JP7014736B2 - がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents

がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体 Download PDF

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Description

発明の優先権
本願は、２０１６年５月２４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８３１１８号からの優先権を主張する。国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８３１１８の全内容がこれにより本明細書において参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、ＣＢＰ／ＥＰ３００のインヒビターとして有用な化合物、およびこのようなインヒビターを使用してがんを処置する方法に関する。
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸***および減数***を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９－６０６）。
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１－１５３；およびＴａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１－５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（がん、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６－１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１－２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照のこと。
細胞型に応じて特異性を付与し、組織が適切に機能するためには、その環境に密接に影響を受ける異なる転写プログラムを厳格に調節する必要がある。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態（最も注目すべきはがん、免疫性炎症、神経学的障害、および代謝性疾患）に直接関連する。ブロモドメインは、特徴的な疾患関連転写経路を調節する働きをする重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。これは、ブロモドメイン含有タンパク質の変異が、がんならびに免疫および神経機能障害に関連するという観察結果によって強調される。したがって、特定のファミリーにわたるブロモドメインの選択的阻害、例えばＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインの選択的阻害は、ヒト機能障害における新規治療剤としての様々な機会を創出する。
がん、免疫学的障害および他のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン関連疾患のための処置が必要である。
Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９－６０６ Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１－１５３ Ｔａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１－５７２ Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６－１５３（２０１２） Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１－２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１）
式（Ｉ）の化合物
１つの態様は、式（Ｉ）：
Figure 0007014736000001
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、３～１２員炭素環および３～１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、３～１２員炭素環および３～１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｄで任意選択的に置換され；
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｅまたは－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅであり、
Ｘは存在しないか、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣ１～３アルキルであり；およびＹは、フェニル、９員二環式炭素環、１０員二環式炭素環、９員二環式複素環または１０員二環式複素環であり、ここで、Ｙは、Ｒａで任意選択的に置換され、Ｙは、１つまたは複数の基Ｒｂでさらに任意選択的に置換され；
あるいは、一緒になった－Ｘ－Ｙは、
Figure 0007014736000002
Figure 0007014736000003
 からなる群から選択され；
各Ｒａは、５員炭素環、６員炭素環、５員複素環および６員複素環からなる群から独立して選択され、これらの５員炭素環、６員炭素環、５員複素環および６員複素環は、１つまたは複数の基Ｒｃで任意選択的に置換され；
各Ｒｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｆ）２、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）－ＲｆおよびＣ１～４アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｃは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｄは、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニルおよびＣ２～５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニルおよびＣ２～５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；そして
各Ｒｆは、水素およびＣ１～４アルキルから独立して選択される）の化合物またはその塩；
または
Figure 0007014736000004
Figure 0007014736000005
 からなる群から選択される化合物またはその塩である。
別の態様は、式（Ｉ）：
Figure 0007014736000006
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、３～１２員炭素環および３～１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、３～１２員炭素環および３～１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｄで任意選択的に置換され；
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｅ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｅまたは－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅであり、
Ｘは存在しないか、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣ１～３アルキルであり；
Ｙは、フェニル、９員二環式炭素環、１０員二環式炭素環、９員二環式複素環または１０員二環式複素環であり、ここで、Ｙは、Ｒａで任意選択的に置換され、Ｙは、１つまたは複数の基Ｒｂでさらに任意選択的に置換され；
各Ｒａは、５員炭素環、６員炭素環、５員複素環および６員複素環からなる群から独立して選択され、これらの５員炭素環、６員炭素環、５員複素環および６員複素環は、１つまたは複数の基Ｒｃで任意選択的に置換され；
各Ｒｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｆ）２、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）－ＲｆおよびＣ１～４アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｃは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｄは、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニルおよびＣ２～５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニルおよびＣ２～５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；そして
各Ｒｆは、水素およびＣ１～４アルキルから独立して選択される）の化合物またはその塩である。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与する工程を含む方法を含む。
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含み、前記障害ががんである方法を含む。
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含み、前記障害が線維性疾患である方法を含む。
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含み、前記障害が線維性肺疾患である方法を含む。
別の態様は、医薬療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の研究のための化合物を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを含む。
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定する。
別段の定めがある場合を除き、式（Ｉ）の化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で、またはフッ素を１８Ｆで独立して置き換えまたは富化した式（Ｉ）の化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子をいう。
用語「オキソ」は、＝Ｏをいう。
用語「アミノ」は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２を含む。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３～２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３～１２個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ１０、またはＣ５～Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７～Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５～Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７～１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１～１８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２～１８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、またはＣ２～Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ－１－エニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ－２－エニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル、およびヘキサ－１，３－ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２～１８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、またはＣ２～Ｃ３である。例には、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパ－１－イニル（－Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ－２－イニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、およびブタ－３－イニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、式－ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって表される直鎖または分枝鎖のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６～２０個の炭素原子を有する基（Ｃ６～Ｃ２０アリール）が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６～１０個の炭素原子を有する基（Ｃ６～Ｃ１０アリール）が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換されても、独立して置換されてもよいフェニル、ナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、および２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環と縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニル、ジヒドロフェナントリル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５～１４個の環原子を有する単環系、二環系、または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である４～６員の単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である５～６員の単環式芳香族基が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環が１～２０個の炭素原子を含み、残りの環原子が１つまたは複数の窒素、硫黄または酸素原子を含む、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアリール基である。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２－ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３，４－トリアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、ピリド－２－イルＮ－オキシド、およびピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが１つまたは複数のアリール環、カルボシクリル環、またはヘテロシクリル環と縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書中に定義の「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環は、飽和環系（３～１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環は、ヘテロアリール環系（５～１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルまたは複素環は、本明細書中に定義の置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてよい。
一例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、３～１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系、およびスピロ環系を含み、ここで、環原子が炭素であり、かつ、１～５個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子であり、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換される。一例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、１～４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３～７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４～６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、５～６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、０～３の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ４］＋ＯＨ－）であってよい。ヘテロシクリルまたは複素環の例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オンイル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１～３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、チアゾリル（チアゾール－２－イルおよびチアゾール－２－イルＮ－オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４－チアジアゾール－５－イルおよび１，２，４－チアジアゾール－５－イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４－オキサジアゾール－５－イルおよび１，２，４－オキサジアゾール－５－イルなど）である。２～４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルまたは複素環の例には、イミダゾリル（イミダゾール－２－イルなど）；トリアゾリル（１，３，４－トリアゾール－５－イル；１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イルなど）、およびテトラゾリル（１Ｈ－テトラゾール－５－イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンゾチアゾール－２－イル、およびベンゾイミダゾール－２－イルである。１～３個の窒素原子および任意選択的な硫黄原子または酸素原子を含む６員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、例えば、ピリジル（ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、およびピリド－４－イルなど）；ピリミジル（ピリミド－２－イルおよびピリミド－４－イルなど）；トリアジニル（１，３，４－トリアジン－２－イルおよび１，３，５－トリアジン－４－イルなど）；ピリダジニル（特に、ピリダジン－３－イル）、およびピラジニル）である。ピリジンＮ－オキシドおよびピリダジンＮ－オキシドならびにピリジル、ピリミド－２－イル、ピリミド－４－イル、ピリダジニル、および１，３，４－トリアジン－２－イルの各基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」はまた、ヘテロシクリルが１つまたは複数のアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環に縮合された基を含み、ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。非限定的な例には、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性を有するＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約２０μＭ未満（ｌｅｓｓ ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその組成物およびかかるブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物およびその組成物の非存在下でかかるブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの活性の測定可能な低下（例えば、クロマチンのリジンアセチル認識の認識低下）をいう。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト－エノール異性化およびイミン－エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量をいう。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数のがんに関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。がん治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理的帰結の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善または寛解、処置を受けていない場合および緩解または改善された予後の場合に期待される生存期間を比較したときの生存期間の延長のうちの１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体が含まれる。
「ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」または「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインに結合し、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を阻害しおよび／または減少させる化合物をいう。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に主に（例えば、それらのみに）結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態では、生物学的活性は、クロマチン（例えば、ＤＮＡと会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質へのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの結合である。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰ／ＥＰ３００活性を遮断して、抗原刺激に対する機能障害状態からＴ細胞による機能応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を修復する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインに結合してそれを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＥＰ３００ブロモドメインに結合してそれを阻害する。
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。
式（Ｉ）の化合物の例示的な値
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 0007014736000007
 （式中、
Ｕは、ＣＨまたはＮであり；Ｖは、ＣＨであり；およびＷは、ＣＨまたはＮであり；あるいは
Ｕは、ＣＨまたはＮであり；Ｖは、Ｎであり；およびＷは、ＣＨであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、水素およびＲａからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ Ｒｂの残りは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）の化合物またはその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 0007014736000008
 の化合物またはその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 0007014736000009
 の化合物またはその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 0007014736000010
 の化合物またはその塩である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～１２アルキルまたは３～１２員複素環であり、Ｒ１のＣ１～１２アルキルおよび３～１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｄで任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルまたは３～６員複素環であり、Ｒ１のＣ１～３アルキルまたは３～６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｄで任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルまたは３～６員複素環であり、Ｒ１のＣ１～３アルキルまたは３～６員複素環の各々は、オキソ、ハロ、Ｃ２～６シクロアルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、
Figure 0007014736000011
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007014736000012
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～４アルカノイルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007014736000013
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
ある特定の実施形態では、Ｙは、フェニルであり、Ｙは、Ｒａで任意選択的に置換され、Ｙは、１つまたは複数の基Ｒｂでさらに任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｙは、９員二環式炭素環または１０員二環式炭素環であり、Ｙは、Ｒａで任意選択的に置換され、Ｙは、１つまたは複数の基Ｒｂでさらに任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｙは、９員二環式複素環または１０員二環式複素環であり、Ｙは、Ｒａで任意選択的に置換され、Ｙは、１つまたは複数の基Ｒｂでさらに任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、－Ｘ－Ｙは、
Figure 0007014736000014
Figure 0007014736000015
Figure 0007014736000016
Figure 0007014736000017
Figure 0007014736000018
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｙは、
Figure 0007014736000019
Figure 0007014736000020
Figure 0007014736000021
Figure 0007014736000022
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、－Ｘ－Ｙは、
Figure 0007014736000023
Figure 0007014736000024
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、－Ｘ－Ｙは、
Figure 0007014736000025
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、－Ｘ－Ｙは、
Figure 0007014736000026
Figure 0007014736000027
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｙは、
Figure 0007014736000028
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、－Ｘ－Ｙは、
Figure 0007014736000029
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物または塩は、
Figure 0007014736000030
Figure 0007014736000031
Figure 0007014736000032
Figure 0007014736000033
Figure 0007014736000034
Figure 0007014736000035
Figure 0007014736000036
Figure 0007014736000037
Figure 0007014736000038
Figure 0007014736000039
Figure 0007014736000040
Figure 0007014736000041
Figure 0007014736000042
 ならびにそれらの塩からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物の使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスフェートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩をさらに含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分を、腸管のある特定の部分のみにおいて、または腸管のある特定の部分において優先的に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３－ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
式（Ｉ）の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
式（Ｉ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、***速度、薬物の組合せ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１～２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５～約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約５～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（インビトロまたはインビボにおける）ブロモドメインの阻害（例えば、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインのインビトロまたはインビボ阻害）のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、動物におけるブロモドメイン媒介障害（例えば、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害）を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含む方法を含む。ＣＢＰ／ＥＰ３００媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与する工程を含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、がん治療を受けている動物に投与する工程を含み、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩を投与したときのがん治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与しないがん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、ＬＤＨ－Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびにがん代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００と、ヒストン、特にヒストン中のアセチル化リジンとの会合（associating）を妨害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、クロマチン（例えば、ＤＮＡと会合したヒストン）へのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、クロマチン（例えば、ＤＮＡと会合したヒストン）へのＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインの結合を阻害しおよび／または減少させる。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、クロマチンへのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の他のドメインの会合に影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に主に（例えば、それらのみに）結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。クロマチンとの会合をアッセイする方法は当技術分野で公知であり、クロマチン分画、ＢＲＥＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＦＲＡＰアッセイ、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、生物物理学的結合アッセイおよび／またはヒストン会合アッセイ（Histone Association Assay）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｄａｓら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３７：９６１－９６９（２００４）を参照のこと。
