KR101679593B1

KR101679593B1 - Ｓｇｌｔ의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR101679593B1
Application number: KR1020167017935A
Authority: KR
Inventors: 발터 페르디난트 마리아 필리어스; 루디 로렌트 마리아 브록스; 파트릭 휴버트 제이. 니스테; 마사노리 하츠다; 마사히코 요시나가; 미츠히로 야다; 크리스토퍼 텔레하
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.; 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-15
Publication date: 2016-11-25
Also published as: EP2457908A1; JP5905926B2; CN103467439B; TWI588143B; IL212270A0; JP2012505858A; PT2455374T; TW201026689A; AU2009305413B2; MX2011004054A; EA201170579A1; BRPI0920356B1; PL2346888T3; SMT201300058B; DK2455374T3; PL2457908T3; TW201613905A; HRP20170255T1; CY1113867T1; PT2346888E

Abstract

본 발명은 장 또는 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 운반체(SGLT)에 대해 억제 활성을 갖는 화합물의 제조를 위한 신규 방법에 관한 것이다.

Description

ＳＧＬＴ의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SGLT}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함된, 미국 가출원 제61/106,231호(출원일: 2008년 10월 17일) 및 미국 가출원 제61/106,260호(출원일: 2008년 10월 17일)의 이익을 주장한다.

식이 요법 및 운동 요법은 당뇨병의 치료에서 필수적이다. 이들 요법이 환자의 상태를 충분히 조절하지 못할 경우, 인슐린 또는 경구용 항당뇨제가 추가적으로 당뇨병의 치료에 이용된다. 현재, 바이구아나이드 화합물, 설포닐우레아 화합물, 인슐린 내성 개선제 및 α-글루코시다아제 억제제가 항당뇨제로서 사용되어 왔다. 그러나, 이들 항당뇨제는 다양한 부작용을 갖는다. 예를 들어, 바이구아나이드 화합물은 유산 산증(lactic acidosis)을 야기하며, 설포닐우레아 화합물은 상당한 저혈당증을 야기하며, 인슐린 내성 개선제는 부종 및 심부전을 야기하며, α-글루코시다아제 억제제는 복부 팽만 및 설사를 야기한다. 그러한 상황하에서, 그러한 부작용이 없는 당뇨병 치료용 신규 약물의 개발이 요구되었다.

최근에는, 고혈당증이 당뇨병의 개시 및 진행성 장애(progressive impairment)에 참여하는 것, 즉 글루코스 독성 이론이 보고되었다. 즉, 만성 고혈당증은 인슐린 분비의 감소 및 추가로 인슐린 민감성의 감소를 야기하며, 결과적으로 혈당 농도를 증가시켜, 당뇨병을 자기-악화시킨다(문헌[Unger, R.H., et al., "Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance: implication for the management of diabetes", Diabetologia, 1985, vol. 28, pp119-121]; 문헌[Rossetti, L., et al., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, 1990, vol. 13, no. 6, pp 610-630]). 따라서, 고혈당증을 치료함으로써, 상술된 자기-악화 사이클이 중단되어, 당뇨병의 예방 또는 치료가 가능하게 된다.

고혈당증을 치료하기 위한 방법 중 한 가지로서, 과량의 글루코스를 소변내로 직접 분비시켜 혈당 농도를 정상화시키는 것이 고려된다. 예를 들어, 신장의 근위곡세관에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 운반체를 억제함으로써, 신장에서의 글루코스의 재흡수를 억제하고, 이에 의해 소변 내로의 글루코스의 분비가 촉진되어 혈당 수준이 감소된다. 사실상, SGLT 억제 활성을 갖는 플로리진을 당뇨병 동물 모델에 연속하여 피하 투여함으로써, 고혈당증이 정상화되고 그 혈당 수준이 오랫동안 정상으로 유지될 수 있어, 인슐린 분비와 인슐린 내성이 개선됨이 확인되었다(문헌[Rossetti, L., et al., "Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats", J.. Clin. Invest., 1987, vol. 79, pp1510-1515]; 문헌[Rossetti, L., et al., "Effect of Chronic Hyperglycemia on in Vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats", J. Clin Invest., 1987, vol. 80, pp1037-1044]; 문헌[Kahn, B.B., et al., "Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression", J. Clin . Invest., 1991, vol. 87, pp561-570]).

또한, 당뇨병 동물 모델을 SGLT 억제제로 오랫동안 치료함으로써, 동물의 인슐린 분비 응답 및 인슐린 민감성이 신장에 대한 임의의 부작용 또는 혈중 전해질 수준의 불균형을 초래하지 않고서 개선되며, 그 결과, 당뇨병성 신장병증 및 당뇨병성 신경병증의 개시 및 진행이 방지된다(문헌[Tsujihara, K., et al., "Na+-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4'-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring", J. Med . Chem ., 1999, vol.42, pp5311-5324]; 문헌[Arakawa, K., et al., "Improved diabetic syndrome in C57BL/Ks-db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095, Br. J. Pharmacol., 2001, vol. 132, pp578-586]; 문헌[Ueta, K., et al., "Long-term treatment with the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095 causes sustained improvement in hyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats", Life Sciences, 2005, vol. 76, pp2655-2668]). 상기로부터, SGLT 억제제는 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 감소시킴으로써 인슐린 분비 및 인슐린 내성을 개선하며 추가로 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 개시 및 진행을 방지하는 것으로 예상할 수 있다.

미국 특허 출원 공보 제2005/0233988호(공개일: 2005년 10월 20일)에서 노무라 에스. 등은 SGLT 억제제와 이들의 제조 방법을 개시하였다.

본 발명은 Q⁰이 브로모 또는 아이오도인 화학식 (X)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서; 약 주위 온도 내지 약 -78℃ 범위의 온도에서; 다이(C_1-4알킬)마그네슘과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체와 반응시켜; Q¹이 상응하는 MgCl 또는 MgBr인 상응하는 화학식 (XI)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XI)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서; 약 주위 온도 내지 약 -78℃ 범위의 온도에서; Z가 산소 보호기인 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XIII)의 화합물을 실란 시약의 존재 하에서; 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에; 약 0℃ 내지 약 환류 범위의 온도에서; 루이스산과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XIV)의 화합물을 탈보호하여; 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

고리 A 및 고리 B는

(1) 고리 A가 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, 고리 B가 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이거나; 또는

(2) 고리 A가 임의로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B가 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 Y는 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 헤테로사이클릭 고리에 연결되거나; 또는

(3) 고리 A가 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 당 부분 X-(당) 및 부분 -Y-(고리 B)는 둘 모두 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 동일한 헤테로사이클릭 고리상에 있으며, 고리 B는 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리인 것 중 하나이며;

X는 탄소 원자이며;

Y는 -(CH₂)_n- (여기서 n은 1 또는 2임)이나;

단, 고리 A에서, X는 불포화 결합의 일부이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 X⁰이 Cl, Br, I 및 Cl·LiCl로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (L)의 화합물 또는 화학식 (LI)의 화합물을 R¹이 트라이-저급 알킬 실릴인 화학식 (LII)의 화합물과 반응시켜; 상응하는 화학식 (LIII)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (LIII)의 화합물을 산의 존재 하에서; R²가 저급 알킬인 화학식 (LIV)의 알코올과 반응시켜; 상응하는 화학식 (LV)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (LV)의 화합물상의 하이드록실기를 보호하여; 각각의 R³이 하이드록실 보호기인 상응하는 화학식 (LVI)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (LVI)의 화합물을 환원시켜; 상응하는 화학식 (LVII)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (LVII)의 화합물의 하이드록실 상의 보호기를 제거하여; 상응하는 화학식 (IA')의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 (IA')의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 새로운 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R^A는 할로겐 또는 저급 알킬이며;

고리 C는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 메틸렌다이옥시, 에틸렌옥시, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노, 카바모일 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐;

또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노, 카바모일 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 Q⁰이 브로모 또는 아이오도인 화학식 (X-S)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서; 약 주위 온도 내지 약 -78℃ 범위의 온도에서; 다이(C_1-4알킬)마그네슘과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체와 반응시켜; Q¹이 상응하는 MgCl 또는 MgBr인 상응하는 화학식 (XI-S)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XI-S)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서; 약 주위 온도 내지 약 -78℃ 범위의 온도에서; Z가 산소 보호기인 화학식 (XII-S)의 화합물과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XIII-S)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XIII-S)의 화합물을 실란 시약의 존재 하에서; 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에; 약 0℃ 내지 약 환류 온도 범위의 온도에서; 루이스산과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XIV-S)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XIV-S)의 화합물을 탈보호하여; 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 (I-S)의 화합물(1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠으로도 알려짐) 또는 이의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:

다른 실시형태에서, 본 발명은 Q⁰이 브로모 또는 아이오도인 화학식 (X-K)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서; 약 주위 온도 내지 약 -78℃ 범위의 온도에서; 다이(C_1-4알킬)마그네슘과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체와 반응시켜; Q¹이 상응하는 MgCl 또는 MgBr인 상응하는 화학식 (XI-K)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XI-K)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서; 약 주위 온도 내지 약 -78℃ 범위의 온도에서; Z가 산소 보호기인 화학식 (XII-K)의 화합물과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XIII-K)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XIII-K)의 화합물을 실란 시약의 존재 하에서; 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에; 약 0℃ 내지 약 환류 온도 범위의 온도에서; 루이스산과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XIV-K)의 화합물을 제공하는 단계;

화학식 (XIV-K)의 화합물을 탈보호하여; 상응하는 화학식 (I-K)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I-K)의 화합물(1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(4-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠으로도 알려짐) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:

본 발명은 추가로 본 명세서에서 후술되는 반응식 4 및 5에 더욱 상세히 기재된 바와 같은 화학식 (X-S)의 화합물 및 화학식 (X-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 제조되는 생성물에 관한 것이다.

본 발명을 예시하는 것은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 명세서에서 개시된 어느 한 방법에 따라 제조된 생성물을 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명을 예시하는 것은 본 명세서에서 개시된 어느 한 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약학 조성물이다. 본 발명을 예시하는 것은 본 명세서에서 개시된 어느 한 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이다.

본 발명을 예시하는 것은 SGLT에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법(당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 창상 치유 지연, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산의 혈중 수준 상승, 글리세롤의 혈중 수준 상승, 고지혈증, 비만, 고트라이글리세리드혈증, X 증후군, 당뇨병 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는 고혈압의 진행 또는 개시를 치료하거나 지연시키는 것을 포함)이며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명을 추가로 예시하는 것은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이며, 이 방법은 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 단독으로 또는 적어도 하나의 항당뇨제, 당뇨병 합병증 치료제, 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항-아테롬성 동맥 경화 제제 및/또는 지질 강하제와 병용하여 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법, 특히, 장 또는 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 운반체(SGLT)에 대해 억제 활성을 갖는 화합물의 제조를 위한 신규한 방법을 제공한다.

본 발명에 의해서 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법, 특히, 장 또는 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 운반체(SGLT)에 대해 억제 활성을 갖는 화합물의 제조를 위한 신규한 방법이 제공된다.

본 발명은 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

X, Y, 고리 A 및 고리 B는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 화학식 (I)의 화합물은 포유동물 종의 장과 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 운반체에 대해 억제 활성을 나타내며, 당뇨병 또는 당뇨병 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 비만, 및 창상 치유 지연의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 바와 같은, 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 바와 같은, 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 화학식 (IA')의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R^A 및 고리 C는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 (IA')의 화합물은 나트륨-의존형 글루코오스 수송자의 억제제로서의 활성을 지니는 것으로 알려져 있으며, 뛰어난 혈당 강하 효과를 나타낸다. 따라서, 화학식 (IA')의 화합물은 당뇨병 및 당뇨병 합병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 신장병증) 및 비만과 같은 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명은 추가로 화학식 (X-S)의 화합물 및 화학식 (X-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이들 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성, 더욱 특히 화학식 (I-S)의 화합물 및 화학식 (I-K)의 화합물의 합성에 유용한 중간체이다.

용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드를 포함할 것이다. 화학식 (I)의 화합물 상의 치환기를 지칭하는 경우, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로"는 염소, 브롬 및 플루오르를 의미할 것이며, 염소 및 플루오르가 바람직하다.

용어 "알킬기"는 탄소 원자수 1 내지 12개의 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 바람직하며, 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 부틸기, t-부틸기, 아이소부틸기, 펜틸기, 헥실기, 아이소헥실기, 헵틸기, 4,4-다이메틸펜틸기, 옥틸기, 2,2,4-트라이메틸펜틸기, 노닐기, 데실기, 및 그의 다양한 분지쇄 이성체가 있다. 추가로, 알킬기는 필요에 따라, 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 열거한 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직하게는, "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다. 가장 바람직하게는, "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 또는 2개의 직쇄 탄소 사슬을 의미한다. "저급 알킬"의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, t-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 다양한 분지쇄 이성체가 포함된다.

용어 "알킬렌기" 또는 "알킬렌"은 탄소 원자수 1 내지 12개의 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기가 바람직하며, 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기가 더욱 바람직하다. 이의 예에는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 트라이메틸렌기 등이 있다. 필요에 따라, 알킬렌기는 상술된 "알킬기"와 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다. 상기에 정의된 알킬렌기가 벤젠 고리의 두 개의 상이한 탄소 원자에 부착될 경우, 그들은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 어닐레이트된(annelated) 5, 6 또는 7원 탄소환을 형성하며, 하기에 정의된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "알케닐기"는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 12개의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 알케닐기는 탄소 원자수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이며, 탄소 원자수 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기가 더욱 바람직하다. 이의 예에는 비닐기, 2-프로페닐기, 3-부테닐기, 2-부테닐기, 4-펜테닐기, 3-펜테닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 2-헵테닐기, 3-헵테닐기, 4-헵테닐기, 3-옥테닐기, 3-노네닐기, 4-데세닐기, 3-운데세닐기, 4-도데세닐기, 4,8,12-테트라데카트라이에닐기 등이 있다. 알케닐기는 필요에 따라 임의으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "알케닐렌기"는 탄소 원자수가 2 내지 12개이며, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄소 원자수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기가 바람직하며, 탄소 원자수 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기가 더욱 바람직하다. 이의 예에는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부타다이에닐렌기 등이 있다. 알킬렌기는 필요에 따라 후술되는 바와 같은 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 상기에 정의된 알케닐렌기가 벤젠 고리의 두 개의 상이한 탄소 원자에 부착될 경우, 그들은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 어닐레이트된 5, 6 또는 7원 탄소환(예를 들어, 융합 벤젠 고리)을 형성하며, 하기에 정의된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "알키닐기"는 적어도 하나의 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 알키닐기는 탄소 원자수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기이며, 탄소 원자수 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 2-프로피닐기, 3-부티닐기, 2-부티닐기, 4-펜티닐기, 3-펜티닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 2-헵티닐기, 3-헵티닐기, 4-헵티닐기, 3-옥티닐기, 3-노니닐기, 4-데시닐기, 3-운데시닐기, 4-도데시닐기 등이 있다. 알키닐기는 필요에 따라 임의로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "사이클로알킬기"는 탄소 원자수 3 내지 12개의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 1가 포화 탄화수소 고리를 의미하며, 탄소 원자수 3 내지 7개의 모노사이클릭 포화 탄화수소기가 더욱 바람직하다. 그 예로는 모노사이클릭 알킬기 및 바이사이클릭 알킬기, 예를 들어, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 사이클로데실기 등이 있다. 이들 기는 필요에 따라 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 임의로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며(상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 임의로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO₂를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 및 축합된 불포화 탄화수소 고리는 임의로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "사이클로알킬리덴기"는 탄소 원자수 3 내지 12개의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 2가 포화 탄화수소 고리를 의미하며, 탄소 원자수 3 내지 6개의 모노사이클릭 포화 탄화수소기가 바람직하다. 이의 예에는 모노사이클릭 알킬리덴기 및 바이사이클릭 알킬리덴기, 이를 테면 사이클로프로필리덴기, 사이클로부틸리덴기, 사이클로펜틸리덴기, 사이클로헥실리덴기 등이 있다. 이들 기는 필요에 따라 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더욱이, 사이클로알킬리덴기는 선택적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며(상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO₂를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "사이클로알케닐기"는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 4 내지 12개의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 1가 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐기는 탄소 원자수 4 내지 7개의 모노사이클릭 불포화 탄화수소기이다. 이의 예에는 모노사이클릭 알케닐기, 이를 테면 사이클로펜테닐기, 사이클로펜타다이에닐기, 사이클로헥세닐기 등이 있다. 이들 기는 필요에 따라 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더욱이, 사이클로알케닐기는 선택적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며(상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO₂를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "사이클로알키닐기"는 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자수 6 내지 12개의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 사이클로알키닐기는 탄소 원자수 6 내지 8개의 모노사이클릭 불포화 탄화수소기이다. 그 예로는 모노사이클릭 알키닐기, 예를 들어, 사이클로옥티닐기, 사이클로데시닐기가 있다. 이들 기는 필요에 따라 선택적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더욱이, 사이클로알키닐기는 선택적으로 그리고 독립적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며(상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO₂를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "아릴기"는 탄소 원자수 6 내지 10개의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 1가 방향족 탄화수소기를 의미한다. 그 예로는 페닐기, 나프틸기(1-나프틸기 및 2-나프틸기 포함)가 있다. 이들 기는 필요에 따라 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 더욱이, 아릴기는 선택적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 축합될 수 있으며(상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 선택적으로 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO₂를 포함할 수 있음), 축합된 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리는 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리"는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 불포화 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직한 것은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 이의 예에는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 아이속사졸, 4,5-다이하이드로옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 티아디아졸, 트라이아졸, 테트라졸 등이 있다. 이들 중에, 바람직하게는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 옥사졸 및 티아졸을 사용할 수 있다. "불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리"는 필요할 경우, 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

용어 "불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리"는 상기 언급된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리와 축합된 포화 또는 불포화 탄화수소 고리로 이루어진 탄화수소 고리를 의미하며, 여기서 상기 포화 탄화수소 고리 및 상기 불포화 탄화수소 고리는 필요할 경우, 선택적으로 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO, 또는 SO₂를 고리 내에 함유할 수 있다. "불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리는 예를 들어 벤조티오펜, 인돌, 테트라하이드로벤조티오펜, 벤조푸란, 아이소퀴놀린, 티에노티오펜, 티에노피리딘, 퀴놀린, 인돌린, 아이소인돌린, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 인다졸, 다이하이드로아이소퀴놀린 등을 포함한다. 추가로, "헤테로사이클릭 고리는 또한 가능한 그의 N- 또는 S-산화물을 포함한다.

