JP7014765B2 - ピラゾロ化合物及びその使用 - Google Patents

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Description

本発明は、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として有用な化合物に関する。
ヒトゲノムの３０億個のヌクレオチドを細胞の核の中にパッケージするには、途轍もな
い圧縮が必要となる。この離れ業を成し遂げるために、我々の染色体中のＤＮＡは、ヒス
トンと呼ばれるタンパク質のスプールの周りに巻かれて、クロマチン、すなわち遺伝子調
節のための画定的な鋳型として知られる、高密度な、反復するタンパク質／ＤＮＡポリマ
ーを形成する。単なるパッケージングモジュールとしての働きをするに留まらず、クロマ
チン鋳型は、エピジェネティック調節と称される、新たに理解され、根本的に重要である
一式の遺伝子制御機構の基礎を形成する。ヒストン及びＤＮＡに広い範囲の特異的な化学
的修飾を付与することによって、エピジェネティック制御因子は、我々のゲノムの構造、
機能、及び接触性を調整して、それにより遺伝子発現に甚大な影響を及ぼす。数百のエピ
ジェネティックエフェクタが最近になって特定され、その多くが、クロマチン結合または
クロマチン修飾酵素である。意義深いことに、増加する数のこれらの酵素は、神経変性障
害、代謝疾患、炎症、及び癌等の様々な障害と関連付けられている。したがって、遺伝子
調節酵素のこの明らかになりつつあるクラスを対象とする治療剤は、ヒトの疾患の治療に
対する新しい取り組み方を保証する。
加えて、制癌剤に対する抵抗性の比較的急速な獲得は、成功裡な癌治療に対する重要な
障害のままである。そのような薬物抵抗性についての分子的基盤を解明するための多くの
試みは、薬物排出、標的の薬物結合欠損変異体の獲得、代替的な生存経路の係合、及びエ
ピジェネティック改変を含む、様々な機構を明らかにしている。稀であり、確率論的な、
抵抗性を付与する遺伝的改変が、薬物治療の間に選択された腫瘍細胞集団内で発見されて
いる。Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １４１（１）：６９－８０（２０１０）
を参照されたい。ヒストン脱メチル化酵素のＫＤＭ５／ＪＡＲＩＤ１ファミリーが、癌抵
抗性において役割を担うことが発見された。ヒトにおける脱メチル化酵素のＫＤＭ５／Ｊ
ＡＲＩＤ１ファミリーは、４つのメンバー、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ、及び
ＫＤＭ５Ｄを含有する。ＫＤＭ５ファミリーメンバーは、５つの保存ドメイン、ＪｍｊＮ
、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、及びＣ５ＨＣ２ジンクフィンガーを含有する。ＫＤＭ５
Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ、及びＫＤＭ５Ｄのアミノ酸配列は、既知であり、一般公開
されており、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ（例えば、ＫＤＭ５Ａ
（例えばＰ２９３７５－１及びＰ２９３７５－２）、ＫＤＭ５Ｂ（例えばＱ９ＵＧＬ１－
１及びＱ９ＵＧＬ１－２）、ＫＤＭ５Ｃ（例えばＰ４１２２９－１、Ｐ４１２２９－２、
Ｐ４１２２９－３、及びＰ４１２２９－４）、ならびにＫＤＭ５Ｄ（例えばＱ９ＢＹ６６
－１、Ｑ９ＢＹ６６－２、及びＱ９ＢＹ６６－３）を参照されたい）を参照されたい。現
在、過剰増殖疾患の治療、薬物抵抗性の予防のための、ならびに／または他の癌治療薬（
例えば標的療法、化学療法、及び放射線療法）の有効性を改善するための、ＫＤＭ５脱メ
チル化酵素を阻害する化合物の必要性が存在する。
Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １４１（１）：６９－８０（２０１０）
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、例えば十文字ドメイン含有タン
パク質等の２－オキソグルタル酸依存性酵素、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）
脱メチル化酵素ファミリーのメンバー、及び／またはヒストン脱メチル化酵素のＪＡＲＩ
Ｄサブファミリーのメンバーを含む、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として有効である
ことが発見されている。そのような化合物は、式Ｉ、
Figure 0007014765000001
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１及び環Ａは、本明細書に定義
及び記載される通りである。
提供される化合物及びその薬学的に許容される組成物は、２－オキソグルタル酸依存性
酵素、十文字ドメイン含有タンパク質、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチ
ル化酵素ファミリーのメンバー、及び／または酵素のＪＡＲＩＤサブファミリーのメンバ
ー等のヒストン脱メチル化酵素によって媒介される事象によって誘起される異常な細胞応
答と関連付けられる、様々な疾患、障害、または病態を治療するために有用である。その
ような疾患、障害、または病態としては本明細書に記載されるものが挙げられる。
提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象における、例えば２－オキソグル
タル酸依存性酵素、十文字ドメイン含有タンパク質、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３
Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリーのメンバー、及び／または酵素のＪＡＲＩＤサブファミ
リーのメンバー等のヒストン脱メチル化酵素の研究と、そのようなヒストン脱メチル化酵
素によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究と、これら及び他のヒストン脱メチ
ル化酵素の新たな阻害剤の比較評価とについて有用である。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容さ
れる補助剤、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患、障害、または病態を治療するための
化合物及び組成物を含む。そのような疾患、障害、または病態としては本明細書に記載さ
れるものが挙げられる。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、薬学的組成物を含む。
別の態様は、治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患を治療する方
法を含む。
別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用
を含む。別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
を含む、薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられ
る疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学
的組成物の使用を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療のための薬物の製造における、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５
活性と関連付けられる疾患の治療のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）有効量の癌療法剤を患者に投与することを含む、癌療法剤を含む癌治療薬の有効性
を増加させる方法を含む。
別の態様は、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）有効量の癌療法剤を個体に投与することを含む、癌療法剤に対する抵抗性を発達さ
せる増加した見込みを有する、癌を有する個体を治療する方法を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５等のヒストン脱メチル化酵素の研究、そのようなヒストン脱メチ
ル化酵素によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、及びこれらの脱メチル化酵
素の修飾物質の比較評価のための化合物を含む。
別の態様は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスを含む。
別の態様は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するために有用である、本明細書に開示
される新規の合成中間体を含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ、
Figure 0007014765000002
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～
６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000003
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成するが、
但し、前記化合物が、以下の、
Figure 0007014765000004
のうちのいずれの１つでもないことを条件とし、かつ
前記化合物が式（ＩＩ）、
Figure 0007014765000005
 の化合物であって、式中、
Ｒ２がエトキシカルボニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１が３－（メチルアミノ）プロピルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４－クロロフェニルである場合は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４－クロロフェニルである場合は、Ｒ１がヒドロキシであり、
Ｒ２がエチル、エトキシカルボニルメチル、２－ヒドロキシプロピル、２－（アシルオキシ）プロピル、２－（アシルオキシ）エチル、２－（２－（Ｎ－ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）プロピル、２－クロロプロピル、１－（エトキシカルボニル）エチル、エトキシカルボニルメチル、１－（カルボキシ）エチル、１－（１－（メトキシカルボニルエチル）エトキシカルボニル）エチル、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル、２－ヒドロキシエチル、または４－（トリフルオロメチルチオ）ベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル、クロロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、または１－（２－フルオロフェニル）シクロプロピルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨ、４－ベンジルオキシフェニル、３，４－ジヒドロ－６，７－ジメチル－３－オキソ－２－キノキサリニル、またはインドール－３－イル、３－ピラゾリル、エトキシカルボニル、シアノ、３，４－ジヒドロ－３－オキソ－２－キノキサリニル、またはカルボキシであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がトリフルオロメチルである場合は、Ｒ１が３－アミノピペリジノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、フェニル、Ｎ－（４－フルオロフェニル）アミノ、Ｎ－フェニルアミノ、Ｎ－ベンジルアミノ、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ－（３－メトキシフェニル）アミノ、Ｎ－（４－メトキシフェニル）アミノ、Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ－（４－メチルフェニル）アミノＮ－（２－メトキシフェニル）アミノ、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル、Ｎ－（４－フルオロフェニル）アミノ、またはＮ－（４－プロピルフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がイソプロピルである場合は、Ｒ１がフェニルアミノであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、またはクロロメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がエチルである場合は、Ｒ１がメチル、Ｎ－（４－モルホリノフェニル）アミノ、Ｎ－（３－メトキシ－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ア
ミノ、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ、またはＮ－（４－プロピルフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がシクロプロピルである場合は、Ｒ１がＮ－（３－メトキシ－５－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ－（４－ブロモフェニル）アミノ、またはＮ－（４－モルホリノフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がイソプロピルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がフルオロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメトキシメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメトキシカルボニルメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がプロピルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、またはＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、またはＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＨまたはメチルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、２－ピリジル、またはＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２－ヒドロキシエチル、２－クロロエチル、２－（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がエトキシカルボニルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が２－ヒドロキシエチルであり、かつＲ３がヒドロキシである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が２－（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がベンジルオキシメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１が２－ピロリルであり、
Ｒ２が３，４－ジヒドロ－６，７－ジメチル－３－オキソ－２－キノキサリニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＮ－（４－エトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２－（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がメトキシメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がシアノであり、かつＲ３がフェニルまたは４－クロロフェニルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が３，４－ジヒドロ－３－オキソ－２－キノキサリニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合ベンゾ環を形成する場合、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が３－メトキシベンジルであり、かつＲ３がプロピルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨ、エチル、エトキシカルボニルメチル、または３－クロロベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が３－クロロベンジル、５－（プロピル）イソオキサゾール－３－イル、または４－ニトロフェニルである場合は、Ｒ１がピロリジノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がテトラヒドロピラン－２－イルである場合は、Ｒ１がモルホリノであり、
Ｒ２がベンゾイルアミノであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がピロリジノであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４－ニトロフェニルである場合は、Ｒ１がＮ－（４－メトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２－（２，４－ジクロロベンゾイルオキシ）エチル、２－（３－メチルベンゾイルオキシ）エチル、２－（アセトキシ）エチル、または２－（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合シクロペンチル環を形成する場合、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合シクロヘキシル環を形成する場合、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がエトキシカルボニルメチルである場合は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメチルまたはアミノである場合は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニルであり、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２－ヒドロキシエチルであり、かつＲ３がメチルであるか、あるいは
Ｒ１がメチルチオであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニルである、化合物ではないことを条件とし、かつ
前記化合物が、以下の、
Figure 0007014765000006
 のうちのいずれの１つでもないことを条件とする、前記化合物。
（項目２）
前記化合物が式ＩＩ、
Figure 0007014765000007
 のものであるか、またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ４が水素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がＣ１－６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１がメチルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が任意に置換されたＣ１－６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、イソブチル、プロパルギル、またはアリルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
前記Ｃ１－６脂肪族基が－ＯＣＨ３で置換される、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３が任意に置換されたＣ１－６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３がメチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記Ｃ１－６脂肪族基が－ＯＨまたは－ＯＣ１－６アルキルで置換される、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記Ｃ１－６脂肪族基が－ＮＨＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２で置換される、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３が－ＣＨ２ＮＨＣＨ３である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３が任意に置換されたベンジルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３が以下の、
Figure 0007014765000008
 のうちの１つである、項目１０に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３が以下の、
Figure 0007014765000009
 のうちの１つである、項目１０に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３が－ＣＦ３である、項目１０に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が－ＣＯ２Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３が－ＣＯ２Ｅｔ、－ＣＯ２Ｂｎ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、縮合５～６員部分不飽和または芳香族炭素環式環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物が以下の式、
Figure 0007014765000010
 のうちの１つのものである、項目２に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ２及びＲ３のどちらも水素ではない、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物が式、
Figure 0007014765000011
 のものであるか、またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
前記化合物が式、
Figure 0007014765000012
のものである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記化合物が式ＩＶ、
Figure 0007014765000013
 のものであり、式中、Ｒ５が任意に置換されたＣ１－６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ５がメチルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目２８に記載の化合物。
（項目３１）
前記化合物が式Ｖ、
Figure 0007014765000014
 のものである、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
Figure 0007014765000015
Figure 0007014765000016
Figure 0007014765000017
Figure 0007014765000018
Figure 0007014765000019
 からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
式（ＩＩ）、
Figure 0007014765000020
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、３～６員カルボシクリル、６員アリール、３～６員へテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲｆ、－ＳＲｆ、－Ｎ（Ｒｆ）２、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり、前記アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２及びＲ３の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換され、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨではないか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって４、５、６、７、または８員カルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシクリルまたはアリールが１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアル
キル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲｍＲｍ、－ＯＲｍ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいはＲ４及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
各Ｒｆが、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、トリフルオロメチル、３～６員カルボシクリル、６員アリール、３～６員ヘテロシクリル、及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは２つのＲｆ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３～６員複素環を形成し、
各Ｒｍが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１－６アルカノイル、フェニル、及びベンジルから独立して選択され、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１－６アルカノイル、フェニル、またはベンジルも、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲｙＲｚ、及び－ＯＲｗから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは２つのＲｍ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３～６員複素環を形成し、
各Ｒｖが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、カルボシクリル、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは２つのＲｖが、それらが結合する窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｗが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルカノイル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから独立して選択され、
各Ｒｘが、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｙ及びＲｚが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｙ及びＲｚが、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｘａが、アリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から独立して選択され、いずれのアリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環も、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、炭素環、アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルも、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１がＨ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、３～６員カルボシクリル、６員アリール、３～６員へテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲｆ、－ＳＲｆ、－Ｎ（Ｒｆ）２、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり、前記アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１がＨ、メチル、またはエチルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１がＨである、項目３３に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ２がＨである、項目３３～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ２が、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される、項目３３～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、－ＣＮ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｖ）２、及
び－ＣＯ２Ｒａであり、いずれのＣ１－６アルキル、カルボシクリル、及びアリールも、Ｃ１－３アルキル、カルボシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｏ－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目３３～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ２が、Ｈ、イソプロピル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジフルオロエチル、シクロブチル、２－プロピン－１－イル、ブロモ、クロロ、２－フリル、ビニル、フェニル、２－クロロフェニルチオ、２－フルオロエチル、２－プロペニル、１－メチルビニルシクロプロピル、４－ピリジル、２－ブテン－１－イル、ヨード、１－メチル－２－プロピン－１－イル、１－メチルプロプ－１－イル、１－（シクロプロピル）エチル、メトキシカルボニル、２－ブチニル、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル、４－（メチルカルボニルアミノ）ブチル、３－（メチルカルボニルアミノ）プロピル、４－アミノブチル、１－メチル－２－プロペニル、１－メチルシクロブチル、プロピル、２－メトキシエチル、及び２－メチルプロピルである、項目３３～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、４、５、６、７、または８員カルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシクリルまたはアリールが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換される、項目３３～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ３がＨである、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ３が、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ３の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒ３の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ３が、Ｈ、メチル、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ホルミル、アミノカルボニル、フラン－３－イル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－［１－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）－１，１－ジメチルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（６－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－ヨードフェニル、メチルアミノカルボニル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、Ｎ－（ベンゾイルメチル）アミノカルボニル、５－フェニルオキサゾール－２－イル、１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル、１－イソプロピルピラゾール－４－イル、ビフェニル－３－イル、３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（メチルカルボニルアミノ）－５－フェニルフェニル、フェニルアミノ、ピペリジン－１－イル、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシカルボニル、３－メトキシプロピル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、３－フリル、エチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ベンゾフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、５－シクロプロピルフラン－２－イル、２－メチルフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、フラン－２－イル、５－フェニルフラン－２－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ピリミジン－５－イル、５－メチルピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、４－フェニルフラン－２－イル、２－フルオロフェニル、４－シアノフェニル、４－メトキシフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－フルオロフェニル、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－クロロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、プロプ－１－エン－２－イル、ビニル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－シアノフェニル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、チオフェン－３－イル、チオフェン－２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－メチルフラン－２－イル、５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、ピリジン－３－イル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－クロロ－３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、１－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（シクロプロパンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－フェネチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，４－ジメチルフェニル、３－クロロ－４－エトキシフェニル、４－メトキシ－３－メチルフェニル、２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル、１－ベンゾイル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンズヒドリル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、（Ｅ）－スチリル、５－エチルフラン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ナフタレン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェノキシフェニル、フェニルエチニル、３，４－ジクロロフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－メチルフェニル、１－（チアゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、３，４－ジメトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル、１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（メトキシカルボニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シアノ－４－メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、１－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－シクロプロピルフラン－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、３－フルオロ－４－（アミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、５－フルオロ－３－（アミノカルボニル）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、３－ブロモフェニル、３－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル、３－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）フェニル、４－フェニルフェニル、４－（４－フルオロアニリノ）フェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－プロピオニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－アクリロイル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（アセチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジクロロフェニル、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（２－モルホリノエチル）フェニル、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル、１－（１－（チアゾール－４－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシカルボニル－４－クロロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、３，５－ジメトキシフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、４－ビフェニル、３－クロロ－５－フルオロフェニル、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル、３－（アミノカルボニル）フェニル、４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２－フルオロ－５－（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３
－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、６－フェノキシピリジン－３－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、４－メチル－２－フェニルチアゾール－５－イル、３－アミノ－５－シアノフェニル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル、３－（Ｎ－エチルアミノカルボニル）フェニル、３－（アミノカルボニルメチル）フェニル、６－フェニルピリジン－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－アセチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－アセチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェニル、４－シアノ－３－メチルフェニル、１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェ

ニル、１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（Ｎ－シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニル、４－モルホリノフェニル、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－メチルフェニル、３－（メチルスルホニル）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４－（モルホリノメチル）フェニル、３－モルホリノフェニル、１－（２－（ビニルカルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－４－メチルフェニル、３－エトキシフェニル、３－（ヒドロキシメチル）フェニル、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェネトキシフェニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（２－（ビニルスルホニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（フェニルアミノ）フェニル、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（ベンジルオキシ）フェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル、３－（エチルスルホニル）フェニル、３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、１－（チアゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ｐ－トリル、４－シクロプロピルフェニル、４－（エチルスルホニル）フェニル、１－（６－ビニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－シクロプロピルピリジン－３－イル、４－シアノ－３－メトキシフェニル、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－クロロフェニル、１－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、４－（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－シアノフェニル、３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、３－（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、４－（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（シクロプロピルメトキシ）
フェニル、３－（ベンジルオキシ）フェニル、３－（モルホリノメチル）フェニル、３－（フェノキシメチル）フェニル、１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２－シクロプロピルビニル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，４－ジメチルチアゾール－５－イル、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（フェニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（アミノカルボニル）フェニル、４－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニル、１－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－プロペニル、３－（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル、１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－イソプロピルフラン－２－イル、１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル、５－ブロモフラン－２－イル、３－（フェニルアミノ）フェニル、２－メチルチアゾール－５－イル、３－（フェニルエチニル）フェニル、３－フェネチルフェニル、１－（３－フルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－アクリロイルアセチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－プロピオニルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、４－（ピペラジン－１－イル）フェニル、１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジメチルフェニル、４－（モルホリノスルホニル）フェニル、３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル、１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－メトキシカルボニルピロール－３－イル、３－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－５－（メトキシカルボニル）ピロール－３－イル、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）ピロール－３－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）ピロール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３－（３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル、３－（（Ｅ）－スチリル）フェニル、３－（３－シアノフェニル）フェニル、３－（３－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３－（４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、または３－（４－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル）フェニルである、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ３が、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールが、１
つ以上の基Ｒｘで任意に置換されるが、但しＲ３が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジル、ニトロフェニル、またはプロピルイソキサゾールではない、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ３が、Ｒｘで任意に置換されたピラゾール－４－イルである、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒｘが、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルである、項目３３～４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒｘが、Ｒｘａで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、項目３３～４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ３が、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－［１－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）－１，１－ジメチルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（６－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－ヨードフェニル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、５－フェニルオキサゾール－２－イル、１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル、１－イソプロピルピラゾール－４－イル、ビフェニル－３－イル、３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（メチルカルボニルアミノ）－５－フェニルフェニル、３－フリル、ベンゾフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、５－シクロプロピルフラン－２－イル、２－メチルフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、フラン－２－イル、５－フェニルフラン－２－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ピリミジン－５－イル、５－メチルピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、４－フェニルフラン－２－イル、２－フルオロフェニル、４－シアノフェニル、４－メトキシフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－フルオロフェニル、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－クロロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－シアノフェニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、チオフェン－３－イル、チオフェン－２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－メチルフラン－２－イル、５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－（トリフルオロメチル）－フェニ
ル、３－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、ピリジン－３－イル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－クロロ－３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、１－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（シクロプロパンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－フェネチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，４－ジメチルフェニル、３－クロロ－４－エトキシフェニル、４－メトキシ－３－メチルフェニル、２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンゾイル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンズヒドリル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、５－エチルフラン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ナフタレン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェノキシフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－メチルフェニル、１－（チアゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、３，４－ジメトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル、１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（メトキシカルボニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シアノ－４－メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、１－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－シクロプロピルフラン－２－イル、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、３－フルオロ－４－（アミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、５－フルオロ－３－（アミノカルボニル）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル、３－ブロモフェニル、３－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル、３－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）フェニル、４－フェニルフェニ
ル、４－（４－フルオロアニリノ）フェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－プロピオニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－アクリロイル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（アセチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジクロロフェニル、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（２－モルホリノエチル）フェニル、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル、１－（１－（チアゾール－４－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシカルボニル－４－クロロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、３，５－ジメトキシフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、４－ビフェニル、３－クロロ－５－フルオロフェニル、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル、３－（アミノカルボニル）フェニル、４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２－フルオロ－５－（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、６－フェノキシピリジン－３－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、４－メチル－２－フェニルチアゾール－５－イル、３－アミノ－５－シアノフェニル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル、３－（Ｎ－エチルアミノカルボニル）フェニル、３－（アミノカルボニルメチル）フェニル、６－フェニルピリジン－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－アセチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－アセチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェニル、４－シアノ－３－メチルフェニル、１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（Ｎ－シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニル、４－モルホリノフェニル、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－メチルフェニル、３－（メチルスルホニル）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）－フェニル、４－（モルホリノメチル）フェニル、３－モルホリノフェニル、１－（２－（ビニルカルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－４－メチルフェニル、３－エトキシフェニル、３－（ヒドロキシメチル）フェニル、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキ

シカルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェネトキシフェニ
ル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（２－（ビニルスルホニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（フェニルアミノ）フェニル、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（ベンジルオキシ）フェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル、３－（エチルスルホニル）フェニル、３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、１－（チアゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ｐ－トリル、４－シクロプロピルフェニル、４－（エチルスルホニル）－フェニル、１－（６－ビニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－シクロプロピルピリジン－３－イル、４－シアノ－３－メトキシフェニル、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－クロロフェニル、１－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、４－（イソプロピルアミノ－カルボニル）フェニル、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－シアノフェニル、３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、３－（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、４－（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３－（ベンジルオキシ）フェニル、３－（モルホリノメチル）フェニル、３－（フェノキシメチル）フェニル、１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２－シクロプロピルビニル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，４－ジメチルチアゾール－５－イル、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（フェニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（アミノカルボニル）フェニル、４－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルアミノ－カルボニル）フェニル、１－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－プロペニル、３－（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル、１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－イソプロピルフラン－２－イル、１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル、５－ブロモフラン－２－イル、３－（フェニルアミノ）フェニル、２－メチルチアゾール－５－イル、３－（フェニルエチニル）フェニル、３－フェネチルフェニル、１－（３－フルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－アクリロイルアセチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－プロピオニルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、４－（ピペラジン－１－イル）フェニル、１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジメチルフェニル、４－（モルホリノスルホニル）フェニル、３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル、１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプ
ロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－メトキシカルボニルピロール－３－イル、３－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－５－（メトキシカルボニル）ピロール－３－イル、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）ピロール－３－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）－ピロール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３－（３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル、３－（（Ｅ）－スチリル）フェニル、３－（３－シアノフェニル）フェニル、３－（３－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３－（４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、または３－（４－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル）フェニルである、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。（項目５１）
Ｒ３が、Ｒｘで置換されたピラゾール－４－イルである、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ３が、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたフェニルであり、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、またはオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒｘが、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり、いずれのＣ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目３３～４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒｘが、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２から選択され、いずれのＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目３３～４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ３が、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたヘテロアリールであり、いずれのＣ１－６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ３が、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、
－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換された５員ヘテロアリールであり、いずれのＣ１－６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ３が、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたフェニルであり、いずれのＣ１－６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、いずれのＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目３３～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されたシクロヘキシル環を形成する、項目３３～３６のいずれか１項に記載の化合物。（項目５９）
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されたフェニル環を形成する、項目３３～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２－ヒドロキシエチル、２－（ジメチルミノ）エチル、フェニル、ベンジル、または２－メトキシエチルである、項目３３～５６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ４及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、項目３３～４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
実施例１～４３２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
（項目６３）
実施例１～４５７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
（項目６４）
式Ｉ、
Figure 0007014765000021
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000022
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいはＲ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（
Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される補助剤、担体、もしくはビヒクルと、を含む、組成物。
（項目６５）
追加的な治療剤と組み合わされる、項目６４に記載の組成物。
（項目６６）
前記追加的な治療剤が化学療法剤である、項目６５に記載の組成物。
（項目６７）
生体試料中における２－オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生体試料を、式Ｉ、
Figure 0007014765000023
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000024
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩と接触させるステップを含む、前記方法。
（項目６８）
前記２－オキソグルタル酸依存性酵素が十文字ドメイン含有タンパク質である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記十文字ドメイン含有タンパク質がＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
ＪＭＪＤ２サブファミリーの前記メンバーがＧＡＳＣ１である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
患者における２－オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性、活性を阻害するための方法であって、前記患者に、式Ｉ、
Figure 0007014765000025
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に
置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000026
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、
または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
（項目７２）
前記２－オキソグルタル酸依存性酵素が十文字ドメイン含有タンパク質である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記十文字ドメイン含有タンパク質がＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
ＪＭＪＤ２サブファミリーの前記メンバーがＧＡＳＣ１である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
治療を必要とする患者のＧＡＳＣ１媒介障害を治療するための方法であって、前記患者に、式Ｉ、
Figure 0007014765000027
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環
、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000028
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または
芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
（項目７６）
前記障害が癌である、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記癌が、乳癌、食道癌、前立腺癌、または肺癌である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
患者におけるＪＡＲＩＤファミリー酵素またはその変異体の活性、活性を阻害するための方法であって、前記患者に、式Ｉ、
Figure 0007014765000029
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～
６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000030
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
（項目７９）
治療を必要とする患者のＪＡＲＩＤ媒介障害を治療するための方法であって、前記患者に、式Ｉ、
Figure 0007014765000031
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される
１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000032
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、
または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
（項目８０）
前記障害が黒色腫または乳癌である、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
個体における、細胞傷害性薬剤を含む癌治療薬の有効性の増加方法であって、前記個体に（ａ）有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000033
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000034
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）有効量の前記細胞傷害性薬剤と、を投与することを含む、前記方法。
（項目８２）
細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体の治療方法であって、前記個体に（ａ）有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000035
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000036
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）有効量の前記細胞傷害性薬剤と、を投与することを含む、前記方法。
（項目８３）
個体における癌の治療方法であって、前記個体に（ａ）式Ｉ、
Figure 0007014765000037
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000038
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳
香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）細胞傷害性薬剤と、を投与することを含む、前記方法。
（項目８４）
項目１～６３のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩、及び前記細胞傷害性薬剤のそれぞれの量が、癌感受性の期間を増加させるため、及び／または前記細胞傷害性薬剤に対する細胞抵抗性の発達を遅延させるために有効である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
個体における、細胞傷害性薬剤を含む癌治療薬の有効性の増加方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000039
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上
の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000040
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目８６）
個体における癌の治療方法であって、癌治療が、前記個体に（ａ）有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000041
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000042
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）細胞傷害性薬剤と、を投与することを含み、前記癌治療が、前記化合物または前記その薬学的に許容される塩無しで（不在下で）有効量の前記細胞傷害性薬剤を投与することを含む標準治療と比較して増加した有効性を有する、前記方法。
（項目８７）
個体における、細胞傷害性薬剤に抵抗性をもつ癌の発達の遅延及び／または予防方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000043
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000044
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいはＲ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して
選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳
香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目８８）
細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体の治療方法であって、前記個体に（ａ）有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000045
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000046
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）有効量の前記細胞傷害性薬剤と、を投与することを含む、前記方法。
（項目８９）
癌を有する個体における、細胞傷害性薬剤に対する感受性の増加方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000047
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000048
