DE3531357A1 - Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids - Google Patents

Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids

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DE3531357A1
DE3531357A1 DE19853531357 DE3531357A DE3531357A1 DE 3531357 A1 DE3531357 A1 DE 3531357A1 DE 19853531357 DE19853531357 DE 19853531357 DE 3531357 A DE3531357 A DE 3531357A DE 3531357 A1 DE3531357 A1 DE 3531357A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ist die Verbindung der Formel
Infolge des aciden Wasserstoffs am Stickstoffatom ist die Verbindung zur Salzbildung (mit Basen) befähigt. Die nicht-toxischen Salze - wie z. B. das Na-, das K- und das Ca-Salz - können wegen ihres z. T. intensiven Süßgeschmacks als Süßstoffe auf dem Nahrungsmittelsektor verwendet werden, wobei das K-Salz ("Acesulfam K" oder auch nur "Acesulfam") von besonderer Bedeutung ist.
Zur Herstellung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2-3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxids und dessen nicht-toxischer Salze ist eine Reihe verschiedener Verfahren bekannt; vgl. Angewandte Chemie 85, Heft 22 (1973) S. 965 bis 73, entsprechend International Edition Vol. 12, No. 11 (1973), S. 869-76. Praktisch alle Verfahren gehen von Chlor- oder Fluorsulfonylisocyanat (XSO2NCO mit X = Cl oder F) aus. Das Chlor- bzw. Fluor-sulfonylisocyanat wird dann mit Monomethylacetylen, Aceton, Acetessigsäure, Acetessigsäure- tert.-butylester oder Benzylpropenylether (in einer meist mehrstufigen Reaktion) zu Acetoacetamid-N-sulfochlorid bzw. -fluorid umgesetzt, was unter der Einwirkung von Basen (wie z. B. methanolischer KOH) cyclisiert und die entsprechenden Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa-thiazin-4-on-2,2- dioxids liefert. Aus den Salzen kann das freie Oxathiazinon gewünschtenfalls auf übliche Weise (mit Säuren) erhalten werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Oxathiazinon- Zwischenstufe Acetoacetamid-N-sulfofluorid geht aus von Amidosulfofluorid H2NSO2F, dem partiellen Hydrolyseprodukt des Fluorsulfonylisocyanats (DE-OS 24 53 063). Danach wird das Fluorid der Amidosulfonsäure H2NSO2F mit einer etwa äquimolaren Menge des Acetoacetylierungsmittels Diketen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins bei Temperaturen zwischen etwa -30 und 100°C umgesetzt; die Umsetzung verläuft nach folgender Reaktionsgleichung (mit Triethylamin als Amin):
Das Acetoacetamid-N-sulfofluorid wird dann auf übliche Weise mittels einer Base, z. B. mit methanolischer KOH, zum Süßstoff cyclisiert:
Obwohl die bekannten Verfahren z. T. recht befriedigende Ausbeuten an 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on- 2,2-dioxid und dessen nicht-toxischen Salzen liefern, (bis zu ca. 85% d. Th., bezogen auf das Ausgangs-Amido- sulfonsäurehalogenid), sind sie wegen der Notwendigkeit des Einsatzes der nicht ganz einfach zugänglichen Ausgangsstoffe Chlor- bzw. Fluorsulfonylisocyanat vor allem für technische Belange noch verbesserungsbedürftig; die Herstellung des Chlor- und Fluor-sulfonylisocyanats erfordert nämlich wegen der z. T. ziemlich unangenehm handzuhabenden Ausgangsmaterialien (HCN, Cl2, SO3 und HF) erhebliche Vorsichtsmaßnahmen und Sicherheitsvorkehrungen. Der Herstellung des Chlor- und Fluor-sulfonylisocyanats liegen folgende Reaktionsgleichungen zugrunde:
HCN + Cl2 → ClCN + HCl
ClCN + SO3 → ClSO2NCO
ClSO2NCO + HF → FSO2NCO + HCl
Der Ersatz des Amindosulfofluorids in dem Verfahren gemäß der vorerwähnten DE-OS 24 53 063 etwa durch die wesentlich leichter (z. B. aus NH3 + SO3) erhältliche Amidosulfonsäure H2NSO3H bzw. deren Salze erschien kaum erfolgversprechend, weil nämlich die Umsetzung des Na-Amidosulfonats H2NSO3Na mit Diketen in wässrig-alkalischer Lösung überhaupt kein rein isolierbares Umsetzungsprodukt ergibt. Das bei dieser Umsetzung wohl zumindest mit entstandene 1:1-Addukt konnte vielmehr nur in Form des Kupplungsproduktes mit 4-Nitrophenyldiazoniumchlorid als blaßgelber Farbstoff gewonnen werden; bgl. Ber. 83 (1950), S. 551-558, insbesondere S. 555, letzter Absatz vor der Beschreibung der Versuche und S. 558, letzter Absatz:
Die Acetoacetamid-N-sulfonsäure ist im übrigen ansonsten nur bzw. auch als Zwischenprodukt bei der Zersetzung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids während des Kochens in wässriger Lösung postuliert worden; vgl. die anfangs zitierte Literatur Angew. Chemie (1973) a. a. O.:
Wegen der insbesondere infolge der Notwendigkeit des Einsatzes nicht ganz einfach zugänglicher Ausgangsstoffe vor allem für die Durchführung in technischem Maßstab nicht ganz befriedigenden Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on- 2,2-dioxid und dessen nicht-toxischer Salze bestand somit die Aufgabe, die bekannten Verfahren entsprechend zu verbessern oder ein neues verbessertes Verfahren zu entwickeln.