용어 "헤테로사이클릴"은 상기 언급한 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 1가 기 및 상기 언급한 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 포화 버전의 1가 기를 의미한다. 필요에 따라, 헤테로사이클릴은 선택적으로 그리고 독립적으로 하기에 언급된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (IA')의 화합물 내에서, 용어 "헤테로사이클릴"은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 탄화수소 고리의 1가 기를 지칭하며, 바람직한 것은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. "헤테로사이클릴"의 예에는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 4,5-다이하이드로옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다. "헤테로사이클릴"의 바람직한 예에는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴이 포함된다.

용어 "알카노일기"는 포르밀기 및 "알킬기"를 카보닐기에 결합시켜 형성된 것을 의미한다.

용어 "알콕시기"는 산소 원자에 "알킬기"를 결합시켜 형성된 것을 의미한다.

용어 "저급 알콕시"는 산소 원자에 결합된 상기의 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, "저급 알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬-옥시기를 의미한다. "저급 알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 아이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 다양한 분지쇄 이성체가 포함된다.

상기 각 기를 위한 치환기는 예를 들어, 할로겐 원자(플루오르, 염소, 브롬), 니트로기, 시아노기, 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기, 카복실기, 설포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 사이클로알킬옥시기, 사이클로알케닐옥시기, 사이클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카보닐기, 알키닐카보닐기, 사이클로알킬카보닐기, 사이클로알케닐카보닐기, 사이클로알키닐카보닐기, 아릴카보닐기, 헤테로-사이클릴카보닐기, 알콕시-카보닐기, 알케닐옥시-카보닐기, 알키닐옥시-카보닐기, 사이클로알킬옥시-카보닐기, 사이클로알케닐-옥시-카보닐기, 사이클로-알키닐-옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로-사이클릴옥시카보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐-카보닐옥시기, 알키닐-카보닐옥시기, 사이클로알킬-카보닐옥시기, 사이클로알케닐-카보닐옥시기, 사이클로알키닐-카보닐옥시기, 아릴카보닐옥시기, 헤테로-사이클릴카보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐-티오기, 알키닐티오기, 사이클로알킬티오기, 사이클로알케닐-티오기, 사이클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로사이클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬-아미노기, 모노- 또는 다이-알카노일아미노기, 모노- 또는 다이-알콕시-카보닐-아미노기, 모노- 또는 다이-아릴카보닐-아미노기, 알킬설피닐아미노기, 알킬-설포닐-아미노기, 아릴설피닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬-카바모일기, 모노- 또는 다이-아릴카바모일기, 알킬설피닐기, 알케닐-설피닐기, 알키닐설피닐기, 사이클로알킬-설피닐기, 사이클로알케닐설피닐기, 사이클로알키닐-설피닐기, 아릴설피닐기, 헤테로사이클릴-설피닐기, 알킬-설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 사이클로알킬설포닐기, 사이클로알케닐-설포닐기, 사이클로알키닐설포닐기, 아릴-설포닐기, 및 헤테로사이클릴설포닐기를 포함한다. 상기 언급한 각각의 기는 선택적으로 이들 치환기에 의해 치환될 수 있다.

추가로, 할로알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 할로페닐기, 또는 할로헤테로사이클릴기와 같은 용어는 각각 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기, 저급 알킬기, 알콕시기, 저급 알콕시기, 페닐기 또는 헤테로사이클릴기 (이하에서는, 알킬기 등으로 불림)를 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 7개 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기 등이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 5개 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기 등이다. 이와 유사하게, 하이드록시알킬기, 하이드록시-저급 알킬기, 하이드록시알콕시기, 하이드록시-저급 알콕시기 및 하이드록시페닐기와 같은 용어는 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환되는 알킬기 등을 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 4개 하이드록시기에 의해 치환되는 알킬기 등이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 2개 하이드록시기에 의해 치환되는 알킬기 등이다. 추가로, 알콕시알킬기, 저급 알콕시알킬기, 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 알콕시알콕시기, 저급 알콕시알콕시기, 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 알콕시페닐기, 및 저급 알콕시페닐기와 같은 용어는 하나 이상의 알콕시기에 의해 치환되는 알킬기 등을 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 4개 알콕시기에 의해 치환되는 알킬기 등이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 2개 알콕시기에 의해 치환되는 알킬기 등이다.

단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴알킬" 및 "아릴알콕시"는 아릴 치환기를 가진 상기 개시한 알킬 및 알콕시기를 말한다.

본 명세서에서 화학식에 있어서의 정의에서 사용되는 용어 "저급"은 달리 정의되지 않으면, 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 이것은 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다.

용어 "전구약물"은 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 하이드록시기를, 아세테이트, 피발레이트, 메틸카보네이트, 벤조에이트 등을 생성하기 위해 통상적 방법에 의해 알킬, 알콕시 또는 아릴에 의해 치환된 아실화제와 반응시켜 형성되는 에스테르 또는 카보네이트를 의미한다. 추가로, 전구약물은 또한 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 하이드록시기를 통상적 방법에 의해 축합제를 이용하여 α-아미노산 또는 β-아미노산 등과 반응시켜 유사하게 형성되는 에스테르 또는 아미드를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속과의 염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 암모늄, 콜린, 다이에탄올아민, 라이신, 에틸렌다이아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N-메틸 글루코사민, 트라이에탄올아민 및 데하이드로아비에틸아민과 같은 유기 염기와의 염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과의 염; 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 유기산과의 염; 또는 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산과의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 입체이성체의 혼합물, 또는 각각의 순수하거나 실질적으로 순수한 이성체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치환기 중 어느 하나를 함유한 탄소 원자에서 하나 이상의 비대칭 중심을 선택적으로 가질 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체, 또는 그 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 (I)이 이중 결합을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 기하 이성체(시스-화합물, 트랜스-화합물) 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물 (I)이 카보닐과 같은 불포화 결합을 함유한다면, 본 발명의 화합물은 상호변이성체 형태로 존재할 수 있으며 본 발명의 화합물은 또한 이들 이성체 또는 그 혼합물을 포함한다. 라세미 혼합물, 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체 형태의 출발 화합물이 본 발명의 화합물의 제조 방법에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체 형태로 얻어질 경우, 그들은 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 통상적 방법에 의해 분리될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 (I)은 그의 분자내 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함한다.

본 발명의 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리의 예는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 하이드록실기, 메르캅토기, 카복실기, 설포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 사이클로알킬옥시기, 사이클로알케닐옥시기, 사이클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카보닐기, 알키닐카보닐기, 사이클로알킬카보닐기, 사이클로알케닐카보닐기, 사이클로알키닐카보닐기, 아릴카보닐기, 헤테로사이클릴카보닐기, 알콕시카보닐기, 알케닐옥시카보닐기, 알키닐옥시카보닐기, 사이클로알킬옥시카보닐기, 사이클로알케닐옥시카보닐기, 사이클로알키닐옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로사이클릴옥시카보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카보닐옥시기, 알키닐카보닐옥시기, 사이클로알킬카보닐옥시기, 사이클로알케닐카보닐옥시기, 사이클로알키닐카보닐옥시기, 아릴카보닐옥시기, 헤테로사이클릴카보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 사이클로알킬티오기, 사이클로알케닐티오기, 사이클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로사이클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 모노- 또는 다이-알카노일아미노기, 모노- 또는 다이-알콕시카보닐아미노기, 모노- 또는 다이-아릴카보닐아미노기, 알킬설피닐아미노기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설피닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 모노- 또는 다이-아릴카바모일기, 알킬설피닐기, 알케닐설피닐기, 알키닐설피닐기, 사이클로알킬설피닐기, 사이클로알케닐설피닐기, 사이클로알키닐설피닐기, 아릴설피닐기, 헤테로사이클릴설피닐기, 알킬설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 사이클로알킬설포닐기, 사이클로알케닐설포닐기, 사이클로알키닐설포닐기, 아릴설포닐기, 및 헤테로사이클릴설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 포함하며; 여기서 각각의 치환기는 임의로 이들 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.

본 발명의 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 예는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 하이드록시기, 메르캅토기, 카복실기, 설포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴- 메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 사이클로알킬옥시기, 사이클로알케닐옥시기, 사이클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카보닐기, 알키닐카보닐기, 사이클로알킬카보닐기, 사이클로알케닐-카보닐기, 사이클로알키닐- 카보닐기, 아릴카보닐기, 헤테로사이클릴카보닐기, 알콕시카보닐기, 알케닐옥시카보닐기, 알키닐옥시- 카보닐기, 사이클로알킬옥시카보닐기, 사이클로알케닐옥시-카보닐기, 사이클로알키닐옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로사이클릴옥시카보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카보닐옥시기, 알키닐카보닐옥시기, 사이클로- 알킬카보닐옥시기, 사이클로알케닐카보닐옥시기, 사이클로- 알키닐카보닐옥시기, 아릴카보닐옥시기, 헤테로사이클릴- 카보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 사이클로알킬티오기, 사이클로알케닐티오기, 사이클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로사이클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 모노- 또는 다이-알카노일- 아미노기, 모노- 또는 다이-알콕시카보닐아미노기, 모노- 또는 다이-아릴카보닐아미노기, 알킬설피닐아미노기, 알킬- 설포닐아미노기, 아릴설피닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 모노- 또는 다이-아릴카바모일기, 알킬설피닐기, 알케닐설피닐기, 알키닐설피닐기, 사이클로알킬설피닐기, 사이클로-알케닐설피닐기, 사이클로알키닐설피닐기, 아릴설피닐기, 헤테로사이클릴설피닐기, 알킬설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 사이클로알킬설포닐기, 사이클로-알케닐설포닐기, 사이클로알키닐설포닐기, 아릴설포닐기, 및 헤테로사이클릴설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리를 포함하며, 여기서 각 치환기는 이들 치환기에 의해 추가로 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 임의로 치환된 벤젠 고리의 예는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, 메르캅토기, 카복실기, 설포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 사이클로알킬옥시기, 사이클로알케닐옥시기, 사이클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카보닐기, 알키닐카보닐기, 사이클로알킬카보닐기, 사이클로알케닐카보닐기, 사이클로알키닐카보닐기, 아릴카보닐기, 헤테로사이클릴카보닐기, 알콕시카보닐기, 알케닐옥시카보닐기, 알키닐옥시카보닐기, 사이클로알킬옥시카보닐기, 사이클로알케닐옥시카보닐기, 사이클로알키닐옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로사이클릴옥시카보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카보닐옥시기, 알키닐카보닐옥시기, 사이클로알킬카보닐옥시기, 사이클로알케닐카보닐옥시기, 사이클로알키닐카보닐옥시기, 아릴카보닐옥시기, 헤테로사이클릴카보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 사이클로알킬티오기, 사이클로알케닐티오기, 사이클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로사이클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 모노- 또는 다이-알카노일아미노기, 모노- 또는 다이-알콕시카보닐아미노기, 모노- 또는 다이-아릴카보닐아미노기, 알킬설피닐아미노기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설피닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 모노- 또는 다이-아릴카바모일기, 알킬설피닐기, 알케닐설피닐기, 알키닐설피닐기, 사이클로알킬설피닐기, 사이클로알케닐설피닐기, 사이클로알키닐설피닐기, 아릴설피닐기, 헤테로사이클릴설피닐기, 알킬설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 사이클로알킬설포닐기, 사이클로알케닐설포닐기, 사이클로알키닐설포닐기, 아릴설포닐기, 헤테로사이클릴설포닐기, 알킬렌기, 알킬렌옥시기, 알킬렌다이옥시기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 포함하며, 여기서 각 치환기는 이들 치환기에 의해 추가로 임의로 치환될 수 있다.

또한, 임의로 치환된 벤젠 고리의 예는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 어닐레이트된 탄소환을 형성하도록 알킬렌기로 치환된 벤젠 고리를 포함하며, 또한 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합 벤젠 고리와 같은 어닐레이트된 탄소환을 형성하도록 알케닐렌기로 치환된 벤젠 고리를 포함한다.

임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리의 바람직한 예는 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알켄일기, 사이클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.

임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리의 바람직한 예는 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알켄일기, 사이클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리를 포함한다.

임의로 치환된 벤젠 고리의 바람직한 예는 할로겐 원자, 하이드록시기,알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알켄일기, 사이클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 알킬렌옥시기, 알킬렌다이옥시기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며;

임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬- 설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며;

임의로 치환된 벤젠고리는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며;

여기서 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리 및 벤젠 고리 상의 상기 언급한 치환기들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 페닐기, 알킬렌옥시기, 알킬렌다이옥시기, 옥소기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-알킬카바모일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 임의로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 페닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며;

임의로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복시기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 페닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며;

임의로 치환된 벤젠 고리는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 페닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며;

여기서 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리 및 벤젠 고리 상의 상기-언급한 치환기들 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 카복실기, 하이드록시기, 페닐기, 알킬렌다이옥시기, 알킬렌옥시기, 알콕시카보닐기, 카바모일기 및 모노- 또는 다이-알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.

다른 바람직한 실시형태에서,

(1) 고리 A는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고,

고리 B는 각각이 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 벤젠 고리이거나;

(2) 고리 A는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,

고리 B는 각각이 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나; 또는

(3) 고리 A는 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이고,

고리 B는 각각이 할로겐 원자 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 설파모일기, 모노- 또는 다이-알킬설파모일기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알킬설포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐설포닐아미노기, 페닐설포닐기, 헤테로사이클릴기, 알킬렌기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리, 또는 벤젠 고리이며;

여기서 고리 A 및 고리 B 상의 상기-언급한 치환기들 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기,할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 카복실기, 하이드록시기, 페닐기, 알킬렌다이옥시기, 알킬렌옥시기, 알콕시카보닐기, 카바모일기 및 모노- 또는 다이-알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 고리 A와 고리 B는

(1) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 옥소기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고, 고리 B는 (a) 할로겐 원자; 시아노기; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로-저급 알콕시기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 벤젠 고리; (b) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 (c) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나;

(2) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페닐기, 또는 저급 알케닐렌기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B는 (a) 할로겐 원자; 시아노기; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 페닐-저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로-저급 알콕시기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 또는 카바모일기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기 또는 카바모일기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리; (b) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나; 또는

(3) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 옥소기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이고, 고리 B는 (a) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 벤젠 고리; (b) 할로겐 원자; 시아노기; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로-저급 알콕시기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리; 또는 (c) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 페닐기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있음 - ; 및 헤테로사이클릴기 - 이는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.

