JP7033764B2 - Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 - Google Patents
Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7033764B2 JP7033764B2 JP2020131775A JP2020131775A JP7033764B2 JP 7033764 B2 JP7033764 B2 JP 7033764B2 JP 2020131775 A JP2020131775 A JP 2020131775A JP 2020131775 A JP2020131775 A JP 2020131775A JP 7033764 B2 JP7033764 B2 JP 7033764B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- mmol
- pyrazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
ここで、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
環Bは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは存在せず、
R1は水素またはアルキルであり、
R2は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
R3は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
代替的に、R2は、R1またはR3とともに、結合する環原子と一体となって、5-7員環を形成し、
発生の都度、R4は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
R5は、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、または アルコキシアルキルであり、代替的に、RaおよびRbは、結合する窒素原子と一体となって、N、O、またはSから独立して選択される0-2の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し、ここで、任意の置換基は1つ以上のハロ、アルキル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-COOHまたは-COO-アルキルであり、
発生の都度、R6は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
L1は*-CRcRd-C(O)-、*-NReC(O)-、または存在せず、ここで、*は環Aとの結合点であり、
RcおよびRdは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、RcおよびRdは結合する炭素原子を伴い、シクロアルキル環を形成し、
Reは水素またはアルキルであり、
L2は-C(O)NH-、-C(O)O-、または存在せず、
mは0、1、または2であり、
pは0または1であり、および、
qは0から3である。
ここで、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
環Bは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは存在せず、
R1は水素またはアルキルであり、
R2は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
R3は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
代替的に、R2は、R1またはR3とともに、結合する環原子と一体となって、5-7員環を形成し、
発生の都度、R4は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
R5は、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、または アルコキシアルキルであり、代替的に、RaおよびRbは、結合する窒素原子と一体となって、N、O、またはSから独立して選択される0-2の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し、ここで、任意の置換基は1つ以上のハロ、アルキル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-COOHまたは-COO-アルキルであり、
発生の都度、R6は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、
L1は*-CRcRd-C(O)-、*-NReC(O)-、または存在せず、ここで、*は環Aとの結合点であり、
RcおよびRdは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、RcおよびRdは結合する炭素原子を伴い、シクロアルキル環を形成し、
Reは水素またはアルキルであり、
L2は-C(O)NH-、-C(O)O-、または存在せず、
mは0、1、または2であり、
pは0または1であり、および、
qは0から3である。
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
環Bは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または存在せず、
R1は水素またはアルキルであり、
R2は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
R3は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
代替的に、R2は、R1またはR3とともに、結合する環原子と一体となって、5-7員環を形成し、
発生の都度、R4は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
R5は、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり、代替的に、RaおよびRbは結合する窒素原子と一体となって、N、O、またはSから独立して選択される0-2の追加のヘテロ原子を含む任意の置換環を形成し、ここで、任意の置換基は1つ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、またはアルコキシであり、
L1は、*-CRcRd-C(O)-、*-NReC(O)-、または存在せず、ここで、*は環Aとの結合点であり、
RcおよびRdは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、RcおよびRdは結合する炭素と一体となって、シクロアルキル環を形成し、
Reは水素またはアルキルであり、
L2は-C(O)NH-、-C(O)O-、または存在せず、
mは0、1、または2であり、および、
pは0または1である。
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
環Bは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または存在せず、
R1は水素またはアルキルであり、
R2は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
R3は水素、アルキルまたはヘテロアリールであり、
代替的に、R2は、R1またはR3とともに、結合する環原子と一体となって、5-7員環を形成し、
発生の都度、R4は、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
R5は-(NH)p-S(O)2-CH=CH2、-NH-CH2-CH=CH-C(O)-NRaRb、
ここで、R5’は、水素、ハロ、アルキルアルコキシアルキル、または-CH2-NRaRbであり、R5”はHまたはアルキルであり、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、代替的に、RaおよびRbは、結合する窒素を伴い、それぞれN、O、Sから選択される0-2の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し、ここで、任意の置換基は1つ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、またはアルコキシであり、
L1は*-CRcRd-C(O)-、*-NReC(O)-、または存在せず、ここで、*は環Aとの結合点であり、
RcおよびRdは独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、代替的に、RcおよびRdは結合する炭素と一体となって、シクロアルキル環を形成し、
Reは水素またはアルキルであり、
L2は-C(O)NH-、-C(O)O-、または存在せず、
mは0、1、または2であり、および、
pは0または1である。
ここで、L1は*-CRcRd-C(O)-、または*-NReC(O)-であり、ここで、*はフェニルとの結合点であり、R3、R4、R5、およびmは、式(I)の化合物で定義されるものと同じである。
ここで、L1は*-CRcRd-C(O)-、または*-NReC(O)-であり、ここで、*はフェニルとの結合点であり、R3、R4、R5、およびmは、式(I)の化合物で定義されるものと同じである。
R5は、
次の一般的ガイドラインを本明細書に記載している全ての実験手順に適用する。他に明記しない限り、実験は窒素の正圧力下で実施し、記載の温度は外部温度である。(例として、オイルバスの温度)業者から受け取った試薬および溶媒は、一切乾燥させたり精製させたりせずに使用する。溶剤の試薬用に本明細に記載するモル濃度はおおよそのものであり、規格を用いて先に滴定をして確認したものではない。全ての反応を磁気撹拌棒で撹拌する。アセトン/ドライアイスまたは濡れた氷/塩を使用し、マイナス温度まで冷却をした。反応が完了し交換可能な後には、溶剤乾燥材として硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムを使用した。減圧下または真空下での溶剤除去とは、回転蒸発器で溶剤を蒸留することを意味する。
他に記載しない限り、有機層と水層間の反応混合物分配、層の分離、無水硫酸ナトリウムでの有機層の乾燥、溶剤の濾過および蒸散が後処理に含まれる。他に記載がない限り、精製には、一般的に移動層として適切な極性の酢酸エチル/石油エーテル混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィー法による精製が含まれる。
触媒量のDMFを用いて、0℃でDCMに2-(3-ブロモフェニル)プロパン酸(1g、4.36mmol)を取入れ、塩化オキサリル(1.1g、8.7mmol)を加えた。反応生成量を室温で1時間半撹拌した。反応生成量を減圧下で濃縮した。0℃でピリジン(20mL)にtert-ブチル 3-アミノ-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.876g、3.93mmol)を加え冷やした溶液に、DCM中に残留物を再溶解させたものを加えた。(文献Tetrahedron Letters、2005年、vol. 46、# 6 p. 933-935に記載の通り、合成を実施した)結果として得られた反応生成量を室温で12時間撹拌した。反応生成量を減圧下で濃縮し、残留物をDCMで溶解させ、飽和NaHCO3(硫酸ナトリウム)溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、15%の酢酸エチル-ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、表題化合物を得た。(0.5g、26.45%) LCMS:m/z = 336.1 (M-Boc+3)
