JP7270670B2 - アセスルファムカリウム組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
composition)を製造する方法であって、アセスルファムカリウム、アセトアセタミド、
及び水を含む粗アセスルファムカリウム組成物を用意する工程;粗アセスルファムカリウム組成物を濃縮して、水流、並びにアセスルファムカリウム、及び33wppm未満のアセトアセタミド(及び場合によっては33wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸)を含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;及び、中間アセスルファムカリウム組成物を分離して、アセスルファムカリウム、及び33wppm未満のアセトアセタミドを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;を含む上記方法を開示する。濃縮工程は90℃より低い温度で行い、分離工程は35℃以下の温度で行う。精製アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミドの重量%は、粗アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミドの重量%よりも低くすることができる。中間アセスルファムカリウム組成物は、33wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を含み得る。粗アセスルファム組成物を用意することには、スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の環化剤と反応させて、環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム-Hを含むアセスルファム-H組成物を形成する工程;及び、アセスルファム-H組成物中のアセスルファム-Hを中和して、アセスルファムカリウム及びアセトアセタミドを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;を含ませることができる。濃縮工程には、粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流、並びにアセスルファムカリウム及び75重量%未満の水を含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成すること;を含ませることができ、蒸発滞留時間は180分未満であってよい。分離には、中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化してアセスルファムカリウム結晶を形成すること;及び、アセスルファムカリウム結晶を濾過して精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること;を含ませることができる。好ましくは、濃縮は、粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流、並びにアセスルファムカリウム及び50重量%未満の水を含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成することを含み、分離は、中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化してアセスルファムカリウム結晶を含む結晶含有流を形成すること;及び結晶含有流を濾過して精製アセスルファムカリウム組成物を形成することを含む。濾過は35℃以下の温度で行うことができ、及び/又は結晶化は35℃以下の温度で行うことができ、及び/又は少なくとも2つの濾過操作を含めることができる。幾つかの場合においては、蒸発は85℃より低い温度で行うことができ、中間アセスルファムカリウム組成物は、1wppb~33wppmのアセトアセタミド(及び場合によっては33wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸)を含み得、精製アセスルファムカリウム組成物は、33wppm未満のアセトアセタミドを含み得る。一態様においては、蒸発は60℃より低い温度で行うことができ、蒸発器滞留時間は50分未満であり、中間アセスルファムカリウム組成物は10wppb~25wppmのアセトアセタミド(及び場合によっては30wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸)を含み得、精製アセスルファムカリウム組成物は10wppb~15wppmのアセトアセタミドを含み得る。一態様においては、蒸発は46℃より低い温度で行うことができ、蒸発器滞留時間は30分未満であってよく、結晶化は35℃より低い温度で行うことができ、中間アセスルファムカリウム組成物は10wppb~12wppmのアセトアセタミド(及び場合によっては20wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸)を含み得、精製アセスルファムカリウム組成物は10wppb~7wppmのアセトアセタミドを含み得る。幾つかの場合においては、蒸発は20℃~55℃の範囲の温度で行い;蒸発器滞留時間は1分~300分の範囲であり;分離は-10℃~15℃の範囲の温度で行い;分離操作滞留時間は1~180分の範囲であり;粗アセスルファムカリウム組成物は500wppm~2375wppmのアセトアセタミドを含み;中間アセスルファムカリウム組成物は10wppb~20wppmのアセトアセタミド、及び10wppb~20wppmのアセトアセタミド-N-スルホン酸を含み;精製アセスルファムカリウム組成物は、10wppb~10wppmのアセトアセタミド、及び1wppb~20wppmのアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む。結晶化は10より低いpHで行うことができる。粗アセスルファム組成物は更に溶媒を含む可能性があり、この方法には、蒸発の前に粗アセスルファムカリウム組成物から溶媒を除去することを更に含ませることができる。この方法には、アセスルファム-H組成物から、少なくとも2重量%のアセトアセタミドを含む移行相(transition phase)を分離して、精製されたアセスルファム-H組成物を形成する工程を含ませることができ;中和には、精製されたアセスルファム-H組成物中のアセスルファム-Hを中和して、アセスルファムカリウム及びアセトアセタミドを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成することを含ませることができる。