Zur Lösung dieser Aufgabe wurde bereits vorgeschlagen, das Verfahrens gemäß DE-OS 24 53 063 hauptsächlich in der Weise zu modifizieren, daß man das Amidosulfofluorid in dem bekannten Verfahren durch Salze der Amidosulfonsäure ersetzt und das erhaltene Acetoacetylierungsprodukt nachfolgend mittels SO3 zum Ring schließt (EP-Patentanmeldung Nr. 8 51 02 885.2 mit Priorität der deutschen Anmeldung P 34 10 439.9 vom 22.3.1984 - HOE 84/F 064).
Die zuletzt genannte Patentanmeldung bezieht sich speziell auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro- 1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nicht- toxischen Salzen durch
a) Umsetzung eines Amidosulfonsäurederivates mit einer mindestens etwa äquimolaren Menge eines Acetoacetylierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel, ggf. in Gegenwart eines Amin- oder Phosphin-Katalysators, zu einem Acetoacetamidderivat und
b) Ringschluß des Acetoacetamidderivats;
das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) als Amidosulfonsäurederivat ein in dem eingesetzten inerten organischen Lösungsmittel zumindest teilweise lösliches Salz der Amidosulfonsäure verwendet,
daß man das in der Stufe gebildete Acetoacetamid-N- sulfonat oder auch die freie Acetoacetamid-N-sulfonsäure in Stufe b) durch die Einwirkung der mindestens etwa äquimolaren Menge von SO3, gegebenenfalls in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel, zum Ring des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids schließt
und daß man das hier in der Säureform anfallende Produkt dann gegebenenfalls noch in einer Stufe c) mit einer Base neutralisiert.
Als dem Verfahren zugrundeliegenden Reaktionsgleichungen sind in der vorerwähnten Patentanmeldung angegeben (mit Diketen als Acetoacetylierungsmittel)
In diesem Reaktionsschema ist Stufe b) mit einer gegenüber dem Acetoacetamid-N-Sulfonat äquimolaren SO3-Menge dargestellt. Bevorzugt wird jedoch ein SO3-Überschuß verwendet. Dabei entsteht ein in seiner chemischen Struktur noch nicht genau bekanntes Zwischenprodukt, das jedoch möglicherweise ein SO3-Addukt des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3- oxathiazin-4-on-2,2-dioxids - nachfolgend als "SO3-Addukt" bezeichnet - darstellt, welches dann noch hydrolysiert werden muß. In diesem Falle besteht die vorerwärmte Reaktionsstufe b) also aus 2 Teilstufen, nämlich
Die Ringschlußreaktion (b1) wird nach der vorerwähnten Patentanmeldung bei Temperaturen zwischen etwa -70 und +175°C, vorzugsweise zwischen etwa -40 und +10°C, durchgeführt; die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 1 und 10 Stunden.
Die Hydrolyse (b2) erfolgt nach der Ringschlußreaktion durch Zugabe von Wasser oder Eis.
Die Aufarbeitung geschieht dann auf übliche Weise; näher wird die Aufarbeitung jedoch nur für den bevorzugten Fall der Verwendung von Methylenchlorid als Reaktionsmedium erläutert. In diesem Fall bilden sich nach der Hydrolyse 2 Phasen, wobei sich das 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxid hauptsächlich in die organische Phase begibt. Die noch in der wässrigen Schwefelsäure befindlichen Anteile können durch Extraktion mit einem (mit Wasser nicht mischbaren) organischen Lösungsmittel wie z. B. mit Methylenchlorid oder einem organischen Ester gewonnen werden.
Oder man destilliert nach der Zugabe von Wasser das Reaktionslösemittel ab und extrahiert das in der Raktionsschwefelsäure zurückbleibende 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxid mit einem besser geeigneten organischen Lösemittel.
Die vereinigten organischen Phasen werden z. B. mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Bei der Extraktion gegebenenfalls mitgerissene Schwefelsäure kann man durch gezielte Zugabe wässriger Lauge zur organischen Phase entfernen. Falls die Gewinnung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on- 2,2-dioxids beabsichtigt ist, wird es zweckmäßig noch auf übliche Weise gereinigt (vorzugsweise durch Umkristallisation.) Die Ausbeute liegt zwischen etwa 70 und 95% d. Th., bezogen auf das Acetoactamid-N-sulfonat (bzw. die freie Säure).