1,4-ジオキサン(20mL)と水(4mL)に、tert-ブチル 3-(2-(3-ブロモフェニル)プロパンアミド)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.5g、1.15mmol)、および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.378g、1.72mmol)を加えガス抜きした溶液に、Cs2CO3(炭酸セシウム、1.12g、3.44mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、10分間さらにガス抜きし、PdCl2(dppf)、DCM(0.046g、0.057mmol)を加えた。密封管内で反応生成量を110℃で12時間加熱した。反応生成量を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。15%の酢酸エチル-ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。(0.2g、50%) LCMS:m/z = 347.2 (M+H)+
塩化オキサリル(0.121g、0.95mmol)の追加をした後に、触媒量のDMFを用いてDCM(5mL)中に(E)-4-ブロモブト-2-エン酸(0.14g、0.86mmol)を取り入れた。反応生成量を1時間半撹拌し、反応生成量を減圧下で残留物が産生するまで蒸発乾固させた。DCM(2mL)中で反応生成量を再溶解させ、アセトニトリル(10mL)とDIPEA(0.4mL、2.16mmol)に2-(4’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパンアミド(0.15g、0.43mmol)を加えた混合物に、0℃で加えた。反応完了後、結果として得られた反応混合物を0℃で10分間撹拌し、N,N-ジメチルアミン(THFに2M、1mL、2.16mmol)の溶液を加え、それから室温で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)溶液で冷却し、DCMで抽出した。水層が分離し、DCM(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4(硫酸ナトリウム)で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、10%のメタノール-DCMで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。(0.015g、7.57%)1HNMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 12.0 (s, 1H)、 10.28 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (t, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.56-3.58 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.41 (d, 2H), 1.25-1.28 (m, 1H), 0.87 (d, 2H), 0.60 (d, 2H); LCMS: m/z = 458.3 (M+H)+; HPLC: 98.15%, rt: 6.54分。
スキーム-9:
1,4-ジオキサン(50mL)に、tert-ブチル 3-(2-(3-ブロモフェニル)プロパンアミド)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸(5.0g、11.52mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.5g、13.8mmol)を加え脱気した溶液に、酢酸カリウム(3.3g、34.5mmol)を加えた。反応生成量を室温で脱気しながら10分間撹拌し、PdCl2(dppf).DCM複合体(0.046g, 0.057mmol)を加えた。密封管内で反応生成量を100℃で12時間加熱し、反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル(2x25mL)で再抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。20%の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、表題化合物を得た。(4.0g、60%)、LCMS:m/z = 482.2 (M+H)+
1,4-ジオキサン(20mL)と水(5mL)に、tert-ブチル-5-シクロプロピル-3-(2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンアミド)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸(0.5g、1.04mmol)、および(E)-N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-モルホリノブト-2-エナミド(0.27g、0.83mmol)を加え脱気した溶液に、Cs2CO3(炭酸セシウム、0.84g、2.6mmol)を加えた。反応生成量を10分間脱気しながら撹拌し、PdCl2(dppf).DCM複合体(0.06g、0.07mmol)を加え、密封管内で反応生成量を100℃で12時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル(2x25mL)で再抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。10%のメタノールのDCM溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製物を精製し、分取HPLCでさらに精製した。(方法:カラム:Gemini NX C18 (21.2mm X 150mm、5ミクロン)、移動層:0.01% NH4OHの水溶液、アセトニトリル:メタノール(1:1)) 表題化合物を得た。(0.2g, 40 %). 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.02 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.13 (d, 2H), 2.37 (s, 4H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.41 (d, 3H), 0.87-0.85 (d, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H); LCMS: m/z = 501.10 (M+H)+; HPLC: 97.63%, rt:4.27分。
1,4-ジオキサン(20mL)に、tert-ブチル3-アミノ-5-エチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(中間体-1-Aに類似するように合成した)(0.5g、2.36mmol)、 および1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(0.571g、2.84mmol)を加え、脱気した溶液に、Cs2CO3(炭酸セシウム、1.91g、5.92mmol)を加え、室温で10分間反応生成量を撹拌した。さらに、10分間脱気し、キサントホス(0.136g、0.236.mmol)、 およびPd2(dba)3(0.108g、0.118mmol)を加えた。密封管内で、反応生成量を100℃で4時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20mL)で再度抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。15%の酢酸エチル-ヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製化合物を精製し、表題化合物を得た。(0.2g、35%)LCMS:m/z = 333.10 (M+H)+
エタノール中に、tert-ブチル-5-エチル-3-((3-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸(0.2g、0.60mmol)を取り入れ、10%のPd/C(0.05g)を加え、パルシェーカー内で4時間H2圧(40Psi)をかけ、反応生成量を室温で撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、エタノールで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮し、表題化合物を得た。(0.13g、49%) LCMS: m/z = 302.8 (M+H)+
DMF(4mL)に、4-アクリルアミド安息香酸(0.098g(中間体-11)、0.52mmol)を加えた溶液に、DIPEA(0.2mL、1.05mmol)を加え、続いてHATU(0.245g、0.64mmol)を加え、最後にtert-ブチル 3-((3-アミノフェニル)アミノ)-5-エチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.13g、0.430 mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過・濃縮した。(0.13g、90%)LCMS:m/z = 476.2 (M+H)+
DCM(3mL)に、tert-ブチル-3-((3-(4-アクリルアミドベンズアミド)フェニル)アミノ)-5-エチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.13g、0.33mmol)を加えた溶液に、0℃でTFA(1mL)を加えた。反応生成量を室温で2時間撹拌した。反応生成量を真空下で濃縮し、未精製化合物を得た。10%のメタノール-DCM溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製化合物を精製し、さらに分取HPLCで精製した。 (方法:カラム:X-BRIDGE PREP C18 5 MICRON OBD (19mmX150 mm)、移動層:0.01% NH4OH :アセトニトリル) 表題化合物を得た。(0.030 g, 25%).1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.5 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.93 (s, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (d, 1H),7.64 (s, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.46-6.40 (m, 1H), 6.29-6.24 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.16-1.12 (t, 3H); LCMS: m/z = 376.10 (M+H)+; HPLC: 92.00%, rt: 3.28分。
1,4-ジオキサン(20mL)および水(1mL)に、tert-ブチル 3-(2-(3-ブロモフェニル)プロパンアミド)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.45g、1.03mmol)、およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸(0.42g、1.37mmol)を加え脱気した溶液に、K2CO3(炭酸カリウム、0.45g、3.26mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、さらに10分間脱気し、PdCl2(dppf).DCM (0.044g、0.05mmol)を加えた。密封管内で、反応生成量を100℃で5時間加熱した。反応生成量を室温まで冷まし、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、70%の酢酸エチル-ヘキサンシステムで溶出することによってコンビフラッシュカラムで化合物を精製し、表題化合物を得た。(0.3g、66%) LCMS:m/z = 437.2 (M+H)+
