JP3295149B2 - ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた血管拡張作用、
降圧作用、抗高脂血症作用、血小板凝集抑制作用、Ｃａ
⁺⁺ブロッカー作用等の循環器系疾患の治療に有効な作用
を有し、かつ容易に代謝しないため、それらの効果が持
続するという特徴を有する新規なピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその塩、
及びこれらの化合物を有効成分とする循環器系疾患治療
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】我国の人口の老齢化に伴ない、その死因
は循環器系疾患が増加し、悪性腫瘍と共に大きな割合を
占めていることは周知の事実である。循環器系疾患治療
薬として血管拡張により血圧を降下させかつ血流の改善
作用を行うことは極めて有効な方法であり、また血小板
凝集作用を抑制することは動脈血栓の発生を防止する有
用な手段である。またＣａ⁺⁺ブロッカー作用を有する化
合物は抗不整脈作用を有する場合が多く、これらの疾患
は相互に関連がある。従って、これらの循環器系疾患に
対し総合的に有効な薬剤の開発が望まれていた。

【０００３】かかる観点に立脚し、本発明者らは先に次
の一般式（Ａ）

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒ_a はアルキル基を示す）で表わ
されるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン誘導体が、優れた循環器系疾患に対する治療作
用を有することを見出し、特許出願した（特開平２−２
７５８８２号公報）。

【０００６】しかしながら、この化合物（Ａ）は、イン
ビトロでは、優れた効果を示すものの、インビボにおい
ては、ピロール環部分が容易に酸化的代謝を受け、不活
性化が起こり、効果が持続しないという欠点を有してい
た。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、このような不
活性化が生じることがなく、優れた効果を示す循環器系
疾患治療剤が望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らは、鋭意研究を行った結果、後記一般式（Ｉ）で表
わされる化合物が、生体内で不活性化し難く、薬効の持
続性が良好であり、高血圧、狭心症等の循環器系疾患の
予防・治療に極めて有効であることを見い出し、本発明
を完成した。

【０００９】すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｒ¹は水素原子；水酸基、アルコ
キシ基、アルケニルオキシ基、ニトロ基、一級、二級若
しくは三級アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル
基、フェニル基、ハロゲン原子及び異項環基から選ばれ
る置換基を有してもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキル
基、アルケニル基若しくはアルキニル基；又は水酸基、
アルコキシ基、アルケニルオキシ基、ニトロ基、一級、
二級若しくは三級アミノ基、カルボキシル基、シクロア
ルキル基、フェニル基及びハロゲン原子から選ばれる置
換基を有してもよいシクロアルキル基、フェニル基若し
くは異項環基を示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は
異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子；水酸
基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、ニトロ基、一
級、二級若しくは三級アミノ基、カルボキシル基、シク
ロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子及び異項環基
から選ばれる置換基を有してもよい直鎖若しくは分岐鎖
のアルキル基；又はシアノ基を示すか、Ｒ²とＲ³又は／
及びＲ⁴とＲ⁵が一緒になって酸素原子を示す。ただし、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のすべてが水素原子である場合を
除く）で表わされるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその塩を提供する
ものである。

【００１２】本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）におい
て、式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ の直鎖又は分岐鎖のアルキル基と
しては、炭素数１〜１６のもの、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、オクチル基、デカニル基等が挙
げられる。また、Ｒ¹ の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基
及びアルキニル基としては、炭素数１〜１６のもの、例
えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテ
ニル基、イソブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基等のアル
ケニル基；エチニル基、プロパルギル基、１−プロピニ
ル基、ｎ−ブチニル基、ｓｅｃ−ブチニル基、ｎ−ペン
チニル基、イソペンチニル基等のアルキニル基が挙げら
れる。Ｒ¹ のシクロアルキル基としては、炭素数４〜８
のもの、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等
が挙げられる。また、Ｒ¹ の異項環基としては、例えば
ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チエ
ニル基等が挙げられる。更に、これらの基は置換基を有
していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸
基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、ニトロ基、一
級、二級若しくは三級アミノ基、カルボキシル基、シク
ロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ハロゲン
原子、異項環基（ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピ
ペリジン、イミダゾール、イミダゾリン、ピペリジン、
モルホリン、ピロリドン等）、置換異項環基等が挙げら
れる。また、Ｒ² 〜Ｒ⁵ のハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。

【００１３】これらのうち、Ｒ¹ としては直鎖若しくは
分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基若し
くはアルキニル基又はシクロアルキル基が特に好まし
く、Ｒ ² 〜Ｒ⁵ としては、これらの１〜２個が、アルコ
キシ基若しくはアルケニルオキシ基で置換されてもよい
直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、又は
ハロゲン原子であって残りの置換基が水素原子である場
合、又はＲ² とＲ³ 若しくはＲ⁴ とＲ⁵ が一緒になって
酸素原子である場合が特に好ましい。

【００１４】本発明の化合物（Ｉ）において、その６位
又は７位に不斉炭素原子が存在する場合には、それぞれ
の光学活性体が存在する。従って、本発明の化合物には
化合物（Ｉ）の光学活性体及びラセミ体が含まれる。な
お、本明細書の以下の化学構造式の番号に付す添字ａ
は、その化合物が光学活性体として得られるものである
ことを示す。

【００１５】本発明の化合物（Ｉ）及びこの光学活性体
は、例えば以下の方法に従って製造することができる。 （Ｉ）７位置換化合物 （１）ラセミ体の製造法 化合物（Ｉ）において、７位に置換基が導入された化合
物のラセミ体（Ｉ−１）は、例えば下記反応式（Ｂ）に
従って製造することができる。

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ
ものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す）

【００１８】すなわち、α−アセチル−γ−ブチロラク
トン（Ａ．Ｂ．Ｌ）γ−置換体（II）に３−アミノ−４
−シアノピラゾール（III）を脱水縮合せしめた後、ラ
クトン環の開裂を行って６−（２−ヒドロキシエチル）
−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
（４Ｈ）−オン類（IV−１）となし、次いでこれをハロ
ゲン化して７−ハロ−６−（２−ハロエチル）−５−メ
チルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類（Ｖ−１）と
なし、更にこれにアミン類を反応せしめれば、本発明の
７位置換化合物（Ｉ−１）を製造することができる。

【００１９】化合物（II）と（III）から（IV−１）を
製するには、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオ
キサン、酢酸等の溶媒中、無触媒又はトリフルオロボラ
ン等のルイス酸等の触媒の存在下、化合物（II）と（II
I）を反応させる。

【００２０】化合物（IV−１）から（Ｖ−１）を製する
には、化合物（IV−１）に塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素
等のハロゲン化剤を、無溶媒又はテトラクロロエタン、
エチレンジクロライド、クロロホルム、トリクロロエチ
レン、ベンゼン、クロロベンゼン等の溶媒中、加熱反応
させる。この際、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルホルムア
ミド等の触媒を使用することもできる。

【００２１】化合物（Ｖ−１）から（Ｉ−１）を製する
には、化合物（Ｖ−１）とアミン類を、メタノール、エ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の溶媒中で反応させる。このとき、炭酸ソーダ、炭
酸カリウム、トリエチルアミン、過剰のアミン類、ピリ
ジン等の脱酸剤を添加することができる。

【００２２】（２）光学活性体の製造法 （ｉ）光学活性な７位置換化合物（Ｉ−１ａ）は、例え
ば光学活性なα−アセチル−γ−ブチロラクトン（Ａ．
Ｂ．Ｌ）γ−置換体（IIａ）を出発原料として、下記反
応式（Ｃ）に従って製造することができる。

【００２３】

【化５】

【００２４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸは前記と
同じものを示す）

【００２５】すなわち、光学活性な化合物（IIａ）と３
−アミノ−４−シアノピラゾール（III）とを反応せし
め、得られた化合物をアセチル化して光学活性な６−
（２−アセトキシエチル）−５−メチル−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン類（VI
ａ）となし、これをハロゲン化して光学活性な６−（２
−アセトキシエチル）−７−ハロ−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン類（VIIａ）とし、次いでこ
れにアミン類を反応せしめて光学活性な６−（２−アセ
トキシエチル）−７−アミノ−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン類（VIIIａ）とした後、脱ア
セチル化を行って光学活性な７−アミノ−６−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン類（IXａ）となし、更に環化反応を行えば、
本発明の光学活性な７位置換化合物（Ｉ−１ａ）を製造
することができる。

【００２６】出発原料として用いられる光学活性なα−
アセチル−γ−ブチロラクトン（Ａ．Ｂ．Ｌ）γ−置換
体（IIａ）は、例えば光学活性なプロピレンオキシドに
アセト酢酸エチルを反応させることにより、容易に製造
することができる。

【００２７】化合物（IIａ）と（III）から化合物（VI
ａ）を製するには、まず、前記反応式（Ｂ）に示した方
法に準じて光学活性な６−（２−ヒドロキシエチル）−
５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４
Ｈ）−オン類を得、これに塩化アセチル又は無水酢酸等
のアセチル化剤を、無溶媒又はジクロロメタン、クロロ
ホルム、テトラクロロエタン、エチレンジクロライド、
トリクロロエチレン、ベンゼン、クロロベンゼン等の溶
媒中で反応させる。この際、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン等の触媒を使用することができる。また、上記中間
体である光学活性な６−（２−ヒドロキシエチル）−５
−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４
Ｈ）−オン類は、例えばジメチルホルムアミド、トルエ
ン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、無
触媒又はトリフルオロボラン等のルイス酸等の触媒の存
在下、化合物（IIａ）と（III）を脱水縮合せしめ、次
いで得られた化合物を、水、メタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中
で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等で処理してラクトン環を開裂せしめるこ
とによって行うこともできる。

【００２８】化合物（VIａ）から（VIIａ）を製するに
は、化合物（VIａ）に塩化チオニル、オキシ塩化リン、
五塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素等の
ハロゲン化剤を、無溶媒又はテトラクロロエタン、エチ
レンジクロライド、クロロホルム、トリクロロエチレ
ン、ベンゼン、クロロベンゼン等の溶媒中で、加熱反応
させる。この際、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルホルムア
ミド等の触媒を使用することもできる。

【００２９】化合物（VIIａ）から（VIIIａ）を製する
には、化合物（VIIａ）とアミン類を、メタノール、エ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、メチルエチルケトン等の溶媒中で反応させる。この
とき、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、過剰のアミン類、ピリジ
ン等の脱酸剤を添加することができる。

【００３０】化合物（VIIIａ）から（IXａ）を製するに
は、化合物（VIIIａ）を、メタノール、エタノール、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中
で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
等を用いて脱アセチル化させる。

【００３１】化合物（IXａ）から（Ｉ−１ａ）を製する
には、まず、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中
で、化合物（IXａ）に、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ
−トルエンスルホニル等を反応させて、ヒドロキシ基の
反応性誘導体を得る。このとき、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の脱酸剤を添
加することができる。次に、この反応で得られた化合物
を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メ
チルエチルケトン等の溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
ジメチルホルムアミド等の触媒を用いて閉環させること
によって本発明化合物（Ｉ−１ａ）を得ることができ
る。

【００３２】（ii）光学分割法 カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）−Ｌ−アラニンを用い
る光学分割法により、下記反応式（Ｄ）に従って、光学
活性な７位置換化合物（Ｉ−１ａ）を製造することがで
きる。

【００３３】

【化６】

【００３４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸは前記と
同じものを示し、Ｃｂｚ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨはカルボベ
ンジルオキシ−Ｌ−アラニンを示す）

【００３５】すなわち、前記反応式（Ｂ）におけるラセ
ミ化合物（IV−１）とカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）
−Ｌ−アラニンとを反応させて６−〔２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ）エチル〕−
５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
（４Ｈ）−オン類の２種のジアステレオ異性体を製し、
この異性体の夫々を分離した後、加水分解して２種の光
学活性な６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
類（IV−１ａ）を得、更にこの化合物を上記反応式
（Ｂ）に示す方法に従って反応させれば、光学活性な本
発明化合物（Ｉ−１ａ）を製造することができる。

【００３６】化合物（IV−１）のラセミ体とカルボベン
ジルオキシ（Ｃｂｚ）−Ｌ−アラニンとの反応は、例え
ばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩
酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド（Ｗ．Ｓ．Ｃ）等の縮合剤の存在下で行う
ことができる。この際、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の触媒を
使用することもできる。上記反応で得られたジアステレ
オ混合物は、通常行われる分離精製手段、例えばカラム
クロマト等に付すことによって、２種のジアステレオ異
性体に分離することができる。

【００３７】分離された２種のジアステレオ異性体の加
水分解反応は、例えばアルコール、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム等を用いて行うことができる。上記加水分
解反応によって得られる２種の光学活性な化合物（IV−
１ａ）は、それぞれ上記反応式（Ｂ）に示した方法に従
って、ハロゲン化及びアミン類との反応を行わしめ、目
的とする光学活性な本発明化合物（Ｉ−１ａ）に誘導す
ることができる。

【００３８】（iii）酵素法 リパーゼを用い、下記反応式（Ｅ）に従って、光学活性
な７位置換化合物を製造することができる。

【００３９】

【化７】

【００４０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸは前記と
同じものを示す）

【００４１】すなわち、ラセミ体であるα−アセチル−
γ−ブチロラクトン（Ａ．Ｂ．Ｌ）γ−置換体（II）を
出発原料として、前記反応式（Ｃ）に示す方法に準じて
ラセミ化合物（VIII）を得る。このラセミ化合物をリパ
ーゼで処理すると、一方のエナンチオ異性体のみが選択
的に加水分解されて化合物（IXａ）の一方のエナンチオ
異性体のみが得られ、この化合物を前記反応式（Ｃ）で
示した方法に従って環化せしめれば、光学活性な本発明
化合物（Ｉ−１ａ）を製造することができる。また、上
記リパーゼ処理によって加水分解されなかった他方のエ
ナンチオ異性体（VIIIａ）を、前記反応式（Ｃ）に示し
た方法に従って加水分解して光学活性な化合物（IXａ）
を得、次いで環化反応を行えば、もう一方の光学活性な
本発明化合物（Ｉ−１ａ）を製造することができる。

【００４２】ここで用いられるリパーゼとしては、市販
されている種々の起源のもの、例えばアスペルギルス・
ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）由来の
「リパーゼ Ａ−６」、ムーコル・ジャポニカス（Ｍｕ
ｃｏｌ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）由来の「リパーゼ Ｍ−
１０」、カンジダ・ルゴーザ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇ
ｏｓａ）由来の「リパーゼ ＡＹ−３０」、リゾプス・
ジャポニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｐｏｎｉｃｕ
ｓ）由来の「リパーゼ Ｆ−ＡＰ１５」、ポーシン・パ
ンクレア（Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｐａｎｃｒｅａｅ）由来の
「パンクレアチンＦ」、リゾプス・ニベウス（Ｒｈｉｚ
ｏｐｕｓ Ｎｉｖｅｕｓ）由来の「ニューラーゼ
Ｆ」、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）由来の「リパー
ゼ ＰＳ」等（以上、天野製薬（株）製）を用いること
ができる。これらのリパーゼは、水に溶解し、セライト
を加えて攪拌し、セライトに吸着させた懸濁液として用
いることができる。

【００４３】リパーゼ処理は、例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の溶媒中で、ラセミ化合物（VIII）をリ
パーゼを吸着させたセライトの懸濁液中で、室温程度で
攪拌することによって行うことができる。加水分解反応
は数時間ないし数日間で終了し、反応生成物（IXａ）と
未反応物とは、通常行われる分離精製手段、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、分別再結晶等に付すことによっ
て分離することができる。

【００４４】（II）６位置換化合物 （１）ラセミ体の製造法 （ｉ）化合物（Ｉ）において、６位に置換基が導入され
た化合物のラセミ体（Ｉ−２）及び（Ｉ−３）は、例え
ば下記反応式（Ｆ）に従って製造することができる。

【００４５】

【化８】

【００４６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＸは前記と
同じものを示し、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は水素原子又はエステル
残基を示す）

【００４７】すなわち、コハク酸類あるいはそのエステ
ル誘導体（Ｘ）と３−アミノ−４−シアノピラゾール
（III）とを脱水縮合せしめ、３−シアノ−５−メチル
−７（４Ｈ）−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン化合物（XI）となし、次いでこれをハロゲン化し、３
−シアノ−５−メチル−７−ハロピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン類（XII）へ導びく。続いて化合物（XI
I）にアミン類を反応せしめて化合物（XIII）とした
後、閉環反応を行うことによって、本発明化合物（Ｉ）
のうち、置換基Ｒ² とＲ³ が一緒になって酸素原子であ
る６，７−ジヒドロ−７−オキソ−８Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類（Ｉ−
２）を得ることができる。次いで、化合物（Ｉ−２）を
還元して化合物（XIV）となし、この化合物（XIV）を再
度閉環することによって、本発明の６位置換化合物（Ｉ
−３）を製造することができる。

【００４８】化合物（Ｘ）と（III）から化合物（XI）
を製するには、反応式（Ｂ）で示した化合物（II）と
（III）から化合物（IV−１）へ導びくのと類似した反
応で実施することができる。すなわち、酢酸中又は酢酸
と適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、トルエ
ン、キシレン、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エタノール等との混合溶媒中、無触媒
又はトリフルオロボラン等のルイス酸等の触媒の存在
下、化合物（Ｘ）と（III）とを反応させる。

【００４９】化合物（XI）から（XII）を製するには、
化合物（XI）に塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化
リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素等のハロゲ
ン化剤を、無溶媒又はテトラクロロエタン、エチレンジ
クロライド、クロロホルム、トリクロロエチレン、ベン
ゼン、クロロベンゼン等の溶媒中、加熱反応させる。こ
の際、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、ジメチルホルムアミド等の触
媒を使用することもできる。

【００５０】化合物（XII）から（XIII）を製するに
は、化合物（XII）とアミン類を、メタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
イソプロパノール等の溶媒中で反応させる。このとき炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、過剰
のアミン類、ピリジン等の脱酸剤を存在させることがで
きる。なお、この反応においては反応条件により更に反
応が進行し、閉環された化合物（Ｉ−２）も生成する場
合がある。化合物（XIII）から（Ｉ−２）を製するに
は、エステル残基を加水分解した後、反応に直接の影響
を与えない適当な溶媒の存在下あるいは無溶媒下、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩
酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド（Ｗ．Ｓ．Ｃ）等の縮合剤を添加し、反応
させる。

【００５１】化合物（Ｉ−２）から（XIV）への誘導
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール系溶媒、あるいはこれらと水との混合溶
媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元試薬による還元
反応により行うことができる。最後に化合物（XIV）か
ら本発明化合物（Ｉ−３）を製するには、化合物（XI
V）をクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等反応に関与しない溶媒に溶解せしめ、
塩化チオニルを添加し、化合物（XIV）のアルコール性
水酸基をハロゲン置換せしめたのち、アミノ基と閉環反
応させる。

【００５２】（ii）また、６位置換化合物のラセミ体
（Ｉ−３）は、下記反応式（Ｇ）に従って製造すること
もできる。

【００５３】

【化９】

【００５４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＸは
前記と同じものを示す）

【００５５】すなわち、上記反応式（Ｆ）で示した方法
で得られる化合物（XI）を還元して６−（２−ヒドロキ
シエチル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７（４Ｈ）−オン類（IV−２）となし、次いで
これをハロゲン化して７−ハロ−６−（２−ハロエチ
ル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類
（Ｖ−２）となし、更にこれにアミン類を反応せしめる
ことにより、本発明の６位置換化合物（Ｉ−３）を製造
することができる。

【００５６】化合物（XI）から化合物（IV−２）を製す
るには、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶
媒中、化合物（XI）に水素化リチウムアルミニウム等の
水素化金属化合物を反応させる。この際、反応液にシリ
カゲルを添加することが好ましい。化合物（IV−２）か
ら化合物（Ｖ−２）を経て本発明化合物（Ｉ−３）を得
るには、上記反応式（Ｂ）において示した化合物（IV−
１）から化合物（Ｉ−１）へ誘導した方法に準じて行う
ことができる。

【００５７】（２）光学活性体の製造法 光学活性な６位置換化合物は、例えば化合物（XI）を出
発原料として、下記反応式（Ｈ）に従って製造すること
ができる。

【００５８】

【化１０】

【００５９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＸは前記と
同じものを示す）

【００６０】すなわち、上記反応式（Ｆ）に示す方法で
得られる化合物（XI）を加水分解して得られるカルボン
酸誘導体に、光学活性な（Ｒ）−（＋）−乳酸メチルを
縮合させて（１Ｒ）−１−メトキシカルボニルエチル
２−〔５−メチル−７（４Ｈ）−オキソピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−６−イル〕プロピオナート類の２
種のジアステレオ異性体を製し、この異性体のそれぞれ
を分離した後還元して、反応式（Ｇ）において示した化
合物（IV−２）のエナンチオ異性体（IV−２ａ）を得、
この２種のエナンチオ異性体を原料として、前記反応式
（Ｇ）に示す方法に従って、それぞれ反応させることに
より、本発明の光学活性な６位置換化合物（Ｉ−３ａ）
を製造することができる。

【００６１】化合物（XI）の加水分解は、例えばメタノ
ール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン等の溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を用いて行うこ
とができる。ここで得られるカルボン酸誘導体と（Ｒ）
−（＋）−乳酸メチルとの縮合反応は、例えばジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（Ｗ．Ｓ．Ｃ）等の縮合剤の存在下で行うことができ
る。この際、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジメチルアミノピリジン等の触媒を使用するこ
ともできる。上記反応で得られたジアステレオ混合物
は、通常行われる分離精製手段、例えばカラムクロマト
グラフィー等に付すことによって２種のジアステレオ異
性体に分離することができる。

【００６２】分離された２種のジアステレオ異性体の還
元反応は、前記反応式（Ｇ）で示した化合物（XI）から
化合物（IV−２）への還元反応に準じて行うことができ
る。また、この還元反応によって得られる２種のエナン
チオ異性体（IV−２ａ）は、前記反応式（Ｂ）において
示した、化合物（IV−１）から化合物（Ｉ−１）へ誘導
する方法に準じて、目的とする光学活性な化合物（Ｉ−
３ａ）に誘導することができる。

【００６３】上記した反応式（Ｂ）〜（Ｈ）で示した方
法を適宜組合せることにより、本発明化合物（Ｉ）を収
率よく得ることができるが、得られた本発明化合物
（Ｉ）は、薬物学的に許容される無機又は有機酸の塩と
することができ、更にアルキルヨーダイド等と反応させ
て四級アンモニウム塩とすることもできる。

【００６４】本発明化合物（Ｉ）は医薬としてヒトに投
与する場合、年齢及び症状等によっても異なるが、その
有効量、例えば、通常１日に１０〜１００mgを１〜３回
に分けて経口投与するのが好ましい。

【００６５】本発明の循環器系疾患治療剤は種々の剤
型、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤
等の経口投与剤とすることができる。上記製剤化は、自
体公知の方法によってなし得る。すなわち、本発明化合
物（Ｉ）をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、
ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸
等の流動性向上剤等を適宜組み合せて処方することによ
り錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又はトローチ剤を製
造することができる。

【００６６】

【実施例】次に実施例及び試験例を挙げて本発明を説明
する。

【００６７】実施例１：７位置換化合物（１） （１）ナトリウム２５ｇを溶解した無水メタノール溶液
７００mlに、アセト酢酸エチル１３８ml及びプロピレン
オキサイド７５mlを加えて、室温で２日攪拌する。次い
で溶媒を留去して、得られる固体を水に溶解する。この
水溶液に５０％硫酸水溶液を加えて酸性とした後、ベン
ゼンで抽出する。抽出液を水洗してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し
た後、溶媒を減圧下留去する。残留微黄色液体を減圧蒸
留に付し、沸点１１０〜１１５℃（６mmHg）の無色液体
であるα−アセチル−γ−バレロラクトン〔（II）式
中、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ〕９５．７ｇ（収率６２％）
を得た。

【００６８】¹H-NMR(CDCl₃) δ;1.42(1.5H,d,J=5.9Hz),
1.44(1.5H,d,J=6.3Hz),1.82-1.96(0.5H,m), 2.35-2.44
(1H,m), 2.43(1.5H,s),2.47(1.5H,s), 2.82-2.91(0.5H,
m), 3.73-3.80(1H,m),4.57-4.72(1H,m).

【００６９】（２）上記（１）で得られた化合物（II）
〔Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ〕２５ｇ、３−アミノ−４−シ
アノピラゾール（III）１１ｇ、ＢＦ₃−２酢酸試薬１m
l、トルエン１００ml及び酢酸１００mlを混合し、１３
０〜１３５℃にて１２時間脱水還流する。反応液を室温
まで戻した後、クロロホルムを加えて生じる不溶物をセ
ライトで濾去する。得られた溶液を水及び炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を減
圧下留去して淡橙紅色油状物を４６ｇ得る。この油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ
−ヘキサン−メチルエチルケトン）に付し、融点２０６
℃の白色結晶である６−（２−アセトキシプロピル）−
３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７（４Ｈ）−オン１１．４ｇ（収率２３．７％）
を得た。

【００７０】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ;1.22(3H,d,J=6.2Hz),
1.93(3H,s),2.42(3H,s),2.69(1H),2.78(1H),4.99(1H,
m),8.33(1H,s),13.14(1H,brs).

【００７１】（３）上記（２）で得られた６−（２−ア
セトキシプロピル）−３−シアノ−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン １．３
ｇ、水酸化ナトリウム２５０mg及びメタノール６０mlを
混合し、２時間加熱還流する。反応液を室温まで戻した
後、酢酸を加えて弱酸性とし、溶媒を減圧下留去する。
得られた残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ジクロロメタン−メタノール）に付し、融
点２４８〜２５０℃の微黄色結晶である３−シアノ−６
−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン〔（IV−
１）式中、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ〕１．１ｇ（収率９
９．９％）を得た。

【００７２】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ;1.09(3H,d,J=6.3Hz),
2.39(3H,s), 2.41-2.60(2H,m),3.79-3.83(1H,m), 4.55
(1H,brs), 8.34(1H,s),13.02(1H,s).

【００７３】（４）上記（３）で得られた化合物（IV−
１）〔Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ〕１．１ｇ、オキシ塩化リ
ン１０ml及びトリエチルアミン０．５mlを混合し、３時
間、１３５℃で加熱還流する。反応液を室温まで戻した
後、氷水中に投入し、飽和炭酸カリウム水溶液で中和し
てクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗してＮａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥し、この溶液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム−酢酸エチル）に付
し、黄緑色結晶である７−クロロ−６−（２−クロロプ
ロピル）−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン〔（Ｖ−１）式中、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝
Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ〕１．１ｇ（収率８５．７％）を得た。

【００７４】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.71(3H,d,J=6.5Hz),2.8
2(3H,s),3.28-3.37(2H,m),4.40(1H,m),8.39(1H,s).

【００７５】（５）上記（４）で得られた化合物（Ｖ−
１）〔Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ〕１．３５ｇ、
ｔｅｒｔ−ブチルアミン６ml、トリエチルアミン１．２
ml及び無水ジメチルホルムアミド２０mlを混合し、封管
中９０〜９５℃で１０時間加熱攪拌する。反応液をその
まま室温で５日間放置し、管底部に析出する結晶を濾取
し、この結晶をイソプロピルアルコールで洗浄する。更
に、濾液及び洗液を合わせて、溶媒を減圧下留去し、先
に得た結晶と同様な黄緑色結晶を得る。これらの結晶を
クロロホルム４０mlに溶解して、この溶液を希食塩水で
洗浄しＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。溶媒を減圧下留去して得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し（溶出溶媒；クロロホルム−酢酸エチル）、融点２
２３℃の淡黄色結晶である本願発明の８−ｔｅｒｔ−ブ
チル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，７−ジメチ
ル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１）式中、Ｒ¹＝Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）₃、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ〕０．７５ｇ（収率５
５．６％）を得た。

【００７６】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.30(3H,d,J=6.5Hz),1.7
2(9H,s),2.40(3H,s),2.51(1H,dd,J=14.9,1.4Hz),3.27(1
H,dd,J=14.9,9.5Hz),4.51(1H,m),8.14(1H,s).

【００７７】実施例１に記載した方法に準じて、以下の
７位置換化合物（２）〜（１０）を製造した。

【００７８】実施例２：７位置換化合物（２） ３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，７−ジメチル−８
−（１−メチルエチル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１）式中、
Ｒ¹＝ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ〕（融点１
９５℃、収率５０％）

【００７９】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.33(3H,d,J=7.0Hz),1.4
3(3H,d,J=6.8Hz),1.45(3H,d,J=7.0Hz),2.39(3H,s),2.64
(1H,dd,J=15.4,4.1Hz),3.38(1H,dd,J=15.4,10.5Hz),4.3
6(1H,m),5.53(1H,m),8.13(1H,s).

【００８０】実施例３：７位置換化合物（３） ３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
５，７−ジメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１）式中、Ｒ¹＝
シクロペンチル、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ〕（融点１７８
℃の白色結晶、収率７８．８％）

【００８１】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.41(3H,d,J=6.2Hz),1.5
5-1.95(8H,m),2.39(3H,s),2.65(1H,dd,J=15.1,3.8Hz),
3.38(1H,dd,J=15.1,10.5Hz),4.32(1H,m),5.43(1H,m),8.
13(1H,s).

【００８２】実施例４：７位置換化合物（４） ８−アリル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，７−
ジメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１）式中、Ｒ¹ ＝ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ₂、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕（融点１４１℃の
白色結晶、収率７０％）

【００８３】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.44(3H,d), 2.43(3H,
s), 2.74(1H,dd), 3.38(1H,dd),4.22(2H,m), 5.33(3H,
m), 5.82(1H,m), 8.13(1H,s).

【００８４】実施例５：７位置換化合物（５） ３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，７−ジメチル−８
−プロパルギル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ
Ｈ₂Ｃ≡ＣＨ、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕（融点２０４℃
の白色結晶、収率７５％）

【００８５】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.49(3H,d), 2.27(1H,
t), 2.47(3H,s), 2.77(1H,q),3.41(1H,q), 4.28(2H,d
d), 4.43(1H,m), 5.82(1H,dd),8.18(1H,s).

【００８６】実施例６：７位置換化合物（６） ３−シアノ−６，７−ジヒドロ−７−エチル−５−メチ
ル−８−ｔｅｒｔ−ペンチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１）式
中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｒ² ＝ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕（融点１５３℃の黄色結晶、収率６
７．１％）

【００８７】¹H-NMR(CDCl₃)δ;0.88(3H,t), 0.93(3H,
t), 1.56(3H,s), 1.70(1H,m),1.76(1H,t), 2.43(3H,s),
2.55(2H,m), 2.66(1H,d),3.20(1H,q), 4.25(1H,t), 8.
12(1H,s).

【００８８】実施例７：７位置換化合物（７） ７−〔（２−プロペン−１−イル）オキシメチル〕−３
−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８−ｔｅｒ
ｔ−ペンチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ
（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃ 、Ｒ² ＝−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝
ＣＨ₂、Ｒ³ ＝Ｈ〕

【００８９】¹H-NMR(CDCl₃)δ;0.75(3H,t), 1.53(3H,
s), 1.66(3H,s), 1.76(2H,m),2.34(3H,s), 2.40(1H,m),
2.76(1H,d), 3.15(1H,t),3.20(1H,q), 3.43(1H,q), 3.
90(2H,d), 4.46(1H,q),5.14(2H,q), 5.78(1H,m), 8.04
(1H,s).

【００９０】実施例８：７位置換化合物（８） ７−〔（２−プロペン−１−イル）オキシメチル〕−８
−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ
（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｒ³
＝Ｈ〕

【００９１】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.71(3H,s), 2.42(3H,
s), 2.86(1H,d), 3.15-3.33(1H,m),3.50(1H,q), 3.96(2
H,t), 4.57(1H,q), 5.26(2H,m),8.17(1H,s).

【００９２】実施例９：７位置換化合物（９） ３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−７−メト
キシメチル−８−ｔｅｒｔ−ペンチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
〔（Ｉ−１）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｒ
² ＝ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕（微黄色結晶、収率８９
％）

【００９３】¹H-NMR(CDCl₃)δ;0.82(3H,t), 1.57(3H,
s), 1.74(3H,s),1.82(1H,quintet), 2.43(3H,s), 2.48
(1H,quintet),2.84(1H,dd), 3.18(1H,dd), 3.24(1H,d
d), 3.35(3H,s),3.44(1H,dd), 4.48(1H,m),8.14(1H,s).

【００９４】実施例１０：７位置換化合物（１０） ３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−ｔｅｒｔ−ブチル
−７−メトキシメチル−５−メチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
〔（Ｉ−１）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₂
ＯＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕（微黄色結晶、収率８５％）

【００９５】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.70(9H,s), 2.42(3H,
s), 2.82(1H,dd), 3.18(1H,dd),3.25(1H,dd), 3.35(1H,
s), 3.44(1H,dd), 4.53(1H,m),8.15(1H,s).

【００９６】実施例１１：光学活性な７位置換化合物 （１）ナトリウム５９７mgを溶解した無水メタノール溶
液１５mlに、アセト酢酸エチル３．３ml及び（Ｓ）−プ
ロピレンオキサイド２mlを加え、室温で４０時間攪拌す
る。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣に
適当量の氷水を加える。濃塩酸を用いてこの溶液のpHを
４〜５とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後、溶
媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル）に付し、無色油状物である（Ｓ）−α−アセチル
−γ−バレロラクトン〔（IIａ）式中、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³
＝ＣＨ₃〕２．０３３ｇ（収率５５％）を得た。得られ
た化合物の沸点、ＮＭＲスペクトルは、前記実施例１
（１）で得られた化合物のものと完全に一致した。

【００９７】（２）上記（１）で得られた化合物（II
ａ）〔Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ＣＨ₃ 〕１．９３３ｇ、３−ア
ミノ−４−シアノピラゾール（III）０．９ｇ及びＢＦ₃
−エーテル錯体０．０８mlを、酢酸１６ml及びトルエン
１６mlの混合溶媒に溶解し、この溶液を終夜加熱還流す
る。反応液を室温まで戻した後、溶媒を減圧下留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム−メタノール）に付し、淡黄
白色固体である６−〔（２Ｒ）−２−アセトキシプロピ
ル〕−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−７（４Ｈ）−オン〔（VIａ）式中、Ｒ² ＝
ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕１．７８７ｇ（収率７８％）を得
た。得られた化合物の融点、ＮＭＲスペクトルは、前記
実施例１（２）で得られた化合物のものと完全に一致し
た。

【００９８】（３）上記（１）に記載した方法に準じ
て、（Ｒ）−プロピレンオキサイド１mlを用いて無色油
状物である（Ｒ）−α−アセチル−γ−バレロラクトン
〔（IIａ）式中、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕１．４６ｇ
（収率７９％）を得た。得られた化合物の融点、ＮＭＲ
スペクトルは、前記実施例１（１）で得られた化合物の
ものと完全に一致した。

【００９９】（４）上記（３）で得られた化合物（II
ａ）〔Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕１．４６ｇ及び３−ア
ミノ−４−シアノピラゾール（III）０．８２２ｇのエ
タノール１．５ml懸濁液に、ＢＦ₃−メタノール錯体７
６μl を加え、室温下で１８時間攪拌する。反応液の溶
媒を減圧下留去して得られる残渣に酢酸エチル６mlを加
え、析出する結晶を濾取し乾燥して、淡黄白色固体であ
る３−〔１−（（５Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−
５−メチル−３−フリルデン）エチルアミノ〕−４−シ
アノピラゾール１．５ｇ（収率８５％）を得た。

【０１００】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.43(3H,d,J=6.2Hz), 2.
21(3H,s),2.50(1H,dd,J=14.6,6.1Hz),3.06(1H,dd,J=14.
6,8.2Hz), 4.64-4.76(1H,m),7.92(1H,s), 10.26(1H,s),
11.07(1H,brs).

【０１０１】（５）上記（４）で得られた化合物１．５
ｇを水３．２mlに懸濁し、この懸濁液にトリエチルアミ
ン５．０mlを加え、室温下で１６時間攪拌する。反応液
に６Ｎ−塩酸を加えてpH４とし、析出する無色結晶を濾
取し、無色固体である３−シアノ−６−〔（２Ｒ）−２
−ヒドロキシプロピル〕−５−メチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン ９３５mg（収率
６２％）を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトル
は、前記実施例１（３）で得られた化合物のものと完全
に一致した。

【０１０２】（６）上記（５）で得られた化合物０．８
ｇのジクロロメタン８ml懸濁液に無水酢酸０．４２ml、
トリエチルアミン０．５３ml及びジメチルアミノピリジ
ン４２mgを順次加え、室温下２時間攪拌する。反応液を
２規定塩酸及び水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、
溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル）に付し、淡黄白色結晶である６−〔（２Ｒ）−２
−アセトキシプロピル〕−３−シアノ−５−メチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
〔（VIａ）式中、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕０．９ｇ（収
率９５％）を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトル
は、前記実施例１（２）で得られたものと完全に一致し
た。

【０１０３】（７）上記（２）で得られた化合物（VI
ａ）〔Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕０．９ｇ、オキシ塩化
リン１．５ml及びトリエチルアミン０．４６mlを混合
し、１３０℃で２時間加熱還流する。反応液を室温まで
戻した後、氷水中に投入し、炭酸カリウム水溶液で中和
してクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗してＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し、淡黄白色固体であ
る６−〔（２Ｒ）−２−アセトキシプロピル〕−７−ク
ロロ−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン〔（VIIａ）式中、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ、
Ｘ＝Ｃｌ〕８６５mg（収率９０％）を得た。

【０１０４】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.42(3H,d,J=6.3Hz), 1.
96(3H,s), 2.81(3H,s),3.08(1H,dd,J=5.0,14.5Hz), 3.2
1(1H,dd,J=9.2,14.5Hz),5.18-5.30(1H,m), 8.37(1H,s).

【０１０５】（８）上記（７）で得られた化合物（VII
ａ）〔Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ〕８６５mg、
ｔ−ブチルアミン１．５５ml及びトリエチルアミン０．
４１mlをジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、この溶
液を９０℃で２時間攪拌する。反応液を室温まで戻した
後、溶媒を減圧下留去して、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル）に付し、淡黄白色結晶である６−〔（２
Ｒ）−２−アセトキシプロピル〕−７−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノ−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン〔（VIIIａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕８７６mg（収率９０
％）を得た。

【０１０６】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.32(3H,d,J=6.3Hz), 1.
56(9H,s), 2.05(3H,s),2.62(3H,s), 2.91(1H,dd,J=6.9,
15.2Hz),2.99(1H,dd,J=6.9,15.2Hz), 4.95(1H,dq,J=6.
3,6.9Hz),5.72(1H,s), 8.19(1H,s).

【０１０７】（９）上記（８）で得られた化合物（VIII
ａ）〔Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕
７６７mgのメタノール１１．５ml溶液に、水酸化カリウ
ム３０８mgの水溶液１．５mlを加え、室温にて７時間攪
拌する。反応液を２規定塩酸で中和し、溶媒を減圧下留
去して得られる残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を
減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
に付し、淡黄白色固体である６−〔（２Ｒ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−
シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
〔（IXａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、
Ｒ³ ＝Ｈ〕５３２mg（収率９０％）を得た。

【０１０８】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.37(3H,d,J=6.3Hz), 1.
52(9H,s), 2.53(3H,s),2.74(1H,dd,J=8.7,15.2Hz), 2.8
6(1H,dd,J=2.3,15.2Hz),4.14-4.19(1H,m), 6.58(1H,s),
8.15(1H,s).

【０１０９】（１０）上記（８）で得られた化合物（VI
IIａ）〔Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕
８７６mgのメタノール−テトラヒドロフラン（３：１）
混合溶液１０mlに炭酸カリウム１．１ｇを加え、室温下
３０分間攪拌する。反応液中に析出する塩を濾去した
後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣を酢酸エチル
に溶解し、この溶液を２規定塩酸、水で洗浄した後Ｍｇ
ＳＯ₄ で乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）に付し、淡黄白色固体である
６−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル〕−７−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン〔（IXａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ
（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕６８８mg（収率
９０％）を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトル
は、上記（９）で得られた化合物のものと完全に一致し
た。

【０１１０】（１１）上記（９）で得られた化合物（IX
ａ）〔Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕
３６６mgのジクロロメタン４ml懸濁液を−３０℃まで冷
却し、これに塩化メタンスルホニル０．１３ml及びトリ
エチルアミン０．２３mlを加え、同温度にて１．５時間
攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えてジ
クロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥する。溶媒を減圧下留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し、淡黄白色固
体である６−〔（２Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ
プロピル〕−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−シアノ
−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４６０
mg（収率９８．８％）を得た。

【０１１１】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.49(3H,d,J=6.3Hz), 1.
53(9H,s), 2.65(3H,s),2.84(3H,s), 3.07-3.22(2H,m),
4.89-4.99(1H,m),5.40(1H,brs), 8.20(1H,s).

【０１１２】（１２）上記（１１）で得られた化合物４
００mgのジメチルホルムアミド４ml溶液にトリエチルア
ミン０．１６mlを加え、９０℃にて２．５時間攪拌す
る。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル）に付し、無色固体である本願発明の
（７Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７
−ジヒドロ−５，７−ジメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１
ａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ＣＨ
₃ 〕２９４mg（収率９９．７％）を得た。得られた化合
物のＮＭＲスペクトルは、前記実施例１（５）で得られ
た化合物のものと完全に一致した。また、得られた化合
物は（＋）の旋光性を示し、この光学純度は８０％e.e.
以上（液体クロマトグラフィー法による）であった。

【０１１３】実施例１２：光学活性な７位置換化合物
（光学分割法） （１）前記実施例１（３）で得られた化合物（IV−１）
〔Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕３ｇ、カルボベンジルオキ
シ（Ｃｂｚ）−Ｌ−アラニン４．３２ｇ、塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（Ｗ．Ｓ．Ｃ）３．７２ｇ及びジメチルアミノピリジ
ン７８mgをジメチルホルムアミド２１ml及びジクロロメ
タン３０mlの混合溶媒に溶解し、室温下で終夜攪拌す
る。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を酢酸
エチルで抽出し、水、飽和重ソウ水、飽和食塩水で順次
洗浄した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥する。溶媒を減圧下留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し、以
下の２種のジアステレオ異性体を単離した。

【０１１４】（ａ）６−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ）プロピル〕
−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７（４Ｈ）−オン；無色結晶

【０１１５】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.34(3H,d,J=6.6Hz), 1.
34(3H,d,J=6.6Hz), 2.52(3H,s),2.71-2.80(1H,m), 2.97
-3.00(1H,m), 4.20-4.26(1H,m),5.00及び5.06(2H,ABq,J
=12.2Hz), 5.24(1H,brs),5.50(1H,d,J=7.3Hz), 7.28(5
H,s), 7.94(1H,s).

【０１１６】（ｂ）６−〔（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ）プロピル〕
−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７（４Ｈ）−オン；無色結晶

【０１１７】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.31(3H,d,J=6.9Hz), 1.
34(3H,d,J=6.6Hz), 2.54(3H,s),2.8-3.0(2H,m), 4.2-4.
4(1H,m), 5.07(2H,s),5.12-5.18(1H,m), 5.49(1H,d,J=
7.3Hz), 7.31(5H,s),7.92(1H,s).

【０１１８】（２）上記（１）で得られた化合物（ａ）
２６．２ｇのエタノール２００ml溶液に、氷冷下１規定
水酸化ナトリウム水溶液１５０mlを加え、０℃で４時間
攪拌する。反応液に１規定塩酸９０mlを加えて酸性とし
た後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣にメタノール
５０mlを加えて析出する塩を濾去する。濾液の溶媒を減
圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に
付し、無色結晶である６−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン〔（IV−１ａ）式
中、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕１２．８ｇ（収率９２
％）を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、前
記実施例１（３）で得られた化合物のものと完全に一致
した。

【０１１９】（３）上記（２）で得られた化合物（IV−
１ａ）〔Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕１．４９５ｇ及びト
リフェニルホスフィン３．３８ｇのテトラヒドロフラン
４５ml溶液に四塩化炭素８．５mlを加え、８０℃で２時
間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し、淡黄白色結晶
である６−〔（２Ｒ）−２−クロロプロピル）−３−シ
アノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７（４Ｈ）−オン １．４７ｇ（収率９１％）を得た。

【０１２０】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.64(3H,d,J=6.3Hz), 2.
54(3H,s),2.81(1H,dd,J=9.6,14.2Hz), 3.13(1H,dd,J=3.
6,14.2Hz),4.4-4.6(1H,m), 8.03(1H,s).

【０１２１】（４）上記（３）で得られた化合物１．４
７ｇをオキシ塩化リン４．５mlに溶解し、この溶液に氷
冷下トリエチルアミン０．８３mlを加え、１３０℃で２
時間加熱還流する。反応液を室温まで戻した後、氷水中
に投入し、炭酸カリウム水溶液で中和してクロロホルム
で抽出する。抽出液を水洗してＭｇＳＯ₄ で乾燥した
後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル）に付し、淡黄白色結晶である６−〔（２
Ｒ）−２−クロロプロピル〕−７−クロロ−３−シアノ
−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｖ
−１ａ）式中、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ〕
０．９８３ｇ（収率６７％）を得た。得られた化合物の
ＮＭＲスペクトルは、前記実施例１（４）で得られた化
合物のものと完全に一致した。

【０１２２】（５）上記（４）で得られた化合物（Ｖ−
１ａ）〔Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ〕０．９８
３ｇを用い、前記実施例１（５）に記載した方法に準じ
て、無色結晶である本願発明の（７Ｓ）−８−ｔｅｒｔ
−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，７−ジ
メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１ａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ
₃）₃、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ＣＨ₃ 〕６８３mg（収率６９
％）を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、前
記実施例１（５）で得られた化合物のものと完全に一致
した。また、得られた化合物は（＋）の旋光性を示し、
この光学純度は９６％e.e.以上（液体クロマトグラフィ
ー法による）であった。

【０１２３】（６）上記（１）で得られた化合物（ｂ）
２．１ｇを用い、上記（２）〜（５）に記載した方法に
準じて、無色固体である本願発明の（７Ｒ）−８−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，７
−ジメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１ａ）式中、Ｒ¹ ＝
Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕７５６mg（化
合物（ｂ）からの総収率４６．５％）を得た。得られた
化合物のＮＭＲスペクトルは、前記実施例１（５）で得
られた化合物のものと完全に一致した。また、得られた
化合物は（−）の旋光性を示し、この光学純度は９９％
e.e.以上（液体クロマトグラフィー法による）であっ
た。

【０１２４】実施例１３：光学活性な７位置換化合物
（酵素法） （１）前記実施例１（２）で得られた化合物（VI）〔Ｒ
² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕１５．５４ｇを用い、前記実施
例１１（７）及び（８）に記載した方法に準じて、淡黄
白色固体である６−（２−アセトキシプロピル）−７−
ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５−メチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（VIII）式中、Ｒ¹ ＝
Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕１４．１３ｇ
（化合物（VI）からの総収率７５．７％）をラセミ混合
物として得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、
前記実施例１１（８）で得られたものと完全に一致し
た。

【０１２５】（２）カンジダ・ルゴーザ（Ｃａｎｄｉｄ
ａ ｒｕｇｏｓａ）由来の「リパーゼＡＹ−３０」（天
野製薬（株）製）５００mgを水１mlに溶解する。この溶
液に、セライト（Ｎｏ．５３５、Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖ
ｉｌｌｅ社製）１．３ｇを加え、懸濁液が均一となるま
で攪拌してリパーゼ溶液を得た。次に上記（１）で得ら
れた化合物１００mg、上記で得られたリパーゼ溶液、イ
ソプロピルエーテル７ml、トルエン３ml及びｎ−ブタノ
ール０．１mlを混合し、３７〜４０℃で４日間振とうす
る。反応液からセライトを濾取し、これを酢酸エチル１
０mlで洗浄する。濾液に洗液を合せて、減圧下濃縮した
ものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し、淡黄白色結晶
である６−〔（２Ｒ）−２−アセトキシプロピル）−７
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（VIIIａ）式中、Ｒ
¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕４６．１m
g（収率４６．１％）及び無色固体である６−〔（２
Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−７−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノ−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン〔（IXａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、
Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ＣＨ₃ 〕４７．０mg（収率５３．９
％）を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、そ
れぞれ前記実施例１１（８）及び（９）で得られたもの
と完全に一致した。

【０１２６】（３）上記（２）で得られた化合物（VIII
ａ）〔Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃、Ｒ³ ＝Ｈ〕
を用い、前記実施例１１（９）、（１１）及び（１２）
に記載の方法に準じて、無色固体である本願発明の（７
Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジ
ヒドロ−５，７−ジメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１ａ）
式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ＣＨ₃〕
を得た（化合物（VIIIａ）からの総収率６４．７％）。
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、前記実施例１
（５）で得られた化合物のものと完全に一致した。ま
た、得られた化合物は（＋）の旋光性を示し、この光学
純度は９５％e.e.以上（液体クロマトグラフィー法によ
る）であった。

【０１２７】（４）上記（２）で得られた化合物（IX
ａ）〔Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝ＣＨ₃ 〕
を用い、前記実施例１１（１１）及び（１２）に記載の
方法に準じて、無色固体である本願発明の（７Ｒ）−８
−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−
５，７−ジメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−１ａ）式中、Ｒ¹
＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ² ＝ＣＨ₃ 、Ｒ³ ＝Ｈ〕を得た（化
合物（IXａ）からの総収率７４．６％）。得られた化合
物のＮＭＲスペクトルは、前記実施例１（５）で得られ
た化合物のものと完全に一致した。また、得られた化合
物は（−）の旋光性を示し、この光学純度は９５％e.e.
以上（液体クロマトグラフィー法による）であった。

【０１２８】実施例１４：６位置換化合物 （１）ジエチル ２−アセチル−３−メチルスクシナー
ト〔（Ｘ）式中、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃〕６９ｇを酢酸１５０mlに溶解し、３−アミノ
−４−シアノピラゾール（III）６４．８ｇを加えて７
時間加熱還流する。反応液を室温まで戻した後、水８０
０mlに投入してクロロホルムで抽出する。抽出液をＭｇ
ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；エ
タノール−クロロホルム）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶液から結晶化を行い、融点１１４〜１１
７℃の微黄白色結晶であるエチル ２−〔３−シアノ−
５−メチル−７（４Ｈ）−オキソピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−６−イル〕プロピオナート〔（XI）式
中、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕３８．８
１ｇ（収率４７．２％）を得た。

【０１２９】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.24(3H,t,J=7.0Hz), 1.
52(3H,d,J=7.6Hz),2.51(3H,s), 3.90(1H,q,J=7.6Hz),
4.18(2H,m),8.00(1H,s), 12.22-12.26(1H,m).