一態様においては、この方法は、スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;ジクロロメタンと三酸化イオウを接触させて環化剤組成物を形成する工程;アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム-H組成物を形成する工程;アセスルファム-Hを中和して、アセスルファムカリウム及びアセトアセタミドを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流、並びにアセスルファムカリウム及び75重量%未満の水を含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化して、アセスルファムカリウム結晶を形成する工程;及び、アセスルファムカリウム結晶を濾過して、アセスルファムカリウム及び10wppm未満のアセトアセタミドを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;を含む。蒸発は50℃より低い温度で行うことができ、蒸発器滞留時間は30分未満であってよく、濾過は35℃より低い温度で行うことができ、及び/又は結晶化は35℃より低い温度で行うことができる。本出願はまた、ここに記載する方法によって製造されるアセスルファムカリウムの粗組成物、中間組成物、及び精製組成物も記載する。幾つかの場合においては、本出願は、アセスルファムカリウム、及び33wppm未満、好ましくは10wppm未満のアセトアセタミドを含み、場合によっては33wppm未満、好ましくは10wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を更に含むアセスルファムカリウム組成物を記載する。幾つかの場合においては、アセスルファムカリウム組成物は、0.001wppm~5wppmの有機不純物、及び/又は0.001wppm~5wppmの少なくとも1種類の重金属(例えば、少なくとも1種類の重金属は、水銀、鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される)を更に含む。幾つかの場合においては、アセスルファムカリウム組成物は、1wppb~20wppmの量で存在する水銀、及び/又は1wppb~25wppmの量で存在する鉛を更に含む。
[0012]アセスルファムカリウムを製造するための従来のプロセスは、スルファミン酸とアミンを酢酸の存在下で反応させてアミドスルファミン酸塩を形成することを含む。次に、アミドスルファミン酸塩をアセトアセチル化剤、例えばジケテンと反応させて、アセトアセタミド塩を形成する。アセトアセタミド塩を、環化剤、例えば三酸化イオウと反応させて、環状三酸化イオウ付加体を形成する。次に、環状三酸化イオウ付加体を従来の手段によって加水分解及び中和して、アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する。この組成物を水相及び有機相に相分離する。アセスルファムカリウムの大部分は水相中に分離される。本明細書において用いる「粗アセスルファムカリウム組成物」という用語は、(更なる精製を行っていない)中和反応の最初の生成物又は相分離工程から形成される水相を指す。粗アセスルファムカリウム組成物は、少なくとも5重量%のアセスルファムカリウムを含む。場合によっては、粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、下記において議論する「中間アセスルファムカリウム組成物」及び/又は「精製アセスルファムカリウム組成物」を形成することができる。
[0018]本明細書において用いる「アセトアセタミド-N-スルホン酸」とは、下記に示す分子を指す。幾つかの場合においては、アセトアセタミド-N-スルホン酸は、アセスルファムカリウム又はアセスルファム-Hの分解生成物であってよい。本明細書において用いる「アセトアセタミド-N-スルホン酸」という用語はまた、アセトアセタミド-N-スルファミン酸の塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩、及び他のアルカリ金属塩も包含する。
形成される)得られる組成物が処理操作から排出される時点で終了する。1つの特定の例として、濃縮操作、例えば蒸発に関する滞留時間とは、粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発器に導入する時点から、中間アセスルファムカリウム組成物が蒸発器から排出されるまでの時間を指す。他の例として、分離操作、例えば結晶化に関する滞留時間とは、粗アセスルファムカリウム組成物を結晶化装置に導入する時点から、中間アセスルファムカリウム組成物が結晶化装置から排出されるまでの時間を指す。
[0027]高純度のアセスルファムカリウム組成物を製造する方法をここに記載する。一態様においては、この方法は、アセスルファムカリウム及びアセトアセタミド(場合によっては1wppb~50wppmの範囲の量で存在する)を含む粗アセスルファムカリウム組成物を用意する工程;及び粗アセスルファムカリウム組成物を処理して精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;を含む。この処理には、粗アセスルファムカリウム組成物を濃縮して、水流、並びにアセスルファムカリウム及び少量のアセトアセタミドを含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成すること;及び次に中間アセスルファムカリウム組成物を分離して、アセスルファムカリウム及び少量のアセトアセタミドを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成することを含ませることができる。上述したように、粗アセスルファムカリウム組成物は、スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成し、次にアミドスルファミン酸塩をアセトアセチル化剤と反応させてアセトアセタミド塩を形成することによって形成することができる。次に、アセトアセタミド塩を、環化、加水分解、及び中和(及び場合によっては相分離)することができる。これらの工程を下記においてより詳細に記載する。
トアセタミドの重量%は、粗アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミドの重量%よりも低く、即ち実際にはアセトアセタミド含量は処理中に減少する。