乾燥DCM(10mL)に加えたtert-ブチル 4-(3-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸塩(0.1g,0.22mmol)の撹拌した溶液に、アラゴンガス中、0℃でTFA(1mL)をゆっくりと加えた。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応完了後、余分な溶媒を乾くまで減圧下で取り除き、表題化合物を得た。(0.13g TFA塩として表題化合物)LCMS:m/z = 337.1 (M+H)+
DMF(5mL)に、(E)-4-(ジメチルアミノ)but-2-エン酸(0.063g、0.37mmol)を加えた溶液に、DIPEA(0.14mL、1.11mmol)を加え、続いて0℃でHATU(0.21g、0.55mmol)を加えた。最後に、N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)プロパンアミド(0.17g、0.37mmol)を加えた。反応生成量を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、さらに分取HPLC条件で精製した(カラム:X-bridge prep C18 5u OBD (19*150mm)、移動層:アンモニア-水)。遊離塩基として、表題化合物を得た。 (0.02g, 12%);1HNMR (DMSO-d6、400MHz): δ 12.02 (s, 1H)、10.38 (s, 1H)、7.44 (s, 1H)、7.24-7.27 (m, 3H)、6.59 - 6.66 (m, 2H)、6.13 (s, 2H)、4.15-4.25 (m, 2H)、3.81-3.83 (d, 2H)、3.73-3.74 (m, 2H)、3.4 (s, 1H)、3.03 (s, 2H)、2.14 (s, 6H)、1.79-1.82 (m, 1H)、1.36 (d, 3H)、0.87 (d, 2H)、0.6 (d, 2H)。LCMS:m/z = 448.2 (M+H)+。 HPLC:98.28%、室温:5.92分。
メタノール (10mL)にtert-ブチル 4-(3-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸塩(0.12g、0.28mmol)を加え脱気した溶液に、10%のPd/C(パラジウム炭素)を加えた。パルシェーカー内で40分間、45PSiで反応混合物を水素化処理した。反応生成量をセライトベットで濾過し、メタノールでセライトベットを洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。(0.11g、87%)LCMS:m/z = 439.1 (M+H)+
乾燥DCM(5mL)に、tert-ブチル 4-(3-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)ピペリジン1-カルボン酸(0.11g、0.25mmol)を加え撹拌した溶液に、0℃、アルゴンガス中でゆっくりとTFA(1mL)を加えた。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応完了後、余分な溶媒を減圧下で乾くまで除去し、表題化合物を得た。(0.12g トリフルオロ酢酸(TFA)塩としての表題化合物)LCMS:m/z = 339.25 (M+H)+
DMF(5mL)に(E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エン酸(0.063g、0.37mmol)を加えた溶液に、DIPEA (0.14g、1.11mmol)を加え、続いて0℃でHATU(0.21g、0.55mmol)を加え、最後に N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(3-(ピペリジン4-イル)フェニル)プロパンアミド(0.17g、0.37mmol)を加えた。反応生成量を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4(硫酸ナトリウム)で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、分取HPLC(X bridge C18 (21.2*150mm)、水酸化アンモニウム/水-アセトニトリル)で精製し、表題化合物を得た。(0.021g, 9.3%)1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.98 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.51-6.62 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.98 (d, 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.75-1.77 (m, 3H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 0.84 (d, 2H), 0.57 (d, 2H); LCMS: m/z = 450.0 (M+H)+; HPLC: 98.00%, rt: 6.44分。
THF(50mL)に、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(2g、20.6mmol)を加え撹拌した溶液に、無水物(4.5mL、20.6mmol)を加えた後、続いて0℃で10分間かけて60%のNaH(0.5g、20.6mmol)を加えた。反応生成量を室温で2時間かけて撹拌した。反応生成量を酢酸エチルと水で希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、30%の酢酸エチル-ヘキサンシステムで溶出することによりコンビフラッシュで残留物を精製し、表題化合物を得た。(1.8g、80%) LCMS:m/z = 198.0 (M+H)+
DCM(20mL)に、2-(3-ブロモフェニル)酢酸(0.5g,2.32mmol)を加えた溶液に、DIPEA(1.12mL,6.97mmol)を加え、続いて0℃でEDCI(0.88g,0.4.65mmol)を加えた。最後にtert-ブチル 3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.4g,2.09mmol)を加えた。反応生成量を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、DCMで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、20%の酢酸エチル-ヘキサン溶液で溶出することによりコンビフラッシュで精製し、表題化合物を得た。(0.3g, 60%)LCMS:m/z = 395.9 (M+H)+
DMF(2.5mL)と水(0.5mL)に、tert-ブチル 3-(2-(3-ブロモフェニル)アセタミド)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.2g,0.5mmol)、 およびN-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アクリルアミド(0.166g, 0.6mmol)を加え脱気した溶液に、K2CO3(炭酸カリウム、0.12g,0.81mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、さらに10分間脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.017g,0.025mmol)を加えた。密封管内で、反応生成量を100℃で5時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製して(条件:Kinetex Evo, A:0.1% ギ酸のH2O溶液,B:アセトニトリル-メタノール)表題化合物を得た。(0.018g,20% )1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.78 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.04 (s, 1H),7.811 (d, 2H), 7.789 (t, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.438 (t, 1H), 7.33 (d, 1H),6.53-6.47 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); LCMS: m/z = 361.1 (M+H)+; HPLC: 96.04%, rt: 3.39 分。
外界温度で2M NaOH溶液 (23mL)に加えたインダゾールの懸濁液(1.5g, 12.7mmol)に、2M NaOH溶液(10mL)に加えた臭素(1.5g, 9.4mmol)を一滴ずつ加えた。室温で3時間反応生成量を撹拌し、2N HClを加え、続いて硫酸水素ナトリウム(0.05g)を加えた。固体の沈殿を濾過し取出し、水で洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用し減圧下で蒸発させた後、真空乾燥させ、表題化合物を得た。(2g, 80%)LCMS:m/z = 197.1 (M+H)+
触媒量のPTSA (0.05g)を用いて、酢酸エチル(10mL)に3-ブロモ-1H-インダゾール(0.5g, 2.5mmol)を加えた溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.42g,5mmol)を加えた。結果として得られた反応生成量を撹拌し、5時間加熱し還流させた。反応生成量をアンモニア水で中和させ、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、5%の酢酸エチル-ヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。(0.4g, 51% ) LCMS:m/z = 283 (M+3)
密封管内において、室温でトルエン(15mL)中にベンゼン-1,3-ジアミン (0.02g, 0.21mmol)、および3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.05g, 0.17mmol)を取り入れ、アルゴンガスを5-10分間除去した。それから、ナトリウムtert-ブトキシド(0.032g, 0.34mmol)、およびBINAP(0.01g, 0.017mmol)を加え、結果として得られた反応混合物にPd2(dba)3(0.003g, 0.003mmol)を加え、続いてアルゴンガスで5分間浄化した。反応用の小びんに封をする前に、アルゴンガス浄化を追加で15分間続けた。それから反応混合物を110℃で8時間加熱した。TLCによる反応完了後、反応生成量をセライトで濾過し、ろ液を蒸発乾固させ、残留物を0-40%の酢酸エチル-ヘキサン溶液で溶出することによりコンビフラッシュで精製し、目的化合物を得た。(0.025g, 56%); LCMS:m/z = 309.2 (M+H)+
DMF(10mL)に4-アミノ安息香酸(0.052g, 0.78mmol)を加えた溶液に、DIPEA(0.12mL, 0.96mmol)を加え、続いて0℃でHATU(0.15g, 0.41mmol)を加え、最後にN1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(0.1g, 0.32mmol)を加えた。反応生成量を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、40%の酢酸エチル-ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。(0.07g, 50%)LCMS:m/z = 428.2 (M+H)+