다른 더욱 바람직한 실시형태에서, Y는 -CH₂-이며 고리 A의 3-위치에서, X에 대하여는 1-위치에서 결합되며, 고리 A는 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 페닐기, 및 저급 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 벤젠 고리이며, 고리 B는 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 할로-저급 알콕시 페닐기, 저급 알킬렌다이옥시페닐기, 저급 알킬렌옥시 페닐기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노페닐기, 카바모일 페닐기, 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일페닐기, 헤테로사이클릴기, 할로헤테로사이클릴기, 시아노헤테로사이클릴기, 저급 알킬헤테로사이클릴기, 저급 알콕시헤테로사이클릴기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노헤테로사이사이클릴기, 카바모일헤테로사이클릴기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 각각이 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.

다른 더욱 바람직한 실시형태에서, Y는 -CH₂-이며 고리 A의 3-위치에서 X에 대하여는 1-위치에서 결합되며, 고리 A는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, 고리 B는 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 헤테로사이클릴기, 할로헤테로사이클릴기, 시아노헤테로사이클릴기, 저급 알킬헤테로사이클릴기, 및 저급 알콕시헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤젠 고리이다.

추가로, 다른 바람직한 실시형태에서, Y는 -CH₂-이며 고리 A의 3-위치에서 X에 대하여는 1-위치에서 결합되며, 고리 A는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, 고리 B는 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 할로-저급 알콕시페닐기, 헤테로사이클릴기, 할로헤테로사이클릴기, 시아노헤테로사이클릴기, 저급 알킬헤테로사이클릴기, 및 저급 알콕시헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서, X는 탄소 원자이며 Y는 -CH₂-이다.

추가로, 다른 바람직한 실시형태에서, 고리 A와 고리 B는

(1) 고리 A는 할로겐 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 페닐기, 및 저급 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,

고리 B는 각각이 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 또는 카바모일기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기 또는 카바모일기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나,

(2) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고,

고리 B는 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 저급 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이거나,

(3) 고리 A는 할로겐 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고,

고리 B는 각각이 할로겐 원자; 할로겐 원자 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이거나;

(4) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이고,

고리 B는 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 및 저급 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이거나, 또는

(5) 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기, 사이클로알킬기, 사이클로알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고,

고리 B는 각각이 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 저급 알콕시기; 사이클로알킬기; 사이클로알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, Y는 고리 A의 3-위치에서, X에 대하여 1-위치에서 연결되며, 고리 A는 할로겐 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며, 고리 B는 할로겐 원자; 할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.

본 발명의 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, Y는 고리 A의 3-위치에서, X에 대하여 1-위치에서 연결되며, 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 및 옥소기로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, 그리고 고리 B는 할로겐 원자; 할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기; 및 저급 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠고리이다.

불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리의 바람직한 예는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 불포화 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 보다 구체적으로, 바람직한 것은 푸란, 티오펜, 옥사졸, 아이속사졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 다이하이드로아이속사졸, 다이하이드로피리딘, 및 티아졸이다. 바람직한 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 9- 또는 10-원 불포화 융합 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 보다 구체적으로, 바람직한 것은 인돌린, 아이소인돌린, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 티에노티오펜, 및 다이하이드로아이소퀴놀린이다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서, 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며, 그리고 고리 B는 티오펜, 푸란, 벤조푸란, 벤조티오펜, 및 벤조티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 하기의 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 티에닐기, 할로티에닐기, 피리딜기, 할로피리딜기, 및 티아졸릴기.

또 다른 바람직한 실시형태에서, Y는 -CH₂-이며, 고리 A는 티오펜, 다이하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로아이속사졸, 트라이아졸, 피라졸, 다이하이드로피리딘, 다이하이드로인돌, 인돌, 인다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 및 아이소인돌린으로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 및 옥소기로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 고리 B는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 할로-저급 알콕시기로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 벤젠 고리이다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에서, 고리 A는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기에 의해 치환되는 벤젠 고리이며, 고리 B는 페닐기 또는 헤테로사이클릴기에 의해 치환되는 티에닐기이며 여기서 상기 페닐기 및 헤테로사이클릴기는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 할로-저급 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.

추가로, 본 발명의 다른 태양에서, 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 예는 고리 A가

또는

(여기서 R^1a, R^2a, R^3a, R^1b, R^2b, 및 R^3b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알켄일기, 사이클로알킬옥시기, 페닐기, 페닐알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 또는 페닐설포닐기임)이고,

고리 B는

,

또는

(여기서, R^4a 및 R^5a는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록시기; 알콕시기; 알킬기; 할로알킬기; 할로알콕시기; 하이드록시알킬기; 알콕시알킬기; 페닐알킬기; 알콕시알콕시기; 하이드록시알콕시기; 알켄일기; 알키닐기; 사이클로알킬기; 사이클로알킬리덴메틸기; 사이클로알켄일기; 사이클로알킬옥시기; 페닐옥시기; 페닐알콕시기; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 모노- 또는 다이-알킬아미노기; 알카노일아미노기; 카복실기; 알콕시카보닐기; 카바모일기; 모노- 또는 다이-알킬카바모일기; 알카노일기; 알킬설포닐아미노 기; 페닐설포닐아미노기; 알킬설피닐기; 알킬설포닐기; 페닐설포닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬렌다이옥시기, 알킬렌옥시기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이거나, 또는 R^4a 및 R^5a는 그 말단에서 서로 결합되어 알킬렌기를 형성하며;

R^4b, R^5b, R^4c 및 R^5c는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록시기; 알콕시기; 알킬기; 할로알킬기; 할로알콕시기; 하이드록시알킬기; 알콕시알킬기; 페닐알킬기; 알콕시알콕시기; 하이드록시알콕시기; 알켄일기; 알키닐기; 사이클로알킬기; 사이클로알킬리덴메틸기; 사이클로알켄일기; 사이클로알킬옥시기; 페닐옥시기; 페닐알콕시기; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 모노- 또는 다이-알킬아미노기; 알카노일아미노기; 카복실기; 알콕시카보닐기; 카바모일기; 모노- 또는 다이-알킬카바모일기; 알카노일기; 알킬설포닐아미노 기; 페닐설포닐아미노기; 알킬설피닐기; 알킬설포닐기; 페닐설포닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 또는 모노- 또는 다이-알킬아미노기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 또는 할로알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기임)인 화합물을 포함한다.

더욱 바람직한 것은 R^1a, R^2a, R^3a, R^1b, R^2b, 및 R^3b가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 페닐기이며;

R^4a 및 R^5a는 각각 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 페닐-저급 알킬기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이거나, 또는 R^4a 및 R^5a는 그 말단에서 서로 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하며;

R^4b, R^5b, R^4c 및 R^5c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기인 화합물이다.

추가로 바람직한 것은 고리 B가

이며, 여기서 R^4a는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이며,

R^5a는 수소 원자이거나, 또는

R^4a 및 R^5a는 그 말단에서 서로 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하는 화합물이다.

추가로 더욱 바람직한 것은 고리 A가

(여기서 R^1a는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기이며, R^2a 및 R^3a는 수소 원자임)이고; 고리 B는

(여기서, R^4a는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며, R^5a는 수소 원자임)이며, Y는 CH₂-인 화합물이다.

더욱 바람직한 실시형태에서, R^4a는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IA)에 의해 나타내어질 수 있다:

여기서, R^A는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이며; R^B는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴기이며; R^C는 수소 원자이거나; 또는 R^B 및 R^C는 함께 취해져서 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 치환될 수 있는 융합 벤젠 고리로 된다.

바람직한 실시형태에서, R^A는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이며, R^C는 수소 원자이며, R^B는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴기이다. 그러한 화합물의 화학 구조는 하기 화학식 (IA')에 의해 나타내어진다:

여기서, R^A는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이며, 고리 C는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 메틸렌다이옥시기, 에틸렌옥시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 카바모일기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴기이다.

더욱 바람직한 실시형태에서, 고리 C는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 및 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 할로-저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴기이다.

그 중에서, 고리 C가 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로-저급 알콕시기에 의해 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기에 의해 치환된 헤테로사이클릴기인 화합물이 바람직하다.

바람직한 헤테로사이클릴기는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴기, 또는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 9- 또는 10-원 헤테로사이클릴기를 포함한다. 구체적으로, 티에닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 퀴놀릴기, 테트라졸릴기 및 옥사졸릴기가 바람직하다.

추가의 바람직한 실시형태에서, 고리 C는 할로겐 원자 또는 시아노기에 의해 치환된 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 피리딜기이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 바람직한 것은 고리 A가

(여기서, R^4b 및 R^5b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 할로-저급 알콕시기임)인 화합물이다.

본 발명의 다른 태양에서, 화합물 I의 바람직한 예는 하기 화학식 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:

여기서, R⁸, R⁹및R¹⁰은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알켄일기, 사이클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알킬카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기이며,

하기:

에 의해 나타내어지는 기는

,

또는

여기서, R^6a 및 R^7a는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알켄일기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬리덴메틸기, 사이클로알켄일기, 사이클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 다이-알킬아미노기, 알킬카보닐아미노기, 카복실기, 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 다이-알킬카바모일기, 알카노일기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기이며, R^6b 및 R^7b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 또는 알콕시기이다.

화학식 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물 중에서, 더욱 바람직한 것은 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 하이드록시-저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 사이클로알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 또는 저급 알콕시-저급 알콕시기인 화합물이며,

하기:

에 의해 나타내어지는 기는

(여기서, R^6a, R^7a는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 하이드록시-저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 사이클로알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 또는 저급 알콕시-저급 알콕시기임)이거나, 또는 하기:

에 의해 나타내어지는 기는

(여기서, R^6b 및 R^7b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기임)이다.

본 발명의 다른 태양에서, 화합물 I의 바람직한 예는 하기 화학식 (IC)에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:

여기서, 고리 B'는 선택적으로 치환된 벤젠 고리, 선택적으로 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 불포화 융합 헤테로바이사이클릭 고리이다.

고리 B'의 바람직한 예는 벤젠 고리와 헤테로사이클릭 고리를 포함하며, 이들 둘 모두는 할로겐 원자; 시아노기; 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알콕시기; 저급 알카노일기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 저급 알콕시카보닐기; 카바모일기; 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기; 할로겐 원자, 시아노기, 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카보닐기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카보닐기, 카바모일기, 또는 모노- 또는 다이-저급 알킬카바모일기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기; 알킬렌기; 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)를 가질 수 있다.

고리 B'의 보다 바람직한 예는 할로겐 원자; 시아노기; 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬기; 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알콕시기; 모노- 또는 다이-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 저급 알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤젠 고리를 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 군, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 전구약물로부터 선택될 수 있다:

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(6-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(5-티아졸릴)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-페닐-2-티에닐- 메틸)벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(4-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(3-다이플루오로메틸-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-플루오로-3-(5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸)벤젠.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-시아노-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(3-시아노-페닐)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(6-플루오로- 2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로- 2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물;

1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로- 3-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물; 및

1-(β-D-글루코피라노실)-4-플루오로-3-(5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸)벤젠, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물.

본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 용어 단리된 형태는 다른 화합물(들), 용매 시스템 또는 생물 환경과의 임의의 충실한 혼합물(solid mixture)로부터 분리된 형태로 화합물이 존재함을 의미할 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (IA')의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 화학식 (IA')의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 단리된 화합물 중의 불순물의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미한다.

일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (IA')의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물을 설명하기 위해 사용되는 경우 용어 "상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는"은 화학식 (I)의 단리된 염기에서 상응하는 염 형태(들)의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태가 실질적으로 없는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태가 실질적으로 없는 화학식 (IA')의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태가 실질적으로 없는 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 상응하는 염 형태가 실질적으로 없는 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환, 증상, 또는 장애에 대항하기 위한 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간)의 관리 및 케어를 포함할 것이며, 당해 징후 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 당해 징후 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 당해 질환, 증상 또는 장애를 없애기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "예방"은 (a) 하나 이상의 징후의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 징후의 중증도의 감소; (c) 추가의 징후의 발병의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 장애 또는 증상의 발병의 지연 또는 회피를 포함할 것이다.

당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상(즉, 예방을 필요로 하는 대상)이 예방되어야 하는 장애, 질환 또는 증상의 적어도 하나의 징후를 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상 또는 환자(바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인가)를 포함할 것임을 인식할 것이다. 또한, 부가적으로, 그를 필요로 하는 대상은 예방될 장애, 질환 또는 병의 임의의 증상들을 나타내지 않았지만 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가가 상기 장애, 질환 또는 병의 발병 위험이 있다고 생각한 대상 (바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 경향, 공존 (동반) 장애 또는 병, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 병의 발병 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 치료가 필요하다고) 생각될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다. 바람직하게는, 대상은 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 한 가지의 증상을 경험하고/하거나 나타내었다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증후 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 운반체에 대한 우수한 억제 활성, 및 우수한 혈당 강하 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 창상 치유 지연, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산의 혈중 수준 상승, 글리세롤의 혈중 수준 상승, 고지혈증, 비만, 고트라이글리세라이드혈증, X 증후군, 당뇨병 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는 고혈압의 진행 또는 개시를 치료하거나 지연시키는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 당뇨병(제1형 및 제2형 당뇨병 등), 당뇨병 합병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증) 또는 비만의 치료 또는 예방에서 유용하거나, 또는 식후 고혈당의 치료에서 유용하다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 적절한 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여에 적절한 약제학적 제제는 예를 들어, 정제, 과립, 캡슐, 분제 등과 같은 고형분 제제, 또는 용액 제제, 현탁 제제, 또는 에멀젼 제제 등을 포함한다. 비경구 투여에 적절한 약제학적 제제는 예를 들어, 좌약; 주사를 위해 증류수를 이용하는 주사 제제 및 정맥내 점적(drip) 제제; 생리 염수 용액 또는 수성 글루코스 용액; 또는 흡입 제제를 포함한다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 상태, 또는 치료될 질환의 종류 및 중증도에 따라 변할 수 있으며, 이는 보통 약 0.01 내지 약 300 ㎎/㎏/일 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 ㎎/㎏/일 범위, 또는 그 안의 임의의 범위이다.

필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 다른 항당뇨제 중 하나 이상, 당뇨병 합병증 치료를 위한 하나 이상의 약제, 및/또는 다른 질환의 치료를 위한 하나 이상의 약제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이들 기타 약제는 동일한 투여 형태로, 또는 별도의 경구 투여 형태로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.

다른 항당뇨제는 예를 들어, 인슐린, 인슐린 분비 촉진제, 또는 인슐린 감작제를 비롯한 항당뇨제 또는 항고혈당제, 또는 SGLT 억제와 상이한 작용 기작을 가진 다른 항당뇨제를 포함하며, 바람직하게는 이들 다른 항당뇨제 중 1가지, 2가지, 3가지 또는 4가지가 사용될 수 있다. 그 구체적인 예로는 바이구아나이드 화합물, 설포닐우레아 화합물, α-글루코시다아제 억제제, PPARγ 작용제(예를 들어, 티아졸리딘다이온 화합물), PPARα/γ 이중 작용제, 다이펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 억제제, 미티글리니드 화합물, 및/또는 나테글리니드 화합물, 및 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드(glucagon-like peptide)-1(GLP-1), PTP1B 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, RXR 조절제, 및/또는 글루코스 6-포스파타아제 억제제가 있다.

기타 질환의 치료제는 예를 들어, 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항-아테롬성 동맥 경화증 제제 및/또는 지질 강하제를 포함한다.

화학식 (I)의 SGLT 억제제는 필요에 따라 당뇨병 합병증의 치료를 위한 약제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 약제는 예를 들어, PKC 억제제 및/또는 ACE 억제제를 포함한다.

이들 약제의 투여량은 환자의 연령, 체중, 및 상태, 및 투여 경로, 투여 형태 등에 따라 변할 수 있다.

이들 약학 조성물은 인간, 원숭이, 개 등을 비롯한 포유동물 종에게, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 투여 형태로 경구 투여되거나, 또는 주사 제제 형태로, 또는 비강 내로, 또는 경피 패치 형태로 비경구 투여될 수 있다.

당업자는 달리 특정되지 않는 경우 반응 단계(들)가 공지된 방법에 따라 적절한 조건 하에서 수행되어 원하는 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다.