を含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化してアセスルファムカリウム結晶を形成する工程;及びアセスルファムカリウム結晶を濾過して、精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;を含む。
[0047]一態様においては、粗アセスルファムカリウム組成物(次に濃縮及び分離される)を用意することは、スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程、及びアミドスルファミン酸塩をアセトアセチル化剤と反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程を含む。次に、アセトアセタミド塩を、場合によっては溶媒の存在下で環化剤と反応させて、環状(三酸化イオウ)付加体組成物を形成することができる。好ましい態様においては、粗アセスルファムカリウム組成物を用意することは、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム-Hを形成する工程、及びアセスルファム-Hを中和して粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程を更に含む。幾つかの態様においては、中和工程は、(場合によってはアセスルファム-H組成物中の)アセスルファム-Hを中和剤と反応させてアセスルファムカリウム組成物を形成することを含む。この反応には、アセスルファム-Hを中和剤と反応させることを含ませることができる。アセスルファムカリウム組成物は、アセスルファムカリウム及び不純物を含む。環状三酸化イオウ付加体の形成によって、環状三酸化イオウ付加体、並びに更なる反応副生成物及び不純物を含む環状三酸化イオウ付加体組成物を生成させることができる。同様に、アセスルファム-Hの形成によって、アセスルファム-H、並びに更なる反応副生成物及び不純物を含むアセスルファム-H組成物を生成させることができる。
[0050]ここに記載した1つ又は複数のプロセスによって形成されるアセスルファムカリウム組成物は、高純度のアセスルファムカリウム組成物になる。例えば、このアセスルファムカリウム組成物は、上記で議論した量のアセトアセタミド塩を含み得る。
[0051]粗アセスルファムカリウム組成物は、ここで議論したように、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム-H組成物を形成し、アセスルファム-H組成物中のアセスルファム-Hを中和して、粗アセスルファムカリウム組成物を形成することによって形成される。中和工程の生成物を、水相及び有機相に相分離する。粗アセスルファムカリウム組成物は、水相から(更なる精製を行わないで)得ることができる。粗アセスルファムカリウム組成物は、アセスルファムカリウム、及びアセトアセタミド、例えば2800wppm未満、例えば2700wppm未満、2600wppm未満、2500wppm未満、2400wppm未満、2000wppm未満、1500wppm未満、1000wppm未満、500wppm未満、又は100wppm未満のアセトアセタミドを含む。幾つかの場合においては、粗アセスルファムカリウム組成物は、アセトアセタミドを実質的に含まず(検出できない)、例えばアセトアセタミドを含まない。範囲に関しては、粗アセスルファムカリウム組成物は、1wppm~2800wppm、例えば1wppm~2700wppm、10wppm~2700wppm、20wppm~2500wppm、100wppm~2500wppm、500wppm~2500wppm、1500~2400wppm、500wppm~2375wppm、600wppm~2000wppm、900~1900wppm、300wppm~1500wppm、400wppm~1400wppm、600wppm~1200wppm、又は700wppm~1100wppmのアセトアセタミドを含み得る。
[0053]通常は最終消費者の使用のために好適である精製アセスルファムカリウム組成物は、ここで議論したように粗アセスルファムカリウム組成物を処理して不純物を除去することによって形成される。この精製アセスルファムカリウム組成物は、好ましくは、アセスルファムカリウムと、33wppm未満、例えば32wppm未満、30wppm未満、25wppm未満、20wppm未満、15wppm未満、12wppm未満、10wppm未満、7wppm未満、5wppm未満、3wppm未満、1wppm未満、0.8wppm未満、0.5wppm未満、又は0.3wppm未満のアセトアセタミドの混合物を含む。幾つかの場合においては、精製アセスルファムカリウム組成物は、アセトアセタミドを実質的に含まず、例えばアセトアセタミドを含まない。範囲に関しては、精製アセスルファムカリウム組成物は、1wppb~33wppm、例えば10wppb~32wppm、10wppb~25wppm、10wppb~15wppm、10wppb~12wppm、10wppb~10wppm、10wppb~7wppm、10wppb~5wppm、10wppb~3wppm、100wppb~15wppm、100wppb~10wppm、又は100wppb~5wppmのアセトアセタミドを含み得る。
・3~6分:50%(v/v)に直線状に減少;
・6~15分:50%(v/v)で一定;
・15~18分:0%に直線状に減少;
・18~22分:0%で一定;
・22~24分:80%(v/v)に直線状に増加;
・24~35分:80%(v/v)で一定。
溶離液の全流量は、約1.2mL/分であってよい。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行うことができる。
[0065]高純度のアセスルファムカリウムを製造するための反応を下記においてより詳細に記載する。
[0066]第1の反応工程においては、スルファミン酸とアミンを反応させてスルファミン酸塩を形成する。アミンとしてトリエチルアミンを用いてトリエチルアンモニウムスルファミン酸塩を生成させる代表的な反応スキームを、下記の反応(1)において示す。
[0069]反応(1)において形成されたら、スルファミン酸塩をアセトアセチル化剤と反応させて、アセトアセタミド塩、好ましくはアセトアセタミド-N-スルホネートトリエチルアンモニウム塩を形成する。好ましくは、アセトアセチル化剤はジケテンを含むが、ジケテンと共にか又はジケテンを用いないで他のアセトアセチル化剤を用いることができる。
