(179mg，0.90mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入K2CO3(248mg，1.80mmol)和Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)。将该反应混合液加热至60℃达10小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc(30mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝10％～20％)，得到所需产物4-氨基-6-环戊基-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)烟酸酯(430mg，收率:87.3％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:548(M+H)+
步骤3:将4-氨基-6-环戊基-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)烟酸酯(430mg，0.79mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在微波反应器中加热至100℃。然后将该反应混合液浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝100:1至30:1)，得到4-环戊基-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(220mg，收率:55.8％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:502(M+H)+
步骤4:向4-环戊基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(230mg，0.46mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的搅拌的溶液中加入NaOH(184mg，4.6mmol)。将该反应混合液在50℃在N2气氛下搅拌18小时。将该混合液用EtOAc萃取(10mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到将粗制的产物未经纯化地使用，得到4-环戊基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸(200mg，收率:89.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:488(M+H)+。
步骤5:在25℃向4-环戊基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸(200mg，0.41mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入TEA(124mg，1.23mmol)和HATU(187mg，0.49mmol)，将该反应混合液在25℃在NH3气氛下搅拌1小时。将该反应混合液用水(20mL)稀释，将该混合液用EtOAc萃取(20mL x 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE中的EtOAc＝50:1至1:1)，得到4-环戊基-6-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(170mg，收率:85.2％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:487(M+H)+。
步骤6:向4-环戊基-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(90mg,0.19mmol)在3mL的AcOH和3mL的t-BuOH中的溶液中加入PyHBr3(177mg，0.56mmol)，将其在N2下搅拌过夜。然后加入Zn(121mg，1.85mmol)、AcOH(3ml)，并搅拌1小时。将该反应混合液在真空中浓缩以除去大多数溶剂。将残余物倾入水(6mL)中，并用EtOAc萃取(6mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。经硅胶柱色谱用PE中的EtOAc＝50％洗脱得到标题4-环戊基-6-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺，为白色固体(20mg，收率21.5％)。LC/MS(ESI)m/z:503(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),8.84(t,J＝6.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(dd,J＝13.5,5.7Hz,3H),7.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.61(s,2H),3.19–3.08(m,1H),1.93(d,J＝8.0Hz,2H),1.87–1.71(m,4H),1.63(dd,J＝7.1,4.6Hz,2H)。
生物学检测
1.BTK激酶的生化活性
使用ADP-Glo方法测定上述实施例中制备的化合物作为BTK抑制剂的有效性。使用重组形式的野生型BTK(Signalchem，Cat#B10-10H-10)和重组形式的BTK-C481S(Signalchem，Cat#B10-12CH-10)的酶测定如下进行。将化合物在DMSO中以1:3连续稀释10-点剂量IC50模式，一式两份。在含有50mM HEPES、1mM EGTA、10mM Mg2+、0.01％ BRIJ35和2mMDTT(pH＝7.4)的测定缓冲液中测试BTK激酶活性。将0.1μL稀释的化合物与5μL酶工作溶液(Signalchem，Cat#B10-10H-10)通过Echo(Labcyte，Cat#550)混合，随后与5μL底物工作溶液(Sigma，Cat#P61-58)混合到384孔测定板(Perkin Elmer，Cat#6008280)中以引发反应。在25℃孵育60分钟后，加入5μL ADP Glo试剂(Promega，Cat#V9102)，在25℃孵育60分钟以终止反应。加入10μL激酶检测试剂(Promega，Cat#V9102)并在25℃孵育60分钟后，在Envision(Perkin Elmer，Envision 2104)上读取板的US LUM，作为RLU。用GraphPad Prism6.0通过非线性回归拟合化合物浓度的％抑制值和对数(剂量响应-可变斜率)来计算IC50值。
2.MEK1激酶活性测定
使用重组形式的野生型MEK1(Signalchem，Cat#M02-10G)的酶测定使用ADP-Glo方法如下进行。将上述实施例中制备的化合物在DMSO中以1:3连续稀释10-点剂量的IC50模式，一式两份。在含有50mM HEPES、1mM EGTA、10mM Mg2+、0.01％ BRIJ35和2mM DTT(pH＝7.4)的测定缓冲液中测试MEK1激酶活性。将0.1μL稀释的化合物与5μL酶工作溶液(Signalchem，Cat#M02-10G)通过Echo(Labcyte，Cat#550)混合，随后与5μL底物工作溶液(Signalchem，Cat#M29-14G)混合到384孔测定板(Perkin Elmer，Cat#6008280)中以引发反应。在25℃孵育60分钟后，加入5μL ADP Glo试剂(Promega，Cat#V9102)，在25℃孵育60分钟以终止反应。加入10μL激酶检测试剂并在25℃孵育60分钟后，在Envision(Perkin Elmer，Envision 2104)上读取板的US LUM，作为RLU。用GraphPad Prism 6.0通过非线性回归拟合化合物浓度的％抑制值和对数(剂量响应-可变斜率)来计算IC50值。
3.EGFR激酶活性测定