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＤ８細胞におけるエフェクター機能に影響を及ぼさない（すなわち、エフェクター機能は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下で実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、パーフォリン、グランザイムおよび／またはＥＯＭＥＳの発現レベルに影響を及ぼさない（すなわち、１つまたは複数のパーフォリン、グランザイムおよび／またはＥＯＭＥＳの発現レベルは、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下で実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、エフェクターサイトカインＩＦＮ－γおよび／またはＴＮＦαの発現レベルに影響を及ぼさない（すなわち、エフェクターサイトカインＩＦＮ－γおよび／またはＴＮＦαの発現レベルは、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下で実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｔｒｅｇ細胞の存在下で、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対するナイーブＴ細胞応答性を増強する。
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに実質的に結合しない（例えば、結合しない）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｄｅｌｖｅｃｃｈｉｏら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．＆Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０：１０４０－１０４６（２０１３）（これは、その全体が参照により組み込まれる）において同定されているように、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに実質的に結合しない（例えば、結合しない）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列ＥＮＫＦＳＡＫＲＬＱＴＴＲ ＬＧＮＨＬＥＤＲＶＮＫＦＬＲＲＱＮＨＰＥＡＧＥＶＦＶＲＶＶＡＳＳＤＫＴＶＥＶＫＰＧＭＫＳＲＦＶＤＳＧＥＭＳＥＳＦＰＹＲＴＫＡＬＦＡＦＥＥＩＤＧＶＤＶＣＦＦＧＭＨＶＱＥＹＧＳＤＣＰＰＰＮＴＲＲＶＹＩＳＹＬＤＳＩＨＦＦＲＰＲＣＬＲＴＡＶＹＨＥＩＬＩＧＹＬＥＹＶＫＫＬＧＹＶＴＧＨＩＷＡＣＰＰＳＥＧＤＤＹＩＦＨＣＨＰＰＤＱＫＩＰＫＰＫＲＬＱＥＷＹＫＫＭＬＤＫＡＦＡＥＲＩＩＨＤＹＫＤＩＦＫＱＡＴＥＤＲＬＴＳＡＫＥＬＰＹＦＥＧＤＦＷＰＮＶＬＥＥＳＩＫＥＬＥＱＥＥＥＥＲＫＫＥＥＳＴＡＡＳＥＴＴＥＧＳＱＧＤＳＫＮＡＫＫＫＮＮＫＫＴＮＫＮＫＳＳＩＳＲＡＮＫＫＫＰＳＭＰＮＶＳＮＤＬＳＱＫＬＹＡＴＭＥＫＨＫＥＶＦＦＶＩＨＬＨＡＧＰＶＩＮＴＬＰＰＩＶＤＰＤＰＬＬＳＣＤＬＭＤＧＲＤＡＦＬＴＬＡＲＤＫＨＷＥＦＳＳＬＲＲＳＫＷＳＴＬＣＭＬＶＥＬＨＴＱＧＱＤ（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ９２７９３（配列番号１）のアミノ酸残基１３２１～１７０１）の１つまたは複数の残基に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列ＥＮＫＦＳＡＫＲＬＰＳＴＲＬＧＴＦＬＥＮＲＶＮＤＦＬＲＲＱＮＨＰＥＳＧＥＶＴＶＲＶＶＨＡＳＤＫＴＶＥＶＫＰＧＭＫＡＲＦＶＤＳＧＥＭＡＥＳＦＰＹＲＴＫＡＬＦＡＦＥＥＩＤＧＶＤＬＣＦＦＧＭＨＶＱＥＹＧＳＤＣＰＰＰＮＱＲＲＶＹＩＳＹＬＤＳＶＨＦＦＲＰＫＣＬＲＴＡＶＹＨＥＩＬＩＧＹＬＥＹＶＫＫＬＧＹＴＴＧＨＩＷＡＣＰＰＳＥＧＤＤＹＩＦＨＣＨＰＰＤＱＫＩＰＫＰＫＲＬＱＥＷＹＫＫＭＬＤＫＡＶＳＥＲＩＶＨＤＹＫＤＩＦＫＱＡＴＥＤＲＬＴＳＡＫＥＬＰＹＦＥＧＤＦＷＰＮＶＬＥＥＳＩＫＥＬＥＱＥＥＥＥＲＫＲＥＥＮＴＳＮＥＳＴＤＶＴＫＧＤＳＫＮＡＫＫＫＮＮＫＫＴＳＫＮＫＳＳＬＳＲＧＮＫＫＫＰＧＭＰＮＶＳＮＤＬＳＱＫＬＹＡＴＭＥＫＨＫＥＶＦＦＶＩＲＬＩＡＧＰＡＡＮＳＬＰＰＩＶＤＰＤＰＬＩＰＣＤＬＭＤＧＲＤＡＦＬＴＬＡＲＤＫＨＬＥＦＳＳＬＲＲＡＱＷＳＴＭＣＭＬＶＥＬＨＴＱＳＱＤ（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ０９４７２（配列番号２）のアミノ酸残基１２８５～１６６４）の１つまたは複数の残基に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）触媒活性を阻害しない。
ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターである化合物は、「ＨＡＴ」インヒビター化合物などの他の化合物に対して改善されたおよび／または異なる特性を有すると予想される。ＨＡＴ阻害は、タンパク質アセチル化（ヒストンおよび非ヒストン）の全体的な減少をもたらすと予想され、細胞生存率に有意に影響を及ぼす可能性がある。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害は、比較的ごく一部の標的遺伝子の転写活性の減少をもたらしながら、これらのタンパク質のＨＡＴ活性を保存する。
いくつかの実施形態では、がんを有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを投与することを含む方法が提供される。いずれの前記方法のいくつかの実施形態でも、個体におけるＣＤ８ Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて、増強したプライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞の数は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて上昇する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて、以下のバイオマーカー：ＩＦＮＡ１７、ＩＧＦｌ、ＦＳＣＮｌ、ＳＵＭＯ２、ＣＩｏｒｆ１２９、ＥＩＦ２Ｓ２、ＴＤＧＦ１、ＡＩＤＡ、ＣＣＲ４、ＣＤ１６０、ＭＣ４Ｒ、ＫＲＴＡＰ２－２、ＭＴＩＪＰ、ＯＲ４Ｎ２、ＫＲＴＡＰ４－５、ＭＴＩＬ／／ＭＴＩＬ、ＩＬＩ３、ＬＣＥＩＤ、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＬＯＣ１５８６９６、ＬＩＦ、ｌＬ２８Ａ、ＴＡＳ２Ｒ１３、ＣＴＬＡ４および／またはＦＯＸＰ３の１つまたは複数の減少した発現レベルを有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて、ＣＤｌ６０および／またはＫＩＲ２ＤＬ２の減少した発現レベルを有する。
免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、増強された免疫機能は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて、以下のマーカー：ｌＬ２８Ａ、ＧＰＲ８７、ＡＮＫＲＤ３７、ＣＡＢＬＥＳ１、ＲＡＰＧＥＦ２、ＴＲＩＭ６９、ＭＴ１Ｌ／／ＭＴ１Ｌ、ＦＡＭ１１３８、ＦＯＸＰ３、ＣＳＦ２、ＯＣＭ２、ＧＬＩＰＲ１、ＦＧＦＢＰ２、ＣＴＬＡ４、ＣＳＴ７、ＧＯＬＧＡ６Ｌ１、ＩＦＩＴ３、ＦＡＭｌ３Ａ、ＡＰＯＤ、ＡＫ２、ＣＬＤＮ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＤＮＡＪＣ１２、ＰＨＥＸ、ＩＬ２、ＦＯＸＤ４Ｌ３、ＧＮＡ１５、ＺＢＴＢ３２、ＲＤＨ１０、ＯＲ５２Ｅ５、ＣＹＰ２Ａ６、ＧＺＭＨ、ＣＣＬ２０、ＡＤＭ、ＬＯＣ１００１３１５４１、ＲＮＦ１２２、ＦＡＭ３６Ａ、ＡＭＹ２Ｂ、ＧＰＲ１８３、ＭＹＯＦ、ＩＬ２９、ＡＩＤＡ、ＳＰＲＹＩ、ＥＮＯＰＨ１、ＩＬ１ＲＮ、ＳＬＡＭＦ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＳＳＢＰ３、ＭＭＰ２３Ｂ、ＨＩＳＴｌＨ３Ｊ、ＭＹＯ１Ｂ、ＢＥＮＤ５、Ｓ１ＰＲ１、ＣＤＫ６、ＧＰＲ５６、ＺＣ３ＨＩＺＡ、ＤＯＫ５、ＤＵＳＰＩ、ＣＹＢ５Ｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＬＡＧ３、ＫＬＦ１０、ＧＫ、ＳＨＣ４、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ１０９、ＨＡＶＣＲ２（ＴＩＭ－３）、ＬＴＡ、ＦＡＭ４０Ｂ、ＨＭＧＣＳＩ、ＨＳＰＡｌＡ、ＺＮＦ７０５Ａ、ＣＭＡＨ、ＫＩＦ３Ａ、ＣＨＮ１、ＫＢＴＢＤ８、ＴＮＦ、ＭＯＰ－１、ＲＡＳＧＲＰ４、ＩＮＳＩＧ１、ＳＬＡＭＦ７、ＯＲｌ０Ｈ４、ＬＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＬＩＦ、ＩＧＦ１、ＩＬｌ８ＲＡＰ、ＯＲ５２Ｎ４、ＯＲ１Ｄ２、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＩＬ１Ｒ１、ＭＩＣＡＬ２、ＮＲＮｌ、ＰＩＣＡＬＭ、Ｂ３ＧＮＴ５、ＩＦＩ４４Ｌ、ＣＸＣＲ３、ＩＣＯＳ、ＩＦＩＴ２、ＮＣＲ３、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＣＤ８０、ＧＮＧ２、Ｃ７ｏｒｆ６８、ＧＰＲｌ７１、ＲＰＳｌ０Ｐ７、ＩＬ２３Ａ、ＬＯＣ２８３１７４、ＰＬＫ２、ＥＭＰ１、ＦＮＢＰ１Ｌ、ＣＤ２２６、ＲＢＭＳ３、ＩＬ２３Ｒ、ＰＴＧＥＲ４、ＧＺＭＢ、Ｆ５および／またはＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫの１つまたは複数の減少した発現レベルを有する個体における（例えば、腫瘍部位における）Ｔｒｅｇ細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞バイオマーカーは、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４および／またはＦＯＸＰ３の１つまたは複数である。免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、増強された免疫機能は、Ｔｒｅｇ細胞の存在下で、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対する増強されたナイーブＴ細胞応答性を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＴ細胞増殖の増加および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞活性化は、Ｔ－ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の上昇を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫回避が阻害される。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される方法は、がんの処置のために免疫原性の増強、例えば腫瘍免疫原性の増加が望まれる症状の処置において有用である。例えば、Ｔ細胞機能を増強して細胞媒介免疫応答をアップレギュレートするために使用するための、およびＴ細胞機能障害、腫瘍免疫を処置するためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターが本明細書中で提供される。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の抑制機能を阻害し、および／または慢性的に刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞上のＴ細胞枯渇を緩和することによって、抗腫瘍免疫を促進する。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、胸腺外Ｔｒｅｇ細胞分化中に、ＦＯＸＰ３発現を減少させるためにさらに有用である。継続的なＦＯＸＰ３発現は、Ｔｒｅｇ細胞における抑制活性を維持するために必須である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害によるＦＯＸＰ３発現の減少は、Ｔｒｅｇ細胞抑制活性を損ない、腫瘍抗免疫を促進する。Ｔｒｅｇ細胞は、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、腎臓がん、卵巣がん、結腸がん、膵臓がん、肝細胞がんおよび乳がんを含む複数のがん適応症に由来する腫瘍において高度に富化されている。これらの適応症の一部では、腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞密度の増加は、患者の予後不良に関連する。これらの適応症には、ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、膵臓がん、肝細胞がんおよび乳がん（ｂｒｅａｔ ｃａｎｃｅｒ）が含まれる。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、これらのがん適応症における腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞機能を損なって、エフェクターＴ細胞活性を増強すると予測される。他の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、確実に生存するために、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を操作して宿主を免疫抑制するようにいくつかの病原体が進化している可能性がある感染性疾患、例えばレトロウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）、マイコバクテリア感染症（例えば、結核）および寄生虫感染症（例えば、リーシュマニアおよびマラリア）を処置するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される方法は、線維症を伴うＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置において有用である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害は、線維性疾患である。特定の線維性疾患には、例えば、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症または関節線維症が含まれ得る。
他の実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害は、線維性肺疾患である。線維性肺疾患には、例えば、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性変異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺動脈性高血圧症が含まれ得る。ある特定の実施形態では、線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害
「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害」は、１つまたは複数の症候または疾患マーカーの開始、兆候、障害の重症度または進行におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの関与を特徴とする。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害は、ＣＢＰブロモドメイン媒介障害である。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害は、ＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害である。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害にはがんが含まれ、がんには、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ （ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ） ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｃｈａｎｇｅ）（異形成および化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん（ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、***、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは肺がんである。ある特定の実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。
ある特定の実施形態では、がんは黒色腫である。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血－再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターはまた、男性避妊を提供するために使用され得る。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、線維性疾患も含まれる。特定の線維性疾患には、例えば、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症または関節線維症が含まれ得る。
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、線維性肺疾患も含まれる。線維性肺疾患には、例えば、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性変異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺動脈性高血圧症が含まれ得る。ある特定の実施形態では、線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
化合物および他の薬剤の共投与
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
用語「共投与」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
これらのさらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本化合物を含む組成物とは個別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物で本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であり得る。複数回投与レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、逐次に、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に投入され得る。
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせ」、「組み合わされた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与をいう。例えば、本発明の化合物は、個別単位剤形で同時にもしくは逐次に、または単一単位剤形で一緒に、別の治療剤とともに投与され得る。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る（上記さらなる治療剤を含む組成物中の）本発明の化合物およびさらなる治療剤の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量が投与され得るように製剤化される。
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを判別することができる。
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（低分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；およびがん代謝のインヒビターから選択することができる。
「化学療法剤」には、がん処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α－レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ－２１８９、およびＣＢ１－ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｌｆ、およびＨ－Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ－２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン－１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および低分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ－１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ－ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ－αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、低分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド，Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ－［３－クロロ－４－［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）など）が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ－７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）；デュアル－ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ－１インヒビター（Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ－５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４－（３－クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲインヒビター（ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチラート、ヒドロコルチゾン－１７－バレラート、アクロメタソンジプロピオネート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン－１７－ブチラート、クロベタゾール－１７－プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ－１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ－６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチラート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ－２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサルＴＭ）など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組合せ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチンＴＭ）を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ－２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
ある特定の実施形態では、化学療法剤には、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５－フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾールおよびメシル酸イマチニブなどが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明の化合物は、生物薬剤、例えばベバシズマブまたはパニツムマブと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る組成物は、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６－ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ－２６、テストラクトン、チオグアニン、６－ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロナートまたはゾレドロン酸のいずれか１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与される。
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組合せが含まれる。
別の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを使用して、がんを処置しおよび／またはその進行を遅延させる方法が提供される。がんを有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターおよび有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを前記個体に投与することを含む方法が本明細書中でさらに提供される。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
用語「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのいずれか１つまたは複数との相互作用を阻害して、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞障害を除去する分子であり、その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）が修復または増強される。本明細書中で使用する場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
用語「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－１とその結合パートナー、例えばＰＤＬ１、ＰＤＬ２の１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ－１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２へのＰＤ－１の結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－１とＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介したシグナル伝達によって媒介されるＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させて、機能障害性Ｔ細胞の機能障害を緩和する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても公知である）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）およびＳＣＨ－９００４７５としても公知である）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のＣＴ－０１１（ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ－１としても公知である）である。さらに別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても公知である）である。
用語「ＰＤＬ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤＬ１とその結合パートナー、例えばＰＤ－１、Ｂ７－１の１つまたは複数のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤＬ１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１および／またはＢ７－１へのＰＤＬ１の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストには、抗ＰＤＬ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤＬ１とその結合パートナー、例えばＰＤ－１、Ｂ７－１の１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１を介したシグナル伝達によって媒介されるＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させて、機能障害性Ｔ細胞の機能障害を緩和する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤＬ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９としても公知である）である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＭＰＤＬ３２８０Ａである。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＭＥＤＩ４７３６である。
用語「ＰＤＬ２結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナー、例えばＰＤ－１のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストには、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－Ｌ２とその結合パートナー、例えばＰＤ－１のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２を介したシグナル伝達によって媒介されるＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させて、機能障害性Ｔ細胞の機能障害を緩和する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
「ＰＤ－１」の別名には、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ－Ｌ１」の別名には、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈが含まれる。「ＰＤ－Ｌ２」の別名には、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、ヒトＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、そのリガンド結合パートナーへのＰＤ－１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ－Ｌ１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１および／またはＢ７－１である。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ－１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１ １０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５（ペムブロリズマブ、ラムブロリズマブまたはＭＫ－３４７５としても公知である）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ＣＴ－０１１およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０ＡおよびＭＤＸ－１ １０５からなる群から選択される。ＢＭＳ－９３６５５９としても公知のＭＤＸ－１ １０５は、ＷＯ２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（それぞれ配列番号２０および２１に示されている重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列）は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１号に記載の抗ＰＤ－Ｌ１である。ＭＤＸ－１ １０６－０４、ＯＮＯ－４５３８またはＢＭＳ－９３６５５８としても公知のＭＤＸ－１ １０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。ＭＫ－３４７５またはＳＣＨ－９００４７５としても公知のＭｅｒｃｋ３７４５は、ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ－１としても公知のＣＴ－０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても公知のＡＭＰ－２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７号およびＷＯ２０１１／０６６３４２号に記載のＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－ １ １０６である。「ＭＤＸ－ １１０６」の別名には、ＭＤＸ－１ １０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはニボルマブが含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、ＮＳＣＬＣおよび腎細胞癌腫である。
