CN102686600A - 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了C-17杂环甾体药物的前体，它提供了改进的口服生物利用度和药物动力学特性。所述药物是人CYP 17酶的抑制剂以及野生型和突变型雄激素受体(AR)的强效拮抗剂，可用于治疗泌尿生殖系和/或与雄激素相关的癌症、疾病和/或病患，如人***癌、乳癌和***肥大。本文还描述了所述药物前体的合成方法及其在癌症治疗中的使用方法。

Description

甾体CYP17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体
交叉参考
本申请要求2009年2月5日提交的美国临时申请第61/150031号的权利，其内容通过参考完整结合于此。
技术领域
本发明提供了胆固醇CYP17抑制剂的新型药物前体，用于治疗泌尿生殖系和/或与雄激素相关的癌症、疾病和/或病患，包括去势难治性***癌；提供了这些新型化学物的合成；还提供了用它们治疗泌尿生殖系和/或与雄激素相关的癌症、疾病和/或病患的方法。
背景技术
***癌(PCA)是全球最常见的恶性肿瘤，是与年龄相关的癌症致死原因。除肺癌外，PCA是男性当中最常见的癌症，是美国男性居于第二位的死因。2008年，预计美国将诊断出186320例***癌新患者，估计约28660名男性将因此病死亡，而非洲裔美国男性和作为非洲后人的牙买加男性的***癌得病率在世界上最高[美国癌症协会——癌症情报2008(American Cancer Society-Cancer Facts and Figures 2008)]。
雄激素在PCA的发生、形成和发展中起着重要作用(McConnell，J.D.，Urol.Clin.North Am.，1991，18：1-13)，其中对此最重要的两种雄激素是睾酮和二氢睾酮(DHT)，90％的睾酮在睾丸中合成，其余的(10％)在肾上腺中合成，二氢睾酮是作用更强的雄激素，它在酶胆固醇5α-还原酶的作用下转化为睾酮，5α-还原酶主要位于***中(Bruchovsky，N.等，J.Biol.Chem.，1968，243，2012-2021)。
1941年，Huggins等引入雄激素阻断法，作为晚期和转移PCA的治疗方法(Huggins，C.等，Arch.Surg.，1941，43，209-212)，此后，数家机构证明雄激素去除疗法对PCA患者产生了最佳作用(Denmeade，S.R.等，Nature Rev.Cancer，2002，2：389-396)。对于多数***癌患者来说，睾丸根除术(外科切除或用GnRH激动剂药物根除)仍然是标准治疗选择，它能抑制或阻止睾丸产生雄激素，但不影响肾上腺合成雄激素。根据几项研究的报告，用睾丸根除术和抗雄激素物质组合治疗来抑制肾上腺雄激素的作用能明显延长PCA患者的生命[Crawford，E.D.等，New Engl.J.Med.，1989，321，419-424；Crawford，E.D.等，J.Urol.，1992，147：417A；and Denis，L.，Prostate，1994，5(Suppl.)，17s-22s]。
Mohler及其同事在最近撰写的特刊文章(Mohler，J.L.等，Clin.Cancer Res.，2004，10，440-448)中明确说明，睾酮和二氢睾酮以足以激活雄激素受体的水平出现在复发PCA组织中。此外，Sawyer及其同事(Chen，C.D.等，Nat.Med.，2004，10，33-39)利用同基因PCA异种移植模型的微阵列分析，发现在抗雄激素物质治疗中，与对它的抵抗性的形成始终相伴的唯一变化是雄激素受体mRNA中度增加。因此，睾丸、肾上腺及其它组织中抑制雄激素合成的强效具体化合物对于治疗PCA更有效(Njar，V.C.O.and Brodie，A.M.H.，Current Pharm.Design，1999，5：163-180)。
在睾丸和肾上腺中，睾酮生物合成的最后一步涉及两个依次发生的关键反应，这两个反应受单一酶，即细胞色素P450单氧酶17α-羟化酶/17，20-酶(CYP17)催化(Hall，P.F.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，1991，40，527 532)。同样能抑制P450酶的抗真菌剂酮康唑也是CYP17的温和抑制剂，已用于临床治疗PCA(Trachtenberg，J.等，J.Urol.1983，130，152-153)。已有报道称，对去势难治性***癌患者谨慎规划治疗，可产生持久效果[Muscato，J.J.等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1994，13：22(摘要)]。此外，研究发现，对于晚期PCA患者，在撤除氟他胺的情况下，酮康唑依然保持渐进活性(Small，E.J.等，J.Urol.，1997，157，1204-1207)；虽然该药物因肝毒性及其它副作用已不再使用，但酮康唑的结果表明，具有更强效和选择性的CYP17抑制剂能为治疗这种疾病提供有用的药剂，甚至对晚期患者和一些用激素似乎难以治疗的患者也是如此。
许多强效甾体类和非甾体类CYP17抑制剂已见诸报道，其中一些在啮齿动物模型身上已表现为抑制睾酮产生的强效抑制剂(Njar and Brodie，同前)。最近，Jarman及其同事描述了他们效力最大的CYP17抑制剂阿比特龙(abiraterone)对***癌患者的激素影响(O’Donnell，A.等，Br.J.Cancer，2004，90：2317-2325)。研究显示，一些强效CYP17抑制剂在动物模型身上也能抑制5α-还原酶且/或是具有高抗肿瘤活性的强效抗雄激素物质(Njarand Brodie，同前，and Long，B.J.等，Cancer Res.，2000，60，6630-6640)。
除阿比特龙和Barrie、Jarman的相关文献外，Njar等在公开国际专利申请WO2006/093993中披露了一系列强效CYP17抑制剂/抗雄激素物质，即17-苯并唑、17-嘧啶唑和17-二嗪(马里兰大学)。这些化合物是人CYP17酶的强效抑制剂以及野生型和突变型雄激素受体(AR)的强效拮抗剂。特别有效力的CYP17抑制剂包括3-β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯(化合物5)、17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-4，16-二烯-3-酮(化合物6)和3-β-羟基-17-(5-嘧啶基)雄甾-5，16-二烯(化合物15)，IC50值分别为300、915和500nM。
在与突变型LNCaP AR和野生型AR的结合上，化合物5、6和15能与3H-R1881(甲基三烯醇酮，一种稳定的合成雄激素)有效竞争，它们的结合效率是后者的2.2-5倍。研究还表明，化合物5和6是强效纯AR拮抗剂，而细胞生长研究表明，化合物5和6能抑制DHT激发的LNCaP和LAPC4***癌细胞的生长，IC50值处于低微摩尔范围(即＜10μM)。它们的抑制效力与卡索地司相当，但明显优于氟他胺。
化合物5和6在小鼠身上的药物动力学特性表明，皮下注射50mg/kg化合物5和6后，在30-60分钟之后分别出现16.82ng/mL和5.15ng/mL的峰值血浆浓度，两种化合物都很快从血浆中消失(终末半衰期分别为44.17分钟和39.93分钟)，二者在8小时后都检测不到。化合物5快速转化为代谢物，暂时鉴定为17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-3-酮。
体内测试证明，化合物5能非常有效地抑制雄激素依赖性LAPC4人***肿瘤异种移植物的生长，而化合物6无效。与对照组相比，施用化合物5(50mg/kg，每日两次)使平均最终肿瘤体积减小93.8％(P＝0.00065)，它也明显比去势更有效。这是第一例能明显比去势更有效地抑制雄激素依赖性***肿瘤生长的抗激素剂[雄激素合成抑制剂(CYP17抑制剂)/抗雄激素物质]。就这些抑制性抗癌性质而言，化合物5及类似物可用于治疗人***癌，以及乳癌、卵巢癌及其它泌尿生殖系癌症或其它与雄激素相关的病患或疾病。