使用重组形式的野生型EGFR(Signalchem，Cat#E10-11G-10)的酶测定使用均相时间分辨荧光(HTRF)方法如下进行。将上述实施例中制备的化合物在DMSO中以1:3连续稀释10-点剂量的IC50模式，一式两份。在含5mM MgCl2、1mM MnCl2和1mM DTT的1x激酶缓冲液(HTRF KinEASE-TK kit,Cisbio,Cat#62TK0PEC)中测试EGFR激酶活性。将0.1μL稀释的化合物与5μL 2x EGFR酶溶液(Signalchem，Cat#E10-11G-10)通过Echo(Labcyte，Cat#550)混合，并在25℃孵育10分钟。随后将5μL TK-底物-生物素(Cisbio，61TK0BLE)和ATP混合物底物(Promega，Cat#V910B)加入384孔测定板(Labcyte，P-05525-BC)以启动反应。在25℃孵育40分钟后，将10μL 2X Sa-XL 665和TK-抗体-穴状化合物(Cisbio，06A)加入到测定平板的每个孔中，育60分并在25℃温钟。在Envision(Perkin Elmer，Envision 2104)上615nm(Cryptate)和665nm(XL 665)处读取荧光信号。用GraphPad Prism 6.0通过非线性回归拟合化合物浓度的％抑制值和对数(剂量响应-可变斜率)来计算IC50值。
4.OCI-Ly10细胞增殖测定
使用依赖于NFκB信号传导的OCI-Ly10人DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)细胞系(Cobioer Biosciences，CBP60558)的细胞增殖测定如下使用Celltiter-Glo方法进行。将上述实施例中制备的化合物在DMSO中以1:4连续稀释10-点剂量的IC50模式，一式两份。使用在T75烧瓶(Corning，Cat#430641)中混悬的补充有10％ FBS(Invitrogen，Cat#10099141)和1％青霉素-链霉素(Gibco,Cat#15140-122)的IMDM培养基(Gibco,Cat#12440-053)培育OCI-Ly10细胞。离心并用培养基重悬后，将OCI-Ly10细胞以8,000细胞/孔的密度接种到96孔板(Corning，目录号3603)中。然后将5μL稀释的化合物加入到细胞板中，并在CO2培养箱(ThermoFisher，Cat#371)中于37℃培养72小时。化合物处理72小时后，除去100μL细胞上清液，并将70μLCelltiter-Glo缓冲液(Promega,Cat#G7573)加入细胞板中。在25℃培养20分钟后，在Envision(Perkin Elmer，Envision 2104)上测量发光信号。用GraphPadPrism 6.0通过非线性回归拟合化合物浓度的％抑制值和对数(剂量响应-可变斜率)来计算IC50值。
PK方案
ICR小鼠(雄性，6-8周龄，26-30g，每种施用途径n＝9)购自上海计划生育研究所(SIPPR)(中国上海)。在12:12h的光-暗循环下，将动物圈养在温度维持在约20-26℃且相对湿度为40％-70％的室内，自由获取食物和水。所有涉及动物的方法都符合中国实验动物管理原则。动物研究程序由动物护理和使用委员会审查和批准。ICR小鼠禁食过夜后接受静脉内(IV；1mg/kg)或口服管饲(PO；10mg/kg)的试验化合物。给药后4小时给予食物。将化合物配制在DMA、Solutol HS-15和盐水(10:10:80，v/v/v)中，以产生0.2mg/mL(i.v.途径)和1mg/mL(p.o.途径)的标称浓度用于施用。在适当的时间点(每个时间点n＝3)通过颈静脉窦收集血液样品(110μL)。将血样置于含有K2EDTA的试管中，并在冷冻条件下以5,500rpm离心10分钟以分离血浆。分析前将血浆样品储存在-20℃。将血浆(20μL)与100μL含ACN的内标在96孔板中混合以沉淀蛋白质。涡旋10秒后，将板在4℃以3,760rpm离心10分钟，在LC/MS/MS分析前用60μL H2O稀释60μL上清液。使用非房室WinNonlin(Pharsight，Mountain View，CA，USA)分析测定药物动力学参数。
功效研究
动物护理和饲养的一般程序符合标准操作程序，即生命科学委员会、国家研究委员会的标准操作程序。将OCI-LY10肿瘤细胞系在体外作为混悬培养物维持在IMDM培养基中，改进该培养基，补充20％热灭活胎牛血清，37℃，5％ CO2空气中。肿瘤细胞将常规传代培养，不超过4-5代。收获指数生长期生长的细胞，并计数用于肿瘤接种。每只小鼠在右胁下皮下接种在0.1ml IMDM培养基和高浓度Matrigel混合物(1:1比例)中的OCI-LY10肿瘤细胞(1x107)用于肿瘤发育。基于肿瘤体积和体重，将小鼠随机分配到各组，使得平均起始肿瘤大小和体重对于每个治疗组是相同的。当平均肿瘤体积达到约120-180mm3时开始治疗。用测径器每周进行两次肿瘤大小的测量并记录。使用下式估计肿瘤体积(mm3)：TV＝a×b2/2，其中“a”和“b”分别是肿瘤的长和短直径。
TVs用于计算肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟。对于肿瘤生长抑制(TGI)，使用下式计算数值:
a.％T/C＝(治疗TVfinal-治疗TVinitial)/(介质TVfinal-介质TVinitial)*100
b.％TGI＝[1-(治疗TVfinal-治疗VTinitial)/(介质TVfinal-介质TVinitial)]*100
“TVfinal”和“TVinitial”是最后一天和开始一天的平均肿瘤体积。
表9.所选实施例的生物活性(A<50nM；B:50至100nM；C:100nM至1000nM；D>1000nM)
Figure BDA0004196157260001281
/>
Figure BDA0004196157260001291
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Claims (18)

1.式I的化合物:
Figure FDA0004196157250000011
或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
X1、X2和X3各自独立地为CR’或N；R’选自H、C1-6烷基、卤代基和氧代；
R1选自H、氘、3-10元杂环基、5-12元杂芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-O-、C3-10环烯基、3-10元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤代基、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-NH(C1-6烷基)2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-、-C1-6烷基-OH、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基和任选被氧代取代的3-6元杂环基；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2或-5-6元杂芳基-Y-R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤代基、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基取代；
Y选自O、S、-(CH2)m-NH-C(O)-、-(CH2)m-NH-S(O)n-、-(CH2)m-N(C1-6烷基)-C(O)-、-(CH2)m-N(C1-6烷基)-S(O)n-、-(CH2)m-C(O)-NH-、-(CH2)m-S(O)n-NH-、-(CH2)m-C(O)-N(C1-6烷基)-和-(CH2)m-S(O)n-N(C1-6烷基)-；
R2是C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基、-OH、-SH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2和-NHC(O)C1-6烷基；
m是0或1；且
n是1或2。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
X1和X3各自独立地为CR’或N；R’选自H、C1-6烷基、卤代基和氧代；
X2是CH；