塩化オキサリル(0.27g,2.17mmol)を加え、続いて触媒量のDMFを用いて、DCM(20mL)中に(E)-4-ブロモブト-2-エン酸(0.32g,1.99mmol)を取り入れた。反応生成量を2時間撹拌し、減圧下で反応生成量を濃縮し、残留物を得た。アセトニトリル(10mL)およびDIPEA(0.7mL, 3.96mmol)に4-アミノ-N-(3-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド(0.42g, 0.99mmol)を加えた混合物に、DCM(2mL)中で残留物を再溶解したものを-5℃で加えた。結果として得られた反応混合物を-5℃で10分間撹拌し、反応完了後、N,N-ジメチルアミン(2MのTHF溶液、1.5mL, 2.97mmol)溶液を加え、それから室温で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 (炭酸水素ナトリウム)溶液で冷却し、DCMで希釈した。水層を分離し、DCM(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4(硫酸ナトリウム)で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、10%のメタノール-DCMで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。(0.015g、7.57%)LCMS:m/z = 539.3 (M+H)+
室温でDCM(4mL)に(E)-4-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エナミド)-N-(3-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド (0.12g, 0.20mmol)を加えた溶液に、メタノール性HCl(0.3mL)を加え、2時間撹拌し、減圧下で反応生成量を濃縮した。残留物をDCMで溶解し、 NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)溶液で塩基性化した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、PREPを使用し精製した。10%メタノール-DCM溶液で溶出するTLCを用いて分離させ、結果として得られた化合物をエーテルで粉末にし、表題化合物を得た。(0.012g, 16%)1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.98 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (t, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 3.12-3.14 (m, 2H), 2.08 (s, 6H); LCMS: m/z = 455.3 (M+H)+; HPLC: 95.93%, rt: 6.14分。
0℃でDMFに3-アミノインダゾール(2.5g, 18.6mmol)を加え撹拌した溶液に、NaH(0.89g, 22.3mmol)を一気に加え、SEM塩化物を加え、続いて反応生成量を15分間撹拌した。反応生成量を外気温で2時間撹拌し、酢酸エチル、氷冷水で冷却した。酢酸エチル層が分離し、ブラインに続き水でも洗浄し、乾燥させ減圧下で濃縮し、コンビフラッシュで未精製物を精製し、目的の表題化合物を得た。(2.5g, 50%) LCMS:m/z = 264.1 (M+H)+
DCM(15mL)に2-(3-ブロモフェニル)プロパン酸(1.2g, 5.2mmol)を加えた溶液に、DMFを一滴加え、続いて、0℃で一滴ずつ塩化オキサリル(1.1mL, 13.1mmol)を加えた。反応生成量を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。0℃でピリジン(15mL)とDCM(15mL)に1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-アミン(1.38g, 5.2mmol)を加え撹拌した溶液に、結果として得られた未精製残留物をDCM(5mL)中に再溶解したものを加えた。結果として得られた反応生成量を外気温で1時間撹拌した。反応生成量を酢酸エチルと水で希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を20%酢酸エチル-ヘキサン系溶液で溶出することによりコンビフラッシュで精製し、表題化合物を得た。(1.3g, 54%) LCMS:m/z = 474.4 (M+H)+
1,4-ジオキサン(15mL)と水(4mL)に、2-(3-ブロモフェニル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)プロパンアミド(1.3g, 2.7mmol)、およびN-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アクリルアミド(0.92g, 4.1mmol)を加え脱気した溶液に、Cs2CO3(炭酸セシウム、2.72g, 8.3mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、さらに10分間脱気させ、PdCl2(dppf)2.DCM(0.11g, 0.13mmol)を加えた。密封管内で、反応生成量を110℃で12時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、40%酢酸エチル-ヘキサン系溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで化合物を精製し、表題化合物を得た。(1g, 78%) LCMS:m/z = 487.4 (M+H)+
0℃でDCM(8mL)に、2-(4’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)プロパンアミド(0.4g, 0.8mmol)を加えた溶液に、TEA(0.34mL, 2.4mmol)を加えた。反応生成量を5分間撹拌し、DCM(1mL)に塩化アクリロイル(0.088g, 0.9mmol)を加えたものを加えた。結果として得られた反応生成量を0℃で20分間撹拌し、反応生成量を氷冷水とDCMで冷却した。分離した有機層をブレインに続き水でも洗浄し、乾燥させ減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。(0.4g 未精製) LCMS: m/z = 541.2 (M+H)+
0℃、アルゴン中で乾燥DCM (5mL)に、N-(3’-(1-オキソ-1-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)プロパン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アクリルアミド(0.4g, 0.7mmol)を加え撹拌した溶液に、ゆっくりとTFA(5mL)を加えた。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、12時間撹拌した。反応完了後、余分な溶剤を減圧下で除去した。結果として得られた残留物を水性NH3溶液(10mL)と混ぜ1時間撹拌した。分離固体を濾過し、エーテル、ヘキサンで洗浄し、さらに分取HPLC条件で精製し(カラム:Zorbax C18 (21.2*150mm)、移動層:アセトニトリル-水)、遊離塩基として表題化合物を得た。(0.04g, 13%)1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.65 (s, 1H)、10.53 (s, 1H)、10.26 (s, 1H)、7.78 (d, 2H)、7.73 (s, 1H)、7.65 (t, 3H)、7.54 (d, 1H)、7.39-7.45 (m, 3H)、7.29 (t, 1H)、7.0 (t, 1H)、6.42-6.49 (m, 1H)、6.26 (dd, 1H)、5.77 (dd, 1H)、4.03 (dd, 1H)、1.50 (d, 3H)。LCMS:m/z = 411.1 (M+H)+。 HPLC:98.43%、室温:3.95 分。
DCM(8mL)に(E)-4-ブロモブト-2-エン酸 (0.35g, 2.1mmol)を加えた溶液に、DMFを一滴加えた後、0℃で塩化オキサリル(0.27mL 2.3mmol)を一滴ずつ加え、反応生成量を1時間半撹拌し、減圧下で濃縮した。結果として得られた未精製残留物をDCM(2mL)中で再溶解し、THF(1.3mL)に加えた2M N,N-ジメチルアミン溶液を加え、続いて0℃でDIPEA(0.94mL, 5.3mmol)とアセトニトリル(10mL)に2-(4’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)プロパンアミド(0.51g, 1mmol)を加え20分間撹拌した溶液に加えた。結果として得られた反応生成量を外気温で12時間撹拌した。反応生成量をDCMと水で希薄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を8%メタノール-クロロホルム系溶液で溶出することによってコンビフラッシュで精製して、表題化合物を得た。(0.3g, 48 %)LCMS:m/z = 598.1 (M+H)+
乾燥DCM(5mL)に(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(3’-(1-オキソ-1-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)プロパン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)but-2-エナミド(0.3g, 0.5mmol)を加え撹拌した溶液に、0℃、アラゴン中でTFA (mL)をゆっくりと加えた。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、12時間撹拌した。反応完了後、余分な溶剤を減圧下で除去した。分取HPLC条件で未精製物を精製し(カラム:Xbridge C18 (19*150mm)、移動層:酢酸アンモニウム - アセトニトリル-水)し、遊離塩基として表題化合物を得た(0.01g, 4.2%). 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.64 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.75 (t, 3H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.51 (d, 3H). LCMS: m/z = 468.1 (M+H)+; HPLC: 90.40%, rt: 6.25 分。
1,4-ジオキサン(40mL)および水(10mL)に、tert-ブチル 5-シクロプロピル-3-(2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンアミド)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(1.5g, 3.11mmol)および6-クロロピラジン-2-アミン(0.32g, 2.49mmol)を加え脱気した溶液に、Cs2CO3(2.5g,7.69mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、さらに10分間脱気しPdCl2(dppf).DCM(0.17g, 0.218mmol)を加えた。密封管内で反応生成量を100℃で12時間加熱した。反応生成量を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。15%の酢酸エチル-ヘキサンで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。(0.2g、50%) LCMS:m/z = 349.2 (M+H)+