당업자는 추가로, 시약 또는 시약 부류/유형 (예를 들어, 염기, 용매 등)이 공정의 하나 초과의 단계에서 언급되는 본 발명에서 제시된 명세서와 특허청구범위에서, 개별 시약이 각 반응 단계를 위하여 독립적으로 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 공정의 두 단계가 시약으로서 유기 또는 무기 염기를 언급하는 경우, 제1 단계를 위하여 선택되는 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 추가로, 당업자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매, 또는 용매계 내에서 수행될 수 있는 경우, 상기 반응 단계는 또한 적절한 용매 또는 용매계의 혼합물 내에서 수행될 수 있음을 알게 될 것이다.

적절한 용매, 염기, 반응 온도, 및 다른 반응 파라미터 및 성분의 예는 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에서 제공된다. 당업자는 상기 예의 목록이 이후에 나올 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 인식할 것이다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서의 양에 관한 표현들 중 일부는 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치에 제한되지 않으며, 오히려 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함한다.

보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 또한 이것은 그러한 주어진 값에 있어서 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "질소 보호기"는 질소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 질소 원자를 보호하기 위하여 질소 원자에 부착될 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적절한 질소 보호기에는 카바메이트 - 식 -C(O)O-R(여기서, R은 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH₂=CH-CH₂- 등이다)의 기; 아미드 - 식 -C(O)-R'(여기서, R'는 예를 들어 메틸, 페닐, 트라이플루오로메틸 등이다)의 기; N-설포닐 유도체 - 식 -SO₂-R˝(여기서, R˝는 예를 들어 톨릴, 페닐, 트라이플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠 등이다)의 기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 질소 보호기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 교과서에서 찾을 수 있다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "산소 보호기"는 산소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 산소 원자를 보호하기 위하여 산소 원자에 부착될 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적절한 산소 보호기는 아세틸, 벤조일, t-부틸-다이메틸실릴, 트라이메틸실릴(TMS), MOM, THP 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 산소 보호기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 교과서에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성질체는 제조 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성질체는 거울상이성질체 특이적 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 카이랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 카이랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분할될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같이, 통상의 보호기의 수단으로 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

당업자는 본 명세서에서 개시된 방법 중 임의의 것에서, 화학식 (I)의 화합물상의 반응성 치환기, 예를 들어, 하이드록시기, 옥소기, 카복시기 등이 바람직하게는 합성 경로를 따라 적절한 시점에서 공지의 방법에 따라 보호되고 후속적으로 탈보호됨을 인식할 것이다.

본 발명은 하기의 반응식 1에 약술된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응식 1

따라서, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인, Q⁰이 브로모 또는 아이오도인 화학식 (X)의 적절하게 치환된 화합물을

유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 톨루엔, THF, 헥산, 펜탄, MTBE, 1,4-다이옥산 등, 바람직하게는 THF 및 톨루엔의 혼합물 중에서;

약 주위 온도 내지 약 -78℃ 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 온도, 바람직하게는 약 2℃ 내지 약 5℃의 온도에서;

공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 다이(C_1- ₄알킬) 마그네슘과 염화리튬, 이를 테면 다이(sec-부틸)마그네슘과 염화리튬 등의 복합체; 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체와 반응시켜(여기서 C_1- ₄알킬은 바람직하게는 아이소프로필 또는 sec-부틸, 더욱 바람직하게는 sec-부틸이고; 여기서 다이(C_1-4알킬)마그네슘과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체가 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰 당량(화학식 (X)의 화합물의 몰과 비교하여), 또는 그 안의 임의의 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.2 몰 당량의 범위의 양으로 존재함);

Q¹이 상응하는 MgCl 또는 MgBr인 상응하는 화학식 (XI)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XI)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 톨루엔, THF, 헥산, 펜탄, MTBE, 1,4-다이옥산 등, 바람직하게는 톨루엔과 THF의 혼합물 중에서;

약 주위 온도 내지 약 -78℃의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 온도, 바람직하게는 약 -35℃에서;

Z가 적절하게 선택된 산소 보호기이고, 예를 들어, Z가 아세틸, 벤질, 벤조일, 피발로일 및 아이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 Z가 아세틸인, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XII)의 적절하게 치환된 화합물과 반응시켜(여기서 화학식 (XII)의 화합물은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.3 몰 당량 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로 존재함);

상응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다.

바람직하게는, 화학식 (XI)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서 화학식 (XII)의 화합물의 혼합물에 첨가하여, 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XIII)의 화합물을 적절하게 선택된 실란 시약, 이를 테면 트라이아이소프로필실란, 트라이에틸실란, 테트라메틸다이실록산 등, 바람직하게는 트라이에틸실란 또는 테트라메틸다이실록산, 더욱 바람직하게는 테트라메틸다이실록산의 존재 하에서(여기서, 실란 시약은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 6.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 가장 바람직하게는 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함);

유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 DCM, DCE, 아세토니트릴, 톨루엔 등 중에서, 또는 상기 유기 용매의 혼합물 중에서, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서; 약 0℃ 내지 약 환류 온도 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 더욱 바람직하게는 약 45℃의 온도에서;

적절하게 선택된 루이스산, 이를 테면 BF₃·OEt₂, BF₃·THF, 염화알루미늄, 염화아연, 염화철 등, 바람직하게는 BF₃·THF 또는 염화알루미늄, 더욱 바람직하게는 염화알루미늄과 반응시켜(여기서, 루이스산은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10.0 몰 당량, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.5 몰 당량, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 가장 바람직하게는 약 0.8 몰 당량으로 존재하며; 본 발명의 일 실시형태에서, 염화알루미늄 대 테트라메틸다이실록산의 비가 약 1 : 1.25임);

상응하는 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XIV)의 화합물을 바람직하게는 용매에 슬러리화하거나 용해하며, 더욱 바람직하게는 슬러리화하고; 이어서 여과하며, 바람직하게는 승온에서 여과하여, 불순물 및/또는 부산물을 제거한다.

화학식 (XIV)의 화합물을 공지의 방법에 따라 탈보호한다. 예를 들어, 화학식 (XIV)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 메탄올, 에탄올, THF 등, 바람직하게는 메탄올 중에서; 바람직하게는 약 실온에서;

적절하게 선택된 염기, 이를 테면 LiOH, NaOH, NaOCH₃ 등, 바람직하게는 NaOCH₃와 반응시켜(여기서, 염기는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 가장 바람직하게는 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재함);

상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

당업자는 특정 보호기, Z에 따라, Pd/C, Pd(OH)₂, PdCl₂, Pd(OAc)₂/Et₃SiH 및 RaNi를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 다른 시약이 탈보호 단계에서 사용될 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 이들 시약은 당업자에게 알려져 있는 다양한 용매 시스템 및/또는 추가의 산 또는 염기 조합을 이용하여 사용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 바람직하게는 공지의 방법에 따라 단리하고/하거나 재결정화한다.

일 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 2에 요약된 바와 같이, 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응식 2

따라서, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인, Q⁰이 브로모 또는 아이오도인 화학식 (X-S)의 적절하게 치환된 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 톨루엔, THF, 헥산, 펜탄, MTBE, 1,4-다이옥산 등, 바람직하게는 THF 및 톨루엔의 혼합물 중에서;

공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 다이(C_1- ₄알킬) 마그네슘과 염화리튬, 이를 테면 다이(sec-부틸)마그네슘과 염화리튬 등의 복합체; 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체와 반응시켜(여기서 C_1- ₄알킬은 바람직하게는 아이소프로필 또는 sec-부틸, 더욱 바람직하게는 sec-부틸이고; 여기서 다이(C_1-4알킬)마그네슘과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체가 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰 당량(화학식 (X-S)의 화합물의 몰과 비교하여)의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재함);

Q¹이 상응하는 MgCl 또는 MgBr인 상응하는 화학식 (XI-S)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XI-S)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 톨루엔, THF, 헥산, 펜탄, MTBE, 1,4-다이옥산 등, 바람직하게는 톨루엔과 THF의 혼합물 중에서;

Z가 적절하게 선택된 산소 보호기이고, 예를 들어, Z가 아세틸, 벤질, 벤조일, 피발로일 및 아이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 Z가 아세틸인, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XII-S)의 적절하게 치환된 화합물과 반응시켜(여기서 화학식 (XII)의 화합물은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.3 몰 당량 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로 존재함);

상응하는 화학식 (XIII-S)의 화합물을 제공한다.

바람직하게는, 화학식 (XI-S)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서 화학식 (XII-S)의 화합물의 혼합물에 첨가하여, 화학식 (XIII-S)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XIII-S)의 화합물을 적절하게 선택된 실란 시약, 이를 테면 iPr₃SiH, 트라이에틸실란, 테트라메틸다이실록산 등, 바람직하게는 트라이에틸실란 또는 테트라메틸다이실록산, 더욱 바람직하게는 테트라메틸다이실록산의 존재 하에서(여기서, 실란 시약은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 6.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 가장 바람직하게는 약 1.0 몰 당량으로 존재함);

상응하는 화학식 (XIV-S)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XIV-S)의 화합물을 바람직하게는 용매에 슬러리화하거나 용해하며, 더욱 바람직하게는 슬러리화하고; 이어서 여과하며, 바람직하게는 승온에서 여과하여, 불순물 및/또는 부산물을 제거한다.

화학식 (XIV-S)의 화합물을 공지의 방법에 따라 탈보호한다. 예를 들어, 화학식 (XIV-S)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 메탄올, 에탄올, THF 등, 바람직하게는 메탄올 중에서; 바람직하게는 약 실온에서;

적절하게 선택된 염기, 이를 테면 LiOH, NaOH, NaOCH₃ 등, 바람직하게는 NaOCH₃와 반응시켜(여기서, 염기는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 가장 바람직하게는 약 1.0 몰 당량로 존재함); 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공한다.

화학식 (I-S)의 화합물을 바람직하게는 공지의 방법에 따라 단리하고/하거나 재결정화한다.

일 실시형태에 있어서 본 발명은 다음을 포함하는 화학식 (I-S)의 화합물의 재결정화 방법에 관한 것이다:

단계 A: 화학식 (I-S)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트에 용해시키고; 이어서 임의로 생성된 혼합물을 여과하는 단계;

단계 B: 단계 A의 혼합물을 약 25℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도로, 바람직하게는 약 30 내지 약 35℃ 범위의 온도로 가열하고; 이어서 임의로 생성된 혼합물을 여과하는 단계;

단계 C: 단계 B에서 제조된 혼합물에, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량(단계 A에서 사용한 화학식 (I-S)의 몰과 비교하여) 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.5 몰 당량의 물을 첨가하는 단계;

단계 D: 단계 C에서 제조된 혼합물에, 바람직하게는 약 1 내지 약 1:5의 유기 용매(단계 A에서 선택한 것과 같은) : 역용매(anti-solvent)의 부피비의 최종 부피를 제공하기에 충분한 양, 더욱 바람직하게는 약 1:2의 부피비의 최종 부피를 제공하기에 충분한 양의 역용매, 이를 테면 헵탄 등, 바람직하게는 헵탄을 첨가하여(여기서, 역용매는 침전을 개시하기 위하여 첨가함); 화학식 (I-S)의 화합물의 침전물을 제공하며; 이 침전물을 바람직하게는 여과로 단리하고, 바람직하게는 추가로, 공지의 방법에 따라 건조시키는 단계.

일 실시형태에서, 단계 C에서 제조된 혼합물에는 이전에 제조한 화학식 (I-S)의 화합물의 원하는 다형체의 결정을 추가로 씨딩한다.

또 다른 실시형태에 있어서 본 발명은 다음을 포함하는 화학식 (I-S)의 화합물의 대안적인 재결정화 방법에 관한 것이다:

단계 A: 화학식 (I-S)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등, 바람직하게는 아이소프로필 아세테이트에 용해시키고; 이어서 임의로 생성된 혼합물을 여과하는 단계;

단계 B: 단계 A에서 제조된 혼합물에, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량(단계 A에서 사용한 화학식 (I-S)의 화합물의 몰과 비교하여) 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.5 몰 당량의 물을 첨가하는 단계;

단계 C: 단계 B의 혼합물을 약 40℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도로, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도로 가열하고; 이어서 임의로 생성된 혼합물을 여과하는 단계;

단계 D: 단계 C에서 제조한 혼합물을 냉각시켜; 화학식 (I-S)의 화합물의 침전물을 제공하고; 이 침전물을 바람직하게는 여과로 분리하고, 바람직하게는 추가로, 공지의 방법에 따라 건조시키는 단계.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 3에 요약된 바와 같이, 화학식 (I-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응식 3

따라서, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인, Q⁰이 브로모 또는 아이오도인 화학식 (X-K)의 적절하게 치환된 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 톨루엔, THF, 헥산, 펜탄, MTBE, 1,4-다이옥산 등, 바람직하게는 THF 및 톨루엔의 혼합물 중에서;

공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 다이(C_1- ₄알킬) 마그네슘과 염화리튬, 이를 테면 다이(sec-부틸)마그네슘과 염화리튬 등의 복합체; 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체와 반응시켜(여기서 C_1- ₄알킬은 바람직하게는 아이소프로필 또는 sec-부틸, 더욱 바람직하게는 sec-부틸이고; 여기서 다이(C_1-4알킬)마그네슘과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 염화물과 염화리튬의 복합체 또는 C_1- ₄알킬 마그네슘 브롬화물과 염화리튬의 복합체가 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰 당량(화학식 (X-K)의 화합물의 몰과 비교하여)의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재함);

Q¹이 상응하는 MgCl 또는 MgBr인 상응하는 화학식 (XI-K)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XI-K)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 톨루엔, THF, 헥산, 펜탄, MTBE, 1,4-다이옥산 등, 바람직하게는 톨루엔과 THF의 혼합물 중에서;

Z가 적절하게 선택된 산소 보호기이고, 예를 들어, Z가 아세틸, 벤질, 벤조일, 피발로일 및 아이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 Z가 아세틸인, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XII-K)의 적절하게 치환된 화합물과 반응시켜(여기서 화학식 (XII-K)의 화합물은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.3 몰 당량 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로 존재함);

상응하는 화학식 (XIII-K)의 화합물을 제공한다.

바람직하게는, 화학식 (XI-K)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물 중에서 화학식 (XII-K)의 화합물의 혼합물에 첨가하여, 화학식 (XIII-K)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XIII-K)의 화합물을 적절하게 선택된 실란 시약, 이를 테면 트라이아이소프로필실란, 트라이에틸실란, 테트라메틸다이실록산 등, 바람직하게는 트라이에틸실란 또는 테트라메틸다이실록산, 더욱 바람직하게는 테트라메틸다이실록산의 존재 하에서(여기서, 실란 시약은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 6.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 가장 바람직하게는 약 1.0 몰 당량으로 존재함);

상응하는 화학식 (XIV-K)의 화합물을 제공한다.

화학식 (XIV-K)의 화합물을 바람직하게는 용매에 슬러리화하거나 용해하며, 더욱 바람직하게는 슬러리화하고; 이어서 여과하며, 바람직하게는 승온에서 여과하여, 불순물 및/또는 부산물을 제거한다.

화학식 (XIV-K)의 화합물을 공지의 방법에 따라 탈보호한다. 예를 들어, 화학식 (XIV-K)의 화합물을 유기 용매 또는 이의 혼합물, 이를 테면 메탄올, 에탄올, THF 등, 바람직하게는 메탄올 중에서; 바람직하게는 약 실온에서;

적절하게 선택된 염기, 이를 테면 LiOH, NaOH, NaOCH₃ 등, 바람직하게는 NaOCH₃와 반응시켜(여기서, 염기는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 몰 당량의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 가장 바람직하게는 약 1.0 몰 당량로 존재함);

상응하는 화학식 (I-K)의 화합물을 제공한다.

화학식 (I-K)의 화합물을 바람직하게는 공지의 방법에 따라 단리하고/하거나 재결정화한다.

한 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 4에 더욱 상세하게 약술한 바와 같이 화학식 (X-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응식 4

따라서, 2-브로모티오펜으로도 알려져 있는, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XV-S)의 화합물을 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에서, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인, Q³이 -B(OH)₂인 화학식 (XVII-S)의 화합물과 반응시켜, 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로도 알려져 있는 상응하는 화학식 (XVIII-S)의 화합물을 제공한다. 더욱 특히, 화학식 (XV-S)의 화합물을 Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂ 등으로서 적절하게 선택된 팔라듐 촉매의 존재 하에;

적절하게 선택된 염기, 이를 테면 Na₂CO₃, K₃PO₄ 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 유기 용매, 이를 테면 DME 등의 존재 하에; 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 85℃ 범위의 온도에서;

Q³이 -B(OH)₂인 화학식 (XVII-S)의 화합물과 반응시켜(여기에서, 화학식 (XVII-S)의 화합물은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재함);

상응하는 화학식 (XVIII-S)의 화합물을 제공한다.

