CN103450114B - 5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3h)-酮-2,2-二氧化物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,包括以下步骤:⑴向反应器中加入卤代烷溶剂和氨基磺酸,在温度为15~25℃内向反应器中滴加三乙胺进行反应,反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐;⑵将步骤⑴得到的氨基磺酸三乙胺盐在卤代烷溶剂存在下与2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应,反应过程中控制温度为5~10℃,得到中间体;⑶将步骤⑵得到的中间体在卤代烷溶剂存在下与三氧化硫进行反应,反应过程中控制温度为-80~-20℃,反应完毕后,得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。上述合成方法,原料易得、方法简便。
Description
技术领域
本发明涉及到一种5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法。
背景技术
5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物是甜味剂安赛蜜中的一种有机杂质,在国外标准如欧洲药典标准(EP)、英国药典标准(BP)中,称之为杂质B。该杂质B属于有毒物质且有苦味易影响产品安赛蜜的口感,从而直接影响了产品质量,所以国外标准EP、BP中对杂质B有相应的指标,要求检测其含量。而目前仅有申请号为CN86105506的中国专利说明书中有关于6-甲基-3,4-二氢-1,2,3恶噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的制备方法的公开报道,并没有杂质B的合成方法报道,并且市面上也无法采购到较大量的杂质B,所以暂时不能在生产中间控制过程中进行分析对比,成品安赛蜜中的杂质B也无法每批次检测。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:提供一种原料易得、方法简便的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法。
为解决上述技术问题,本发明采用了以下技术方案。
所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,包括以下步骤:⑴向反应器中加入卤代烷溶剂和氨基磺酸,在温度为15~25℃内向反应器中滴加三乙胺进行反应,反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐;⑵将步骤⑴得到的氨基磺酸三乙胺盐在卤代烷溶剂存在下与2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应,反应过程中控制温度为5~10℃,得到中间体;⑶将步骤⑵得到的中间体在卤代烷溶剂存在下与三氧化硫进行反应,反应过程中控制温度为-80~-20℃,反应完毕后,得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
进一步地,前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其中,对步骤⑶中反应后的反应物进行提取,步骤如下:向反应物中加入水水解过量的三氧化硫,分层,收集二氯甲烷相;浓缩结晶,再用二氯甲烷重结晶得到高纯度的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
进一步地,前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其中,对分层后的酸相用二氯甲烷萃取后分液,将萃取液与二氯甲烷相合并后再进行浓缩结晶的工序。
进一步地,前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其中,所述卤代烷溶剂为二氯甲烷。
进一步地,前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其中,步骤⑴中三乙胺与氨基磺酸的摩尔比为1∶1。
进一步地,前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其中,步骤⑵中2-氯代乙酰乙酸乙酯与氨基磺酸三乙胺盐的摩尔比为1∶1。
进一步地,前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其中,步骤⑶中中间体与三氧化硫的摩尔比为1∶(2~8),优选为1∶(3~4);温度优选为-45~-35℃。
本发明所述的制备5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的过程如下列化学反应方程式:
1、
2、
3、
本发明的有益效果:原料易得、方法简便,能够用于安赛蜜生产中中间分析质量控制,同时还可作为对照品来检测成品安赛蜜中的杂质B含量。
具体实施方式
下面结合优选实施例对本发明所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法作进一步的说明。
实施例1。
⑴向反应器中加入200ml二氯甲烷和48.5g(0.5mol)氨基磺酸,在温度为15~18℃内向反应器中滴加50.5g(0.5mol)三乙胺进行反应,反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐;⑵将步骤⑴反应器中的物料降温至5~8℃后,向反应器中再滴加82.25g(0.5mol)2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应,待反应1小时后,得到中间体;⑶将步骤⑵反应器中的物料降温至-45℃,向反应器中滴加160g(2.0mol)三氧化硫,全部反应结束后,得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的混合物;⑷向反应器中加入300g水水解过量的三氧化硫,分层,收集二氯甲烷相;酸相用300ml二氯甲烷萃取后分液,重复2次后将萃取液与二氯甲烷相合并,浓缩结晶得到70.3g固体,再用二氯甲烷重结晶,最终得到精品5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物60.5g,收率为61.2%。