除化合物的效能外，口服生物利用度常常也是开发分子治疗剂时要考虑的重要因素。例如，化合物5的计算物理性质既满足里宾斯基“五规则”[Lipinski，C.A.，J Pharmacol Toxicol Methods 2000，44，(1)，235-49]，也满足维伯等最近提出的规则[Veber，D.F.等，J Med Chem 2002，45，(12)，2615-23]，这些规则用于预测候选新药具有高口服生物利用度或类似于药物的口服生物利用度的可能性是否提高，化合物5的情况如表1所示。这些数据表明，化合物应当是口服生物可利用的，这样它就是强有力的候选药物。
Figure BPA00001420607400041
然而，一些初步研究显示，小鼠对化合物5的口服生物利用度较低(约10％)。根据里宾斯基规则，化合物5具有较高的cLogP值(即＞5)，这可能是发现其口服生物利用度差的主要原因，许多甾族化合物就通常如此。因为一般优选口服药物，所以找出方法改进以化合物5为例子的甾族化合物及WO2006/093993列出的其它化合物的口服生物利用度很重要。
此外，通过改变化合物结构来延长半衰期和延迟Cmax是有利的，因为可以安排更好的给药方案，在单次给药中药物可持续输送到靶位。
本发明的其它背景见美国专利5604213(Barrie等)、5994335(Brodie等)、6200965(Brodie等)和6444683(Brodie等)。
本文提到的所有文献都通过参考完整地结合于此。
发明内容
在一些实施方式中，本发明包括化学式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001420607400051
其中：
ABC环结构的每个位置可选被独立取代，ABC环结构相邻碳原上的氢取代基可选脱除并用相邻碳原子之间的π键代替；
Y是Z-L-C(＝O)O-；且
或者
X是可选取代杂环，即吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑或嘧啶***基团，其中苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑或嘧啶***基团通过该杂环五员环上的氮原子键合到C17位置，吡啶、吡唑、嘧啶或哒嗪基团通过杂环的碳原子键合到C17位置；
L是C1-C12烷基、氟代C2-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、聚烷氧基烷基或杂芳基，其中任何一个可选为环或与Z一起成环，其中L可选被烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤素、羟基、烷氧基和硫醇中的一种或多种取代；以及
Z是在正常生理条件下带有电荷的带电基团，其中带电基团是磺酸、膦酸、氟烷醇或酸性羟基，
或者
X是可选取代的吡啶基团；
L是C1-C12烷基、氟代C2-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、聚烷氧基烷基或杂芳基，其中任何一个可选为环或与Z一起成环，其中L可选被烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、烷基氨基和硫醇中的一种或多种取代；以及
Z是在正常生理条件下带有电荷的带电基团，其中带电基团是具有化学式(R3N+)-的季铵基团，其中每个R基团独立地为C1-C7支化烷基、C1-C7直链烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基，或者两个或更多个R基团一起成环；磺酸；膦酸；氟烷醇；或者酸性羟基。
在一些实施方式中，本发明包括一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、膨胀剂、粘合剂、流动剂、释放剂、载剂或稀释剂。
在一些实施方式中，本发明包括一种给需要或希望治疗的受疗者治疗癌症或泌尿生殖系疾病的方法，所述方法包括给受疗者施用治疗有效量的本发明化合物。
在一些实施方式中，本发明包括一种给需要或希望治疗的受疗者治疗癌症或泌尿生殖系疾病的方法，所述方法包括给受疗者施用治疗有效量的本发明化合物，并联合实施激素治疗、化学治疗、放射治疗、免疫治疗或手术治疗。
具体实施方式
除非另有说明，本文所用以下术语具有以下定义。
烷基是C1-C12直链、C1-C12支化或C3-C12环状基团，每个位置可选独立地被羟基、甲氧基、乙氧基、氢硫基、甲基巯基、乙基巯基、氟、氯、溴、碘、芳基和杂芳基中的一种或多种取代。
芳基是单环或多环芳香体系。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基、茚基、芴基、菲基和薁基。芳基可选在每个位置上独立地被羟基、甲氧基、乙氧基、氢硫基、甲基巯基、乙基巯基、氟、氯、溴、碘、氧和杂芳基中的一种或多种取代。在一些实施方式中，芳基包含5-10个环原子。
杂芳基是至少一个芳环上有至少一个杂原子的单环或多环芳香体系，其中杂原子是氮、氧或硫。杂芳基可选在每个位置上独立地被羟基、甲氧基、乙氧基、氢硫基、甲基巯基、乙基巯基、氟、氯、溴、碘、氧和杂芳基取代。杂芳基的非限制性例子包括呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、***、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吲哚、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、喹啉、异喹啉、噌啉和酞嗪。在一些实施方式中，杂芳基包含5-12个环原子。
烷基芳基是通过芳基末端连接的烷基，例如甲苯基。
芳基烷基是通过烷基末端连接的芳基，例如苄基。
聚烷氧基是聚丙二醇或聚乙二醇，其中单体重复2-100次，其中这种聚烷氧基可根据重复单元的精确范围(例如35-40)限定，根据重复单元包络分布(envelope distribution)的目标峰值(例如PEG5000的114)限定，或者根据溶解度或物理性质的选择限定，其中这种基团可选用烷基“封端”(甲氧基-PEG5000的MPEG5000)或用芳基如苯基封端(聚烷氧基芳基)。
本文中甾体核的编号如下：
本发明包括药物前体(母化合物的改进形式或前体，用于提高递送性质，在体内以可预见的方式持续转化为母化合物)，用于提高有效治疗剂的口服生物利用度和药物动力学特性。本发明提供了甾体C-17杂环药物前体及其合成和使用方法，用于治疗泌尿生殖系和/或与雄激素相关的癌症、疾病和病患。
在一些实施方式中，本发明的药物前体包含位于所述化合物“A”环上3号碳处的药物前体基团。在一些实施方式中，药物前体基团包含酯连接部分。在一些实施方式中，药物前体基团通过酯连接部分结合到A环上。在一些实施方式中，药物前体基团包含带电基团。带电基团是在正常生理条件下带有电荷的基团。带电基团的非限制性例子包括三烷基铵基团、季铵基团、磺酸、膦酸、氟烷醇或酸性羟基。在一些实施方式中，酸性羟基因附近吸电子基团的共振和/或诱导效应而获得酸性。在一些实施方式中，酸性羟基因附近吸电子基团的共振和/或诱导效应获得酸性，其中酸性羟基比附近缺少吸电子基团的类似羟基具有更强的酸性。在一些实施方式中，酸性羟基比水的酸性更强。在一些实施方式中，酸性羟基是酚羟基。在一些实施方式中，酸性羟基在水中基本上带负电荷。在一些实施方式中，酸性羟基基本上以醇盐形式存在于水中。在一些实施方式中，酸性羟基在生理流体中基本上带负电荷。在一些实施方式中，酸性羟基在正常生理条件下基本上带负电荷。在一些实施方式中，酸性羟基在正常生理条件下基本上以醇盐形式存在。在一些实施方式中，正常生理条件是生物体内固有的条件。