R1选自H、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-、3-8元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代基、-OH、-CN和-NH2；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-、-C1-6烷基-OH、C3-6环烷基和C3-6卤代环烷基；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2或-5-6元杂芳基-Y-R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤代基、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基取代；
Y选自O、S、-(CH2)m-NH-C(O)-和-(CH2)m-C(O)-NH-；
R2是C6-10芳基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基、-OH、-CN和-NH2的取代基取代；
m是0或1。
3.权利要求1-2中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
X1是CR’或N；R’是H或卤代基；
X2是CH；
X3选自CH、C(＝O)或N；
R1选自H、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-、3-8元杂环基-O-、C6-10芳基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2，其中各烷基或烷氧基任选地被一个或多个选自卤代基、-OH、-CN和-NH2的取代基取代；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、氧代、卤代基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-S-和-C1-6烷基-OH；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2或-5-6元杂芳基-Y-R2，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤代基取代；
Y选自O、S、-(CH2)m-NH-C(O)-和-(CH2)m-C(O)-NH-；
R2是C6-10芳基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代基、C1-6卤代烷基、-OH、-CN和-NH2的取代基取代；且
m是0或1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中X3是N。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
X1是CR’或N；R’是H或卤代基；
X2是CH；
X3是N；
R1选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-、C6-10芳基和N(C1-6烷基)2，其中烷基任选地被一个或多个卤代基、-OH和-CN取代；且其中各杂环基、杂芳基、环烷基或芳基任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
Ar是-C6-10芳基-Y-R2，其中各所述C6-10芳基任选地被一个卤代基取代；
Y是-CH2-NH-C(O)-；且
R2是C6-10芳基，其被1、2或3个选自C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和卤代基的取代基取代。
6.权利要求1-5的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
Ar是
Figure FDA0004196157250000031
其中R3是H或卤代基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R2是2-甲氧基-苯基或2-甲氧基-5-氟-苯基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中R1选自4-6元杂环基、5-10元杂芳基、C5-6环烷基、C3-6环烷基-O-和苯基，其各自任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
优选地，R1选自5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
优选地，R1是吡啶基，其任选地被一个或多个选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
更优选地，R1是吡啶-4-基，其在2-位被C1-6烷基取代且任选地进一步在3-位被选自-OH、卤代基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:
R1选自:
Figure FDA0004196157250000041
进一步优选地，R1选自:
Figure FDA0004196157250000042
Figure FDA0004196157250000051
10.权利要求1的化合物，其选自:
Figure FDA0004196157250000061
Figure FDA0004196157250000071
Figure FDA0004196157250000081
Figure FDA0004196157250000091
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Figure FDA0004196157250000121
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Figure FDA0004196157250000171
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Figure FDA0004196157250000181
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Figure FDA0004196157250000191
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Figure FDA0004196157250000201
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Figure FDA0004196157250000211
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Figure FDA0004196157250000221
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Figure FDA0004196157250000231
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Figure FDA0004196157250000241
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Figure FDA0004196157250000251
/>
Figure FDA0004196157250000261
/>
Figure FDA0004196157250000271
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其用作药物。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐，其用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍；
优选地，所述疾病或障碍选自肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病和神经病学病症、优选血液恶性肿瘤、更优选B细胞恶性肿瘤、进一步更优选地，白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤；