实施例2。
⑴向反应器中加入200ml二氯甲烷和48.5g(0.5mol)氨基磺酸,在温度为18~21℃内向反应器中滴加50.5g(0.5mol)三乙胺进行反应,反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐;⑵将步骤⑴反应器中的物料降温至8~10℃后,向反应器中再滴加82.25g(0.5mol)2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应,待反应1小时后,得到中间体;⑶将步骤⑵反应器中的物料降温至-35℃,向反应器中滴加80g(1.0mol)三氧化硫,全部反应结束后,得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的混合物;⑷向反应器中加入100g水水解过量的三氧化硫,分层,收集二氯甲烷相,酸相用100ml二氯甲烷萃取后分液,重复2次后将萃取液与二氯甲烷相合并,浓缩结晶得到65.1g固体,再用二氯甲烷重结晶,最终得到精品5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物55.8g,收率为56.5%。
实施例3。
⑴向反应器中加入200ml二氯甲烷和48.5g(0.5mol)氨基磺酸,在温度为22~25℃内向反应器中滴加50.5g(0.5mol)三乙胺进行反应,反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐;⑵将步骤⑴反应器中的物料降温至6~9℃后,向反应器中再滴加82.25g(0.5mol)2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应,待反应1小时后,得到中间体;⑶将步骤⑵反应器中的物料降温至-40℃,向反应器中滴加280g(3.5mol)三氧化硫,全部反应结束后,得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的混合物;⑷向反应器中加入600g水水解过量的三氧化硫,分层,收集二氯甲烷相,酸相用600ml二氯甲烷萃取后分液,重复2次后将萃取液与二氯甲烷相合并,浓缩结晶得到66.4g固体,再用二氯甲烷重结晶,最终得到精品5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物57.2g,收率为57.9%。
实施例4。
⑴向反应器中加入200ml二氯甲烷和48.5g(0.5mol)氨基磺酸,在温度为15~18℃内向反应器中滴加50.5g(0.5mol)三乙胺进行反应,反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐;⑵将步骤⑴反应器中的物料降温至5~8℃后,向反应器中再滴加82.25g(0.5mol)2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应,待反应1小时后,得到中间体;⑶将步骤⑵反应器中的物料降温至-75℃,向反应器中滴加160g(2.0mol)三氧化硫,全部反应结束后,得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的混合物;⑷向反应器中加入300g水水解过量的三氧化硫,分层,收集二氯甲烷相;酸相用300ml二氯甲烷萃取后分液,重复2次后将萃取液与二氯甲烷相合并,浓缩结晶得到67.1g固体,再用二氯甲烷重结晶,最终得到精品5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物57.3g,收率为58.0%。
Claims (8)
1.5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:⑴向反应器中加入卤代烷溶剂和氨基磺酸,在温度为15~25℃内向反应器中滴加三乙胺进行反应,反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐;⑵将步骤⑴得到的氨基磺酸三乙胺盐在卤代烷溶剂存在下与2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应,反应过程中控制温度为5~10℃,得到中间体;⑶将步骤⑵得到的中间体在卤代烷溶剂存在下与三氧化硫进行反应,反应过程中控制温度为-80~-20℃,反应完毕后,得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
2.根据权利要求1所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其特征在于:对步骤⑶中反应后的反应物进行提取,步骤如下:向反应物中加入水水解过量的三氧化硫,分层,收集二氯甲烷相;浓缩结晶,再用二氯甲烷重结晶得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
3.根据权利要求2所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其特征在于:对分层后的酸相用二氯甲烷萃取后分液,将萃取液与二氯甲烷相合并后再进行浓缩结晶的工序。
4.根据权利要求1所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其特征在于:所述卤代烷溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1或2或4所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其特征在于:步骤⑴中三乙胺与氨基磺酸的摩尔比为1∶1。
6.根据权利要求1或2或4所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其特征在于:步骤⑵中2-氯代乙酰乙酸乙酯与氨基磺酸三乙胺盐的摩尔比为1∶1。
7.根据权利要求1或2或4所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其特征在于:步骤⑶中中间体与三氧化硫的摩尔比为1∶(2~8)。
8.根据权利要求7所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法,其特征在于:步骤⑶中中间体与三氧化硫的摩尔比为1∶(3~4),温度为-45~-35℃。
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