在一些实施方式中，带电基团通过连接基团连接到酯连接部分。在一些实施方式中，连接基团是C1-C12烷基、氟代C2-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、聚烷氧基烷基或杂芳基。在一些实施方式中，连接基团是环状基团。在一些实施方式中，连接基团与带电基团一起成环。在一些实施方式中，连接基团可选被烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤素、羟基、烷氧基、烷基氨基和巯基中的一种或多种取代。
在一些实施方式中，药物前体基团是季铵盐，例如甜菜碱、肉碱和椰油酰胺丙基甜菜碱(CAPB)。在一些实施方式中，药物前体基团是氧代羰基烷基膦酸酯/盐；氧代羰基烷基磺酸酯/盐；或者酚羧酸酯/盐，如紫丁香酸或五倍子酸，或者这些化合物的药学上可接受的盐。本发明还包括这些化合物的合成类似物。在一些实施方式中，所述合成类似物具有改进的生物利用度。在一些实施方式中，所述合成类似物具有改进的药物动力学特性。在一些实施方式中，所述药物前体基团在体内分解，从而提供药物。
在一些实施方式中，药物前体在一组生理条件下分解。在一些实施方式中，分解药物前体的生理条件是通用条件。在一些实施方式中，分解药物前体的生理条件是取决于药物前体种类的专用条件。在一些实施方式中，所述生理条件包括pH。在一些实施方式中，所述生理条件包括温度。在一些实施方式中，所述生理条件包括代谢。在一些实施方式中，所述生理条件包括水解。在一些实施方式中，所述生理条件包括催化。在一些实施方式中，所述生理条件包括酶活性。在一些实施方式中，该组生理条件包括氧化或还原。
在一些实施方式中，ABC环结构上的可选取代基包括下组中的一种或多种：C1-C6烷基；卤代C1-C6烷基；C1-C6烯基；卤代C1-C6烯基；卤素；氨基；氨基亚烷基；羟基亚氨基；以及羟基。在一些实施方式中，烯基通过其sp3碳键合到ABC环结构上。在一些实施方式中，烯基通过其sp2碳键合到ABC环结构上。在一些实施方式中，消除ABC环结构相邻碳原子上的氢取代基，代之以相邻碳原子之间的π键。
在一些实施方式中，连接在D环上的吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑或嘧啶***官能团可选被卤素、氨基、氨基亚烷基、羟基、-SH、-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基中的一种或多种取代。
在一些实施方式中，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑和嘧啶***基团分别如下：
Figure BPA00001420607400091
在一个实施方式中，C环取代由C13甲基组成。
在一些实施方式中，所述化合物是以下化合物之一：
Figure BPA00001420607400101
WO2006/093993和Potter等(Potter，G.A.等，J.Med.Chem.，1995，38，2463-2471)研究并报告了化合物5和阿比特龙抑制CYP17和甾体5α还原酶的能力，结合及转活雄激素受体，以及对两种人***癌细胞系LNCaP和LAPC-4的抗增殖效应。WO2006/093993还报告了对图示1中化合物5和6在小鼠身上的药物动力学特性的评价，以及在小鼠身上做的对人LAPC-4***癌的体内抗肿瘤活性。这些文献通过参考完整地结合于此。
在一个实施方式中，本发明的药物前体包括药学上可接受的药物前体基团。在一些实施方式中，药物前体基团通过一根或多根在正常生理条件下不稳定的键连接到药物上。在一些实施方式中，药物前体基团为药物提供了改进的口服生物利用度和药物动力学特性。在一些实施方式中，药物前体基团结合在化学式I所示化合物的Y位置。
在一些实施方式中，化学式I所示化合物是：
Figure BPA00001420607400102
其中R1是H、烷基、烷基芳基、巯基烷基、羟基烷基、芳基烷基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羧基、羧基烷基、烷基酰胺基、酰胺基烷基或其它衍生自天然或非天然氨基酸的基团；每处的R独立地为C1-C5烷基、羟基烷基、苯基、吡啶基、苄基或烷氧基烷基，其中每个R基团可与另一R基团结合成环，也可不这样；n为1-50，或者是它们的立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所选n值是为了改善药物动力学性质。
在一些实施方式中，化学式I所示化合物是：
Figure BPA00001420607400111
在一些实施方式中，对药物前体基团的取代加以改进，以调节药物前体的pKa。在一些实施方式中，对药物前体基团的取代加以改进，以调节药物前体的pKa，使得药物前体在吸收、分布、代谢和/或***过程中的所需时点上以带电荷状态存在。
在一些实施方式中，化学式I所示化合物是：
Figure BPA00001420607400121
在一些实施方式中，对药物前体基团的取代加以改进，以调节药物前体的pKa。在一些实施方式中，对药物前体基团的取代加以改进，以调节药物前体的pKa，使得药物前体在吸收、分布、代谢和/或***过程中的所需时点上以带电荷状态存在。
在一些实施方式中，化学式I所示化合物是：
Figure BPA00001420607400122
其中n是0-50。在一些实施方式中，对n值加以选择，使得氟代烷醇的pKa在生理范围内。
在一些实施方式中，化学式I所示化合物是：
Figure BPA00001420607400123
其中n是0-50。在一些实施方式中，对n值加以选择，使得氟代烷醇的pKa在生理范围内。
一些实施方式包括本发明的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐这样产生，例如，用酸、半酸(hemi-acid)或盐处理本发明化合物，得到相应的盐形式。药学上可接受的盐的非限制性例子包括氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、吡啶甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐和六氟磷酸盐。
示例性化合物的制备
本文概要列出了17-苯并唑和17-二嗪的制备，这些方法可类似地应用于本文所述的其它类似物。
按照先前所述常规程序(Njar，V.C.O.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，2777-2782和Njar，V.C.O.等，J.Med.Chem.，1998，41，902-912)得到合成17-苯并唑的重要中间体3β-乙酰氧基-17-氯-16-甲酰基雄甾-5，16-二烯(2)。在约80℃和K2CO3存在下，在DMF中用苯并咪唑处理化合物(2)，以接近定量的产率得到所需的3β-乙酰氧基-17-1H-苯并咪唑(3)。在N-甲基吡咯烷酮中，用活性炭上的10％钯对化合物3顺利地进行去甲酰化，得到化合物4，产率93％，化合物4水解得到所需的3β-羟基-17-苯并咪唑(5)：
Figure BPA00001420607400141
对化合物5进行改进的奥彭诺尔(Oppenauer)氧化得到相应的Δ4-3-氧代类似物(6)。
在约80℃和K2CO3存在下，化合物2在DMF中与苯并***反应，得到所需的3β-乙酰氧基-17-苯并-1H-1，2，3-***(7b)，产率优异，同时得到2H-1，2，3-***区域异构体(7a)，产率约5％。这两种区域异构体很容易用快速柱色谱(FCC)在硅胶上分离，也很容易用它们各自的质子NMR谱鉴定。因此，对称的2H-1，2，3-***(7a)的四个芳香质子以两对双重峰出现在δ7.43、7.45、7.88和7.90处，而非对称1H-1，2，3-***(7b)的四个芳香质子分别以多重峰出现在δ7.46(2H)处和以双重峰出现在δ7.57(1H)和8.15(1H)处。此外，相对于化合物7b中位于δ9.59处的峰，化合物7a中的16-CHO质子的峰明显向低场偏移到δ10.66处。在回流二甲苯中，在原位产生Rh(1，3-二(二苯基膦基)丙烷)2 +Cl-催化剂[Rh(dppp)2 +Cl-]的情况下，化合物7b的去甲酰化得到化合物8，3β-乙酰氧基水解得到目标化合物3β-羟基-17-(苯并-1H-1，2，3-***-1-基)雄甾-5，16-二烯(9)，产率90％。