[0081]アセトアセタミド塩を、溶媒の存在下において、環化剤、例えば環化剤組成物中の環化剤と反応させて、環状三酸化イオウ付加体、及び幾つかの場合においては不純物を含む環状(三酸化イオウ)付加体組成物を形成する。幾つかの場合においては、環状三酸化イオウ付加体形成反応の前に冷却工程を行う。一態様においては、環化は、少なくとも等モル量の環化剤を用いることによって行う。環化剤は、不活性の無機又は有機溶媒中に溶解することができる。環化剤は、一般にモル過剰、例えばアセトアセタミド塩の全モル数を基準として20倍以下過剰量、又は10倍以下過剰量で用いる。環化剤として三酸化イオウを用いる代表的な環化反応を下記の反応(5)において示す。
[0084]環化剤は、固体又は液体形態のいずれかで、或いは蒸気中で凝縮させることによって反応混合物に加えることができる。好適な不活性無機又は有機溶媒は、三酸化イオウ、或いは反応の出発物質又は最終生成物と望ましくない形態で反応しない液体である。好ましい有機溶媒としては、好ましくは4個以下の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン(ジクロロメタン)、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トリクロロフルオロエチレン;炭酸と低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールとのエステル;好ましくは4個以下の炭素原子を有するニトロアルカン、特にニトロメタン;アルキル置換ピリジン類、好ましくはコリジン;及び脂肪族スルホン、好ましくはスルホランが挙げられるが、これらに限定されない。環化反応のために特に好ましい溶媒としては、ジクロロメタン(塩化メチレン)、1,2-ジクロロエタン、アセトン、氷酢酸、及びジメチルホルムアミドが挙げられ、ジクロロメタン(二塩化メチレン)が特に好ましい。他の溶媒、例えばここで言及した他の溶媒も溶媒として好適である可能性がある。溶媒は、単独か又は混合物のいずれかで用いることができる。一態様においては、溶媒はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒であり、好ましくは溶媒はジクロロメタンである。このプロセスは、これらの溶媒を単独か又はその混合物で用いることができる。
[0086]好ましい態様においては、アセトアセタミド塩形成反応及び環化反応の両方において同じ溶媒を用いる。1つの利益として、アセトアセタミド塩形成反応において得られる溶液を、アセトアセタミド塩形成反応生成物を単離することなく、環化において直ちに用いることができる。
ァムカリウムの生成に対して有益な効果を有する可能性があることが見出された。より低い温度、例えば約-35℃より低い温度、又は-22℃より低い温度においては、氷が反応混合物中に蓄積する傾向がある。この氷が融解するにつれて、更なる反応の開始が引き起こされて、温度が速やかに上昇した。この温度の上昇は、驚くべきことに、非常により高いレベルの不純物を含む生成物をもたらした。幾つかの場合においては、加水分解は、環状三酸化イオウ付加体に加水分解水を加えて加水分解反応混合物を形成すること、及び、この混合物を反応させてアセスルファム-H組成物を形成することを含む。幾つかの態様においては、加水分解反応混合物の温度、又は加水分解水を反応器に供給する温度を、-35℃より高く、例えば-30℃より高く、-25℃より高く、-24℃より高く、-23℃より高く、-22℃より高く、-21.5℃より高く、-21℃より高く、又は-20℃より高い温度に維持する。範囲に関しては、加水分解反応混合物の温度、又は加水分解水を反応器に供給する温度は、場合によっては-35℃~0℃、例えば-30℃~-5℃、-20℃~-5℃、-30℃~-20℃、-25℃~-21℃、又は-25℃~-21.5℃の範囲の温度に維持する。
[0099]アセスルファム-Hの中和によって、アセスルファム-Hの非毒性の塩、例えばアセスルファムカリウムが生成する。一態様においては、中和は、アセスルファム-Hを適当な塩基、例えば水酸化カリウム、特に膜法で製造された水酸化カリウムと反応させることによって行う。他の好適な塩基としては、例えばKOH、KHCO3、K2CO3、及びカリウムアルコラートが挙げられる。中和剤として水酸化カリウムを用いる代表的な
反応スキームを下記の反応(7)において示す。
ス100を示す。プロセス100は、アミドスルファミン酸塩形成反応器102、及びアセトアセタミド塩形成反応器104を含む。図1は2つの中間体形成反応のための別々の反応器を示しているが、他の構成、例えば一反応器プロセスは本方法の意図の範囲内である。スルファミン酸供給ライン106を通して、スルファミン酸をアミドスルファミン酸塩形成反応器102に供給する。アミン供給ライン108を通して、1種類又は複数のアミン、好ましくはトリエチルアミンをアミドスルファミン酸塩形成反応器102に供給する。スルファミン酸及び1種類又は複数のアミンに加えて、酢酸も(供給ライン110を通して)アミドスルファミン酸塩形成反応器102に供給する。アミドスルファミン酸塩形成反応器102内で得られる反応混合物は、上記で議論した通りである。アミドスルファミン酸塩形成反応器102内において、スルファミン酸とアミンを(酢酸の存在下で)反応させて粗アミドスルファミン酸塩組成物を生成させて、ライン112を通して反応器102から排出する。示してはいないが、アミドスルファミン酸塩形成反応器102内に、反応溶媒、例えばジクロロメタンも存在させることができる。
たスルフェートはライン145を通して抽出カラム138から排出する。
[0117]形態1:精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
(a)アセスルファムカリウム、アセトアセタミド、及び水を含む粗アセスルファムカリウム組成物を用意する工程;
(b)前記粗アセスルファムカリウム組成物を濃縮して、水流、並びにアセスルファムカリウム、及び33wppm未満のアセトアセタミドを含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
(c)前記中間アセスルファムカリウム組成物を分離して、アセスルファムカリウム、及び33wppm未満のアセトアセタミドを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み;
前記濃縮工程(b)を90℃より低い温度で行い、前記分離工程(c)を35℃以下の温度で行う上記方法。
スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成すること;
前記アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成すること;
前記アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の環化剤と反応させて、環状三酸化イオウ付加体を形成すること;