Wenn jedoch die Gewinnung eines nicht-toxischen Salzes des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids beabsichtigt ist, folgt noch die Neutralisationsstufe c). Dazu wird die in Stufe b) in der Säureform anfallende Oxathiazinon- Verbindung auf übliche Weise mit einer entsprechenden Base neutralisiert. Zu diesem Zweck werden beispielsweise die am Ende der Stufe b) vereinigten, getrockneten und eingeengten organischen Phasen in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkoholen, Ketonen, Estern oder Ethern oder auch in Wasser mit einer entsprechenden Base - vorzugsweise mit einer Kaliumbase wie z. B. KOH, KHCO3, K-Alkoholate etc., neutralisiert. Oder die Oxathiazinon-Verbindung wird aus der gereinigten organischen Extraktionsphase (Stufe b) mit wässriger Kaliumbase direkt extraktiv neutralisiert. Das Oxathiazinon-Salz fällt dann, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, in kristalliner Form aus und kann zur Reinigung noch umkristallisiert werden. Die Neutralisationsstufe verläuft mit praktisch 100%iger Ausbeute.
Hinsichtlich der weiteren Verfahrensdetails wird auf die ausführliche Beschreibung in der genannten Patentanmeldung verwiesen.
Das Verfahren geht von einfach zugänglichen und wohlfeilen Ausgangsstoffen aus und ist außerordentlich einfach durchführbar. Die Ausbeuten des Gesamtverfahrens liegen zwischen etwa 65 und 95% d. Th., bezogen auf das Ausgangs- Amidosulfonat.
Im Zuge der weiteren Bearbeitung dieses Verfahrens wurde auch vorgeschlagen, sowohl die Ringschlußreaktion (b1) als auch die Hydrolyse (b2) in kurzen bis sehr kurzen Zeiten (ca. 10 Minuten bis herab in den Bereich von Sekunden und Sekundenbruchteilen) durchzuführen (Patentanmeldung P 35 27 050.5 vom 29.7.1985 - HOE 85/F 134). Die praktische Ausführung geschieht vorzugsweise in Vorrichtungen, welche für die Durchführung derartiger schnell und unter Wärmeentwicklung ablaufender Reaktionen geeignet und bekannt sind (Dünnschicht-, Fallfilm-, Sprühreaktoren, Rohrreaktoren mit und ohne Einbauten, etc.). Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in der zuvor genannten Patentanmeldung beschrieben. Durch diese "Kurzzeitvariante" läßt sich die technische Durchführung und insbesondere die Raum-Zeit-Ausbeute des Verfahrens erheblich verbessern.
Schließlich wurde auch schon vorgeschlagen, anstelle der Stufen a) und b) des Verfahrens der vorerwähnten EP-Patentanmeldung Nr. 8 51 02 885.2 Acetoacetamid mit der mindestens etwa 2-molaren Menge SO3, gegebenenfalls in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel, umzusetzen (DE-Patentanmeldung P 34 10 440.2 vom 22.3.1984 - HOE 84/F 065). Hierbei entsteht in einem Schritt wahrscheinlich zuerst aus einem Mol Acetoacetamid und einem Mol SO3 Acetoacetamid- N-sulfonsäure, die dann mit einem weiteren Mol SO3 zum 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid cyclisiert entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
Mit überschüssigem SO3 entsteht auch hier das "SO3-Addukt", das zwecks Freisetzung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxids noch hydrolysiert werden muß. Die Aufarbeitung des hydrolysierten Ansatzes sowie gegebenenfalls die Überführung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxids in dessen nicht-toxische Salze geschieht im Prinzip in der gleichen Weise wie dies in der vorerwähnten EP-Patentanmeldung Nr. 8 51 02 885.2 beschrieben ist. Die Ausbeuteangaben für das 6-Methyl-3,4-dihydro- 1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid liegen zwischen etwa 30 und 90% d. Th., bezogen auf das Ausgangs-Acetoacetamid.
Nach allen drei vorerwähnten Patentanmeldungen wird das bei der Hydrolyse des "SO3-Addukts" in Freiheit gesetzte 6- Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid aus der organischen Phase gewonnen, welche sich bei Verwendung eines (mit Wasser nicht mischbaren) organischen Reaktionslösemittels nach dem Wasserzusatz bildet und/oder welche bei der Extraktion der Reaktionsschwefelsäure mit organischen Lösemitteln entsteht. Das so gewonnene 6-Methyl-3,4- dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid sowie auch die daraus gegebenenfalls durch Umsetzung mit entsprechenden Basen erhaltenen nicht-toxischen Salze sind jedoch nicht immer von der erforderlichen Reinheit, so daß oft noch verschiedene - mit zusätzlichem Aufwand sowie auch mit Substanzverlusten verbundene - Reinigungsoperationen - vorzugsweise Umkristallisation(en) - notwendig sind.
In weiterer Ausbildung der vorerwähnten Verfahren wurde nun gefunden, daß man durchweg reinere Salze des 6-Methyl- 3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids erhält, wenn man das Reaktionsprodukt der Ringschlußreaktion bzw. der Ringschlußreaktion mit nachfolgender Hydrolyse (6- Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid) nicht aus der - wie vorstehend beschrieben erhaltenen - organischen Phase, sondern aus der Schwefelsäurephase mittels einer speziellen Adsorption und Desorption abtrennt.