Figure BPA00001420607400151
如先前Potter等所述(Potter，G.A.等，Org.Prep.Proc.Int.，1997，29，123-1280)，17-二嗪、17-二嗪(14)和17-嘧啶(15)的合成从易得的脱氢表雄甾酮(化合物11)开始，脱氢表雄甾酮用水合肼和硫酸肼处理，转化为相应的17-腙(12)。在1，1，3，3-三四甲基胍存在下，用碘处理化合物12得到乙烯基17-碘化物(13)，产率优异。在钯催化下，化合物13与(2-三丁基锡基)吡嗪或(5-三丁基锡基)嘧啶发生交叉偶联反应(Choshi，T.等，J.Org.Chem.，1995，60，5899-5904)，分别得到3β-羟基-17-(2-吡嗪基)-雄甾-5，16-二烯(14，15％)和3β-羟基-17-(5-嘧啶基)-雄甾-5，16-二烯(15，10％)。
Figure BPA00001420607400152
目标化合物14和15很容易用它们的质子NMR谱鉴定：化合物14中17-吡嗪部分的三个非等同质子以三个单峰出现在δ8.35、8.48和8.70处，而化合物15中17-嘧啶部分的三个质子以两个单峰出现在δ8.73(2H)和δ9.07(1H)处。而且，对于相应的16-烯质子相对于前体Δ16-17-碘13的化学位移，化合物14和15中的17-二嗪基团有不同的影响：化合物14中的16-H以单峰出现在δ6.77处，与化合物13中的16-H(δ6.14)相比明显去屏蔽了；而化合物15中的16-H出现在δ6.11处，类似于化合物13。Haidar等原来对化合物15已作过报道(Haidar，S.等，Arch.Pharm.Med.Chem.，2001，334，373-374)，其生物活性和药理活性也有描述(Haidar，S.等，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，2003，84，555-562)。
阿比特龙可根据文献所述制备(Potter，G.A.等，J.Med.Chem.，同上)。
本文阐述了所披露的药物前体的合成，应理解，所提供的实施例可应用于本发明所构思的所有化合物。
本发明还提供了包含药学上可接受的载剂和一种或多种本文所述化合物的药物组合物。合适的药学上可接受的载剂包括例如载剂、辅剂、赋形剂和稀释剂。
本发明还提供了治疗泌尿生殖系和/或与雄激素相关的癌症、疾病和/或病患的方法，包括但不限于乳癌、***癌(例如***腺癌)、其它泌尿生殖系癌症、***肥大(BPH)和/或其它与雄激素相关的疾病和/或病患，所述方法包括给需要或希望治疗的受疗者施用治疗有效量的本发明化合物。所述治疗可以是预防性的(指在任何程度上抑制细胞紊乱的发作，包括完全抑制，如作用于预期很快会发生细胞紊乱的受疗者)或医治性的[指在任何程度上抑制受疗者(例如人)的紊乱或病患或者在任何程度上对其紊乱或病患产生有益效果(例如抑制肿瘤或循环肿瘤细胞的生长或转移)]。本发明还包括维持性治疗，即通过持续施用所述化合物对疾病症状或发展予以持续抑制。可治疗的***疾病的例子包括例如***肥大(BPH)和***癌(例如***腺癌)。
癌症症状的非限制性例子包括肿瘤、持续咳嗽、唾液带血、大便习惯改变、血粪、贫血、肿块(包括***肿块或睾丸肿块)、身体***、小便习惯改变、小便疼痛或灼痛、***增大、血尿、腺体膨胀、长疣、长痣、性器出血、无意识增重或失重、持续瘙痒、皮肤持续变色、非愈合性疼痛、头痛、疼痛或不适(如背部或骨盆)、痉挛(如腹部痉挛)、虚弱和厌食。
给受疗者(例如哺乳动物，如大鼠、兔子、狗或人)施用本发明化合物的方法是本领域公知的。虽然可用不止一种方法施用特定组合物，但特定方法可能比其它方法产生更快、更有效的结果。
在一些实施方式中，将药物组合物配成口服形式。在一些实施方式中，所述组合物包含化合物在合适载剂中的悬浮体。口服用载剂的非限制性例子包括磷酸盐缓冲液(PBS)、5％葡萄糖水(D52)、1％羧甲基纤维素(CMC)和糖浆。在一些实施方式中，配制组合物时要考虑在储存和施用期间稳定药剂的一致性。在一些实施方式中，所述组合物包含溶液。在一些实施方式中，溶液包含有效量的一种或多种化合物，其溶解在稀释剂中。稀释剂的非限制性例子包括水、盐水和缓冲液。在一些实施方式中，所述组合物包含固体剂型。在一些实施方式中，固体剂型包含胶囊、膜衣片(caplet)、片剂、锭剂、散剂或片剂。在一些实施方式中，固体剂型是液体填充剂型。在一些实施方式中，固体剂型是固体填充剂型。在一些实施方式中，固体剂型是固体填充片剂、胶囊或膜衣片。在一些实施方式中，固体填充剂型是粉末填充剂型。在一些实施方式中，固体剂型包含微粉化粒子、固体或颗粒形式的化合物。在一些实施方式中，所述组合物包含乳液。在一些实施方式中，所述乳液包含本发明的化合物，其特征是具有表面活性剂性质。
在一些实施方式中，固体剂型包含下组物质中的一种或多种：乳糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、***树胶、白明胶、胶状二氧化硅、交联甲羧纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、药学上可接受的赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂、载剂和粘合剂。在一些实施方式中，固体剂型包含一种或多种辅助制造、加工或稳定固体剂型的物质。在一些实施方式中，锭剂包含调味剂。可用于本发明的赋形剂的非限制性例子包括蔗糖、***树胶、黄芪胶、软锭剂(pastille)、惰性基料、白明胶、甘油、蔗糖乳液、***树胶乳液和凝胶。在一些实施方式中，固体剂型有涂层。在一些实施方式中，涂层改善了化合物在胃肠道内的吸收。涂层涂料的非限制性例子包括纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(CVAP)及其改性涂料。
在一些实施方式中，将所述组合物配制成气溶胶。在一些实施方式中，气溶胶通过吸入施给。在一些实施方式中，气溶胶包含一种或多种推进剂。推进剂的非限制性例子包括二氯二氟甲烷、氢氟碳(如HFC 134a和/或227)和氮气。
在一些实施方式中，化合物通过口腔、胃肠外、肠、腹膜内、外部、经皮、眼、鼻、局部、非口腔、气溶胶、喷雾、吸入、皮下、静脉、肌肉、颊、舌下、直肠、***、动脉或鞘内途径施用。在一些实施方式中，药剂通过口腔、胃肠外、肠、腹膜内、外部、经皮、眼、鼻、局部、非口腔、气溶胶、喷雾、吸入、皮下、静脉、肌肉、颊、舌下、直肠、***、动脉或鞘内途径施用。在一些实施方式中，所述化合物作为在PBS、D5W或基于碳水化合物的糖浆中的悬浮体形式施用。
在一些实施方式中，药剂作为在PBS、D5W或基于碳水化合物的糖浆中的悬浮体形式施用。
在一些实施方式中，施予受疗者的剂量是有效剂量。在一些实施方式中，有效剂量在有用治疗有效期内在受疗者中产生治疗反应。在一些实施方式中，有效剂量包含治疗有效量的化合物。在一些实施方式中，治疗有效量在有用治疗有效期内在受疗者中产生治疗反应。具体剂量水平和用药频度受多种因素影响，包括活性、代谢稳定性、生物利用度、***速率、生物半衰期以及施用化合物的方式和时间；受疗者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食以及身体和健康特点；癌症或其它疾病或病患的严重程度。