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム-Hを含むアセスルファム-H組成物を形成すること;及び
前記アセスルファム-H組成物中の前記アセスルファム-Hを中和して粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること;
を含む、形態1の方法。
[0120]形態4:濃縮が、前記粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流、並びにアセスルファムカリウム及び75重量%未満の水を含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成すること;を含む、前記の形態のいずれかの方法。
[0122]形態6:前記中間アセスルファムカリウム組成物が33wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、前記の形態のいずれかの方法。
前記中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化してアセスルファムカリウム結晶を形成すること;及び
前記アセスルファムカリウム結晶を濾過して精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること;
を含む、前記の形態のいずれかの方法。
[0125]形態9:前記結晶化を35℃以下の温度で行う、前記の形態のいずれかの方法。
[0126]形態10:前記結晶化を10より低いpHで行う、前記の形態のいずれかの方法。
ウム組成物が1wppb~33wppmのアセトアセタミドを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が33wppm未満のアセトアセタミドを含む、前記の形態のいずれかの方法。
[0129]形態13:前記蒸発を60℃より低い温度で行い、前記蒸発器滞留時間が50分未満であり、前記中間アセスルファムカリウム組成物が10wppb~25wppmのアセトアセタミドを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が10wppb~15wppmのアセトアセタミドを含む、前記の形態のいずれかの方法。
[0131]形態15:前記蒸発を20℃~55℃の範囲の温度で行い;前記蒸発器滞留時間が1分~300分の範囲であり;前記分離を-10℃~15℃の範囲の温度で行い;前記分離操作の滞留時間が1~180分の範囲であり;前記粗アセスルファムカリウム組成物が500wppm~2375wppmのアセトアセタミドを含み;前記中間アセスルファムカリウム組成物が10wppb~20wppmのアセトアセタミド及び10wppb~20wppmのアセトアセタミド-N-スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が10wppb~10wppmのアセトアセタミド及び1wppb~20wppmのアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、前記の形態のいずれかの方法。
(i)前記蒸発を46℃より低い温度で行い;
(ii)前記蒸発器滞留時間が30分未満であり;
(iii)前記結晶化を35℃より低い温度で行い;
(iv)前記中間アセスルファムカリウム組成物が10wppb~12wppmのアセトアセタミドを含み;そして
(v)前記精製アセスルファムカリウム組成物が10wppb~7wppmのアセトアセタミドを含む、前記の形態のいずれかの方法。
[0134]形態18:前記粗アセスルファムカリウム組成物が溶媒を更に含み、前記方法が、前記蒸発の前に前記粗アセスルファムカリウム組成物から溶媒を除去することを更に含む、前記の形態のいずれかの方法。
ことを更に含む、前記の形態のいずれかの方法。
流、並びにアセスルファムカリウム及び50重量%未満の水を含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成することを含み、前記分離が、前記中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化させて、アセスルファムカリウム結晶を含む結晶含有流を形成すること、及び前記結晶含有流を濾過して前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成することを含む、前記の形態のいずれかの方法。
[0140]形態24:形態1~22のいずれかの方法によって製造されるか又は製造することができるか、或いは得ることができるか又は得られる精製アセスルファムカリウム組成物。
(a)スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;
(b)前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;
(c)ジクロロメタンと三酸化イオウを接触させて環化剤組成物を形成する工程;
(d)前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;
(e)前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム-H組成物を形成する工程;
(f)前記アセスルファム-Hを中和して、アセスルファムカリウム及びアセトアセタミドを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
(g)前記粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流、並びにアセスルファムカリウム及び75重量%未満の水を含む中間アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
(h)前記中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化して、アセスルファムカリウム結晶を形成する工程;及び
(i)前記アセスルファムカリウム結晶を濾過して、アセスルファムカリウム及び10wppm未満のアセトアセタミドを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み;
前記蒸発を50℃より低い温度で行い、蒸発器滞留時間が30分未満である、上記方法。
[0143]形態27:形態24又は25の方法によって製造されるか又は製造することができるか、或いは得ることができるか又は得られる精製アセスルファムカリウム組成物。