塩化オキサリル(0.121g, 0.95mmol)を加え、続いて触媒量のDMFを用いて(E)-4-ブロモブト-2-エン酸(中間体-1d, 0.227g, 1.31mmol)をDCM(5mL)中に取り入れた。反応生成量を1時間半撹拌し、反応生成量を減圧下で残留物が出るまで濃縮した。反応生成量をDCM(2mL)中で溶解させ、アセトニトリル(5mL)とDIPEA(0.37mL, 2.16mmol)に2-(3-(6-アミノピラジン-2-イル)フェニル)-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパンアミド(0.30g, 0.86mmol)を加えた混合物に、0℃で加えた。結果として得られた反応混合物を0℃で10分間撹拌し、反応完了後、ピロリジン(0.086g, 1.2mmol)溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)溶液で冷却し、DCMで希釈した。水層を分離し、DCM(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮し、10%メタノール-DCM溶液で溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た。(0.01g, 10%).1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.10 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.09 ( s, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.71-6.67 (d, 1H), 6.11 (s, 1H) , 4.09-4.06 (m, 2H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 3H),1.44-1.43 (m, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.64-0.62 (m, 2H), LCMS: m/z = 485.2 (M+H)+, HPLC: 95.04%, rt: 7.07 分。
触媒量のDMFを用いて0℃で(S)-2-(3-ブロモフェニル)プロパン酸 (0.08g, 0.34mmol)(文献WO2014/201073A1に記載のとおり合成を実施)を2mLのDCM中に取り入れ、塩化オキサリル(0.42g,0.34mmol)を加え、室温で1時間半、反応生成量を撹拌した。反応生成量を真空下で濃縮し、残留物を2mLの乾燥DCM中に溶解した。それから、2mLのDCMおよびTEA(0.086g,0.1mL)にtert-ブチル 3-アミノ-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.078g,0.34mmol)を加えて冷やした溶液に、0℃で加えた。結果として得られた反応生成量を室温で1時間撹拌し、1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、それからブライン溶液で洗浄し、続いて飽和NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、15%酢酸エチル含有ヘキサン溶液で溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。(0.1g,53%)LCMS:m/z=436.1(M+H)+
1,4-ジオキサン(5mL)に、tert-ブチル (S)-3-(2-(3-ブロモフェニル)プロパンアミド)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.1g,0.23mmol)、および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.087g,0.34mmol)を加え脱気した溶液に、酢酸カリウム(0.045g, 0.46mmol)を加えた。反応生成量を室温で脱気しながら10分間撹拌し、PdCl2(dppf).DCM複合体(0.010g, 0.011mmol)を加えた。密封管内で反応生成量を100℃で12時間加熱し、反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2x5mL)で再抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。未精製物を20%酢酸エチル含有ヘキサン溶液で溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。(0.065g, 58% )、LCMS:m/z = 482.2 (M+H)+
1,4-ジオキサン(2mL)と水(0.1mL)に、tert-ブチル(S)-5-シクロプロピル-3-(2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンアミド)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.065g, 0.13mmol)、および(E)-N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-モルホリンブト-2-エナミド(0.044g, 0.13mmol)を加え脱気した溶液に、炭酸セシウム(0.084 g, 0.26mmol)を加えた。反応生成量を脱気しながら10分間撹拌し、PdCl2(dppf).DCM複合体(0.005g, 0.007mmol)を加え、密封管内で反応質量を100℃で12時間加熱した。反応生成量を冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2x5mL)で再抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。未精製物を10%メタノール含有DCMで溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。(さらに分取HPLCで精製した。カラム:GEMINI NX C18:21.2mm*150mm、A:0.01% アンモニア、B:ACN/MeOH) 表題化合物を得た。(0.006g, 8 %). 1HNMR (CD3OD-d6, 400MHz):δ 8.57-8.56 (d, 1H), 8.26-8.24 (d, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.43-6.39 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.54-1.39 (d, 3H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H); LCMS: m/z = 501.1 (M+H)+; HPLC: 96.27%, rt: 5.88 分。キラルHPLC:90.84%、室温:8.87 分。
DMF(5mL)に1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(0.4g, 1.66mmol)(文献EP1206446B1およびWO2005/19161A1に記載のとおり合成を実施)を加えた溶液に、0℃でDIPEA(0.86mL,4.98mmol)を加え、続いてHATU(0.94g, 2.49mmol)を加え、最後にtert-ブチル 3-アミノ-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.37g, 1.66 mmol)を加えた。反応生成量を室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4(硫酸ナトリウム)で乾燥させ、濾過・濃縮し、100-200シリカゲルカラムクロマトグラフィーで未精製残留物を精製し、目的の表題化合物を得た。(0.4 g, 54 %)LCMS:m/z = 448.0 (M+H)+
1,4-ジオキサン(10mL)に、tert-ブチル 3-(1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩 (0.2g, 0.45mmol)、および、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.25g,0.54mmol)を加え脱気した溶液に、KOAc(0.13g, 1.35mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、さらに10分間アラゴンで脱気し、PdCl2(dppf).DCM(0.036g, 0.045mmol)を加えた。密封管内で、反応生成量を110℃で15時間加熱した。反応生成量を室温まで冷まし、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、15%酢酸エチル-ヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。(0.2 g, 未精製) LCMS:m/z = 494.2 (M+H)+
1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)に、tert-ブチル 5-シクロプロピル-3-(1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.2g, 0.4mmol)、および(E)-N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エナミド(0.1g, 0.33mmol)(中間体3-Bに似て合成を実施)を加え脱気した溶液に、Cs2CO3(炭酸セシウム、0.26g, 0.81mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、さらに10分間アラゴンで脱気し、PdCl2(dppf).DCM(0.033g, 0.04mmol)を加えた。それから、密封管内で、反応生成量を110℃で15時間加熱した。反応生成量を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、0-5%MeOH-DCM溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、分取HPLCでさらに精製して(方法:A:0.005% TFAの水溶液、B:ACN-MeOH、カラム:Kinetex 5μ(150mmX19.0mm)表題化合物を得た。(0.02g,10%)1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.01 (s, 1H)、10.90 (s, 1H), 10.85 (brs, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H); LCMS: m/z = 497.3 (M+H)+; HPLC:93.65%, rt:4.52分。
DMF(5mL)に、2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸(0.4g, 1.66mmol)(文献US2008/194600A1に記載のとおり合成を実施)を加えた溶液に、0℃でDIPEA(0.86mL, 4.98mmol)を加え、続いてHATU(0.94g, 2.49mmol)を加え、最後にtert-ブチル 3-アミノ-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.37g, 1.66mmol)を加えた。反応生成量を室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層が分離し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4(硫酸ナトリウム)で乾燥させ、濾過・濃縮し、未精製残留物を100-200シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、目的化合物を得た。(0.15g, 20%)LCMS:m/z = 450.0 (M+H)+
1,4-ジオキサン(10mL)に、tert-ブチル 3-(2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンアミド)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.15g, 0.45mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.1g, 0.4mmol)を加え脱気した溶液に、KOAc(0.1g, 1.0mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、さらに10分間アラゴンで脱気し、PdCl2(dppf).DCM(0.027g, 0.033mmol)を加えた。密封管内で、反応生成量を110℃で15時間加熱した。反応生成量を冷やし、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、15%酢酸エチル-ヘキサン溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。(0.15 g, 92%) LCMS:m/z = 496.3 (M+H)+