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいはＲ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目９０）
癌を有する個体における、癌療法剤感受性の期間の延長方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000049
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000050
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目９１）
癌を有する個体における、癌治療に対する応答の持続期間の延長方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000051
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000052
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目９２）
前記方法が、（ｂ）前記個体に有効量の前記細胞傷害性薬剤を投与することを更に含む、項目８４、８５、８７、及び８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
前記細胞傷害性薬剤が化学療法剤である、項目８１～９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
前記化学療法剤がタキサンである、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記化学療法剤がプラチナ製剤である、項目９３に記載の方法。
（項目９７）
前記細胞傷害性薬剤が、微小管阻害剤、プラチナ配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進性薬剤、ＬＤＨ－Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代謝阻害剤から選択される、項目８１～９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記化学療法剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目９３に記載の方法。
（項目９９）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミンまたはその薬学的に許容される塩である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記化学療法剤がＲＡＦ阻害剤である、項目９３に記載の方法。
（項目１０１）
前記ＲＡＦ阻害剤がＢＲＡＦ及び／またはＣＲＡＦ阻害剤である、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記ＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブである、項目１００に記載の方法。
（項目１０３）
前記化学療法剤がＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目９３に記載の方法。
（項目１０４）
個体における増殖性障害の治療方法であって、前記個体に有効量の式Ｉ、
Figure 0007014765000053
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000054
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目１０５）
前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、及び／または乳癌である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
医学療法における使用のための、式Ｉ、
Figure 0007014765000055
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000056
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、
－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（項目１０７）
増殖性障害の予防または療法治療のための、式Ｉ、
Figure 0007014765000057
 の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000058
 であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、
－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する、前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または
項目１～６３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
本発明の化合物の概説
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、
Figure 0007014765000059
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ
（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ
）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ
’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）
２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒが、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和
もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール
環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５
～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～
２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、も
しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和
もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され
る１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意
に置換された基であり、
各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、あるいは同一の窒素
上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立し
て選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形成し、
環Ａが、
Figure 0007014765000060
であり、
Ｒ２及びＲ３が独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、
－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）
ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－
Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’
）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ
＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立し
て選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または
芳香族縮合環を形成し、
Ｒ２’が、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ
）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２
Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ
’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ
’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝
Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか
、あるいは
Ｒ２’及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立
して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和また
は芳香族縮合環を形成し、
Ｘが、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ４が、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立し
て選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員飽和、部分不飽和
、または芳香族縮合環を形成し、
Ｒ５が、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立し
て選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または
芳香族縮合環を形成し、
Ｒ６が、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ
（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ
）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ
’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）
２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立し
て選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または
芳香族縮合環を形成する、該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、以下、
Figure 0007014765000061
のうちのいずれの１つでもない、式Ｉの化合物を提供する。
化合物及び定義
具体的な官能基及び化学用語の定義が、下においてより詳細に記載される。本発明の目
的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌ
ｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，の内表紙に従って識別され、具体的な官
能基はその中に記載されるように一般的に定義される。加えて、有機化学の一般原則、な
らびに具体的な官能部分及び反応性は、それぞれの全体的な内容が参照により本明細書に
組み込まれる、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、
Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，
Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒ
ｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，
１９８７に記載される。
別途明記されない限り、本明細書に表される構造はまた、例えば、各不斉中心について
のＲ及びＳ構成、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ配座異性体等の、構造の全
ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座））型
を含むことを意図する。故に、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマ
ー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内にある。別途
明記されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は、本発明の範囲内にある。加え
て、別途明記されない限り、本明細書に表される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子
の存在下においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリ
チウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換
えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例え
ば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、または本発明による治療剤
として有用である。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、一部の実施形態において、反対のエナンチオマ
ーを実質的に含まずに提供されてもよく、また、「光学的に富化された」と呼ばれ得る。
本明細書で使用する場合、「光学的に富化された」とは、化合物が非常に高い割合の１つ
のエナンチオマーで構成されることを意味する。ある特定の実施形態において、化合物は
、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成される。他の実施形態におい
て、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましいエナ
ンチオマーで構成される。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）、及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の任意の方法によ
ってラセミ混合物から単離されるか、あるいは不斉合成によって調製し得る。例えば、Ｊ
ａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ
Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１
９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．
Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ
Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ
Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照
されたい。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つ以上を意
味する（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級
化形態、または例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリ
ジニルのように）もしくはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルのように）等の複素環の置換可
能な窒素を含む）。
本明細書で使用する場合、「直接結合」または「共有結合」は、単、二重、または三重
結合を指す。ある特定の実施形態において、「直接結合」または「共有結合」は、単結合
を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ
）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、－Ｉ）か
ら選択される原子を指す。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、直鎖（すなわち、分
岐していない）、分岐、または環式（縮合、架橋、及びスピロ縮合多環式を含む）であっ
てもよく、完全に飽和していてもよく、または１つ以上の不飽和単位であってもよいが、
芳香族ではない、炭化水素部分を意味する。別途明示されない限り、脂肪族基は、１～６
個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の炭素原子を
含有し、更なる他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の炭素原子を含有する。好
適な脂肪族基としては、限定されるものではないが、直鎖状または分岐状、アルキル、ア
ルケニル、及びアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニ
ル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等のその混成体が挙げられる。
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、部分が１つ以上の不飽和の単位を有する
ことを意味する。
単独で、またはより大きい部分の一部として使用される、用語「脂環式」、「炭素環」
、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、本明細書に記載され
るように、３～１０員を有する飽和または部分不飽和環状脂肪族単環式または二環式環系
を意味し、脂肪族環系は上に定義されるように、ならびに本明細書に記載のように任意に
置換される。脂環式基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、及びシクロオクタジ
エニルが挙げられる。一部の実施形態において、シクロアルキルは、３～６個の炭素を有
する。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「
炭素環式」はまた、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリン、またはビシ
クロ［２．２．２］オクタン等の、１つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合され、ラジ
カルまたは結合点が脂肪族環上にある脂肪族環を含む。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキレン」は、二価シクロアルキル基を指す
。ある特定の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，１－シクロアルキレン基（
すなわち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１－シクロアルキレン基としては、
Figure 0007014765000062
が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，２－シクロアルキレ
ン基、または１，３－シクロアルキレン基である。例示的な１，２－シクロアルキレン基
としては、
Figure 0007014765000063
が挙げられる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、単一の水素原子の除去による、１～６
個の間の炭素原子を含有する脂肪族部分に由来する一価の飽和、直鎖または分岐鎖炭化水
素ラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキルは、１～５個の炭素原子を含有す
る。別の実施形態において、アルキルは、１～４個の炭素原子を含有する。更なる他の実
施形態において、アルキルは、１～３個の炭素原子を含有する。更なる別の実施形態にお
いて、アルキルは、１～２個の炭素を含有する。アルキルラジカルの例としては、限定さ
れるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ
－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ
－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オク
チル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、単一の水素原子の除去による、少な
くとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族部分に由来する一価の
基を意味する。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２～６個の炭素原子を含有
する。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２～５個の炭素原子を含有する。一
部の実施形態において、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含有する。別の実施形態に
おいて、アルケニルは、２～３個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、例えば、
エテニル（「ビニル」）、プロペニル（「アリル」）、ブテニル、１－メチル－２－ブテ
ン－１－イル等が挙げられる。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、単一の水素原子の除去による、少な
くとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族部分に由来する一価の
基を指す。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２～６個の炭素原子を含有する
。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２～５個の炭素原子を含有する。一部の
実施形態において、アルキニルは、２～４個の炭素原子を含有する。別の実施形態におい
て、アルキニルは、２～３個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、限
定されるものではないが、例えば、エチニル、２－プロピニル（「プロパルギル」）、１
－プロピニル等が挙げられる。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル
」のようなより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」は、全部で５～１
０個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、該系中の少なくとも１つの環は芳香族
であり、該系中の各環は３～７個の環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリー
ル環」と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態において、「アリール」
は、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含
み、１つ以上の置換基を持ち得る、芳香族環系を指す。本明細書で使用する場合、芳香族
環が１つ以上の非芳香族環に縮合される、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル
、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の基もまた、用語「アリール」の
範囲内に含まれる。
単独で、または例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」等のより
大きい部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔ
ｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有
し、環状配列中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加
えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、また
は硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を
含む。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリ
ジニル、及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は
また、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、シクロ脂肪族、
またはヘテロシクリル環に縮合され、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基
も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
フラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル
、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル
、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリ
ド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリー
ル基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロ
アリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得
、これらの用語のいずれもが任意に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、
ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロアリール部分
は独立して、任意に置換される。
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル
」、及び「複素環式環」は交換可能に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり
、炭素原子に加えて１つ以上の、好ましくは１～４個の上に定義されたようなヘテロ原子
を有する、安定した４～７員単環式または７～１０員二環式複素環式部分を指す。複素環
の環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換される窒素を含む。例として、
酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不
飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルのように）、ＮＨ（ピ
ロリジニルのように）、または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルのように）であり得る。
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することが
でき、これは安定な構造をもたらし、環原子のいずれも任意に置換することができる。そ
のような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではない
が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペ
リジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒ
ドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジ
アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げ
られる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」
、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書で交換可能に使用され、イ
ンドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２－アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニル等の
、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合され
、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基もまた含む。ヘテロシクリル基は
、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシク
リルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して
、任意に置換される。
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重ま
たは三重結合を含むが、芳香族ではない環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不
飽和の部位を有する環を包括することを意図するが、本明細書に定義されるようなアリー
ルまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基
、すなわち－（ＣＨ２）ｎであり、式中、ｎは正の整数であり、好ましくは１～６、１～
４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水
素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂
肪族基について下に記載されたものが挙げられる。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し
得る。一般的には、用語「置換された」は、用語「任意に」によって前置きされようとさ
れまいと、指定部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。
別途指示されない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能部分において好適な
置換基を有し得、所与の構造中の２つ以上の位置が特定された基から選択される２つ以上
の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置において同一であっても異なっていてもよ
い。本発明の下に想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的
に実現可能な化合物の形成を結果としてもたらすものである。用語「安定な」は、本明細
書で使用する場合、化合物の生成、検出、ならびにある特定の実施形態においては、本明
細書に開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能に
する条件に供したときに、実質的に改変されない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上における好適な一価の置換基は、独立
して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ－（ＣＨ２
）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ
Ｒ°、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０
－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－ＣＨ＝ＣＨＰｈ、－ＮＯ２、－ＣＮ
、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ
°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ
（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°
）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ
（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ
２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ
（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－
４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４
Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（
ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳ
Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（
ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）
Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）
Ｒ°、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°
２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分岐アルキレ
ン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または－（Ｃ１－４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－
Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ
１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは
硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、
もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に拘わらず、Ｒ°の２つの独立した出現
が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して
選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分不飽和、またはアリール
単環式または二環式環を形成し、これは下に定義されるように置換され得る。
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現をそれらの介在原子と一緒に取ることによって
形成された環）上における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０
－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（
ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０
－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ
●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、
－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、
－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ
）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」によって
前置きされる場合は１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ
２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択
される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環か
ら独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上における好適な二価の置換基としては、＝
Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上における好適な二価の置換基としては、以下
の、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝Ｎ
ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または
－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、Ｒ＊のそれぞれの独立した出現は、水素、
下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄か
ら独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、
もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナル置換可能である
炭素に結合される好適な二価の置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ
、Ｒ＊のそれぞれの独立した出現は、水素、下に定義されるように置換され得るＣ１－６
脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子
を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上における好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）
、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、
－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は非置換である
か、または「ハロ」によって前置きされる場合は１つ以上のハロゲンによってのみ置換さ
れ、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素
、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽
和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上における好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、
－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は、独立
して、水素、下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、また
は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置
換５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に拘わら
ず、Ｒ†の２つの独立した出現が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、
酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２
員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上における好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ
●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、各Ｒ●は非置換である
か、または「ハロ」によって前置きされる場合は１つ以上のハロゲンによってのみ置換さ
れ、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素
、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽
和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、標的２－オキソグ
ルタル酸依存性酵素に結合し、かつ／またはそれを阻害する化合物として定義される。あ
る特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満の、約１μＭ未満の、約５００ｎ
Ｍ未満の、約１００ｎＭ未満の、もしくは約１０ｎＭ未満のＩＣ５０及び／または結合定
数を有する。
用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」とは、本明細書で使用する場合
、提供された化合物またはその組成物、及び少なくとも１つの２－オキソグルタル酸依存
性酵素を含む試料と、該化合物またはその組成物の不在下で、少なくとも１つの２－オキ
ソグルタル酸依存性酵素を含む等価試料との間での、少なくとも１つの２－オキソグルタ
ル酸依存性酵素の活性における測定可能な変化を意味する。
「薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が挙げられる。「
薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸では生物学的に形成されず、さもなく
ば望ましくないそれらの塩類を指し、有機酸は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸
、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミ
ン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サ
リチル酸等の、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスル
ホン酸級の有機酸から選択され得る。
「薬学的に許容される塩基付加塩」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アン
モニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無
機塩基由来のものが挙げられる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリ
ウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基由来
の塩としては、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミ
ン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばイソプロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン
、２－ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、ア
ルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン
（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ－エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂等が挙げられる。特に、有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジ
エチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及
びカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換でき
る、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピ
ー互変異性体としても知られる）としては、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化
等の、プロトンの移行を介した相互変換が挙げられる。原子価互変異性体は、結合性電子
の一部の再編成による相互変換を含む。
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子及び本発明の化合物の会合または複合体を指
す。溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢
酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水
である複合体を指す。
語句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療し、（ｉｉ）特
定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除し、または
（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状の発症
を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を指す。癌の場合、治療有効量の薬物は、
癌細胞の数を低減し、腫瘍の大きさを低減し、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すな
わち、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度
遅らせ、好ましくは停止する）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／または癌と関連付け
られる１つ以上の症状をある程度緩和し得る。癌治療について、有効性は、例えば、疾患
進行までの時間（ＴＴＰ）の評価、及び／または奏効率（ＲＲ）の判定によって測定する
ことができる。免疫疾患の場合、治療上の有効量は、アレルギー性障害、自己免疫及び／
もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症性反応（例えば喘息）の症状を減少または緩
和するために十分な量である。一部の実施形態において、治療有効量は、薬物耐性または
薬物耐性持続性の癌細胞の活性または数を著しく減少させるために十分な、本明細書に記
載される化学成分の量である。
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する
（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」等の変形）は、個体または治療されている細胞の自然経過を改変
するための試みにおける臨床的介入を指し、予防のため、または臨床病理の過程のどちら
でも実行することができる。治療の望ましい効果としては、疾患の発生または再発の予防
、症状の緩和、疾患の任意の直接または間接的な病理学的結果の縮減、疾患の安定化され
た（すなわち、悪化していない）状態、転移の予防、疾患進行の速度の減少、病態の改善
または寛解、治療を受けていない場合に予期される生存に比べて延長された生存、及び緩
解または改善された予後のうちの１つ以上が挙げられる。ある特定の実施形態において、
式Ｉの化合物は、疾患もしくは障害の発達を遅延させるため、または疾患もしくは障害の
進行を遅らせるために使用される。治療を必要とする個体としては、既に病態もしくは障
害を有するもの、ならびに病態もしくは障害を有する傾向にあるもの（例えば、遺伝子変
異、または遺伝子もしくはタンパク質の異常発現を通じて）、または病態もしくは障害が
予防されるべきものが挙げられる。
例示的な化合物の説明
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、
Figure 0007014765000064
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１及び環Ａは、本明細書に定義及
び記載される通りである。
上に概して定義された通り、Ｒ１は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）
２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ
）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２
、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ
（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ
’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－
ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明
細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施
形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１
－６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－
６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。ある特定の他の
実施形態において、Ｒ１は、エチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態にお
いて、Ｒ１は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ１は－ＳＲである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＨ２である。ある
特定の実施形態において、Ｒ１は－ＣＮまたは－ＮＯ２である。一部の実施形態において
、Ｒ１はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、またはヨードである。ある特定の実施形態において、Ｒ１はフルオロである。一部
の実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある
特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。
他の実施形態において、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）
２である。一部の実施形態において、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（
Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。ある
特定の実施形態において、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態に
おいて、Ｒ１は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’
）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
上に概して定義された通り、環Ａは、
Figure 0007014765000065
であり、Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、上に定義され本明細書に記載され
る通りである。したがって、ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下の式
、
Figure 0007014765000066
のうちの１つのものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＸは、上に定
義され本明細書に記載される通りである。
上に概して定義された通り、Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）
２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ
）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２
、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ
（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ
’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－
ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明
細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ２は水素である。一部の実施
形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１
－６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－
６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。ある特定の他の
実施形態において、Ｒ２は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチ
ルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＨまたは－ＯＣ１－６アルキル基で置
換されたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ
２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ２はシクロア
ルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意
に置換されたＣ１－６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２はアリルで
ある。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－６アルキニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は２－プロピニルである。一部の実施形態において、
Ｒ２は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は非置換
ベンジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２は、置換ベンジルである。一部
の実施形態において、Ｒ２は、エステル基で置換されたＣ１－６アルキルである。ある特
定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１－６アルキルまたは－ＣＨ２ＣＯ２
アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３で
ある。一部の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２である
。ある特定の実施形態において、Ｒ２は－ＣＮまたは－ＮＯ２である。一部の実施形態に
おいて、Ｒ２はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、またはヨードである。一部の実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－
ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－
Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｓ）ＯＲ
または－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、
－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２は、－
Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－
Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝
Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’
）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
上に概して定義された通り、Ｒ２’は、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ
（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ
）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ
’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）
２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明細書に記載される通りである
。一部の実施形態において、Ｒ２’は水素である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、
任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、任意
に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－６アルキニルである
。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２’はエチルである。ある特定の他の実施形態において
、Ｒ２’は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。一部
の実施形態において、Ｒ２’は、－ＯＨまたは－ＯＣ１－６アルキル基で置換されたＣ１
－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまた
は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ２’はシクロアルキルで
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置
換されたＣ１－６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’はアリルであ
る。一部の実施形態において、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－６アルキニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２’は２－プロピニルである。一部の実施形態において
、Ｒ２’は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は
非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ２’は、置換ベンジルであ
る。一部の実施形態において、Ｒ２’は、エステル基で置換されたＣ１－６アルキルであ
る。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１－６アルキルまたは－
ＣＨ２ＣＯ２アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は、－ＣＨ２ＣＯ２
ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ
（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－
Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ２’は－Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは－Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ２’は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２
Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、－Ｎ（Ｒ
’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ
’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ
’））Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ２’は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２
、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
上に概して定義された通り、Ｒ３は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）
２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ
）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（
Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）
ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（
Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ
及びＲ’は上に定義され本明細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ
３は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族で
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１
－６アルケニル、またはＣ１－６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３
は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はメ
チルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ３は、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、またはイソブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は－ＣＦ３で
ある。一部の実施形態において、Ｒ３は、－ＯＨまたは－ＯＣ１－６アルキル基で置換さ
れたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣ
Ｈ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ３は、－ＮＨＣ１－６アルキルまたは－Ｎ（
Ｃ１－６アルキル）２基で置換されたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ３は－ＣＨ２ＮＨＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３
は－ＣＨ２ＮＨＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリ
ール、カルボシクリル、ヘテロシクリル環で置換されたＣ１－６アルキルである。一部の
実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ３は非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ３は、置換ベ
ンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ°）２Ｐｈである。ある特
定の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ°）２Ｐｈであり、Ｒ°は水素またはメチルであ
る。ある特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルベンジルである。ある特定
の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロアリール）である。ある特定の実施
形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジノニル、ピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、
チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、また
はオキサジアゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２（ヘテロア
リール）であり、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル
、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は
－Ｃ（Ｒ°）２（カルボシクリル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（
Ｒ°）２（カルボシクリル）であり、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。ある特定の実施形態
において、Ｒ３は－ＣＨ２（カルボシクリル）であり、カルボシクリルは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。あ
る特定の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロシクリル）である。ある特定
の実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリル
は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニ
ル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロ
イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニ
ル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及
びキヌクリジニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２（ヘテロシクリ
ル）であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラ
ヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒド
ロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル
、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チア
ゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は
、任意に置換されたＣ１－６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はア
リルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－６アルキニルで
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ３はプロパルギルである。一部の実施形態におい
て、Ｒ３は、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。ある特定の実施
形態において、Ｒ３はフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は置換フェニ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はトルイルである。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子
を有する５～６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ピリ
ジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリル
である。一部の実施形態において、Ｒ３は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２であ
る。一部の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ
３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。一部の実施形態において、Ｒ３
は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、
Ｒ３は任意に置換された－ＣＯ２Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において
、Ｒ３は－ＣＯ２Ｅｔまたは－ＣＯ２Ｂｎである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は
－ＣＯＮＨＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯＮＨ
ＣＨ３または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－
Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ３は、－
Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において
、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）
ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（
Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ
＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、
酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、任意に置換され
た５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ
２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって５員縮合環を形成する。ある特定の実施
形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合シクロペンテン環
を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒に
なって６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの
介在原子と一緒になって縮合シクロヘキセン環を形成する。ある特定の実施形態において
、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成する。ある特
定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素
、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～７員部分不飽和
縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と
一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有
する、５～７員芳香族縮合環を形成する。
一部の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素
、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意に置換さ
れた５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、
Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって５員縮合環を形成する。ある特定の
実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって６員縮合環を形
成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒にな
って縮合ピリジン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ２’及びＲ３は、それ
らの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の
ヘテロ原子を有する、５～７員部分不飽和縮合環を形成する。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独
立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～７員芳香族縮合環を形成する。
上に概して定義された通り、Ｘは、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、Ｒ
４は上に定義され本明細書に記載される通りである。ある特定の実施形態において、Ｘは
－Ｏ－または－Ｓ－である。一部の実施形態において、Ｘは－Ｎ（Ｒ４）－である。ある
特定の実施形態において、Ｘは－ＮＨ－である。ある特定の実施形態において、Ｘは－Ｎ
（ＣＨ３）－である。
上に概して定義された通り、Ｒ４は、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（
Ｏ）２Ｒであるか、あるいはＲ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、
酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された
５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１－６ア
ルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１－３アルキ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４はメチルである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ４は、置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４はベン
ジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であ
る。一部の実施形態において、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールである。ある特定の
実施形態において、Ｒ４はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、
酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意に置換され
た５～７員飽和、部分不飽和、または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって５員縮合環を形成する。ある特
定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合ピロリジ
ン環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一
緒になって６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それ
らの介在原子と一緒になって縮合ピペリジン環を形成する。ある特定の実施形態において
、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立し
て選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～７員部分不飽和縮合環を形成する。あ
る特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、
酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～７員芳香族
縮合環を形成する。
上に概して定義された通り、Ｒ５は、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あるい
はＲ５及びＲ２は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立し
て選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員部分不飽和または
芳香族縮合環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ５は水素である。一部の実施形態
において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ５はメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、置換Ｃ１－６アルキ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、－ＯＨまたは－ＯＣ１－６アルキル基
で置換されたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ２
ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒで
ある。
上に概して定義された通り、Ｒ６は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）
２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ
）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２
、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ
（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ
’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－
ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は上に定義され本明
細書に記載される通りである。一部の実施形態において、Ｒ６は水素である。一部の実施
形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１
－６アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１－
６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６はエチルである。ある特定の他の
実施形態において、Ｒ６は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチ
ルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、－ＯＨまたは－ＯＣ１－６アルキル基で置
換されたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ
２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ６はシクロア
ルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、任意
に置換されたＣ１－６アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６はアリルで
ある。一部の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１－６アルキニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は２－プロピニルである。一部の実施形態において、
Ｒ６は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は非置換
ベンジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ６は、置換ベンジルである。一部
の実施形態において、Ｒ６は、エステル基で置換されたＣ１－６アルキルである。ある特
定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１－６アルキルまたは－ＣＨ２ＣＯ２
アリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３で
ある。一部の実施形態において、Ｒ６は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２である
。ある特定の実施形態において、Ｒ６は－ＣＮまたは－ＮＯ２である。一部の実施形態に
おいて、Ｒ６はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、またはヨードである。一部の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－
ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－
Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は－Ｃ（Ｓ）ＯＲ
または－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、
－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ６は、－
Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－
Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝
Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’
）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
一部の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、
酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、任意に置換され
た５～７員部分不飽和または芳香族縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ
６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって５員縮合環を形成する。ある特定の実施
形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合シクロペンテン環
を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒に
なって６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの
介在原子と一緒になって縮合シクロヘキセン環を形成する。ある特定の実施形態において
、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成する。ある特
定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素
、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～７員部分不飽和
縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と
一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有
する、５～７員芳香族縮合環を形成する。
上に概して定義された通り、各Ｒは、独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪
族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部
分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～
３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄
から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和
複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を
有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロア
リール環から選択される任意に置換された基である。ある特定の実施形態において、Ｒは
水素である。ある特定の実施形態において、Ｒは、任意に置換されたＣ１－６アルキル、
アルケニル、またはアルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、任意に置換
されたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、置換Ｃ１－６アル
キルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、非置換Ｃ１－６アルキルである。ある
特定の他の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル
、イソブチル、アリル、またはベンジルである。
一部の実施形態において、Ｒは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環式環である。あ
る特定の実施形態において、Ｒは、３～４員飽和炭素環式環である。他の実施形態におい
て、Ｒは、５～７員飽和または部分不飽和炭素環式環である。ある特定の実施形態におい
て、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロヘプテニルである。
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～
２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環である。ある特定の
実施形態において、Ｒは、４～７員飽和複素環式環である。他の実施形態において、Ｒは
、５～７員部分不飽和複素環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリド
ニル、ピペリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジ
オキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、またはモルホリニルであ
る。
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１
～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、ま
たは７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒは、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、またはデカリンである。あ
る特定の他の実施形態において、Ｒは、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノ
リニル、またはデカヒドロキノリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、アリール
またはヘテロアリール環に縮合される、ヘテロシクリル環である。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒは、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２
－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒド
ロキノリニルである。
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～
３個のヘテロ原子を有する、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環である。ある特定
の実施形態において、Ｒはフェニルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒは、窒
素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール
環である。更なる他の実施形態において、Ｒは、１～３個の窒素を有する６員ヘテロアリ
ール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。ある特定の他の実施形態におい
て、Ｒは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニ
ル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、またはオキサジアゾリルである。
一部の実施形態において、Ｒは二環式芳香族環である。ある特定の実施形態において、
Ｒはナフチルである。他の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立し
て選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環である。
ある特定の実施形態において、Ｒは、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリ
ドピラジニル、またはピリドピリミジルである。ある特定の他の実施形態において、Ｒは
、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリア
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾピリジル、
イミダゾピリミジル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリジル、
ピラゾロピリミジル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピロロチアゾリル、
イミダゾチアゾリル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジル、チアゾロピピラジニル、
チアゾロピリダジニル、オキサゾロピリジル、オキサゾロピリミジル、オキサゾロピラジ
ニル、またはオキサゾロピリダジニルである。
上に概して定義された通り、各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒで
あるか、あるいは同一の窒素上の２つのＲ’が、介在窒素と一緒になって、窒素、酸素、
及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環を形
成する。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、上に定義及び記載された通りのＲである
。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒまたは－ＣＯ２Ｒである。一部の
実施形態において、同一の窒素上の２つのＲ’は、それらの介在原子と一緒になって、窒
素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素
環式環を形成する。ある特定の実施形態において、同一の窒素上の２つのＲ’は、それら
の介在原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラ
ジン、ホモピペリジン、またはホモピペラジン環を形成する。
一態様によれば、提供される化合物は、式ＩＩ、
Figure 0007014765000067
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
本明細書に定義及び記載される通りである。ある特定の実施形態において、式ＩＩの化合
物は、以下の式、
Figure 0007014765000068
のうちの１つを有する。
別の態様によれば、提供される化合物は、式ＩＩＩ、
Figure 0007014765000069
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
本明細書に定義及び記載される通りである。ある特定の実施形態において、式ＩＩの化合
物は、以下の式、
Figure 0007014765000070
のうちの１つを有する。
別の態様によれば、提供される化合物は、式ＩＶ、
Figure 0007014765000071
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、
本明細書に定義及び記載される通りである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、任意
に置換されたＣ１－６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ５はメチルである
。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。ある特
定の実施形態において、Ｒ５は、置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｒ５は、－ＯＨまたは－ＯＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルである
。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
別の態様によれば、提供される化合物は、式Ｖ、
Figure 0007014765000072
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２’、及びＲ３は、本明
細書に定義及び記載される通りである。
式Ｉの例示的な化合物が、下の表１に示される。
Figure 0007014765000073
Figure 0007014765000074
Figure 0007014765000075
Figure 0007014765000076
Figure 0007014765000077
ある特定の実施形態において、本発明は、上の表１に表された任意の化合物またはその
薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、下の表１－ａに示される化合物を提供する。
Figure 0007014765000078
ある特定の実施形態において、本発明は、上の表１－ａに表された任意の化合物または
その薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）、
Figure 0007014765000079
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、３～６員カルボシクリル、６員ア
リール、３～６員へテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲｆ、－ＳＲｆ
、－Ｎ（Ｒｆ）２、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり、前記アルキル、カルボシクリル、ア
リール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、Ｃ１－３アルコキシ、
及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ
２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハ
ロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ
２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（
Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ
、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（
Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（
Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ま
たは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２及びＲ３の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１
２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及
びヘテロシクリルが１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換され、Ｒ２及びＲ３がそれぞ
れＨではないか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって４、５
、６、７、または８員カルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシクリルまた
はアリールが１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カル
ボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１－１２アル
キル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテ
ロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２ハロアル
キル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＣＮ、－
ＮＯ２、－ＮＲｍＲｍ、－ＯＲｍ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独
立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいはＲ４及びＲ３が、それら
が結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシ
クリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１
－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、
ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
各Ｒｆが、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、トリフルオロメチル、３～６員カルボシクリル、６員
アリール、３～６員ヘテロシクリル、及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択され
るか、あるいは２つのＲｆ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３～６員複素環を
形成し、
各Ｒｇが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８
カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択され
、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－８カルボシク
リル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで任意に置
換されるか、あるいは２つのＲｇ基が、それらが結合する窒素と一緒になって３～６員複
素環または５～６員ヘテロアリールを形成し、
各Ｒｍが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６
ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１－６アルカノイル、フェニル、及びベンジルから独
立して選択され、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル
、Ｃ１－６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１－６アルカノイル、フェニル、またはベ
ンジルも、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲｙＲｚ、及び－ＯＲｗから独立して選択され
る１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは２つのＲｍ基が、それらが結合する窒素
と一緒になって３～６員複素環を形成し、
各Ｒｖが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニ
ル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１－
６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘ
テロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アリール
、カルボシクリル、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意
に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され
るか、あるいは２つのＲｖが、それらが結合する窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、な
らびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－３
アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成
し、
各Ｒｗが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルカノイル、フェニル、ベンジル、及びフ
ェネチルから独立して選択され、
各Ｒｘが、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カル
ボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ
２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、
－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－
Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－
Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、
－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－
Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－
Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、及び
－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、いずれのＣ１－６アル
キル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロア
リール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－
Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－
Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ
ｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２
－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－
Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびにオキソ及びハ
ロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立し
て選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｙ及びＲｚが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルコキシ
カルボニル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから独立して選択されるか、あるいは
Ｒｙ及びＲｚが、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｘａが、アリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から独立して選択され、い
ずれのアリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環も、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６
アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ
）２、－ＣＮ、炭素環、アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）
２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－
Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ
、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ
ｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ
、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択される１つ以上の基で任
意に置換され、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニ
ルも、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、
－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－
Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－
Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒ
ｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２
－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、化合物である、式（Ｉ
）の化合物またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、
３～６員カルボシクリル、６員アリール、３～６員へテロシクリル、５～６員ヘテロアリ
ール、ハロ、－ＯＲｆ、－ＳＲｆ、－Ｎ（Ｒｆ）２、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり、該
アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、オキソ
、ハロ、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の
基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、
Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
ハロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
Ｏ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
ａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ
（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ
（Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アル
ケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテ
ロシクリルは、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって
、４、５、６、７、または８員カルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシク
リルまたはアリールは、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１２アルケニル
、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、－ＣＮ、
－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｖ）２、及び－ＣＯ２Ｒａであり、いずれのＣ１－６アルキル、カル
ボシクリル、及びアリールも、Ｃ１－３アルキル、カルボシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ
（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｏ－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意
に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、イソプロピル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル
、２，２－ジフルオロエチル、シクロブチル、２－プロピン－１－イル、ブロモ、クロロ
、２－フリル、ビニル、フェニル、２－クロロフェニルチオ、２－フルオロエチル、２－
プロペニル、１－メチルビニルシクロプロピル、４－ピリジル、２－ブテン－１－イル、
ヨード、１－メチル－２－プロピン－１－イル、１－メチルプロプ－１－イル、１－（シ
クロプロピル）エチル、メトキシカルボニル、２－ブチニル、２－ヒドロキシ－１－メチ
ルエチル、４－（メチルカルボニルアミノ）ブチル、３－（メチルカルボニルアミノ）プ
ロピル、４－アミノブチル、１－メチル－２－プロペニル、１－メチルシクロブチル、プ
ロピル、２－メトキシエチル、及び２－メチルプロピルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、
Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
ハロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
Ｏ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
ａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ
（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ
（Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ３の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アル
ケニル、Ｃ２－１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテ
ロシクリルは、１つ以上の基Ｒｘで独立して任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニ
ル、Ｃ２－１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲ
ａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または
－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒ３の各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル
、Ｃ２－１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上
の基Ｒｘで独立して任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ホ
ルミル、アミノカルボニル、フラン－３－イル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェ
ノキシ、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル、１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－
フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１
Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－２－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－［１－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）－１，
１－ジメチルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１－イソプロピル
－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５
－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１，１－ジ
オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、
１－（（６－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－
１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－ヨードフェニル、メチルアミノカルボニル、３－メチ
ル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾ
ール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、Ｎ－（ベンゾイルメチル）アミノカル
ボニル、５－フェニルオキサゾール－２－イル、１－シクロヘキシルピラゾール－４－イ
ル、１－イソプロピルピラゾール－４－イル、ビフェニル－３－イル、３－（（４－フル
オロフェニル）アミノ）フェニル、３－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、
３－（メチルカルボニルアミノ）－５－フェニルフェニル、フェニルアミノ、ピペリジン
－１－イル、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシカルボニル、３－メトキシプロ
ピル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、３－フリル、エチルアミノカル
ボニル、ヒドロキシメチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、メチルア
ミノメチル、ベンゾフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、５
－シクロプロピルフラン－２－イル、２－メチルフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－６－
オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、フラン－２－イル、５－フェニルフラン
－２－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ピリミジン－５－イル、
５－メチルピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、４－フェニ
ルフラン－２－イル、２－フルオロフェニル、４－シアノフェニル、４－メトキシフェニ
ル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－フルオロフェニル、１－ベンジル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、５－クロロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－
イル、プロプ－１－エン－２－イル、ビニル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル
、４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－シアノフェニル、１Ｈ－ピラゾール
－５－イル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、チオフェン－３－イル、チオフェン－
２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－メチルフラン－２－イル、５
－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－
メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、ピリジン－３－イル、１－（メチルスルホニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、１－（チオフェン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－クロロ－３
－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ
カルボニル）フェニル、１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－クロロ
ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル、１－（４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、
１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｓｅ
ｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（ピロリジン－１－カ
ルボニル）フェニル、１－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
、１－（シクロプロパンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロ
プロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－３
－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－フェネチル－１Ｈ－ピラゾール－４
－イル、１－（２－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－メト
キシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－４－イル、３，４－ジメチルフェニル、３－クロロ－４－エトキシフェニル、４
－メトキシ－３－メチルフェニル、２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、１－
（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（フェニルスルホニル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンゾイル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－
ベンズヒドリル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－２－
イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、ベンゾフラン－２－イル、（Ｅ）－スチリル、５－エチルフラン－２－イル、１－（２
－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ナフタレン－１－イルメチル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）
－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェノキシフェニル、フェニルエチニル、３，４－
ジクロロフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－メチルフェ
ニル、１－（チアゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－イン
ダゾール－５－イル、３，４－ジメトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフ
ェニル、１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フル
オロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル、１－（メトキシカルボニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シアノ
－４－メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２，３－ジヒ
ドロベンゾフラン－５－イル、１－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
イル、１－（チオフェン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２，
２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－クロロベンジ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１
－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ジフル
オロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－イル、４－シクロプロピルフラン－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、２
，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、３－フルオロ－４－
（アミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、３
－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、５－フルオロ－３－（アミノカルボ
ニル）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル、１－（メチルスル
ホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－
インドール－２－イル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、３－ブロ
モフェニル、３－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル、３－（１－イソプロピ
ルピラゾール－４－イル）フェニル、４－フェニルフェニル、４－（４－フルオロアニリ
ノ）フェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１－アセチル－
１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－プロピオニル－１，２，３，６
－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－アクリロイル－１，２，３，６－テトラヒドロ
ピリジン－４－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、
１－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１
－（２－（アセチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジクロロ
フェニル、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、１－（ｔｅｒｔ－ペンチ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（２－モルホリノエチル）フェニル、３－（２
－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル、１－（１－（チアゾール－４－イル）エチル）
－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メ
トキシカルボニル－４－クロロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－
メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－シクロプロピル－３－（トリフル
オロメチル）フェニル、２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、
３，５－ジメトキシフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、４－ビフェニル、３－クロ
ロ－５－フルオロフェニル、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオ
ロ－５－メトキシフェニル、３－（アミノカルボニル）フェニル、４－（シクロプロピル
メトキシ）フェニル、２－フルオロ－５－（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３－
（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－１
Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル、４－（２－
ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－
イル、６－フェノキシピリジン－３－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、４－メチ
ル－２－フェニルチアゾール－５－イル、３－アミノ－５－シアノフェニル、１－（テト
ラヒドロフラン－３－イル、３－（Ｎ－エチルアミノカルボニル）フェニル、３－（アミ
ノカルボニルメチル）フェニル、６－フェニルピリジン－３－イル、１－（テトラヒドロ
－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシプロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル、１－アセチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１
－アセチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－１
，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－２，５－ジヒドロ
－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－
１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１，２，
５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロ
ピリジン－３－イル、１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－
イル、１－アクリロイル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、４－クロロ－
３，５－ジメチルフェニル、４－シアノ－３－メチルフェニル、１－オキソ－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン
－７－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（Ｎ－シクロヘ
キシルアミノカルボニル）フェニル、４－モルホリノフェニル、４－（４－（ｔｅｒｔ－
ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－メチルフェニ
ル、３－（メチルスルホニル）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４
－（モルホリノメチル）フェニル、３－モルホリノフェニル、１－（２－（ビニルカルボ
ニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－アミノエチル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－４－メチルフェニル、３－エトキシフェ
ニル、３－（ヒドロキシメチル）フェニル、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェネトキシフェニル、１，２，
３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（２－（ビニルスルホニルアミノ）エチ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（フェニルアミノ）フェニル、３－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（ベンジルオキシ）フェニル、３，５－ジフルオロフェ
ニル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル、３－（エチルスルホニル）フェ
ニル、３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、１－（チアゾール－５－イルメチル）－
１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ｐ－トリル、４－シクロプロピルフェニル、４－（エチル
スルホニル）フェニル、１－（６－ビニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－イル、６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（２－ヒドロキシ
－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノ－１－フェニ
ルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－シクロプロピルピリジン－３－イル、４
－シアノ－３－メトキシフェニル、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル
、４－クロロフェニル、１－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
イル、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ピロリジン－１－カル
ボニル）フェニル、４－（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル、４－（４－メチル
ピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－シアノフェニル、３－（ピロリジン
－１－カルボニル）フェニル、３－（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３－（
１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、４－（シ
クロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－イル、３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３－（ベンジルオキシ）フ
ェニル、３－（モルホリノメチル）フェニル、３－（フェノキシメチル）フェニル、１－
（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２－シクロプロピルビニル、
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、２，４－ジメチルチアゾール－５－イル、１－プロピル－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、１－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（フェ
ニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（アミノカルボニル）フェニ
ル、４－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルア
ミノカルボニル）フェニル、１－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エ
チル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１
－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（（２，２，２－トリフル
オロエチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－プロペニル、３－（
メチルカルボニルアミノ）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４－（
モルホリン－４－カルボニル）フェニル、４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フ
ェニル、１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－イソプ
ロピルフラン－２－イル、１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－４－イル、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル、５－ブロモフラン－
２－イル、３－（フェニルアミノ）フェニル、２－メチルチアゾール－５－イル、３－（
フェニルエチニル）フェニル、３－フェネチルフェニル、１－（３－フルオロシクロペン
チル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－アクリロイルアセチジン－３－イル）
－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－プロピオニルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、４－（ピ
ペラジン－１－イル）フェニル、１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）
－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
イル、３，５－ジメチルフェニル、４－（モルホリノスルホニル）フェニル、３－（４－
メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イ
ル）フェニル、１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソ
プロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラ
ゾール－５－イル、５－メトキシカルボニルピロール－３－イル、３－シクロプロピル－
１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－シクロプロピル－１－イソプロピ
ル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－５－（メトキシカルボニル）ピロ
ール－３－イル、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イ
ル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－５－シクロ
プロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－３－シクロプロピル－１
Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イ
ソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ－メチルアミノ
カルボニル）ピロール－３－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカ
ルボニル）ピロール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－エ
チル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３－（３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－
１－イル）フェニル、３－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル
、３－（（Ｅ）－スチリル）フェニル、３－（３－シアノフェニル）フェニル、３－（３
－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３－（４－（メチルスルホニルアミ
ノ）フェニル）フェニル、または３－（４－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル）
フェニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプ
ロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メチルシクロプロピル）－１
Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フ
ェニルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４
－イル、１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－［１－（Ｎ－
メチルアミノカルボニル）－１，１－ジメチルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、
５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピル
メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル、１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）
－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（６－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）
ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－ヨードフェニル、３
－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－１，３，４－オキサ
ジアゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、５－フェニルオキサゾール－２
－イル、１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル、１－イソプロピルピラゾール－４－
イル、ビフェニル－３－イル、３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３－
（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（メチルカルボニルアミノ）－５－
フェニルフェニル、３－フリル、ベンゾフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル、５－シクロプロピルフラン－２－イル、２－メチルフラン－３－イル、
１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、フラン－２－イル、
５－フェニルフラン－２－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ピリ
ミジン－５－イル、５－メチルピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル、４－フェニルフラン－２－イル、２－フルオロフェニル、４－シアノフェニル、
４－メトキシフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－フルオロフェニル、
１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－クロロピリジン－３－イル、５－フル
オロピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、４－（ヒドロキシ
メチル）フラン－２－イル、３－シアノフェニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、
チオフェン－３－イル、チオフェン－２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル、５－メチルフラン－２－イル、５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－（
トリフルオロメチル）－フェニル、３－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、ピリ
ジン－３－イル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロ
ペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－３－イルメチル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル、４－クロロ－３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、３
－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（１－ヒドロキシ－
２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－メトキシベ
ンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル、１－（２－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－
（３－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フェノキシベン
ジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル、１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロブチル－１
Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４
－フルオロ－３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、１－（シクロプロピルスル
ホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（シクロプロパンカルボニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、
１－フェネチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－メトキシベンジル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，４－ジメチルフェニル、
３－クロロ－４－エトキシフェニル、４－メトキシ－３－メチルフェニル、２－メチルベ
ンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
－４－イル、１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンゾイ
ル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンズヒドリル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、
１－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１
－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イル
メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、５－エチルフラン－
２－イル、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ナフタレ
ン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］
－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェノキシフェニル、３，４－
ジクロロフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－メチルフェ
ニル、１－（チアゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－イン
ダゾール－５－イル、３，４－ジメトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフ
ェニル、１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フル
オロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル、１－（メトキシカルボニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シアノ
－４－メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２，３－ジヒ
ドロベンゾフラン－５－イル、１－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
イル、１－（チオフェン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２，
２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－クロロベンジ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１
－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ジフル
オロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－イル、４－シクロプロピルフラン－２－イル、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ
］［１，３］ジオキソール－５－イル、３－フルオロ－４－（アミノカルボニル）フェニ
ル、３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル、５－フルオロ－３－（アミノカルボニル）フェニル、３－（ヒド
ロキシメチル）－４－メトキシフェニル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－
３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル、３－ブロモフェニル、３－（１－メ
チルピラゾール－４－イル）フェニル、３－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）
フェニル、４－フェニルフェニル、４－（４－フルオロアニリノ）フェニル、３－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒ
ドロピリジン－４－イル、１－プロピオニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－
４－イル、１－アクリロイル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－
メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（（２－メチルチアゾ
ール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（アセチルアミノ
）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジクロロフェニル、２－フルオロ－
４－（メチルスルホニル）フェニル、１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－
４－イル、３－（２－モルホリノエチル）フェニル、３－（２－（ジメチルアミノ）エチ
ル）フェニル、１－（１－（チアゾール－４－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、
３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシカルボニル－４－ク
ロロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル、４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、２
，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、３，５－ジメトキシフェニ
ル、３，４－ジフルオロフェニル、４－ビフェニル、３－クロロ－５－フルオロフェニル
、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル
、３－（アミノカルボニル）フェニル、４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２－
フルオロ－５－（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）フェニル、１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、３－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－
イル）フェニル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、６－フェノキシピリ
ジン－３－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、４－メチル－２－フェニルチアゾー
ル－５－イル、３－アミノ－５－シアノフェニル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル
、３－（Ｎ－エチルアミノカルボニル）フェニル、３－（アミノカルボニルメチル）フェ
ニル、６－フェニルピリジン－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル、１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－
アセチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－アセチル－１，２，５，
６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－１，２，５，６－テトラヒド
ロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イ
ル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１，２，５，６－テトラヒドロピリ
ジン－３－イル、１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－
アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－
２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェニル
、４－シアノ－３－メチルフェニル、１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－
５－イル、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフル
オロメチル）フェニル、１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イルメチル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（Ｎ－シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニ
ル、４－モルホリノフェニル、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン
－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－メチルフェニル、３－（メチルスルホニル）フ
ェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）－フェニル、４－（モルホリノメチル）フェニ
ル、３－モルホリノフェニル、１－（２－（ビニルカルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル、１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－
シクロプロピル－４－メチルフェニル、３－エトキシフェニル、
３－（ヒドロキシメチル）フェニル、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ
）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェネトキシフェニル、１，２，３，６
－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（２－（ビニルスルホニルアミノ）エチル）－
１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（フェニルアミノ）フェニル、３－メチル－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル、４－（ベンジルオキシ）フェニル、３，５－ジフルオロフェニル、
３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル、３－（エチルスルホニル）フェニル、
３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、１－（チアゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル、ｐ－トリル、４－シクロプロピルフェニル、４－（エチルスルホ