可施用任何有效量的化合物。在一些实施方式中，所述剂量包含有效量的化合物。在一些实施方式中，每日施用一次剂量。在一些实施方式中，每日施用一次以上的剂量。在一些实施方式中，剂量大于约1mg/日。在一些实施方式中，剂量大于约5mg/日。在一些实施方式中，剂量大于约10mg/日。在一些实施方式中，剂量大于约25mg/日。在一些实施方式中，剂量大于约50mg/日。在一些实施方式中，剂量大于约100mg/日。在一些实施方式中，剂量小于约5000mg/日。在一些实施方式中，剂量小于约4000mg/日。在一些实施方式中，剂量小于约3000mg/日。在一些实施方式中，剂量小于约2500mg/日。在一些实施方式中，剂量小于约2000mg/日。在一些实施方式中，剂量小于约1500mg/日。在一些实施方式中，剂量小于约1000mg/日。在一些实施方式中，剂量小于约500mg/日。在一些实施方式中，剂量约为500-1200mg/日。在一些实施方式中，剂量约为500-1500mg/日。在一些实施方式中，剂量约为1-5000mg/日。在一些实施方式中，剂量约为5-4000mg/日。在一些实施方式中，剂量约为10-3000mg/日。在一些实施方式中，剂量约为25-2000mg/日。在一些实施方式中，剂量约为50-2500mg/日。在一些实施方式中，剂量约为100-2000mg/日。在一些实施方式中，剂量约为100-1000mg/日。在一些实施方式中，剂量约为100-500mg/日。
在一些实施方式中，剂量约为0.01-100mg/kg受疗者体重/日。在一些实施方式中，剂量约为0.05-50mg/kg受疗者体重/日。在一些实施方式中，剂量约为0.1-40mg/kg受疗者体重/日。在一些实施方式中，剂量约为0.25-30mg/kg受疗者体重/日。在一些实施方式中，剂量约为0.5-20mg/kg受疗者体重/日。在一些实施方式中，剂量约为0.75-15mg/kg受疗者体重/日。在一些实施方式中，剂量约为1-10mg/kg受疗者体重/日。在一些实施方式中，剂量约为2-5mg/kg受疗者体重/日。
在一些实施方式中，组合物中化合物浓度大于约0.01质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度大于约0.025质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度大于约0.05质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度大于约0.075质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度大于约0.1质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度小于约25质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度小于约20质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度小于约15质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度小于约10质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度小于约7.5质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度小于约5质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度小于约3质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度约为0.01质量％-25质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度约为0.025质量％-20质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度约为0.05质量％-15质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度约为0.02质量％-5质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度约为0.1质量％-3质量％。在一些实施方式中，组合物中化合物浓度约为10质量％-80质量％。
在一些实施方式中，本发明化合物单独施用。在一些实施方式中，化合物与一种或多种其它成分例如药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂一起施用。在一些实施方式中，化合物与其它癌症治疗方法联合使用。在一些实施方式中，本发明化合物作为已知癌症治疗方法的一部分或与其联合使用，所述已知癌症治疗的方法例如激素治疗、化学治疗、放射治疗、免疫治疗和/或手术治疗。在一个实施方式中，一种或多种化合物与一种或多种其它试剂组合使用。在一些实施方式中，所述其它试剂是药物。在一些实施方式中，所述其它试剂是激素。与本发明药物前体组合使用的药物和/或激素的非限制性例子包括抗雄激素物质，如氟他胺和安得乐；另一种CYP17抑制剂，如阿比特龙；黄体化激素释放激素激动剂，如亮丙瑞林、戈舍瑞林和布舍瑞林；防止肾上腺分泌雄激素的药物，如酮康唑和氨鲁米特；以及***。癌症药物的非限制性例子包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、卡波铂、亚硝脲氮芥、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、甲苄肼、博来霉素、阿霉素、去甲氧正定霉素、米托蒽醌、2-氯脱氧腺苷、阿糖胞苷、氟达拉滨、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、6-硫代鸟嘌呤、喷司他丁、依托泊苷、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、类固醇霜、皮脂类固醇、强的松和***。
本发明化合物可在任何时候施予受疗者，具体由治疗医师决定。在一些实施方式中，化合物在癌症第二期、第三期和第四期中的一个或多个阶段施用。在一些实施方式中，所述化合物在泌尿生殖系和/或与雄激素相关的疾病或病患晚期施用。
本文提供实施方式的目的是说明而非限制。
在一些实施方式中，本发明提供了化学式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001420607400211
其中：
ABC环结构的每个位置可选被独立取代，ABC环结构相邻碳原上的氢取代基可选脱除并用相邻碳原子之间的π键代替；
Y是Z-L-C(＝O)O-；且
或者
X是可选取代杂环，即吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑或嘧啶***基团，其中苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑或嘧啶***基团通过该杂环五员环上的氮原子键合到C17位置，吡啶、吡唑、嘧啶或哒嗪基团通过杂环碳原子键合到C17位置；
L是C1-C12烷基、氟代C2-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、聚烷氧基烷基或杂芳基，其中任何一个可可选为环或与Z一起成环，其中L可选被烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤素、羟基、烷氧基和硫醇中的一种或多种取代；以及
Z是在正常生理条件下带有电荷的带电基团，其中带电基团是具有化学式(R3N+)-的季铵基团，其中每个R基团独立地为C1-C7支化烷基、C1-C7直链烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基，或者两个或更多个R基团一起成环；磺酸；膦酸；氟烷醇；或者酸性羟基，
或者
X是可选取代的吡啶基团；