Erfindungsgegenstand ist daher ein Verfahren zur Herstellung der nicht-toxischen Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro- 1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids durch Ringschluß eines Acetoacetamid-Derivates und Neutralisation mit Basen; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
- daß man als Acetoacetamid-Derivat Acetoacetamid-N- sulfonsäure oder deren Salze - gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösemittel - verwendet,
- daß man den Ringschluß durch die Einwirkung der mindestens etwa äquimolaren Menge SO3 - gegebenenfalls in gleicher Weise gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösemittel oder auch in einem inerten anorganischen Lösemittel - durchführt,
- daß man im Falle des Einsatzes einer äquimolaren Menge SO3 nach beendeter Ringschlußreaktion eine wäßrig- schwefelsaure Lösung des Reaktionsprodukts herstellt, bzw.
- im Falle des Einsatzes einer mehr als äquimolaren Menge SO3 das nach der Ringschlußreaktion als SO3-Addukt anfallende 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on- 2,2-dioxid hydrolysiert und dann ebenfalls eine wäßrig- schwefelsaure Lösung des Reaktionsprodukts erhält oder herstellt,
- daß man die wäßrig-schwefelsaure Lösung des Reaktionsprodukts mit einem nichtionischen vernetzten organischen Harz mit hoher Oberfläche auf Styrol- oder Acrylesterbasis behandelt, an welchem das in der wäßrig- schwefelsauren Lösung gelöste 6-Methyl-3,4-dihydro- 1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid adsorbiert wird,
- daß man von dem so beladenen Harz das 6-Methyl-3,4-dihydro- 1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid mit einem diese Verbindung lösenden, mit Wasser mischbaren, ggf. wasserhaltigen organischen Lösemittel desorbiert und
- daß man aus der resultierenden Lösung - gegebenenfalls nach deren Einengen - die nicht toxischen Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on- 2,2-dioxids durch Neutralisation mit Basen gewinnt.
Das glatte Gelingen des Ringschlusses der Acetoacetamid- N-sulfonsäure und von deren Salzen mit SO3 ist sehr überraschend, weil die unter Ringschluß erfolgenden Wasser- bzw. Basen-Abspaltung nämlich mit anderen Wasser- bzw. Basen-abspaltenden Mitteln wie z. B. P2O5, Acetanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid etc. nicht oder jedenfalls praktisch nicht gelingt, wie bereits in der vorerwähnten EP-Patentanmeldung Nr. 8 51 02 885.2 anhand eines Vergleichsbeispiels (mit P2O5) gezeigt werden konnte.
Obwohl z. B. die Reinigung von Cephalosporinen aus wäßriger Lösung durch Adsorption an nichtionischen vernetzten organischen Harzen auf Styrol- oder Acrylesterbasis und Desorption bekannt ist (GB-PS 14 72 966), war es durchaus nicht ohne weiteres zu erwarten, daß auch bei der Behandlung wäßrig-schwefelsaurer Lösungen von 6-Methyl-3,4- dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, welche von der Reaktion her stammende Verunreinigungen enthalten, mit den gleichen Harzen ein Reinigungseffekt erzielt wird, weil Cephalosporine und 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxid völlig verschiedene Verbindungen sind und weil die bei deren Herstellung entstehenden Nebenprodukte ebenfalls völlig verschieden sind.
Die Herstellung der Ausgangs-Acetoacetamid-N-sulfonsäure und von deren Salzen erfolgt bevorzugt nach Stufe a) des Verfahrens der vorerwähnten EP-Patentanmeldung Nr. 8 51 02 885.2 durch Umsetzung der Li- oder Ammonium-Salze der Amidosulfonsäure mit Diketen in inerten organischen Lösungsmitteln. Hierbei werden Lösungen der Li- und Ammonium- Salze der Acetoacetamid-N-sulfonsäure erhalten, welche als solche direkt für die Ringschlußreaktion mit SO3 eingesetzt werden können.
Für die genannte Ringschlußreaktion können natürlich auch andere Salze der Acetoacetamid-N-sulfonsäure - insbesondere Alkali- und Erdalkalisalze - verwendet werden. Der Einsatz der freien Acetoacetamid-N-sulfonsäure bringt gegenüber den Salzen kaum Vorteile.
Wie die Salze, so kann auch die freie Acetoacetamid-N- sulfonsäure gleich in der entsprechenden Lösung wie sie bei der Herstellung anfällt, für die Ringschlußreaktion eingesetzt werden. Als Lösung wie sie bei der Herstellung anfällt, kann auch die Lösung der beim Verfahren der DE- Patentanmeldung P 34 10 440.2 (HOE 84/F 065) wohl intermediär gebildeten freien Acetoacetamid-N-sulfonsäure betrachtet werden.
Als inerte organische Lösemittel für die Acetoacetamid-N- sulfonsäure oder für deren Salze kommen zweckmäßig aus der Reihe der in den vorerwähnten Patentanmeldungen aufgeführten inerten organischen Lösemittel diejenigen infrage, welche mit Wasser nicht mischbar sind; d. s.
halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, Trichlor- fluorethylen etc.;
Kohlensäureester mit niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise mit Methanol oder Ethanol;
Nitroalkane, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen, inbesondere Nitromethan; und
alkylsubstituierte Pyridine, vorzugsweise Collidin, etc.
Die organischen Lösemittel können sowohl einzeln als auch in Mischung eingesetzt werden.