ニル）－フェニル、１－（６－ビニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
－４－イル、６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（２－ヒドロキシ－１
－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノ－１－フェニルエ
チル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－シクロプロピルピリジン－３－イル、４－シ
アノ－３－メトキシフェニル、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４
－クロロフェニル、１－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ピロリジン－１－カルボニ
ル）フェニル、４－（イソプロピルアミノ－カルボニル）フェニル、４－（４－メチルピ
ペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－シアノフェニル、３－（ピロリジン－
１－カルボニル）フェニル、３－（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３－（１
Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、４－（シク
ロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル、３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３－（ベンジルオキシ）フェ
ニル、３－（モルホリノメチル）フェニル、３－（フェノキシメチル）フェニル、１－（
３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２－シクロプロピルビニル、６
－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル、２，４－ジメチルチアゾール－５－イル、１－プロピル－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル、１－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（フェニ
ルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（アミノカルボニル）フェニル
、４－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルアミ
ノ－カルボニル）フェニル、１－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エ
チル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１
－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（（２，２，２－トリフル
オロエチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－プロペニル、３－（
メチルカルボニルアミノ）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４－（
モルホリン－４－カルボニル）フェニル、４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フ
ェニル、１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－イソプ
ロピルフラン－２－イル、１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－４－イル、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル、５－ブロモフラン－
２－イル、３－（フェニルアミノ）フェニル、２－メチルチアゾール－５－イル、３－（
フェニルエチニル）フェニル、３－フェネチルフェニル、１－（３－フルオロシクロペン
チル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－アクリロイルアセチジン－３－イル）
－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－プロピオニルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、４－（ピ
ペラジン－１－イル）フェニル、１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）
－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
イル、３，５－ジメチルフェニル、４－（モルホリノスルホニル）フェニル、３－（４－
メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イ
ル）フェニル、１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソ
プロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラ
ゾール－５－イル、５－メトキシカルボニルピロール－３－イル、３－シクロプロピル－
１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－シクロプロピル－１－イソプロピ
ル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－５－（メトキシカルボニル）ピロ
ール－３－イル、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イ
ル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－５－シクロ
プロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－３－シクロプロピル－１
Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イ
ソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ－メチルアミノ
カルボニル）ピロール－３－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカ
ルボニル）－ピロール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－
エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３－（３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン
－１－イル）フェニル、３－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニ
ル、３－（（Ｅ）－スチリル）フェニル、３－（３－シアノフェニル）フェニル、３－（
３－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３－（４－（メチルスルホニルア
ミノ）フェニル）フェニル、または３－（４－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル
）フェニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリ
ール及びヘテロアリールは、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されるが、但しＲ３は、フェ
ニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジル、ニトロフェニル、またはプロピル
イソキサゾールではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｒｘで任意に置換されたピラゾール－４－イル
である。
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ
）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－
Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－
Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）
２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（
Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖか
ら独立して選択される１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｒｘａで任意に置換されたＣ１－６アルキルで
ある。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｒｘで置換されたピラゾール－４－イルである
。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニ
ル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｎ（
Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）
２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－
Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２
－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－
Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）
－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換され
たフェニルであり、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニ
ル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ
、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ
、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
ｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－
Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、またはオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に
置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニル
であり、いずれのＣ２－６アルケニル及びＣ２－６アルキニルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ
、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ
、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
ｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カ
ルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｎ
Ｏ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２
、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ
－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、
－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ
、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）
－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、
－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２
から選択され、いずれのＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、ア
リール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ
）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－
Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－
Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）
２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（
Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、なら
びにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６ア
ルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニ
ル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、
－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２
、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、
－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ
－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ
（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－
Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（
Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換されたヘテロアリールであり、いずれのＣ１－６ア
ルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ
（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－
Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ
）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）
２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－
Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上
の基で置換され、いずれのＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、
アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ
ｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２
－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ
）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ
（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、な
らびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６
アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニ
ル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、
－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２
、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、
－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ
－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ
（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－
Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（
Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換された５員ヘテロアリールであり、いずれのＣ１－
６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）
－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ
、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ
（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ
ｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ
以上の基で置換され、いずれのＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリ
ル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ
（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ
）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
ｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（
Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）
－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ
、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１
－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニ
ル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｎ（
Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）
２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－
Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２
－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－
Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）
－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換され
たフェニルであり、いずれのＣ１－６アルキルも、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－
Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（
Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－
Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ
（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２
－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で置換され、いずれのＣ２－６アルケニル、
Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘ
ａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－
Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ
－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ
（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ
）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ
、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１
つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で
任意に置換される。
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって
、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されたシクロヘキシル環を形成する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって
、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されたフェニル環を形成する。
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピ
ルメチル、２－ヒドロキシエチル、２－（ジメチルミノ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｉｎｏ））
エチル、フェニル、ベンジル、または２－メトキシエチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって
、ヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態において、本発明は、実施例１～４３２のいずれか１つに記載され
るような、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、実施例１～４５７のいずれか１つに記載され
るような、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態において、本化合物は、以下の、
Figure 0007014765000080
のうちのいずれの１つでもない。
ある特定の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）、
Figure 0007014765000081
の化合物であって、式中、
Ｒ２がエトキシカルボニルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１が３－（メチルアミ
ノ）プロピルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イルで
ある場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４－クロロフェニルである場合は、Ｒ１がメトキシであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４－クロロフェニルである場合は、Ｒ１がヒドロキシであり
、
Ｒ２がエチル、エトキシカルボニルメチル、２－ヒドロキシプロピル、２－（アシルオキ
シ）プロピル、２－（アシルオキシ）エチル、２－（２－（Ｎ－ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）プロパノイルオキシ）プロピル、２－クロロプロピル、１－（エトキシカルボ
ニル）エチル、エトキシカルボニルメチル、１－（カルボキシ）エチル、１－（１－（メ
トキシカルボニルエチル）エトキシカルボニル）エチル、２－ヒドロキシ－１－メチルエ
チル、２－ヒドロキシエチル、または４－（トリフルオロメチルチオ）ベンジルであり、
かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、テトラヒドロピラン－４－イルメチル、クロロメ
チル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、ベンジル、または１－（２－フ
ルオロフェニル）シクロプロピルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨ、４－ベンジルオキシフェニル、３，４－ジヒドロ－６，７－ジメチル－３－オ
キソ－２－キノキサリニル、またはインドール－３－イル、３－ピラゾリル、エトキシカ
ルボニル、シアノ、３，４－ジヒドロ－３－オキソ－２－キノキサリニル、またはカルボ
キシであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がトリフルオロメチルである場合は、Ｒ１が３－アミノピペリ
ジノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、フェニル、Ｎ－（
４－フルオロフェニル）アミノ、Ｎ－フェニルアミノ、Ｎ－ベンジルアミノ、Ｎ－（３，
５－ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ－（３－メトキシフェニル）アミノ、Ｎ－（４－メ
トキシフェニル）アミノ、Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）アミノ、Ｎ－（４－メチ
ルフェニル）アミノＮ－（２－メトキシフェニル）アミノ、４，５，６，７－テトラヒド
ロ－１Ｈ－インドール－２－イル、Ｎ－（４－フルオロフェニル）アミノ、またはＮ－（
４－プロピルフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がイソプロピルである場合は、Ｒ１がフェニルアミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、ま
たはクロロメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであ
り、
Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシ
フェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がエチルである場合は、Ｒ１がメチル、Ｎ－（４－モルホリノ
フェニル）アミノ、Ｎ－（３－メトキシ－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ア
ミノ、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ、またはＮ－（４－プロピルフェニル
）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がシクロプロピルである場合は、Ｒ１がＮ－（３－メトキシ－
５－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル
）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ－（４－ブロモフェニル）アミノ、またはＮ－（４－モル
ホリノフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がイソプロピルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキ
シフェニル）アミノであり、
Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシ
フェニル）アミノであり、
Ｒ２がフルオロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキ
シフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメトキシメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメト
キシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメトキシカルボニルメチルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，
５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がプロピルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、またはＮ－（３
，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨ、メチル、またはＮ－
（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＨまたはメチルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニル、２－ピリジル、またはＮ，Ｎ－ジメチルアミノメ
チルである場合は、Ｒ１がＮ－（３，５－ジメトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２－ヒドロキシエチル、２－クロロエチル、２－（アシルオキシ）エチルであり、
かつＲ３がエトキシカルボニルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が２－ヒドロキシエチルであり、かつＲ３がヒドロキシである場合は、Ｒ１がＨであ
り、
Ｒ２が２－（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がベンジルオキシメチルである場合
は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１が２－ピロリルであり、
Ｒ２が３，４－ジヒドロ－６，７－ジメチル－３－オキソ－２－キノキサリニルであり、
かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がＮ－（４－エトキシフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２－（アシルオキシ）エチルであり、かつＲ３がメトキシメチルである場合は、Ｒ
１がＨであり、
Ｒ２がシアノであり、かつＲ３がフェニルまたは４－クロロフェニルである場合は、Ｒ１
がＨであり、
Ｒ２が３，４－ジヒドロ－３－オキソ－２－キノキサリニルであり、かつＲ３がＨである
場合は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合ベンゾ環を形成する場合、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が３－メトキシベンジルであり、かつＲ３がプロピルである場合は、Ｒ１がＨであり
、
Ｒ２がＨ、エチル、エトキシカルボニルメチル、または３－クロロベンジルであり、かつ
Ｒ３がメチルである場合は、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が３－クロロベンジル、５－（プロピル）イソオキサゾール－
３－イル、または４－ニトロフェニルである場合は、Ｒ１がピロリジノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がテトラヒドロピラン－２－イルである場合は、Ｒ１がモルホ
リノであり、
Ｒ２がベンゾイルアミノであり、かつＲ３がＨである場合は、Ｒ１がピロリジノであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が４－ニトロフェニルである場合は、Ｒ１がＮ－（４－メトキ
シフェニル）アミノであり、
Ｒ２が２－（２，４－ジクロロベンゾイルオキシ）エチル、２－（３－メチルベンゾイル
オキシ）エチル、２－（アセトキシ）エチル、または２－（シクロヘキシルカルボニルオ
キシ）エチルであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合シクロペンチル環を形成する場合、Ｒ１がメチルであり
、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって縮合シクロヘキシル環を形成する場合、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がエトキシカルボニルメチルである場合は、Ｒ１がメチルであ
り、
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がメチルまたはアミノである場合は、Ｒ１がフェニルであり、
Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである場合は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニルであり、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２－ヒドロキシエチルであり、かつＲ３がメチルであるか、
あるいは
Ｒ１がメチルチオであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がフェニルである、化合物ではない
。
ある特定の実施形態において、本化合物は、以下の、
Figure 0007014765000082
のうちのいずれの１つでもない。
使用、製剤、及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に許容される誘
導体、及び薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、または患者において、ヒストン脱
メチル化酵素またはその変異体を測定可能に阻害するために有効であるような量である。
一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素は、２－オキソグルタル酸依存性酵素
である。一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素は、十文字ドメイン含有タン
パク質である。一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素は、Ｈ３Ｋ４（ヒスト
ン３Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリーのメンバーである。ある特定の実施形態において、
ヒストン脱メチル化酵素は、酵素のＪＡＲＩＤサブファミリーである。一部の実施形態に
おいて、ヒストン脱メチル化酵素は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、またはそれらの
変異体から選択される。
ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、
または患者において、２－オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体を測定可能に阻
害するために有効であるような量である。ある特定の実施形態において、２－オキソグル
タル酸依存性酵素は、十文字ドメイン含有タンパク質である。ある特定の実施形態におい
て、十文字ドメイン含有タンパク質は、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである。あ
る特定の実施形態において、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＧＡＳＣ１である
。
ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、
または患者において、タンパク質のＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素ファミリ
ーのメンバーまたはその変異体を測定可能に阻害するために有効であるような量である。
ある特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、ま
たは患者において、タンパク質のＪＡＲＩＤサブファミリーのメンバーまたはその変異体
を測定可能に阻害するために有効であるような量である。一部の実施形態において、本発
明の組成物中の化合物の量は、生体試料において、または患者において、ＪＡＲＩＤ１Ａ
、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、またはそれらの変異体を測定可能に阻害するために有効であるような
量である。
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者
への投与のために製剤化される。一部の実施形態において、本発明の組成物は、患者への
経口投与のために製剤化される。
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、ヒト等の哺乳類等の動物を意味する。
用語「薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクル」は、共に製剤化される化合
物の薬理学的活性を破壊しない、無毒性担体、補助剤、またはビヒクルを指す。本発明の
組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルとしては
、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レ
シチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩また
は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩
化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸塩マグネシウム、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポ
リマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」は、本発明の化合物、または阻害的な活性代謝物もしく
はその残留物を直接的または間接的のいずれかで投与時に受容者へ提供可能である、本発
明の化合物の、任意の無毒性塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する
。
本明細書で使用する場合、用語「阻害的な活性代謝物またはその残留物」は、代謝物質
またはその残留物もまた、ヒストン脱メチル化酵素またはその変異体の阻害剤であること
を意味する。
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に
、経鼻的に、経口腔的に、経膣的に、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る
。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑
液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入法を含む。
経口投与のための液体剤形としては、限定されるものではないが、薬学的に許容される
乳濁液、微乳濁液、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化
合物に加えて、液体剤形は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、
酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－
ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には綿実油、落花生油、トウモ
ロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロ
フルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、な
らびにそれらの混合物等の、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、乳化剤等の当分野にお
いて一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤の他にも、経口組成物
はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味、香味、及び芳香剤等の補助剤を含み得る。
注射用製剤、例えば無菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散または湿潤剤、及
び懸濁化剤を用いる既知の技術に従って製剤化し得る。無菌注射用製剤はまた、無毒性の
非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液、または乳濁液、例
えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．
、及び等張塩化ナトリウム溶液が、採用され得る許容されるビヒクル及び溶媒のうちにあ
る。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この
目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油を採用すること
ができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、または使用前に滅
菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成
物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの
化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水難溶性の結晶質または非晶質材料の
液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依
存し、ひいては、結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投与され
た化合物形態の遅延された吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによ
って達成される。注射用貯蔵形態は、例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド等の生分解
性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製され
る。化合物のポリマーに対する比、及び採用される特定のポリマーの性質に応じて、化合
物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルト
エステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤はまた、生体組織に適合性
のリポソームまたは微乳濁液中に化合物を封入することによっても調製される。
経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは坐薬であり、これは、本発明の化合物を、周
囲温度では固体であるが体温では液体となるため、直腸または膣腔中で融解し活性化合物
を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬用ワックス等の好適な非
刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げら
れる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つのクエン酸ナトリウ
ムもしくはリン酸二カルシウム等の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、な
らびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及
びケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン
酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、ｃ）
グリセロール等の保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデン
プン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィ
ン等の溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール
及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土等の
吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固
体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、及びそれらの混合物と
混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含み得る。
同様の形式の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量
ポリエチレングリコール及びそれに類するものを用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカ
プセル中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の
固体剤形は、医薬製剤分野で周知の、腸溶コーティング及び他のコーティング等のコーテ
ィング及びシェルで調製することができる。これらは任意に乳白剤を含んでもよく、活性
成分（複数可）を腸管の特定のある部分のみで、またはそこで優先的に、任意に遅延様式
で放出する組成物のものであり得る。使用可能な埋封組成物の例としては、ポリマー物質
及びワックスが挙げられる。同様の形式の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖等の
賦形剤、ならびに高分子量ポレチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏ
ｌ）及びそれに類するものを用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤と
して採用され得る。
活性化合物はまた、上述のような１つ以上の賦形剤を伴うマイクロカプセル形態である
こともできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤分
野で周知の、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティング等のコー
ティング及びシェルで調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物
は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和
され得る。そのような剤形はまた、慣習の通りに、不活性希釈剤以外の追加的な物質、例
えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース等の錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化
助剤も含み得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含み得る。これ
らは任意に乳白剤を含んでもよく、活性成分（複数可）を腸管の特定のある部分のみで、
またはそこで優先的に、任意に遅延様式で放出する組成物のものであり得る。使用可能な
埋封組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリー
ム、ローション、ゲル、散剤、溶剤、噴霧剤、吸入剤、または貼付剤が挙げられる。活性
成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要に応じて任意の必要な保存剤
または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本発明の範囲内で
あるものとして企図される。加えて、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供
する付加的な利点を有する、経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、適正な媒
体中に化合物を溶解または懸濁させることによって作製することができる。吸収促進剤も
また、皮膚を通した化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度は、速
度制御膜の提供、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中への化合物の分散のいずれ
によっても制御することができる。
本発明によって提供される薬学的に許容される組成物はまた、点鼻液または吸入によっ
て投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野において周知の技術によって調
製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を増進するため
の吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来型の可溶化剤もしくは分散剤を
採用して生理食塩水中の溶剤として調製され得る。
本発明によって提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化され
てもよい。そのような製剤は、食物を伴って、またはそれ無しで投与され得る。一部の実
施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物無しで投与される。他の実施
形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物と共に投与される。
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生成し得る提供される化合物の量は、治療
される患者及び特定の投与様式に応じて相違することになる。提供される組成物は、１日
で体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの用量の阻害剤を、これらの組成物を受容する
患者に投与することができるように製剤化され得る。
任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び治療計画は、年齢、体重、一般的な健康
状態、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、治
療される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することになる。組成物中の式Ｉ
の提供される化合物またはその塩の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存することに
なる。
一実施形態において、服用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は
、１日で患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１～１００ｍｇ、代替として約０．１～２０ｍ
ｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は１日で１ｋｇ当たり０．３～
１５ｍｇである。別の実施形態において、錠剤及びカプセル剤等の経口単位剤形は、約５
～約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
例示的な錠剤経口投与剤形は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、
２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約９５～３０ｍ
ｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇ
のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシ
ウムを更に含む。錠剤を製剤化するプロセスは、粉末化成分を混合し、ＰＶＰの溶液と更
に混合することを含む。結果として得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン
酸マグネシウムと混合し、従来型の装置を用いて錠剤の形態に圧縮することができる。煙
霧剤製剤の例は、約２～５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を、例えばリン酸緩衝液
等の好適な緩衝溶液中に溶解させ、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウム等
の塩を添加することによって調製できる。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、
例えば０．２ミクロンフィルターを用いて濾過してもよい。
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載される化合物及び組成物は、エピジェネティック調節に関与する１つ以
上の酵素の活性の阻害にとって概して有用である。
後成学は、根本的なＤＮＡ配列における変化以外の機構によって引き起こされる、遺伝
子発現における遺伝性の変化の学問である。エピジェネティック調節において役割を果た
す分子機構は、ＤＮＡメチル化及びクロマチン／ヒストン修飾を含む。特に、ヒストンメ
チル化は、多くのエピジェネティック現象において極めて重要である。
核ＤＮＡ及びヒストンタンパク質の組織化された集合体であるクロマチンは、細胞周期
を通じた転写、複製、ＤＮＡ損傷修復、及び進行の調節を含む、多数の生命維持に必要な
核プロセスの基礎である。クロマチン修飾酵素等の、クロマチンの動的平衡の維持におい
て重要な役割を果たす多くの因子が特定されている（Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ，ｅｔ ａｌ．
（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１５：１６３－１７６）。
ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分である。ヒストンはＤＮＡが周囲に巻き
つくスプールとして振る舞い、遺伝子調節の役割を果たす。総計６つのヒストンのクラス
（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５）が存在し、これらは２つのスーパーク
ラス、コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）ならびにリンカーヒストン（Ｈ
１及びＨ５）に組織される。クロマチンの基本単位は、ヌクレオソームであり、これはコ
アヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４のそれぞれの２つのコピーからなるヒストン
八量体の周りに巻かれるＤＮＡの約１４７個の塩基対からなる（Ｌｕｇｅｒ，ｅｔ ａｌ
．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８９：２５１－２６０）。
ヒストン、特にヒストンＨ３及びＨ４のアミノ末端、ならびにヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ
及びＨ１のアミノ及びカルボキシ末端の残基は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボ
シル化、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミン化、及びビオチン化を含む
様々な翻訳後修飾の影響を受けやすい。ヒストンＨ２Ａ及びＨ３のコアもまた修飾され得
る。ヒストンの修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、及び染色体濃縮等の多様な生物学的プ
ロセスに不可欠である。
ヒストン修飾の一形式、脱メチル化は、ヒストンリジン脱メチル化酵素（ＨＫＤＭ）ま
たはヒストンアルギニン脱メチル化酵素によって触媒される。２－オキソグルタル酸依存
性酸素添加酵素のファミリーを含有する十文字ドメインは、エピジェネティック調節に関
与するヒストン脱メチル化酵素の主なクラスを代表する。現在までに説明されたほぼ全て
の十文字ドメイン含有タンパク質は、ヒストンリジン脱メチル化酵素であるが、ＪＭＪＤ
６はヒストンアルギニン脱メチル化酵素であることが発見されている。十文字ドメイン含
有タンパク質の重要なクラスは、ＪＭＪＣ型リジン脱メチル化酵素のＪＭＪＤ２（十文字
ドメイン含有２）サブファミリーである。
ＧＡＳＣ１（ＪＭＪＤ２Ｃとしても知られる）は、ＪＭＪＤ２サブファミリーの２－オ
キソグルタル酸依存性ヒストンリジン脱メチル化酵素である。ＧＡＳＣ１は、ヒストンＨ
３上のトリメチル化リジン９及びリジン３６（すなわち、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３及びＨ３Ｋ３６
ｍｅ３）を脱メチル化する（Ｗｈｅｔｓｔｉｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ
１２５：４６７－４８１）。ヒストンＨ３のリジン９上のトリメチル化は、ヘテロクロマ
チン形成及び転写抑制に関連付けられる（Ｃｌｏｏｓ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｎａｔ
ｕｒｅ ４４２：３０７－３１１）。ＧＡＳＣ１はまた、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３及びＨ４Ｋ２０
ｍｅ３に結合することでも知られる（Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ３１２：７４８－７５１）。
一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物によって阻害され、
本明細書に記載される方法がそれに対して有用である酵素は、２－オキソグルタル酸依存
性酵素、またはそのアイソフォームもしくは変異体を含む。一部の実施形態において、２
－オキソグルタル酸依存性酵素は、十文字ドメイン含有タンパク質である。ある特定の実
施形態において、十文字ドメイン含有タンパク質は、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバ
ーである。ある特定の実施形態において、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＧＡ
ＳＣ１である。
２－オキソグルタル酸依存性酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭ
ＪＤ２、例えばＧＡＳＣ１）、またはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害剤として
の提供される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞系においてアッセイさ
れ得る。
インビトロアッセイは、ＧＡＳＣ１またはその変異体の阻害を判定するアッセイを含む
。一部の実施形態において、阻害剤結合は、新しい阻害剤を既知の放射性リガンドに結合
されたＧＡＳＣ１と共にインキュベートする競合実験を実行することにより判定され得る
。ＧＡＳＣ１またはその変異体の阻害剤としての提供される化合物をアッセイするための
詳細な条件は、下の実施例において示される。
一部の実施形態において、ＧＡＳＣ１活性の検出は、直接結合（非触媒性）または酵素
（触媒性）アッセイのいずれでもあり得るインビトロヒストンリジン脱メチル化酵素（Ｈ
ＫＤＭ）アッセイで達成される。そのようなアッセイにおいて使用される基質の形式とし
ては、標的リジン残基を含むヒストン配列のＮ末端からのいくつかの残基に対応する短縮
合成ペプチド、単一組み換えヒストンポリペプチド、組み換えヒストンタンパク質で再構
成されたヒストン八量体、ならびに（再構成された八量体及び特異的な組み換えＤＮＡ断
片を用いて）再構成されたヌクレオソームが挙げられる。再構成されたヌクレオソームは
、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。ＧＡＳＣ１機能のために
必要な補因子である２－オキソグルタル酸はまた、競合結合アッセイにおいても採用する
ことができる。質量分析法及びウェスタンブロット解析もまた、ＧＡＳＣ１活性を検出す
るために使用することができ、例えば、Ｗｈｅｔｓｔｉｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １
２５：４６７－４８１（２００６）を参照されたい。ＨＫＤＭスクリーニングアッセイの
例については、ＷＯ２００７／１０４３１４及びＷＯ２００８／０８９８８３を参照され
たい。本明細書に記載されるアッセイは、ＧＡＳＣ１に加えて、他のＨＫＤＭタンパク質
について使用可能であることが理解されるであろう。ある特定の実施形態において、提供
される化合物は、２－オキソグルタル酸と競合する。
ＧＡＳＣ１は、増殖性疾患に関連付けられる。ＧＡＳＣ１遺伝子はまず食道扁平上皮細
胞癌細胞系において特定され、扁平上皮細胞癌において増幅される遺伝子１（ＧＡＳＣ１
）としてのその指定をもたらした（Ｙａｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．６０：４７３５－４７３９）。ＧＡＳＣ１発現の下向き調節は、細胞増殖を阻害
し、ヒストンメチル化調節は腫瘍形成に関連付けられる（Ｗｈｅｔｓｔｉｎｅ，ｅｔ ａ
ｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ １２５：４６７－４８１）。ＧＡＳＣ１は、アンドロゲン受
容体及び別のヒストン脱メチル化酵素であるＬＳＤ１とインビトロ及びインビボにおいて
相互作用し、前立腺細胞におけるアンドロゲン受容体依存性遺伝子発現を増加させ、ＧＡ
ＳＣ１を前立腺癌に関連付ける（Ｗｉｓｓｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔ．
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．９：３４７－３５３）。更に、ＧＡＳＣ１遺伝子は、基底細胞様乳
腺腫瘍において、及び肺肉腫様癌において増幅され、ＭＡＬＴリンパ腫に転位置される（
Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ
４７：４９０－４９９、Ｈｅｌｉａｓ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅ
ｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．１８０：５１－５５、Ｉｔａｌｉａｎｏ，ｅｔ ａｌ．（
２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．１６７：１２２－１３０、
Ｖｉｎａｔｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １４：
６４２６－６４３１）。ＧＡＳＣ１は、癌及び他の増殖性疾患において重要な役割を果た
す。
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ
）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に記載されるように、疾患も
しくは障害、またはその１つ以上の症状の発症を反転、緩和、遅延するか、あるいはそれ
らの進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発
達した後に執行され得る。他の実施形態において、治療は、症状の不在下において執行さ
れ得る。例えば、治療は、症状の発症に先立って感受性の強い個体に執行され得る（例え
ば、症状の既往歴の観点から、及び／または遺伝子のもしくは他の感受性因子の観点から
）。治療はまた、例えば症状の再発を予防または遅延するために、症状が解決された後も
継続され得る。
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の２－オキソグルタル酸
依存性酵素を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の
十文字ドメイン含有酵素を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は
、１つ以上のＪＭＪＤ２タンパク質を阻害する。ある特定の実施形態において、提供され
る化合物は、ＧＡＳＣ１を阻害する。提供される化合物は、２－オキソグルタル酸依存性
酵素（例えばＧＡＳＣ１）の阻害剤であり、故に２－オキソグルタル酸依存性酵素（例え
ばＧＡＳＣ１）の活性と関連付けられる１つ以上の障害を治療するために有用である。あ
る特定の実施形態において、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に許容される
組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＧＡＳＣ１媒介障害を治療
するための方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「ＧＡＳＣ１媒介」障害または病態は、ＧＡＳＣ１また
はその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を意味
する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＧＡＳＣ１またはその変異体が役割を果た
すことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を和らげること
に関する。
本発明の方法に従って治療可能である疾患及び病態としては、限定されるものではない
が、癌及び他の増殖性障害が挙げられる。一実施形態において、ヒト患者は、本発明の化
合物、及び薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルで治療され、該化合物は、
２－オキソグルタル酸依存性酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪ
Ｄ２、例えばＧＡＳＣ１）の活性を測定可能に阻害するような量で存在する。
十文字ドメイン含有タンパク質の別の重要なクラスは、組織発達、癌、及び幹細胞生物
学に関与するＨ３Ｋ４（ヒストン３Ｋ４）脱メチル化酵素である（Ｒｏｅｓｃｈ，ｅｔ
ａｌ．（２０１０）Ｃｅｌｌ １４１：２８３－５９４）。そのようなＨ３Ｋ４脱メチル
化酵素としては、ヒストン脱メチル化酵素のＪＡＲＩＤサブファミリー（例えば、ＪＡＲ
ＩＤ１Ａ及びＪＡＲＩＤ１Ｂ）が挙げられる。
ＪＡＲＩＤ１Ａ（ＫＤＭ５Ａとしても知られる）は、造血系において高度に発現される
。ＪＡＲＩＤ１Ｂ（ＫＤＭ５Ｂ、ＰＬＵ－１、及びＲＢＰ２－Ｈ１としても知られる）は
、十文字／ＡＲＩＤ１（ＪＡＲＩＤ１）ヒストン３Ｋ４脱メチル化酵素のファミリーのメ
ンバーである。正常細胞において、ＪＡＲＩＤ１Ｂは僅かに発現される。しかしながら、
ＪＡＲＩＤ１Ｂは、精巣及び骨髄等の再生組織において高度に発現される。癌において、
ＪＡＲＩＤ１Ｂは、発癌遺伝子の転写制御因子、例えば乳癌におけるＢＲＣＡ１として機
能する（Ｙａｍａｎｅ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ２
５：８０１－８１２）。実際、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、乳癌において過剰に発現される。ＪＡ
ＲＩＤ１Ｂが低速循環黒色腫細胞において高度に発現されることもまた報告された。した
がって、ＪＡＲＩＤ１Ｂの阻害は、全ての黒色腫細胞（急速に増殖し、緩徐に循環する）
を根絶するための重要な標的である（Ｒｏｅｓｃｈ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｅｌｌ
１４１：２８３－５９４）。
一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物によって阻害され、
本明細書に記載される方法がそれに対して有用である酵素は、２－オキソグルタル酸依存
性酵素、またはそのアイソフォームもしくは変異体を含む。一部の実施形態において、２
－オキソグルタル酸依存性酵素は、十文字ドメイン含有タンパク質である。ある特定の実
施形態において、十文字ドメイン含有タンパク質は、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバ
ーである。ある特定の実施形態において、ＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＧＡ
ＳＣ１である。一部の実施形態において、酵素は、ＪＭＲＩＤサブファミリーのメンバー
である。ある特定の実施形態において、酵素は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＰＬＵ－１、またはＪ
ＭＪＤ２Ｂである。
ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、
ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ－１、もしくはＧＡＳＣ１）、
またはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害剤としての提供される化合物の活性は、
インビトロ、インビボ、または細胞系においてアッセイされ得る。
インビトロアッセイは、酵素またはその変異体の阻害を判定するアッセイを含む。一部
の実施形態において、阻害剤結合は、新しい阻害剤を既知の放射性リガンドに結合された
酵素と共にインキュベートする競合実験を実行することにより判定され得る。酵素または
その変異体の阻害剤としての提供される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下の
実施例において示される。
一部の実施形態において、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパ
ク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ－１
、またはＧＡＳＣ１）活性の検出は、直接結合（非触媒性）または酵素（触媒性）アッセ
イのいずれでもあり得るインビトロヒストンリジン脱メチル化酵素（ＨＫＤＭ）アッセイ
で達成される。そのようなアッセイにおいて使用される基質の形式としては、標的リジン
残基を含むヒストン配列のＮ末端からのいくつかの残基に対応する短縮合成ペプチド、単
一組み換えヒストンポリペプチド、組み換えヒストンタンパク質で再構成されたヒストン
八量体、ならびに（再構成された八量体及び特異的な組み換えＤＮＡ断片を用いて）再構
成されたヌクレオソームが挙げられる。再構成されたヌクレオソームは、モノヌクレオソ
ームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。ＧＡＳＣ１機能のために必要な補因子であ
る２－オキソグルタル酸はまた、競合結合アッセイにおいても採用することができる。質
量分析法及びウェスタンブロット解析もまた、ＧＡＳＣ１活性を検出するために使用する
ことができ、例えば、Ｗｈｅｔｓｔｉｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １２５：４６７－４
８１（２００６）を参照されたい。ＨＫＤＭスクリーニングアッセイの例については、Ｗ
Ｏ２００７／１０４３１４及びＷＯ２００８／０８９８８３を参照されたい。本明細書に
記載されるアッセイは、ＧＡＳＣ１に加えて、他のＨＫＤＭタンパク質について使用可能
であることが理解されるであろう。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、
２－オキソグルタル酸と競合する。
ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の２－オキソグルタル酸
依存性酵素を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は、１つ以上の
十文字ドメイン含有酵素を阻害する。ある特定の実施形態において、提供される化合物は
、１つ以上のＪＭＪＤ２タンパク質を阻害する。ある特定の実施形態において、提供され
る化合物は、ＧＡＳＣ１を阻害する。一部の実施形態において、提供される化合物は、Ｊ
ＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ－１、及び／またはＪＭＪＤ２Ｂのうちの１つ以
上を阻害する。提供される化合物は、そのようなヒストン脱メチル化酵素の阻害剤であり
、故にＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ－１、及び／またはＪＭＪＤ２Ｂのうち
の１つ以上の活性と関連付けられる１つ以上の障害を治療するために有用である。ある特
定の実施形態において、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に許容される組成
物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１
Ｂ、ＰＬＵ－１、及び／またはＪＭＪＤ２Ｂ媒介障害を治療するための方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「ＪＡＲＩＤ１Ａ媒介」障害または病態は、ＪＡＲＩＤ
１Ａまたはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病
態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＪＡＲＩＤ１Ａまたはその変異体
が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を
和らげることに関する。
本明細書で使用する場合、用語「ＪＡＲＩＤ１Ｂ媒介」障害または病態は、ＪＡＲＩＤ
１Ｂまたはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病
態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＪＡＲＩＤ１Ｂまたはその変異体
が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を
和らげることに関する。
本明細書で使用する場合、用語「ＰＬＵ－１媒介」障害または病態は、ＰＬＵ－１また
はその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を意味
する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＰＬＵ－１またはその変異体が役割を果た
すことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を和らげること
に関する。
本明細書で使用する場合、用語「ＪＭＪＤ２Ｂ媒介」障害または病態は、ＪＭＪＤ２Ｂ
またはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を
意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＪＭＪＤ２Ｂまたはその変異体が役割
を果たすことが知られている１つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を和らげ
ることに関する。
別の態様は、ＫＤＭ５の阻害のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。
式（Ｉ）の化合物はまた、Ｈ３Ｋ４（例えば、ＫＤＭ５基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）等の、ヒス
トンＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４のモノ、ジ、またはトリメチル化からのメチ
ルマークの除去を含む、ヒストンリジン残基上のメチルマークの除去を阻害し、それによ
りこれらのヒストンタンパク質のＤＮＡ及び／または他のタンパク質との相互作用を改変
し、ある特定の続いて起こる遺伝子またはタンパク質発現を改変するために使用され得る
。式（Ｉ）の化合物はまた、ＫＤＭ５を阻害し、薬物耐性細胞を低減させ、それにより薬
物抵抗性の癌等の薬物抵抗性疾患を治療または予防するために使用され得る。ある特定の
実施形態において、例えば化学療法の標的が変異してそのような化学療法に対する抵抗性
を付与する前に、式（Ｉ）の化合物を用いて抵抗性の形成を予防することで疾患を治療す
ることができる。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結合または阻害活性は、式（Ｉ）の
化合物を既知の放射性リガンドに結合されたＫＤＭ５酵素と共にインキュベートする競合
実験を実行することにより判定され得る。ＫＤＭ５またはその変異体の阻害剤としての式
（Ｉ）の化合物をアッセイするための詳細な条件は、下の実施例において示される。
ある特定の実施形態において、ＫＤＭ５活性の検出は、直接結合（非触媒性）または酵
素（触媒性）アッセイのいずれでもあり得るインビトロアッセイで達成される。そのよう
なアッセイにおいて使用される基質の形式としては、標的リジン残基を含むヒストン配列
のＮ末端からのいくつかの残基に対応する短縮合成ペプチド、単一組み換えヒストンポリ
ペプチド、組み換えヒストンタンパク質で再構成されたヒストン八量体、ならびに（再構
成された八量体及び特異的な組み換えＤＮＡ断片を用いて）再構成されたヌクレオソーム
が挙げられる。再構成されたヌクレオソームは、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレ
オソームであり得る。
別の態様は、患者におけるＫＤＭ５活性の阻害に対して応答性である疾患を治療または
予防する方法を含む。方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその塩を投与することを含む。
別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用
