KR20130092412A - 유기 화합물의 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 증식성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 mTOR 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 증식성 질환, 예를 들어 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에서의 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다.
증식성 질환 환자에 대한 여러 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 항-증식성 작용제 및 조합 치료에서의 그의 우선적인 사용이 요구되고 있다.
놀랍게도, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물, 및 예를 들어 하기 정의되는 것과 같은 1종 이상의 mTOR 억제제를 포함하는 조합물이 증식성 질환, 예를 들어 mTOR 키나제 의존성 질환에 대한 유리한 효과를 갖는다는 것을 본 발명에 와서야 알게 되었다.
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온은 하기 화학식 I에서 나타내는 구조를 갖는다.
<화학식 I>
화학식 I의 화합물은 여러 단백질 키나제, 예컨대 티로신 수용체 키나제 (RTK)를 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 맥관형성의 억제 및 증식성 질환의 치료에 유용하다. 이 화합물 및 모노-락트산 염을 비롯한 그의 염의 제조는 미국 특허 번호 6,605,617, 6,774,237, 7,335,774 및 7,470,709, 및 미국 특허 출원 일련 번호 10/982,757, 10/982,543 및 10/706,328, 및 PCT 출원 공보 WO 2006/127926 및 WO2009/115562에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물의 모노 락테이트 염은 예를 들어 모노히드레이트 형태 및 무수물 형태를 비롯한 다양한 다형체로 존재한다. 다형체는 동일한 조성의 물질 (그의 수화물 및 용매화물 포함)이 상이한 격자 배열로 결정화하는 경우에 생성되어, 특정 결정질 형태에 특이적인 상이한 열역학적 및 물리적 특성을 유발한다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 발생 세포 성장 및 분화, 성체 조직의 재형성 및 재생을 조절하는 막횡단 폴리펩티드이다. 성장 인자 또는 사이토카인으로 알려진 폴리펩티드 리간드는 RTK를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 신호전달 RTK는 리간드 결합 및 수용체의 외부 도메인에서의 형태의 변화를 수반하여, 그의 이량체화를 유발한다. 리간드의 RTK에의 결합은 특정 티로신 잔기에서의 수용체 트랜스-인산화, 및 후속적으로 세포질 기질의 인산화에 대한 촉매 도메인의 활성화를 유발한다.
화학식 I의 화합물은 티로신 키나제를 억제한다. 티로신 키나제는 Cdc2 키나제 (세포 분열 주기 2 키나제), Fyn (SRC, FGR, YES와 관련된 FYN 종양유전자 키나제), Lck (림프구-특이적 단백질 티로신 키나제), c-Kit (줄기 세포 인자 수용체 또는 비만 세포 성장 인자 수용체), p60src (처음에는 라우스 육종 바이러스의 v-src 종양유전자로 확인된 티로신 키나제), c-ABL (처음에는 아델슨 백혈병 바이러스로부터 단리된 종양유전자 생성물을 나타내는 티로신 키나제), VEGFR3, PDGFRα (혈소판 유래 성장 인자 수용체 α), PDGFRβ (혈소판 유래 성장 인자 수용체 β), FGFR3 (섬유모세포 성장 인자 수용체 3), FLT-3 (fms-유사 티로신 키나제-3) 또는 Tie-2 (lg 및 EGF 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제)이다. 몇몇 실시양태에서, 티로신 키나제는 Cdc2 키나제, Fyn, Lck 또는 Tie-2이고, 몇몇 다른 실시양태에서, 티로신 키나제는 c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR3 또는 FLT-3이다.
RTK의 2개 아부류가 혈관 내피에 특이적이다. 이들에는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 아부류 및 Tie 수용체 아부류가 포함된다. 유형 III RTK에는 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (VEGFR-1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 3 (VEGFR-3)이 포함된다.
본 기술은 하기 화학식 I에서 나타내는 구조를 갖는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염은 예를 들어 1일 당 500 mg의 용량으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 그의 락테이트 염 형태로, 예를 들어 그의 모노락테이트 염의 모노히드레이트 형태로 투여할 수 있으며, 예를 들어 500 mg을 1주일 기준으로 5일 투약 처치 후 2일 휴약 처치로 투여할 수 있다.
본 발명의 조합물에는 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 감소시키거나 또는 억제시키는 화합물이 포함된다. 이러한 화합물은 "mTOR 억제제"로도 지칭되며, mTOR 키나제 부류의 구성원을 억제시키는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 RAD, 라파마이신 (시롤리무스) 및 그의 유도체/유사체, 예컨대 에버롤리무스 또는 RAD001이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 시롤리무스는 명칭 라파문(RAPAMUNE)으로도 알려져 있으며, 에버롤리무스 또는 RAD001은 명칭 세르티칸(CERTICAN) 또는 아피니토르(AFINITOR)로도 알려져 있다. mTOR 키나제 부류의 구성원을 억제시키는 다른 화합물, 단백질 또는 항체에는 CCI-779, ABT578, SAR543, 및 FK506의 에틸 유사체인 아스코마이신이 포함된다. 또한 아리아드(Ariad)로부터의 AP23573 및 AP23841이 포함된다.
적합한 mTOR 억제제에는 예를 들어 아래 물질이 포함된다.
I. 스트렙토마이세스 하이그로스코피큐스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 면역억제성 락탐 마크롤리드인 라파마이신.
II. 라파마이신 유도체, 예컨대
a. 예를 들어 US 5,258,389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5,118,677, US 5,118,678, US 5,100,883, US 5,151,413, US 5,120,842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 및 WO 95/14023 (이들 모두는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것과 같은 치환된 라파마이신, 예를 들어 40-O-치환된 라파마이신;
b. 예를 들어 WO 94/02136, WO 95/16691 및 WO 96/41807 (이들의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것과 같은 16-O-치환된 라파마이신;
c. 예를 들어 WO 96/41807 및 US 5 256 790 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것과 같은 32-수소화 라파마이신;
d. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 전구약물 (R2가 -CH2-CH2-OH인 경우), 예를 들어 그의 생리학적 가수분해성 에테르인 라파마이신 유도체:
식 중,
R1은 CH3 또는 C3 - 6알키닐이고,
R2는 H 또는 -CH2-CH2-OH, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로파노일 또는 테트라졸릴이고, X는 =O, (H,H) 또는 (H,OH)이되,
단 X가 =O이고 R1이 CH3인 경우에, R2는 H가 아니다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 WO 94/09010, WO 95/16691 또는 WO 96/41807에 개시되어 있으며, 이들는 본원에 참조로 포함된다. 이들은 이들 문헌에 개시된 것과 같이 제조되거나, 또는 이들 문헌에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물은 WO 94/09010의 실시예 8에 개시된 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 및 40-0-(2-히드록시에틸)-라파마이신일 수 있다.
화학식 I의 화합물일 수 있는 라파마이신 유도체는 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (CCI779로도 불림), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (ABT578로도 불림), 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로 라파마이신 또는 TAFA-93이다.
e. 라파마이신 유도체에는 또한 예를 들어 WO 98/02441 및 WO 01/14387에 개시된 것과 같은 이른바 라파로그스(rapalogs), 예를 들어 AP23573, AP23464 또는 AP23841이 포함된다.
라파마이신 및 그의 유도체는 예를 들어 WO 94/09010, WO 95/16691 또는 WO 96/41807에서 기재된 것과 같이 예를 들어 마크로필린-12 (FK-506 결합 단백질 또는 FKBP-12로도 알려져 있음)에의 결합에서의 관찰된 활성을 기초로 예를 들어 급성 동종이식 거부의 치료에서의 예를 들어 면역억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
아스코마이신은 FK506의 에틸 유사체이다.
AZD08055 및 OSI127은 효소의 ATP-결합 클레프트(ATP-binding cleft)에의 직접 결합에 의해 mTOR의 키나제 활성을 억제하는 화합물이다.
바람직한 mTOR 억제제는 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (에버롤리무스)이다.
특허 출원의 인용이 상기와 같이 주어진 각 경우에서, 화합물과 관련된 내용은 본 출원에 참조로 포함된다. 유사하게, 존재하는 경우에 상기 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 및 또한 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함되며, 이들은 해당 문헌에 개시되어 있다. 본 기술의 조합물에서 활성 성분으로서 사용되는 화합물은 각각 인용 문헌에서 기재된 것과 같이 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 2종 초과의 상기 설명된 것과 같은 별개의 활성 성분의 조합물이 본 발명의 범주 내에 있으며, 즉 본 발명의 범주 내의 제약 조합물은 3개 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
a) 하기 화학식 I에서 나타내는 구조를 갖는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온; 및
b) 1종 이상의 mTOR 억제제
를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
<화학식 I>
또 다른 측면에서, 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제의 용도가 제공된다. 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제는 개별적으로, 동시에 또는 순서대로 투여할 수 있다.