Besonders bevorzugte Lösemittel sind halogenierte aliphatische Kohlenwassersoffe, insbesondere Methylenchlorid.
Die Konzentration der Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder von deren Salzen im inerten Lösemittel ist nicht kritisch, wird aber einerseits begrenzt durch die Löslichkeit, andererseits durch Wirtschaftlichkeitsüberlegungen, da bei hoher Verdünnung viel Lösemittel nachher wieder abgetrennt und aufgearbeitet werden muß. Im allgemeinen sind Konzentrationen zwischen etwa 0,1 und 2 Mol Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder von deren Salzen pro Liter zweckmäßig.
Das SO3 kann sowohl in fester oder flüssiger Form als auch durch Einkondensation von SO3-Dampf zugegeben werden. Bevorzugt ist jedoch der Zusatz in gelöster Form, und zwar gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösemittel oder auch in einem inerten anorganischen Lösemittel.
Als mit Wasser nicht mischbare inerte organische Lösemittel kommen im Prinzip die gleichen in Frage, welche auch für die Lösung der Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder von deren Salzen verwendet werden.
Als inerte anorganische Lösemittel können beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure oder flüssiges SO2 eingesetzt werden. Auch die Menge des für das SO3 eingesetzten inerten Lösemittels ist im Prinzip nicht kritisch. Wenn ein Lösemittel eingesetzt wird, soll lediglich eine ausreichende Lösung des SO3 gewährleistet sein; nach oben ist die Menge des Lösemittels von Wirtschaftlichkeitserwägungen begrenzt. Günstige Konzentrationen liegen bei etwa 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 15 bis 30 Gew.-% SO3.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird sowohl für die Acetoacetamid-N-sulfonsäure bzw. deren Salze als auch für das SO3 das gleiche inerte Lösungsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe der halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffe, insbesondere nur Methylenchlorid, verwendet.
Das Molverhältnis von Acetoacetamid-N-sulfonsäure bzw. -sulfonat:SO3 kann zwar etwa 1:1 sein, bevorzugt ist aber ein bis zu etwa 20-facher SO3-Überschuß, vorzugsweise ein etwa 3- bis 10-facher, insbesondere etwa 4- bis 7-facher molarer Überschuß.
Die Durchführung der Ringschlußreaktion erfolgt ansonsten im Prinzip in der gleichen Weise und unter den gleichen Bedingungen wie dies in den vorerwähnten 3 Patentanmeldungen beschrieben ist.
Wenn die Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder deren Salze und das SO3 in äquimolarer Menge eingesetzt werden, entsteht - wie aus den anfangs wiedergegebenen Reaktionsschemata ersichtlich ist - kein "SO3-Addukt". Eine Hydrolyse ist daher in diesem Fall nicht erforderlich.
Vom Reaktionsprodukt ist nun eine wäßrig-schwefelsaure Lösung herzustellen. Dies geschieht auf an sich bekannte Weise. Wenn für die Ringschlußreaktion das SO3 ohne Lösemittel oder gelöst in einem inerten organischen Lösemittel (wie die Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder deren Salze) eingesetzt wurde, entsteht eine Lösung des Reaktionsprodukts in einem inerten organischen Lösemittel, neben gegebenenfalls ausgefallenen Feststoffen. Man zieht dann das organische Lösungsmittel möglichst schonend - d. h. bei nicht zu hohen Temperaturen - ab und löst den gesamten festen Rückstand in verdünnter wäßriger Schwefelsäure. Als verdünnte wäßrige Schwefelsäure wird zweckmäßig eine ca. 5 bis 25%ige, vorzugsweise eine 10 bis 20%ige wäßrige Schwefelsäure eingesetzt. Für den Fall, daß das organische Lösungsmittel unter 100°C siedet (bei Normaldruck), kann die Reaktionslösung auch gleich mit der verdünnten wäßrigen Schwefelsäure versetzt und das organische Lösemittel dann aus dem Mehrphasengemisch abgezogen werden.
Wenn das SO3 für die Ringschlußreaktion - etwa gelöst in konzentrierter Schwefelsäure - verwendet wurde, entsteht ein 2-Phasengemisch aus einer organischen Phase und der Schwefelsäurephase, neben gegebenenfalls ausgefallenem Material. Hier wird dann das organische Lösemittel entweder aus dem gesamten Reaktionsansatz oder nach Abtrennung der organischen Phase möglichst schonend entfernt, der Rückstand mit der Schwefelsäurephase vereinigt und auf eine Schwefelsäurekonzentration zweckmäßig zwischen etwa 5 und 25%, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 20%, gebracht. Falls sich nicht alle Feststoffe lösen, wird noch zusätzliche Schwefelsäure dieser Konzentration zugesetzt.
Im bevorzugten Fall des Einsatzes von Acetoacetamid-N- sulfonsäure oder von deren Salzen und SO3 im Molverhältnis 1: mehr als 1 entsteht bei der Ringschlußreaktion ein "SO3-Addukt", aus dem das 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxid durch Hydrolyse freigesetzt werden muß. Die Hydrolyse erfolgt durch Zugabe von Wasser oder Eis, zweckmäßig in einer - im Verhältnis zum angewandten SO3-Überschuß - etwa 2- bis 6-fachen molaren Menge.