を含む。別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
を含む、薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられ
る疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学
的組成物の使用を含む。
別の態様は、ＫＤＭ５活性と関連付けられる疾患の治療のための薬物の製造における、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ５
活性と関連付けられる疾患の治療のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用を含む。
ある特定の実施形態において、疾患または病態は、過剰増殖疾患、癌、卒中、糖尿病、
肝腫大、循環器疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患
、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患
、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連付けら
れる病態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、伝染性疾患、細胞死と関連付けら
れる病態、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫病態
、ＣＮＳ障害、または骨髄増殖性障害である。
ある特定の実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発達した後に執行され得る。
他の実施形態において、治療は、症状の不在下において執行され得る。例えば、治療は、
症状の発症に先立って感受性の強い個体に執行され得る（例えば、症状の既往歴の観点か
ら、及び／または遺伝子のもしくは他の感受性因子の観点から）。治療はまた、例えば症
状の再発を予防または遅延するために、症状が解決された後も継続され得る。
別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、そのような治療を必要とする
例えばヒト等の哺乳動物に投与することによって、癌、薬物抵抗性の癌、または別の増殖
性障害を治療、改善、または予防するための方法を含む。ある特定の実施形態において、
治療される疾患は癌または薬物抵抗性の癌である。
本発明は更に、有効量の本発明による化合物を、哺乳動物、特にそのような治療を必要
とするヒトに投与することによって、癌または別の増殖性障害を治療、改善、または予防
するための方法に関する。本発明の一部の態様において、本発明の方法によって治療され
る疾患は癌であり得る。本明細書に記載される化合物及び方法を用いて治療され得る癌の
例としては、限定されるものではないが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒
色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病
、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌
、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞性白血
病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉
腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、アンドロゲン依存性
癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形
腫様横紋筋肉腫様腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆
道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、
脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫
、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸
癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ
腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫
瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫
、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽
腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グルカゴノーマ
、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、血管芽細胞腫、頭頸
部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリン
パ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、白血病、
ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リン
パ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細
胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、
悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、
縦隔胚細胞腫瘍、***髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細
胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋
組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌腫、神経線維腫症
、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起
神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、
パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞
腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、
原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、
咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リ
ヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫、精上皮腫、セルトリ
細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、軟
部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁
平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー症、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細
胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜
黒色腫、子宮癌、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクロ
グロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
一部の実施形態において、本発明は、良性増殖性障害の治療のための方法を提供する。
本発明による化合物で治療される良性増殖性障害の例としては、限定されるものではない
が、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜
腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体部腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽性脳腫
瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、結節性甲状腺腫、膵臓嚢胞腫瘍、血管腫、声帯結節、ポ
リープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、皮脂嚢胞、化膿性肉芽
腫、ならびに若年性ポリポーシス症候群が挙げられる。
別の実施形態は、上述の疾患において、タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、
細胞分化、及び／またはアポトーシスをインビボで調整するために有用な治療上の方法を
含み、この方法はそのような治療を必要とする患者に、薬理学的に活性であり、かつ治療
上有効である量の、式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上を投与することを含む。
別の実施形態は、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることによって、内因性または異
種プロモーター活性を調節するための方法を含む。
別の実施形態は、本明細書に記述されるような疾患、障害、疾病、及び／または病態の
、治療、及び／または予防、及び／または改善のために採用される薬学的組成物の生成の
ための、式Ｉの化合物またはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、ヒストン脱メチル化酵素の阻害に対して応答性または敏感である疾患
及び／または障害、特に例えば癌等の上述された疾患の、治療及び／または予防のために
採用される薬学的組成物の生成のための、式Ｉの化合物またはその塩の使用を含む。
本発明は更に、上述の病態、疾病、障害、または疾患のうちの１つに罹患する、例えば
ヒト等の対象の治療のための方法を提供する。方法は、治療有効量の、本発明による化合
物のうちの１つ以上を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含み、これら
の化合物は、１つ以上の２－オキソグルタル酸依存性酵素（例えば、十文字ドメイン含有
タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、例えばＧＡＳＣ１）を阻害して、ならびに一般的にはタ
ンパク質メチル化を調整して、様々な細胞効果、具体的には遺伝子発現の誘導もしくは抑
制、細胞増殖の停止、細胞分化の誘導、及び／またはアポトーシスの誘導を誘発すること
によって機能する。
本発明は更に、上述の疾患において、タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細
胞分化、及び／またはアポトーシスをインビボで調整するために有用な治療上の方法を提
供し、この方法はそのような治療を必要とする対象に、薬理学的に活性であり、かつ治療
上有効である量の、本発明による化合物のうちの１つ以上を投与することを含む。
本発明は更に、細胞を本発明による化合物と接触させることによって、内因性または異
種プロモーター活性を調節するための方法を提供する。
本発明は更に、本明細書に記述されるような疾患、障害、疾病、及び／または病態の、
治療、及び／または予防、及び／または改善のために採用される薬学的組成物の生成のた
めの、提供される化合物の使用に関する。
本発明は更に、ヒストン脱メチル化酵素の阻害に対して応答性または敏感である疾患及
び／または障害、特に例えば癌等の上述された疾患の、治療及び／または予防のために採
用される薬学的組成物の生成のための、提供される化合物の使用に関する。
提供される化合物または組成物は、癌または他の増殖性障害を治療するために、または
その重症度を和らげるために有効である、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与され
得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般的な状態、感染症の重症度、
特定の薬剤、その投与様式等に応じて、対象によって異なることになる。本発明の化合物
は、好ましくは、投与の簡便性及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。
表現「単位剤形」は、本明細書で使用する場合、治療される患者にとって適切な薬剤の物
理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の日々の総使用量
は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。
任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効投与レベルは、治療されている障害及
び障害の重症度、採用される特定の化合物の活性、採用される特定の組成物、患者の年齢
、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事、採用される特定の化合物の投与時間、投与
経路、及び排出速度、治療の持続期間、採用される特定の化合物と組み合わせて、または
同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知である同類の因子を含む、様々な
因子に依存することになる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、経口
的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、経膣的に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏
、または滴剤によって）、経口腔的に、口腔噴霧剤または点鼻薬等として、ヒト及び他の
動物に投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の
治療上の効果を獲得するために、１日で対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～約５０
ｍｇの、ある特定の実施形態においては約１ｍｇ～約２５ｍｇの投与レベルで経口的に、
または非経口的に１日に１回以上投与され得る。
一実施形態によると、本発明は、１つ以上のヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ド
メイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ
１Ｂ、ＰＬＵ－１、例えばＧＡＳＣ１）活性を生体試料中で阻害する方法に関し、この方
法は、提供される化合物、または該化合物を含む組成物と該生体試料を接触させるステッ
プを含む。
別の実施形態によると、本発明は、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含
有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、Ｐ
ＬＵ－１、例えばＧＡＳＣ１）またはその変異体の活性を生体試料中で阻害する方法に関
し、この方法は、提供される化合物、または該化合物を含む組成物と該生体試料を接触さ
せるステップを含む。
用語「生体試料」は、本明細書で使用する場合、限定されるものではないが、細胞培養
物またはその抽出物、哺乳動物から獲得される生検材料またはその抽出物、及び、血液、
唾液、尿、糞便、***、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生体試料における、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、
例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ－１、例え
ばＧＡＳＣ１）またはその変異体の活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的のために有
用である。そのような目的の例としては、限定されるものではないが、輸血、臓器移植、
生体試料の保存、及び生物学的アッセイが挙げられる。
別の実施形態によると、本発明は、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含
有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、Ｐ
ＬＵ－１、例えばＧＡＳＣ１）またはその変異体の活性を患者中で阻害する方法に関し、
この方法は、提供される化合物、または該化合物を含む組成物を該患者に投与するステッ
プを含む。ある特定の実施形態において、本発明は、治療と必要とする患者において、ヒ
ストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭ
ＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ－１、例えばＧＡＳＣ１）またはそ
の変異体によって媒介される障害を治療するための方法を提供し、この方法は、本発明に
よる化合物、またはその薬学的に許容される組成物を該患者に投与するステップを含む。
そのような障害は本明細書に詳細に記載される。
治療されるべき特定の病態または疾患に応じて、その病態を治療するために通常投与さ
れる追加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在してもよく、または投与計画の一部
として別個に投与されてもよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患または病態を治療
するために通常投与される追加的な治療剤は、「治療されている疾患または病態にとって
適切である」として既知である。
一部の実施形態において、追加的な治療剤はエピジェネティック薬物である。本明細書
で使用する場合、用語「エピジェネティック薬物」は、エピジェネティック制御因子を標
的とする治療剤を指す。エピジェネティック制御因子の例としては、既に記載されたヒス
トン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、ＪＭＪ
Ｄ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ－１、例えばＧＡＳＣ１）、ならびに
他のヒストン脱メチル化酵素、ヒストンリジンメチル転移酵素、ヒストンアルギニンメチ
ル転移酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチル化酵素、ヒストンメチル化酵
素、及びＤＮＡメチル転移酵素が挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としては
、限定されるものではないが、ボリノスタットが挙げられる。
化合物及び他の薬剤の同時投与
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、単独で、または治療のための他の薬剤と組み合わせ
て採用され得る。例えば、医薬複合製剤または投与計画の第２の薬剤は、互いに不利益に
影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的な活性を有し得る。化合物は
、単一の薬学的組成物で共に投与されてもよく、または別個に投与されてもよい。一実施
形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、増殖性疾患及び癌を治療する
ために、細胞傷害性薬剤と同時投与することができる。
用語「同時投与する」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩と、細胞傷害性薬剤及び放射
線治療を含む、１つまたは複数の更なる活性医薬成分との、同時投与、または別個の連続
的投与の任意の様式を指す。投与が同時ではない場合、化合物は互いに近接した時間で投
与される。更に、化合物が同一の剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば１つの化合
物が局所的に投与されてもよく、別の化合物が経口的に投与されてもよい。
それらの追加的な薬剤は、複数回投与計画の一部として、発明的化合物含有組成物と別
個に投与されてもよい。代替として、それらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物
と共に混合される、単一の剤形の一部であってもよい。複数回投与計画の一部として投与
される場合、２つの活性薬剤は、同時に、連続的に、または互いに通常５時間以内の期間
内に提示され得る。
本明細書で使用する場合、用語「複合」、「組み合わされた」、及び関連する用語は、
本発明による治療剤の同時または連続的投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治
療剤と同時に、または連続的に、別個の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与
され得る。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、追加的な治療剤、及び薬学的に許容さ
れる担体、補助剤、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
担体物質と組み合わされて単一剤形を生成し得る、（上に記載されるような追加的な治
療剤を含むそれらの組成物中の）発明的化合物、及び追加的な治療剤の両方の量は、治療
される宿主及び投与の特定の様式に応じて異なることになる。ある特定の実施形態におい
て、本発明の組成物は、１日で体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の用量の発明
を投与できるように製剤化される。
典型的に、治療されている疾患または病態に対する活性を有する任意の薬剤が、同時投
与され得る。そのような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編
者）によるＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌ
ｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに
おいて見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物及び疾患の、具体的な特性に
基づき、薬剤のどの組み合わせが有用であるか識別することが可能であろう。
一実施形態において、治療方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
、及び少なくとも１つの細胞傷害性薬剤の同時投与を含む。用語「細胞傷害性薬剤」は、
本明細書で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死または細胞
破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤としては、限定されるものではないが、放
射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１
８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素）、化
学療法剤、成長阻害薬剤、核酸分解酵素等の酵素及びその断片、ならびに細菌、真菌、植
物、または動物由来の低分子毒素または酵素的に活性な毒素等の、その断片及び／または
変異体を含む毒素が挙げられる。
例示的な細胞傷害性薬剤は、微小管阻害剤、プラチナ配位錯体、アルキル化剤、抗生物
質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモ
ン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生
阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進性薬剤、ＬＤＨ－Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤
、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代
謝阻害剤から選択することができる。
「化学療法剤」は、癌の治療において有用である化学的化合物を含む。化学療法剤の例
としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ
Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ
Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カ
ーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸脱水素酵素
Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅ
ｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レト
ロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬ
ＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（
登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、
Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シ
ロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（
登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミ
ブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ
Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａ
Ｇ１４７８、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のア
ルキル化剤、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のスルホ
ン酸アルキル、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ等のア
ジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリ
エチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチル
アメラミン、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（ト
ポテカン及びイリノテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（
そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシ
ン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、副腎皮質ステロイド（プレドニ
ゾン及びプレドニゾロンを含む）、酢酸シプロテロン、フィナステリド及びデュタステリ
ドを含む５α－還元酵素、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ
酸、モセチノスタットドラスタチン、アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合
成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチス
タチン、サルコジクチイン、スポンジスタチン、例えばクロラムブシル、クロマファジン
（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファ
ミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フ
ェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マス
タード、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチ
ン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）等のニトロソ尿素、例えばエンジ
イン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイ
シンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８
３－１８６）、ダイネミシンＡを含むダイネミシン、例えばクロドロネート等のビスホス
ホネート、エスペラミシン、ならびにネオカルジノスタチン発色団、及び関連する色素タ
ンパク質エンジイン抗生物質発色団）等の抗生物質、アクラノマイシン、アクチノマイシ
ン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カク
チノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィ
リン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノル
ビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣ
ＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ
－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エ
ピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマ
イトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、
ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグ
リン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、例
えばメトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の抗代謝物質、例えばデ
ノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体、
例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類
似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビ
ン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリ
ミジン類似体、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノー
ル、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン、例えばアミノグルテチミド、ミ
トタン、トリロスタン等の抗副腎剤、フロリン酸等の葉酸補液、アセグラトン、アルドホ
スファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブ
シル、ビスアントレン、エダトラキセート、デフォファミン、デメコルチン、ジアジクオ
ン、エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エ
トグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａ
ｉｎｉｎｅ）、例えばマイタンシン及びアンサマイトシン等のマイタンシノイド、ミトグ
アゾン、ミトキサントロン、モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）、ニトラエリン（
ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサント
ロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多
糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）
、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）、スピロゲルマニウム、
テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン、トリコ
テセン（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）、ウレタン、
ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポ
ブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテ
パ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ
（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子
製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａ
ｕｍｂｅｒｇ，ＩＩＩ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセ
タキセル、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標
）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、例えば
シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ－
１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登
録商標）ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン
、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、イバンドロネート、Ｃ
ＰＴ－１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（Ｄ
ＭＦＯ）、例えばレチノイン酸等のレチノイド、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容
される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商
標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキ
シフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１
１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィ
ン）を含む、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）等の、
腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、（ｉｉ）例え
ば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メ
ゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホ
ルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標
）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及
びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、
副腎におけるエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻
害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリ
ン等の抗アンドロゲン薬、ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢
酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメ
ステロン、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１
，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤
、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）例えばＰＫＣ－α、Ｒａｌｆ、及びＨ－Ｒａｓ等
の、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路
における遺伝子の発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧ
ＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム、（ｖｉｉｉ）例え
ばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩ
Ｄ（登録商標）等の遺伝子治療ワクチン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２
、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥ
ＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ等のワクチン、ならびに（ｉｘ）上のいずれかの薬学的に許
容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤はまた、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶ
ＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録
商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ
）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ
Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ
ｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシ
ツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガ
マイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の抗体も含む。本発明の化合
物と組み合わされる薬剤として治療的可能性を有する追加的なヒト化単クローン抗体とし
ては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピニューズマブ、ビバツズマブメ
ルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シド
フシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツ
ズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシ
ン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズ
マブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロ
ビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマ
ブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、
レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツ
ズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、テカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タ
リズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン
、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、
及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に修正された、
組み換え排他的ヒト配列完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ
－８７４／Ｊ６９５，Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これはＥＧＦＲに結合、または別様に
それと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止または低減する化合物を指し、代替
的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と呼ばれる。そのような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに
結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ５
７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５
０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲ
Ｌ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ
．を参照されたい）、及びその変異型、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５またはＣｅｔｕ
ｘｉｍａｂ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９
６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照されたい）、ＩＭＣ
－１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに
結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）、米国特許第５，８９１，９９６号に
記載されるようなＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体、ならびにＥＧＦＲに結合す
るヒト抗体、例えばＡＢＸ－ＥＧＦまたはＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（ＷＯ９８／５０４３
３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）、ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉ
ｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６
））、ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ－αの両
方と競合する、ＥＧＦＲを対象とするヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）、ヒト
ＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５
、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として既知であり、米国
第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体、ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ
Ｉｎｃ）、ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））が
挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤と複合してもよく、したがって、免疫複
合体を生成し得る（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｍ
ｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、小分子、例えば米国特許第５
，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，
６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２
６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９
６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０
，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，
４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４
５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，
４９８号、ならびに以下のＰＣＴ出願、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、
ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載される化合物等が挙げられる。
特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、
エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［
４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル
）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８
３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロ
アニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、Ａｓｔｒａ
Ｚｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ
）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フル
オロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－
ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐ
ＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［
２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）、（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフ
ェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン）、ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナ
ゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フ
ルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメ
チルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ａ
Ｇ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ
阻害剤、例えばラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ－
［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２
－メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミ
ン）が挙げられる。
化学療法剤はまた、前段落に述べたＥＧＦＲ標的化薬物、小分子ＨＥＲ２チロシンキナ
ーゼ阻害剤、例えばＴａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５等、ＣＰ－７２４，７１４
、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳ
Ｉ）、二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦ
Ｒの両方の過剰発現細胞を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）等、ラパ
チニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口
ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから
入手可能）、ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えばカネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ）、Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害する、ＩＳＩＳ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ－５１３２等
、非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）
、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、多標的化チロシンキナーゼ阻害剤
、例えばスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）、ＶＥＧ
Ｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４
、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）、ＭＡＰＫ細胞外調節キナ
ーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）、キナゾリン、例えば
ＰＤ１５３０３５、４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリミ
ドピリミジン、ピロロピリミジン、例えばＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣ
ＧＰ６２７０６、ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン、クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロア
ニリノ）フタルイミド）、ニトロチオフェン部分を含有するチロホスチン、ＰＤ－０１８
３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）、アンチセンス分子（例えばＨＥＲコード化核
酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）、トリホスチン
（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）、ＺＤ６４７４（Ａｓｔ
ｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）
、ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えばＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ａｆｆｉｎｉｔａｃ
（ＩＳＩＳ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（
登録商標））、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉ
ｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）、
Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＴ
Ｋ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃ
ｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、または以下
の特許公開、米国特許第５，８０４，３９６号、ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎ
ａｍｉｄ）、ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９
９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒ
ｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、ＷＯ
１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）、ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）、及
びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるようなものを含む
、「チロシンキナーゼ阻害剤」も含む。
化学療法剤はまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シ
クロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン
、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジ
マブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダル
ベポエチンα、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンα、エロチニブ、フィルグ
ラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα－２ａ、インターフ
ェロンα－２ｂ、レナリドマイド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン
、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペ
ガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム
、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモ
スチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ
、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容さ
れる塩も含む。
化学療法剤はまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバ
リン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、
モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンア
セトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキ
サメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチラート、ヒド
ロコルチゾン－１７－バレラート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン
、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチラート
、クロベタゾール－１７－プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フ
ルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデン、免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩ
Ｄ）、例えばフェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ－異性体型
（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、抗リウマチ薬
、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金
塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死
因子α（ＴＮＦα）遮断薬、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ
（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉ
ｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ－１）遮断薬、
例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えばアバタセプト（Ｏｒ
ｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ－６）遮断薬、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥ
ＭＥＲＡ（登録商標））、インターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断薬、例えばレブリキ
ズマブ、インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬、例えばロンタリズマブ、β７インテグリ
ン遮断薬、例えばｒｈｕＭＡｂ β７、ＩｇＥ経路遮断薬、例えば抗Ｍ１プライム、分泌
型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型へテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬、例えば抗リンホ
トキシンα（ＬＴａ）、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ
９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬ
ｕの放射性同位元素）、種々の治験薬、例えばチオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブ
チラート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、またはファルネシル転移酵素阻害剤（Ｌ－７３９７４
９、Ｌ－７４４８３２）、ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセ
タノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、
ベツリン酸、及びそれらの誘導体、オートファジー阻害剤、例えばクロロキン、δ－９－
テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））、β－ラ
パコン、ラパコール、コルヒチン、ベツリン酸、アセチルカンプトテシン、スコポレクチ
ン、及び９－アミノカンプトテシン）、ポドフィロトキシン、テガフール（ＵＦＴＯＲＡ
Ｌ（登録商標））、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））、ビスホスホネー
ト、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登
録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾ
レドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳ
ＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネー
ト（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）
）、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）、ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登
録商標）ワクチン、ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコ
キシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）、ＣＣＩ－７７９、チピファルニ
ブ（Ｒ１１５７７）、オラフェニブ、ＡＢＴ５１０、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばオブリメ
ルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））、ピキサントロン、ファルネシル
基転移酵素阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））
、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体、ならびに上記の
うちの２つ以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ、つまりシクロホスファミド、ドキソルビ
シン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語、及びＦＯＬＦＯＸ、つま
り５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わされたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商
標））による治療計画の略語が挙げられる。
化学療法剤はまた、鎮痛性、解熱性、及び抗炎症性の効果を伴う非ステロイド性抗炎症
性薬物を含む。ＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳ
ＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン
、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプ
ロキセン等、酢酸誘導体、例えばインドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェ
ナク等、エノール酸誘導体、例えばピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキ
シカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム等、フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸
、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等、ならびにＣＯＸ－２阻害剤、
例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ
、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ等が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、例えば関節リウ
マチ、骨関節炎、炎症性関節障害、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性
痛風、月経困難症、転移部骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織傷害による軽
度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛等の病態の症状緩和のために必要と
され得る。
ある特定の実施形態において、化学療法剤としては、限定されるものではないがとりわ
け、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロ
ウラシル、トポテカン、インターフェロン、プラチナ誘導体、タキサン（例えばパクリタ
キセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン）、アントラサイ
クリン、（例えばドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、シ
スプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイ
シンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポ
リン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えばクロラムブ
シル）、５－フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、及
びメシル酸イマチニブが挙げられる。他の実施形態において、本発明の化合物は、ベバシ
ズマブまたはパニツムマブ等の生物学的薬剤と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は
、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノー
ル、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ
、アザシチジン、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマ
イシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、
カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロフ
ァラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダ
ウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性
）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα
、エロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フ
ィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、
ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イ
ブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロン
α－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、
ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メ
ルファラン、メルカプトプリン、６－ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、
マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツ
モマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミド
ロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド
二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウ
ム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、
ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テ
モゾロミド、テニポシド、ＶＭ－２６、テストラクトン、チオグアニン、６－ＴＧ、チオ
テパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴ
ＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレル
ビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸のうちの１つ以上から選択される抗増殖剤ま
たは化学療法剤と組み合わせて投与される。
本発明の阻害剤がまた組み合わされ得る薬剤の他の例としては、限定されるものではな
いが、例えば塩酸ドネペジル及びリバスチグミン等のアルツハイマー病のための治療薬、
例えばＬ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブ
ロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）
、及びアマンタジン等のパーキンソン病のための治療薬、例えばβインターフェロン（例
えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー、及び
ミトキサントロン等の多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、例えばアルブテロー
ル、及びモンテルカストナトリウム等の喘息のための治療薬、例えばジプレキサ、リスパ
ダール、セロクエル、及びハロペリドール等の統合失調症を治療するための薬剤、例えば
コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ－１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミ
ド、及びスルファサラジン等の抗炎症剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマ
イシン、ミクロフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シク
ロホファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、及びスルファサラ
ジン等の免疫調節剤及び免疫抑制剤、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ
阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、及び抗パー
キンソン薬剤等の神経栄養因子、例えばβ－遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸薬、カ
ルシウムチャネル遮断剤、及びスタチン等の循環器疾患を治療するための薬剤、例えばコ
ルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤等の肝疾患を
治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、及び成長因子等の血液障
害を治療するための薬剤、ならびに例えばγグロブリン等の免疫不全障害を治療するため
の薬剤が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は
、単クローン抗体またはｓｉＲＮＡ治療と組み合わせて投与される。
加えて、化学療法剤は、薬学的に許容される塩、本明細書に記載されるような化学療法
剤のいずれかの酸または誘導体、ならびにそれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
追加的な治療剤を含むそれらの組成物において、その追加的な治療剤及び本発明の化合
物は、相乗的に作用し得る。故に、そのような組成物中の追加的な治療剤の量は、その治
療剤のみを活用する単剤療法において必要とされる量よりも少ないことになる。ある特定
の実施形態において、そのような組成物では、１日で体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０
００μｇの間の用量の追加的な治療剤を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加的な治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を
含む組成物において通常投与されるであろう量以下であることになる。ある特定の実施形
態において、本開示される組成物中の追加的な治療剤の量は、唯一の治療上活性である薬
剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲であるこ
とになる。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる、患者におけ
る薬物抵抗性の治療または予防を含む。例えば、患者における薬物抵抗性癌の治療または
予防方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは細胞傷害性薬剤と組み合わ
せて患者に投与することを含む。ある特定の実施形態において、個体は、細胞傷害性薬剤
（例えば、標的療法、化学療法、及び／または放射線療法）での治療について選択される
。ある特定の実施形態において、個体は、細胞傷害性薬剤による治療の前に、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む治療を開始する。ある特定
の実施形態において、個体は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び
細胞傷害性薬剤を含む治療を同時に受ける。。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容される塩は、癌感受性の期間を増加させ、かつ／または癌
抵抗性の発達を遅延させる。
特に、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）細胞傷害
性薬剤（例えば、標的療法、化学療法、及び／または放射線療法）を個体に投与すること
を含む、個体における癌を治療する方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態
において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤のそ
れぞれの量は、癌感受性の期間を増加させるため、及び／または癌療法剤に対する癌細胞
抵抗性の発達を遅延させるために有効である。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤のそれぞれの量は、癌療法
剤を含む癌治療の有効性を増加させるために有効である。例えば、ある特定の実施形態に
おいて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤のそれ
ぞれの量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を伴わずに（その不在下
で）有効量の癌療法剤を投与することを含む治療薬（例えば、療養治療の標準）（例えば
、療養治療の標準）と比較して、有効性を増加させるために有効である。ある特定の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び細胞傷害性薬剤
薬剤のそれぞれの量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を伴わずに（
その不在下で）有効量の細胞傷害性薬剤を投与することを含む治療薬（例えば、療養治療
の標準）と比較して、応答（例えば、完全奏効）を増加させるために有効である。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量
の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、個体における、細胞傷害性薬剤を含む癌
治療の有効性を増加させる方法もまた、本明細書に提供される。
癌治療が（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ
）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含み、この癌治療が、式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容される塩を伴わずに（その不在下で）有効量の細胞傷害性薬剤
を投与することを含む治療薬（例えば、療養治療の標準）と比較して増加した有効性を有
する、個体における癌を治療する方法が本明細書に提供される。
加えて、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ
）有効量の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、個体における、癌療法剤に抵抗
性をもつ癌の発達を遅延及び／または予防する方法が、本明細書に提供される。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量
の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、癌療法剤に対する抵抗性を発達させる増
加した見込みを有する、癌を有する個体を治療する方法が、本明細書に提供される。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量
の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、癌を有する個体における、癌療法剤に対
する感受性を増加させる方法が、本明細書に更に提供される。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量
の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、癌を有する個体における、癌療法剤感受
性の期間を延長する方法もまた、本明細書に提供される。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）有効量
の細胞傷害性薬剤を個体に投与することを含む、癌を有する個体における、細胞傷害性薬