L是C1-C12烷基、氟代C2-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、聚烷氧基烷基或杂芳基，其中任何一个可可选为环或与Z一起成环，其中L可选被烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、烷基氨基和硫醇中的一种或多种取代；以及
Z是在正常生理条件下带有电荷的带电基团，其中带电基团是具有化学式(R3N+)-的季铵基团，其中每个R基团独立地为C1-C7支化烷基、C1-C7直链烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基，或者两个或更多个R基团一起成环；磺酸；膦酸；氟烷醇；或者酸性羟基。
在一些实施方式中，X可选被卤素、氨基、氨基亚烷基、羟基、-SH、-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基中的一种或多种取代。
在一些实施方式中，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑和嘧啶***基团分别如下：
其中每个*表示C17位置的连接点。
在一些实施方式中，ABC环结构可选被C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤代C1-C6烯基、卤素、氨基、氨基亚烷基、羟基亚氨基和羟基取代。
在一些实施方式中，Z是季铵基团，所述季铵基团是三甲基铵、三乙基铵、三苯基铵、苄基二甲基铵、苄基二乙基铵、N-甲基哌啶鎓、N-乙基哌啶鎓或三苄基铵。
在一些实施方式中，Z是磺酸，L是C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Z是膦酸，L是C1-C6烷基。
在一些实施方式中，化合物是：
Figure BPA00001420607400231
在一些实施方式中，化合物是：
Figure BPA00001420607400232
其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基；R1是C1-C8烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；n是1-49。
在一些实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、膨胀剂、粘合剂、流动剂、释放剂、载剂或稀释剂。
在一些实施方式中，所述组合物是口服剂型。
在一些实施方式中，所述口服剂型是片剂、膜衣片、胶囊或液体悬浮剂。
在一些实施方式中，化合物用量约少于1000mg。在一些实施方式中，化合物用量约少于2000mg。
在一些实施方式中，化合物用量约为100-500mg。在一些实施方式中，化合物用量约为500-1500mg。
在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BPA00001420607400241
其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基；R1是C1-C8烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；n是1-49。
在一些实施方式中，本发明提供了对需要或希望治疗的受疗者进行癌症或泌尿生殖系疾病治疗的方法，所述方法包括给受疗者施用治疗有效量的本发明化合物。
在一些实施方式中，所述癌症是泌尿生殖系癌症和/或与雄激素有关的癌症。
在一些实施方式中，所述癌症或泌尿生殖系疾病是***癌、乳癌、卵巢癌、其它泌尿生殖系癌症或***肥大。
在一些实施方式中，所述方法还包括给受疗者施用治疗有效量的一种或多种下组物质：抗雄激素物质、CYP17抑制剂、黄体化激素释放激素激动剂、防止雄激素产生的药物、***和化疗药物。
在一些实施方式中，用量约少于1000mg。在一些实施方式中，用量约少于2000mg。
在一些实施方式中，用量约为100-500mg。在一些实施方式中，用量约为500-1500mg。
在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BPA00001420607400251
其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基；R1是C1-C8烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；n是1-49。
在一些实施方式中，本发明提供了一种给需要或希望治疗的受疗者治疗癌症或泌尿生殖系疾病的方法，所述方法包括给受疗者施用治疗有效量的本发明化合物，并联合实施激素治疗、化学治疗、放射治疗、免疫治疗或手术治疗。
在一些实施方式中，所述癌症包括泌尿生殖系癌症和/或与雄激素相关的癌症。
在一些实施方式中，所述癌症或泌尿生殖系疾病是***癌、乳癌、卵巢癌、其它泌尿生殖系癌症或***肥大。
在一些实施方式中，用量约少于1000mg。在一些实施方式中，用量约少于2000mg。
在一些实施方式中，用量约为100-500mg。在一些实施方式中，用量约为500-1500mg。
在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BPA00001420607400261
其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基；R1是C1-C8烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；n是1-49。
实施例
实施例1阿比特龙的甜菜碱酯
Figure BPA00001420607400262
边搅拌溴代乙酸(3.0mmol，417mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，边加入二环己基碳二亚胺(3.0mmol，619mg)、二甲基氨基吡啶(0.5mmol，61mg)，然后加入阿比特龙(2.9mmol，1.08g)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌4小时。过滤混合物，除去沉淀的二环己基脲，倒入乙酸乙酯。洗涤有机层(1N HCL，5％饱和NaHCO3)，干燥(盐水，MgSO4)，浓缩，然后用柱色谱提纯，得到纯α卤代酯。
将上面制备的溴代酯(1.5mmol，743mg)溶解在丙酮(10mL)中，加入三乙胺(2.5mmol，253mg，350μL)。搅拌混合物，直至薄层色谱(TLC)表明甾体原料耗尽。真空浓缩反应混合物，残余物用反相HPLC提纯，得到纯的阿比特龙乙酸酯三乙铵。
或者，将上面制备的溴代酯(1.5mmol，743mg)溶解在丙酮(10mL)中，加入三甲胺(2.5mmol，148mg，232μL)。搅拌混合物，直至TLC表明甾体原料耗尽，然后真空浓缩，残余物用反相HPLC提纯，得到纯的阿比特龙乙酸酯三甲铵。
实施例2阿比特龙的肉碱酯
将R-苹果酸二甲酯(10mmol，1.62g)在THF(40mL)中的溶液冷却至-78℃，边搅拌边加入硼烷-二甲硫醚络合物(9.5mmol，4.75mL 2.0M溶液)在THF中的溶液。让混合物升至室温，边搅拌边加热回流，直至TLC表明原料二酯耗尽。通过缓慢加入THF-水(1∶1，10mL)使反应混合物猝灭，将所得混合物小心倒入氢氧化钠溶液(5M，10mL)，搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，将残余物转移至乙酸乙酯(50mL)中。洗涤有机层(1N，HCl，5％饱和NaHCO3水溶液)，干燥(盐水，MgSO4)，真空浓缩，残留物真空蒸馏，得到经提纯的R-3，4-二羟基丁酸甲酯，或者将残余物直接用于以下步骤。