Nach der Hydrolyse liegt dann ein 2- oder (wenn bereits 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ausgefallen ist) 3-Phasengemisch vor. Das 6-Methyl-3,4- dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid befindet sich im wesentlichen gelöst in der organischen und in der Schwefelsäurephase. Aus dem Mehrphasengemisch wird das organische Lösemittel dann - falls es einen Siedepunkt (bei Normaldruck) von unter 100°C besitzt - direkt abgezogen, so daß die vorher in der organischen Phase gelösten Bestandteile in die Schwefelsäurephase übergehen. Natürlich kann auch zuerst die organische Phase von der Schwefelsäurephase abgetrennt und das organische Lösemittel dann erst abgezogen werden; diese Ausführungsart ist vor allem dann angebracht, wenn der Siedepunkt des organischen Lösemittels über 100°C (bei Normaldruck) liegt. Der feste Rückstand wird mit der Schwefelsäurephase vereinigt. Falls sich in der Schwefelsäurephase nicht alles löst, wird noch verdünnte wäßrige Schwefelsäure oder auch nur Wasser bis zur vollständigen Lösung der Feststoffe zugesetzt. Die Schwefelsäurekonzentration soll wiederum bei etwa 5 bis 25, vorzugsweise bei etwa 10 bis 20%, liegen.
Falls für die mit einem SO3-Überschuß durchgeführte Ringschlußreaktion das SO3 etwa in konzentrierter Schwefelsäure oder einem anderen anorganischen Lösemittel gelöst eingesetzt wurde, wird der Reaktionsansatz in bekannter Weise so aufgearbeitet, daß das gesamte Reaktionsprodukt letztlich gelöst in einer 5 bis 25%igen, vorzugsweise etwa 10 bis 20%igen wäßrigen Schwefelsäure vorliegt.
Falls das für die Ringschlußreaktion verwendete inerte organische Lösemittel etwa durch Verdampfung gemäß der "Kurzzeitvariante" nach Patentanmeldung P 35 27 050.5 (HOE 85/F 134) bereits entfernt ist, befindet sich nach der Hydrolyse das 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxid bis auf ggf. ausgefallenes Produkt gelöst in der Schwefelsäurephase. Falls erforderlich, wird noch Wasser oder Schwefelsäure zugesetzt, bis alles gelöst und die vorerwähnte Schwefelsäurekonzentration erreicht ist.
Die Lösung des Reaktionsprodukts in der wäßrigen Schwefelsäure wird sodann mit einem nichtionischen vernetzten organischen Harz mit hoher Oberfläche auf Styrol- oder Acrylesterbasis behandelt. Als solche Harze kommen z. B. vernetzte Styrol-divinylbenzol-copolymere und vernetzte Acrylesterpolymere in Frage, wie sie etwa in der vorerwähnten GB-PS 14 72 966 für die Reinigung von Cephalosporinen beschrieben sind. Die im vorliegenden Fall bevorzugten Harze sind solche mit einem durchschnittlichen Porenradius von etwa 20 bis 1000 Å, insbesondere von etwa 200-400 Å, und einer spezifischen Oberfläche von etwa 100 bis 850 m2/g. Die Korngröße der Harze liegt zweckmäßig zwischen etwa 0,1 und 1,5 mm (Durchmesser).
Derartige nichtionische vernetzte Harze sind z. B. unter folgenden Handelsnamen verfügbar
®Amberlite XAD 4, XAD 7 und XAD 1180 (Firma Rohm & Haas Comp., Philadelphia, USA);
®Diaion HP 20 und HP 21 (Firma Mitsubishi Chemical Ind. Ltd., Tokyo/Japan) und
®Sepabeads SP 207 (ebenfalls Firma Mitsubishi).
Die Behandlung der wäßrig-schwefelsauren Lösung des Reaktionsprodukts der Ringschlußreaktion mit den genannten Harzen geschieht auf übliche Weise, also z. B. durch Versetzen der Lösung mit dem Harz und Abfiltration, oder dadurch, daß man die Lösung durch eine mit dem Harz gefüllte Säule laufen läßt.
Die Behandlung geschieht im allgemeinen bei Raumtemperatur, doch sind im Prinzip auch höhere oder tiefere Temperaturen möglich. Die Menge des eingesetzten Harzes richtet sich nach dessen Kapazität. Diese liegt normalerweise zwischen etwa 10 und 60 g 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4- on-2,2-dioxid pro l Harz.
Bei dieser Behandlung wird das 6-Methyl-3,4-dihydro- 1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid weitgehend selektiv an dem nichtionischen vernetzten Harz adsorbiert, während die Schwefelsäure nicht adsorbiert wird und auf diese Weise vom 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid abgetrennt wird. Das Harz wird dann mit Wasser wie üblich gewaschen und darauf mit einem organischen Lösemittel, welches das 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2- dioxid löst und auch mit Wasser mischbar ist, desorbiert. Als solche organischen Lösemittel kommen z. B. in Frage: niedere aliphatische (d. h. C1 bis etwa C4) Alkohole (Methanol, Ethanol, n- und i-Propanol, n-Butanol etc.), Ketone (Aceton, Methyl-ethyl-keton etc.), Nitrile (Acetonitril, Propionitril etc.),cycloaliphatische Ether (Tetrahydrofuran, Dioxan), Dimethylsulfoxid, Sulfolan, etc. .