1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)に、tert-ブチル 5-シクロプロピル-3-(2-メチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンアミド)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸塩(0.14g, 0.28mmol)、および(E)-N-(5-ブロモピリジン‐2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エナミド(0.09g, 0.28mmol)を加え脱気した溶液に、Cs2CO3(炭酸セシウム、0.17g, 0.56mmol)を加えた。反応生成量を10分間撹拌し、さらに10分間アラゴンで脱気し、PdCl2(dppf).DCM(0.023g, 0.028mmol)を加え、それから密封管内において110℃で15時間加熱した。反応生成量を室温まで冷まし、水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、0-5%MeOH-DCM溶液で溶出することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、さらに分取HPLCで精製して(方法:A:0.005% TFAの水溶液、B:ACN-MeOH、カラム:Kinetex 5μ(150mmX19.0mm)、表題化合物を得た(0.004 g, 2.85%)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.05 (s, 1H), 9.89 (brs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.659-7.57 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.5 (s, 4H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.60 (s, 6H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H); LCMS: m/z=499.3 (M+H)+; HPLC: 95.03%, rt: 6.16分。
インビトロジェン社(アメリカ合衆国)から得た5nMのCDK7/CycH/MNAT1を使用して、CDK7キナーゼ活性を阻害する化合物作用をTR-FRETアッセイで試験した。室温で60分間、試験化合物を、キナーゼを用いて事前にインキュベートし、インキュベーション後、基質混合[100nM Ultra-light MBP(パーキンエルマー社、アメリカ合衆国)、および1mM ATP(シグマ アルドリッチ社)]を加えた。60分のキナーゼ反応後、40mM EDTAを加え、上記反応を停止した。1nM Eu標識された抗リン脂質MBP抗体[パーキンエルマー社、アメリカ合衆国]を入れ、よくかき混ぜ、蛍光発光を615nmおよび665nm[励起スペクトル340nm]で測定した。本アッセイで、最終的なDMSO濃度は1%であった。IC50測定のため、適切な濃度は試験化合物の10mM DMSO原液での1/3段階希釈により作られた。全ての蛍光測定値は、Victor3マルチラベルカウンター[パーキンエルマー社、USA]で測定した。GraphPad Prism(グラフパットプリズム)ソフトウェアV5を使用し、該用量応答データをS字形カーブにフィットしている方程式に適合させ、IC50を決定した。不可逆的にCDK7を阻害する化合物を特定するため、酵素を用い、3時点において(20、60、180分)、化合物を事前にインキュベートして上記の測定を行い、時間配分的阻害研究を実施した。
Claims (21)
- 式(IC-1)の化合物を調製するためのプロセスであって、
b)式(h)の化合物を得るために、式(c)の化合物を4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)と反応させる工程:
c)式(IC-1)の化合物を得るために、式(h)の化合物を式(i)の化合物と結合させる工程:
を含み、
式中、
環Aは1,3-フェニレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロシクリルであり;
R1は水素であり;
R2は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R3は水素またはアルキルであり;
代替的に、R2は、R3とともに、結合する環原子と一体となって、6員芳香環を形成し;
発生の都度、R4は、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり;
R5は、
であり;ここで、R5’は水素、アルキル、アルコキシアルキル、または-(CH2)1-3-NRaRbであり;R5”はHまたはアルキルであり;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルであり;代替的に、RaおよびRbは、結合する窒素原子と一体となって、独立してN、O、またはSである0-2の追加のヘテロ原子を含む随意に置換される環を形成し;ここで、随意の置換基は1つ以上のハロ、アルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-COOH、または-COO-アルキルであり;
発生の都度、R6は、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルであり;
L1は*-CRcRd-C(O)-、または存在せず;ここで、*はフェニル環との結合点であり;
RcおよびRdは独立して、水素またはアルキルであり;代替的に、RcおよびRdは結合する炭素原子を伴い、シクロアルキル環を形成し;
mは0、1、または2であり;
pは1であり;および
qは0から3である、プロセス。 - 環Bは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールである、請求項1または2に記載のプロセス。
- R2はシクロアルキルである、請求項1または2に記載のプロセス。
- R5’は-(CH2)1-3-NRaRbであり;ここでRaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり;代替的に、RaおよびRbは結合する窒素原子と一体となって、独立してO、S、Nである0-2の追加のヘテロ原子を持つ随意に置換される複素環を形成し;ここで、随意の置換基は1つ以上のハロ、アルキル、またはアルコキシである、請求項6に記載のプロセス。
- RaおよびRbは結合する窒素原子と一体となって、独立してO、S、Nである0-2の追加のヘテロ原子を持つ随意に置換される複素環を形成する、請求項7に記載のプロセス。
- L1は*-CRcRd-C(O)-であり;ここで、*はフェニル環との結合点である、請求項1または2に記載の化合物。
- (E)-N-(5-(3-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノブト-2-エナミドは、ラセミ体である、請求項11に記載のプロセス。
- (E)-N-(5-(3-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノブト-2-エナミドは、(S)-エナンチオマーである、請求項11に記載のプロセス。
- (E)-N-(5-(3-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノブト-2-エナミドは、(R)-エナンチオマーである、請求項11に記載のプロセス。
- (E)-N-(5-(3-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノブト-2-エナミドは、ラセミ体である、請求項12に記載のプロセス。
- (E)-N-(5-(3-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノブト-2-エナミドは、エナンチオマーである、請求項12に記載のプロセス。
- 工程aは、ジクロロメタン溶媒、触媒量のジメチルホルムアミド、および塩化オキサリルの存在下で実行される、請求項1-17のいずれか1つに記載のプロセス。
- 工程aは、ピリジン溶媒またはDCM/TEA、およびtert-ブチル-3-アミノ-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの存在下で実行される、請求項1-18のいずれか1つに記載のプロセス。
- 工程bは、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)、1,4-ジオキサン、酢酸カリウム、およびPdCl2(dppf)DCM複合体またはPdCl2(PPh3)2の存在下で実行される、請求項1-19のいずれか1つに記載のプロセス。
- 工程cは、(E)-N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-モルホリノブト-2-エナミド、1,4-ジオキサン、水、Cs2CO3、およびPdCl2(dppf)DCM複合体またはPdCl2(PPh3)2の存在下で実行される、請求項1-19のいずれか1つに記載のプロセス。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022024039A JP2022078121A (ja) | 2015-06-04 | 2022-02-18 | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2803/CHE/2015 | 2015-06-04 | ||
IN2803CH2015 | 2015-06-04 | ||
IN6214CH2015 | 2015-11-18 | ||
IN6214/CHE/2015 | 2015-11-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017561810A Division JP6750806B2 (ja) | 2015-06-04 | 2016-06-03 | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022024039A Division JP2022078121A (ja) | 2015-06-04 | 2022-02-18 | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020196726A JP2020196726A (ja) | 2020-12-10 |
JP7033764B2 true JP7033764B2 (ja) | 2022-03-11 |
Family
ID=57440798
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017561810A Active JP6750806B2 (ja) | 2015-06-04 | 2016-06-03 | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
JP2020131775A Active JP7033764B2 (ja) | 2015-06-04 | 2020-08-03 | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