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６－メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β－２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ－ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ－ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６－メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ－ｌＲＩ、ｓｉＬ－ｌＲＩＩ、ｓｉＬ－６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－ｌ０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（ｆｏｌａｔｅ）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇlｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ－ｌ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４－ＩＧ、ＩＬ－１８ＢＰ、抗ＩＬ－１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ－７９６、ＳＣＩ０－４６９、ＶＸ－７０２、ＡＭＧ－５４８、ＶＸ－７４０、ロフルミラスト、ＩＣ－４８５、ＣＤＣ－８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ－０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６－メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ－ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ－ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ－６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル－イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ－ｌ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－２３、ＥＭＡＰ－ＩＩ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ－ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ－ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６－メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ－ｌＲＩ、ｓｉＬ－ｌＲＩＩ、ｓｉＬ－６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－ｌ０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３、またはＴＧＦ）。
クローン病の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ－Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプトＴＭ）インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５－アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ－ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ－ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ－ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６－メルカプトプリン；ＩＬ－１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース－水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン－γと共投与することができる。
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４－アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン－ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン－ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン－ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン－（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ－ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ－１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ－ｌ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＥＭＡＰ－ＩＩ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ－ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ－ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ－ｌＲＩ、ｓｉＬ－ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ－６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－ｌ０、ＩＬ－１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ－２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ－２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ－１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ－８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ－７１５、抗ＩＬ－６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ－１２５８）、ｓＴＮＦ－Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ－β２、チプリモチド、ＶＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ－１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ－ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ－４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ－Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
喘息の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ－メトルファン、ｐ－エフェドリン／ｃｏｄ／－クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ－１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ－エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ－エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）－ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
乾癬の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐ ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａ）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ ｓｕｂｇａｌ）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ－８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５－アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ－ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ－ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ－ｌｒａ）と共投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ－４－ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ－１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ－１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ－６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット－Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ－Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプトＴＭ）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）の化合物またはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
さらなる治療剤および式（Ｉ）の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
がんを有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）－４－キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）－４－キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ－（４－（３－フルオロベンジルオキシ）－３－クロロフェニル）－６－（５－（（２－（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン，ジ４－メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。
ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９－０６－１））である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
式（Ｉ）の化合物の例示
以下の式（Ｉ）の化合物の例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物を以下の一般的手順に従って調製することができる。本明細書中に記載のように、一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
スキーム１
Figure 0007014736000043
式（４）の化合物は、スキーム１に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
適切な溶媒、例えばエタノール中、約室温～還流の範囲の温度で、約３０分間から約２時間まで変動する時間にわたって、シアノ－ケトン（１）とヒドラジンとを反応させて、二環式ピラゾール（２）を容易に生成し得る。ニトリット、例えば限定されないが、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび銅塩、例えば限定されないが、臭化銅（ＩＩ）を使用して、有機溶媒、例えば限定されないが、アセトニトリル中、約２０℃～約６０℃の温度で、約５時間にわたってアミノピラゾール（２）を変換することによって、ブロモピラゾール（３）を形成し得る。アルキルヨード／ブロミド／メシラート／トリフラートを使用して、無機塩基、例えば限定されないが、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下、適切な有機溶媒、例えば限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、約０℃～１２０℃の範囲の温度で、約３０分間から約１６時間まで変動する時間にわたって（２）のピラゾールＮ１窒素のアルキル化を行って、式（４）の化合物を形成し得る。
スキーム２
Figure 0007014736000044
式（８）および（１１）の化合物は、スキーム２に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
プロトン酸、例えば限定されないが、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用してＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護し、その後に、無水酢酸を使用して、塩基、例えば限定されないが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下でＮ－アセチル化を行って、式（５）の化合物を容易に得ることができる。パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の下、水および無機塩基、例えば限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４－ジオキサン中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式のボロン酸またはボロン酸エステル（７）で処理して、臭化物（５）から式（８）の化合物を調製し得る。あるいは、塩基、例えば限定されないが、酢酸カリウムまたは２－エチルヘキサン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ２－ｅｔｈｙｌ ｈｅａｎｏａｔｅ）の存在下、パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４－ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの存在下、臭化物（５）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とを反応させて、対応するボロン酸エステルを生成し得、これを、同様のパラジウム触媒条件下、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式のハロゲン化物で処理して、式（８）の化合物を得ることもできる。式（１１）の化合物を入手するために、上記カップリング手順のいずれかを使用して、Ｂｏｃ保護されたもの（４）を式（９）の化合物に直接変化させ得る。ピペリジン（９）を上記プロトン性条件に供し、その後に、塩基、例えば限定されないが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および尿素（１０）で処理して、式（１１）の化合物を得る。
スキーム３
Figure 0007014736000045
式（８ａ）および（１１ａ）の化合物は、スキーム３に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
プロトン酸、例えば限定されないが、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用してＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護し、その後に、無水酢酸を使用して、塩基、例えば限定されないが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下でＮ－アセチル化を行って、式（５）の化合物を容易に得ることができる。パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の下、水および無機塩基、例えば限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４－ジオキサン中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式のボロン酸またはボロン酸エステル（７ａ）で処理して、臭化物（５）から式（８ａ）の化合物を調製し得る。あるいは、塩基、例えば限定されないが、酢酸カリウムまたは２－エチルヘキサン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ２－ｅｔｈｙｌ ｈｅａｎｏａｔｅ）の存在下、パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４－ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの存在下、臭化物（５）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とを反応させて、対応するボロン酸エステルを生成し得、これを、同様のパラジウム触媒条件下、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式のハロゲン化物で処理して、式（８ａ）の化合物を得ることもできる。式（１１ａ）の化合物を入手するために、上記カップリング手順のいずれかを使用して、Ｂｏｃ保護されたもの（４）を式（９ａ）の化合物に直接変化させ得る。ピペリジン（９ａ）を上記プロトン性条件に供し、その後に、塩基、例えば限定されないが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および尿素（１０）で処理して、式（１１ａ）の化合物を得る。
スキーム４
Figure 0007014736000046
式（１５）の化合物は、スキーム４に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）の下、水および無機塩基、例えば限定されないが、炭酸ナトリウムの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４－ジオキサン中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式のボロン酸またはボロン酸エステルで処理して、臭化物（１３）から式（１５）の化合物を調製し得る。あるいは、同様のパラジウム触媒条件下、トリフラート（１２）と反応させて、式（１５）の化合物を得ることもできる。
スキーム５
Figure 0007014736000047
式（１８）の化合物は、スキーム５に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
有機溶媒、例えば限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下、マイクロ波照射下、アミン（１７）で処理して、トリフラート（１６）から式（１８）の化合物を調製し得る。アミン（１７）の塩形態を利用する場合、塩基、例えば限定されないが、トリエチルアミンを反応条件に追加した。
スキーム６
Figure 0007014736000048
式（２１）および（２３）の化合物は、スキーム６に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の下、水および無機塩基、例えば限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４－ジオキサン中、高温で、インドールまたはアザインドールのボロン酸またはボロン酸エステル（２２）で処理して、臭化物（５）から式（２３）の化合物を調製し得る。あるいは、同様のパラジウム触媒条件下、臭化物（５）とインドールまたはアザインドールのボロン酸またはボロン酸エステル（１９）とを反応させ、その後に、プロトン酸、例えば限定されないが、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用してＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護して、式（２１）の化合物を得る。
スキーム７
Figure 0007014736000049
式（２６）の化合物は、スキーム７に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
銅触媒条件、例えば限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）の下、無機塩基、例えば限定されないが、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムおよびリガンド、例えば限定されないが、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（Ｎ，Ｎ’－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｅ）または（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミンの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４－ジオキサン中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式のヨウ化物または臭化物（２５）で処理して、（２４）から式（２６）の化合物を調製し得る。
スキーム８
Figure 0007014736000050
式（２８）の化合物は、スキーム８に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
銅触媒条件、例えば限定されないが、ヨウ化銅（Ｉ）の下、無機塩基、例えば限定されないが、リン酸カリウムおよびリガンド、例えば限定されないが、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミンの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、トルエン中、高温で、インドールまたはアザインドール（２７）で処理して、臭化物（５）から式（２８）の化合物を調製し得る。
スキーム９
Figure 0007014736000051
式（３４）の化合物は、スキーム９に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の下、水および無機塩基、例えば限定されないが、炭酸ナトリウムの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４－ジオキサン中、高温で、ボロン酸エステルまたはボロン酸（３１）で処理して、臭化物（５）から式（３２）の化合物を調製し得る。水および有機溶媒、例えば限定されないが、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランの存在下、水酸化物源、例えば限定されないが、水酸化リチウムでエステル（３２）を処理して、式（３３）のカルボン酸を得る。カルボン酸（３３）を、カップリング試薬、例えば限定されないが、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、塩基、例えば限定されないが、ジイソプロピルエチルアミンおよびアミン（３４）と反応させて、式（３５）のアミドを得る。
中間体ＡおよびＢのための一般的な手順
Figure 0007014736000052
工程１：エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－シアノエチル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007014736000053
エチル３－アミノプロパノエートヒドロクロリド（３６６．５ｇ、２．３９ｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１．２Ｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９５．６ｇ、２．３９ｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。混合物を７０℃に加熱し、アクリロニトリル（１５８ｇ、２．９８ｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却してから、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２１ｇ、２．３９ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して黄色油状残渣を得、これをＥｔＯＡｃおよび水（５００ｍＬ）に再溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６３８ｇ）を淡黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007014736000054
２５℃のトルエン（２．７Ｌ）にＮａＨ（８０ｇ、２．０ｍｏｌ）を少しずつ添加し、懸濁液を８０℃に加熱した。エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－シアノエチル）アミノ）プロパノエート（２７０ｇ、粗製）を含む無水トルエン（２７０ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（８００ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３１０ｇ）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000055
ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（３１０ｇ、１．３８ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１４０ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．５Ｌ）の混合物を２時間かけて６０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解させ、水（１Ｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３０ｇ、７０％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.28 (s, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000056
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１２０ｇ、５０３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（１１２．５ｇ、５０３．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．２Ｌ）の撹拌混合物に、亜硝酸イソペンチル（７６．７ｇ、６５４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。温度を６０℃に上昇させ、反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ａ、５２ｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 302.
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000057
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ａ、３２ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５．０８ｇ、１２７．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１８．０５ｇ、１２７．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、表題化合物（１６ｇ、４８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.24 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程６：１－（３－ブロモ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000058
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解させた。混合物を０℃に冷却してから、ＴＥＡ（１２．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌してから、水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｂ、８．５ｇ、８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.40 - 4.39 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 3H).
中間体Ｃのための一般的な手順
Figure 0007014736000059
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000060
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ａ、６．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．７０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４．０ｇ、２９．８ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間かけて８０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ＴＨＦ＝１０：１：１への溶離液勾配）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 (s, 2H), 3.85 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.35 - 0.31 (m, 2H).
工程２：１－（３－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000061
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解させた。溶液を０℃に冷却してから、ＴＥＡ（２．４９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．２６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌してから、それを水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２．４０ｇ、９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.33 (m, 3H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.36 - 0.32 (m, 2H).
中間体Ｄのための一般的な手順
Figure 0007014736000062
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（オキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000063
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ａ、４０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７ｇ、２６４ｍｍｏｌ）および３－ヨードオキセタン（２７ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間かけて６０℃に加熱してから、３－ヨードオキセタン（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１００：１：１から５：１：１へ）によって精製して、表題化合物（３０ｇ、６４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 - 5.25 (m 1H), 5.18 - 5.14 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程２：１－（３－ブロモ－１－（オキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000064
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（オキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（２５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解させた。混合物を０℃に冷却してから、トリエチルアミン（４８．８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．２ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｄ、１７．０ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 - 5.27 (m 1H), 5.16 - 5.13 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
中間体Ｅのための一般的な手順
Figure 0007014736000065
工程１：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホナート
Figure 0007014736000066
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－オール（２５ｇ、２５３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１１９ｍＬ、８５１．２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（３９ｇ、３４０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４７ｇ、９９％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.05 - 3.83 (m, 4H), 3.04 (s, 3 H), 2.28 - 2.20 (m, 2 H).