剤に対する応答の持続期間を延長する方法が、本明細書に提供される。
医学療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が
、本明細書に提供される。
増殖性障害の予防または治療処置のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
される塩が、本明細書に提供される。
２－オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性を阻害するための、式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
ＧＡＳＣ１媒介障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され
る塩が、本明細書に提供される。
ＪＡＲＩＤファミリー酵素の活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に許容される塩が、本明細書に提供される。
ＪＡＲＩＤ媒介障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され
る塩が、本明細書に提供される。
細胞毒を含む癌治療の有効性を増加させるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容される塩が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体
を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提
供される。
癌を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書
に提供される。
癌治療の有効性を増加させるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される
塩が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に抵抗性をもつ癌の発達を遅延及び／または予防するための、式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に対する感受性を増加させるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に許容される塩が、本明細書に提供される。
癌療法剤感受性の期間を延長するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩が、本明細書に提供される。
癌治療に対する応答の持続期間を延長するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容される塩が、本明細書に提供される。
２－オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性を阻害するために有用である
薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本
明細書に提供される。
ＧＡＳＣ１媒介障害を治療するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化
合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
ＪＡＲＩＤファミリー酵素の活性を阻害するために有用である薬物を調製するための、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
ＪＡＲＩＤ媒介障害を治療するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化
合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
細胞毒を含む癌治療の有効性を増加させるために有用である薬物を調製するための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体
を治療するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
癌を治療するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
癌治療の有効性を増加させるために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に抵抗性をもつ癌の発達を遅延及び／または予防するために有用である
薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本
明細書に提供される。
細胞傷害性薬剤に対する感受性を増加させるために有用である薬物を調製するための、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
癌療法剤感受性の期間を延長するために有用である薬物を調製するための、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
癌治療に対する応答の持続期間を延長するために有用である薬物を調製するための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に提供される。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤は標的療法である。
ある特定の実施形態において、標的療法は、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦ阻害剤、及
び／またはＰＩ３Ｋ阻害剤のうちの１つ以上である。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、標的療法はＥＧＦＲアンタゴニスト
である。いずれの方法でもある特定の実施形態においては、ＥＧＦＲアンタゴニストは、
Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）－４－キナゾリ
ンアミン、及び／またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態において
、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メト
キシエトキシ）－４－キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態において、ＥＧＦＲ
アンタゴニストは、Ｎ－（４－（３－フルオロベンジルオキシ）－３－クロロフェニル）
－６－（５－（（２－（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン－２－イル）
キナゾリン－４－アミン，ジ４－メチルベンゼンスルホナート、またはその薬学的に許容
される塩（例えば、ラパチニブ）である
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、標的療法はＲＡＦ阻害剤である。あ
る特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤はＢＲＡＦ阻害剤である。ある特定の実施形態
において、ＲＡＦ阻害剤はＣＲＡＦ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＢＲＡ
Ｆ阻害剤はベムラフェニブである。ある特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤は、３－
（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ
－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、またはその
薬学的に許容される塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ＃８７８７３９－０６－１））であ
る。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、標的療法はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤は化学療法である。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、化学療法はタキサンである。ある特定
の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態において、
タキサンはドセタキセルである。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤はプラチナ製剤であ
る。ある特定の実施形態において、プラチナ製剤はカルボプラチンである。ある特定の実
施形態において、プラチナ製剤はシスプラチンである。いずれの方法でもある特定の実施
形態においては、細胞傷害性薬剤はタキサン及びプラチナ製剤である。ある特定の実施形
態において、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態において、タキサン
はドセタキセルである。ある特定の実施形態において、プラチナ製剤はカルボプラチンで
ある。ある特定の実施形態において、プラチナ製剤はシスプラチンである。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤はビンカアルキロイ
ドである。ある特定の実施形態において、ビンカアルキロイドはビノレルビンである。い
ずれの方法でもある特定の実施形態においては、化学療法はヌクレオシド類似体である。
ある特定の実施形態において、ヌクレオシド類似体はゲムシタビンである。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、細胞傷害性薬剤は放射線療法である
。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容される塩は、細胞傷害性薬剤（例えば、標的療法、化学療法、及び／または放射線
療法）と同時に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容される塩は、細胞傷害性薬剤（例えば、標的療法、化学療法、及び／または
放射線療法）の前に、かつ／またはそれと同時に投与される。
いずれの方法でもある特定の実施形態においては、癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直
腸癌、及び／または黒色腫である。ある特定の実施形態において、癌は肺である。ある特
定の実施形態において、肺癌はＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態において、癌は乳
癌である。ある特定の実施形態において、癌は黒色腫である。
本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、補綴、人工弁、人工血管、ステント、
及びカテーテル等の埋め込み型の医療機器をコーティングするための組成物中に組み込ま
れ得る。例えば、脈管ステントは、再狭窄（手術後に血管壁が再び狭小化すること）を克
服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型の装置を使
用する患者は、血餅形成または血小板活性化のリスクを負う。これらの望まれない効果は
、ヒストン脱メチル化酵素（例えば十文字ドメイン含有タンパク質、例えばＪＭＪＤ２、
ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＰＬＵ－１、例えばＧＡＳＣ１）の阻
害剤を含む薬学的に許容される組成物で装置を前もってコーティングすることによって予
防または軽減され得る。本発明の化合物でコーティングされる埋め込み型の装置は、本発
明の別の実施形態である。
例証
下の実施例に表されるように、ある特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の
一般的な手順に従って調製される。一般的な方法が本発明のある特定の化合物の合成を描
写するが、以下の一般的な方法及び当業者に既知の他の方法が、本明細書に記載されるよ
うな全ての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラス及び種に対して適用
可能であることが理解されるであろう。
スキーム１～４に例証される一般合成法、及びＬＣＭＳ法Ａ～ＬＣＭＳ法Ｆとして特定
される一般的なＬＣＭＳ単離手順を、下に詳述されるような実施例１～４３２の化合物を
調製するために使用した。
一般合成法
Figure 0007014765000083
化合物６及び７の一般的な合成がスキーム１において図示される。５－アミノ－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－カルボニトリル（１）を、ＮａＯＥｔを塩基として用いて、還流するＥｔ
ＯＨ中でマロン酸アルキルと共に濃縮して、中間体３を生成する。これに続くオキシ塩化
リンとの反応が二塩化中間体４をもたらし、これを水酸化ナトリウムを用いて選択的に加
水分解して、一般的な塩化物中間体５を産生した。続くボロン酸またはボロン酸エステル
とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングは、結果として化合物６をもたらし、これは更にハ
ロゲン化物Ｒ３ＸによってＮ－アルキル化されて、化合物７を産生し得る。
Figure 0007014765000084
化合物６の代替的な合成（方法Ｂ）が、スキーム２に概説される。５－アミノ－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－カルボニトリル（１）を、酢酸または四塩化チタンの存在下でケトエステ
ル８と共に濃縮して、化合物６を産生した。
Figure 0007014765000085
化合物６の代替的な合成（方法Ｃ）が、スキーム３に示される。化合物９を、ＤＭＦ中で
Ｎ－ハロゲンスクシンアミドで処理して、ハロゲン化物１０を生成した。続くボロン酸ま
たはボロン酸エステルとの化合物１０のＳｕｚｕｋｉカップリングもまた、化合物６を提
供した。
Figure 0007014765000086
Ｐｄ触媒条件下で、塩化物５はまた、アミンと結合して化合物１１を生成し得る。化合物
５の塩化物は更に、ＴＭＳＢｒの存在下で、臭化物１２に変換され得る。続く臭化物１２
のアルコールとのカップリング反応は、化合物１３を提供した。
一般的なＬＣＭＳ手順
ＬＣＭＳ法Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０－８０ ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分間）
実験を、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８．３ｕｍ、３０×２．１ｍｍ、及び１．２ｍＬ／分の流
量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ＭＳＤ質量分析計
を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒
Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルで
あった。泳動に傾きを与え、１０％Ａ及び９０％Ｂで開始し、０．９分間の間に２０％Ａ
及び８０％Ｂに向かい、次いで０．６分間、２０％Ａ及び８０％Ｂで保持した。総泳動時
間は２分間であった。
ＬＣＭＳ法Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ ０－３０ ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分間）
実験を、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８．３ｕｍ、３０×２．１ｍｍ、及び１．２ｍＬ／分の流
量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ＭＳＤ質量分析計
を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒
Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルで
あった。泳動に傾きを与え、１００％Ａで開始し、０．９分間の間に３０％Ａ及び７０％
Ｂに向かい、次いで０．６分間、３０％Ａ及び７０％Ｂで保持した。総泳動時間は２分間
であった。
ＬＣＭＳ法Ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ ０－６０ ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分間）
実験を、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８．３ｕｍ、３０×２．１ｍｍ、及び１．２ｍＬ／分の流
量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ＭＳＤ質量分析計
を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒
Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルで
あった。泳動に傾きを与え、１００％Ａで開始し、０．９分間の間に４０％Ａ及び６０％
Ｂに向かい、次いで０．６分間、４０％Ａ及び６０％Ｂで保持した。総泳動時間は２分間
であった。
ＬＣＭＳ法Ｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ ３０－９０ ＡＢ、ＥＬＳＤ、２分間）
実験を、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８．３ｕｍ、３０×２．１ｍｍ、及び１．２ｍＬ／分の流
量を用いるイオン源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ＭＳＤ質量分析計
を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ上で実行した。溶媒
Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルで
あった。泳動に傾きを与え、３０％Ａ及び７０％Ｂで開始し、０．９分間の間に１０％Ａ
及び９０％Ｂに向かい、次いで０．６分間、１０％Ａ及び９０％Ｂで保持した。総泳動時
間は２分間であった。
ＬＣＭＳ法Ｅ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ５－９５ ＡＢ、ＥＬＳＤ、１．５分間）
実験を、Ｍｅｒｋ ＲＰ－１８ｅ ２×２５ｍｍカラム、及び１．５ｍＬ／分の流量を用
いるイオン源としてＥＳＩを用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０１０ＥＶ ＭＳＤ質量分析
計を伴う（ＰＤＡ検出器を伴う）ＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣ上で実行した。溶
媒Ａは０．０３８％ＴＦＡ含有水であり、溶媒Ｂは０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリル
であった。泳動に傾きを与え、９５％Ａ及び５％Ｂで開始し、次の０．７分間の間に５％
Ａ及び９５％Ｂに向かわせた。この溶媒の比を０．４分間維持し、その後次の０．４分間
の間に９５％Ａ及び５％Ｂに戻した。総泳動時間は１．５分間であった。
ＬＣＭＳ法Ｆ（Ａｇｉｌｅｎｔ ５－９５ ＡＢ、ＥＬＳＤ、１０分間）
実験を、２５４ｎｍで監視するＵＶ検出器を伴うＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２００
システム、及びＥＳＩ＋イオン化モードで９０～１３００ａｍｕを走査する質量分析に連
結される、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０四重極ＬＣ／ＭＳシステム上で実行した。このシス
テムは、２５℃及び０．４ｍＬ／分の流量に維持される、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８
（１．８ｕｍ ３０×２．１ｍｍ）カラムを使用する。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡ含有水
であり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリルであった。泳動に傾きを与え、最
初の０．３分間は９５％Ａ及び５％Ｂで開始し、次の６．５分間の間に５％Ａ及び９５％
Ｂに向かわせた。この溶媒の比を１．５分間維持し、その後次の０．１分間の間に９５％
Ａ及び５％Ｂに戻した。総泳動時間は１０分間であった。
実施例
実施例１（方法Ａ）
ステップ１
Figure 0007014765000087
６－イソプロピル－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５
－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ナトリウム（９．０ｇ、３９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に緩徐に添加し、混
合物をナトリウムが完全に消費されるまで、２６℃で１．５時間攪拌した。結果として生
じたＮａＯＥｔ溶液に、５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２０ｇ、
１８５ｍｍｏｌ）、続いて２－イソプロピルマロン酸ジエチル（３７．５ｇ、１８５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し
、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって収集し、水中に溶解させた
。溶液を濃縮ＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化して、灰白色の沈殿物を産生し、これを濾過及
び減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体（３０ｇ、収率７４％）として産生した
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），３．２３
（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000088
５，７－ジクロロ－６－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニ
トリル
６－イソプロピル－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５
－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（３０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、５回に分けてＰ
ＯＣｌ３（１００ｍＬ）に添加し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（１７ｇ、１３７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間攪拌した。室温に冷却し
た後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽
出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮
した。粗残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：５）から再結晶化して、所望の生成物を白
色固体（２５ｇ、収率７１％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝
１．１２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
ステップ３
Figure 0007014765000089
５－クロロ－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］
ピリミジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－６－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］
ピリミジン－３－カルボニトリル（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶
液（１００ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を２６℃で１６時間攪拌し、反応を完了させ
た。１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５
００ｍＬで３回）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発装置で
濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）から再結晶化して、所望の生成物を
白色固体（６．８ｇ、収率７３％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），１．３０（
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒ
Ｔ＝１．１１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例２
Figure 0007014765000090
５－クロロ－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミ
ジン－３－カルボニトリル
実施例１に示されるものと類似の手順で、５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニ
トリル及び２－エチルマロン酸ジエチルから３６％の収率で表題の化合物を調製した。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｑ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例３
Figure 0007014765000091
５－（フラン－３－イル）－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ
［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
５－クロロ－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］
ピリミジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、フラン－３－イ
ルボロン酸（１０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、１．６９
ｍｍｏｌ）の、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５：１、３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ
ｌ２（７０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１１０℃で３０
分間、マイクロ波で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨに
よる溶出で精製して粗生成物を生成し、これを更に分取ＨＰＬＣによって精製して所望の
生成物を白色固体（４０ｍｇ、収率１８％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９（
ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，
１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９．
１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．９５ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例４
Figure 0007014765000092
５－（フラン－３－イル）－６－イソプロピル－４－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒ
ドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（フラン－３－イル）－６－イソプロピル－７－オキソ－４，
７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（３２０ｍｇ、１
．１９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ
（０．１２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、混合物をＥ
ｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、２つの層を分離させた。水
層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製
して所望の生成物を白色固体（１５ｍｇ、収率４％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．
９８（ｓ，１Ｈ），６，７１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．６０
（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２
８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例５
Figure 0007014765000093
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，７－ジヒド
ロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
５－クロロ－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミ
ジン－３－カルボニトリル（１０ｇ、４２．２６ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０．６
６ｍｇ、５４．９３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（８．９６ｇ、８４．５１ｍｍｏｌ）
の、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１、１５０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２（３．１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間
加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる溶出で精製して
所望の生成物を褐色固体（７．０ｇ、収率６２％）として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４２（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ），８
．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１
Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９．
２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例６
Figure 0007014765000094
５－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプロピ
ル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニト
リル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１０
０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、及び（ブロモメチル）シクロプロパン（５０ｍｇ、０．
３７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣに
よって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率１７％）を灰白色固体として産生した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，
１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３
．０３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），
０．６８－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．７３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｅ）。
実施例７
ステップ１
Figure 0007014765000095
４－ブロモ－１－（プロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（６．１８ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）及び２，
２’－ビピリジン（５．３１ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間７０℃で加熱
した。次いで、この混合物を、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（
５ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（プロプ－１－エン－２－イル）ホウ酸カリ
ウム（１０．０７ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（７．２１ｇ、６８．０
４ｍｍｏｌ）の懸濁液に移した。混合物を７０℃で８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ及び１
ＮのＨＣｌの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を産生し、これ
をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝２００／１）
によって精製して、所望の生成物（４．０ｇ、収率６６％）を無色の油として生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，
１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ
，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000096
４－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（２．３８ｍＬ、３２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中
Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＥＴ２Ｚｎ（１Ｍのトルエン溶液、３２ｍｍｏ
ｌ）に滴加した。２０分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（８．５ｇ、３２．０８
ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、更に２０分間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－
ブロモ－１－（プロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの溶液を添加し、氷浴
を取り除いた。室温で２４時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、
ＤＣＭによって抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝１００／１）によって精製して、所望の生成物（４
９０ｍｇ、収率１５％）を黄色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）
１．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３
Figure 0007014765000097
１－（１－メチルシクロプロピル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２
－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピ
ラゾール（６５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、４，４，４’４’５，５，５’５’－オク
タメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８２０ｍｇ、３．２３ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＯＯ
Ｋ（７９２ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で５時間、１００℃で加熱した。
室温に冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって、ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して所望の生
成物（１６０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１
２Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４
Figure 0007014765000098
６－イソプロピル－５－（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－
イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボ
ニトリル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２／１、３ｍＬ）中の５－クロロ－６－イソプロピル－７－オキソ－４
，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）、１－（１－メチルシクロプロピル）－４－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５１ｍｇ
、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、
窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物をマイクロ波条件下で３０分間、１１０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合
物を蒸発させ、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって、ヘキサン中の５０～１００％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して粗生成
物を生成し、これを更にｒｐＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０
ｕｍ、３５～６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して所望の生成物（６２ｍｇ、収率
３０％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７１（
ｓ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，
２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．１８ｍｉｎ（
ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例８
ステップ１
Figure 0007014765000099
４－ブロモ－５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１
Ｈ－ピラゾール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチ
ル）－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＬＤＡ（Ｔ
ＨＦ中１８．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を－７８℃で滴加した。－７８℃で３０
分間攪拌した後、反応混合物を－１００℃まで冷却し、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルス
ルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１１．３７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＴＨ
Ｆ中に溶解）を反応混合物に滴加し、反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。反応を、
飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で停止させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を
生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン
中の０～２％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－１－（（２
－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを無色の油（４６０ｍｇ
、収率９％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000100
５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－
２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（４６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ
ＰｒＭｇＢｒ（ＴＨＦ中４．６７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で添加し、室温
で１時間攪拌して反応させた。次いで、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－
１，３，２－ジオキサボロラン（９８５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室
温で２時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で停止させ、メチルｔｅｒｔ
－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって、ヘキサン中の０～３％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の生成物
（３６０ｍｇ、収率６８％）を無色の油として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．
６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
Figure 0007014765000101
５－（５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル）－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１
，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）中の５－クロロ－６－イソプロピル－７－オキソ－４
，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１４４ｍｇ、
０．６１ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２
－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
）－１Ｈ－ピラゾール（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１６１ｍ
ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、
０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下で３０分間、１１０℃
で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨによる溶出で精製して
所望の生成物（２２０ｍｇ粗製）を褐色固体として提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７
．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
Figure 0007014765000102
５－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプロピル－７－オキソ－
４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エト
キシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプロピル－７－オキソ－４，
７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（２２０ｍｇ粗製
）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混
合物を濃縮し、残渣をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に再溶解させた。反応混合物を
室温で１６時間攪拌し、濃縮して粗生成物（１５０ｍｇ）を精製し、これを次のステップ
で直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
Figure 0007014765000103
５－（３－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプロ
ピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニ
トリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプ
ロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボ
ニトリル（１５０ｍｇ粗製、０．５３ｍｍｏｌ）、及び２－ヨードプロパン（７１ｍｇ、
０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ｒｐＨＰＬＣ（Ｇｅｍ
ｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、３３～６３％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によっ
て精製して表題の化合物（２５ｍｇ、収率１８％）を白色固体として生成した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１
Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．７３（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７７（
ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．２３ｍｉｎ
（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例９
Figure 0007014765000104
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－
カルボニトリル
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，７－ジヒド
ロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ）、及び２－フェニルプロパン－２－オール（２ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（４１μ
ｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をマイクロ波照射下で２０分間、１００℃で加
熱した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で
抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｒｐＨ
ＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、５０～８０％ＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏ）によって精製して所望の生成物（１４０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として生
成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ），
８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．
３１（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１
．１２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例１０
Figure 0007014765000105
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリ
ル
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－
イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（２
００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３－ヨードピリジン（３０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）
、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）
、及びＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１６時間、１２
０℃で加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をｒｐＨＰＬＣ（Ａ
ＳＢ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ、４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の
生成物をそのＨＣｌ塩（２５ｍｇ、収率１０％）として、白色固体として生成した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ
，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０８
ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１１
Figure 0007014765000106
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリ
ル
実施例１０に示されるものと類似の手順で、４－ヨードピリジンから１０％の収率でこの
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３６（ｓ
，１Ｈ），９．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４５－８．４３（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｓ
，１Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．９５ｍｉｎ（ＬＣＭ
Ｓ法Ｃ）。
実施例１２
Figure 0007014765000107
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリ
ル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（２０
０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中
の６０％分散体、９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間攪拌
した後、２－フルオロピリジン（１０９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し
た。添加後、結果として生じた混合物を７０℃で５時間加熱した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ（２０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を、無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｒｐＨＰＬＣ（ＡＳＢ Ｃ１８
１５０×２５ｍｍ、４０～７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して所望の生成物（３
５ｍｇ、収率１４％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４
．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０２
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９４
（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．２４ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１３
ステップ１
Figure 0007014765000108
２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、及び２－ブロ
モ－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．５９ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で
１６時間攪拌した。混合物を濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）と
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を産生し、これをシリカゲル上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃによる溶
出で精製して、所望の生成物（７．０ｇ、収率８１％）を白色固体として生成した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ
），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000109
２－（４－（３－シアノ－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロ
パン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－クロロ－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］
ピリミジン－３－カルボニトリル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－（４
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）
、及びＮａ２ＣＯ３（８９０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２／１、３０
ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０７ｍｇ、０．０４２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反
応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
、ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨによる溶出で精製して粗生成物を提供し、これをＴＢＭＥ
／ＭｅＯＨ（５／１、２０ｍＬ）から再結晶化して、所望の生成物（７６０ｍｇ、収率４
４％）を褐色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７７
（Ｓ，１Ｈ），２．９９－２．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ
，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３
Figure 0007014765000110
２－（４－（３－シアノ－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロ
パン酸
ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（４－（３－シアノ－６－イソプロピル－７－
オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２２ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を蒸発させて粗生成物を褐色固体
として生成し、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ １３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，
１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ
），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４
Figure 0007014765000111
２－（４－（３－シアノ－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，２－ジメチ
ルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（３－シアノ－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７
－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２－メチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び塩酸メタンアミン
（３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６
時間攪拌した。反応混合物をｒｐＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×
１０ｕｍ、６～３６％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して所望の生成物（２８ｍｇ、収
率３２％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ １３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．
７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，
１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒ
Ｔ＝１．０８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１４
ステップ１
Figure 0007014765000112
－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、及
びＣｓ２ＣＯ３（２５．２ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の攪拌される溶液に、２－ヨードプロ
パン（５．２６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で１６時間攪拌
した。Ｃｓ２ＣＯ３を濾過により除去した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄した（２０ｍＬで６回）。有機物をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（５．２ｇ、収率８５％）を無色の油とし
て生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７
．４７（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000113
ロ－４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、
８．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃に冷却した。－７８℃で溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中
８．４７ｍＬ、１６．９４ｍｍｏｌ、２Ｍ）を滴加し、次いで－７８℃で３０分間攪拌し
た。反応混合物を－１００℃まで冷却し、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベ
ンゼンスルホンアミド（１０．７ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解）
を反応混合物に滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５
０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標的物質を生成し、こ
れをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０～２
％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の粗生成物を無色の油として産生した。
ステップ３
Figure 0007014765000114
５－フルオロ－１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール
（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのｉＰｒＭｇＢｒ（４．７ｍ
Ｌ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間攪拌して反応させた。次いで、２－メトキ
シ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１ｇ、６．３２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を１０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添
加して反応を停止させた。次いで、有機溶媒を真空中で除去した。残存する水層をＤＣＭ
で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
濃縮して粗標的物質を生成し、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって、ヘキサン中の０～３％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して、所望の粗生成物を
無色の油として産生した。
ステップ４
Figure 0007014765000115
５－（５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプロ
ピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニ
トリル
実施例３に示されるものと類似の手順で、６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１Ｈ－
ピラゾール－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カ
ルボニトリル、及び５－フルオロ－１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールから１４％の収率
で表題の化合物を灰白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．
５５（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９
．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１５及び１６
Figure 0007014765000116
５－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－イソプロピ
ル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニト
リル、及び５－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－
イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－
カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イ
ル）－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（０．２２４ｍｍ
ｏｌ、６０ｍｇ）、（ヨードメチル）シクロプロパン（０．６７１ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ
）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．６７１ｍｍｏｌ、２１９ｍｇ）の混合物を、室温で７時間攪
拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白
色固体として産生した。
第１の溶出ピーク：５－［２－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－３－イル］－６
－イソプロピル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニ
トリル、５．６ｍｇ、収率７．８％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．６３（
ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．
４７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．０９（ｍ，
８Ｈ），０．５１－０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．５２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）
。
第２の溶出ピーク：５－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－３－イル］－６
－イソプロピル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニ
トリル、１１．６ｍｇ、収率１６．１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．２
１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３
（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３８（ｍ，２Ｈ
）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．８３ｍｉｎ（Ｌ
ＣＭＳ法Ｆ）。
実施例１７
ステップ１
Figure 0007014765000117
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４（３Ｈ）－オン（２．０ｇ、
１６．９２ｍｍｏｌ）の反応混合物に、ＮａＢＨ４（１．９５ｇ、５１．６４ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）
で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の粗生成物を無色の油として生成した。
ステップ２
Figure 0007014765000118
メタンスルホン酸テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール（２．０ｇ、１６
．９２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３．４２ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）の反応混合物に、
ＭｓＣｌ（２．９１ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で
２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０
ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の粗
生成物を白色固体として生成した。
ステップ３
Figure 0007014765000119
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミ
ジン－３－カルボニトリル
実施例６に示されるものと類似の手順で、１２％の収率で表題の化合物を灰白色固体とし
て調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ．，１Ｈ），
７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．
１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７１（
ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．
３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］
＋，ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例１８
Figure 0007014765000120
５－（１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－
ピラゾール－４－イル）－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１－（テトラヒドロ－２
Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（６５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の
溶液に、水（６ｍＬ）中のオキソン（２７１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で
滴加し、反応混合物を１０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取
ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２９％）を灰白色固体として
産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ．，１Ｈ），８
．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．３
９－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ
，２Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．８５ｍｉｎ（ＬＣＭ
Ｓ法Ｃ）。
実施例１９
ステップ１
Figure 0007014765000121
６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリジン－２，６－ジイルジメタノール（１ｇ、７．１９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（２．５ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１１９ｍｇ、０．
７２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた組成物を－２０℃に冷却し、ＤＣＭ（１
０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１．５１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られ
た混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、所望の生成物（
８００ｍｇ、収率４０％）を白色固体として生成した。
ステップ２
Figure 0007014765000122
４－メチルベンゼンスルホン酸（６－ホルミルピリジン－２－イル）メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸（６－（ヒドロキシメチル）ピリ
ジン－２－イル）メチル（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２．３
７ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２４時間攪
拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで濃縮して、所望の粗生成物（５
００ｍｇ、収率６３％）を白色固体として生成した。
ステップ３
Figure 0007014765000123
４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｅ）－（６－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）
ピリジン－２－イル）メチル
トルエン（２０ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸（６－ホルミルピリジン－２－
イル）メチル（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（トリフェニルホスホラ
ニリデン）プロパン－２－オン（５２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。結果とし
て得られた混合物をＮ２下で１６時間、１１０℃で攪拌し、反応混合物を濃縮し、シリカ
ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精
製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率７１％）を白色固体として生成した。
ステップ４
Figure 0007014765000124
（Ｅ）－６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１－（（６－（３－オキソブタ－１－
エン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，
７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－イソプロピル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１０
０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｅ）－（６－（３
－オキソブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル（９９ｍｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ）、ＫＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、０．９
ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ
によって精製して、所望の生成物（２９ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として産生した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．３６
（２ｓ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．５９（
ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２
．９９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｅ
）。
実施例２０（方法Ｂ）
Figure 0007014765000125
６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カ
ルボニトリル
酢酸（８ｍＬ）中の２－ホルミルブタン酸メチル（３．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、及び
５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を８０
℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（
２０ｍＬ）で粉砕して、所望の生成物（１．４ｇ、収率６３％）を白色固体として生成し
た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３６（ｓ，１Ｈ），８．
３７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），２．４２－２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８９
．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．８６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｃ）。
実施例２１
ステップ１
Figure 0007014765000126
２－ホルミル－３，３－ジメチルブタン酸エチル
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）マロン酸ジエチル（５００ｍｇ、２
．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下－７８℃で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１．
０Ｍ、４．６２ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた混合物を－７
８℃で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物を反応停止させ
た。冷浴を取り除いた。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）、及びＤ，Ｌ－酒石酸（５
６０ｍｇ）を順次添加し、混合物を激しく攪拌しながら室温まで温めた。次いで、二相混
合物をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有
機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、こ
れを更なる精製無しに次のステップのために使用した。
ステップ２
Figure 0007014765000127
６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ミジン－３－カルボニトリル
酢酸（３．０ｍＬ）中の２－ホルミル－３，３－ジメチルブタン酸エチル（２．０ｇ粗製
、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（
７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で１６時間
加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、続いてトルエンによって酢酸残渣の共沸
除去を行った（１０ｍＬで２回）。結果として生じた残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエー
テルで洗浄して（１０ｍＬで２回）、所望の生成物（６０ｍｇ、２つのステップを経て収
率１２％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例２２
Figure 0007014765000128
６－イソプロピル－７－オキソ－５－フェニル－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ
］ピリミジン－３－カルボニトリル
２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－ベンゾイル－３－メチルブタン酸エチ
ル（３２５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール
－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（０．
１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２０分間攪拌し、次いで８０℃で
１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。
反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブライン（２０
ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲ
ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡ
ｃによる溶出で精製して、所望の生成物（１０７ｍｇ、収率４２％）を褐色固体として産
生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．
４１（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．５２（ｍ，２Ｈ）
，２．６３－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）
。
実施例２３
ステップ１
Figure 0007014765000129
３－オキソ－５－フェニルペンタン酸エチル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３－オキソブタン酸エチル（８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮａＨ（油中の６０％懸濁液、３ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、次
いで３０分間攪拌した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２９．６ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を、
シリンジを介して添加した。－２５℃に冷却後、（ブロモメチル）ベンゼン（１１ｇ、６
４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を飽和水
性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ）。有
機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を産生し、これをシリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０～３％ＥｔＯ
Ａｃによる溶出で精製して、所望の生成物（９．７ｇ、収率７２％）を黄色の油として生
成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｍδ ７．２５－７．２９（ｍ，２
Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．
４１（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．９４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000130
２－イソプロピル－３－オキソ－５－フェニルペンタン酸エチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－オキソ－５－フェニルペンタン酸エチル（３ｇ、１３．６２
ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（２．３２ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３
（３．７６ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）の混合物をオートクレーブ中に配置し、８０℃で１
６時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって、ヘキサン中の０～２％ＥｔＯＡｃによる溶出で精製して所望の
生成物（４００ｍｇ、収率１１％）を無色の液体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－３．１９（ｍ，４Ｈ
），２．４０－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．０．９
３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．２７ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
ステップ３
Figure 0007014765000131
６－イソプロピル－７－オキソ－５－フェネチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－
ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
トルエン（７ｍＬ）中の２－イソプロピル－３－オキソ－５－フェニルペンタン酸エチル
（７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及び３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニ
トリル（４３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏ
ｌ）を、シリンジを介してＮ２雰囲気下で添加し、次いで８０℃で１６時間加熱した。混
合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０
ｍＬで２回）。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（
１５ｍｇ、収率２％）を白色固体として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ１Ｈ
），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．９０（ｍ，４Ｈ），１．２
５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．２［Ｍ＋Ｈ］
＋，ＲＴ＝１．１１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ａ）。
実施例２４
ステップ１
Figure 0007014765000132
ル）－３－オキソプロパン酸エチル
無水トルエン（１００ｍＬ）中の炭酸ジエチル（１２．０ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、３．２５ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気
下０℃で少量ずつ添加した。０℃で５分間攪拌した後、混合物を室温まで温め、１－（３
－ヨードフェニル）エタノン（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加
した。結果として得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応を０℃に冷却し、
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（
１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって
精製して、所望の生成物を赤色の油（４．０ｇ、収率６２％）として産生した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１
Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ
＝０．９３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｅ）。
ステップ２
Figure 0007014765000133
２－（３－ヨードベンゾイル）ブタン酸エチル
バイアル中の、アセトン（２０ｍＬ）中の３－（３－ヨードフェニル）－３－オキソプロ
パン酸エチル（２．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５
．１６ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（９８１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。
バイアルを密封し、７０℃で１日間加熱した。反応を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃
縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ
／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物を黄色の油（１．６ｇ、収率７３％）として産
生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９
４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－
７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０６ｍｉｎ
（ＬＣＭＳ法Ｅ）。
ステップ３
Figure 0007014765000134
６－エチル－５－（３－ヨードフェニル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１
，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
無水トルエン（１０ｍＬ）中の２－（３－ヨードベンゾイル）ブタン酸エチル（５００ｍ
ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及び５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２
３４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（０．１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）
を窒素雰囲気下で添加した。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で１６時間加熱
した。反応を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＳ
Ｂ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化
合物（３３ｍｇ、収率６％）を白色固体として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
８６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，
１Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝１．０９ｍｉｎ（Ｌ
ＣＭＳ法Ａ）。
実施例２５
Figure 0007014765000135
３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミ
ジン－５－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリミジン－５－カルボン酸エチル（０．３８４２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の懸濁
液に、ＬｉＯＨ（３Ｍ、０．７６ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し
た。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化
し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過
し、濃縮及び乾燥して表題の化合物（４７ｍｇ、収率５２．７％）を白色固体として生成
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），２．
６７（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．３７ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法
Ｆ）。
実施例２６
Figure 0007014765000136
３－シアノ－６－エチル－４－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５
－ａ］ピリミジン－５－カルボキサミド
ＮＨ４ＯＨ（水中２８％、１０ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－４－メチル－７－オ
キソ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボン酸エチル（５５ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間攪拌した。混合物を回転蒸発装置で乾燥するまで
濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（２４．２ｍｇ、収
率４９．２％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２３．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３７
Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝２．３１
ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）．
実施例２７
Figure 0007014765000137
３－シアノ－６－エチル－Ｎ，４－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－４－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリミジン－５－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、塩酸メチル
アミン（４９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ
）、及びＤＩＰＥＡ（１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌
した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う、５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ
２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（６．７ｍｇ、収率１０．６％）を白色固体とし
て生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）
，３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ
＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ ２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝２．９８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例２８
Figure 0007014765000138
６－エチル－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－７－オキ
ソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシアセトアミジン（６０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）
の溶液を、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、３４ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）及び４Å
分子篩（０．７ｇ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の
３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－
カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５０
℃で４時間加熱した。混合物を濾過して分子篩を除去し、次いで乾燥するまで濃縮した。
粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（６７ｍｇ、収率６４％）を白
色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（
ｓ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈ
ｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．８７ｍ
ｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例２９
Figure 0007014765000139
６－エチル－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－７－オキ
ソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及びアセ
トヒドラジド（１９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－１，３－ジメ
チルイミダゾリウムクロリド（９０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰ
ＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。
次いで混合物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を伴う、５～５０％ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（５．６ｍｇ、収率７．２％）を灰白色固
体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，
１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．１０（
ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
，ＲＴ＝３．２９ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３０
ステップ１
Figure 0007014765000140
３－シアノ－６－エチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリミジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ－メトキ
シメタンアミン（９２ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０６
７２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１
８時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を伴う、５～５０％ＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（１７１ｍｇ、収率７２％）を白色固体とし
て生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），３
．７１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）
，１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋
Ｈ］＋．
ステップ２
Figure 0007014765000141
６－エチル－５－ホルミル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ミジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－７－オキソ
－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．６
１８ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０
．６７８ｍＬ）を滴加した。混合物を－７８℃で１時間攪拌し、次いで０℃まで温め、そ
の温度で２時間保持した。反応を２５％酒石酸Ｎａ、Ｋ水溶液で停止させた。混合物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した（６回）。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭによる溶出で精製して、表題の化合物（５４ｍｇ、収率４０．４％）を黄色固体とし
て生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
Figure 0007014765000142
６－エチル－５－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
６－エチル－５－ホルミル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３
－カルボニトリル（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（水中２８％、２２８ｍ
ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び水（０．２５ｍＬ）の懸濁液に、グリオキサール（水中４０
％、１８１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。次
いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、結果として得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．
１％ギ酸を伴う、５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題の化合物（３
６ｍｇ、収率５６．７％）を黄色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝
７．３６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝０．６２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３１
Figure 0007014765000143
３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－Ｎ－（２－オキソ－２－フェニルエチル）－４，
７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリミジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、及びトリエチル
アミン（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．１４６
３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、塩酸２－アミノアセトフ
ェノン（１６３ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した
。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取
ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を伴う、５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表
題の化合物（１０８ｍｇ、収率３５．９％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０
３（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，８
．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７
．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．９８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３２
Figure 0007014765000144
６－エチル－７－オキソ－５－（５－フェニルオキサゾール－２－イル）－４，７－ジヒ
ドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－Ｎ－フェナシル－４Ｈ－ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、バージェス試薬（２１１ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
をマイクロ波中１２０℃で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精
製して、表題の化合物（２５ｍｇ、収率１５％）を淡黄色固体として生成した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ
），７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７
．４４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７
．２９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝６
．１０ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３３
Figure 0007014765000145
Ｇ０２８５４８４８
６－（２，２－ジフルオロエチル）－７－オキソ－５－フェニル－４Ｈ－ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
氷浴中で冷却された２－メチルＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－オキソ－３－フェニル－プロパ
ン酸エチル（０．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中の
６０％懸濁液、０．０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。結
果として得られた溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（０
．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温まで温め、７２時間攪拌
した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、実施例２２に記載される
ように、所望の生成物（１８ｍｇ、２つのステップで収率５．８％）に変換した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｑ，
Ｊ＝２２．２，３．２Ｈｚ，５Ｈ），６．３４－５．９５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．
７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．
２１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３４
Figure 0007014765000146
６－シクロブチル－７－オキソ－５－フェニル－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジ
ン－３－カルボニトリル
２－Ｍｅ ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－オキソ－３－フェニル－プロパン酸エチル（１．
００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及びシクロブタノン（０．４４ｇ、６．２ ｍｍｏｌ）の溶
液に、四塩化チタン（１１．０ｍＬ ＤＣＭ中１Ｍ、１１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（
２．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液を室温で２０時間攪
拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）での精製後に獲得された残渣を、Ｐｄ－Ｃ（０．２０ｇ、活性
炭上で１０ｗ／ｗ％）の存在下で、酢酸エチル中２０時間、周囲温度で水素化した。濾過
によって触媒を除去し、濾液を濃縮して２－シクロブチル－３－オキソ－３－フェニルプ
ロパン酸エチル（０．０５ｇ、２ステップを通して収率３．９％）を産生した。実施例２
２に記載されるように、３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルでケトエス
テルを処理して、所望の生成物（３ｍｇ、収率５．１％）を獲得した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，３Ｈ）
，７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．
４６（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２
９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．９１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３５
Figure 0007014765000147
６－シクロブチル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
この化合物を、実施例３４に示された方法に類似の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８
２（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），
２．０８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．８８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３６
Figure 0007014765000148
６－シクロブチル－５－（１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル）－７－オキソ－４
Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
６－シクロブチル－７－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び
ブロモシクロヘキサン（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中の
６０％懸濁液、１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を６
０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに
よる溶出で粗生成物を精製することで、所望の生成物（５ｍｇ、収率１０％）を産生した
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ
，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１
２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），
２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９
－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，
２Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．２［
Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．３０ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３７
Figure 0007014765000149
７－オキソ－５－フェニル－６－（プロプ－２－イン－１－イル）－４，７－ジヒドロピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
乾性２－Ｍｅ ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニト
リル（０．２０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び２－ベンゾイルペンタ－４－イン酸エチル（
０．６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（トルエン中３ｍＬの１Ｍの溶液
、３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた暗橙色の溶液を８０℃で２時間加熱した。
結果として得られた反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％酢酸エチル／ヘプ
タン）による精製と、それに続く酢酸エチル／ヘプタンでの残渣の粉砕とによって、所望
の生成物（０．１１ｇ、収率２１．６％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．４
７（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．０９ｍ
ｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３８
ステップ１
Figure 0007014765000150
１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２．０ｇ、２１ｍｍｏ
ｌ）、及び２－ヨードプロパン（５．３２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナト
リウム（鉱物油中の６０％分散体、０．８３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
結果として得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、水で反応を停止し、酢酸エチルで
抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、０～５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘプタンによる溶出で精製して、１－イソプロピルピラゾール－４－カルバルデヒド（１
．２ｇ、収率４２％）を獲得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．
８６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１
．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000151
３－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソプロパン酸エチル
－７８℃に冷却された酢酸エチル（１．２８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（
７．２４ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍの溶液、１４．４ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を－７８℃で２０分間攪拌した。この混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の
１－イソプロピルピラゾール－４－カルバルデヒド（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の
溶液を添加し、混合物を更に２０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液
で反応停止させ、混合物を室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）
中に溶解させ、ＭｎＯ２（５．０ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し
た。セライトパッドを通した濾過によってＭｎＯ２を除去し、濾液を濃縮した。シリカゲ
ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によ
って残渣を精製することで、所望の生成物（０．７０ｇ、収率４０％）を産生した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．９３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２
０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 0007014765000152
５－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）－６－（１－メチルプロプ－２－イニル
）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
アセトン（２０ｍＬ）中の３－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）－３－オキソ
－プロパン酸エチル（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３－ブロモブタ－１－イン（０
．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の
混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過によって除去した
。結果として得られた濾液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、
次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物
を２－Ｍｅ ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カル
ボニトリル（０．０５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて四塩化チタン（２．６ｍＬ、トル
エン中１Ｍの溶液）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し
、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタン）による精製と、それに続く酢酸エチルでの残渣の粉砕とによって、所
望の生成物（３５ｍｇ、２つのステップで収率１２％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（
ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．００ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例３９
ステップ１
Figure 0007014765000153
２－ベンゾイル－３－シクロプロピルブタン酸エチル
氷浴中で冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣｕＣｌ（２０ｍｇ）の溶液に、臭化シクロプロ
ピルマグネシウム（１５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍの溶液）を添加し、懸濁液を１０分間攪
拌した。５ｍＬのＴＨＦ中の２－ベンゾイルブタ－２－エン酸エチル（０．５０ｇ、２．
３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物
を、水性ＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、所望の生成
物（０．４５ｇ、収率７５％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ８．０９－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４－７
．３８（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０５（ｍ，２Ｈ
），１．８６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０
９（ｄｄ，Ｊ＝３６．８，６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８０－０．０３（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000154
６－（１－シクロプロピルエチル）－７－オキソ－５－フェニル－４Ｈ－ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
この化合物を、実施例３７に示されたものと類似の手順を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）
，７．６４－７．３９（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．
３１（ｍ，３Ｈ），０．４３－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．２４（ｍ，１Ｈ）
，０．１８－０．１５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．２［Ｍ＋Ｈ
］＋，ＲＴ＝４．９９ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４０
Figure 0007014765000155
５－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒ
ドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ジオキサン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５－（３－ブロモフェニル）－６－エチル－
７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２３ｍｍ
ｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）、
及び炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置中で、１
１０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製、
及び酢酸エチル／ヘプタンでの残渣の粉砕によって、所望の生成物（０．０１ｇ、収率４
％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｔ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．
４７－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３
１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．３５ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４１
Figure 0007014765000156
６－エチル－５－（３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）フェニル）－７－オキソ－
４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ジオキサン（５ｍＬ）中の５－（３－ブロモフェニル）－６－エチル－７－オキソ－４，
７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（０．１０ｇ、０
．２９ｍｍｏｌ）、４－フルオロアニリン（０．０６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）、及びｔｅｒｔ－ＢｕＸ－Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ）、炭酸セシ
ウム（０．２９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で５時間加熱した。痕跡量
の所望の生成物しか観察されなかった。故に、次いで、この混合物に（クロロ｛［Ｂｒｅ
ｔｔＰｈｏｓ］［２－（２－アミノエチルフェニル］－パラジウム（ＩＩ）］｝／［Ｂｒ
ｅｔｔＰｈｏｓ］混和物（モル濃度ＰｄＰ／Ｐ＝１：１（４０ｍｇ）を添加し、１１０℃
で更に１５時間加熱した。反応混合物をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）による精製
、及び酢酸エチル／ヘプタンでの残渣の粉砕によって、所望の生成物（２０ｍｇ、収率１
８．５％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４４
（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），２．３
４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．１６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）
。
実施例４２
Figure 0007014765000157
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニ
ル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
マイクロ波管内の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の５－（３－ブロモフェニル）－６
－イソプロピル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニ
トリル（０．１６８ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、２－ピロリドン（０．５８８ｍｍｏｌ、５０
ｍｇ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．０１６８ｍｍｏｌ、９．２ｍｇ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏ
ｓプレ触媒（０．０１６８ｍｍｏｌ、１３．７ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．３３６ｍ
ｍｏｌ、１０９ｍｇ）の混合物を、Ｎ２で２分間パージし、次いでマイクロ波中１４０℃
で、４０分間密閉及び加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄
し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色固体（２
９ｍｇ、収率４７％）として産生した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．４３
（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．５２（
ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．２７ｍｉｎ（ＬＣ
ＭＳ法Ｆ）。
実施例４３
ステップ１
Figure 0007014765000158
５－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸エチル
ジオキサン／水（５０：１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ニトロ安息香酸エチル（５．０
ｇ、１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸
ナトリウム（７．６ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２０時間加熱した。反応混
合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による残渣の精製によって、所望の生成物（４．
１ｇ、収率８５％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８
２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．５３（ｍ，２Ｈ），７．７
６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．４１（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 0007014765000159
５－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド
０℃に冷却された２－Ｍｅ ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ニトロ－５－フェニル－安息香
酸エチル（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．９ｍＬの１Ｍの
溶液、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間にわたって室温まで温めた。反応混
合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。セライトパッドを通した濾過によって固
体を除去し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）
中に溶解させ、ＭｎＯ２（２．０ｇ）を一度に添加した。混合物を周囲温度で７２時間攪
拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を濃縮して灰白色固体（０．３０ｇ、
収率３４％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０４（
ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９
（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４４
（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ
，９Ｈ）．
ステップ３
Figure 0007014765000160
５－（３－アミノ－５－フェニル－フェニル）－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
化合物を、実施例２０に示された手順を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５
６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），
７．１２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．
１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．１９ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４４
Figure 0007014765000161
Ｎ－［３－（３－シアノ－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－
イル）－５－フェニル－フェニル］アセトアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－（３－アミノ－５－フェニル－フェニル）－７－オキソ－４Ｈ
－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍ
ｏｌ）の溶液、及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（
４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を
ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌで洗浄し、続いて水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ｒｐＨＰＬＣによって、結果として得られた残渣を
精製することで、所望の生成物（１５ｍｇ、収率１３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１７．
１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９－
７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１
Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３
７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝４．４４ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４５（方法Ｃ）
Figure 0007014765000162
６－ブロモ－７－オキソ－５－フェニル－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ミジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７－オキソ－５－フェニル－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－
ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢ
Ｓ（０．７５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで
水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、５０℃で２０時間、真空炉内で
乾燥させて所望の生成物（０．７０ｇ、収率５２％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５１（ｍ，５Ｈ）
．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．４８ｍｉｎ（ＬＣ
ＭＳ法Ｆ）。
実施例４６
Figure 0007014765000163
６－（２－フリル）－５－メチル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジ
ン－３－カルボニトリル
エタノール／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合物中の６－ブロモ－５－メチル－７－オキ
ソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（０．１０ｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）、２－フラニルボロン酸（０．０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジクロロビ
ス（トリフェニル－ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ）、及び炭酸ナトリ
ウム（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置中で、１５０℃で
２０分間加熱した。反応混合物をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）による精製、
及び酢酸エチル／ヘプタンでの残渣の粉砕によって、所望の生成物（０．０１ｇ、収率１
１．２％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（
ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．
４８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１．２
［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝３．２１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４７（方法Ｄ）
Figure 0007014765000164
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（フェニルアミノ）－４，７－ジヒドロピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の５－クロロ－６－イソプロピル－７－オキソ－４Ｈ－
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏ
ｌ）、アニリン（７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．
０２５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及
びｔＢｕＯＮａ（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で２分間パージし、次い
でマイクロ波反応装置中で、１４０℃で２０分間加熱した。混合物を濾過して、固体を除
去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。粗生成物を分取
ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色固体（８．２ｍｇ、収率１１％）として
生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９３（ｓ，１Ｈ）
，８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２
Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１４．１７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．１８－
３．００（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４８
Figure 0007014765000165
６－イソプロピル－７－オキソ－５－（ピペリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－６－イソプロピル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、２０ｍ
ｇ）、ピペリジン（１７３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０
６７６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（５２ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）、及びｔ
ＢｕＯＮａ（２００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で２分間パージし、次いで
マイクロ波反応装置中で、１４０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過して、固体を除去
した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。結果として得られ
た粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を灰白色固体（１０．１ｍｇ
、収率５．２％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．１０（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．２９
Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ
，１Ｈ），１．７３－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）
，０．６６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６．２
［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．７６ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
実施例４９
ステップ１
Figure 0007014765000166
５－ブロモ－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］
ピリミジン－３－カルボニトリル
ＥｔＣＮ（４ｍＬ）中の５－クロロ－６－イソプロピル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の懸
濁液に、ＴＭＳＢｒ（１．２９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を１
１５℃で１７時間加熱した。反応を氷水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わ
せた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上の
フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ギ酸を伴う、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）
によって精製して、表題の化合物（１２９ｍｇ、収率５４．３％）を灰白色固体として生
成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
Figure 0007014765000167
６－イソプロピル－７－オキソ－５－フェノキシ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－
ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロピル－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、フェノ
ール（８１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トラン
ス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏ
ｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で２分間パージ
し、次いでマイクロ波反応装置中で、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を濾過した。
濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ
（０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う、５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題
の化合物を白色固体（１４ｍｇ、収率１７％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ）
，７．１０－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．
３１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ
／ｚ ２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ＝５．７３ｍｉｎ（ＬＣＭＳ法Ｆ）。
示される一般合成法（Ｓｙｎ．Ｍｅｔ．）及び一般ＬＣＭＳ法を用いることで、式Ｉの
以下の化合物もまた調製された。
Figure 0007014765000168
Figure 0007014765000169
Figure 0007014765000170
Figure 0007014765000171
Figure 0007014765000172
Figure 0007014765000173
Figure 0007014765000174
Figure 0007014765000175
Figure 0007014765000176
Figure 0007014765000177
Figure 0007014765000178
Figure 0007014765000179
Figure 0007014765000180
Figure 0007014765000181
Figure 0007014765000182
Figure 0007014765000183
Figure 0007014765000184
Figure 0007014765000185
Figure 0007014765000186
Figure 0007014765000187
Figure 0007014765000188
Figure 0007014765000189
Figure 0007014765000190
Figure 0007014765000191
Figure 0007014765000192
Figure 0007014765000193
Figure 0007014765000194
Figure 0007014765000195
Figure 0007014765000196
Figure 0007014765000197
Figure 0007014765000198
Figure 0007014765000199
Figure 0007014765000200
Figure 0007014765000201
Figure 0007014765000202
Figure 0007014765000203
Figure 0007014765000204
Figure 0007014765000205
Figure 0007014765000206
Figure 0007014765000207
Figure 0007014765000208
Figure 0007014765000209
Figure 0007014765000210
Figure 0007014765000211
Figure 0007014765000212
Figure 0007014765000213
Figure 0007014765000214
Figure 0007014765000215
Figure 0007014765000216
Figure 0007014765000217
Figure 0007014765000218
Figure 0007014765000219
Figure 0007014765000220
Figure 0007014765000221
Figure 0007014765000222
Figure 0007014765000223
Figure 0007014765000224
Figure 0007014765000225
Figure 0007014765000226
Figure 0007014765000227
Figure 0007014765000228
Figure 0007014765000229
Figure 0007014765000230
Figure 0007014765000231
Figure 0007014765000232
Figure 0007014765000233
Figure 0007014765000234
Figure 0007014765000235
Figure 0007014765000236
Figure 0007014765000237
Figure 0007014765000238
Figure 0007014765000239
Figure 0007014765000240
Figure 0007014765000241
Figure 0007014765000242
Figure 0007014765000243
Figure 0007014765000244
Figure 0007014765000245
Figure 0007014765000246
Figure 0007014765000247
Figure 0007014765000248
Figure 0007014765000249
Figure 0007014765000250
Figure 0007014765000251
Figure 0007014765000252
Figure 0007014765000253
Figure 0007014765000254
Figure 0007014765000255
Figure 0007014765000256
Figure 0007014765000257
Figure 0007014765000258
Figure 0007014765000259
Figure 0007014765000260
Figure 0007014765000261
実施例４３３
２－アセチルペンタン酸エチルの合成
Figure 0007014765000262
２－アセチルペンタン酸エチルを、Ｂｅｄｄｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ
．Ｃｈｅｍ．５：２８１２－２８２５（２００７）に従って合成した。ＴＨＦ（１５０ｍ
Ｌ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１１．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、３－オキソブタン酸エ
チル（１３ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃で滴加し、３０分間攪拌した後、１－ブロモプロパ
ン（１２．３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１６時間還流させた。反応混合物
を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機相を無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して予期された
化合物、２－アセチルペンタン酸エチル（８．５ｇ、４９％）を無色の油として生成した
。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３４
実施例４３３に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで表２中の化合物を調
製した。
Figure 0007014765000263
実施例４３５
２－エチル－４－メトキシ－３－オキソブタン酸エチルの合成
Figure 0007014765000264
製した。亜鉛（２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、メトキシアセトニトリル（１．４２ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）、及びトルエン（５０ｍＬ）中の触媒量の塩化第二水銀を加熱して還流させた。２
－ブロモブタン酸エチル（５．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで１時間還流を継
続し、室温まで冷却した。１０％硫黄水溶液（１６．５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し
た。水層をエチルエーテルで更に抽出し、合わせた有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を黄色の油（１．７ｇ、４５％）として生成
した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ
），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ）．０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３６
実施例４３５に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで表３中の化合物を調
製及び単離した。
Figure 0007014765000265
実施例４３７
２－エチル－３－オキソコハク酸ジエチルの合成
Figure 0007014765000266
２－エチル－３－オキソコハク酸ジエチルを、Ｓｏｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．６９：２６７７－２６７８（１９４７）に従って調製した。エーテル（１０
０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（４３．
８ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物に、酪酸エチル（１８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を夜通し還流した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製して、２－エチル－３－オキソコハク酸ジエチル（８ｇ、２４％）
を軽油として生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３８
２－エチル－６－メトキシ－３－オキソヘキサン酸エチルの合成
Figure 0007014765000267
２－エチル－６－メトキシ－３－オキソヘキサン酸エチルを、ＷＯ２００６１２４４９０
に従って調製した。
６－メトキシ－３－オキソヘキサン酸エチルの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－オキソブタン酸エチル（１．３ｇ、１０ｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＨ（６０％、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｎ２下０℃で０．５時