Bevorzugt sind niedere aliphatische Ketone, insbesondere Aceton. Die Lösemittel können gegebenenfalls auch in Mischung miteinander sowie mit bis zu etwa 90 Vol.-%, vorzugsweise bis zu etwa 50 Vol.-%, Wasser verwendet werden.
Die Desorption des beladenen Harzes mit den genannten Lösemitteln geschieht auf übliche Weise, zweckmäßig in einer Säule. Die mit dem beladenen Harz gefüllte Säule wird hierbei von dem Desorptionslösemittel durchströmt, wobei der Desorptionsvorgang auf übliche Weise verfolgt wird. Der Beginn des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin- 4-on-2,2-dioxid-haltigen Hauptlaufs wird z. B. angezeigt durch
eine mehr oder weniger sprunghafte Veränderung des Brechungsindex,
ein scharfes Absinken des pH-Werts und/oder
einen steilen Anstieg der Leitfähigkeit.
Das Ende des Hauptlaufs zeigt sich an einer Veränderung des Brechungsindex,
einem Ansteigen des pH-Werts auf etwa 2 und darüber und/ oder
einem Abfall der Leitfähigkeit.
Nach beendeter Desorption wird das Harz in bekannter Weise regeneriert, z. B. durch Auswaschen mit Isopropanol + 4% NaOH im Verhältnis 1:1.
Zur Gewinnung der nicht-toxischen Salze des 6-Methyl-3,4- dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids wird der - die freie Dioxidverbindung enthaltende, meist mehr oder weniger gelblich gefärbte - Hauptlauf gegebenenfalls nach dem Einengen mit Basen, deren Kationen nicht toxisch sind, neutralisiert. Solche Basen sind z. B. NaOH, KOH und Ca(OH)2; bevorzugt sind Kaliumbasen (K2CO3, KHCO3, KOH, etc.), insbesondere KOH.
Die Neutralisation des gegebenenfalls eingeengten Hauptlaufs mit diesen Basen erfolgt zweckmäßig durch Zugabe der wäßrigen oder wäßrig-methanolischen Basen bis zu einem pH-Wert von etwa 8-10. Die Salze fallen dann normalerweise aus. Falls die Lösungen zu verdünnt sind, können sie natürlich auch noch eingeengt werden.
Die ausfallenden nicht-toxischen Salze des 6-Methyl-3,4- dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids sind von hoher Reinheit (ca. 95-98%). Schon eine einzige weitere Umkristallisation (vorteilhaft aus Wasser) führt zu einem Reinheitsgrad von 99,5 bis 100%.
Die Ausbeuten liegen normalerweise zwischen etwa 50 und 70%, bezogen auf das Ausgangs-Acetoacetamid-N-sulfonat (oder die freie Säure).
Das folgende Beispiel soll der weiteren Erläuterung der Erfindung dienen. Im Beispiel wird 6-Methyl-3,4-dihydro- 1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid mit "ASH", dessen Kaliumsalz mit "ASK" abgekürzt.
Herstellung des für das Beispiel verwendeten Ausgangs- Acetoacetamid-N-sulfonats
In 250 ml CH2Cl2 wurden 48,6 g (= 0,5 Mol) Amidosulfonsäure unter Kühlen mit 52,5 g (= 0,53 Mol) Triethylamin so neutralisiert, daß eine Temperatur von +30°C nicht überschritten wurde. Es wurden 3 g Essigsäure zugegeben. 46,3 g (= 0,55 Mol) Diketen wurden bei 0°C in 60 min. zugetropft. Anschließend wurde 60 min. bei 0°C und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Beispiel a) Ringschluß und Hydrolyse:
500 ml CH2Cl2 wurden in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und auf -30°C gekühlt. Die wie vorstehend beschrieben hergestellte Lösung des Triethylammonium-acetoacetamid- N-sulfonats und 120 ml (= 2,8 Mol) SO3 wurden gleichzeitig eingetropft. Die Temperatur im Reaktionsgefäß überstieg -30°C nicht. Anschließend wurde weitere 30 min. bei -30°C gerührt.
Dann wurden 162 ml Wasser bei -15°C bis -10°C zugetropft und 1,5 Stunden bei 0°C gerührt.
Der Reaktionsaustrag war ein dreiphasiges Gemisch aus einer CH2Cl2-Phase, eine H2SO4-Phase und festem ASH.
b) Aufarbeitung:
Aus dem Reaktionsaustrag wurde das CH2Cl2 in einer Vakuumdestillation bei ca. 500 mbar und 24°C Siedetemperatur abdestilliert. Dabei wurde im Sumpf eine maximale Temperatur von 40°C nicht überschritten. Die Suspension aus ASH in Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt, bis sich alles löste. Die Schwefelsäurekonzentration wurde auf ca. 20% H2SO4 eingestellt. Durch potentiometrische Titration bzw. durch Messung der Extinktion bei 427 nm nach Verdünnung der Lösung wurde der AHS-Gehalt bestimmt: er betrug 52,5 g/e.