工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000067
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ａ、２４．８ｇ、８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７９ｇ、２４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホナート（１７．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１へ）によって精製して、表題化合物（５０ｇ、７１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.08 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
工程３：（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000068
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（２９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（７０ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に再溶解させた。混合物を０℃に冷却してから、トリエチルアミン（２２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を０℃で水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｅ、２１．３ｇ、８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
中間体Ｆのための一般的な手順
Figure 0007014736000069
工程１：テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホナート
Figure 0007014736000070
テトラヒドロフラン－３－オール（１０ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１５．６ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１６ｇ、８５％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 - 5.25 (m, 1 H), 4.00 - 3.83 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 2.23 - 2.18 (m, 2 H).
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000071
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ａ、２０．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホナート（１６．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間かけて８０℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１の溶離液）によって精製して、表題化合物（１７ｇ、６９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.69 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.18 - 3.86 (m, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程３：１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000072
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１７．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を滴下して添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、粗生成物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に再溶解させた。混合物を０℃に冷却してから、ＴＥＡ（４１．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。氷浴を除去し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｆ、１２．０ｇ、８２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.96 - 4.92 (m 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 3H).
中間体ＧおよびＨのための一般的な手順
Figure 0007014736000073
工程１：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホナート
Figure 0007014736000074
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、塩化メシル（１６．８ｇ、１４６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 - 4.81 (m 1H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H).
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000075
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ａ、６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホナート（３．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１から２：１：１へ）によって精製して、表題化合物（中間体Ｇ、３．２ｇ、４７％）を透明油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.42 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
工程３：１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000076
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、３．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解させた。混合物を０℃に冷却してから、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．９３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｈ、２．１ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.28 (s 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.09- 2.08 (m, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H).
中間体Ｉのための一般的な手順
Figure 0007014736000077
工程１：Ｎ－（２－クロロベンジル）－２，２－ジメトキシアセトアミド
Figure 0007014736000078
２－クロロベンジルアミン（３０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（３６．７ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）およびメチルジメトキシアセテート（３１．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０時間かけて８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を添加し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ×２）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、粗製）を無色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 6H).
工程２：８－クロロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000079
濃硫酸（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ－（２－クロロベンジル）－２，２－ジメトキシアセトアミド（４０．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ８に塩基性化した。黄色沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（２０．０ｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H).
工程３：８－クロロ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン
Figure 0007014736000080
８－クロロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（１２．０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（１３．６ｇ、２００．５ｍｍｏｌ）およびクロロトリイソプロピルシラン（１７．２ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１３．０ｇ、６２％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 3H), 1.06 (d, J = 7.6 Hz, 18H).
工程４：８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（（トリイソプロピルシリル）－オキシ）イソキノリン
Figure 0007014736000081
８－クロロ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン（１３．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１９．６ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１．４ｇ、１１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M-TIPS+H) 272.
工程５：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000082
上記工程の冷却溶液に、１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、８．９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２０．５ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（６．０ｇ、２８％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M-TIPS+H) 393.
工程６：１－（３－（３－ヒドロキシイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000083
１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（６．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（５４．７ｍｌ、５４．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を２０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ、純度８６％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 393.
工程７：８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0007014736000084
１－（３－（３－ヒドロキシイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、水（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（中間体Ｉ、１．７ｇ、２３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 - 9.74 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 2H).
実施例１（手順Ａ）
１－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000085
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセチル－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
Figure 0007014736000086
１－（３－ブロモ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｂ、５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ボロン酸（５５２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１８時間かけて１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５３％）を褐色固体として得た。
工程２：１－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000087
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセチル－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 5H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 295.
実施例２（手順Ｂ）
１－（１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000088
１－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（実施例１、１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．０７３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３６－６６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（４７ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 5H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3 H). LCMS M/Z (M+H) 309.
実施例３（手順Ｃ）
１－（１－メチル－３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000089
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
Figure 0007014736000090
６－ブロモ－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１３．４ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６２３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．２ｍＬ、１５３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１４．５ｇ、９６％）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
Figure 0007014736000091
 ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（１０．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の溶液に、［１，１’－イソ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．７ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８．４ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（９．０ｇ、９０％）を明褐色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
Figure 0007014736000092
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（７．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．４９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。水（１２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７．０ｇ、７４％）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
Figure 0007014736000093
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（７．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、３８％）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセチル－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
Figure 0007014736000094
１－（３－ブロモ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｂ、８３８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（２．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、６５％）を褐色固体として得た。
工程６：１－（１－メチル－３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000095
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセチル－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を再結晶によって精製して、表題化合物（２０２ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 5H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 375.
実施例４（手順Ｄ）
１－（３－（６－メチルイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000096
工程１：Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジリデン）－２，２－ジメトキシエタンアミン
Figure 0007014736000097
２－ブロモ－４－クロロベンズアルデヒド（４０．０ｇ、１８２．２７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の溶液に、２，２－ジメトキシエタンアミン（１９．１６ｇ、１８２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５９．０ｇ、粗製）を無色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H).
工程２：Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジル）－２，２－ジメトキシエタンアミン
Figure 0007014736000098
Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジリデン）－２，２－ジメトキシエタンアミン（５９．０ｇ、１９２．４５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．８２ｇ、１５３．９６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を窒素雰囲気下２８℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｇ、粗製）を無色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 308.
工程３：Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0007014736000099
Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジル）－２，２－ジメトキシエタンアミン（６０．０ｇ、１９４．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３００ｍＬ）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（３７．０ｇ、１９４．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１．１９ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．９ｍＬ、３８８．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、２８℃で１０時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（７０ｇ、７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.45 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 462.
工程４：８－ブロモ－６－クロロイソキノリン
Figure 0007014736000100
三塩化アルミニウム（４３．２２ｇ、３２４．１２ｍｍｏｌ）を含む１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）の溶液に、Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（３０．０ｇ、６４．８２ｍｍｏｌ）を含む１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下、２８℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６．２ｇ、３９％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 242.
工程５：６－クロロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000101
８－ブロモ－６－クロロイソキノリン（３．０ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、カリウム２－エチルヘキサノエート（３．３８ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４．７１ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 290.
工程６：１－（３－（６－クロロイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000102
上記工程の冷却溶液に、１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、６．１２ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．４０ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８時間かけて８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、水（１２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、３１％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 - 9.70 (m, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 5H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 411.
工程７：１－（３－（６－メチルイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000103
１－（３－（６－クロロイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（１７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.51 - 4.40 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.52 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 5H), 2.01 - 1.94 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 391.
実施例５（手順Ｅ）
１－（３－（６－メトキシイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000104
１－（３－（６－クロロイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２０時間かけて５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル１５－４５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、純度９０％）を得、これをキラルＳＦＣ（ＳＦＣ ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ、５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝３０／３０；６０ｍｌ／分）によってさらに分離して、表題化合物（１８ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.59 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 407.
実施例６（手順Ｆ）
１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（６－ビニルイソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000105
１－（３－（６－クロロイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３４８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、５１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 - 9.64 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 6.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.50 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.97 - 1.92 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 403.
実施例７（手順Ｇ）
１－（３－（６－エチルイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000106
１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（６－ビニルイソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（実施例６、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５３ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル１５－４５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 2H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+1) 405.
実施例８（手順Ｈ）
１－（３－（６－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000107
工程１：８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－６－カルボアルデヒド
Figure 0007014736000108
１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（６－ビニルイソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（実施例６、３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２９４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 405.
工程２：１－（３－（６－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000109
８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－６－カルボアルデヒド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル１３－４３％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 5.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.52 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.79 (m, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.95 (m, 2H). LCMS M/Z (M+1) 407.
実施例９（手順Ｉ）
１－（３－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000110
工程１：（２－クロロ－５－メチルフェニル）メタンアミン
Figure 0007014736000111
２－クロロ－５－メチル－ベンゾニトリル（９．０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１．０Ｍ、１７８ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下して添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌ（１１０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、次いで、１時間かけて７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．８ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
工程２：Ｎ－（２－クロロ－５－メチルベンジル）－２，２－ジメトキシアセトアミド
Figure 0007014736000112
（２－クロロ－５－メチルフェニル）メタンアミン（４．６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）およびメチルジメトキシアセテート（４．４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管中で１６時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．１ｇ、５４％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
工程３：８－クロロ－５－メチルイソキノリン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000113
硫酸（４０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－（２－クロロ－５－メチルベンジル）－２，２－ジメトキシアセトアミド（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ８に塩基性化した。黄色沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３．８ｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
工程４：８－クロロ－５－メチルイソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0007014736000114
８－クロロ－５－メチルイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、氷水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２ｇ、粗製）を暗褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
工程５：８－クロロ－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000115
８－クロロ－５－メチルイソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート（２ｇ、粗製）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で０．５時間マイクロ波照射した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（６０ｍＬ×２）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（７７０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m. 2H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
工程６：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000116
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 376.
工程７：１－（３－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000117
上記工程の冷却溶液に、８－クロロ－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－５０％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 - 9.62 (m, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.09 - 3.77 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 471.
実施例１０（手順Ｊ）
Ｎ－メチル－３－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000118
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000119
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５２６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 434.
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000120
上記工程の冷却溶液に、８－クロロ－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６６１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、水（１５ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 529.
工程３：５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000121
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 429.
工程４：Ｎ－メチル－３－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000122
５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２３－５３％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 486.
実施例１１（手順Ｋ）
４－（８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル
Figure 0007014736000123
工程１：１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル
Figure 0007014736000124
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２２５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２３７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 234.
工程２：４－（８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル
Figure 0007014736000125
上記工程の冷却溶液に、８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて６０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２５－５５％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 5H), 2.00 - 1.89 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 482.
実施例１２（手順Ｌ）
５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000126
工程１：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000127
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５３８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９２８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 376.
工程２：５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000128
上記工程の冷却溶液に、５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.29 - 6.22 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 395.
工程３：５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000129
５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２６－５６％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 3H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 475.
実施例１３（手順Ｍ）
１－（３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000130
工程１：２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 0007014736000131
５－クロロ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 213.
工程２：１－（３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000132
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－５０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 3H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 5H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 460.
実施例１４および１５（手順Ｎ）
（Ｓ）－１－［８－（５－アセチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミドおよび
（Ｒ）－１－［８－（５－アセチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007014736000133
マイクロ波用バイアルに、［８－（５－アセチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－イソキノリル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｉ、４０．０ｍｇ、０．０７６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（３９．１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および次いでＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波条件下で０．５時間かけて１３０℃に加熱した。室温に冷却した後、粗製混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル５－５０％／０．１％水酸化アンモニウム）によって精製して、ラセミ１－［８－（５－アセチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（１８．６ｍｇ、４９％）を黄色固体として得、これをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ）；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、７０ｍＬ／分）によって分離して、（Ｓ）－１－［８－（５－アセチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（６．７ｍｇ、第１のピーク）および（Ｒ）－１－［８－（５－アセチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－カルボキサミド（７．４ｍｇ、第２のピーク）を得た。絶対配置は、各ジアステレオマーに任意に割り当てた。実施例１４：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.7, 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 6.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.21 - 2.00 (m, 7H), 1.98 - 1.88 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 503.3.
実施例１５：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.9, 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.46 - 4.47 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 7H), 1.96 - 1.88 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 503.3.
実施例１６（手順Ｏ）
１－（３－（イソキノリン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000134
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４－イソキノリルボロン酸（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．７ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（４．８ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２．６ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル５－５０％／０．１％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（３８．２ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 2.01 (s, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 377.
実施例１７（手順Ｐ）
５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000135
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１２４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１．２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（５．９ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（７．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（５．９ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物をＳＦＣ（超臨界ＣＯ２５－４０％／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ））によって精製して、表題化合物（２８．３ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.19 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.78 (dt, J = 14.7, 5.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.87 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 409.
実施例１８（手順Ｑ）
７－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（４－メトキシフェニル）イソインドリン－１－オン
Figure 0007014736000136
工程１：７－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 0007014736000137
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５４２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５．３ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（３１４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、７－ブロモイソインドリン－１－オン（１１３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（３１３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、水（１．３ｍＬ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ＝１：１０から１：３）によって精製して、表題化合物（１４４ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 23 / 24 H) δ 7.66 - 7.40 (m, 3H), 6.06 - 5.94 (m, 1H), 4.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.62 - 4.41 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 36.7, 11.6 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 2.82 (dt, J = 24.3, 5.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 381.
工程２：７－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（４－メトキシフェニル）イソインドリン－１－オン
Figure 0007014736000138
７－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．４６ｍＬ）の溶液に、４－ブロモアニソール（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（Ｎ，Ｎ’－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｅ）（１．０μＬ、０．００９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１０１℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－６０％／０．１％ギ酸）によって精製して、表題化合物（３２．１ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 11.2, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.88 (d, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 487.
実施例１９（手順Ｒ）
１－（３－（６－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000139
工程１：６－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール
Figure 0007014736000140
６－ブロモ－１Ｈ－インドール（１５０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）および（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１５１ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２．６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（５４５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝１：１９から１：９）によって精製して、表題化合物（１３４ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.56 (ddd, J = 3.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 224.
工程２：１－（３－（６－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000141
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（０．７６ｍＬ）の溶液に、６－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）－１，２－ジアミノシクロヘキサン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－７０％／０．１％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（４９．６ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.41 (tt, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 9.3, 4.8, 2.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 5H), 3.50 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.93 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 471.
実施例２０（手順Ｓ）
１－（３－（２－（２，４－ジメチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000142
工程１：８－ブロモ－２－（２，４－ジメチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007014736000143
３－ブロモピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含む２－プロパノール（２．３ｍＬ）の溶液に、２－ブロモ－１－（２，４－ジメチルフェニル）エタノン（３１５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、２つの相を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝１：９）によって精製して、表題化合物（２４２ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 301.