대안적으로, Q²가 브로모, 클로로, 아이오도 등, 바람직하게는 브로모인 화학식 (XVI-S)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 이를 테면 THF, 2-메틸-THF, 다이부틸 에테르, 다이에틸 에테르 등 중에서;

적절하게 선택된 마그네슘 시약, 이를 테면 Mg, 아이소프로필 MgCl, 아이소프로필 MgCl·LiCl, sec-부틸MgCl·Li, 다이-(sec-부틸)Mg, 트라이-(n-부틸)MgLi 등과 반응시켜;

Q³이 상응하는 그리냐르(Grignard)종, 더욱 특히, 상응하는 MgBr, MgCl, MgI, 또는 상응하는 LiCl 부가물(MgBr·LiCl, MgCl·LiCl, MgI·LiCl)인, 상응하는 그리냐르 유도체의 화학식 (XVII-S)의 화합물을 제공한다.

그 다음, 화학식 (XVII-S)의 화합물을 적절하게 선택된 Ni 또는 Pd 촉매, 이를 테면 NiCl₂(dppe), NiCl₂(dppp), NiCl₂(dppf), Ni(OAc)₂/dppe, Pd(OAc)₂/dppp 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 유기 용매, 이를 테면 2-메틸-THF, THF, 다이부틸에테르, 다이에틸에테르 등 중에서; 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서;

2-브로모티오펜으로도 알려져 있는, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XV-S)의 화합물과 반응시켜(여기에서 화학식 (XVII-S)의 화합물은 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재함);

2-(4-플루오로페닐)티오펜으로도 알려져 있는 상응하는 화학식 (XVIII-S)의 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 (XVIII-S)의 화합물을 단리하지 않는다.

본 발명의 일 실시형태에서, Q³이 MgBr, MgCl, MgI, 또는 상응하는 LiCl 부가물(더욱 특히 MgBr·LiCl, MgCl·LiCl 또는 MgI·LiCl)인 화학식 (XVII-S)의 화합물을 적절하게 선택된 Pd 또는 Ni 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)₂, 팔라듐(II) 피발레이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(아세토니트릴)다이클로로팔라듐(II), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II), 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 복합체, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) - 클로로포름 부가물, 팔라듐(II) 클로라이드, NiCl₂(dppe), NiCl₂(dppp), NiCl₂(dppf), Ni(OAc)₂/dppe, NiCl₂(PPh₃)₂, Ni(1,10-펜안트롤린)₂, NiCl₂(1,10-펜안트롤린) 및 Ni(COD)₂의 존재 하에(여기서, Pd(OAc)₂는 바람직하게 약 0.0001 ㏖% 내지 약 10 ㏖%(화학식 (XV-S)의 화합물의 양을 기준으로) 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.001 ㏖% 내지 약 1 ㏖% 범위의 양, 더더욱 바람직하게는 약 0.01 ㏖% 내지 약 0.1 ㏖% 범위의 양으로 존재함);

임의로 적절하게 선택된 리간드, 이를 테면 트라이메틸포스핀, 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 트라이(o-톨릴)포스핀, 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(XPhos), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐, 부틸다이-1-아다만틸포스핀, 2-(다이-t-부틸포스피노)바이페닐, 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이페닐포스피노)페로세닐]에틸다이사이클로헥실포스핀, 1,2-비스(다이페닐포스피노)벤젠(dpp벤젠), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에테르(DPEphos), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos), dppb, dppe, dppf, dppp 또는 t-Bu₃P·HBF₄, 바람직하게는 dppf, dppp, t-Bu₃P·HBF₄, Xantphos, 트라이사이클로헥실포스핀 또는 XPhos, 더욱 바람직하게는 dppp 또는 Xphos의 존재 하에(여기서, 리간드는 바람직하게는 약 0.0001 ㏖% 내지 약 10 ㏖%(화학식 (XV-S)의 화합물의 양을 기준으로) 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.001 ㏖% 내지 약 1 ㏖% 범위의 양, 더더욱 바람직하게는 약 0.01 ㏖% 내지 약 0.1 ㏖% 범위의 양으로 존재함); 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 THF, 다이메톡시에탄, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 다이옥산, 자일렌 및 톨루엔 중에서; 저온, 주위 온도 또는 고온에서, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도, 더더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서;

2-브로모티오펜으로도 알려져 있는 화학식 (XV-S)의 화합물과 반응시켜(여기서, 화학식 (XVII-S)의 화합물은 약 0.8 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.05 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재함);

화학식 (XVIII-S)의 화합물을 제공한다.

바람직하게는, 화학식 (XVII-S)의 화합물을 예를 들어, TOF가 12000 미만, 바람직하게는 2000 미만인 속도에서, 적절하게 선택된 용매 중의 화학식 (XV-S)의 화합물, 촉매 및 리간드의 혼합물에 천천히 첨가한다.

화학식 (XVIII-S)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 다이클로로메탄, 클로로포름 등 중에서; 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인, Q⁰이 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 아이오도인 화학식 (XIX-S)의 화합물과 반응시켜(여기서, 화학식 (XVIII-S)의 화합물은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재함); 상응하는 화학식 (XX-S)의 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 (XX-S)의 화합물을 단리하지 않는다.

화학식 (XX-S)의 화합물을 루이스산, 이를 테면 BF₃·Et₂O, BF₃·THF, AlCl₃, ZnCl₂, FeCl₃ 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합물 중에서; 적절하게 선택된 환원제, 이를 테면 Et₃SiH, 테트라메틸다이실록산, NaBH₄ 등과 반응시켜; 상응하는 화학식 (X-S)의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 5에 더욱 상세하게 약술한 바와 같이 화학식 (X-K)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응식 5

따라서, 2-브로모티오펜으로도 알려져 있는, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XV-S)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에서, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인, Q³이 -B(OH)₂인 화학식 (XVII-K)의 화합물과 반응시켜, 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로도 알려져 있는 상응하는 화학식 (XVIII-K)의 화합물을 제공한다. 더욱 특히, 화학식 (XV-S)의 화합물을 Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂ 등으로서 적절하게 선택된 팔라듐 촉매의 존재 하에;

Q³이 -B(OH)₂인 화학식 (XVII-K)의 화합물과 반응시켜(여기에서, 화학식 (XVII-K)의 화합물은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재함);

*상응하는 화학식 (XVIII-K)의 화합물을 제공한다.

대안적으로, Q²가 브로모, 클로로, 아이오도 등, 바람직하게는 브로모인 화학식 (XVI-K)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매, 이를 테면 THF, 2-메틸-THF, 다이부틸 에테르, 다이에틸 에테르 등 중에서;

Q³이 상응하는 그리냐르(Grignard) 종, 더욱 특히, 상응하는 MgBr, MgCl, MgI, 또는 상응하는 LiCl 부가물(MgBr·LiCl, MgCl·LiCl, MgI·LiCl)인, 상응하는 그리냐르 유도체의 화학식 (XVII-K)의 화합물을 제공한다.

그 다음, 화학식 (XVII-K)의 화합물을 적절하게 선택된 Ni 또는 Pd 촉매, 이를 테면 NiCl₂(dppe), NiCl₂(dppp), NiCl₂(dppf), Ni(OAc)₂/dppe, Pd(OAc)₂/dppp 등의 존재 하에;

적절하게 선택된 유기 용매, 이를 테면 2-메틸-THF, THF, 다이부틸에테르, 다이에틸에테르 등 중에서; 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서;

2-브로모티오펜으로도 알려져 있는, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XV-S)의 화합물과 반응시켜(여기에서 화학식 (XVII-K)의 화합물은 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재함);

2-플루오로-5-(티오펜-2-일)피리딘으로도 알려져 있는 상응하는 화학식 (XVIII-K)의 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 (XVIII-K)의 화합물을 단리하지 않는다.

본 발명의 일 실시형태에서, Q³이 MgBr, MgCl, MgI, 또는 상응하는 LiCl 부가물(더욱 특히 MgBr·LiCl, MgCl·LiCl 또는 MgI·LiCl)인 화학식 (XVII-K)의 화합물을 적절하게 선택된 Pd 또는 Ni 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)₂, 팔라듐(II) 피발레이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(아세토니트릴)다이클로로팔라듐(II), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II), 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 복합체, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) - 클로로포름 부가물, 팔라듐(II) 클로라이드, NiCl₂(dppe), NiCl₂(dppp), NiCl₂(dppf), Ni(OAc)₂/dppe, NiCl₂(PPh₃)₂, Ni(1,10-펜안트롤린)₂, NiCl₂(1,10-펜안트롤린) 및 Ni(COD)₂의 존재 하에(여기서, Pd(OAc)₂는 바람직하게 약 0.0001 ㏖% 내지 약 10 ㏖%(화학식 (XV-K)의 화합물의 양을 기준으로) 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.001 ㏖% 내지 약 1 ㏖% 범위의 양, 더더욱 바람직하게는 약 0.01 ㏖% 내지 약 0.1 ㏖% 범위의 양으로 존재함); 임의로 적절하게 선택된 리간드, 이를 테면 트라이메틸포스핀, 트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 트라이(o-톨릴)포스핀, 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(XPhos), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐, 부틸다이-1-아다만틸포스핀, 2-(다이-t-부틸포스피노)바이페닐, 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이페닐포스피노)페로세닐]에틸다이사이클로헥실포스핀, 1,2-비스(다이페닐포스피노)벤젠(dpp벤젠), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에테르(DPEphos), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos), dppb, dppe, dppf, dppp 또는 t-Bu₃P·HBF₄, 바람직하게는 dppf, dppp, t-Bu₃P·HBF₄, Xantphos, 트라이사이클로헥실포스핀 또는 XPhos, 더욱 바람직하게는 dppp 또는 Xphos의 존재 하에(여기서, 리간드는 바람직하게는 약 0.0001 ㏖% 내지 약 10 ㏖%(화학식 (XV-S)의 화합물의 양을 기준으로) 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.001 ㏖% 내지 약 1 ㏖% 범위의 양, 더더욱 바람직하게는 약 0.01 ㏖% 내지 약 0.1 ㏖% 범위의 양으로 존재함);

적절하게 선택된 용매, 이를 테면 THF, 다이메톡시에탄, 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 사이클로펜틸 메틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 다이옥산, 자일렌 및 톨루엔 중에서; 저온, 주위 온도 또는 고온에서, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도, 더더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서;

2-브로모티오펜으로도 알려져 있는 화학식 (XV-K)의 화합물과 반응시켜(여기서, 화학식 (XVII-K)의 화합물은 약 0.8 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.05 내지 약 1.2 몰 당량 범위의 양으로 존재함);

화학식 (XVIII-K)의 화합물을 제공한다.

바람직하게는, 화학식 (XVII-K)의 화합물을 예를 들어, TOF가 12000 미만, 바람직하게는 2000 미만인 속도에서, 적절하게 선택된 용매 중의 화학식 (XV-K)의 화합물, 촉매 및 리간드의 혼합물에 천천히 첨가한다.

화학식 (XVIII-K)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 다이클로로메탄, 클로로포름 등 중에서; 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인, Q⁰이 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 브로모인 화학식 (XIX-K)의 화합물과 반응시켜(여기서, 화학식 (XVIII-K)의 화합물은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재함); 상응하는 화학식 (XX-K)의 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 (XX-K)의 화합물을 단리하지 않는다.

화학식 (XX-K)의 화합물을 루이스산, 이를 테면 BF₃·Et₂O, BF₃·THF, AlCl₃, ZnCl₂, FeCl₃ 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합물 중에서; 적절하게 선택된 환원제, 이를 테면 Et₃SiH, 테트라메틸다이실록산, NaBH₄ 등과 반응시켜; 상응하는 화학식 (X-K)의 화합물을 제공한다.

본 발명은 추가로, 하기의 반응식 6에 약술된 화학식 (IA')의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응식 6

따라서, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인, X⁰이 Cl, Br, I 및 Cl·LiCl로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 Cl·LiCl인 화학식 (L)의 적절하게 치환된 화합물 또는 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (LI)의 적절하게 치환된 화합물을 적절하게 선택된 용매(이는 반응에 영향을 미치지 않음), 이를 테면, 에테르(이를 테면 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 다이메톡시에탄 등), 탄화수소(이를 테면, n-펜탄, n-헥산, c-헥산, n-헵탄, n-옥탄 등), 방향족 탄화수소(이를 테면, 벤젠, 톨루엔 등) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서; R¹이 각각 트라이-저급 알킬 실릴, 이를 테면 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴 등이고, 바람직하게는 R¹이 각각 동일하며 트라이메틸실릴인 화학식 (LII)의 적절하게 치환된 화합물과 반응시켜; 상응하는 화학식 (LIII)의 화합물을 제공한다. 당업자는 반응을 극저온에서 수행할 필요는 없지만; 주위 온도 또는 주위 온도보다 낮은 온도에서 수행할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 반응은 예를 들어, 약 -40℃ 내지 약 20℃ 범위, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

화학식 (LIII)의 화합물을 적절하게 선택된 산, 이를 테면 염산, 질산, 황산 등과 같은 무기산, 또는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기산의 존재 하에; 순수하게(neat) 또는 적절하게 선택된 용매(이는 반응에 영향을 미치지 않음), 이를 테면 탄화수소(이를 테면 n-펜탄, n-헥산, c-헥산, n-헵탄 등), 방향족 탄화수소(이를 테면, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르(이를 테면, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등) 할로겐화 탄화수소(이를 테면, 다이클로로메탄, 사염화탄소 등), 에스테르(이를 테면, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 케톤(이를 테면, 아세톤, 2-부탄온 등), 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물 중에서; 화학식 (LIV)의 적절하게 치환된 알코올, 이를 테면 반응을 방해하지 않는 저급-알킬 알코올, 이를 테면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올 등과 반응시켜(여기서, R²는 상응하는 저급 알킬이고, 바람직하게 R²는 메틸, 에틸 또는 아이소프로필임); 상응하는 화학식 (LV)의 화합물을 제공한다.

당업자는 반응을 저온, 주위 온도, 또는 고온에서 수행할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 바람직하게는, 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위, 더욱 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (LIV)의 알코올은 메탄올 또는 에탄올이며, 산은 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 화학식 (LIV)의 알코올을 용매로 사용하여, 반응을 순수하게 수행한다.

화학식 (LV)의 화합물을 공지 방법에 따라 보호하여, 상응하는 화학식 (LVI)의 화합물을 제공하며, 여기서, R³은 각각 적절하게 선택된 산소 보호기이고, 바람직하게는 R³은 각각 동일하고, 아세틸이다. 보호는 당업자에게 잘 알려져 있는 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 보호기의 일반적인 설명 및 이들의 용도를 위하여, 문헌[T. W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참고한다. 보호 반응은 저온, 주위 온도 또는 고온에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 약 -10℃ 내지 약 100℃ 범위, 더욱 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

바람직하게는, 산소 보호기는 통상적으로 산소 보호기로 사용되는 것들로부터 선택된다. 산소 보호기의 적절한 예에는 알카노일(이를 테면, 아세틸 등), 아릴알킬(이를 테면, 벤질, 톨릴, 아니실 등), 알킬실릴(이를 테면, 트라이메틸실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이에틸실릴 등)이 포함된다. 추가로, 산소 보호기는 인접한 하이드록실기(들)와 함께 아세탈 또는 실릴아세탈을 형성할 수 있다. 이러한 보호기의 예에는 알킬리덴, 이를 테면 아이소프로필리덴, s-부틸리덴, 벤질리덴 또는 다이알킬실릴렌, 이를 테면 다이-tert-부틸실릴렌이 포함된다.

화학식 (LVI)의 화합물을 순수하게 또는 적절하게 선택된 용매 중에서 공지 방법에 따라 환원시켜; 상응하는 화학식 (LVII)의 화합물을 제공한다. 당업자는 반응을 저온, 주위 온도, 또는 고온에서 수행할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 바람직하게는, 환원을 약 -40℃ 내지 약 40℃ 범위, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행하여; 상응하는 화학식 (LVII)의 화합물을 제공한다.