Die Abtrennung des ASH aus dieser Lösung geschah in folgender Weise: es wurden 524 ml dieser Lösung durch eine Säule (Durchmesser= 50 mm, Länge= 500 mm) laufen gelassen, welche mit 500 ml (= 1 Bettvolumen) des nichtionischen vernetzten Adsorptionsharzes auf Styrol- Divinylbenzol-Basis Sepabeads SP 207 (Fa. Mitsubishi Chem. Ind. Ltd./Japan) gefüllt war. Das Harz besitzt folgende Kenngrößen:
Dichte: 1,2 g/ml
Porenradius: ca. 200-400 Å
spezif. Oberfläche: ca. 400 m2/g
Korngröße: ca. 0,2-0,6 mm.
Die Durchlaufgeschwindigkeit der Lösung betrug 500 ml pro Stunde. Anschließend wurde mit 375 ml Wasser gespült und mit 250 ml Aceton desorbiert. Der anfallende Hauptlauf hatte eine Konzentration von 224 g/e ASH und enthielt 93% des vom Harz adsorbierten ASH. Der Nachlauf, der noch ca. 5% des desorbierten ASH enthielt, wurde recyclisiert und zum Verdünnen des Reaktionsaustrags verwendet. Der schwefelsäurehaltige Vorlauf, der nur wenig (ca. 2%) ASH enthielt, wurde verworfen.
94 ml Hauptlauf wurden auf etwa ein Drittel eingeengt (max. 50°C/150 mbar). In das ölige Konzentrat wurde unter Kühlen 50%ige KOH eintropfen gelassen, bis ein pH-Wert von 8-10 erreicht war. Dabei fiel ASK aus. Nach 5-stündigem Kühlen bei ∼ 0°C wurde abgesaugt, mit 6 ml Aceton von 0°C gewaschen und ein farbloses, feinkristallines ASK erhalten, welches bei 40°C/150 mbar getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 10,5 g ≅ 63% der Theorie, bezogen auf das ASH.
Das gewonnene ASK (10,5 g) wurde aus 8 ml E-Wasser von 95°C umkristallisiert. Nach Abfiltrieren und Trocknen ergab sich eine Ausbeute von 8,9 g ≅ 85% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Roh-ASK.
Die Reinheit betrug 99,8%.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung der nicht-toxischen Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2- dioxids durch Ringschluß eines Acetoacetamid-Derivats und Neutralisation mit Basen, dadurch gekennzeichnet,
- daß man als Acetoacetamid-Derivat Acetoacetamid-N- sulfonsäure oder deren Salze - gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösemittel - verwendet,
- daß man den Ringschluß durch die Einwirkung der mindestens etwa äquimolaren Menge SO3 - gegebenenfalls in gleicher Weise gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösemittel oder auch in einem inerten anorganischen Lösemittel - durchführt,
- daß man im Falle des Einsatzes einer äquimolaren Menge SO3 nach beendeter Ringschlußreaktion eine wäßrig-schwefelsaure Lösung des Reaktionsprodukts herstellt, bzw.
- im Falle des Einsatzes einer mehr als äquimolaren Menge SO3 - erst das nach der Ringschlußreaktion als SO3-Addukt anfallende 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3- oxothiazin-4-on-2,2-dioxid hydrolysiert und dann ebenfalls eine wäßrig-schwefelsaure Lösung des Reaktionsprodukts erhält oder herstellt,
- daß man die wäßrig-schwefelsaure Lösung des Reaktionsprodukts mit einem nicht ionischen vernetzten organischen Harz mit hoher Oberfläche auf Styrol- oder Acrylester-Basis behandelt, an welchem das in der wäßrig-schwefelsauren Lösung gelöste 6-Methyl- 3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid adsorbiert wird,
- daß man von dem so beladenen Harz das 6-Methyl-3,4- dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid durch Behandlung mit einem diese Verbindung lösenden, mit Wasser mischbaren und gegebenenfalls auch wasserhaltigen organischen Lösemittel desorbiert und
-daß man aus der resultierenden Lösung - gegebenenfalls nach deren Einengen - die nicht toxischen Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on- 2,2-dioxids durch Neutralisation mit Basen gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Lösungen der Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder von deren Salzen und von SO3 in dem gleichen mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem aliphatischen Chlorkohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß durch die Einwirkung einer mehr als äquimolaren Menge SO3, in Bezug auf Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder von deren Salzen, durchführt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als nichtionische vernetzte organische Harze mit hoher Oberfläche auf Styrol- oder Acrylesterbasis solche mit
einem durchschnittlichen Porenradius von etwa 20 bis 1000 Å, vorzugsweise von etwa 200-400 Å.
einer spezifischen Oberfläche von etwa 100 bis 850 m2/g und
einer Korngröße von etwa 0,1 bis 1,5 mm verwendet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösemittel für die Desorption des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids niedere aliphatische Alkohole, Ketone oder Nitrile, cycloaliphatische Äther, Dimethylsulfoxid oder -sulfolan, vorzugsweise nur niedere aliphatische Ketone, insbesondere Aceton, verwendet.
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