間攪拌した後、ｎ－ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物の
溶液を－２５℃に冷却した。１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．３９ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）を添加した後、混合物の溶液を室温で夜通し攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、
カラムクロマトグラフィーで精製して、６－メトキシ－３－オキソヘキサン酸エチル（０
．６５ｇ、３４．５％）を生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
２－エチル－６－メトキシ－３－オキソヘキサン酸エチルの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－メトキシ－３－オキソヘキサン酸エチル（６５０ｍｇ、３．
４５ｍｍｏｌ）の溶液にｔＢｕＯＫ（４０６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
次いで混合物の溶液を０℃で３０分間攪拌し、続いて夜通し還流させた。混合物を真空中
で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－エチル－６－メトキシ－３－オ
キソヘキサン酸エチル（４００ｍｇ、５３．６％）を生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１７
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３９
６－シクロプロピル－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ
］ピリミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000268
２－シクロプロピル－３－オキソブタンニトリルの合成
Figure 0007014765000269
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－シクロプロピルアセトニトリル（１．１７ｇ、１４．４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（８．７ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で滴加した
。６０分間攪拌した後、（ＣＨ３Ｏ）２Ｏ（１．１２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を－７８℃
で滴加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を水性のＨＣｌ（２Ｎ）で反
応停止させ、酢酸エチルで抽出し（３０ｍｌで３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して２－シクロプロピル－
３－オキソブタンニトリルを黄色の油として生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１２４［Ｍ＋Ｈ
］＋。
２－シクロプロピル－３－オキソブタン酸エチルの合成
Figure 0007014765000270
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２－シクロプロピル－３－オキソブタンニトリル（６００ｍｇ
、５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３ｍＬ）を０℃で滴加した。１６時間攪拌した
後、ＥｔＯＨを除去し、混合物に濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加
し、４０℃で４時間攪拌した。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し（２０ｍ
ｌで３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマ
トグラフィーで精製して２－シクロプロピル－３－オキソブタン酸エチル（３０ｍｇ、１
０％）を黄色の油として生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４０
５－アミノ－３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000271
５－アミノ－３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルを、ＷＯ２００５０７
０９１６及びＵＳ２００６１３５５２６に記載されるものに実質的に類似の様式で調製し
た。
２－（１－メトキシプロピリデン）マロノニトリルの合成
Figure 0007014765000272
マロノニトリル（１８０ｇ、１．０２ｍｏｌ）及びオルトプロピオン酸トリエチル（６６
ｇ、１ｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。反応混合物を真空化で蒸留して、予期され
た化合物１２－１－ａ（６０ｇ、４０％）を淡黄色の油として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｑ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
５－アミノ－３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000273
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（１－メトキシプロピリデン）マロノニトリル（１０ｇ、
０．０６７ｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（６．８
ｍｌ、０．１３４ｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分間滴下した。９０℃で３時間攪拌した後
、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、予期された化合物５－アミノ
－３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５ｇ、収率６０％）を黄色固体
として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４０（ｓ，２
Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
．
実施例４４１
Figure 0007014765000274
一般手順
シアノピラゾール（０．８６ｍｍｏｌ）、β－ケトエステル（２９３ｍｇ、１．７２ｍｍ
ｏｌ）、及び酢酸（３ｍＬ）の混合物を、８０℃で１．５時間攪拌する。混合物を室温ま
で冷却する。溶媒を真空中で除去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、所望の化合物を産出する。
実施例４４１における上の一般手順、及び適切な出発物質を用いて、表４中の化合物を
調製した。
Figure 0007014765000275
Figure 0007014765000276
Figure 0007014765000277
Figure 0007014765000278
Figure 0007014765000279
実施例４４２
４－メチル－９－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロピラゾロ［５，１－ｂ
］キナゾリン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000280
９－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン
－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ
、炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（３６ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で夜通し攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ、乾燥する
まで濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化して、１２－３（２５ｍｇ、４７％）を産
生した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），３．９
４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）
；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４２に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで、６－エチル－４
，５－ジメチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３
－カルボニトリルを調製及び単離した。
Figure 0007014765000281
実施例４４３
４－（２－ブロモエチル）－６－エチル－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000282
水（２０ｍＬ）中の臭化テトラブチルアンモニウム（５５７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＮａＯＨ（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、続いてＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の
６－エチル－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミ
ジン－３－カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、混合
物を１０分間攪拌し続けた。有機相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて白色固体を生成した。
固体、続いて１，２－ジブロモエタン（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍ
Ｌ）中に溶解させた。混合物を還流温度で１６時間攪拌し続け、続いて濃縮及びカラムク
ロマトグラフィーでの精製を行って４－（２－ブロモエチル）－６－エチル－５－メチル
－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリ
ル（２００ｍｇ、４０％）を生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４４
４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－エチル－５－メチル－７－オキソ－４，７
－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000283
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－ブロモエチル）－６－エチル－５－メチル－７－オ
キソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（２０
０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４４６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）
及び塩酸ジメチルアミン（１５５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、結果的に添加した。混合
物を室温で夜通し攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０
ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮及びカラムクロマトグラ
フィーによる精製を行って４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－エチル－５－メ
チル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニ
トリル（１２ｍｇ、１０％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
８．２９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），
２．３９（ｓ，６Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７４
［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４５
９－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－
カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000284
９－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－
カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000285
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の９－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロピラゾ
ロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液
に、窒素雰囲気下でピリジン（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を夜通し１１０℃に加熱し
た。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、所望の化合物、９－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ
［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（０．６ｇ、収率５６％）を産出した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，
２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ）．
９－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３
－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000286
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の９－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１
－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＮ
ａ（４８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌し、反応を飽和ＮＨ
４Ｃｌで停止させ、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を分取厚層クロマトグラフィーで
精製して、所望の化合物９－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１
－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（２０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として産出
した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），４．４４
（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４５に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで、６－エチル－７
－メトキシ－５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルを調製
及び単離した。
Figure 0007014765000287
実施例４４６
９－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ
］キナゾリン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000288
エタン－１，２－ジオール（２ｍＬ）中の９－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ
ピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）の混合物を室温で夜通し攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２
．０ｍＬ）で希釈した。ヘキサン（２ｍＬ）の添加によって生成物の沈澱をもたらした。
生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の化合物、９－（２－ヒドロキシエトキシ
）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニト
リル（２．０ｍｇ、収率２％）を白色固体として産出した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４
．７９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）；ｍ／
ｚ（ＥＳＩ）２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４７
９－（２－メトキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］
キナゾリン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000289
２－メトキシエタノール（２ｍＬ）中の９－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピ
ラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ
）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）の混合物を７０℃で夜通し攪拌した。溶媒を真空中で除去し
、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、所望の化合物、９－（２－メトキ
シエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－
カルボニトリル（１０．０ｍｇ、収率９％）を白色固体として産出した。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），３．７
５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７３［
Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４８
３－シアノ－６－エチル－Ｎ－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５
－ａ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 0007014765000290
３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ミジン－５－カルボン酸の合成
Figure 0007014765000291
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－７－オキソ
－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボン酸エチル（５００
ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（２３０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）
を少量に分けて添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＨの真空中での除
去後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過して、３－シアノ－６－エチル－７－オキソ
－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボン酸（３８０ｍｇ、
８９％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
３－シアノ－６－エチル－Ｎ－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，
５－ａ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 0007014765000292
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－シアノ－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ
［１，５－ａ］ピリミジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩酸メタ
ンアミン（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１０５．２０ｍｇ、０．２１ｍ
ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４１．８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１
２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し攪拌した。混合物をＣＨ
２Ｃｌ２で希釈し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３－シアノ－６－エチル－Ｎ
－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－カル
ボキサミド（１６ｍｇ、３１％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｑ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２
４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
上の実施例４４８に類似の方法によって、塩酸エタンアミンを試薬として用いることで
、３－シアノ－Ｎ，６－ジエチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ
］ピリミジン－５－カルボキサミドを調製及び単離した。
Figure 0007014765000293
実施例４４９
４－ベンジル－９－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロピラゾロ［５，１－
ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000294
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロピラゾロ［
５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に
、炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、３ｍｍ
ｏｌ）、続いて臭化ベンジル（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で夜通し攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回
）。合わせた有機抽出物を乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上の厚層
クロマトグラフィーで精製して、４－ベンジル－９－オキソ－４，５，６，７，８，９－
ヘキサヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（２５ｍｇ、３５
％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ）
，７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ
），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０５［Ｍ＋Ｈ］
＋．
実施例４５０
９－オキソ－４－フェニル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロピラゾロ［５，１－
ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000295
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の９－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロピ
ラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（６４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶
液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、４Ａ分子篩、Ｅｔ３Ｎ（６０７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、及びピリ
ジン（４７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を結果的に添加し、溶液をＯ２下で２日間攪拌した。混
合物に、ＮＨ３Ｈ２Ｏを添加し、ＰＨ＞８に調整した。濾過後、溶液を濃縮し、カラムク
ロマトグラフィーで精製して、９－オキソ－４－フェニル－４，５，６，７，８，９－ヘ
キサヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、１０％
）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ ７．９９
（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．３６（５Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２
Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５１
６－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000296
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６－エチル－５－（メトキシメチル）－２－メチル－７
－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（
５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、ＢＣｌ３（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を
滴加し、混合物を－７８℃で２時間攪拌し続け、次いで１６時間室温にした。混合物を水
で反応停止させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２０ｍＬで３回）。水の除去後、残渣
をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝２０／１）で洗浄し、濾過した。溶液を
濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６－エチル－５－（ヒドロキシメチル）
－２－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－
カルボニトリル（１０ｍｇ、収率２３％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．７１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４
９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２３３［Ｍ
＋Ｈ］＋．
上の実施例４５１に類似の方法によって、適切な出発物質を用いることで表５中の化合
物を調製及び単離した。
Figure 0007014765000297
Figure 0007014765000298
実施例４５２
６－エチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ
［１，２－ｃ］ピリミジン－１－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000299
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－エチル－４，７－ジヒドロ－５－（３－ヒドロキシプロピ
ル）－７－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１２ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（
１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を室温にさせ、夜通し攪拌し
た。混合物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、６－エチル－５
－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［１，２－ｃ］
ピリミジン－１－カルボニトリル（５ｍｇ、４３．８％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ
），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５３
６－エチル－５－ホルミル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000300
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化
オキサリル（１２７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、次いで３０分間攪拌し続け
た。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－７－オキソ－
４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（１１０ｍｇ
、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ
）を滴加し、周囲温度にさせた。混合物を水で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１
０ｍｌで３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物
をカラムクロマトグラフィーで精製して、６－エチル－５－ホルミル－７－オキソ－４，
７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、収率
５０％）を黄色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ １
０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
，１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５４
６－エチル－５－（１－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［
１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000301
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－エチル－５－ホルミル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
の溶液に、－６０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加し、１
時間攪拌し続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（
２０ｍＬで５回）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、６－エチル－５－（１－ヒドロキシエチル）
－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリ
ル（５ｍｇ、１５％）を白色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３
ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．
５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２
３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５５
９－オキソ－４，９－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル
の合成
Figure 0007014765000302
２－アセトアミド安息香酸の合成
Figure 0007014765000303
Ａｃ２Ｏ（１０００ｍＬ）中のアントラニル酸（１００ｇ、０．７３ｍｏｌ）を１００℃
で２時間加熱した。Ａｃ２Ｏを真空中で蒸発させ、残渣をヘキサンで洗浄して、生成物、
２－アセトアミド安息香酸（１３０ｇ、１００％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）
，７．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
３－アミノ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 0007014765000304
２－アセトアミド安息香酸（６．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ
（５．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間攪拌し、加熱して３０分間還流
させた。溶媒の除去後、残渣をエタノールで洗浄して、３－アミノ－２－メチルキナゾリ
ン－４（３Ｈ）－オンを灰白色固体（１ｇ、１２．５％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．
４６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
９－オキソ－４，９－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルバルデヒ
ドの合成
Figure 0007014765000305
ビルスマイヤー・ハック反応を、Ｐａｎｄｉｔ，Ｒ．Ｓ．；Ｓｅｓｈａｄｒｉ，Ｓ．Ｖ
ｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ． Ｃｈｅｍ．１
９７３，１１（６），５３２－５３７に従って実行した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＰＯＣｌ
３（２．７ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－２－メ
チルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次
いで、混合物を７０℃で５時間加熱し、砕氷中に注ぎ入れた。結果として得られたクリー
ム状の溶液を、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に０℃で塩基性化し、このとき明黄色の結晶質化
合物が分離された。それを濾過し、水で洗浄した。固体を炭酸カリウム溶液（１０％、１
０ｍＬ）中に取り込み、６０℃で３０分間温め、このとき透明な黄色の溶液を獲得した。
溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５に中和し、濾過して９－オキソ－４，９－ジヒドロピラ
ゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルバルデヒドを灰白色固体（８００ｍｇ、８２．
５％）として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（
ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７
．４２（ｍ，１Ｈ）．
９－オキソ－４，９－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルバルデヒ
ドオキシムの合成
Figure 0007014765000306
９－オキソ－４，９－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルバルデヒ
ド（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２５０ｍｇ、３．６
ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に取り込み、３時間還流させた。溶媒を真空中で除
去して、粗生成物、９－オキソ－４，９－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－
３－カルバルデヒドオキシム（７００ｍｇ、８２％）を灰白色固体として生成した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），１１．３５（
ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７
．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）．
９－オキソ－４，９－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル
の合成
Figure 0007014765000307
乾性ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の９－オキソ－４，９－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ
］キナゾリン－３－カルバルデヒドオキシム（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に
、オキシ塩化リン（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた
。ＣＨ３Ｃｌの除去後、氷冷した水、続いて重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨをおよそ
８に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、９－オキソ－４，９－ジヒドロピラゾロ
［５，１－ｂ］キナゾリン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、３０％）を灰白色固体と
して生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３３（ｓ，１
Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例４５６
３－エチル－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，
３，５］トリアジン－８－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000308
Ｎ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イルアセトイミド酸（Ｅ）－エチルの合成
Figure 0007014765000309
ＵＳ４，８９２，５７６に記載される化学的性質に類似する。ＭｅＣＮ（７４ｍＬ）中
の５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１
，１，１－トリエトキシエタン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（３滴）の溶液を
、１６時間還流させた。結果として得られた混合物を室温まで冷却し、真空下で蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－
５－イルアセトイミド酸（Ｅ）－エチル（４００ｍｇ、２２％）を産出する。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
３－エチル－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］［１，
３，５］トリアジン－８－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000310
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イルアセトイミド酸（Ｅ
）－エチル（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５７ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）及びイソシアナトエタン（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合
物を周囲温度まで温め、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィーで精製して、３－エチル－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピラ
ゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－カルボニトリル（１０ｍｇ、収率８
．８％）を産出した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１
Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５７
６－エチル－５－（（メチルアミノ）メチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ
［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000311
５－（ブロモメチル）－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５
－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000312
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－７－オキソ－
４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、
０．２２８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１２０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢ
ｒ４（１５２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１６時間
攪拌した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、５－（ブロモメチル）
－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－
カルボニトリル（３０ｍｇ、５０％）を生成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１／２８３［Ｍ
＋Ｈ］＋。
６－エチル－５－（（メチルアミノ）メチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007014765000313
５ｍｌのＤＭＦ中の５－（ブロモメチル）－６－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び塩酸メタンアミン（１５ｍｇ
、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。残渣を濃縮し
、カラムクロマトグラフィーで精製して、６－エチル－５－（（メチルアミノ）メチル）
－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリ
ル（６ｍｇ、２０％）を産生した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．
１８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２３２
［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５８
ヒストン３リジン９トリメチルペプチド（Ｈ３Ｋ９ｍｅ３）上のＧＡＳＣ１脱メチル化酵
素活性における試験化合物の阻害効果の評価
ＧＡＳＣ１脱メチル化アッセイ
６×Ｈｉｓ標識組み換えＧＡＳＣ１（Ｎ ３５０ａａ）を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）から
均一に近い状態まで精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ
７．５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５％のグリセロール、１ｍＭのアスコ
ルビン酸塩（Ｃａｔ＃ Ａ４０３４，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、５μＭのα－ケト
グルタル酸塩（＃ Ｋ２０１０，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び２０μＭのＦｅ２
（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２（Ｃａｔ＃ Ｆ１５４３，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含
有した。２５μＬの脱メチル化反応系において、４００ｎＭの組み換えＧＡＳＣ１及び２
０μＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３ペプチド（１－２１ａａ）を化合物と共に１０分間インキュベー
トし、次いでα－ケトグルタル酸塩及びＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を添加して反応
を開始させた。反応の全てを室温で４５分間インキュベートし、次いで２５μｌの１Ｎの
ＨＣｌを添加して、反応を停止させた。終結後、プレートを密封し－８０℃で凍結させ、
ドライアイス上でＢｉｏＴｒｏｖｅ Ｉｎｃ．（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）に分析のために輸
送した。
高スループット質量分析法（ＨＴ－ＭＳ）分析
全ての反応を、ＢｉｏＴｒｏｖｅ Ｉｎｃにおいて開発されたＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商
標）ＨＴ－ＭＳプラットフォームで解読し、この方法については以前に詳細に説明されて
いる（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ，２００４；２（４）：３７３－３８１）。簡潔に述べると、ＢｉｏＴｒｏｖｅにお
いてプレートは解凍され、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計に連結され
たＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）システムを用いて直ちに分析された。試料は、０．１％ギ
酸による３秒間の洗浄サイクルで不揮発性のアッセイ成分を除去するために、プレートか
らクリーンアップカートリッジ（ＢｉｏＴｒｏｖｅ ｃｏｌｕｍｎ Ａ）に直接運ばれた
。ペプチド基質及び脱メチル化生成物は、８０％アセトニトリル、０．１％ギ酸で質量分
析計に共溶出された。基質及び生成物シグナルの両方をそれらの＋５荷電種において解読
し、基質から生成物への変換を、［Ｈ３Ｋ９ｍｅ２ 読み出し］／［Ｈ３Ｋ９ｍｅ２ 読
み出し＋Ｈ３Ｋ９ｍｅ３ 読み出し］によって評価する。
実施例４５９
表６は、ＧＡＳＣ１阻害アッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示す。化
合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物
は１μＭ以下のＩＣ５０を提供し、「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は１～１
０μＭのＩＣ５０を提供し、「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は１０～５０μ
ＭのＩＣ５０を提供し、「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は５０μＭ以上のＩ
Ｃ５０を提供した。
Figure 0007014765000314
Figure 0007014765000315
実施例４６０
ヒストン３リジン４トリメチルペプチド（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）上のＪＡＲＩＤ１Ａ及びＰＬ
Ｕ－１脱メチル化酵素活性における試験化合物の阻害効果の評価
ＪＡＲＩＤ１Ａ／ＰＬＵ１脱メチル化酵素アッセイ
ＦＬＡＧ標識全長組み換えＪＡＲＩＤ１Ａ及びＰＬＵ１タンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞か
ら均一に近い状態まで精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐ
Ｈ７．５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．００５％のＢＳＡ、１ｍＭのア
スコルビン酸塩（Ｃａｔ＃ Ａ４０３４，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．７μＭの
α－ケトグルタル酸塩（＃ Ｋ２０１０，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び２０μＭ
のＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２（Ｃａｔ＃ Ｆ１５４３，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）を含有した。２５μＬの脱メチル化反応系において、ビオチン化または非標識であり
得る２０ｎＭの組み換えＪＡＲＩＤ１ＡまたはＰＬＵ１タンパク質、及び４μＭのＨ３Ｋ
４ｍｅ３ペプチド（１－２１ａａ）を化合物と共に１０分間インキュベートし、次いでα
－ケトグルタル酸塩及びＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を添加して反応を開始させた。
反応の全てを室温で４５分間インキュベートし、次いで２５μｌの１ＮのＨＣｌを添加し
て、反応を停止させた。終結後、プレートを密封し、分析のために－８０℃で凍結させた
。
高スループット質量分析法（ＨＴ－ＭＳ）分析
全ての反応を、ＢｉｏＣｉｕｓ Ｉｎｃにおいて開発されたＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）
ＨＴ－ＭＳプラットフォームで解読し、これについては詳細に説明されている（Ａｓｓａ
ｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００４
；２（４）：３７３－３８１）。簡潔に述べると、プレートは解凍され、Ｓｃｉｅｘ Ａ
ＰＩ４０００三連四重極質量分析計に連結されたＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）システムを
用いて直ちに分析された。試料は、０．１％ギ酸による３秒間の洗浄サイクルで不揮発性
のアッセイ成分を除去するために、プレートからクリーンアップカートリッジ（ＢｉｏＣ
ｉｕｓ ｃｏｌｕｍｎ Ａ）に直接運ばれた。ペプチド基質及び脱メチル化生成物は、８
０％アセトニトリル、０．１％ギ酸で質量分析計に共溶出された。基質及び生成物シグナ
ルの両方をそれらの＋５荷電種において解読し、基質から生成物への変換を、［Ｈ３Ｋ４
ｍｅ２ 読み出し］／［Ｈ３Ｋ４ｍｅ２ 読み出し＋Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ 読み出し］によっ
て評価した。
実施例４６１
表７は、ＪＡＲＩＤ１Ａ及びＰＬＵ－１阻害アッセイにおける、本発明の選択された化合
物の活性を示す。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。「Ａ」として指定された
活性を有する化合物は１μＭ以下のＩＣ５０を提供し、「Ｂ」として指定された活性を有
する化合物は１～１０μＭのＩＣ５０を提供し、「Ｃ」として指定された活性を有する化
合物は１０～５０μＭのＩＣ５０を提供し、「Ｄ」として指定された活性を有する化合物
は５０μＭ以上のＩＣ５０を提供した。
Figure 0007014765000316
本発明の多くの実施形態について説明してきたが、我々の基本的な実施例は、本発明の
化合物及び方法を活用する他の実施形態を提供するために改変されてもよいことが明白で
ある。故に、本発明の範囲は、例として表されてきた具体的な実施形態よりもむしろ付属
する特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
実施例４６２
ＫＤＭ５Ａ脱メチル化酵素活性における試験化合物の阻害効果の評価
ＫＤＭ５Ａ脱メチル化酵素アッセイ（質量分析アッセイ－Ａ）
全長組み換えＦｌａｇ標識ＫＤＭ５Ａタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞から精製した。脱メ
チル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ７．４、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ
Ｘ－１００、０．０２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのアスコルビン酸塩（Ｃａｔ＃
Ａ４０３４，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＭのＴＣＥＰ（Ｃａｔ＃ Ｄ９７７９
，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．０μＭのα－ケトグルタル酸塩（＃ Ｋ２０１０
，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び５０μＭのＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２（Ｃ
ａｔ＃ Ｆ１５４３，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有した。２５μＬの脱メチル化
反応系において、２０ｎＭの組み換えＫＤＭ５Ａを化合物と共に上記の緩衝液中で１０分
間インキュベートし、次いで２．０α－ケトグルタル酸塩（＃ Ｋ２０１０，Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ）、４．０μＭのビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１－２１ａａ）
、及びＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を添加して反応を開始させた。（全ての試薬濃度
は、最終試薬濃度である。）反応を室温で３０分間インキュベートし、次いで等容積の１
％ギ酸の添加によって反応を停止させた。終結後、プレートを密封し、分析のために－８
０℃で凍結させた。
ＫＤＭ５Ａ脱メチル化酵素アッセイ（ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ－Ｂ）
全長組み換えＦｌａｇ標識ＫＤＭ５Ａタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞から精製した。脱メ
チル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ７．４、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ
Ｘ－１００、０．０２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのアスコルビン酸塩、２ｍＭのＴ
ＣＥＰ、３．０μＭのα－ケトグルタル酸塩、及び５０μＭのＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ
４）２を含有した。１０μＬの脱メチル化反応系において、２ｎＭの組み換えＫＤＭ５Ａ
を、３８４穴Ｐｒｏｘｉ Ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏｒｐ．）中で、
化合物と共に上記の緩衝液（Ｖｔ ５ｕＬ）中で１５分間インキュベートし、次いで０．
１μＭのビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１－２１ａａ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｖｔ ５ｕＬ）を添加して反応を開始させた（Ｖｔ １０ｕＬ）。（全
てのタンパク質／試薬濃度は、最終濃度である。）反応を室温で２５分間インキュベート
し、次いで５ｕＬの検出試薬（０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｎ
ＭのＳＡ－ＳｕｒｅｌｉｇｈｔＡＰＣ、及び１．５ｎＭのＥｕ（Ｗ１０２４）－Ｋ３Ｋ４
Ｍｅ１／２抗体（ＴＲ－ＦＲＥＴ試薬、共にＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を伴う上記の緩
衝液）の添加によって反応を停止させた。１時間のインキュベーション後、アッセイを、
レーザ源及び適切なフィルタを装備されたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
上で解読した。ＩＣ５０を、標準的な用量反応等式を用いて、ならびに最大制御（阻害無
し）及び最小制御（酵素無しまたは反応停止された酵素）に対して、計算した。
ＫＤＭ５Ａ脱メチル化酵素アッセイ（ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ－Ｃ）
全長組み換えＦｌａｇ標識ＫＤＭ５Ａタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞から精製した。脱メ
チル化反応緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ
Ｘ－１００、０．５ｍＭのアスコルビン酸塩、２ｍＭのＤＴＴ、１μＭのα－ケトグルタ
ル酸塩、及び１００μＭのＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を含有した。１０μＬの脱メ
チル化反応系において、２ｎＭの組み換えＫＤＭ５Ａを、３８４穴Ｐｒｏｘｉ Ｐｌａｔ
ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏｒｐ．）中で、上記の緩衝液（Ｖｔ ５ｕＬ）中の
化合物に添加し、次いで０．１μＭのビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１－２１ａａ
，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｖｔ ５ｕＬ）を添加して反応を開始させ
た（Ｖｔ １０ｕＬ）。（全てのタンパク質／試薬濃度は、最終濃度である。）反応を室
温で３０分間インキュベートし、次いで５ｕＬの停止緩衝液（３ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍ
ＭのＴｒｉｓＣｌ ｐＨ７．５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．０１ｍｇ
／ｍＬのＢＳＡ）の添加と、それに続く５ｕＬの検出試薬（ＥＤＴＡを伴わないが、２０
０ｎＭのＳＡ－ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）及び２ｎＭのＥｕ（Ｗ１０２４）－抗Ｈ３Ｋ
４Ｍｅ１－２抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加を伴う上記の緩衝液）の添加とによ
って反応を停止させた。３０分間のインキュベーション後、アッセイを、適切なフィルタ
を装備されたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で解読した。ＩＣ５０を、
標準的な用量反応等式を用いて、ならびに最大制御（阻害無し）及び最小制御（酵素無し
または反応停止された酵素）に対して、計算した。
実施例４６３
ＫＤＭ５酵素アッセイ手順
全長ＫＤＭ５Ａ酵素を、自社内で発現及び精製した。Ｂｉｏｔｉｎ－Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ペプ
チドを、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓから購入した。ＨＴＲＦ試薬（Ｅｕ標
識Ｈ３Ｋ４ｍｅ１－２抗体、及びストレプトアビジン－ＸＬ６６５を含有する）を、Ｃｉ
ｓ－Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ多
標識プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で解読した。
ＨＴＲＦアッセイ混合物は、２ｎＭの全長ＫＤＭ５Ａ酵素、１００ｎＭのＨ３Ｋ４Ｍｅ
３ペプチド基質、１ｕＭの２－ＯＧ、１００ｕＭのＦｅ２＋、５００ｕＭのアスコルビン
酸塩、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０緩衝液、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ １０
０、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５％のＤＭＳＯを、最終容量１０ｕＬで含有した。酵素反応
を、黒のＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４－Ｐｌｕｓプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｓｔ
ａｒ）において、室温で３０分内の時間、異なる濃度の試験化合物の存在下で実行した。
酵素反応の最後に、５ｕＬの１ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を停止させ、次いで検出試
薬（５ｕＬ）を添加して、最終濃度０．５ｎＭのＥｕ標識Ｈ３Ｋ４ｍｅ１－２抗体及び５
０ｎＭのストレプトアビジン－ＸＬ６６５を生成した。プレートを室温で６０分間インキ
ュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで解読した。読み出し情報を％阻
害に変換し、試験化合物のＩＣ５０値を、４パラメータ曲線フィッティング（ＸＬＦＩＴ
５，ｉＤＢＳのＭｏｄｅｌ ２０５）を用いることによって生成した。
実施例４６４
ＫＤＭ５細胞アッセイ手順：
ＰＣ９細胞を、試験化合物と共に３８４ウェルプレート（２０００個の細胞／ウェル）中
に播種し、３７℃で１２０時間インキュベートした。Ｈ３Ｋ４Ｍｅ３マークレベルを、Ｐ
ｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒからのＡｌｐｈａＬＩＳＡ試薬を用いて評価した。簡潔に述べる
と、氷上で３０分間、細胞を５μＬのヒストン細胞溶解緩衝液中に溶解させた。次いで、
各ウェルに対して２０分間、１０μＬのヒストン抽出緩衝液を添加することによってヒス
トンを抽出した。１時間の間を空けて１０μＬのアクセプタービーズ及び１０μＬのドナ
ービーズを順次添加し、混合物を２６℃で３０分間インキュベートした。続いて、アッセ
イプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で解読した。各化合物は二
連で処理した。データを低応答としてＤＭＳＯ処理ウェルに対して正規化し、ＥＣ５０に
関しては４パラメータフィットを用いて計算した。
実施例４６３に記載されるアッセイからの、実施例１～４３２の化合物についてのデー
タを、以下の表に提供する。
Figure 0007014765000317
Figure 0007014765000318
Figure 0007014765000319
Figure 0007014765000320
Figure 0007014765000321
Figure 0007014765000322
Figure 0007014765000323
Figure 0007014765000324
Figure 0007014765000325
Figure 0007014765000326
実施例４６３に記載されるアッセイからの、式Ｉ－１～Ｉ－６５の代表的な化合物につ
いてのデータを、以下の表に提供する。
Figure 0007014765000327
Figure 0007014765000328
多くの実施形態について説明してきたが、これらの実施例は、本明細書に記載される化
合物及び方法を活用する他の実施形態を提供するために改変されてもよい。故に、本発明
の範囲は、例として表されてきた具体的な実施形態よりもむしろ付属する特許請求の範囲
によって定義されるべきである。

Claims (46)

  1. 式ＩＩ、
    Figure 0007014765000329
    の化合物またはその塩であって、式中、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、イソプロピル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、１－メチルプロプ－１－イル、１－メチルシクロブチル、プロピル、シクロプロピル、またはイソブチルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＯ２Ｒａ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、各Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、及びＣ２－１２アルキニルは、１つ以上の基Ｒｘで独立して必要に応じて置換され、
    Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２－ヒドロキシエチル、または２－メトキシエチルであり、
    各Ｒａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、１つ以上の基Ｒｘで必要に応じて置換され、
    各Ｒｘが、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環も、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｖが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、カルボシクリル、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるか、あるいは２つのＲｖが、それらが結合する窒素と一緒になって、オキソ、ハロ、ならびにオキソ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｘａが、アリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から独立して選択され、いずれのアリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環も、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、炭素環、アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、いずれのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルも、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される、化合物；あるいは、
    Figure 0007014765000330
    Figure 0007014765000331
    からなる群より選択される化合物、またはその塩であり、
    ただし、該化合物は、
    Figure 0007014765000332
    の化合物ではなく、以下の式ＩＩ
    Figure 0007014765000333
    （式中、Ｒ２がエチルであり、そしてＲ３がメチルである場合、Ｒ１は、Ｈである）の化合物ではない、化合物。
  2. Ｒ２がイソプロピル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４が水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、Ｈ、メチル、クロロ、カルボキシ、アミノカルボニル、フェネチル、フェノキシ、メチルアミノカルボニル、Ｎ－（ベンゾイルメチル）アミノカルボニル、フェニルアミノ、エトキシカルボニル、プロプ－１－エン－２－イル、ビニル、（Ｅ）－スチリル、フェニルエチニル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、２－シクロプロピルビニル、または１－プロペニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Figure 0007014765000334

    Figure 0007014765000335
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助剤、担体、もしくはビヒクルとを含む、組成物。
  8. 追加的な治療剤と組み合わされる、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記追加的な治療剤が化学療法剤である、請求項８に記載の組成物。
  10. 患者における２－オキソグルタル酸依存性酵素またはその変異体の活性、活性を阻害するための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  11. 前記２－オキソグルタル酸依存性酵素が十文字ドメイン含有タンパク質である、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記十文字ドメイン含有タンパク質がＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーである、請求項１１に記載の組成物。
  13. ＪＭＪＤ２サブファミリーの前記メンバーがＧＡＳＣ１である、請求項１２に記載の組成物。
  14. 治療を必要とする患者のＧＡＳＣ１媒介障害を治療するための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  15. 前記障害が癌である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記癌が、乳癌、食道癌、前立腺癌、または肺癌である、請求項１５に記載の組成物。
  17. 患者におけるＪＡＲＩＤファミリー酵素またはその変異体の活性、活性を阻害するための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  18. 治療を必要とする患者のＪＡＲＩＤ媒介障害を治療するための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  19. 前記障害が黒色腫または乳癌である、請求項１８に記載の組成物。
  20. 個体における、細胞傷害性薬剤を含む癌治療薬の有効性の増加のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物が、前記細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  21. 細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体の治療のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み、前記細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  22. 個体における癌の治療のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含み、細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  23. 請求項１～６のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩、及び前記細胞傷害性薬剤のそれぞれの量が、癌感受性の期間を増加させるため、及び／または前記細胞傷害性薬剤に対する細胞抵抗性の発達を遅延させるために有効である、請求項２２に記載の組成物。
  24. 個体における、細胞傷害性薬剤を含む癌治療薬の有効性の増加のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  25. 個体における癌の治療のための組成物であって、癌治療が、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物が、細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記癌治療が、前記化合物または前記その薬学的に許容される塩無しで（不在下で）有効量の前記細胞傷害性薬剤を投与することを含む標準治療と比較して増加した有効性を有する、組成物。
  26. 個体における、細胞傷害性薬剤に抵抗性をもつ癌の発達の遅延及び／または予防のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  27. 細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を発達させる増加した見込みを有する、癌を有する個体の治療のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物が、前記細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  28. 癌を有する個体における、細胞傷害性薬剤に対する感受性の増加のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  29. 癌を有する個体における、癌療法剤感受性の期間の延長のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  30. 癌を有する個体における、癌治療に対する応答の持続期間の延長のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  31. 前記組成物が、前記細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２４、２６及び２９のいずれか１項に記載の組成物。
  32. 前記細胞傷害性薬剤が化学療法剤である、請求項２０～３１のいずれか１項に記載の組成物。
  33. 前記化学療法剤がタキサンである、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記化学療法剤がプラチナ製剤である、請求項３２に記載の組成物。
  36. 前記細胞傷害性薬剤が、微小管阻害剤、プラチナ配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進性薬剤、ＬＤＨ－Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代謝阻害剤から選択される、請求項２０～３１のいずれか１項に記載の組成物。
  37. 前記化学療法剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項３２に記載の組成物。
  38. 前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記化学療法剤がＲＡＦ阻害剤である、請求項３２に記載の組成物。
  40. 前記ＲＡＦ阻害剤がＢＲＡＦ及び／またはＣＲＡＦ阻害剤である、請求項３９に記載の組成物。
  41. 前記ＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブである、請求項４０に記載の組成物。
  42. 前記化学療法剤がＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項３２に記載の組成物。
  43. 個体における増殖性障害の治療のための組成物であって、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  44. 前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、及び／または乳癌である、請求項４３に記載の組成物。
  45. 医学療法における使用のための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  46. 増殖性障害の予防または療法治療のための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
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