예를 들어, 화학식 (LVI)의 화합물을 적절하게 선택된 산, 이를 테면 적절하게 선택된 루이스산(이를 테면, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테르 복합체, 염화알루미늄, 사염화티타늄 등) 또는 적절하게 선택된 유기산(이를 테면, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산 등)의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 아세토니트릴과 다이클로로메탄의 혼합물 등 중에서; 적절하게 선택된 실란 시약, 이를 테면 트라이-저급 알킬실란(이를 테면, 트라이에틸실란, 트라이아이소프로필실란 등) 또는 폴리알킬 실란(이를 테면, 폴리(메틸하이드로실록산) 등)과 반응시킴으로써, 환원시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 (LVI)의 화합물을 적절하게 선택된 산, 이를 테면 적절하게 선택된 루이스산(이를 테면, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테르 복합체, 염화알루미늄, 사염화티타늄 등) 또는 적절하게 선택된 유기산(이를 테면, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산 등)의 존재 하에; 순수하게 또는 적절한 용매, 이를 테면 에테르, 예를 들어, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등 중에서; 적절하게 선택된 보란 시약, 이를 테면 적절하게 선택된 보란 복합체(이를 테면, 보란·테트라하이드로푸란, 피리딘-보란, 보란 다이메틸설피드, t-부틸아민-보란, 보란-모르폴린 등), 또는 적절하게 선택된 보로하이드라이드(이를 테면, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 등)와 반응시킴으로써 환원시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 (LVI)의 화합물을 촉매적 환원 조건 하에서; 적절하게 선택된 팔라듐 촉매, 이를 테면 팔라듐-탄소, 팔라듐-수산화물 등을 사용하여; 수소 분위기 하에 또는 적절하게 선택된 환원제(이를 테면, 암모늄 포르메이트, 포름산 등)의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 카복실산(이를 테면, 아세트산 등), 알코올(이를 테면 메탄올 및 에탄올 등) 또는 에스테르(이를 테면 에틸 아세테이트 등) 중에서 환원시킬 수 있다.

바람직하게는, 화학식 (LVI)의 화합물을 적절하게 선택된 산, 더욱 바람직하게는 루이스산, 더욱 바람직하게는 보론 트라이플루오라이드 에테레이트의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매 중에, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴 중에서; 적절하게 선택된 실란 시약, 더욱 바람직하게는 트라이에틸실란과 반응시킴으로써 환원시킨다.

화학식 (LVI)의 화합물을 공지 방법에 따라 탈보호하여, 상응하는 화학식 (IA')의 화합물을 제공한다. 더욱 특히, 화학식 (LVI)의 화합물을 환원, 가수분해, 산 처리 또는 플루오르화물 처리에 의해 반응시켜, 산소 보호기를 제거한다. 당업자는 탈보호를 저온, 주위 온도, 또는 고온에서 수행할 수 있음을 인식할 것이다. 바람직하게는, 탈보호 반응은 약 -20℃ 내지 약 150℃ 범위, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행한다.

예를 들어, 화학식 (LVI)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 에테르(이를 테면, 테트라하이드로푸란, 다이옥산 등), 알코올(이를 테면, 메탄올, 에탄올 등), 물, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서; 적절하게 선택된 염기, 이를 테면 알칼리 금속 수산화물(이를 테면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 또는 알칼리 금속 알콕시드(이를 테면, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등)와 반응시킴으로써 탈보호한다.

또 다른 예에서, 화학식 (LVI)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등 중에서; 적절하게 선택된 산, 이를 테면 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트라이플루오로아세트산 등과 반응시킴으로써 탈보호한다.

또 다른 예에서, 화학식 (LVI)의 화합물을 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 아세트산, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세토니트릴, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 중에서; 적절하게 선택된 플루오라이드 시약, 이를 테면 플루오르화수소, 플루오르화수소-피리딘, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등과 반응시킴으로써 탈보호한다.

본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (LVI)의 화합물 상의 R³ 보호기는 각각 벤질이다. 보호기가 각각 벤질인 화학식 (LVI)의 화합물에서, 화학식 (LVI)의 화합물을 (a) 적절하게 선택된 용매(이를 테면, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등) 중에서, 수소 분위기하에서, 적절하게 선택된 금속 촉매(이를 테면, 팔라듐-탄소, 팔라듐 수산화물, 산화백금, 로듐-탄소 등)를 사용하는 촉매적 환원에 의해; (b) 적절하게 선택된 용매(이를 테면, 아세토니트릴, 다이클로로메탄 등) 중에서, 적절하게 선택된 탈알킬화제, 이를 테면 보론 트라이브로마이드, 보론 트라이클로라이드, 보론 트라이클로라이드 · 다이메틸설파이드 복합체 또는 아이오도트라이메틸실란과 반응시킴으로써; 또는 (3) 적절하게 선택된 용매(이를 테면, 다이클로로메탄 등) 중에서, 적절하게 선택된 루이스산(이를 테면, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테르 복합체 등)의 존재 하에, 적절하게 선택된 저급 알킬티오, 이를 테면 에탄티올과 반응시킴으로써, 탈보호한다.

본 발명의 일 실시형태에서, R¹은 트라이메틸실릴이고, R²는 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이며, R³은 아세틸이다.

화학식 (L)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 공지의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 일 예에서, 화학식 (L)의 화합물을 하기 반응식 7에 약술한 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 7

따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조된 화합물인, X^a가 브로모 또는 요오드인 화학식 (LX)의 적절하게 치환된 화합물을 적절하게 선택된 용매(이는 반응을 방해하지 않음), 이를 테면 적절하게 선택된 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 다이에틸 에테르 등 중에서; 적절하게 선택된 알킬마그네슘 할로겐화물, 이를 테면 알킬마그네슘 염화물, 예를 들어 메틸마그네슘 염화물, i-프로필마그네슘 염화물, s-부틸마그네슘 염화물 등; 알킬 마그네슘 브롬화물, 예를 들어 메틸마그네슘 브롬화물, i-프로필마그네슘 브롬화물, s-부틸마그네슘 브롬화물 등; 또는 알킬마그네슘 요오드화물, 예를 들어 메틸마그네슘 염화물, i-프로필마그네슘 염화물, s-부틸마그네슘 염화물 등;

또는 적절하게 선택된 알킬마그네슘 염화물 / 염화리튬 시약, 이를 테면 i-프로필마그네슘 염화물 / 염화리튬, s-부틸마그네슘 염화물 / 염화리튬 등과 반응시켜(여기서, i-프로필 마그네슘 염화물 / 염화리튬은 X⁰이 Cl·LiCl인 화학식 (L)의 화합물의 제조에 사용하고; i-프로필마그네슘 염화물 / 염화리튬은 바람직하게는 약 0.95 내지 약 1.6 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.05 내지 약 1.10 몰 당량 범위의 양으로 존재함);

상응하는 화학식 (L)의 화합물을 제공한다.

당업자는 화학식 (LX)의 화합물을 저온, 주위 온도 또는 고온에서 반응시켜, 상응하는 화학식 (L)의 화합물을 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 바람직하게는, 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행한다.

화학식 (LI)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 공지의 방법에 따라 제조되는 화합물이다. 일 예에서, 화학식 (LI)의 화합물을 하기 반응식 8에 약술한 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 8

따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조된 화합물인, X^a가 브로모 또는 아이오도인 화학식 (LX)의 적절하게 치환된 화합물을 적절하게 선택된 용매 중에서; 적절하게 선택된 다이알킬마그네슘 / 염화리튬, 이를 테면 다이(i-프로필)마그네슘 염화물 / 염화리튬, 다이(s-부틸)마그네슘 염화물 / 염화리튬 등과 반응시킨다.

당업자는 상술된 바와 같이 제조되는 화학식 (L)의 화합물 및 화학식 (LI)의 화합물이 추가의 정제 없이 사용될 수 있음을 인식할 것이다.

화학식 (LX)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 공지의 방법에 따라 제조되는 화합물이다. 일 예에서, 화학식 (LX)의 화합물을 하기 반응식 9에 약술한 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 9

따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (LXI)의 적절하게 치환된 화합물을 아실화 조건 하에서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (LXII)의 적절하게 치환된 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (LXIII)의 화합물을 제공한다.

일 실시형태에서, 화학식 (LXI)의 화합물을 임의로 촉매량의 적절하게 선택된 활성화제(activator)(이를 테면, 다이메틸포름아미드 등)의 존재 하에; 순수하게 또는 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 적절하게 선택된 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 사염화탄소 등 중에서; 저온, 주위 온도 또는 고온에서, 예를 들어, 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서; 할로겐화 시약, 이를 테면 염화티오닐, 염화옥살릴 등과 반응시키고; 이어서, 화학식 (LXIII)의 화합물과 반응시킨다.

또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (LXI)의 화합물을 공지의 프리델 크래프트(Friedel Crafts) 아실화 방법에 따라 적절하게 선택된 루이스산, 이를 테면 AlCl₃, TiCl₄, FeCl₃ 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 탄화수소(이를 테면, n-펜탄, n-헥산, c-헥산, n-헵탄 등), 에테르(이를 테면, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등), 할로겐화 탄화수소(이를 테면, 다이클로로메탄, 사염화탄소 등), 에스테르(이를 테면, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서; 저온, 주위 온도 또는 고온에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서; 화학식 (LXII)의 적절하게 치환된 화합물을 반응시킨다.

화학식 (LXIII)의 화합물을 공지의 방법에 따라 적절하게 선택된 환원제와 반응시킴으로써 환원시켜 상응하는 화학식 (LXa)의 화합물을 제공한다.

예를 들어, 화학식 (LXIII)의 화합물을 적절하게 선택된 산, 이를 테면 적절하게 선택된 루이스산(이를 테면, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테르 복합체, 염화알루미늄, 사염화티타늄 등) 또는 적절하게 선택된 유기산(이를 테면, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산 등)의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 아세토니트릴과 다이클로로메탄의 혼합물 등 중에서; 적절하게 선택된 실란 시약, 이를 테면 트라이-저급 알킬실란(이를 테면, 트라이에틸실란, 트라이아이소프로필실란 등) 또는 폴리알킬 실란(이를 테면 폴리(메틸하이드로실록산) 등)과 반응시킴으로써, 환원시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 (LXIII)의 화합물을 적절하게 선택된 산, 이를 테면 적절하게 선택된 루이스산(이를 테면, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테르 복합체, 염화알루미늄, 사염화티타늄 등) 또는 적절하게 선택된 유기산(이를 테면, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산 등)의 존재 하에; 순수하게 또는 적절한 용매, 이를 테면 에테르, 예를 들어, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등 중에서; 적절하게 선택된 보란 시약, 이를 테면 적절하게 선택된 보란 복합체(이를 테면, 보란·테트라하이드로푸란, 피리딘-보란, 보란 다이메틸설피드, t-부틸아민-보란, 보란-모르폴린 등), 또는 적절하게 선택된 보로하이드라이드(이를 테면, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 등)와 반응시킴으로써 환원시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 (LXIII)의 화합물을 촉매적 환원 조건 하에서; 적절하게 선택된 팔라듐 촉매, 이를 테면 팔라듐-탄소, 팔라듐-수산화물 등을 사용하여; 수소 분위기 하에 또는 적절하게 선택된 환원제(이를 테면, 암모늄 포르메이트, 포름산 등)의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 카복실산(이를 테면, 아세트산 등), 알코올(이를 테면 메탄올, 에탄올 등) 또는 에스테르(이를 테면 에틸 아세테이트 등) 중에서 환원시킬 수 있다.

화학식 (LXa)의 화합물을 촉매 량의 요오드화 구리(I)의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 사염화탄소 등 중에서; 주위 온도 또는 고온에서, 예를 들어, 약 50℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서; 임의로 적절하게 선택된 요오드화 시약, 이를 테면 알칼리 금속 시약, 예를 들어 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등과 추가로 반응시켜; 상응하는 화학식 (LXb)의 화합물을 제공할 수 있다(참조예: 문헌[Klapars, A., et al., "Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction", J. Am. Chem. Soc., (2002), 124(50), pp14844-14845]).

화학식 (LXII)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 공지의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 일 예에서, 화학식 (LXII)의 화합물을 하기 반응식 10에 약술한 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 10

따라서, 공지의 화합물인 2-브로모티오펜을 적절하게 선택된 팔라듐 촉매, 이를 테면 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(아세토니트릴)다이클로로팔라듐(II), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II), 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 복합체, 트리스(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐(0) - 클로로포름 부가물, 팔라듐(II) 클로라이드 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 염기, 이를 테면 알칼리 금속 카보네이트(예를 들어, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트 등), 알칼리 금속 포스페이트(이를 테면, 제3인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨 등), 유기 염기(이를 테면, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등) 또는 알칼리 금속 플루오르화물(이를 테면, 플루오르화세슘, 플루오르화칼륨 등)의 존재 하에; 임의로, 적절하게 선택된 리간드, 이를 테면 트라이사이클로헥실포스핀, 트라이(o-톨릴)포스핀 등의 존재 하에; 임의로, 적절하게 선택된 부가물, 이를 테면 요오드화구리(I) 등의 존재 하에; 적절하게 선택된 용매, 이를 테면 방향족 탄화수소(이를 테면, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르(이를 테면, 테트라하이드로푸란, 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산 등), 아미드(이를 테면, 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세트아미드, 1,3-다이메틸-2- 이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈 등), 알코올(이를 테면, 메탄올, 에틸 알코올, 2-프로판올 등), 물, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서; 주위 온도에서 또는 고온에서, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 150℃ 범위, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서; 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (LXIV)의 적절하게 치환된 화합물과 반응시켜;

상응하는 화학식 (LXII)의 화합물을 제공한다.

당업자는 추가의 출발 화합물 및/또는 시약을 상업적으로 구입할 수 있거나 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있음을 인식할 것이다.

본 발명은 추가로 본 명세서에서 개시된 어느 한 방법에 따라 제조된 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약학 조성물을 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약학 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정화제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서, 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약제학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약제학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 포함될 수 있는 보통 다른 성분들을 통해, 살균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액도 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약학 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼풀(teaspoonful) 등 마다, 상기에 개시한 효과적인 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본원의 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사액, 좌제, 티스푼풀 등과 같은 단위 투여량 단위 당 약 0.01 내지 약 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유할 수 있고, 약 0.01 내지 약 300 ㎎/㎏/일 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏/day, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위에서 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여(post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.

바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 일주일에 한 번 또는 한 달에 한번 투여에 적절한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하도록 수정될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 그들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고형 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 약 0.1 내지 약 500 ㎎ 함유한 상기에 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.

본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭셔 및 유사한 약제학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본 발명에서 개시된 치료 방법은 또한 본 명세서에서 정의된 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 이용하여 실시할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위의 화합물; 바람직하게는 약 10 내지 약 500 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위의 화합물을 함유할 수 있고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제형을 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합해질 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요에 따라, 적절한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.

액체 형태는 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적절한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 본 명세서에서 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서 담체는 (예를 들어, 경구 또는 비경구) 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용되는 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체들 중 일부에 대한 설명을 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에서 찾아볼 수 있다.

약학 조성물의 제형화 방법이 많은 간행물, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 본 명세서에서 개시된 질병의 치료가 필요할 때마다 임의의 전술한 조성물로 그리고 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.

투여될 최적 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며, 사용되는 구체적인 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 양식, 및 질환 상태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.

당업자는 적절한 공지의 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 및 시험관내 시험 둘 모두에 의해 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다.

당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시되며, 이하에 나오는 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

하기의 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 분리된 것으로 열거된다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 단리되는 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어, 고체, 오일, 폼 (foam), 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 달리 기재되지 않는 한, 실시예 1 내지 6에서 제조된 생성물의 아이덴티티(identity) 및/또는 순도는 HPLC로 결정하였다.

실시예 1: 3(R) ,4(S),5(R)- 트라이아세톡시 -6-{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-6-하이드록시-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산

단계 A: 그리냐르 시약의 제조

2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸-벤질)-티오펜(122.48g, 0.3 ㏖)을 주위 온도에서 톨루엔(0.75 L/㏖) 중에서 교반한 다음, -10℃로 냉각시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물에, 첨가 깔대기를 통해, 아르곤 하에서, 약 45분에 걸쳐, -5℃ 내지 -7℃에서, sec-부틸 MgCl·LiCl(THF 중에 약 15%; 269.70 g, 0.36 ㏖)을 첨가하고, 생성된 암녹색 용액을 -5℃ 내지 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.