更优选地，所述疾病或障碍选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病、慢性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤(MM)；类风湿性关节炎、单关节性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和脊椎炎；哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、气肿、肺炎、支气管扩张、肺型氧中毒和慢性肺炎性疾病；***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重症肌无力、银屑病、炎症性肠病(IBD)和特发性血小板减少性紫癜；移植物抗宿主病(GVHD)和同种异体移植排斥。
13.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体。
14.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍的药物中的用途，或权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐用于治疗或预防BTK相关疾病或障碍的用途；
优选地，所述疾病或障碍选自肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病和神经病学病症、优选血液恶性肿瘤、更优选B细胞恶性肿瘤、进一步更优选地，白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤；
更优选地，所述疾病或障碍选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病、慢性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤(MM)；类风湿性关节炎、单关节性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和脊椎炎；哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、气肿、肺炎、支气管扩张、肺型氧中毒和慢性肺炎性疾病；***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重症肌无力、银屑病、炎症性肠病(IBD)和特发性血小板减少性紫癜；移植物抗宿主病(GVHD)和同种异体移植排斥。
15.体内或体外抑制BTK的方法，所述方法包括使有效量的权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与BTK接触。
16.治疗或预防BTK相关疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐；
优选地，所述疾病或障碍选自肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病和神经病学病症、优选血液恶性肿瘤、更优选B细胞恶性肿瘤、进一步更优选地，白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤；
更优选地，所述疾病或障碍选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单核细胞型白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板减少(ET)和特发性原发性骨髓纤维化)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL))、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL))、原发性中枢神经***淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性白血病、多毛细胞白血病、慢性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤(MM)；类风湿性关节炎、单关节性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和脊椎炎；哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、气肿、肺炎、支气管扩张、肺型氧中毒和慢性肺炎性疾病；***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重症肌无力、银屑病、炎症性肠病(IBD)和特发性血小板减少性紫癜；移植物抗宿主病(GVHD)和同种异体移植排斥。
17.组合，其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋体、几何异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂优选为抗肿瘤药，例如放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或靶向治疗剂。
18.化合物，其选自:
Figure FDA0004196157250000301
其中P1是氨基保护基团、优选对甲氧基苄基，且P2是羟基保护基团、优选甲氧基甲基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2989106T3 (en) * 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
MX355943B (es) * 2013-06-26 2018-05-07 Abbvie Inc Carboxamidas primarias como inhibidores de btk.
US20150005277A1 (en) * 2013-06-28 2015-01-01 Beigene, Ltd. Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof
SG11201602070TA (en) * 2013-09-30 2016-04-28 Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
SG10201903578VA (en) * 2014-10-24 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
WO2016161571A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
MA43169B1 (fr) * 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
EP3390395B1 (en) * 2015-12-16 2020-09-09 Loxo Oncology, Inc. Compounds useful as kinase inhibitors
JOP20190113A1 (ar) * 2016-11-18 2019-05-15 Biocad Joint Stock Co مثبطات بروتون تيروزين كيناز
AU2018237123B2 (en) * 2017-03-22 2022-08-04 Xibin Liao Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN111704611B (zh) * 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN114085207A (zh) * 2020-10-16 2022-02-25 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其应用

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