JP2022024039A Pending JP2022078121A (ja) | 2015-06-04 | 2022-02-18 | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017561810A Active JP6750806B2 (ja) | 2015-06-04 | 2016-06-03 | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022024039A Pending JP2022078121A (ja) | 2015-06-04 | 2022-02-18 | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10689347B2 (ja) |
EP (2) | EP4342540A2 (ja) |
JP (3) | JP6750806B2 (ja) |
KR (1) | KR20180041112A (ja) |
CN (2) | CN113773257A (ja) |
AU (3) | AU2016272908B2 (ja) |
CA (1) | CA2987552A1 (ja) |
CU (1) | CU24496B1 (ja) |
DK (1) | DK3302448T3 (ja) |
EA (1) | EA037236B1 (ja) |
FI (1) | FI3302448T3 (ja) |
HK (1) | HK1255239A1 (ja) |
HR (1) | HRP20240101T1 (ja) |
IL (2) | IL255960B (ja) |
LT (1) | LT3302448T (ja) |
MX (2) | MX2017015521A (ja) |
MY (1) | MY190459A (ja) |
PH (1) | PH12017502179A1 (ja) |
SI (1) | SI3302448T1 (ja) |
WO (1) | WO2016193939A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016142855A2 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors |
CU24496B1 (es) * | 2015-06-04 | 2021-01-12 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Derivados de pirazol-3-il-amina sustituidos como inhibidores de cdk |
GB201617548D0 (en) | 2016-10-17 | 2016-11-30 | Linnane Pharma Ab | Novel biological factor |
TWI703149B (zh) | 2017-11-16 | 2020-09-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於抑制cdk7之化合物 |
WO2019113242A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Lin BioScience, LLC | Tubulin inhibitors |
US11472774B2 (en) | 2018-02-01 | 2022-10-18 | The University Of Sydney | Anti-cancer compounds |
CN111918863B (zh) * | 2018-03-29 | 2024-01-05 | 武田药品工业株式会社 | 杂环化合物 |
EP3774768A4 (en) * | 2018-04-04 | 2022-01-05 | Aurigene Discovery Technologies Limited | SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES AS SELECTIVE CDK12 / 13 INHIBITORS |
WO2019213403A1 (en) | 2018-05-02 | 2019-11-07 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
CN110590747B (zh) * | 2018-06-12 | 2022-03-22 | 隆泰申医药科技(南京)有限公司 | 一种化合物、其制备方法、药物组合物和应用 |
WO2020005807A1 (en) * | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Taire family kinase inhibitors and uses thereof |
CA3104131A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
BR112021004999A2 (pt) * | 2018-09-17 | 2021-06-08 | Yungjin Pharm. Co., Ltd. | composto e método de inibição de cdk7 em um sujeito |
EP3946288A4 (en) * | 2019-04-01 | 2023-01-11 | Aurigene Discovery Technologies Limited | SUBSTITUTED 5-CYCLOPROPYL-1H-PYRAZOL-3-YL-AMINE DERIVATIVES USED AS SELECTIVE CDK12/13 INHIBITORS |
CN110845474B (zh) * | 2019-11-07 | 2021-01-12 | 四川大学 | 一种靶向i型prmt的化合物及其制备方法和应用 |
WO2021182918A1 (ko) * | 2020-03-13 | 2021-09-16 | 영진약품 주식회사 | 티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR102335637B1 (ko) * | 2020-03-13 | 2021-12-06 | 영진약품 주식회사 | 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 |
TWI783480B (zh) * | 2020-05-27 | 2022-11-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於抑制cdk7之化合物 |
CN116685326A (zh) | 2020-12-18 | 2023-09-01 | 奥瑞珍肿瘤有限公司 | Cdk抑制剂的共晶体 |
CA3215788A1 (en) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Aurigene Oncology Limited | Process for preparing a cdk inhibitor |
WO2022266190A1 (en) * | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Blueprint Medicines Corporation | Substituted pyrimidinyl-pyrazoles as cdk2 inhibitors |
US11932648B2 (en) | 2021-06-28 | 2024-03-19 | Blueprint Medicines Corporation | CDK2 inhibitors |
WO2023107861A1 (en) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Exelixis, Inc. | Aminopyrazole derivatives as cdk7 inhibitors for use in treating in cancer |
WO2023224961A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Exelixis, Inc. | Cancer therapy using a combination of a cdk7 inhibitor with an oral serd |
CN115093397B (zh) * | 2022-06-07 | 2023-09-05 | 自贡市第三人民医院 | 一种用于***的化合物、合成方法及应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008526722A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬品 |
JP2008526723A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | Cdk、gsk及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体 |
JP2014533695A (ja) | 2011-11-17 | 2014-12-15 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | C−jun−n−末端キナーゼ(jnk)の阻害剤 |
JP6750806B2 (ja) | 2015-06-04 | 2020-09-02 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドAurigene Discovery Technologies Limited | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57169465A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Showa Denko Kk | Pyrazole derivative, its preparation and herbicide |
CA2362375A1 (en) | 1999-02-11 | 2000-08-17 | Younghong Song | Alkenyl and alkynyl compounds as inhibitors of factor xa |
AP2002002442A0 (en) | 1999-08-12 | 2002-03-31 | Pharmacia Italia Spa | 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their preparation and their use as antitumor agents. |
ZA200301813B (en) * | 2000-08-10 | 2004-06-22 | Pharmacia Italia Spa | Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them. |
US6455559B1 (en) | 2001-07-19 | 2002-09-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
CA2430151A1 (en) * | 2000-11-27 | 2002-06-20 | Pharmacia Italia S.P.A. | Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents |
DE10148618B4 (de) * | 2001-09-25 | 2007-05-03 | Schering Ag | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
CA2535359A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
AU2006207322A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors and further antitumor agents |
GT200600457A (es) | 2005-10-13 | 2007-04-27 | Aventis Pharma Inc | Sal de fosfato dihidrogeno como antagonistas del receptor de prostaglandina d2 |