단계 B:

3(R),4(S),5(R)-트라이아세톡시-6-옥소-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산(톨루엔 중에 약 50%, 0.39 ㏖)을 THF(0.25 L/㏖)로 희석하고, 생성된 혼합물을 -35℃로 냉각시켰다. 그 다음, 혼합물에 주사기/첨가 깔대기를 통하여, 아르곤 하에서, 약 1시간에 걸쳐, 약 -35℃ 미만에서, 상기 단계 A에서 제조한 용액을 첨가하였다. -35℃에서 15분 교반한 후에, 아세트산(23 ml) 및 물(225 mL)의 혼합물을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 25℃로 가온되게 하였다. 생성된 2상 혼합물의 층을 분리하고, 상위 유기층을 물(100 mL)로 2회 세정하였다. 그 다음, 용매를 증류시킴으로써 유기층을 농축하여, 잔류물을 제공하였다. 그 다음, 잔류물에 아세토니트릴(420 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 메틸사이클로헥산(300 mL)으로 세정하였다. 생성된 혼합물은 빠르게 분리하는 2개의 유기층에 포함되었다. 그 다음, 표제 화합물을 함유하는 아세토니트릴 용액을 표제 화합물의 추가의 정제 또는 단리 없이, 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 2: 3(R) ,4(R),5(S)- 트라이아세톡시 -6(S)-{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산

트라이에틸실란(87.2 g, 0.75 ㏖)을 3(R),4(S),5(R)-트라이아세톡시-6-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-6-하이드록시-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산(상기 실시예 1에서와 같이 제조, 0.30 ㏖)을 함유하는 아세토니트릴 용액에 첨가하고, 생성된 갈색을 띤 용액을 2℃로 냉각시켰다. 그 다음, 보론 트라이플루오라이드 에테레이트(46.84 g, 0.33 ㏖)를 약 30분에 걸쳐, 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 냉수조에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에, 약 20분에 걸쳐, 첨가 깔대기를 통하여, 10 중량/중량%의 수성 Na₂CO₃(330 ml)을 첨가하였다. 그 다음, 약 45℃에서 완전한 용해가 관찰될 때까지, 생성된 혼합물을 가열하였다. 생성된 3층 혼합물의 층을 분리하고, 중간의 유기층을 16시간 동안 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였으며, 이 시간에 걸쳐 결정화가 관찰되었다. 그 다음, 생성된 혼합물을 얼음 조에서 2℃로 냉각시키고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올(75 mL)로 1회 세정한 다음, 또 다시 메탄올(30 mL)로 세정하였다. 생성된 회백색 침전물을 진공에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 3: 3(R) ,4(S),5(R)- 트라이아세톡시 -6-{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-6-하이드록시-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산

단계 A: 그리냐르 시약의 제조

2-(4-플루오로-페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸-벤질)-티오펜(204.14g, 0.5 ㏖)을 주위 온도에서 톨루엔(0.3L/㏖) 중에 슬러리화시키고, 생성된 혼합물을 2℃로 냉각시켰다. sec-부틸 MgCl·LiCl(THF 중에 약 15%; 1.2 ㏖/㏖-순수 LR)을 첨가 깔대기를 통하여, 1시간에 걸쳐, 2 내지 5℃에서 첨가하였다. 그 다음, 생성된 암갈색 용액을 2℃에서 2시간 동안 교반하였다.

단계 B:

3(R),4(S),5(R)-트라이아세톡시-6-옥소-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산(톨루엔 중에 약 50%, 0.65 ㏖)을 THF(0.2 l/㏖)로 희석하고, 생성된 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. 그 다음, 혼합물에, -35°내지 -40℃에서, 1/2 시간에 걸쳐, 주사기를 통하여, 상기 단계 A에서 제조한 혼합물을 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 물(100 mL) 중의 HCl(59.8 mL)의 혼합물을 -40℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분에 걸쳐, 20℃로 가온시킨 다음, 물(150 mL)로 추가로 희석하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 톨루엔(100 mL)을 유기층에 첨가하였다. 그 다음, 유기층을 물(250 mL)로 세정하고, 층을 분리하고, 유기층을 70℃, 5 kPa(50 mbar)의 최소압에서 회전식 증발기(rotavap) 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 잔류물로서 제공하였다(이를 다음 합성 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다).

제조한 화합물의 샘플을 중수소화 클로로포름에 용해시키고, 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 기록하였다. 브루커(Bruker) 5 mm BBO 400 ㎒ Z-구배 고해상도 프로브 및 작동 TOPSPIN 2.0 소프트웨어가 구비된 브루커 아반세(AVANCE)-400 ㎒ NMR 분광광도계를 사용하여, 1-차원적인 양성자 및 탄소 스펙트럼을 수집하였다.

¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.82 (s, 3 H) 1.96 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.13 (br. s., 1 H) 4.11 (d, J=3.02 ㎐, 2 H) 4.19 (dd, J=12.34, 2.52 ㎐, 1 H) 4.31 (dd, J=12.34, 4.28 ㎐, 1 H) 4.38 - 4.43 (m, 1 H) 5.08 (d, J=9.82 ㎐, 1 H) 5.27 (t, J=9.82 ㎐, 1 H) 5.59 (t, J=9.82 ㎐, 1 H) 6.59 (d, J=3.53 ㎐, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 3 H) 7.18 (d, J=7.81 ㎐, 1 H) 7.36 (dd, J=7.81, 2.01 ㎐, 1 H) 7.39 (d, J=1.76 ㎐, 1 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H)

¹³C NMR (101 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 19.23 (s, 1 C) 20.35 (s, 1 C) 20.59 (s, 1 C) 20.61 (s, 1 C) 20.73 (s, 1 C) 34.11 (s, 1 C) 62.24 (s, 1 C) 68.64 (s, 1 C) 68.80 (s, 1 C) 71.60 (s, 1 C) 73.59 (s, 1 C) 97.11 (s, 1 C) 115.70 (d, J=22.01 ㎐, 2 C) 122.65 (s, 1 C) 124.12 (s, 1 C) 125.90 (s, 1 C) 126.73 (s, 1 C) 127.06 (d, J=8.07 ㎐, 2 C) 130.66 (s, 1 C) 130.72 (s, 1 C) 137.68 (s, 1 C) 137.80 (s, 1 C) 138.08 (s, 1 C) 141.62 (s, 1 C) 142.95 (s, 1 C) 162.08 (d, J=246.49 ㎐, 1 C) 168.96 (s, 1 C) 169.61 (s, 1 C) 170.16 (s, 1 C) 170.82 (s, 1 C)

실시예 4: 3(R) ,4(R),5(S)- 트라이아세톡시 -6(S)-{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산

트라이에틸실란(132.27 g, 1.14 ㏖)을 3(R),4(S),5(R)-트라이아세톡시-6-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-6-하이드록시-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산(상기 실시예 3에서와 같이 제조, 0.455 ㏖)을 함유하는 아세토니트릴 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 22℃에서 교반하였다. 보론 트라이플루오라이드-THF 복합체(76.39 g, 0.55 ㏖)를 약 3분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 첨가하여, 균질한 암갈색 혼합물을 제공하였다. 그 다음, 혼합물을 40℃로 가온하고, 40℃에서 2.5 시간 동안 강하게 교반한 다음, 20℃로 냉각시켰다. 메탄올(910 mL)을 15분에 걸쳐 생성된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 수산화암모늄(31.8 mL)을 생성된 혼합물(20℃ 이하에서, pH 7.2로)에 첨가한 다음, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올(3 X 114 mL)로 세정하고, 60℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 고형분으로 제공하였다.

제조한 화합물의 샘플을 중수소화 DMSO에 용해시키고, 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 기록하였다. 브루커 5 mm BBO CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD 고해상도 프로브 및 작동 XWIN-NMR 3.5.6 소프트웨어가 구비된 브루커 아반세-400 ㎒ NMR 분광광도계를 사용하여, 1-차원적인 양성자 및 탄소 스펙트럼을 수집하였다.

¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆) δ ppm 1.72 (s, 3 H) 1.93 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 4.04 - 4.09 (m, 2 H) 4.10 - 4.16 (m, 3 H) 4.65 (d, J=9.82 ㎐, 1 H) 4.98 (t, J=9.63 ㎐, 1 H) 5.06 (t, J=9.63 ㎐, 1 H) 5.36 (t, J=9.63 ㎐, 1 H) 6.76 (d, J=3.40 ㎐, 1 H) 7.17 (s, 3 H) 7.20 (t, J=8.69 ㎐, 2 H) 7.29 (d, J=3.78 ㎐, 1 H) 7.58 (dd, J=8.50, 5.48 ㎐, 2 H)

¹³C NMR (151 ㎒, DMSO-d ₆) δ ppm 18.81 (s, 1 C) 20.12 (s, 1 C) 20.30 (s, 1 C) 20.42 (s, 1 C) 20.52 (s, 1 C) 33.14 (s, 1 C) 62.34 (s, 1 C) 68.48 (s, 1 C) 72.37 (s, 1 C) 73.44 (s, 1 C) 74.54 (s, 1 C) 77.90 (s, 1 C) 115.91 (d, J=20.86 ㎐, 2 C) 123.42 (s, 1 C) 125.37 (s, 1 C) 126.41 (s, 1 C) 126.89 (d, J=8.78 ㎐, 2 C) 128.40 (s, 1 C) 130.29 (s, 1 C) 130.48 (d, J=3.29 ㎐, 1 C) 134.76 (s, 1 C) 136.21 (s, 1 C) 137.97 (s, 1 C) 140.36 (s, 1 C) 143.32 (s, 1 C) 161.39 (d, J=244.80 ㎐, 1 C) 168.42 (s, 1 C) 169.40 (s, 1 C) 169.62 (s, 1 C) 170.08 (s, 1 C)

용융점 = 161.8℃

실시예 5: 2(S) -{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-티오펜-2- 일메틸 ]-4- 메틸 -페닐}-6(R)-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3(R),4(R),5(S)-트라이올

3-구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(244.80 mL,3 L/㏖-순수-LR), 소듐 메톡사이드(15.31 mL, 81.60 mmol) 및 3(R),4(R),5(S)-트라이아세톡시-6(S)-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산(예를 들어, 상기 실시예 4에서와 같이 제조; 49.99g, 81.60 mmol)을 첨가하고, 생성된 농후한 균질의 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 약 82 mL의 용매를 증류시킨 다음, 30분에 걸쳐, 2℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 아세트산(4.68 mL, 81.60mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 물(114 mL)을 냉각시키면서, 약 15분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 22℃로 가온시켰다. 생성된 혼합물에 이전에 제조한 물질(300 ㎎)을 씨딩한 다음, 22℃에서 19시간 동안 교반하였다. 추가의 물(49 mL)을 2.5 시간에 걸쳐 첨가하고(50:50의 메탄올:물의 비까지), 생성된 혼합물을 15분에 걸쳐, 0℃로 냉각시킨 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형분을 메탄올:물의 50:50 혼합물로 세정한 다음(총 20 mL), 50℃에서, 진공 하에, 18시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 고형분으로 제공하였다.

실시예 6: 2(S) -{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-티오펜-2- 일메틸 ]-4- 메틸 -페닐}-6(R)-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3(R),4(R),5(S)-트라이올의 재결정화

3-구 둥근 바닥 플라스크에, 2(S)-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-6(R)-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3(R),4(R),5(S)-트라이올(25.0 g, 55.15 mmol), 아이소프로필 아세테이트(1-메틸에틸 에스테르 아세트산으로도 알려져 있음; 110 mL) 및 물(1.25 mL, 69.39 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃로 가열하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에, 차콜(charcoal)(1 NORIT A SUPRA®, 0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 60 내지 65℃에서 15분 동안 교반하였다. 차콜을 여과한 다음, 아이소프로필 아세테이트(15 mL)로 세정하였다. 여액을 50℃로 냉각시키고, 이전에 제조한 물질(0.25 g)로 씨딩한 다음, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 12시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 이어서 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형분을 아이소프로필 아세테이트로 세정한 다음, 진공 하에 50℃에서 건조시키고, 표제 화합물을 고형분으로 제공하였다.

제조한 화합물의 샘플을 중수소화 DMSO에 용해시키고, ¹H NMR 및 ¹³C NMR 스펙트럼을 기록하였다. 브루커 5 mm CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD 고해상도 프로브 및 작동 XWIN-NMR 3.5.6 소프트웨어가 구비된 브루커 아반세-600 ㎒ NMR 분광광도계를 사용하였다.

¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.14 - 3.17 (m, 1 H) 3.17 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.24 (m, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.97 (d, J=9.44 ㎐, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 2 H) 4.44 (t, J=6.04 ㎐, 1 H) 4.73 (d, J=5.67 ㎐, 1 H) 4.93 (d, J=4.91 ㎐, 2 H) 6.80 (d, J=3.78 ㎐, 1 H) 7.12 (d, J=7.55 ㎐, 1 H) 7.15 (dd, J=7.55, 1.51 ㎐, 1 H) 7.20 (t, J=8.69 ㎐, 2 H) 7.23 (d, J=1.13 ㎐, 1 H) 7.28 (d, J=3.40 ㎐, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H)

¹³C NMR (151 ㎒, DMSO-d ₆) δ ppm 18.81 (s, 1 C) 33.44 (s, 1 C) 61.43 (s, 1 C) 70.42 (s, 1 C) 74.67 (s, 1 C) 78.48 (s, 1 C) 81.21 (s, 1 C) 81.32 (s, 1 C) 115.88 (d, J=21.96 ㎐, 2 C) 123.39 (s, 1 C) 126.25 (s, 1 C) 126.36 (s, 1 C) 126.95 (d, J=7.68 ㎐, 2 C) 129.06 (s, 1 C) 129.65 (s, 1 C) 130.52 (d, J=3.29 ㎐, 1 C) 134.93 (s, 1 C) 137.36 (s, 1 C) 138.24 (s, 1 C) 140.22 (s, 1 C) 143.63 (s, 1 C) 161.37 (d, J=243.70 ㎐, 1 C)

실시예 7: 3(R) ,4(R),5(S)- 트라이아세톡시 -6(S)-{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산

질소 분위기 하에서, 아세토니트릴(112.50 mL, 88.12 g)을 2℃로 냉각시켰다. 알루미늄 트라이클로라이드(13.33 g)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 15℃로 냉각시켰다. ((CH₃)₂SiH)₂O (22.13 mL, 16379 g)를 15℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에, 15℃에서, 약 3시간에 걸쳐, 3(R),4(S),5(R)-트라이아세톡시-6-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-6-하이드록시-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산(1.0 당량 146.46 Ml(145.26 g, 아세토니트릴 중에 54.10 중량/중량%))을 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 15℃에서 15분 동안 교반한 다음, 약 30분에 걸쳐 45℃로 가온시켰다. 4-메틸-2-펜타논(32.92 mL, 26.29 g)을 약 15분에 걸쳐 생성된 혼합물에 첨가한 다음, 50℃로 가온되게 하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 수성 NH₄Cl을 첨가 깔대기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 15분에 걸쳐 65℃로 가온되게 한 다음, 65℃에서 15분 동안 교반하였다. 유기층 및 수성층 사이의 무색의 층이 상위 유기층에 유지되게, 생성된 층을 분리하였다. 유기층을 물(20.00 mL) 중의 염화암모늄(3.21 g)의 용액을 사용하여 65℃에서 세정하고, 생성된 3층을 분리하였다. 유기층을 약 15분에 걸쳐 65℃로 가열하고, 15분에 걸쳐 55℃로 냉각시킨 다음, 3(R),4(R),5(S)-트라이아세톡시-6(S)-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-4-메틸-페닐}-테트라하이드로-피란-2(R)-일메틸 에스테르 아세트산(1.15 g)으로 씨딩하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하고, 15시간에 걸쳐, 1℃로 냉각시킨 다은, 1℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올(2X, 46.88 mL)로 세정한 다음, 60℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 고형분으로 제공하였다.

실시예 8: 2 -(4- 플루오로페닐 )-5-(5- 아이오도 -2- 메틸벤질 )티오펜

하기의 반응을 아르곤 분위기 하에서 수행하였다.

단계 A: 4- 플루오로 - 페닐마그네슘 브롬화물

2-Me-THF(80 ml, 0.1 L/mole)를 Mg (19.44 g, 0.8 ㏖)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 천천히 교반하였다. 1-브로모-4-플루오로-벤젠(142.8 g, 0.816 mole)을 2-Me-THF(200 ml, 0.25 L/mole)에 용해시키고, 이 용액 25 ml을 Mg 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 43℃로 가열하고, 혼합물을 환류 온도로 유지시키면서, 남아있는 1-브로모-4-플루오로벤젠 용액을 약 40분에 걸쳐 첨가하였다. 1-브로모-4-플루오로벤젠을 첨가하기 위해 사용한 첨가 깔대기를 2-메틸-THF(40 mL)로 헹구고, 헹굼액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시켜, 4-플루오로-페닐마그네슘 브롬화물을 함유하는 갈녹색 용액을 제공하였다.