[0145]形態29:33wppm未満、好ましくは10wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を更に含む、形態27又は28のアセスルファムカリウム組成物。
[0148]形態31:前記水銀が1wppb~20wppmの量で存在する、形態27~31のアセスルファムカリウム組成物。
粗アセスルファムカリウム組成物の形成:
[0151]100ミリモルの純度99.5%のスルファミン酸を、還流を行いながら、フラスコ内の50mLのジクロロメタン中に懸濁した。連続撹拌下において、105ミリモルのトリメチルアミンを約3分以内に加えた。この時間中に、酸/塩基発熱反応のために温度が約42℃(ジクロロメタンの沸点)まで上昇した。この第1の反応混合物を、フラスコ内に固体の沈澱が見られなくなるまで、更に約15分間撹拌した。次に、第1の反応混合物に10ミリモルの酢酸を加えて、更に約15分間撹拌した。この時点で、酢酸添加の7分以内に110ミリモルのジケテンを滴加して第2の反応混合物を形成した。ジケテンの全部を第2の反応混合物に加えて、約15分間の反応時間の後、この第2の反応混合物を冷却した。得られた冷却した第2の反応混合物は、約30%のアセトアセタミド-N-スルホネートトリエチルアンモニウム塩を含んでいた。必要に応じて、冷却した第2の反応混合物の更なるバッチを調製した。
[0157]粗アセスルファムカリウム組成物の第1の部分を、ロータリーエバポレーター中、45℃において、減圧下で約20分間蒸発させた。その結果、水の約50%が粗アセスルファムカリウム組成物から蒸発した。水を除去した後に、中間アセスルファムカリウム組成物が残留した。次に、中間アセスルファムカリウム組成物を分離、例えば冷蔵庫内で5℃に冷却した。
・3~6分:50%(v/v)に直線状に減少;
・6~15分:50%(v/v)で一定;
・15~18分:0%に直線状に減少;
・18~22分:0%で一定;
・22~24分:80%(v/v)に直線状に増加;
・24~35分:80%(v/v)で一定。
溶離液の全流量は、約1.2mL/Lであった。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行った。
[0159]粗アセスルファムカリウム組成物の第2の部分を、ロータリーエバポレーター中、90℃において、減圧下で約180分間蒸発させた。その結果、水の約50%が粗アセスルファムカリウム組成物から蒸発した。水を除去した後に、中間アセスルファムカリウム組成物が残留した。次に、中間アセスルファムカリウム組成物を分離、例えば冷蔵庫内で5℃に冷却した。
する試験を、上記で議論したHPLC装置及び技術を用いて行った。実施例1及び比較例Aに関する結果を表1に示す。
[0162]また、処理中におけるアセスルファムカリウム組成物に対する温度及びpHの分解効果も研究した。アセスルファムカリウムを、16%の水溶液を形成するのに十分な水中に希釈した。この水溶液を複数の部分(実施例2及び比較例B~D)に分割した。水溶液のこれらの部分(実施例2を除く)を還流凝縮下で加熱して、濃縮操作をシミュレートした。比較例Dにおいては、加熱の前に、少量の10%水酸化カリウムを水溶液のそれぞれの部分に加えて、得られる溶液のpHを約9.8にした。それぞれの部分に関して、結晶(中間アセスルファムカリウム組成物)を(加熱後に)残りの液体から除去し、分解によって形成された不純物、例えばアセトアセタミド-N-スルホン酸(AAA-NSH)に関して分析した。アセトアセタミド-N-スルホン酸含量に関する試験を、上記で議論したHPLC装置及び技術を用いて行った。処理条件及び得られた不純物含量を表2に示す。
本発明の具体的態様は以下のとおりである。
[1]
精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
(a)アセスルファムカリウム、アセトアセタミド、及び水を含む粗アセスルファムカリウム組成物を用意する工程;
(b)前記粗アセスルファムカリウム組成物を濃縮して、水流と、アセスルファムカリウム及び33wppm未満のアセトアセタミドを含む中間アセスルファムカリウム組成物とを形成する工程;
(c)前記中間アセスルファムカリウム組成物を分離して、アセスルファムカリウム、及び33wppm未満のアセトアセタミドを含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み;
前記濃縮工程(b)を90℃より低い温度で行い、前記分離工程(c)を35℃以下の温度で行う上記方法。
[2]
前記用意する工程(a)が、
スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成すること;
前記アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成すること;
前記アセトアセタミド塩を、環化剤組成物中の環化剤と反応させて、環状三酸化イオウ付加体を形成すること;
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム-Hを含むアセスルファム-H組成物を形成すること;及び
前記アセスルファム-H組成物中の前記アセスルファム-Hを中和して前記粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること;
を含む、[1]に記載の方法。
[3]
前記中間アセスルファムカリウム組成物が33wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、[1]に記載の方法。
[4]
前記濃縮が、
前記粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流と、アセスルファムカリウム及び75重量%未満の水を含む前記中間アセスルファムカリウム組成物とを形成すること;
を含む、[1]に記載の方法。
[5]
蒸発滞留時間が180分未満である、[4]に記載の方法。
[6]
前記中間アセスルファムカリウム組成物が33wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、[5]に記載の方法。
[7]
前記分離が、
前記中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化してアセスルファムカリウム結晶を形成すること;及び
前記アセスルファムカリウム結晶を濾過して前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること;
を含む、[4]に記載の方法。
[8]
前記濾過を35℃以下の温度で行う、[7]に記載の方法。
[9]
前記結晶化を35℃以下の温度で行う、[7]に記載の方法。
[10]
前記結晶化を10より低いpHで行う、[7]に記載の方法。
[11]
前記蒸発を85℃より低い温度で行い、前記中間アセスルファムカリウム組成物が1wppb~33wppmのアセトアセタミドを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が33wppm未満のアセトアセタミドを含む、[4]に記載の方法。
[12]
前記中間アセスルファムカリウム組成物が33wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を更に含む、[11]に記載の方法。
[13]
前記蒸発を60℃より低い温度で行い、前記蒸発器滞留時間が50分未満であり、前記中間アセスルファムカリウム組成物が10wppb~25wppmのアセトアセタミドを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が10wppb~15wppmのアセトアセタミドを含む、[4]に記載の方法。
[14]
前記中間アセスルファムカリウム組成物が30wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、[13]に記載の方法。
[15]
前記蒸発を20℃~55℃の範囲の温度で行い、前記蒸発器滞留時間が1分~300分の範囲であり、前記分離を-10℃~15℃の範囲の温度で行い、前記分離操作の滞留時間が1~180分の範囲であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が500wppm~2375wppmのアセトアセタミドを含み、前記中間アセスルファムカリウム組成物が10wppb~20wppmのアセトアセタミド及び10wppb~20wppmのアセトアセタミド-N-スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が10wppb~10wppmのアセトアセタミド及び1wppb~20wppmのアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、[4]に記載の方法。
[16]
(i)前記蒸発を46℃より低い温度で行い;
(ii)前記蒸発器滞留時間が30分未満であり;
(iii)前記結晶化を35℃より低い温度で行い;
(iv)前記中間アセスルファムカリウム組成物が10wppb~12wppmのアセトアセタミドを含み;そして
(v)前記精製アセスルファムカリウム組成物が10wppb~7wppmのアセトアセタミドを含む、[4]に記載の方法。
[17]
前記中間アセスルファムカリウム組成物が20wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、[16]に記載の方法。
[18]
前記粗アセスルファムカリウム組成物が溶媒を更に含み、前記方法が、前記蒸発の前に前記粗アセスルファムカリウム組成物から溶媒を除去することを更に含む、[4]に記載の方法。
[19]
前記精製アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミドの重量%が、前記粗アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミドの重量%よりも低い、[1]に記載の方法。
[20]
前記アセスルファム-H組成物から、少なくとも2重量%のアセトアセタミドを含む移行相を分離して、精製されたアセスルファム-H組成物を形成する;
ことを更に含む、[2]に記載の方法。
[21]
前記中和が、前記精製されたアセスルファム-H組成物中の前記アセスルファム-Hを中和して、アセスルファムカリウム及びアセトアセタミドを含む前記粗アセスルファムカリウム組成物を形成することを含む、[20]に記載の方法。
[22]
前記濃縮が、前記粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流と、アセスルファムカリウム及び50重量%未満の水を含む中間アセスルファムカリウム組成物とを形成することを含み、前記分離が、前記中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化させて、アセスルファムカリウム結晶を含む結晶含有流を形成すること、及び前記結晶含有流を濾過して前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成することを含む、[1]に記載の方法。
[23]
前記濾過が少なくとも2つの濾過操作を含む、[22]に記載の方法。
[24]
[1]に記載の方法によって製造される精製アセスルファムカリウム組成物。
[25]
精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
(a)スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;
(b)前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;
(c)ジクロロメタンと三酸化イオウを接触させて環化剤組成物を形成する工程;
(d)前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;
(e)前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム-H組成物を形成する工程;
(f)前記アセスルファム-Hを中和して、アセスルファムカリウム及びアセトアセタミドを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
(g)前記粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流と、アセスルファムカリウム及び75重量%未満の水を含む中間アセスルファムカリウム組成物とを形成する工程;
(h)前記中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化して、アセスルファムカリウム結晶を形成する工程;及び
(i)前記アセスルファムカリウム結晶を濾過して、アセスルファムカリウム及び10wppm未満のアセトアセタミドを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み;
前記蒸発を50℃より低い温度で行い、蒸発器滞留時間が30分未満である、上記方法。
[26]
前記濾過を35℃より低い温度で行い、前記結晶化を35℃より低い温度で行う、[25]に記載の方法。
[27]
[25]に記載の方法によって製造される精製アセスルファムカリウム組成物。
[28]
アセスルファムカリウム、及び33wppm未満、好ましくは10wppm未満のアセトアセタミドを含むアセスルファムカリウム組成物。
[29]
33wppm未満、好ましくは10wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を更に含む、[28]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
[30]
0.001wppm~5wppmの有機不純物、及び/又は0.001wppm~5wppmの少なくとも1種類の重金属を更に含む、[28]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
[31]
前記少なくとも1種類の重金属が、水銀、鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される、[30]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
[32]
前記水銀が1wppb~20wppmの量で存在する、[31]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
[33]
前記鉛が1wppb~25wppmの量で存在する、[31]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
Claims (19)
- 精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
(a)アセスルファムカリウム、アセトアセタミド、及び水を含む粗アセスルファムカリウム組成物を用意する工程であって、
スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成すること;
前記アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成すること;
前記アセトアセタミド塩を、環化剤組成物中の環化剤と反応させて、環状三酸化イオウ付加体を形成すること;
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム-Hを含むアセスルファム-H組成物を形成すること;及び
前記アセスルファム-H組成物中の前記アセスルファム-Hを中和して前記粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること;
を含む方法によって、前記粗アセスルファムカリウム組成物を用意する前記工程;
(b)85℃より低い温度で前記粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発させて、水流と中間アセスルファムカリウム組成物とを形成する工程;並びに
(c)20℃以下の温度で前記中間アセスルファムカリウム組成物を結晶化してアセスルファムカリウム結晶を形成し、20℃以下の温度で前記アセスルファムカリウム結晶を濾過して、アセスルファムカリウム及び33wppm未満のアセトアセタミドを含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み、
蒸発滞留時間が180分未満である、前記方法。 - 前記中間アセスルファムカリウム組成物が33wppm未満のアセトアセタミド及び33wppm未満のアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記精製アセスルファムカリウム組成物が10wppb~15wppmのアセトアセタミドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記精製アセスルファムカリウム組成物が1wppb~20wppmのアセトアセタミド-N-スルホン酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記精製アセスルファムカリウム組成物が、0.001wppm~5wppmの有機不純物、及び0.001wppm~5wppmの少なくとも1種類の重金属を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記中間アセスルファムカリウム組成物がアセスルファムカリウム及び75重量%未満の水を含む、請求項1に記載の方法。
- 蒸発滞留時間が120分未満である、請求項1に記載の方法。
- 蒸発滞留時間が50分未満である、請求項1に記載の方法。
- 蒸発滞留時間が30分未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶化を10より低いpHで行う、請求項1に記載の方法。
- 前記蒸発を60℃より低い温度で行う、請求項1に記載の方法。
- 前記蒸発を20℃~55℃の範囲の温度で行う、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶化及び濾過を-10℃~15℃の範囲の温度で行う、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶化及び濾過の滞留時間が1~180分の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記粗アセスルファムカリウム組成物が溶媒を更に含み、前記方法が、前記蒸発の前に前記粗アセスルファムカリウム組成物から溶媒を除去することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記精製アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミドの重量%が、前記粗アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミドの重量%よりも低い、請求項1に記載の方法。
- 前記アセスルファム-H組成物から、少なくとも2重量%のアセトアセタミドを含む移行相を分離して、精製されたアセスルファム-H組成物を形成することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記濾過が少なくとも2つの濾過操作を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記濾過を6.0~10.0の間のpHで行う、請求項1に記載の方法。
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