WO2010002472A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Ambit Biosciences Corporation | Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof |
EP2313758B1 (en) | 2008-07-17 | 2012-02-01 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Nanopore device and a method for nucleic acid analysis |
ES2567047T3 (es) | 2008-12-23 | 2016-04-19 | Abbvie Inc. | Derivados de pirimidina anti-virales |
FR2943058B1 (fr) | 2009-03-11 | 2011-06-03 | Centre Nat Rech Scient | Derives de pyrazolo°1,5-a!-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique. |
EP2241619A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-20 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Development of fluorescently P-loop labeled kinases for screening of inhibitors |
EP2909194A1 (en) * | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
EP3008052A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic factor viia inhibitors |
RU2016111675A (ru) | 2013-08-30 | 2017-10-04 | Эмбит Байосайенсиз Корпорейшн | Соединения биарилацетамида и способы их применения |
JP6487430B2 (ja) | 2013-10-21 | 2019-03-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Btk阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
US10336760B2 (en) | 2014-04-05 | 2019-07-02 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
FR3025075A1 (fr) * | 2014-08-28 | 2016-03-04 | Oreal | Nouveau dispositif de soin et/ou maquillage comprenant une composition d’architecture gel/gel |
US10870651B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
-
2016
- 2016-06-03 CU CU2017000154A patent/CU24496B1/es unknown
- 2016-06-03 DK DK16802673.0T patent/DK3302448T3/da active
- 2016-06-03 WO PCT/IB2016/053267 patent/WO2016193939A1/en active Application Filing
- 2016-06-03 KR KR1020187000333A patent/KR20180041112A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-06-03 JP JP2017561810A patent/JP6750806B2/ja active Active
- 2016-06-03 CN CN202111184551.4A patent/CN113773257A/zh active Pending
- 2016-06-03 HR HRP20240101TT patent/HRP20240101T1/hr unknown
- 2016-06-03 CA CA2987552A patent/CA2987552A1/en active Pending
- 2016-06-03 CN CN201680045348.XA patent/CN108024970B/zh active Active
- 2016-06-03 FI FIEP16802673.0T patent/FI3302448T3/fi active
- 2016-06-03 EA EA201890001A patent/EA037236B1/ru unknown
- 2016-06-03 EP EP23203356.3A patent/EP4342540A2/en active Pending
- 2016-06-03 EP EP16802673.0A patent/EP3302448B1/en active Active
- 2016-06-03 MX MX2017015521A patent/MX2017015521A/es active IP Right Grant
- 2016-06-03 AU AU2016272908A patent/AU2016272908B2/en active Active
- 2016-06-03 SI SI201631797T patent/SI3302448T1/sl unknown
- 2016-06-03 LT LTEPPCT/IB2016/053267T patent/LT3302448T/lt unknown
- 2016-06-03 US US15/579,246 patent/US10689347B2/en active Active
- 2016-06-03 MY MYPI2017001787A patent/MY190459A/en unknown
-
2017
- 2017-11-28 IL IL255960A patent/IL255960B/en unknown
- 2017-11-29 PH PH12017502179A patent/PH12017502179A1/en unknown
- 2017-12-01 MX MX2020010484A patent/MX2020010484A/es unknown
-
2018
- 2018-11-09 HK HK18114372.9A patent/HK1255239A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-06 US US16/867,761 patent/US11174232B2/en active Active
- 2020-08-03 JP JP2020131775A patent/JP7033764B2/ja active Active
-
2021
- 2021-08-04 AU AU2021212016A patent/AU2021212016B2/en active Active
- 2021-09-14 IL IL286428A patent/IL286428A/en unknown
- 2021-10-07 US US17/496,452 patent/US20230250062A9/en active Pending
-
2022
- 2022-02-18 JP JP2022024039A patent/JP2022078121A/ja active Pending
-
2023
- 2023-06-06 AU AU2023203524A patent/AU2023203524A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008526722A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬品 |
JP2008526723A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | Cdk、gsk及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体 |
JP2014533695A (ja) | 2011-11-17 | 2014-12-15 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | C−jun−n−末端キナーゼ(jnk)の阻害剤 |
JP6750806B2 (ja) | 2015-06-04 | 2020-09-02 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドAurigene Discovery Technologies Limited | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7033764B2 (ja) | Cdk阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体 | |
JP7010935B2 (ja) | Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノ置換ヘテロ環 | |
DK2857404T3 (en) | IMIDAZO [1,2-b] PYRIDAZINE DERIVATIVES AS KINase INHIBITORS | |
JP2020143124A (ja) | Usp30阻害剤としての1−シアノ−ピロリジン化合物 | |
KR20140041583A (ko) | Lrrk2 키나제 활성의 억제제 | |
JP6283688B2 (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン | |
US20200002323A1 (en) | Compounds | |
WO2019074810A1 (en) | INDAZOLYL-SPIRO [2,3] HEXANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LRRK2, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF | |
JP2022547294A (ja) | キナーゼ阻害剤としての3,5-ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 | |
AU2014351413B2 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors | |
JP6977038B2 (ja) | Gsk−3阻害剤 | |
BR122023020299A2 (pt) | Composto, uso de um composto, composição farmacêutica e processo para preparação de um composto | |
US20230159523A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200831 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200831 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210721 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210802 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211029 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220218 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7033764 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |