JP6767969B2 - がんの処置における使用のためのpcafおよびgcn5阻害剤としての式(i)のフタラジン誘導体 - Google Patents
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Description
この特許出願は、2014年9月5日に出願された米国出願第62/046,756号の優先権の利益を主張する。この米国出願は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、P300/CBP関連因子(PCAF)ならびに密接に関連するそのホモログGCN5の阻害剤として有用な化合物、およびこのような阻害剤を使用してがんを処置する方法に関する。
クロマチンは、染色体を構成する、DNAとタンパク質の複合体組合せである。クロマチンは真核細胞の核の内側に見出され、ヘテロクロマチン(凝縮)とユークロマチン(拡張)形態とに分けられる。クロマチンの主な構成成分はDNAおよびタンパク質である。ヒストンは、DNAが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要なタンパク質の構成成分である。クロマチンの機能は、細胞に収まるようにDNAをより小さな容量に包むこと、有糸***および減数***が可能になるようにDNAを強化すること、ならびに発現およびDNA複製を制御する機序として働くことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、とりわけヒストンH3およびH4、最も一般的には、コアヌクレオソーム構造を超えて広がる「ヒストンテール」内のものに対する一連の翻訳後修飾により制御される。ヒストンテールは、タンパク質−タンパク質相互作用に対して自由な傾向にあり、翻訳後修飾を起こす傾向が最もあるヒストンの部分でもある。これらの修飾として、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化が挙げられる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特定の残基上にタグを配置する特定の酵素により書き込まれ、消され、これによって、エピジェネティックコードを形成し、次いで、これが細胞により解釈されることによって、クロマチン構造の遺伝子特異的な調節が可能となり、よって、転写が可能となる。
1つの態様は、式(I)の化合物:
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
Xは、O、N(Ra)、またはSであり、
各Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rbで、任意選択で置換されているか、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、上記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1つまたは複数の基Rbで、任意選択で置換されており、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、上記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−NO2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびC3〜6カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rbは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−O−Rc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rcは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Aは、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のカルボシクリルであり、上記5もしくは6員のヘテロシクリルおよび5もしくは6員のカルボシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rc)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rdは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rfで、任意選択で置換されているか、または2つのRdは、これらが結合している窒素と一緒になって、1つまたは複数の基Rfで、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Reは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、
または2つのReは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成するか、または1つのReは、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、
または1つのReは、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rfは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−ORg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−O−Rg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各Rgは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する)
を含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその塩(式中、
R 1 は、H、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
Xは、O、N(R a )、またはSであり、
各R a は、水素、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、各C 1〜6 アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシ、およびC 1 〜C 6 アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、各C 1〜6 アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基R b で、任意選択で置換されているか、またはR 3 およびR 4 は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1つまたは複数の基R b で、任意選択で置換されており、
R 5 は、水素もしくはC 1〜6 アルキルであるか、またはR 4 およびR 5 は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−NO 2 からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アルコキシ、およびC 3〜6 カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各R b は、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N(R c ) 2 、−CN、−C(O)−N(R c ) 2 、−S(O)−N(R c ) 2 、−S(O) 2 −N(R c ) 2 、−O−R c 、−S−R c 、−O−C(O)−R c 、−C(O)−R c 、−C(O)−OR c 、−S(O)−R c 、−S(O) 2 −R c 、−C(O)−N(R c ) 2 、−N(R c )−C(O)−R c 、−N(R c )−S(O)−R c 、および−N(R c )−S(O) 2 −R c からなる群から独立して選択され、任意のC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N(R c ) 2 、−CN、−C(O)−N(R c ) 2 、−S(O)−N(R c ) 2 、−S(O) 2 −N(R c ) 2 、−O−R c 、−S−R c 、−O−C(O)−R c 、−C(O)−R c 、−C(O)−O−R c 、−S(O)−R c 、−S(O) 2 −R c 、−C(O)−N(R c ) 2 、−N(R c )−C(O)−R c 、−N(R c )−S(O)−R c 、および−N(R c )−S(O) 2 −R c からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各R c は、水素、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、各C 1〜6 アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC 1 〜C 6 アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのR c は、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC 1〜3 アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Aは、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のカルボシクリルであり、前記5もしくは6員のヘテロシクリルおよび5もしくは6員のカルボシクリルは、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO 2 、−N(R d ) 2 、−CN、−C(O)−N(R d ) 2 、−S(O)−N(R d ) 2 、−S(O) 2 −N(R d ) 2 、−O−R d 、−S−R d 、−O−C(O)−R d 、−C(O)−R d 、−C(O)−O−R d 、−S(O)−R d 、−S(O) 2 −R d 、−C(O)−N(R d ) 2 、−N(R d )−C(O)−R d 、−N(R d )−S(O)−R d 、−O−C(O)−N(R d ) 2 、−N(R d )−C(O)−O−R d 、−N(R d )−C(O)−N(R d ) 2 、および−N(R d )−S(O) 2 −R d からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N(R d ) 2 、−CN、−C(O)−N(R d ) 2 、−S(O)−N(R d ) 2 、−S(O) 2 −N(R d ) 2 、−O−R d 、−S−R d 、−O−C(O)−R d 、−C(O)−R d 、−C(O)−O−R d 、−S(O)−R d 、−S(O) 2 −R d 、−C(O)−N(R d ) 2 、−N(R d )−C(O)−R d 、−N(R d )−S(O)−R d 、−O−C(O)−N(R d ) 2 、−N(R d )−C(O)−O−R d 、−N(R d )−C(O)−N(R d ) 2 、および−N(R d )−S(O) 2 −R d からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各R d は、水素、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、各C 1〜6 アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基R f で、任意選択で置換されているか、または2つのR d は、これらが結合している窒素と一緒になって、1つまたは複数の基R f で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、
各R e は、水素、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、各C 1〜6 アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC 1 〜C 6 アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのR e は、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC 1〜3 アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成するか、または1つのR e は、R 3 およびこれらが結合している原子と一緒になって、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、および各C 1〜6 アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または1つのR e は、R 4 およびこれらが結合している原子と一緒になって、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、および各C 1〜6 アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各R f は、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N(R g ) 2 、−CN、−C(O)−N(R g ) 2 、−S(O)−N(R g ) 2 、−S(O) 2 −N(R g ) 2 、−O−R g 、−S−R g 、−O−C(O)−R g 、−C(O)−R g 、−C(O)−OR g 、−S(O)−R g 、−S(O) 2 −R g 、−N(R g )−C(O)−R g 、−N(R g )−S(O)−R g 、−N(R g )−C(O)−N(R g ) 2 、および−N(R g )−S(O) 2 −R g からなる群から独立して選択され、任意のC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N(R g ) 2 、−CN、−C(O)−N(R g ) 2 、−S(O)−N(R g ) 2 、−S(O) 2 −N(R g ) 2 、−O−R g 、−S−R g 、−O−C(O)−R g 、−C(O)−R g 、−C(O)−O−R g 、−S(O)−R g 、−S(O) 2 −R g 、−N(R g )−C(O)−R g 、−N(R g )−S(O)−R g 、−N(R g )−C(O)−N(R g ) 2 、および−N(R g )−S(O) 2 −R g からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、
各R g は、水素、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 1〜6 アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、各C 1〜6 アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC 1 〜C 6 アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているか、または2つのR g は、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC 1〜3 アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する)。
(項目2)
式I(a〜j):
(式中、環Aは、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO 2 、−N(R d ) 2 、−CN、−C(O)−N(R d ) 2 、−S(O)−N(R d ) 2 、−S(O) 2 −N(R d ) 2 、−O−R d 、−S−R d 、−O−C(O)−R d 、−C(O)−R d 、−C(O)−O−R d 、−S(O)−R d 、−S(O) 2 −R d 、−C(O)−N(R d ) 2 、−N(R d )−C(O)−R d 、−N(R d )−S(O)−R d 、および−N(R d )−S(O) 2 −R d からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N(R d ) 2 、−CN、−C(O)−N(R d ) 2 、−S(O)−N(R d ) 2 、−S(O) 2 −N(R d ) 2 、−O−R d 、−S−R d 、−O−C(O)−R d 、−C(O)−R d 、−C(O)−O−R d 、−S(O)−R d 、−S(O) 2 −R d 、−C(O)−N(R d ) 2 、−N(R d )−C(O)−R d 、−N(R d )−S(O)−R d 、−N(R d )−S(O) 2 −R d からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている)
ならびにその塩から選択される式を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Aが、C 1〜6 アルキル、フェニル、ハロ、および−O−R d からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、任意のC 1〜6 アルキルおよびフェニルが、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目1から2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目4)
環Aが、メトキシ、4−クロロフェニル、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目1から2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、メチルまたはエチルである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
Xが、OまたはSである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
Xが、N(H)である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 3 が、水素またはC 1〜6 アルキルである、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 3 が、水素、メチル、またはエチルである、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 4 が、水素、C 1〜6 アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、各C 1〜6 アルキル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルが、1つまたは複数の基R b で、任意選択で置換されている、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 4 が、H、フェニル、メチル、エチル、シクロヘキシル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、1−メチルトリアゾール−4−イル、1−フェニルピラゾール−4−イル、1−メチルピラゾール−4−イル、ピリド−3−イル、4−(フェニルスルホニル)フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−(メトキシカルボニル)フェニル、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、4−カルボキシフェニル、
からなる群から選択される、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 3 およびR 4 が、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、1つまたは複数の基R b で、任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 3 およびR 4 が、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、およびインダンからなる群から選択されるカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、1つまたは複数の基R b で、任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
1つのR e が、R 3 およびこれらが結合している原子と一緒になって、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、および各C 1〜6 アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
1つのR e が、R 3 およびこれらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、前記環が、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、および各C 1〜6 アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
1つのR e が、R 4 およびこれらが結合している原子と一緒になって、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、および各C 1〜6 アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
1つのR e が、R 4 およびこれらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 1〜6 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されており、各C 1〜6 アルキル、各C 2〜6 アルケニル、各C 2〜6 アルキニル、および各C 1〜6 アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
基:
が、
からなる群から選択される、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
基:
が、
からなる群から選択される、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
基:
が、
からなる群から選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
ならびにその塩からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目23)
項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む、組成物。
(項目24)
追加の治療剤と組み合わせられた、項目23に記載の組成物。
(項目25)
前記追加の治療剤が、化学療法剤である、項目24に記載の組成物。
(項目26)
動物において、PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害を処置する方法であって、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、前記動物に投与することを含む、方法。
(項目27)
前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病(chronic myelocytic leukemia)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia)、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、薬物耐性乳がん、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、胚細胞精巣がん、グリア細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、小児の急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、wnt依存性乳がん、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記がんが、胃がん、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、小児の急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、乳がん、wnt依存性乳がん、薬物耐性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、白血病、神経芽細胞腫、結腸がん、および子宮頸がんからなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病(炎症媒介性神経毒性)、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝臓血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびヴェグナー肉芽腫症からなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記障害が、骨粗鬆症である、項目26に記載の方法。
(項目32)
前記障害が、肥満である、項目26に記載の方法。
(項目33)
前記障害が、HIV感染症である、項目26に記載の方法。
(項目34)
前記障害が、寄生虫感染症である、項目26に記載の方法。
(項目35)
薬物療法における使用のための、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目36)
PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害の予防的または治療的処置のための、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目37)
動物において、PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害を処置するための医薬を調製するための、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目38)
a)動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、b)動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはc)動物において、がん治療に対する応答の期間を延長する方法であって、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与することを含む、方法。
(項目39)
a)動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、b)動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはc)動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目40)
a)動物において、細胞毒性剤を含むがん処置の効力を増加させる、b)動物において、細胞毒性剤に対するがんの耐性の発生を遅延させるもしくは防止する、またはc)動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための医薬を調製するための、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目41)
細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、項目38、39、および40に記載の方法、化合物、または使用。
(項目42)
個体においてがんを処置する方法であって、(a)項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および(b)細胞毒性剤を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目43)
細胞毒性剤と組み合わせた、がんの予防的または治療的処置のための、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目44)
細胞毒性剤と組み合わせてがんを処置するための医薬を調製するための、項目1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目45)
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、LDH−Aの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびにがん代謝の阻害剤からなる群から選択される、項目42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
(項目46)
前記細胞毒性剤が、タキサンである、項目42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
(項目47)
前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、項目46に記載の方法、化合物、または使用。
(項目48)
前記細胞毒性剤が、白金製剤である、項目42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
(項目49)
前記細胞毒性剤が、EGFRのアンタゴニストである、項目42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
(項目50)
前記EGFRのアンタゴニストが、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である、項目49に記載の方法、化合物、または使用。
(項目51)
前記細胞毒性剤が、RAF阻害剤である、項目42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
(項目52)
前記RAF阻害剤が、BRAFまたはCRAF阻害剤である、項目51に記載の方法、化合物、または使用。
(項目53)
前記RAF阻害剤が、ベムラフェニブである、項目52に記載の方法、化合物、または使用。
(項目54)
前記細胞毒性剤が、PI3K阻害剤である、項目42、43、および44に記載の方法、化合物、または使用。
化合物および定義
定義および用語は以下にさらに詳細に記載されている。化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、75版に従い特定されている。
一実施形態では、式(I)の化合物は、式I(a〜j):
から選択される式およびその塩を有する。
薬学的に許容される組成物
化合物と他の薬剤との共投与
局所注入)、ベータ−2アドレナリン受容体アゴニスト(サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール)、キサンチン(テオフィリン、アミノフィリン)、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾロン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン(adensosine)アゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動性剤、炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、例えば、TNFまたはIL−1など(例えば、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1変換酵素阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤)、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、6−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、溶解性サイトカイン受容体(例えば、溶解性p55またはp75TNF受容体および誘導体p75TNFRigG(エタネルセプト)およびp55TNFRigG(レネルセプト)、siL−lRI、siL−lRII、siL−6R)、抗炎症性サイトカイン(例えば、IL−4、IL−10、IL−11、IL−13およびTGF)、セレコキシブ、葉酸、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、メチルプレドニゾロンアセテート、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート/apap、フォレート(folate)、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンHCl、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールHCl、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、モルヒネ硫酸塩、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミンsulf/コンドロイチン、アミトリプチリンHCl、スルファジアジン、オキシコドンHCVアセトアミノフェン、オロパタジンHClミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL−1 TRAP、MRA、CTLA4−IG、IL−18BP、抗IL−12、抗−ILlS、BIRB−796、SCI0−469、VX−702、AMG−548、VX−740、ロフルミラスト、IC−485、CDC−801、SlPlアゴニスト(例えば、FTY720)、PKCファミリー阻害剤(例えば、ルボキシスタウリンまたはAEB−071)またはメソプラムと共投与することができる。特定の実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、メトトレキセートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症の関節リウマチの場合、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上述のようなシクロスポリンおよび抗TNF抗体と共投与することができる。式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、以下と共投与することができる:ブデノシド;上皮成長因子;コルチコステロイド;シクロスポリン、スルファサラジン;アミノサリチレート;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジド;抗酸化剤;トロンボキサン阻害剤;IL−1受容体アンタゴニスト;抗IL−1モノクローナル抗体;抗IL−6モノクローナル抗体;成長因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル−イミダゾール化合物;他のヒトサイトカインもしくは成長因子に対する抗体または他のヒトサイトカインもしくは成長因子のアンタゴニスト(例えば、TNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、IL−23、EMAP−II、GM−CSF、FGF、およびPDGF);細胞表面分子(例えば、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、またはCD90またはこれらのリガンド);メトトレキセート;シクロスポリン;FK506;ラパマイシン;ミコフェノレートモフェチル;レフルノミド;NSAID(例えば、イブプロフェン);コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン);ホスホジエステラーゼ阻害剤;アデノシンアゴニスト;抗血栓剤;補体阻害剤;アドレナリン作動性剤;炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、例えば、TNF5またはIL−1など(例えば、NIK、IKK、またはMAPキナーゼ阻害剤);IL−1変換酵素阻害剤;TNF変換酵素阻害剤;T細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤など;メタロプロテイナーゼ阻害剤;スルファサラジン;アザチオプリン;6−メルカプトプリン;アンジオテンシン変換酵素阻害剤;溶解性サイトカイン受容体(例えば、溶解性p55またはp75TNF受容体、siL−lRI、siL−lRII、siL−6R)、ならびに抗炎症性サイトカイン(例えば、IL−4、IL−10、IL−11、IL−13またはTGF)。
中間体Aに対する実験手順
6−メチル−6,7−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5,8−ジオン
ステップ2:
8−クロロ−6−メチルピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン
6−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンおよび7−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−6−メトキシ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オンおよび4−クロロ−7−メトキシ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
5−フルオロ−2−メチル−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンおよび8−フルオロ−2−メチル−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−5−フルオロ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オンおよび4−クロロ−8−フルオロ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
2−メチル−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
4,6−ジクロロピリダジン−3(2H)−オンおよび5,6−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン
ステップ2:
4,6−ジクロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンおよび5,6−ジクロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
ステップ3:
4−アミノ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
ステップ4:
4−アミノ−6−クロロ−5−ヨード−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
ステップ5:
(E)−4−アミノ−6−クロロ−5−(2−エトキシビニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
ステップ6:
4−クロロ−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オン
2−メチル−2,3−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリダジン−1,4−ジオンおよび3−メチル−2,3−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリダジン−1,4−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オンおよび1−クロロ−3−メチルピリド[3,4−d]ピリダジン−4(3H)−オン
4−クロロ−2−エチルフタラジン−1(2H)−オン
2,5−ジメチル−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンおよび2,8−ジメチル−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−2,5−ジメチルフタラジン−1(2H)−オンおよび4−クロロ−2,8−ジメチルフタラジン−1(2H)−オン
2−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロフタラジン−1,4−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
2−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1,4(5H)−ジオン
ステップ2:
4−クロロ−2−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸
ステップ2:
メチル1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート
LCMS M/Z(M+H)206。
ステップ3:
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
ステップ4:
(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタンアミン
8−(4−クロロフェニル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン
ステップ2:
1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オン
LCMS M/Z(M+H)210。
ステップ3:
3−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オン
ステップ4:
1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−オン
ステップ5:
1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−オンオキシム
ステップ6:
1−(4−クロロフェニル)−N3,N3−ジメチルピペリジン−3,4−ジアミン
2−クロロフェニルアセトニトリルの代わりに適当な出発物質を使用して、中間体Rと同様の方式で以下の中間体を調製した。
(1R,2S)−2−アジド−N,N−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン
(1R,2S)−N1,N1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,2−ジアミン
(実施例1A/B)
(実施例2〜18)
tert−ブチル3−((6−メチル−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−8−イル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート
ステップ2
8−(アゼチジン−3−イルアミノ)−6−メチルピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン
(実施例21〜47)
RuPhos第3世代プレ触媒の代わりに、t−BuRockPhos第3世代プレ触媒を使用して、実施例20と同様の方式で以下の化合物を調製した。
4−((2,2−ジエトキシエチル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
ステップ2:
2−((3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)アミノ)アセトアルデヒド
ステップ3:
4−((2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
(実施例50〜51)
4−(((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
LCMS M/Z(M+H)273。
ステップ2:
4−(((1R,2R)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
(実施例53〜54)
1−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン
ステップ2:
(1S,2S)−N,N−ジメチル−2−ニトロ−1−(4−(フェニルスルホニル)フェニル)プロパン−1−アミン
ステップ3:
(1S,2S)−N1,N1−ジメチル−1−(4−(フェニルスルホニル)フェニル)プロパン−1,2−ジアミン
ステップ4:
4−(((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−1−(4−(フェニルスルホニル)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
(実施例56〜67)
メチル4−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート
ステップ2:
メチル4−((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−2−ニトロプロピル)ベンゾエート
ステップ3:
メチル4−((1S,2S)−2−アミノ−1−(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゾエート
ステップ4:
メチル4−((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−2−((6−メチル−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−8−イル)アミノ)プロピル)ベンゾエート
(実施例69〜75)
4−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)フェノール
ステップ2
1−(メトキシメトキシ)−4−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゼン
ステップ3
(1S,2S)−1−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−ニトロプロパン−1−アミン
ステップ4
(1S,2S)−1−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)−N1,N1−ジメチルプロパン−1,2−ジアミン
LCMS M/Z(M+H)239。
ステップ5
4−(((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−1−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
LCMS M/Z(M+H)397。
ステップ6
4−(((1S,2S)−1−(ジメチルアミノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−2−イル)アミノ)−2−メチルフタラジン−1(2H)−オン
(実施例78〜80)
(実施例83〜85)
(実施例87)
1−((1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)アミノ)−3−メチルピリド[3,4−d]ピリダジン−4(3H)−オンおよび4−((1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)アミノ)−2−メチルピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン
ステップ2:
LCMS M/Z(M+H)266。
ステップ3:
最終化合物のためのエナンチオマーの分離
PCAF AlphaLisa結合アッセイを使用した阻害剤に対するIC50測定
Claims (35)
- 式(I)の化合物:
またはその塩(式中、
R1は、C1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
Xは、N(Ra)、またはSであり、
各Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rbで、必要に応じて置換されているか、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1つまたは複数の基Rbで、必要に応じて置換されており、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−NO2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびC3〜6カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rbは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−O−Rc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rcは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または2つのRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Aは、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のカルボシクリルであり、前記5もしくは6員のヘテロシクリルおよび5もしくは6員のカルボシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rdは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rfで、必要に応じて置換されているか、または2つのRdは、これらが結合している窒素と一緒になって、1つまたは複数の基Rfで、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Reは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または2つのReは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成するか、または1つのReは、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または1つのReは、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rfは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−ORg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−O−Rg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rgは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または2つのRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する)、
ただし、環Aが、
ではなく、該化合物が、
ではない、化合物またはその塩。 - 式I(a〜j):
(式中、環Aは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)
ならびにその塩から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、C1〜6アルキル、フェニル、ハロ、および−O−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のC1〜6アルキルおよびフェニルが、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、メトキシ、4−クロロフェニル、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1〜6アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、メチルまたはエチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、Sである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、N(H)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素またはC1〜6アルキルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、またはエチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素、C1〜6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、各C1〜6アルキル、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rbで、必要に応じて置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H、フェニル、メチル、エチル、シクロヘキシル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、1−メチルトリアゾール−4−イル、1−フェニルピラゾール−4−イル、1−メチルピラゾール−4−イル、ピリド−3−イル、4−(フェニルスルホニル)フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−(メトキシカルボニル)フェニル、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、4−カルボキシフェニル、
からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。 - R3およびR4が、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rbで、必要に応じて置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、これらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、およびインダンからなる群から選択されるカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rbで、必要に応じて置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのReが、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのReが、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、前記環が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのReが、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのReが、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシが、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 基:
が、
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - 基:
が、
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - 基:
が、
からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 -
ならびにその塩からなる群から選択される、化合物。 - 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む、組成物。
- 動物において、PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害を処置するための組成物であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、組成物。
- 前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病(chronic myelocytic leukemia)、慢性骨髄性白血
病(chronic myelogenous leukemia)、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、薬物耐性乳がん、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、胚細胞精巣がん、グリア細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、小児の急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、wnt依存性乳がん、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。 - 前記がんが、胃がん、肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、小児の急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答前立腺がん、乳がん、wnt依存性乳がん、薬物耐性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、白血病、神経芽細胞腫、結腸がん、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病(炎症媒介性神経毒性)、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝臓血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびヴェグナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 薬物療法における使用のための組成物であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害の予防的または治療的処置のための組成物であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、組成物。
- 動物において、PCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害を処置するための医薬を調製するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、使用。
- 動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための組成物であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 動物において、がん治療に対する応答の期間を延長するための医薬を調製するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 動物においてPCAF媒介性障害またはGCN5媒介性障害を処置するための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患であり、
ここで、前記式(I)の化合物が、
であり、式中、
R1は、C1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
Xは、N(Ra)、またはSであり、
各Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびカルボシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、および各カルボシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rbで、必要に応じて置換されているか、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1つまたは複数の基Rbで、必要に応じて置換されており、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6カルボシクリル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、および−NO2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびC3〜6カルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rbは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−O−Rc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−C(O)−N(Rc)2、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rcは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または2つのRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
環Aは、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のカルボシクリルであり、前記5もしくは6員のヘテロシクリルおよび5もしくは6員のカルボシクリルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−O−Rd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−O−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−C(O)−O−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rdは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、1つもしくは複数の基Rfで、必要に応じて置換されているか、または2つのRdは、これらが結合している窒素と一緒になって、1つまたは複数の基Rfで、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
各Reは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または2つのReは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成するか、または1つのReは、R3およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルからなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または1つのReは、R4およびこれらが結合している原子と一緒になって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、および各C1〜6アルコキシは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rfは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−ORg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択され、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rg)2、−CN、−C(O)−N(Rg)2、−S(O)−N(Rg)2、−S(O)2−N(Rg)2、−O−Rg、−S−Rg、−O−C(O)−Rg、−C(O)−Rg、−C(O)−O−Rg、−S(O)−Rg、−S(O)2−Rg、−N(Rg)−C(O)−Rg、−N(Rg)−S(O)−Rg、−N(Rg)−C(O)−N(Rg)2、および−N(Rg)−S(O)2−Rgからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されており、
各Rgは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各C1〜6アルキル、各C2〜6アルケニル、各C2〜6アルキニル、各C1〜6アルコキシ、各カルボシクリル、および各ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびC1〜C6アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているか、または2つのRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロおよびC1〜3アルキル(オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で、必要に応じて置換されている)からなる群から独立して選択される1つもしくは複数の基で、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成する、
組成物。 - R1が、C1〜6アルキルである、請求項33に記載の組成物。
- R1が、メチルまたはエチルである、請求項33に記載の組成物。
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