工程２：１－（３－（２－（２，４－ジメチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000144
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．７６ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（３．７ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４．４ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、８－ブロモ－２－（２，４－ジメチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（３．７ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－６０％／０．１％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（２１．３ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (ddd, J = 6.7, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.39 (tq, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.79 (dt, J = 8.9, 5.7 Hz, 2H), 3.50 (tt, J = 11.8, 1.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 470.
実施例２１（手順Ｔ）
１－（３－（２－（４－メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000145
工程１：４－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 0007014736000146
３－ブロモ－２－ニトロ－フェノール（１２０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１．４ｍＬ）の溶液に、（４－メトキシフェニル）メタノール（１９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封バイアル中、窒素雰囲気下、１５０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（アセトン／ヘプタン＝１：１９から１：９）によって精製して、表題化合物（６９．２ｍｇ、４１％）をピンク色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 305.
工程２：１－（３－（２－（４－メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000147
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．７６ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（３．７ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４．４ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、４－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール（２７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（３．７ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－７０％／０．１％ギ酸）によって精製して、表題化合物（２８．９ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.15 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 8.1, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 4.86 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.40 (td, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.83 (dt, J = 12.0, 5.7 Hz, 2H), 3.50 (tt, J = 11.5, 1.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 5H), 1.94 - 1.85 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 473.
実施例２２（手順Ｕ）
３－（５－アセチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（３－シアノフェニル）ベンズアミド
Figure 0007014736000148
工程１：メチル３－（５－アセチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート
Figure 0007014736000149
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｆ、２．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を入れ、１２０℃で２０分間加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分配および分離した。有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～１０：１）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
LCMS M/Z (M+H) 370.
工程２：３－（５－アセチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）安息香酸
Figure 0007014736000150
メチル３－（５－アセチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ベンゾエート（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、１０ｍＬ）を入れ、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた水性混合物のｐＨを、塩酸水溶液（１．０Ｍ）による滴定によってｐＨ＝４に調整した。次いで、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
LCMS M/Z (M+H) 356.
工程３：３－（５－アセチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（３－シアノフェニル）ベンズアミド
Figure 0007014736000151
３－（５－アセチル－１－テトラヒドロフラン－３－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、室温で５分間撹拌した。混合物に、３－アミノベンゾニトリル（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル５－５０％／０．１％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（２３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.27 (ddd, J = 2.8, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.71 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.71 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 456.2.
実施例２３（手順Ｖ）
５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－シクロペンチル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007014736000152
工程１：２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド
Figure 0007014736000153
２－（２－クロロフェニル）酢酸（１７．５ｇ、１０２．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５８．５１ｇ、１５３．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０．８６ｍＬ、３０７．７６ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（１２．０６ｍＬ、１２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２０ｇ、８２％）を白色固体として得た。
工程２：５－クロロ－２－シクロペンチル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007014736000154
２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド（３ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．８９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２５ｍＬ、３８４．９８ｍｍｏｌ）および五酸化リン（３．０ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、１９％）を緑色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 250.
工程３：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000155
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４６４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 376.
工程４：５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－シクロペンチル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007014736000156
上記工程の冷却溶液に、５－クロロ－２－シクロペンチル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（８６ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.49 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 5H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 4H). LCMS M/Z (M+H) 463.
実施例２４
５－（８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロイソキノリン－３－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 0007014736000157
工程１：８－クロロ－４－フルオロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000158
８－クロロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（６００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１．３６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 198.
工程２：８－クロロ－４－フルオロイソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0007014736000159
８－クロロ－４－フルオロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 330.
工程３：５－（８－クロロ－４－フルオロイソキノリン－３－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 0007014736000160
８－クロロ－４－フルオロイソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリンアミド（３９８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で０．５時間マイクロ波照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 316.
工程４：５－（４－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－３－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 0007014736000161
５－（８－クロロ－４－フルオロイソキノリン－３－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 408.
工程５：５－（８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロイソキノリン－３－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 0007014736000162
上記工程の冷却溶液に、１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて６０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２９－５９％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 4.60 ( s, 2H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.53 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.79 (m, 2H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 5H), 2.02 - 1.90 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 529.
実施例２５
３－（６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000163
工程１：Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロベンジリデン）－２，２－ジメトキシエタンアミン
Figure 0007014736000164
３－ブロモ－４－クロロベンズアルデヒド（１８．０ｇ、８２．０２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２００ｍＬ）の溶液に、２，２－ジメトキシエタンアミン（１０．３５ｇ、９８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２５．０ｇ、粗製）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
工程２：Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロベンジル）－２，２－ジメトキシエタンアミン
Figure 0007014736000165
Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジリデン）－２，２－ジメトキシエタンアミン（２５．０ｇ、８１．５４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４７ｇ、６５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を窒素雰囲気下、２８℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２５．０ｇ、粗製）を無色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 308.
工程３：Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロベンジル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0007014736000166
Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロベンジル）－２，２－ジメトキシエタンアミン（２７．８ｇ、９０．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１７．１７ｇ、９０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．９７ｍＬ、１８０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、２８℃で１６時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３５ｇ、８４％）を無色油状物として得た。
LCMS M/Z (M+H) 462.
工程４：７－ブロモ－６－クロロイソキノリン
Figure 0007014736000167
三塩化アルミニウム（４４．６６ｇ、３３４．９３ｍｍｏｌ）を含む１，２－ジクロロエタン（２５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロベンジル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（３１．０ｇ、６６．９９ｍｍｏｌ）を含む１，２－ジクロロエタン（２５０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下、２８℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（１３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１１．０ｇ、６８％）を白色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 242.
工程５：６－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000168
７－ブロモ－６－クロロイソキノリン（１２．１ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．６５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３．２２ｇ、１２４．７４ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５．５７ｇ、７４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１１．５ｇ、９５％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 244.
工程６：７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－６－カルボアルデヒド
Figure 0007014736000169
６－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（２．０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（３２７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ギ酸カリウム（１．３８ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（１．１１ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で６時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 238.
工程７：６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000170
７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－６－カルボアルデヒド（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミノスルフルトリフルオリド（０．７５ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：３）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.79 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
工程８：４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000171
６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（９５ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 338.
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000172
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３８１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６５７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 434.
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000173
上記工程の冷却溶液に、４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて６０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 565.
工程１１：６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000174
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 465.
工程１２：３－（６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－４－イル）－Ｎ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000175
６－（ジフルオロメチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.54 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 522.
実施例２６および２７
（Ｓ）－１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノンおよび（Ｓ）－１－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000176
工程１：（Ｓ）－１－（３－（キノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000177
（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｅ、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（６０９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 363.
工程２：（Ｓ）－５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）キノリン１－オキシド
Figure 0007014736000178
（Ｓ）－１－（３－（キノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（６２４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（３３４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で４時間撹拌した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ×３）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 379.
工程３：（Ｓ）－１－（３－（３－ブロモキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノンおよび（Ｓ）－１－（３－（２－ブロモキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000179
（Ｓ）－５－（５－アセチル－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）キノリン１－オキシド（１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４Å分子篩を含むＤＣＭ（１３ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（１８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（１８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物の混合物（８５ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 441.
工程４：（Ｓ）－１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノンおよび（Ｓ）－１－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000180
（Ｓ）－１－（３－（３－ブロモキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノンおよび（Ｓ）－１－（３－（２－ブロモキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物の混合物（５０ｍｇ、６２％）を白色固体として得、これを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝４５／５５；５０ｍｌ／分）を使用して分離して、（Ｓ）－１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（５ｍｇ、第１のピーク）および（Ｓ）－１－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（２１ｍｇ、第２のピーク）を得た。実施例２６：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.90 (s, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2 H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 443.
実施例２７：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2 H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 443.
実施例２８
１－（３－（４－クロロイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000181
工程１：８－ブロモ－４－クロロイソキノリン
Figure 0007014736000182
８－ブロモイソキノリン（１２．２ｇ、５８．６４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（８．６１ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて１１７℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 242.
工程２：４－クロロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000183
８－ブロモ－４－クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６０７ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７８５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で４時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 290.
工程３：１－（３－（４－クロロイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000184
上記工程の冷却溶液に、１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、５４１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６５６ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて６５℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－５０％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 - 9.58 (m, 1H), 8.64 - 8.60 (m, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.57 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 2H). LCMS M/Z M+H) 411.
実施例２９
１－（３－（５－フルオロイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000185
工程１：５－（ベンジルオキシ）イソキノリン
Figure 0007014736000186
イソキノリン－５－オール（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、３０３ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。ベンジルブロミド（１．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 236.
工程２：５－（ベンジルオキシ）－８－ブロモイソキノリン
Figure 0007014736000187
５－（ベンジルオキシ）イソキノリン（１．３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（９０６ｍｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、臭素（０．２８ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を２６℃で滴下して添加した。混合物を２６℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 314.
工程３：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000188
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 376.
工程４：１－（３－（５－（ベンジルオキシ）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000189
上記工程の冷却溶液に、５－（ベンジルオキシ）－８－ブロモイソキノリン（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、３０％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 483.
工程５：１－（３－（５－ヒドロキシイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000190
１－（３－（５－（ベンジルオキシ）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）およびＡｃＯＨ（２滴）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下、２６℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。
粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 393.
工程６：１－（３－（５－フルオロイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000191
１－（３－（５－ヒドロキシイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（７ｍＬ）の溶液に、１，３－ビス（２，６－ジ－ｉ－プロピルフェニル）－２－クロロイミダゾリウムクロリド／フッ化セシウム混合物（１．６９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で０．５時間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下で２４時間かけて１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３ｍｇ、１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 - 9.67 (m, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 395.
実施例３０
１－（３－（６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000192
工程１：（２－ブロモ－４－クロロフェニル）メタンアミン
Figure 0007014736000193
２－ブロモ－４－クロロベンゾニトリル（２０．０ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の撹拌溶液に、ボラン（２７７ｍＬ、２７７．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を含むＴＨＦを窒素雰囲気下、０℃で滴下して添加した。得られた混合物を２２℃で１時間撹拌し、３時間還流した。反応物を０℃、２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出し、２Ｎ ＮａＯＨを使用することによって水相をｐＨ＝８に調整した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１２ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 2H).
工程２：Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジル）－２，２－ジメトキシアセトアミド
Figure 0007014736000194
（２－ブロモ－４－クロロ－フェニル）メタンアミン（１２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（９．５ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）およびメチルジメトキシアセテート（８．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間かけて８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２ｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H).
工程３：８－ブロモ－６－クロロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000195
硫酸（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジル）－２，２－ジメトキシアセトアミド（１２．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１６時間かけて５０℃に加熱した。反応物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ８に塩基性化した。黄色沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ、３９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H).
工程４：８－ブロモ－６－クロロ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン
Figure 0007014736000196
８－ブロモ－６－クロロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（１０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（７．９ｇ、１１６．１ｍｍｏｌ）およびクロロトリイソプロピルシラン（１２．４ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１０ｇ、６２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 18H).
工程５：６－クロロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン
Figure 0007014736000197
８－ブロモ－６－クロロ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン（９．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（９ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）および２－エチルヘキサノイルオキシカリウム（１１．９ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M-TIPS+H) 306.
工程６：１－（３－（６－クロロ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000198
上記工程の冷却溶液を含む１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に、１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、６．３９ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．８ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４時間かけて７０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、水（１２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、純度３８％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M-TIPS+H) 427.
工程７：１－（３－（６－クロロ－３－ヒドロキシイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000199
１－（３－（６－クロロ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（２．６ｇ、純度３８％）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２２．３ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を２０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル１０－４０％／０．２２５％ギ酸）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
LCMS M/Z (M+H) 427.
工程８：８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－クロロイソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0007014736000200
１－（３－（６－クロロ－３－ヒドロキシイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５７ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 559.
工程９：１－（３－（６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000201
８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－６－クロロイソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート（６００ｍｇ、粗製）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で０．５時間マイクロ波照射した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－５０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m,3H), 1.97 - 1.94 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 491.
実施例３１
１－（３－（６－エチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000202
工程１：１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－ビニルイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000203
１－（３－（６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（実施例３０、１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３４５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で０．５時間マイクロ波照射した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、６５％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 483.
工程２：１－（３－（６－エチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000204
１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－ビニルイソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 - 9.50 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.53 - 2.38 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 485.
実施例３２
８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－４－カルボニトリル
Figure 0007014736000205
工程１：２－クロロ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ベンズアルデヒド
Figure 0007014736000206
２－ブロモ－６－クロロベンズアルデヒド（１３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（６５０ｍＬ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１０．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（６．９ｇ、４８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.52 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 245.
工程２：（２－クロロ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）フェニル）メタノール
Figure 0007014736000207
２－クロロ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ベンズアルデヒド（６．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８．２ｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H). LCMS M/Z (M+H) 247.
工程３：４－（（２－（アジドメチル）－３－クロロフェニル）エチニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007014736000208
（２－クロロ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）フェニル）メタノール（７．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８０ｍＬ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（９．６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５．７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９ｇ、粗製）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 272.
工程４：８－クロロ－４－ヨード－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000209
４－（（２－（アジドメチル）－３－クロロフェニル）エチニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７．９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５００ｍＬ）の溶液に、ヨウ素（３６．８ｇ、１４４．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３０．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌し、水（４００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１０ｇ、９４％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.90 - 1.86 (m, 2H), 3.95 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 370.
工程５：８－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－４－カルボニトリル
Figure 0007014736000210
８－クロロ－４－ヨード－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソキノリン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１３３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８３％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 269.
工程６：３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－４－カルボニトリル
Figure 0007014736000211
８－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程７：８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－４－カルボニトリル
Figure 0007014736000212
上記反応混合物に、１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２３－５３％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.38 (m, 2H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.95 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 482.
実施例３３
１－（３－（４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000213
工程１：８－クロロ－４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000214
８－クロロ－４－ヨード－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソキノリン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（４９５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２０時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 258.
工程２：４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000215
８－クロロ－４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２２８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５９１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３７％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 350.