추가의 측면에서, (mTOR) 키나제 의존성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제의 용도가 제공된다. 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제는 개별적으로, 동시에 또는 순서대로 투여할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
증식성 질환의 치료 또는 예방, 또는 증식성 질환 또는 (mTOR) 의존성 질환, 예를 들어 유방암, 방광암, 요로상피암, 위장관암, 신경내분비 종양, 림프종, 간세포 암종 또는 간암, 및 전립선암, 뇌의 암종, 신장 암종, 예를 들어 신장 세포 암종 (RCC), 부신암, 위암, 난소의 암, 췌장암, 폐암, 질 또는 갑상선의 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 대장 암종 또는 결장직장 샘종 또는 두경부의 종양, 상피 과다증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특성의 신생물, 아데노이드 낭성 암종 (ACC), 간세포 암종 (HCC) 또는 백혈병의 진행의 예방에서 사용하기 위한,
1) 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물, 예를 들어 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락테이트 염, 및
2) 1종 이상의 mTOR 억제제, 예를 들어 상기 기재된 것과 같은 적합한 mTOR 억제제, 예를 들어 에버롤리무스
의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
유방암, 방광암, 요로상피암, 위장관암, 신경내분비 종양, 림프종, 다발성 골수종, 간세포 암종 또는 간암, 및 전립선암, 신장 암종, 예를 들어 신장 세포 암종 (RCC), 아데노이드 낭성 암종 (ACC), 간세포 암종 (HCC)으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방 또는 진행의 예방에서 사용하기 위한,
1) 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물, 예를 들어 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락테이트 염, 및
2) 에버롤리무스
의 조합물에 관한 것이다.
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제는 개별적으로, 동시에 또는 순서대로 투여할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 화합물 및 1종 이상의 mTOR 억제제를 투여하여 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다. 치료되는 질환은 증식성 질환 또는 mTOR 의존성 질환일 수 있다. 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제는 개별적으로, 동시에 또는 순서대로 투여할 수 있다.
mTOR 억제제는 RAD 라파마이신 (시롤리무스), 및 그의 유도체/유사체, 예컨대 에버롤리무스 또는 RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, 아스코마이신 (FK506의 에틸 유사체), AP23573, AP23841, AZD08055 및 OSI027로부터 선택될 수 있다.
바람직한 mTOR 억제제는 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (에버롤리무스)이다. 에버롤리무스는 다음과 같이 투여할 수 있다: 적어도 2.5 mg/일 또는 5 내지 10 mg/일, 예를 들어 10 mg/일.
용어 "mTOR 키나제 의존성 질환"에는 하기 질환 및 병태가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다:
· 예를 들어 수용자의 예를 들어 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 치료에 대한 장기 또는 조직 이식 거부; 예컨대 골수 이식 이후의 이식편 대 숙주 질환;
· 재협착;
· 과오종 증후군, 예컨대 결절 경화증 또는 코든 질환;
· 림프관평활근종증;
· 색소성 망막염;
· 뇌척수염, 인슐린 의존성 당뇨병, 루푸스, 피부근육염, 관절염 및 류마티스성 질환을 비롯한 자가면역 질환;
· 스테로이드-내성 급성 림프모구 백혈병;
· 경피증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 낭성 섬유증을 비롯한 섬유증;
· 폐 고혈압;
· 면역조절;
· 다발성 경화증;
· VHL 증후군;
· 카르니 복합 증후군(Carney complex);
· 가족성 샘종 폴립증;
· 소아 폴립증 증후군;
· 빌트-호그-두베(Birt-Hogg-Dube) 증후군;
· 가족성 비대 심근증;
· 울프-파킨슨-화이트(Wolf-Parkinson-White) 증후군;
· 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 알츠하이머 질환 및 타우 돌연변이에 의해 유발된 치매, 척수소뇌성 운동실조증 유형 3, SOD1 돌연변이에 의해 유발된 운동 뉴런 질환, 뉴런 세로이드 리포푸신증/바텐 질환 (소아 신경퇴행);
· 습성 및 건성 황반 변성;
· 근육 쇠약 (위축, 악액질) 및 근육병증, 예컨대 다논 질환;
· 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 그룹 A 스트렙토코쿠스, HSV 유형 I, HIV 감염을 비롯한 박테리아 및 바이러스 감염;
· 신경섬유종증 유형 1을 비롯한 신경섬유종증;
· 포이츠-예거(Peutz-Jeghers) 증후군.
추가적으로, "mTOR 키나제 의존성 질환"에는 암 및 다른 관련된 악성 종양이 포함된다. 병리학적 mTOR 신호전달 캐스캐이드와 관련된 암의 비-제한적인 목록에는 유방암, 신장 세포 암종, 요로상피암, 위 종양, 신경내분비 종양, 림프종, 다발성 골수종, 아데노이드 낭성 암종, 간세포암 및 전립선암이 포함된다.
증식성 질환의 예에는 예를 들어 양성 또는 악성 종양, 뇌의 암종, 신장 암종, 예를 들어 신장 세포 암종 (RCC), 간 암종, 부신 암종, 방광 암종, 유방 암종, 위 암종, 요로상피 암종, 위 종양, 난소, 대장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관암, 특히 대장 암종 또는 결장직장 샘종 또는 두경부의 종양, 상피 과다증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특성의 신생물, 림프종, 아데노이드 낭성 암종, 유두 암종, 간세포 암종 (HCC) 또는 백혈병이 있다.
적합한 임상 연구는 예를 들어 증식성 질환을 갖는 환자에서의 비맹검적 용량 증가 연구일 수 있다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승 효과를 입증한다. 증식성 질환에 대한 이로운 효과는 당업자들에게 알려진 이러한 연구의 결과를 통해 직접적으로 측정할 수 있다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 활성 성분 및 조합물을 사용하여 단일치료의 효과와 비교하는데 적합할 수 있다. 바람직하게는, 작용제 (a)의 용량은 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 증가되며, 작용제 (b)는 고정된 용량으로 투여된다. 다르게는, 작용제 (a)는 고정된 용량으로 투여되며, 작용제 (b)의 용량은 증가될 수 있다. 각 환자는 작용제 (a)의 용량을 1일 1회 또는 간헐적으로 투여받을 수 있다. 치료의 효능은 예를 들어 매 6주 증상 스코어의 평가에 의해 12주, 18주 또는 24주 후의 이러한 연구에서 측정할 수 있다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에서 사용되는 제약 활성 성분 중 하나만을 적용한 단일치료와 비교하여 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제에 대한 이로운 효과, 예를 들어 상승 치료 효과 뿐만 아니라 추가의 놀라운 이로운 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환률을 유발할 수 있다.
추가의 이점은 투여량이 보다 적게 요구될 뿐만 아니라 보다 적은 빈도로 적용될 수 있도록 보다 적은 용량의 본 발명의 조합물의 활성 성분을 사용할 수 있다는 것일 수 있으며, 이는 부작용의 발생 또는 강도를 줄일 수 있다. 이는 치료되는 환자의 필요 및 요건에 따른다.
조합물로의 증식성 질환의 치료 또는 예방에서 공동 치료상 유효할 수 있는 양을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이 조성물에서, 작용제 (a) 및 작용제 (b)는 하나의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개 개별적인 단위 투여 형태로 함께, 차례로 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 고정된 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 작용제 (a) 및 작용제 (b)의 개별적 투여, 또는 고정된 조합물, 즉 2종 이상의 조합 파트너 (a) 및 (b)를 포함하는 단일 생약 조성물로의 투여를 위한 제약 조성물은 당업계에 알려진 방식으로 제조할 수 있으며, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학상 활성인 조합 파트너를 예를 들어 상기 언급된 것과 같이 단독으로, 또는 특히 소화관내 또는 비경구 적용에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함게 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에의 소화관내, 예컨대 경구 또는 직장내, 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
적합한 제약 조성물은 예를 들어 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 60％의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 소화관내 또는 비경구 투여용의 조합 치료를 위한 제약 제제는 예를 들어 단위 투여 형태인 것, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌약 또는 앰풀이다. 달리 언급되지 않는다면, 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당의화, 용해 또는 동결건조 방법을 통해 제조된다. 필요한 유효량은 복수개의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개개의 용량에 함유되는 조합 파트너의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 알 것이다.
특히, 치료 유효량의 본 발명의 조합물의 각각의 조합 파트너는 동시에 또는 순서대로, 및 임의의 순서로 투여할 수 있으며, 성분은 개별적으로 또는 고정된 조합물로서 투여할 수 있다. 예를 들어, 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 예를 들어 본원에 기재된 양에 해당하는 투여량으로 1일 1회 또는 간헐적으로, 공동 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승 유효량으로 동시에 또는 임의의 순서로 순서대로, (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 작용제 (a)를 투여하고; (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 작용제 (b)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 조합 파트너는 치료 과정 동안의 상이한 시간에서 개별적으로 투여하거나, 또는 분할된 형태 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여할 수 있다. 추가적으로, 용어 투여는 그 자체로 조합 파트너로 생체내 전환되는 조합 파트너의 전구약물의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 이러한 동시 또는 교대 치료의 요법 모두를 포함하는 것으로 이해되며, 용어 "투여"는 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에서 이용되는 각각의 조합 파트너의 유효 투여량은 이용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 강도에 따라 변할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 지식을 가진 임상학자 또는 의사는 병태의 진행을 완화시키거나, 대항하거나 또는 저지하는데 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 수득하는 범위 내의 활성 성분의 농도의 달성에서의 최적의 처방은 치료되는 병태에 대한 활성 성분의 이용률의 역학을 기초로 한 요법을 요구한다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 화학식 I의 화합물, RAD001 및 이들 둘의 조합물로 치료된 경우의 그룹 1, 3, 4, 6 및 9에 대하여 23일차까지의 누드 마우스에서의 인간 신장 투명 세포 암종으로부터 유래된 Caki-1 종양 세포주의 종양 성장을 나타낸다.
도 2는 화학식 I의 화합물, RAD001 및 이들 둘의 조합물로 치료된 경우의 그룹 1 내지 10에 대하여 77일차까지의 누드 마우스에서의 인간 1차 투명 세포 신장 암종으로부터의 786-O 종양 세포주의 종양 성장을 나타낸다.