단계 B: 2-(4- 플루오로페닐 )티오펜

2-브로모티오펜(130.4 g, 0.8 ㏖)을 2-Me-THF(240 ml, 0.3 L/mole)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 2℃로 냉각시켰다. NiCl₂(dppe)(2.11 g, 4.0 mmol)를 첨가하고, 이어서, 30℃ 이하에서 약 40분에 걸쳐, 상기 단계 A에서 제조된 4-플루오로-페닐마그네슘 브롬화물 용액을 첨가하여, 암적색 용액을 제공하였다. 그 다음, 용액을 22℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물(240 ml, 0.3 L/㏖) 중의 아세트산(91.7 ml, 1.6 ㏖)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 강하게 교반하였다. 생성된 층을 분리하고, 유기층을 물(80 ml, 0.1 L/㏖)로 세정한 다음, 진공 하에 75℃에서 농축시켜, 2-(4-플루오로페닐)티오펜을 갈색 오일로 제공하였다.

단계 C: 2-(4- 플루오로페닐 )-5-(5- 아이오도 -2- 메틸벤질 )티오펜

DCM(350 ml, 1 L/㏖)을 91.7 g의 5-아이오도-2-메틸벤조산(91.7 g, 0.35 ㏖)에 첨가하고, 생성된 이질성 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에, 첨가 깔대기를 통해 염화티오닐(42.5 g, 0.35 ㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도로 천천히 가온시킨 다음(이 기간에 걸쳐, 혼합물이 무색 용액이 되며, 기체 발생이 관찰됨), 1시간 동안 교반하고, 이어서 2℃로 냉각시켰다. 염화알루미늄 과립(56.0 g, 0.42 ㏖)을 생성된 혼합물에 첨가한 다음, 2℃에서 15분 동안 교반하였다. 첨가 중에 온도가 20℃로 상승하게 하면서, DCM(0.5 L/㏖) 중의 2-(4-플루오로페닐)티오펜(0.35 ㏖, 89.7 중량/중량%)의 용액을 10분에 걸쳐, 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후 2℃로 냉각시켰다. 추가의 염화알루미늄 과립(107.3 g, 0.805 ㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(210 ml, 0.6 L/㏖)을 20℃ 이하의 온도에서 20분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 그 다음, 테트라메틸다이실록산(131.6 g, 0.98 ㏖)을 첨가 깔대기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 환류 온도(42℃)로 가온시키고, 3시간 동안 환류로 유지시키고, 22℃로 냉각되게한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 물(420 ml, 1.2 L/㏖)을 35℃ 이하의 온도에서 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 강하게 교반하였다. 생성된 층을 분리하고, 유기층을 물(70 ml, 0.2 L/㏖)로 세정한 다음, 진공 하에 50℃에서 농축시켜, 표제 화합물을 잔류물로 제공하였다.

잔류물(62.0 g, 이론적으로 0.1 ㏖)을 에틸 아세테이트(40 ml) 및 2-프로판올(50 ml)의 혼합물 중에 현탁화시켰다. 생성된 혼합물을 차콜(1.2g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하도록 가열한 다음, 환류 하에 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과 보조제에 대하여 가온 여과하고, 필터를 에틸 아세테이트(10 ml)로 세정하고, 합한 여액과 세정액을 16시간에 걸쳐 2℃로 냉각시키고, 이 기간에 걸쳐, 자발적 결정화가 관찰되었다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올(50 ml)로 세정하고, 진공 하에, 60℃에서 건조시켜, 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-아이오도-2-메틸벤질)티오펜을 고형분으로 제공하였다.

실시예 9: 5 -(5-(5- 브로모 -2- 클로로벤질 )티오펜-2-일)-2- 플루오로피리딘

단계 A: (6- 플루오로피리딘 -3-일)마그네슘 브롬화물

질소 분위기 하에서, 5-브로모-2-플루오로피리딘(8.8 g, 50 mmol)을 무수 THF(50ml)에 용해시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물에, 실온에서 약 30분에 걸쳐, sec-부틸 MgCl·LiCl(THF 중에 15%, 1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.

단계 B: 2- 플루오로 -5-(티오펜-2-일)피리딘

질소 분위기 하에서, 별도의 반응 용기에, NiCl₂(dppp)(0.02 당량, 0.60 g) 및 THF(50 ml)를 첨가하였다. 2-브로모티오펜(8.1 g, 4.81 ml, 50 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 2분 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에, 0℃에서 약 30분에 걸쳐, 상기 단계 A에서 제조된 혼합물을 첨가한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에, 다이에틸에테르를 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 1N HCl로 처리하였다. 생성된 혼합물을 다이에틸에테르로 추출하고(3X), 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 증발시켜, 2-플루오로-5-(티오펜-2-일)피리딘을 액체 잔류물로 제공하였다.

단계 C: (5- 브로모 -2- 클로로페닐 )(5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)티오펜-2-일) 메탄온

질소 분위기 하에서, 5-브로모-2-클로로벤조산(5.26 g, 22.3 mmol)을 DCM (30 ml) 및 1 방울의 DMF의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에 염화옥살릴(4.26 g, 2.93 ml, 33.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 잔류물이 되도록 증발시켰다. DCM(30 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 이러한 DCM의 첨가를 2회 반복하였다. 그 다음, 생성된 혼합물에 DCM(40 ml) 중의 AlCl₃(3.6 g, 1.2 당량)을 점적식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 물로 퀀칭하고, 생성된 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 K₂CO₃으로 세정한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, (5-브로모-2-클로로페닐)(5-(6-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-일)메탄온을 잔류물로 제공하였다.

단계 D: 5-(5-(5-브로모-2-클로로벤질)티오펜-2-일)-2-플루오로피리딘

질소 분위기 하에서, (5-브로모-2-클로로페닐)(5-(6-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-일)메탄온(1.96 g, 4.9 mmol)을 DCM(12.5 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물에, 아세토니트릴(12.5 ml) 및 Et₃SiH(2.29 ml, 14.3 mmol, 2.9 당량)를 첨가하여, 황색 현탁액의 형성을 야기하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, BF₃·OEt₂(13.8 mmol, 1.75 ml, 2.8 당량)를 점적식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 포화 Na₂CO₃(6ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 생성된 상을 분리하고, 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 증발시켜, 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 메탄올로 처리하여, 침전물의 형성을 야기하였으며, 이를 여과하여, 5-(5-(5-브로모-2-클로로벤질)티오펜-2-일)-2-플루오로피리딘을 고형분으로 제공하였다.

실시예 10: 2-(4-플루오로페닐)티오펜

1,2-다이메톡시에탄(2 L) 중의 2-브로모티오펜(233.0 g, 1.43 ㏖), 4-플루오로페닐 보론산(200.0 g, 1.43 ㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(10.0 g, 14.2 mmol) 및 수성 Na₂CO₃(454.5 g, 1.5 L의 H₂O 중의 4.3 ㏖)의 용액을 75 내지 80℃(내부 온도)에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 다음, 밤새 교반하였다. 고형분을 분리하고 폐기하였다. 액체를 물(2 x 500 mL)로 세정하였다. 합한 수성층을 다이에틸에테르(2 x 500 mL)로 추출하였다. 그 다음, 합한 유기층을 NaCl로 건조시키고, 농축시키고, 플라스크 증류로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형분으로 제공하였다.

실시예 11

( 3R,4S,5S,6R )-2-(3-((5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일) 메틸 )-4- 메틸페닐 )-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올

무수 THF (200 mL) 중의 2-(5-아이오도-2-메틸벤질)-5-(4-플루오로페닐)티오펜(40.0 g)의 용액에 THF (14.5 중량%, 76.4 g) 중의 i-프로필 마그네슘 염화물 / 염화리튬을 N₂ 하에 0 내지 5℃에서 점적식으로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 0 내지 5℃에서 무수 THF (80 mL) 중의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트라이메틸실릴)-D-글루코피라노-1,5-락톤(54.9 g; 미국 특허 제 6,515,117호 참조)의 용액에 점적식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 냉각시키면서 메탄올(400 mL) 중의 메탄설폰산(11.3 g)의 용액으로 퀀칭하였다. 완전히 첨가하고, 혼합물을 냉각 하에 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키면서, H₂O (400 mL) 중의 NaHCO₃(4.12 g)의 용액 중에서 퀀칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 한 다음, n-헵탄을 혼합물에 첨가하였다. 상분리 후에, 수성상을 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 5% 수성 NaHCO₃ 용액으로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 에틸 아세테이트 및 톨루엔 중의 메틸 1-C-(3-{[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-메틸페닐)-D-글루코피라노시드의 용액을 제공하였다(HPLC에 의한 분석 수율: 80%; 컬럼: 시메트리(Symmetry) C18 4.6 mm x 150 mm; 이동상: 상 A, H₂O 중의 0.1% TFA; 상 B, CH₃CN 중의 0.1% TFA).

m/z (APCI), 443 (M⁺-MeOH).

실시예 12

( 3R,4S,5R,6R )-6-( 아세톡시메틸 )-2-(3-((5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일) 메 틸)-4-메틸페닐)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트

톨루엔 및 에틸 아세테이트 중의 메틸 1-C-(3-{[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-메틸페닐)-D-글루코피라노시드(순 중량 10.54 g)의 교반 용액에, 실온에서 N-메틸모르폴린(11.9 g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(217 ㎎)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물(52.7 mL)을 15℃ 미만에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH를 6 내지 7로 유지하면서, 28% NH₃ 수용액(약 31.6 mL)으로 퀀칭하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 분리하였다. 유기층을 물과 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 메틸 2,3,4,6-테트라-O-아세틸- 1-C-(3-{[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-메틸페닐)-D-글루코피라노시드(17.59 g)를 황색 오일로 제공하였다.

m/z (APCI) 660 (M⁺+NH₄).

실시예 13

( 2R,3R,4R,5S,6S )-2-( 아세톡시메틸 )-6-(3-((5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트

실온에서, 아세토니트릴 (114 mL) 중의 상기 화합물(순 중량 14.25 g)의 교반 용액에, 트라이에틸실란 (7.74 g)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 보론 트라이플루오라이드 에테레이트(9.45 g)를 점적식으로 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각 하에 10% K₂CO₃ 수용액(156.8 mL) 중에서 퀀칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 15분 동안 교반하였다. 분리 후에, 물과 에틸 아세테이트를 유기층에 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 중에 현탁시키고, 증발시켰다(2회). 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 얼음 조에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 2회 세정한 다음, 건조시켜, (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-언하이드로-1-(3-{[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-메틸페닐)-D-글루시톨(11.12 g)을 백색 결정으로 제공하였다.

m/z (APCI) 630 (M⁺+NH₄); 용융점 160-170℃.

실시예 13

m/z (APCI) 630 (M⁺+NH₄); 용융점 160-170℃.

실시예 14

( 2S,3R,4R,5S,6R )-2-(3-((5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일) 메틸 )-4- 메틸페닐 )-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올

(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-언하이드로-1-(3-{[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-메틸페닐)-D-글루시톨(5 g)을 실온에서 메탄올(35 mL) 및 테트라하이드로푸란(25 mL)에 용해시켰다. 물(10 mL) 중의 LiOH 수화물(192 ㎎)의 용액을 20 내지 24℃에서 30분 동안 혼합물에 점적식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)로 분배하고, 15분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 활성화 탄소가 사전 코팅된 필터를 사용하여 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 40℃에서 에틸 아세테이트(11.1 mL)에 용해시키고, 물(241 mL)을 동일한 온도에서 혼합물에 첨가하였다. n-헵탄(5.6 mL)을 40℃에서 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 적은 양의 (1S)- 1,5-언하이드로-1-(3-{[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-메틸페닐)-D-글루시톨로 씨딩하였다. 35℃에서 1시간 동안 교반한 후에, n-헵탄(2.6 mL)을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 세정한 다음, 건조시켜, (1S)-1,5-언하이드로-1-(3-{[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸}-4-메틸페닐)-D-글루시톨(2.93 g)의 반수화물을 백색 결정으로 제공하였다.

m/z (APCI) 462 (M⁺+NH₄); 용융점 106-107℃

실시예 15

2-(4- 플루오로페닐 )-5-(5- 아이오도 -2- 메틸벤질 )티오펜

2-(5-브로모-2-메틸벤질)-5-(4-플루오로페닐)티오펜(100 g)(노무라 에스. 등의 PCT 공보 제WO 2005/012326 A1호(공개일: 2005년 2월 10일) 참조)을 실온에서 N₂ 분위기 하에 톨루엔(300 mL)에 용해시켰다. 요오드화나트륨(83 g), 요오드화구리(I)(2.64 g), N,N'-다이메틸 에틸렌다이아민(2.94 mL) 및 다이글림(50 mL)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열시키고, 36시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(300 mL)를 40℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 활성화된 탄소로 사전 코팅된 필터를 사용하여 여과하였다. 여액을 5% 수성 NH₃ 용액(100 mL)으로 2회 세정하였다. 유기층을 물(100 mL)로 세정한 다음, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 환류 온도에서 75분 동안 메탄올(426 mL) 중에 현탁화시켰다. 생성된 슬러리를 25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세정한 다음, 진공 하에, 50℃에서 건조시켜, 2-(5-아이오도-2-메틸벤질)-5-(4-플루오로페닐)티오펜(94.9 g)을 백색 결정으로 제공하였다.

m/z (APCI), 409(M⁺+H); mp 109-110℃; ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃); δ 7.54 (d, ⁴ J _HH = 1.8 ㎐, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.92 (d, ³ J _HH = 6.0 ㎐, 1H), 6.66 (d, ³ J _HH = 3.6 ㎐, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).

실시예 16: 2 -(4- 플루오로페닐 )티오펜

무수 THF (220mL) 중의 2-브로모티오펜(100g, 613.3 ㏖)의 교반 용액에, 질소 분위기 하에, 50℃에서, Pd(OAc)₂(13.8 ㎎, 0.06 mmol) 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(25.3 ㎎, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, THF (613 mL) 중의 1.05 M 4-플루오로페닐마그네슘 브롬화물을 6.0 시간에 걸쳐 첨가하였다(TOF = 1750). 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 30℃로 냉각시키고, 얼음 조 내에서 2M HCl 수용액(600 mL)으로 천천히 부었다. DCM(300 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 분리하고, 염수(200 mL)로 세정하였다. MgSO₄(20 g) 및 활성화된 차콜(10g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 표제 화합물을 잔류물로 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 17

경구 고형분 투여형 - 예비 실시예

경구 조성물의 구체적 실시형태로서, 상기 실시예 5 또는 실시예 6에서와 같이 제조한 화합물 100 ㎎을 충분히 미분화된 락토스를 이용하여 제형화하여 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공하여 크기 O의 경질 젤 캡슐을 채웠다.

전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

Q²가 브로모, 클로로 또는 아이오도인 화학식 (XVI-S)의 화합물을 유기 용매 중에서; 마그네슘 시약과 반응시켜; Q³이 상응하는 그리냐르(Grignard) 종인 상응하는 화학식 (XVII-S)의 화합물을 제공하는 단계;
화학식 (XV-S)의 화합물을 Ni 또는 Pd 촉매의 존재 하에서; 유기 용매 중에; 화학식 (XVII-S)의 화합물과 반응시켜; 상응하는 화학식 (XVIII-S)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 (XVIII-S)의 화합물의 제조 방법:
제1항에 있어서, Q²가 브로모이며, Q³이 MgBr인 방법.
제1항에 있어서, 마그네슘 시약이 마그네슘인 방법.
제1항에 있어서, Ni 또는 Pd 촉매가 NiCl₂(dppe)인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (XV-S)의 화합물을 리간드의 존재 하에서 화학식 (XVII-S)의 화합물과 반응시키는 방법.
제5항에 있어서, Ni 또는 Pd 촉매가 Pd(OAc)₂이고, 리간드가 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판인 방법.
제1항에 있어서,
화학식 (XVIII-S)의 화합물을 Q⁰이 브로모 또는 아이오도인 화학식 (XIX-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (XX-S)의 화합물을 제공하는 단계;
화학식 (XX-S)의 화합물을 환원시켜; 상응하는 화학식 (X-S)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
제7항에 있어서, Q⁰이 아이오도인 방법.