工程３：１－（３－（４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000216
４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の溶液に、１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、１０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－５０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 - 9.48 (m, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 1.98 - 1.95 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 471.
実施例３４
Ｎ－メチル－３－（４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000217
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000218
４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、３９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（７０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４４％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 529.
工程２：４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000219
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 429.
工程３：Ｎ－メチル－３－（４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000220
４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキノリン（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液（ｓｏｌｕｉｔｏｎ）に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－５０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（５３ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.44 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 6H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 486.
実施例３５
１－（３－（１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000221
工程１：８－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000222
３－ブロモ－８－クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４７２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
工程２：８－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン２－オキシド
Figure 0007014736000223
８－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（１．３８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（３．４５ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で３時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
工程３：８－クロロ－１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000224
８－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン２－オキシド（７５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（８２５ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（５０ｍＬ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、３．８５ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、５％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 258.
工程４：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000225
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 376.
工程５：１－（３－（１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000226
上記工程の冷却溶液に、８－クロロ－１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル１８－４８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.75 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 5H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.91 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 471.
実施例３６
（Ｓ）－１－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ナフタレン－１－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000227
工程１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ナフタレン－１－アミン
Figure 0007014736000228
６－ブロモナフタレン－１－アミン（４７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 224.
工程２：４－（５－ブロモナフタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007014736000229
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ナフタレン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ（２．０Ｍ、６ｍＬ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む水（４ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（３５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 287.
工程３：１－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 0007014736000230
４－（５－ブロモナフタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－１－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ナフタレン－１－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000231
（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｅ、２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、１－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２３－５３％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 3H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2 H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.61 - 2.43 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 442.
実施例３７
Ｎ－メチル－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000232
工程１：５－クロロ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007014736000233
２－（２－クロロフェニル）アセトニトリル（５ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．０９ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）およびピロリン酸（２９．３５ｇ、１６４．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１５分間加熱した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.70 (s, 2H). LCMS M/Z (M+H) 182.
工程２：５－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007014736000234
５－クロロ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）および４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（８５９ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 262.
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000235
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５２６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 434.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000236
上記工程の冷却溶液に、５－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 533.
工程５：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007014736000237
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 433.
工程６：Ｎ－メチル－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000238
２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２３－５３％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 5H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 490.
実施例３８
Ｎ－メチル－３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000239
工程１：Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
Figure 0007014736000240
１－（２－クロロフェニル）プロパン－２－オン（４．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３．４９ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．９９ｇ、４７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて５０℃に加熱した。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（９１６ｍｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、５５％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS M/Z (M+H) 250.
工程２：５－クロロ－３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 0007014736000241
Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（２４０ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。０℃に冷却後、Ｈ２ＳＯ４（３．２ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.09 (m, 4H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS M/Z (M+H) 262.
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000242
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６２ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．３２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で５時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 434.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000243
上記工程の冷却溶液に、５－クロロ－３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６１２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 533.
工程５：３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 0007014736000244
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 433.
工程６：Ｎ－メチル－３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000245
３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２３－５３％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.08 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 7H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS M/Z (M+H) 490.
実施例３９
Ｎ－メチル－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000246
工程１：５－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 0007014736000247
５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を含むエチレングリコール（１５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（８９８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）および４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．９６ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（０．２８ｇ、純度４２％）を褐色固体として得、これを逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル５－３５／０．０５％ＨＣｌ）によって精製して、表題化合物（０．０５ｇ、４％、ＨＣｌ塩）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 4.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H). LCMS M/Z (M+H) 292.
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000248
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 434.
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000249
上記工程の冷却溶液に、５－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、５２％）を褐色油状物として得た。
LCMS M/Z (M+H) 519.
工程４：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 0007014736000250
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（４３ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 419.
工程５：Ｎ－メチル－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000251
２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル１５－４５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 6H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 476.
実施例４０
Ｎ－メチル－３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000252
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000253
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 518.
工程２：３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
Figure 0007014736000254
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 418.
工程３：Ｎ－メチル－３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000255
３－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２８－５８％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（９ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 475.
実施例４１
１－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 0007014736000256
工程１：５－ブロモ－６－クロロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール
Figure 0007014736000257
５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インドール（５．０ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．３ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニル（３．３３ｍＬ、２６．０３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で再結晶化させて、表題化合物（６．０ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
工程２：５－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール
Figure 0007014736000258
５－ブロモ－６－クロロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（１．９２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、－７８℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（０．２４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、冷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．８ｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
工程３：６－クロロ－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール
Figure 0007014736000259
５－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１１．７６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．５１ｇ、５１．９９ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６．４９ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（４．６ｇ、４６％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 386.
工程４：６－クロロ－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール
Figure 0007014736000260
６－クロロ－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（９．３３ｍｌ、９．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて６５℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、８６％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 246.
工程５：１－（３－（６－クロロ－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000261
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、１．１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．８５ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および６－クロロ－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール（９０６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 493.
工程６：１－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボニトリル
Figure 0007014736000262
１－（３－（６－クロロ－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（１５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液に、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル１８－４８％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 3H), 2.10 - 1.87 (m, 7H). LCMS M/Z (M+H) 484.
実施例４２
１－（３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000263
工程１：２，２－ジフルオロ－２－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－フェニルエタノン
Figure 0007014736000264
６－クロロ－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（４．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４０ｍＬ）の溶液に、２，２－ジフルオロ－１－フェニル－エタノン（３．０８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５０５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８．３６ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３ｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 506.
工程２：６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール
Figure 0007014736000265
２，２－ジフルオロ－２－（２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１－フェニルエタノン（０．５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）および水（０．０８ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、表題化合物（０．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 402.
工程３：６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール
Figure 0007014736000266
６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で８時間かけて６５℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 262.
工程４：１－（３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000267
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３３６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール（１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２５－５５％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（３１ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.96 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 7H). LCMS M/Z (M+H) 509.
実施例４３
１－（１－メチル－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000268
工程１：メチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート
Figure 0007014736000269
メチル４－ブロモベンゾエート（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４．８ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１４．５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（４．６ｇ、４６％）を黄色油状物として得た。
工程２：４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
Figure 0007014736000270
メチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート（４．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、４２．６ｍＬ）を添加した。混合物を５時間かけて５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２～３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、粗製）を白色固体として得、さらなる精製は不要であった。
工程３：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンズアミド
Figure 0007014736000271
４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸（３．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）－メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（７．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．５８ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（３．２ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000272
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．４６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で徐々に添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、混合物に、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンズアミド（２７９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル４５－７５％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
工程５：（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン
Figure 0007014736000273
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
工程６：１－（１－メチル－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000274
（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３２－６２％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 4.90 (s, 3H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 2.23 - 2.21 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 364.
実施例４４
（Ｓ）－１－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000275
工程１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007014736000276
 ６－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９１５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、８８％）を黄色油状物として得た。
LCMS M/Z (M+H) 227.
工程２：４－メチル－Ｎ’－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド
Figure 0007014736000277
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（０．８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（７２５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過して、表題化合物（１．２ｇ、８６％）を白色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン
Figure 0007014736000278
（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｅ、６７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＬｉ（３１２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および４－メチル－Ｎ’－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（０．７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（６８０ｍｇ、８６％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.13 - 6.10 (m, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.66 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 4H), 2.11 - 1.99 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 444.
実施例４５
Ｎ－メチル－３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000279
工程１：テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルメタンスルホナート
Figure 0007014736000280
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール（１０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．４ｍＬ、２５３．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０．７ｍＬ、１３８．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下して添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１７ｇ、粗製）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 2.17 - 2.16 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H).
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000281
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ａ、１０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルメタンスルホナート（８．４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１から３：１：１へ）によって精製して、表題化合物（５．９ｇ、４４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (s, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 4H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000282
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、オキソン（３８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５１１ｍｇ、粗製）を白色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 418.
工程４：５－（８－クロロイソキノリン－３－イル）－２－メチルチアゾール
Figure 0007014736000283
８－クロロイソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（０．８ｇ、３２％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 261.
工程５：２－メチル－５－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－３－イル）チアゾール
Figure 0007014736000284
５－（８－クロロイソキノリン－３－イル）－２－メチルチアゾール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８７６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 353.
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000285
上記工程の冷却溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、４１％）を褐色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 564.
工程７：４－（３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１－オキシド
Figure 0007014736000286
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 464.
工程８：Ｎ－メチル－３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000287
４－（３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１－オキシド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－５０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．７ｍｇ、２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.51 - 2.12 (m, 9H). LCMS M/Z (M+H) 521.
実施例４６
１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000288
工程１：１－アセチルピペリジン－４－イルメタンスルホナート
Figure 0007014736000289
１－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エタノン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４８０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.92 (m, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 1H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 4H).
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000290
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ａ、５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）および１－アセチルピペリジン－４－イルメタンスルホナート（５．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１～２：１：１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ、２８％）を透明油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H ), 2.75 - 2.58 (m , 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000291
ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３４５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７４０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 475.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000292
上記工程の冷却溶液に、５－（８－クロロイソキノリン－３－イル）－２－メチルチアゾール（３０２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７３８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、水（１５ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 573.
工程５：１－（４－（３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン
Figure 0007014736000293
ｔｅｒｔ－ブチル１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、粗生成物）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 473.
工程６：１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000294
１－（４－（３－（３－（２－メチルチアゾール－５－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 6H). LCMS M/Z (M+H) 530.
実施例４７
３－イソプロピル－Ｎ－メチル－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000295
工程１：エチル２－（ベンジル（３－シアノプロピル）アミノ）アセテート
Figure 0007014736000296
エチル２－（ベンジルアミノ）アセテート（５０ｇ、２５８．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１．５ｇ、５１７．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５００ｍＬ）の溶液に、４－ブロモブチロニトリル（２８．７ｍＬ、２８４．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（５６ｇ、８３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 5H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２：エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－シアノプロピル）アミノ）アセテート
Figure 0007014736000297
エチル２－（ベンジル（３－シアノプロピル）アミノ）アセテート（２２ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３８．８ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（４０Ｐｓｉ）下、室温で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１７ｇ、７４％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 9H), 1.30 - 1.27 (m, 2H).
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－３－オキソピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007014736000298
ｔ－ＢｕＯＫ（８．５ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の溶液に、エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－シアノプロピル）アミノ）アセテート（１７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３ｇ、９２％）を黄色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000299
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－３－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（１３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（８５％、６．６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を３時間かけて６０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１０ｇ、７２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (s, 2H), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000300
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（１０．３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（８０ｍＬ）の撹拌混合物に、亜硝酸イソペンチル（７．４ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。温度を６０℃に上昇させ、反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（６ｇ、４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (s, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロパ－１－エン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000301
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、水（１４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、７３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 - 12.35 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル３－イソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000302
ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロパ－１－エン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４８５ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（８６０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル３－イソプロピル－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000303
ｔｅｒｔ－ブチル３－イソプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８ｍＬ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２６１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および８－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（２８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
工程９：８－（３－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000304
ｔｅｒｔ－ブチル３－イソプロピル－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 373.
工程１０：３－イソプロピル－Ｎ－メチル－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000305
８－（３－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.77 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS M/Z (M+H) 430.
実施例４８
Ｎ－メチル－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－３－モルホリノ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000306
工程１：３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン
Figure 0007014736000307
８－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン（１０．０ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２２０ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．９６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．１ｇ、１０２．５９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３１．２６ｇ、１２３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１１．０ｇ、純度２２％）を褐色固体として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 336.
工程２：（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）ボロン酸
Figure 0007014736000308
３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（１０ｇ、粗製）を含むアセトン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１６．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５．７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、２段階で４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000309
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）ボロン酸（４６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（７２１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を酸素雰囲気下で１２時間かけて６０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（８０ｍＬ×２）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 511.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－３－モルホリノ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000310
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０３５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間かけて１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（４２ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 516.
工程５：４－（１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）モルホリン
Figure 0007014736000311
ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－３－モルホリノ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシラート（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（３５ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 416.
工程６：Ｎ－メチル－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－３－モルホリノ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000312
４－（１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）モルホリン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル１７－４７％／０．０５％ＨＣｌ）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.52 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 473.
実施例４９
２－シアノ－Ｎ－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000313
工程１：２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）アセトニトリル
Figure 0007014736000314
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンヒドロクロリド（４５ｇ、３２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３５．６ｇ、９８１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３００ｍＬ）の溶液に、２－クロロアセトニトリル（２４．９ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２６ｇ、５７％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000315
ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（２１ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２０ｇ、６０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－シアノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000316
ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を含むｔ－ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）の溶液に、２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）アセトニトリル（２．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (s, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS M/Z (M+H) 347.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－シアノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000317
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－シアノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（５１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（４２８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の撹拌混合物に、亜硝酸イソペンチル（０．２６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。温度を６０℃に上昇させ、反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (s, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000318
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－シアノ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（１８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間かけて６０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、表題化合物（１９２ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 4H), 4.05 - 3.65 (m, 5H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.62 (s, 9H). LCMS M/Z (M+H) 539.
工程６：３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 0007014736000319
ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１４５ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 439.
工程７：２－シアノ－Ｎ－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000320
３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボニトリル（１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（７３ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 6H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.55 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.73 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 496.
実施例５０
８－（５－アセチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 0007014736000321
メチル８－（５－アセチル－１－テトラヒドロピラン－４－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（手順Ｓと同様の方法で得たもの）を含むＴＨＦ（０．３５ｍＬ）の溶液に、塩化リチウム（３．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム３．７ｍｏｌ／Ｌを含む水（７７μＬ）を添加した。混合物を５５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌを添加し（２０μＬ）、溶液を真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２－２０％／０．１％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,22 / 23 H) δ 8.58 (dt, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.03 (td, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (tq, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 10.1, 4.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 5H), 1.87 (dt, J = 13.5, 3.3 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 410.
実施例５１
１－（３－（２－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000322
工程１：４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 0007014736000323
ピリジン－３－カルボニルクロリドヒドロクロリド（１５７ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２２４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．３ｍＬ）の溶液に、３－クロロベンゼン－１，２－ジアミン（１０５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）を添加し、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸（１．８ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌを添加した（６０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）。混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（アセトン／ヘプタン＝１：１９から２：３）によって精製して、表題化合物（９７．４ｍｇ、５８％）をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,7 / 8 H) δ 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 9.30 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H). LCMS M/Z (M+H) 230.
工程２：１－（３－（２－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000324
１－（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタノン（中間体Ｈ、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．７６ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（３．７ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４．４ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－２－（３－ピリジル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（３．７ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル５－５０％／０．１％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（３０．４ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 - 12.78 (m, 1H), 9.52 - 9.31 (m, 1H), 8.68 (dt, J = 3.9, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.1, 4.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.51 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.91 (d, J = 12.7 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 443.
実施例５２
Ｎ－メチル－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000325
工程１：６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン
Figure 0007014736000326
５－ブロモ－１－テトラロン（３．０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．７９ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて５０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をＫ２ＣＯ３（１Ｍ）でｐＨ１０に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、３７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H).
工程２：６－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン
Figure 0007014736000327
６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（１．５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（１４２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．９ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）および４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．９５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間かけて１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 320.
工程３：６－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン
Figure 0007014736000328
６－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－オン（９００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１．４１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間かけて７０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、さらに１時間かけて７０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、８１％）を灰色油状物として得た。
LCMS M/Z (M+H) 306.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000329
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（中間体Ｇ、４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５２６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間かけて８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS M/Z (M+H) 434.
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート
Figure 0007014736000330
上記工程の冷却溶液に、６－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン（１４１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間かけて９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。
LCMS M/Z (M+H) 533.
工程６：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン
Figure 0007014736000331
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらなる精製は不要であった。
LCMS M/Z (M+H) 433.
工程７：Ｎ－メチル－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキサミド
Figure 0007014736000332
２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（６９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル８－３８％／０．２％ギ酸）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.25 - 4.08 (m, 5H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 490.
実施例５３
１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000333
工程１：５－ベンジル－１－（トリイソプロピルシリル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007014736000334
０℃の５－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．５０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１８ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム６０％を含む鉱油（４２４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後に、塩化トリイソプロピルシリル（１．８２ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、６０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）およびｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、２つの層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝１：９）によって精製して、表題化合物（２．６０ｇ、定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.20 (m, 5H), 6.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.73 (s, 4H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 3H), 1.10 (d, J = 7.5 Hz, 18H). LCMS M/Z (M+H) 369.
工程２：１－（トリイソプロピルシリル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007014736000335
１００ｍＬ丸底フラスコに、５－ベンジル－１－（トリイソプロピルシリル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭（４３３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．７ｍＬ）を添加した。溶液を水素ガスで３回パージし、１気圧の水素下、３０℃で４時間撹拌した。水素を真空中で除去し、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物（８７０ｍｇ、定量的）を橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 3H), 1.10 (d, J = 7.4 Hz, 18H). LCMS M/Z (M+H) 279.
工程３：１－（１－（トリイソプロピルシリル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000336
１－（トリイソプロピルシリル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．５０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６．２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（９４７ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、その後に無水酢酸（３８２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝３：７）によって精製して、表題化合物（８３７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 - 6.68 (m, 1H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 3H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 18H). LCMS M/Z (M+H) 321.
工程４：１－（３－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000337
１－（１－（トリイソプロピルシリル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．２ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で２時間３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を撹拌ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に－７８℃で添加し、混合物を真空中で濃縮した。水（４０ｍＬ）およびｉＰｒＯＡｃ（４０ｍＬ）および２つの層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝３：７から７：３）によって精製して、表題化合物（２３９ｍｇ、４８％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 - 6.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.53 - 1.36 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 18H). LCMS M/Z (M+H) 399.
工程５：１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000338
１－（３－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（２２５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）および３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（２２７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）および水（０．４７ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（３３４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、マイクロ波中、１４０℃で１２分間撹拌した。粗混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９から３：７）によって精製して、表題化合物（１４９ｍｇ、５０％）を橙褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.07 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.56 (m, 3H), 7.39 (dt, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 3H), 1.17 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 18H). LCMS M/Z (M+H) 528.
工程６：１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000339
１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（１４５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．９２ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍを含むＴＨＦ（０．３３０ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル３０－７０％／０．１％ギ酸）によって精製して、表題化合物（７７ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (t, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.99 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 372.
工程７：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0007014736000340
テトラヒドロピラン－４－オール（２７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．９ｍＬ）の溶液に、ピリジン（２３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、その後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８１０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を水、１．０Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４６２ｍｇ、７６％）を黒色液体として得、これを次の工程に直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 5.17 (m, 1H).
工程８：１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007014736000341
１－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－８－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（７５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム６０％を含む鉱油（９．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルトリフルオロメタンスルホナート（２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に加温し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相クロマトグラフィ（水中、アセトニトリル２０－６０％／０．１％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（１．５ｍｇ、２％）を黄色油状物として得た。
LCMS M/Z (M+H) 456.
上記化合物と同様の方法で、以下を調製した：
Figure 0007014736000342
Figure 0007014736000343
Figure 0007014736000344
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Figure 0007014736000350
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実施例１７６
ＣＢＰ ＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＣＢＰをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＣＢＰの結合および阻害を、ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化低分子化合物と標的との結合（engagement）をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＣＢＰ（最終濃度４ｎＭ）をビオチン－リガンド（最終濃度６０ｎＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ－３５と組み合わせた。室温で１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ－Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ－６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン－ストレプトアビジン（ＡＰＣ－ＳＡ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０－１００）との混合物を、最終濃度が０．２ナノモル濃度の抗体および５０ナノモル濃度のＡＰＣ－ＳＡにそれぞれ添加した。２０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
ＭＶ－４－１１細胞におけるＭＹＣ＿ＲＰＬ１９ ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイ
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ ２．０ Ｒｅａｇｅｎｔシステム、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ：ＨＵＭＡＮ ＭＹＣＮ；Ｖ－ｍｙｃ骨髄球腫症ウイルス関連がん遺伝子、神経芽細胞腫由来（トリ）；ＮＭ＿００５３７８ ＳＡ－１５００８。１０，０００個のＭＶ－４－１１細胞（ＧＮＥ社内）を７５ｕｌの以下の完全培地にプレートした：ＲＰＭＩ－１６４０（ＧＮＥ社内）、１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１００８２）、１％Ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ（ＧＮＥ社内）を含む９６ウェル透明平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５９５）。１：３の系列希釈を使用した１０点用量応答（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２％）において、２５ｕｌの化合物を３７℃で４時間添加した。次いで、アッセイキットのプロトコールに従って細胞を溶解させ、－８０℃で凍結させた。翌日、以下に列挙されている順序で以下の試薬を組み合わせることによって、適量のワーキングプローブセットを調製した：無ヌクレアーゼ水、溶解混合物、ブロッキング試薬および２．０プローブセット（ＭＹＣまたはＲＰＬ１９）。２０ｕｌのワーキングプローブセットを捕捉プレート上の各アッセイウェル中に添加し、次いで、８０ｕｌのライセートをアッセイプレート中に移した。捕捉プレートを５５℃のインキュベーターに一晩置いてハイブリダイゼーションさせた（１６～２０時間）。翌日、製造者の指示に従って、洗浄緩衝液を調製した。捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄した。次いで、１００ｕｌのプレアンプリファイアをプレートに添加し、５５℃で６０分間インキュベーションした。インキュベーション後、捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌのアンプリファイアをプレートに添加して、５５℃で６０分間インキュベーションした。捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回再度洗浄し、１００ｕｌのラベルプロープをプレートに添加して、５０℃で６０分間インキュベーションした。次いで、捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌの２．０基質をプレートの各ウェルに添加した。プレートを、暗所において室温で５分間インキュベーションし、積分時間を０．２秒に設定した発光プロトコールを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって読み取った。
上記アッセイからの代表的な化合物のデータは、以下の表に提供されている。
Figure 0007014736000397
Figure 0007014736000398
Figure 0007014736000399
Figure 0007014736000400
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Figure 0007014736000406
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Figure 0007014736000420
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Figure 0007014736000423
Figure 0007014736000424
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Figure 0007014736000426
Figure 0007014736000427
線維性疾患の処置のためのＣＢＰ／ＥＰ３００インヒビターの例示
細胞培養：０．５％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃ Ｆ２４４２）を含む５０μｌのＤＭＥＭ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）中で、正常ヒト肺線維芽細胞（Ｌｏｎｚａ ｃａｔ＃ ＣＣ－２５１２）を細胞２０００個／ウェルでコラーゲン１コーティング３８４ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ｃａｔ＃ ３５６６６７）に播種した。１６時間後、８倍希釈系列において１０μＭ～０．００５ｎＭの範囲の最終濃度で、示されている化合物を細胞に添加した。１時間後、１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で、ＴＧＦβ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を細胞に添加した。すべての処置を２回反復で実施した。
動物研究：浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ ｃａｔ＃ １００７Ｄ）の皮下移植によって、ブレオマイシンをマウスに投与した。ブレオマイシンの投与後、経口強制栄養によって、化合物でマウスを処置した。マウスは、ＭＣＴビヒクル（０．５％ｗ／ｖメチルセルロース、０．２％ｗ／ｖポリソルベート８０）、Ｇ０２７２を含むＭＣＴを５ｍｇ／ｋｇで１日２回、Ｇ０２７２を含むＭＣＴを１５ｍｇ／ｋｇで１日２回、Ｇ５０４９を含むＭＣＴを５ｍｇ／ｋｇで１日２回、Ｇ５０４９を含むＭＣＴを１５ｍｇ／ｋｇで１日２回、Ｇ３４８６を含むＭＣＴを１５ｍｇ／ｋｇで１日２回、またはＧ３４８６を含むＭＣＴを４５ｍｇ／ｋｇで１日２回のいずれかを受けた。新たに合成されたコラーゲンを標識するために、３５ｍｌ／ｋｇ重水（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃ １５１８８２）をマウスに２用量で腹腔内注射し、飲料水で重水を提供した。研究終了時に、イソフルラン麻酔下で眼窩後方採血によって血液サンプルを収集し、マウスを安楽死させた。右上肺葉をガラスバイアルに入れ、質量分析のために液体窒素中で急速凍結した。発現分析のために右下肺葉をＲＮＡｌａｔｅｒに入れ、－２０℃で凍結した。
肺ヒドロキシプロリンの決定：肺を解凍し、８０℃で一晩乾燥させ、次いで、６Ｎ ＨＣｌによって１１０℃で一晩加水分解した。この段落の残りの部分は、ＫｉｎｅＭｅｄ，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ ＣＡ）が実施した。組織加水分解物の１００μｌアリコートに、１μｇの２Ｈ３標識ヒドロキシプロリン（Ｄ３－ＯＨＰ；ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン－２，５，５－ｄ３；ＣＤＮ）を含むスパイクを入れ、次いで、真空下で乾燥させ、５０％アセトニトリル、５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４およびペンタフルオロベンジルブロミドの溶液に再懸濁してから、インキュベーションした。誘導体を酢酸エチルに抽出し、上層を除去し、真空遠心分離によって乾燥させた。ヒドロキシプロリンのヒドロキシル部分をアセチル化するために、サンプルを、アセトニトリル、Ｎ－メチル－Ｎ－［ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル］トリフルオロアセトアミドおよびメチルイミダゾールの溶液とともにインキュベーションした。この物質を石油エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。負化学イオン化モードで実施したＧＣ／ＭＳによって、誘導体化ヒドロキシプロリンを分析した。質量電荷比（ｍ／ｚ）４４５、４４６、４４７および４４８のイオン（これは、ヒドロキシプロリンからの炭素－水素結合のすべてを含む）に対して、選択イオンモニタリングを実施した。天然の存在比（ＥＭ１）よりも１超過質量単位の分子のモル分率として、ヒドロキシプロリンへの２Ｈの取り込みを算出した。タンパク質結合ヒドロキシプロリンにおけるＥＭ１値と、存在する体内水分濃縮において可能な最大値との比として、コラーゲン合成比（ｆ）を算出した。この方法は、以前に記載されている（Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｊ．Ｌら、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ｈｅａｖｙ ｗａｔｅｒ ｌａｂｅｌｉｎｇ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ ｔｏｘｉｃａｎｔｓ ａｎｄ ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００７．２９２（６）：ｐ．Ｇ１６９５－７０５）。加えて、各サンプル中のＤ３－ＯＨＰ内部標準を表すｍ３ ４４８ｍ／ｚチャネル中の存在量と、ｍ０ ４４５ｍ／ｚイオンのものとを比較することによって、各組織サンプル中のヒドロキシプロリン含量を決定した。既知のＯＨＰ／Ｄ３－ＯＨＰ濃度比を有する一連の標準物質をサンプルとともに分析した。以前に記載されている方法（Ｐｒｅｖｉｓ ＳＦ，Ｈａｚｅｙ ＪＷ，Ｄｉｒａｉｓｏｎ Ｆ，Ｂｅｙｌｏｔ Ｍ、Ｄａｖｉｄ Ｆ，Ｂｒｕｎｅｎｇｒａｂｅｒ Ｈ（１９９６）Ａｓｓａｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｖｉａ ａｃｅｔｙｌｅｎｅ．Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ ３１：６３９－６４２．）を使用して、血漿中の２Ｈ２Ｏ濃縮を決定した。簡潔に言えば、８０℃で一晩インキュベーションすることによって、血漿から体内水分を蒸発させる。次いで、１０Ｍ ＮａＯＨおよびアセトン中でサンプルを混合し、その後に、再び一晩インキュベーションする。この物質をヘキサンで抽出し、ＧＣＭＳ分析前にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。
ＲＮＡ単離：培養細胞については、ＴＧＦβおよびＣＢＰ／ｐ３００インヒビターによる２４時間の処置後、製造者の指示に従ってＴｕｒｂｏｃａｐｔｕｒｅ ３８４ ｍＲＮＡ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ ｃａｔ＃ ７２２７１）を用いてｍＲＮＡを単離し、３０μｌの溶離緩衝液で溶離した。肺については、組織を解凍し、ＲＮＡｌａｔｅｒから取り出し、ＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｍ ｔｕｂｅｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ｃａｔ＃ １３０－０９３－２３６）中でホモジナイズし、製造者の指示に従ってＲＮｅａｓｙ ９６ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ ｃａｔ＃ ７４１８２）を用いてＲＮＡを抽出した。
発現分析：培養細胞については１４μｌのｍＲＮＡを使用し、肺については１５０ｎｇのＲＮＡを使用して、第１鎖ｃＤＮＡを合成した。製造者のプロトコールに従って、Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｃａｔ＃ ４３６８８１４）を使用した。１．２５μｌのｃＤＮＡ、０．２×の最終濃度のＴａｑｍａｎ ａｓｓａｙｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｃａｔ＃ ４３３１１８２）およびＴａｑｍａｎ Ｐｒｅａｍｐ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｃａｔ＃ ４４８８５９３）を使用して、特異的標的増幅を実施し、その後に、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ ｑＰＣＲ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ）のプロトコールに従って希釈した。サンプルおよびアッセイをローディング緩衝液と混合し、製造者の指示に従って１９２．２４ ＩＦＣｓ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ ｃａｔ＃ １００－６２６６）にロードした。ＩＦＣ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ＲＸ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を使用して反応物を混合し、増幅し、Ｂｉｏｍａｒｋ ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）を使用して測定した。培養細胞については、ΔＣｔ法を使用して各標的遺伝子の相対発現を決定し、Ｅｘｃｅｌソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用してＨＰＲＴ１のＣｔに対して正規化した。ヒートマップを作成するために、Ｅｘｃｅｌを使用して、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ媒介発現増加を、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの非存在下における増加で割った（すなわち、（２－ΔＣｔ，ＳＭＩ＋ＴＧＦｂ－２－ΔＣｔ，ＳＭＩ，ｎｏ ＴＧＦｂ）／（２－ΔＣｔ，ＴＧＦｂ－２－ΔＣｔ，ｎｏ ＴＧＦｂ））。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を使用して、２－ΔＣｔ値の線グラフを作成した。肺については、ΔΔＣｔ法を使用して各標的遺伝子の相対発現を決定し、ＧＡＰＤＨおよびビヒクル対照群のＣｔに対して正規化した。Ｅｘｃｅｌソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて、ヒートマップを作成した。
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 0007014736000428
の化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ １ は、Ｃ １～１２ アルキル、Ｃ ２～１２ アルケニル、Ｃ ２～１２ アルキニル、３～１２員炭素環および３～１２員複素環であり、ここで、Ｒ １ のＣ １～１２ アルキル、Ｃ ２～１２ アルケニル、Ｃ ２～１２ アルキニル、３～１２員炭素環および３～１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｄ で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ｅ 、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ ｅ または－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｒ ｅ であり、
Ｘは存在しないか、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣ １～３ アルキルであり；およびＹは、フェニル、９員二環式炭素環、１０員二環式炭素環、９員二環式複素環または１０員二環式複素環であり、ここで、Ｙは、Ｒ ａ で任意選択的に置換され、Ｙは、１つまたは複数の基Ｒ ｂ でさらに任意選択的に置換され；
あるいは、一緒になった－Ｘ－Ｙは、
Figure 0007014736000429
Figure 0007014736000430
Figure 0007014736000431
からなる群から選択され；
各Ｒ ａ は、５員炭素環、６員炭素環、５員複素環および６員複素環からなる群から独立して選択され、これらの５員炭素環、６員炭素環、５員複素環および６員複素環は、１つまたは複数の基Ｒ ｃ で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｂ は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ｆ ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｆ およびＣ １～４ アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｃ は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｄ は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｅ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニルおよびＣ ２～５ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニルおよびＣ ２～５ シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；そして
各Ｒ ｆ は、水素およびＣ １～４ アルキルから独立して選択される、
化合物またはその塩；
または
Figure 0007014736000432
からなる群から選択される、
化合物またはその塩。
（項目２）
式（Ｉ）：
Figure 0007014736000433
の化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ １ は、Ｃ １～１２ アルキル、Ｃ ２～１２ アルケニル、Ｃ ２～１２ アルキニル、３～１２員炭素環および３～１２員複素環であり、ここで、Ｒ １ のＣ １～１２ アルキル、Ｃ ２～１２ アルケニル、Ｃ ２～１２ アルキニル、３～１２員炭素環および３～１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒ ｄ で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ｅ 、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ ｅ または－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｒ ｅ であり、
Ｘは存在しないか、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣ １～３ アルキルであり；
Ｙは、フェニル、９員二環式炭素環、１０員二環式炭素環、９員二環式複素環または１０員二環式複素環であり、ここで、Ｙは、Ｒ ａ で任意選択的に置換され、Ｙは、１つまたは複数の基Ｒ ｂ でさらに任意選択的に置換され；
各Ｒ ａ は、５員炭素環、６員炭素環、５員複素環および６員複素環からなる群から独立して選択され、これらの５員炭素環、６員炭素環、５員複素環および６員複素環は、１つまたは複数の基Ｒ ｃ で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｂ は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｆ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ｆ ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｆ およびＣ １～４ アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｃ は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｄ は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｅ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニルおよびＣ ２～５ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニルおよびＣ ２～５ シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；そして
各Ｒ ｆ は、水素およびＣ １～４ アルキルから独立して選択される、
化合物またはその塩。
（項目３）
式（Ｉｄ）：
Figure 0007014736000434
の化合物またはその塩であって、式中、
Ｕは、ＣＨまたはＮであり；Ｖは、ＣＨであり；およびＷは、ＣＨまたはＮであり；あるいは
Ｕは、ＣＨまたはＮであり；Ｖは、Ｎであり；およびＷは、ＣＨであり；そして
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ の１つは、水素およびＲ ａ からなる群から選択され、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ Ｒ ｂ の残りは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、Ｃ ２～６ シクロアルキル、（Ｃ ２～６ シクロアルキル）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ アルコキシカルボニル、Ｃ １～４ アルカノイルおよびＣ １～４ アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される化合物またはその塩である、項目１に記載の化合物または塩。
（項目４）
式（Ｉａ）：
Figure 0007014736000435
の化合物またはその塩である、項目１に記載の化合物または塩。
（項目５）
式（Ｉｂ）：
Figure 0007014736000436
の化合物またはその塩である、項目１に記載の化合物または塩。
（項目６）
式（Ｉｃ）：
Figure 0007014736000437
の化合物またはその塩である、項目１に記載の化合物または塩。
（項目７）
Ｒ １ がＣ １～１２ アルキルまたは３～１２員複素環であり、Ｒ １ のＣ １～１２ アルキルおよび３～１２員複素環の各々が、１つまたは複数の基Ｒ ｄ で任意選択的に置換される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目８）
Ｒ １ がＣ １～３ アルキルまたは３～６員複素環であり、Ｒ １ のＣ １～３ アルキルまたは３～６員複素環の各々が、１つまたは複数の基Ｒ ｄ で任意選択的に置換される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目９）
Ｒ １ がＣ １～３ アルキルまたは３～６員複素環であり、Ｒ １ のＣ １～３ アルキルまたは３～６員複素環の各々が、オキソ、ハロ、Ｃ ２～６ シクロアルキルおよびＣ １～４ アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１０）
Ｒ １ が、メチル、
Figure 0007014736000438
からなる群から選択される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１１）
Ｒ １ が
Figure 0007014736000439
である、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１２）
Ｒ ２ がＣ １～４ アルカノイルである、項目１～４および７～１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１３）
Ｒ ２ が
Figure 0007014736000440
からなる群から選択される、項目１～４および７～１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１４）
Ｒ ２ が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ である、項目１～４および７～１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１５）
Ｙがフェニルであり、Ｙが、Ｒ ａ で任意選択的に置換され、Ｙが、１つまたは複数の基Ｒ ｂ でさらに任意選択的に置換される、項目１～２および４～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１６）
Ｙが９員二環式炭素環または１０員二環式炭素環であり、Ｙが、Ｒ ａ で任意選択的に置換され、Ｙが、１つまたは複数の基Ｒ ｂ でさらに任意選択的に置換される、項目１～２および４～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１７）
Ｙが９員二環式複素環または１０員二環式複素環であり、Ｙが、Ｒ ａ で任意選択的に置換され、Ｙが、１つまたは複数の基Ｒ ｂ でさらに任意選択的に置換される、項目１～２および４～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１８）
－Ｘ－Ｙが
Figure 0007014736000441
Figure 0007014736000442
Figure 0007014736000443
Figure 0007014736000444
Figure 0007014736000445
からなる群から選択される、項目１、５および７～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１９）
Ｙが
Figure 0007014736000446
Figure 0007014736000447
Figure 0007014736000448
Figure 0007014736000449
からなる群から選択される、項目１および７～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２０）
－Ｘ－Ｙが
Figure 0007014736000450
Figure 0007014736000451
からなる群から選択される、項目１および７～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２１）
－Ｘ－Ｙが
Figure 0007014736000452
からなる群から選択される、項目１および７～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２２）
－Ｘ－Ｙが
Figure 0007014736000453
からなる群から選択される、項目１および７～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２３）
Ｙが
Figure 0007014736000454
からなる群から選択される、項目１および７～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２４）
－Ｘ－Ｙが
Figure 0007014736000455
である、項目１および７～１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２５）
Figure 0007014736000456
Figure 0007014736000457
Figure 0007014736000458
Figure 0007014736000459
Figure 0007014736000460
Figure 0007014736000461
Figure 0007014736000462
Figure 0007014736000463
Figure 0007014736000464
Figure 0007014736000465
Figure 0007014736000466
Figure 0007014736000467
Figure 0007014736000468
ならびにそれらの塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物または塩。
（項目２６）
項目１～２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
（項目２７）
さらなる治療剤と組み合わせての、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、項目１～２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
前記障害ががん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記がんが、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がんおよび黒色腫から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
医薬療法における使用のための、項目１～２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３５）
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、項目１～２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３６）
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための、項目１～２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目３７）
動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の項目１～２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与することを含む、方法。
（項目３８）
前記細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、該方法は、項目１～２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該がん治療を受けている動物に投与することを含み、該式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間が、該式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与しない該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法。
（項目４０）
個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）項目１～２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４１）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記細胞毒性剤がタキサンである、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記細胞毒性剤が白金製剤である、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目４０に記載の方法。
（項目４６）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、項目４０に記載の方法。
（項目４８）
前記ＲＡＦインヒビターが、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、項目４０に記載の方法。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007014736000469
     の化合物またはその塩であって、式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～１２アルキルまたは３～１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１～１２アルキルおよび３～１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｄで任意に置換され；
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｅ）２ または－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ であり、
    ここで、一緒になった－Ｘ－Ｙは、
    Figure 0007014736000470
    Figure 0007014736000471
    Figure 0007014736000472
    Figure 0007014736000473
    Figure 0007014736000474
    Figure 0007014736000475
    Figure 0007014736000476
    Figure 0007014736000477
    Figure 0007014736000478
    Figure 0007014736000479
    Figure 0007014736000480
    Figure 0007014736000481
     からなる群から選択され；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６シクロアルキル、（Ｃ２～６シクロアルキル）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルカノイルおよびＣ１～４アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；そして
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニルおよびＣ２～５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニルおよびＣ２～５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、
    化合物またはその塩；
    または
    Figure 0007014736000482
     からなる群から選択される、
    化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、メチル、
    Figure 0007014736000483
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ１が
    Figure 0007014736000484
     である、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. Ｒ２がＣ１～４アルカノイルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ２が
    Figure 0007014736000485
     からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  6. Ｒ２が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  7. －Ｘ－Ｙが
    Figure 0007014736000486
    Figure 0007014736000487
    Figure 0007014736000488
    Figure 0007014736000489
     からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  8. －Ｘ－Ｙが
    Figure 0007014736000490
    Figure 0007014736000491
     からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  9. －Ｘ－Ｙが
    Figure 0007014736000492
     からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  10. －Ｘ－Ｙが
    Figure 0007014736000493
     からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  11. Figure 0007014736000494
    Figure 0007014736000495
    Figure 0007014736000496
    Figure 0007014736000497
    Figure 0007014736000498
    Figure 0007014736000499
    Figure 0007014736000500
    Figure 0007014736000501
    Figure 0007014736000502
    Figure 0007014736000503
    Figure 0007014736000504
    Figure 0007014736000505
    Figure 0007014736000506
     またはその塩からなる群から選択される、化合物またはその塩。
  12. 一緒になった－Ｘ－Ｙが、以下：
    Figure 0007014736000507
    Figure 0007014736000508
    Figure 0007014736000509
    Figure 0007014736000510
    Figure 0007014736000511
    Figure 0007014736000512
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  13. 以下：
    Figure 0007014736000513
    Figure 0007014736000514
    Figure 0007014736000515
    Figure 0007014736000516
    Figure 0007014736000517
    Figure 0007014736000518
    Figure 0007014736000519
    Figure 0007014736000520
    Figure 0007014736000521
    Figure 0007014736000522
    Figure 0007014736000523
    Figure 0007014736000524
    Figure 0007014736000525
    Figure 0007014736000526
    Figure 0007014736000527
    Figure 0007014736000528
     またはその塩からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
  15. さらなる治療剤と組み合わせての、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項１５に記載の組成物。
  17. 動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該動物に投与されることを特徴とする、組成物。
  18. 前記障害ががん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、請求項１７に記載の組成物。
  19. ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
  20. 動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  21. 動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させるための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該動物に投与されることを特徴とする、組成物。
  22. 動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させるための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該がん治療を受けている動物に投与されることを特徴とし、該化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与されたときの該がん治療に対する応答の持続時間が、該化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与されない該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、組成物。
  23. 個体におけるがんを処置するための、（ａ）請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を含む組合せ物であって、該個体に投与されることを特徴とする、組合せ物。
  24. 個体におけるがんを処置するための、（ａ）請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、（ｂ）細胞毒性剤と組み合わせて該個体に投与されることを特徴とする、組成物。
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