도 3은 동물을 화학식 I의 화합물, RAD001 및 이들 둘의 조합물로 치료한 경우의 시간에 따른 종양 부피 (종양 성장)를 나타낸다.
도 4는 비히클, 화학식 I의 화합물, RAD001 또는 조합 치료로의 동물의 평균 체중을 나타낸다.
도 5는 동물을 비히클, 화학식 I의 화합물, RAD001 또는 조합물로 치료한 경우의 종양 중량을 나타낸다.
도 6은 동물을 비히클, 화학식 I의 화합물, RAD001 또는 조합물로 치료한 경우의 종양의 사진을 나타낸다.
하기는 예시를 목적으로 한 기재이다.
실시예
1
Caki-1 종양 세포주는 인간 신장 투명 세포 암종의 피부 전이로부터 유래된다. 종양은 누드 마우스에서의 이식에 의해 유지된다. 1 mm3 단편을 각 시험 동물의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 종양을 1주 2회, 및 평균 부피가 100-150 mm3에 도달하는 대로 1일 1회 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 세포 이식 15일 후, 연구 D1 (1일차)에 동물을 10마리 마우스의 9개 그룹으로 분류하였으며, 각각의 종양 크기는 75-196 mm3이고, 그룹 평균 종양 크기는 128-138 mm3이었다. 종양 크기 (mm3)는 다음 식으로부터 계산된다.
여기서, "w"는 종양의 폭 (mm)이고, "l"은 종양의 길이 (mm)이다. 1 mg이 1 mm3의 종양 부피와 동등하다는 가정으로 종양 중량을 추정하였다.
효능 연구에 대하여, RAD001 및 그의 비히클 (비히클 2) 및 TKI258-CU 및 그의 비히클 (비히클 3)을 각각 연속 21일 동안 1일 1회 (qd x 21) 경구 (p.o.) 투여하였다. 파클리탁셀을 5회 투여 동안 격일로 1일 1회 (qod x 5) i.v. 투여하였다. 조합되는 모든 약물을 30분 내지 60분 내에 투여하였다. 10 mL/kg (0.2 mL/20 g 마우스)의 투여 부피를 이전의 BW가 이월된 경우의 주말을 제외하고 투여 당일에 측정된 것과 같은 각 동물의 중량에 따라 조정하였다.
누드 마우스의 그룹 (n = 10/그룹)을 다음과 같이 치료하였다. 그룹 1 마우스는 RAD001 비히클 (비히클 2) 및 TKI258-CU 비히클 (비히클 3)을 투여받으며, 모든 분석에 대하여 대조 기능을 한다. 추가적으로, 그룹 1은 본 출원의 일부가 아닌 또 다른 약물에 대한 비히클 (비히클 1)을 투여받는다. 그룹 3은 30 mg/kg (23.5 mg/kg 유리 염기와 동등함)의 TKI258-CU 단일치료를 받는다. 그룹 4는 5 mg/kg의 RAD001 단일치료를 받는다. 그룹 6은 30 mg/kg TKI258-CU와의 이중 조합된 5 mg/kg RAD001을 투여받는다.
그룹 9 마우스는 양성 참조 치료로서 30 mg/kg 파클리탁셀을 투여받는다.
연구는 1일차 (D1)에 시작하였다. 효능은 D23 (23일차)까지의 종양 부피 변화로부터 측정하였다. 효능은 D23에 측정하였다.
통계적 및 도식 분석의 목적으로, ΔTV (D1 (투여 시작일) 및 종점일 간의 종양 부피의 차이)를 각 동물에 대하여 측정하였다. 각 치료 그룹에 대하여, 종점일에서의 반응을 하기 식에 의해 계산하였다.
T/C (％) = 100 x ΔT/ΔC (ΔT > 0)
여기서, ΔT는 (종점일에서의 약물 치료된 그룹의 평균 종양 부피) - (D1에서의 약물 치료된 그룹의 평균 종양 부피)이고, ΔC는 (종점일에서의 대조 그룹의 평균 종양 부피) - (D1에서의 대조 그룹의 평균 종양 부피)이다.
40％ 이하의 T/C 값이 달성된 치료를 잠재적으로 치료 활성인 것으로 분류하였다.
도/표 1은 23일차까지의 치료 반응을 나타낸다. (n)은 그룹에서 치료-관련 원인, 우발적 원인 또는 원인불명으로 사망하지 않은 동물의 수이다. 평균 부피는 그룹 평균 종양 부피이고; 변화는 D1 및 D23 간의 차이이다. T/C는 100 x (ΔT/ΔC)이며, 이는 대조 그룹 1에서의 변화 (ΔV)와 비교하여 치료된 그룹의 1일차 및 23일차 간의 평균 종양 부피에서의 변화 (ΔT)％이다. 언급된 그룹 (G1 내지 G7)과 비교하여 사후 던(Dunn)의 다중 비교 시험을 갖는 쿠르스칼-왈리스(Kruskal-Wallis)에 의해 통계적 유의성을 나타낸다: ns = 유의하지 않음; * = p < 0.05; ** = p < 0.01; 및 *** = p < 0.0001.
그룹 6 (도/표 1)에서, 5 mg/kg RAD001 및 30 mg/kg TKI258-CU로의 이중 치료는 375 mm3의 ΔT를 나타내며, 이는 27％ T/C에 해당하고, 유의한 중앙값 성장 억제 (P < 0.001)를 생성하였다. 이중 치료는 각각 그룹 3 및 4에서의 TKI258-CU 및 RAD001 단일치료에 비해 유의한 (P < 0.01) 개선을 제공하였다.
실시예
2
786-O 종양 세포주는 인간 1차 투명 세포 신장 암종으로부터 유래된다. 종양은 누드 마우스에서의 이식에 의해 유지된다. 0.2 ml의 786-O 세포 현탁액 (1x107 세포)을 각 누드 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양을 1주 2회, 및 평균 부피가 150-220 mm3에 도달하는 대로 1일 1회 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 세포 이식 8일 후, 연구 D1 (1일차)에 동물을 10마리 마우스의 10개 그룹으로 분류하였으며, 각각의 종양 크기는 172-196 mm3이고, 그룹 평균 종양 크기는 174 mm3이었다. 종양 크기 (mm3)는 다음 식으로부터 계산된다.
여기서, "w"는 종양의 폭 (mm)이고, "l"은 종양의 길이 (mm)이다. 1 mg이 1 mm3의 종양 부피와 동등하다는 가정으로 종양 중량을 추정하였다.
효능 연구에 대하여, 모든 치료제 (TKI258 및 RAD001)를 연속 21일 동안 1일 1회 (qd x 21) 경구 위관 (p.o.)으로 투여하였다. 조합 치료를 위하여, TKI258을 RAD001 60분 후에 부여하였다. 10 mL/kg (0.2 mL/20 g 마우스)의 투여 부피를 이전의 BW가 이월된 경우의 주말을 제외하고 투여 당일에 측정된 것과 같은 각 동물의 중량에 따라 조정하였다.
10 그룹의 누드 마우스 (n = 10/그룹)를 다음과 같이 치료하였다. 그룹 1 마우스는 비히클 둘 다를 투여받으며, 모든 분석에 대하여 대조 기능을 한다. 그룹 10 마우스는 치료되지 않으며, 비히클 치료에 대한 대조 기능을 한다. 그룹 2 및 3은 각각 15 및 30 mg/kg (11.7 및 23.4 mg/kg의 유리 염기와 동등한 용량)의 TKI258-CU 단일치료를 받는다. 그룹 4 및 5는 각각 2.5 및 5 mg/kg의 RAD001 단일치료를 받는다. 그룹 6 및 7은 각각 15 및 30 mg/kg TKI258-CU와 조합한 2.5 mg/kg RAD001을 투여받는다. 그룹 8 및 9는 각각 15 및 30 mg/kg TKI258-CU와 조합한 5 mg/kg RAD001을 투여받는다.
연구는 1일차 (D1)에 시작하였다. D77 (77일차) 또는 종양의 종점 부피 (800 mm3)까지의 종양 부피 변화로부터 장기적 효능을 측정하였다.
통계적 및 도식 분석의 목적으로, ΔTV (D1 (투여 시작일) 및 종점일 간의 종양 부피의 차이)를 각 동물에 대하여 측정하였다. 각 치료 그룹에 대하여, 종점일에서의 반응을 하기 식에 의해 계산하였다.
T/C (％) = 100 x ΔT/ΔC (ΔT > 0)
여기서, ΔT는 (종점일에서의 약물 치료된 그룹의 평균 종양 부피) - (D1에서의 약물 치료된 그룹의 평균 종양 부피)이고, ΔC는 (종점일에서의 대조 그룹의 평균 종양 부피) - (D1에서의 대조 그룹의 평균 종양 부피)이다.
40％ 이하의 T/C 값이 달성된 치료를 잠재적으로 치료 활성인 것으로 분류하였다.
신생물이 종점 부피 (800 mm3)에 도달한 경우 또는 연구의 최종일 (D77)에 각 동물을 안락사시켰다. 종양이 종점 부피에 도달한 각 동물에 대하여, 종점까지의 시간 (TTE)을 다음 식에 의해 계산하였다.
여기서, TTE는 일자로 표현되며, 종점 부피는 mm3 단위이고, b는 절편이고, m은 로그-변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 얻어진 선의 기울기이다. 데이터 세트는 연구 종점 부피를 초과하는 제1 관측값 및 종점 부피의 달성 직전의 3회 연속 관측값으로 구성되어 있다. 계산된 TTE는 보통 종양 크기로 인해 동물이 안락사된 일수에 비해 적다. 종점에 도달되지 않은 종양을 갖는 동물은 최종일과 동일한 TTE 값을 할당하였다. 치료-관련 (TR) 원인 또는 비-치료-관련 전이 (NTRm)로부터 사망된 것으로 분류된 동물은 사망일과 동일한 TTE 값을 할당하였다. 비-치료-관련 (NTR) 원인으로부터 사망된 것으로 분류된 동물은 TTE 계산으로부터 제외하였다.
치료 효능을 종양 성장 지연 (TGD)으로부터 측정하였으며, 이는 대조 그룹과 비교하여 치료 그룹에 대한 중앙값 TTE에서의 증가로 정의된다.
TGD = T - C (일수로 표현되거나, 또는 대조 그룹의 중앙값 TTE의 백분율로서 표현됨)
여기서, T는 치료 그룹에 대한 중앙값 TTE이고, C는 대조 그룹 1에 대한 TTE이다.
또한, 치료 효능은 최종일에 연구에서 남아있는 동물의 종양 부피 및 퇴행 반응의 수로부터 결정할 수 있다. MTV(n)은 남아있는 동물의 수 n에서의 D77에서의 중앙값 종양 부피로 정의되며, 그 종양은 종점 부피에 달하지 않았다.
치료는 동물에서의 종양의 부분적 퇴행 (PR) 또는 완전 퇴행 (CR)을 유발할 수 있다. PR은 종양 부피가 연구 과정 동안의 3회 연속 측정값에 대하여 그의 D1 부피의 50％ 미만이며, 이들 3회 측정 중 하나 이상에 대하여 13.5 mm3 이상인 것을 나타낸다. CR은 종양 부피가 연구 과정 동안의 3회 연속 측정에 대하여 13.5 mm3 미만인 것을 나타낸다. 추가적으로, 연구 종결시에 CR을 갖는 동물은 무종양 생존 동물 (TFS)로 분류되었다.
도/표 2는 연구 종점 (D77, 77일차 또는 800 mm3의 종양 부피 중 먼저 도달되는 것)까지의 치료 반응을 나타내며, (n)은 그룹에서 치료-관련 원인, 우발적 원인 또는 원인불명으로 사망하지 않은 동물의 수이다. TTE는 종점까지의 시간이고; T - C는 대조 그룹에 대한 치료 그룹의 중앙값 TTE (일수) 사이의 차이이고; ％TGD = [(T-C)/C] x 100이다. 언급된 그룹 (G1 내지 G5)과 비교하여 로그순위 시험에 의해 통계적 유의성을 분석하였다; ns = 유의하지 않음; * = p < 0.05; ** = p < 0.01; 및 *** = p < 0.0001. MTV (n)은 TGD 분석 당일에서의 동물의 수에 대한 중앙값 종양 부피 (mm3)이다.
77일차 효능 연구
그룹 7에서, 2.5 mg/kg RAD001과 30 mg/kg TKI258-CU와의 조합물은 49의 ％TGD에 해당하는 65.3일의 중앙값 TTE를 유발하였다. 생존 연장은 유의하였다 (P < 0.05). 조합물은 그룹 3에서의 상응하는 TKI258-CU 단일치료에 비해 유의하게 개선되었으며 (P < 0.05), 그룹 4에서의 상응하는 RAD001 단일치료에 비해 유의하게 개선되었다 (P < 0.001). 4마리의 그룹 7 동물이 D77까지 생존하였으며 (MTV = 460 mm3), 하나의 PR 반응이 일어났다.
그룹 8에서, 5 mg/kg RAD001과 15 mg/kg TKI258-CU와의 조합물은 45의 ％TGD에 해당하는 63.5일의 중앙값 TTE를 유발하였다. 생존 연장은 유의하였다 (P < 0.05). 조합물은 그룹 2에서의 상응하는 TKI258-CU 단일치료에 비해 유의하게 개선되었으며 (P < 0.001), 그룹 5에서의 상응하는 RAD001 단일치료에 비해 유의하게 개선되지 않았다. 3마리의 그룹 8 동물이 D77까지 생존하였으며 (MTV = 486 mm3), 하나의 PR 반응이 일어났다.
그룹 9에서, 5 mg/kg RAD001과 30 mg/kg TKI258-CU와의 조합물은 51의 ％TGD에 해당하는 66.0일의 중앙값 TTE를 유발하였다. 생존 연장은 유의하였다 (P < 0.01). 조합물은 그룹 3에서의 상응하는 TKI258-CU 단일치료에 비해 유의하게 개선되었으며 (P < 0.01), 그룹 5에서의 상응하는 RAD001 단일치료에 비해 유의하게 개선되지 않았다. 4마리의 그룹 9 동물이 D77까지 생존하였으며 (MTV = 161 mm3), 하나의 PR 반응이 일어났다.
실시예
3
이종이식 모델: 모든 마우스에 멸균된 식품 및 물을 자유롭게 공급하였으며, 12시간 명/암 주기로 음압 격리실에 수용하였다. 1차 HCC를 사전에 사용하여 이종이식 세포주를 생성하였으며, 그 중 하기 세포주 (07-0409, 29-0909A, 01-0909)를 사용하여 9 내지 10주령의 수컷 SCID 마우스 (애니멀 리소시즈 센트레(Animal Resources Centre; 웨스턴 오스트레일리아 캐닝 베일(Canning Vale, Western Australia) 소재))에서 종양을 수립하였다.
종양 치료: 화학식 I의 화합물 및 RAD001을 치료 전 적절한 농도로 비히클에 용해시켰다. 언급된 종양을 갖는 마우스에 5 mg/kg RAD001 또는 30 mg/kg 화학식 I의 화합물, 또는 2개 화합물을 조합하여 1일 1회 언급된 일수 동안 경구 투여하였다. 각 치료 그룹은 10마리 동물로 구성되었으며, 각 실험은 최소 2회 반복하였다. 치료는 종양 이식 후 7일차에 시작하였다. 그때까지, 종양은 대략 100 mm3의 크기에 도달하였다. 종양 성장을 모니터링하고, 종양 부피를 기재된 것과 같이 계산하였다. 연구의 종료시, 마우스를 희생시키고, 체중 및 종양 중량을 기록하고, 분석을 위해 종양을 수확하였다. 화학식 I의 화합물의 효능을 T/C 비로 측정하였으며, 여기서 T 및 C는 각각 치료 종료시의 약물-치료된 종양 및 비히클-치료된 종양의 중앙값 중량이다. 0.42 미만의 T/C 비는 국립 암 센터(National Cancer Institute)의 암 치료 과의 약물 평가 분과의 기준에 따라 결정되는 것과 같이 활성으로 여겨진다.
결과: 환자-유래된 HCC 이종이식 세포주 (07-0409, 29-0909A, 01-0909)에 대한 화학식 I의 화합물의 항-종양 활성을 관찰하였으며, 데이터는 HCC07-0409에 대해서만 나타내었다. 치료 과정을 통해, 유의한 체중 손실 및 급성 사망은 관찰되지 않아, 화학식 I의 화합물 치료가 안전하고 허용되는 독성이었음을 나타낸다. 도 3, 5 및 6은 이종이식물의 종양 성장 속도가 화학식 I의 화합물 또는 RAD001 단일 작용제 치료에 의해 억제되지만 종양 퇴행을 유발하지는 않음을 나타낸다. 2개 작용제를 조합한 경우에, 항종양 효과가 단일 작용제 단독에 비해 유의하게 우수하여, 2개 화합물의 상승 효과를 나타낸다.
Claims (16)
- a) 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염,
b) 1종 이상의 mTOR 억제제
를 포함하는 제약 조합물. - 제1항에 있어서, mTOR 억제제가 RAD 라파마이신 (시롤리무스) 및 그의 유도체/유사체, 예컨대 에버롤리무스 또는 RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, 아스코마이신 (FK506의 에틸 유사체), AP23573, AP23841, AZD08055 및 OSI027로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, mTOR 억제제가 에버롤리무스인 제약 조합물.
- 증식성 질환 또는 mTOR 의존성 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제의 용도.
- 제4항에 있어서, mTOR 억제제가 RAD 라파마이신 (시롤리무스) 및 그의 유도체/유사체, 예컨대 에버롤리무스 또는 RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, 아스코마이신 (FK506의 에틸 유사체), AP23573, AP23841, AZD08055 및 OSI027로부터 선택되는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, mTOR 억제제가 에버롤리무스인 용도.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제를 개별적으로, 동시에 또는 순서대로 투여하는 것인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환 또는 (mTOR) 키나제 의존성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제1항 내지 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제를 개별적으로, 동시에 또는 순서대로 투여하는 것인 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조합물을 투여하여 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
- 제10항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 및 1종 이상의 mTOR 억제제를 개별적으로, 동시에 또는 순서대로 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 당 500 mg의 용량으로 5일 투약 / 2일 휴약으로 투여하는 것인 조합물.
- 제2항, 제3항, 제8항, 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 에버롤리무스를 적어도 2.5 mg/일의 용량으로 투여하는 것인 제약 조합물.
- 제13항에 있어서, 에버롤리무스를 5 내지 10 mg/일의 용량으로 투여하는 것인 제약 조합물.
- 제1항 내지 제3항, 제8항, 제9항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 혼합물이 그의 락테이트 염 형태인 제약 조합물.
- 제1항 내지 제3항, 제8항, 제9항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암, 신경내분비 종양, 림프종, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 다발성 골수종, 요로상피 암종, 방광암, 자궁내막암, 뇌 암종 및 자궁내막 암종으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 진행 예방에서 사용하기 위한 제약 조합물.
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