室温下搅拌R-3，4-二羟基丁酸甲酯(6mmol，804mg)在无水DMF(12mL)中的溶液，同时交替分批加入氯代叔丁基二甲基甲硅烷(13.2mmol，996mg)和咪唑(16mmol，545mg)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入乙酸乙酯(100mL)与水的混合物中。分离水相，用乙酸乙酯(50mL)萃取，然后干燥(盐水，MgSO4)、过滤和真空浓缩合并的有机相，得到粗二甲硅氧酯。用库格尔若(kugelrohr)烘箱真空蒸馏，得到纯R-3，4-二(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁酸甲酯。
将上面制备的受保护的酯(5mmol，1.81g)溶解在THF∶水(4∶1，20mL)中，加入氢氧化锂(10mmol，239mg)在水(4mL)中的溶液。搅拌反应混合物，直至TLC表明酯已耗尽，将其倒入水中，然后用HCl将pH调解至＜5。用乙酸乙酯萃取混合物(3x50mL)，干燥合并有机相(盐水，MgSO4)，真空浓缩，得到粗酸，用反相HPLC或柱色谱提纯，得到所需的R-3，4-二(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁酸。
用所得受保护的酸制备阿比特龙药物前体。
Figure BPA00001420607400281
用EDC-HCl(1.0mmol，192mg)和DMAP(0.1mmol，12mg)处理R-3，4-二(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁酸(1.0mmol，349mmol)、阿比特龙(1.0mmol，374mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入1N HCl中。分离水相，用二氯甲烷洗涤(3x20mL)，并洗涤合并有机相(3x50mL 1N HCl，1x50mL 5％NaHCO3水溶液)，干燥(盐水，MgSO4)，浓缩，用快速柱色谱(氧化硅，EtOAc/己烷洗脱液)提纯残余物，得到所需的双保护酯。
将受双甲硅烷基保护的酯(0.5mmol，358mg)溶解在THF(5mL)中，加入TBAF溶液(1.0M的THF溶液，1.1mL)。搅拌溶液2.5小时，倒入水中(10mL)。用EtOAc萃取水相(3x20mL)，干燥合并有机相(盐水，MgSO4)，真空浓缩，用快速柱色谱(氧化硅，EtOAc/己烷洗脱液)提纯残余物，得到所需的二羟基酯。
用甲苯磺酰氯(0.5mmol，95mg)处理阿比特龙R-3，4-二羟基丁酸酯(0.5mmol，238mg)在吡啶中的溶液，在4℃搅拌24小时。将混合物倒入冰冷的水(20mL)中，用二氯甲烷(3x50mL)萃取。洗涤合并有机相(3x1N HCl，1x5％NaHCO3)，干燥(盐水，MgSO4)，真空浓缩(＜20℃)，残余物直接用于下一步骤。
将前一步的粗甲苯磺酸酯溶解于甲苯(50mL)，边搅拌边加入三甲胺(0.8mmol，47mg，74μL)。所得混合物加热3小时，或者加热至HPLC或TLC分析显示显示甲苯磺酸酯耗尽。过滤所得混合物，用甲苯洗涤固体。用反相HPLC提纯阿比特龙R-3-羟基-4-三甲铵丁酸酯。
实施例3阿比特龙的五倍子酸酯
搅拌阿比特龙(2mmol，747mg)、3，4，5-三[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯甲酸(2mmol，1.026g)和4-二甲基氨基吡啶(1.0mmol，122mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，同时加入二环己基碳二亚胺(2.0mmol，412mg)。将所得悬浮液搅拌3小时，然后滤除沉淀的二环己基脲。用1N HCl(2x50mL)洗涤滤液，用二氯甲烷萃取酸层(1x100mL)。干燥合并有机相(盐水，MgSO4)，真空浓缩，得到固体。用快速柱色谱(硅胶，CHCl3-MeOH)提纯所得固体，得到纯的受三甲硅烷基保护的酯。
将上面制备的酯溶解在THF(8mL)中，加入TBAF的THF溶液(1M，6mL，6mmol)，所得溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物倒入氯化钠半饱和水溶液中，用二氯甲烷萃取(2x100mL)。洗涤合并有机相(1x1N HCl，1x水)，干燥(盐水，MgSO4)，真空浓缩，得到粗五倍子酸酯，用快速柱色谱(硅胶，CHCl3-MeOH)提纯，得到纯的所需物质。
实施例4阿比特龙的膦酰基乙酸酯
Figure BPA00001420607400301
搅拌膦酰基乙酸(2mmol，280mg)、阿比特龙(746mg，2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.5当量，305mg)在二氯甲烷(15mL)中的混合物，同时加入EDC-HCl(384mg，2.0mmol)。所得混合物在室温下搅拌8小时。将混合物倒入1N HCl(100mL)，用二氯甲烷萃取(2x100mL)。合并有机层，干燥(盐水，MgSO4)，浓缩。用反相HPLC提纯残余物，得到所需的阿比特龙膦酰基乙酸酯。
实施例5化合物5的五倍子酸酯
搅拌化合物5(2mmmol，777mg)、3，4，5-三[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯甲酸(2mmol，1.026g)、4-二甲基氨基吡啶(1.0mmol，122mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，同时加入二环己基碳二亚胺(2.0mmol，412mg)。将所得悬浮液搅拌3小时，然后滤除沉淀的二环己基脲。用1N HCl(2x50mL)洗涤滤液，用二氯甲烷萃取酸层(1x100mL)。干燥合并有机相(盐水，MgSO4)，真空浓缩得到固体。用快速柱色谱(硅胶，CHCl3-MeOH)提纯所得固体，得到纯的受三甲硅烷基保护的酯。
将上面制备的酯溶解在THF(8mL)中，加入TBAF的THF溶液(1M，6mL，6mmol)，在室温下搅拌所得溶液2小时。将所得混合物倒入氯化钠半饱和水溶液中，用二氯甲烷萃取(2x100mL)。洗涤合并有机相(1x1N HCl，1x水)，干燥(盐水，MgSO4)，真空浓缩得到粗五倍子酸酯，用快速柱色谱(硅胶，CHCl3-MeOH)提纯，得到纯的所需物质。
实施例6化合物5的膦酰基乙酸酯
Figure BPA00001420607400311
搅拌膦酰基乙酸(2mmol，280mg)、化合物5(776mg，2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.5当量，305mg)在二氯甲烷(15mL)中的混合物，同时加入EDC-HCl(384mg，2.0mmol)。所得混合物在室温下搅拌8小时。将混合物倒入1N HCl(100mL)，用二氯甲烷萃取(2x100mL)。合并有机层，干燥(盐水，MgSO4)，浓缩。用反相HPLC提纯残余物，得到所需的化合物5的膦酰基乙酸酯。

Claims (28)

1.一种化学式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001420607300011
其中：
ABC环结构的每个位置可选被独立取代，ABC环结构相邻碳原上的氢取代基可选脱除并用相邻碳原子之间的π键代替；
Y是Z-L-C(＝O)O-；且
或者
X是可选取代杂环，即吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑或嘧啶***基团，其中苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑或嘧啶***基团通过该杂环的五员环上的氮原子键合到C17位置，吡啶、吡唑、嘧啶或哒嗪基团通过该杂环的碳原子键合到C17位置；
L是C1-C12烷基、氟代C2-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、聚烷氧基烷基或杂芳基，其中任何一个可选为环或与Z一起成环，其中L可选被烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤素、羟基、烷氧基和硫醇中的一种或多种取代；以及
Z是在正常生理条件下带有电荷的带电基团，其中带电基团是磺酸、膦酸、氟烷醇或酸性羟基，
或者
X是可选取代的吡啶基团；
L是C1-C12烷基、氟代C2-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、聚烷氧基烷基或杂芳基，其中任何一个可选为环或与Z一起成环，其中L可选被烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、烷基氨基和硫醇中的一种或多种取代；以及
Z是在正常生理条件下带有电荷的带电基团，其中带电基团是具有化学式(R3N+)-的季铵基团，其中每个R基团独立地为C1-C7支化烷基、C1-C7直链烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基，或者两个或更多个R基团一起成环；磺酸；膦酸；氟烷醇；或者酸性羟基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X可选被卤素、氨基、氨基亚烷基、羟基、-SH、-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基中的一种或多种取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并***、嘧啶咪唑和嘧啶***基团分别如下：
Figure FPA00001420607300021
其中每个*表示C17位置的连接点。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，ABC环结构可选被C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烯基、卤代C1-C6烯基、卤素、氨基、氨基亚烷基、羟基亚氨基和羟基取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，Z是季铵基团，所述季铵基团是三甲基铵、三乙基铵、三苯基铵、苄基二甲基铵、苄基二乙基铵、N-甲基哌啶鎓、N-乙基哌啶鎓或三苄基铵。
6.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，Z是磺酸，L是C1-C6烷基。
7.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，Z是膦酸，L是C1-C6烷基。
8.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物是：
Figure FPA00001420607300031
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述化合物是：
Figure FPA00001420607300032
其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基；R1是H、C1-C8烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；n是1-49。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种如权利要求1所述化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、膨胀剂、粘合剂、流动剂、释放剂、载剂或稀释剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是口服剂型。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述口服剂型是片剂、膜衣片或胶囊。
13.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物的量约少于2000mg。
14.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物的量约为500-1500mg。
15.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物是：
Figure FPA00001420607300041
其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基；R1是H、C1-C8烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；n是1-49。
16.一种对需要或希望治疗的受疗者进行癌症或泌尿生殖系疾病治疗的方法，所述方法包括给受疗者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述癌症是泌尿生殖系癌症和/或与雄激素有关的癌症。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述癌症或泌尿生殖系疾病是***癌、乳癌、卵巢癌、其它泌尿生殖系癌症或***肥大。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给受疗者施用治疗有效量的一种或多种下组物质：抗雄激素物质、CYP17抑制剂、黄体化激素释放激素激动剂、防止雄激素产生的药物、***和化疗药物。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述量约少于2000mg。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述量约为500-1500mg。
22.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述化合物是：
Figure FPA00001420607300051
其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基；R1是H、C1-C8烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；n是1-49。
23.一种对需要或希望治疗的受疗者进行癌症或泌尿生殖系疾病治疗的方法，所述方法包括给受疗者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，并联合实施激素治疗、化学治疗、放射治疗、免疫治疗或手术治疗。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述癌症包括泌尿生殖系癌症和/或与雄激素相关的癌症。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述癌症或泌尿生殖系疾病是***癌、乳癌、卵巢癌、其它泌尿生殖系癌症或***肥大。
26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述量约少于2000mg。
27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述量约为500-1500mg。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述化合物是：
Figure FPA00001420607300061
其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或烷基芳基；R1是H、C1-C8烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；n是1-49。
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