【０１３０】（２）上記（１）で得られた化合物（XI）
〔Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕３８．８１
ｇにオキシ塩化リン１３０ml及びトリエチルアミン１３
mlを加えて、攪拌しながら６時間加熱還流する。反応液
を室温まで戻し、オキシ塩化リンを留去した後、氷水１
２００mlに投入する。この水溶液を粉末炭酸水素ナトリ
ウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。抽出
液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；メタノール−クロロホルム及びｎ−ヘキサン−酢
酸エチル）に付し、淡黄色油状物であるエチル ２−
（７−クロロ−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−６−イル）プロピオナート〔（XI
I）式中、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｘ
＝Ｃｌ〕３０．６５ｇ（収率７４．０％）を得た。

【０１３１】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.24(3H,t,J=7.3Hz), 1.
61(3H,d,J=7.3Hz), 2.70(3H,s),4.23(2H,q,J=7.3Hz),
4.27(1H,q,J=7.3Hz), 8.40(1H,s).

【０１３２】（３）上記（２）で得られた化合物（XI
I）〔Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｘ＝Ｃ
ｌ〕６．９４ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルアミン４．３４ｇ及
びイソプロパノール３０mlを混合し、８時間加熱還流す
る。反応液を室温まで戻した後、減圧下溶媒を濃縮して
これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。得られ
た溶液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄して
ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し、融点１２
６〜１３０℃の白色結晶であるエチル ２−（７−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）プロピオナート
〔（XIII）式中、Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵
＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕３．７７ｇ（収率４８．３
％）と、融点１７５〜１８２℃の微黄白色結晶である８
−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−
５，６−ジメチル−７−オキソ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ−２）
式中、Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ〕２．
１０ｇ（収率３１．３％）を得た。

【０１３３】化合物（XIII）〔Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴
＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕¹ H-NMR(CDCl₃)δ;1.24(3H,t,J=7.3Hz), 1.54(3H,d,J=7.
3Hz), 1.55(9H,s),2.60(3H,s), 4.16-4.32(3H,m), 5.98
(1H,brs), 8.17(1H,s). 化合物（Ｉ−２）〔Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、
Ｒ⁵＝Ｈ〕¹ H-NMR(CDCl₃)δ;1.57(3H,d,J=7.3Hz), 1.88(9H,s),2.6
1(3H,s),3.51(1H,q,J=7.3Hz), 8.32(1H,s).

【０１３４】（４）上記（３）で得られた化合物（XII
I）〔Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝
ＣＨ₂ＣＨ₃〕３．７７ｇ、ＫＯＨ１．２９ｇ、メタノー
ル ３０ml及び水２４．５mlを混合し、室温下２時間攪
拌する。反応液を１規定塩酸で酸性にした後、メタノー
ルを減圧下留去する。得られた水溶液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてpHを６〜７に調整し、食塩で飽
和した後、クロロホルムで抽出する。抽出液をＭｇＳＯ
₄ で乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残留物
をジオキサン４０mlに溶解する。この溶液に、氷冷下攪
拌しながらＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
２．８３ｇを加え、室温に戻した後１４時間攪拌する。
反応終了後、析出する不溶物を留去して得られる濾液の
溶媒を減圧下留去する。得られる残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール−クロ
ロホルム）に付し、８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ
−６，７−ジヒドロ−５，６−ジメチル−７−オキソ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン〔（Ｉ−２）式中、Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝
ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ〕１．４５ｇ（収率４４．７％）を得
た。得られた化合物の融点、ＮＭＲスペクトルは、前記
（３）で得られた化合物（Ｉ−２）のものと完全に一致
した。

【０１３５】（５）前記（３）で得られた化合物（Ｉ−
２）〔Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝ＣＨ ₃、Ｒ⁵＝Ｈ〕３．
５５ｇをメタノール１２５mlに溶解する。得られた溶液
に、氷冷下攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム１．４
３ｇを加えて同温度にて１５分間、室温に戻して１時間
攪拌する。反応液を再び氷冷し、上記と同様に水素化ホ
ウ素ナトリウム１．４３ｇを加えて同温度にて１５分
間、更に室温に戻して１時間撹拌する。反応終了後、溶
媒を減圧下留去して得られる濃縮液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。抽
出液をＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を減圧下留去して
得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付し、更に
エタノールから再結晶して、融点１７２〜１７５℃の白
色結晶である７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−シアノ
−６−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メ
チルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（XIV）式
中、Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ〕１．５
８ｇ（収率４３．９％）を得た。

【０１３６】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.48(3H,d,J=7.3Hz), 1.
57(9H,s), 2.53(3H,s),3.31(1H,broad), 3.47(1H,m),
3.98(1H,m),4.05(1H,m), 7.38(1H,broad), 8.12(1H,s).

【０１３７】（６）上記（５）で得られた化合物（XI
V）〔Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、Ｒ⁵＝Ｈ〕１．
５８ｇをジクロロメタン５０mlに溶解する。得られる溶
液に塩化チオニル１．３１ｇを加え、室温下１時間３０
分撹拌する。この溶液に２０％水酸化ナトリウム水溶液
２０mlを加え、室温下２時間撹拌する。反応終了後、有
機層を分離して得られる抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥した
後、溶媒を減圧下留去する。得られる残留物をイソプロ
ピルアルコールから再結晶し、融点２２５〜２２８℃の
白色結晶である本発明の８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シ
アノ−６，７−ジヒドロ−５，６−ジメチル−８Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
〔（Ｉ−３）式中、Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝ＣＨ₃、
Ｒ⁵＝Ｈ〕１．２ｇ（収率８１．０％）を得た。

【０１３８】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.26(3H,d,J=7.0Hz), 1.
70(9H,s), 2.44(3H,s),3.30(1H,m),3.64(1H,dd,J=10.0,
3.2Hz),4.08(1H,t,J=10.0Hz), 8.14(1H,s).

【０１３９】実施例１５：７−オキソ化合物 （１）ジエチル ２−アセチルスクシナート〔（Ｘ）式
中、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｒ⁷＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕４３．２８
ｇを酢酸１００mlに溶解し、３−アミノ−４−シアノピ
ラゾール（III）２６ｇを加えて８時間加熱還流する。
反応液を室温まで戻した後、氷水５００mlに投入してク
ロロホルムで抽出する。抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、
溶媒を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；エタノール−クロロ
ホルム）に付し、融点２１６〜２１９℃の淡黄褐色結晶
であるエチル 〔３−シアノ−５−メチル−７（４Ｈ）
−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イ
ル〕アセタート〔（XI）式中、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃〕２４．２１ｇ（収率４６．５％）を得た。

【０１４０】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.28(3H,t,J=7.0Hz), 2.
48(3H,s), 3.68(2H,s),4.19(2H,q,J=7.0Hz), 8.01(1H,
s), 12.04(1H,s).

【０１４１】（２）上記（１）で得られたエチル 〔３
−シアノ−５−メチル−７（４Ｈ）−オキソピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル〕アセタート（X
I）〔Ｒ⁴＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ⁶ ＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕２４．１ｇに
オキシ塩化リン８５mlを加え、撹拌しながら４時間加熱
還流する。反応液を室温まで戻し、氷水１２００mlに投
入する。この水溶液を粉末炭酸ナトリウムでアルカリ性
とし、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下留去して
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；エタノール−クロロホルム）に付し、融点
が１０６〜１０８℃の淡黄白色結晶であるエチル 〔７
−クロロ−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−６−イル〕アセタート〔（XII）式
中、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｘ＝Ｃｌ〕２
０．７３ｇ（収率８０．３％）を得た。

【０１４２】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.30(3H,t,J=7.0Hz), 2.
72(3H,s), 3.95(2H,s),4.24(2H,q,J=7.0Hz), 8.40(1H,
s).

【０１４３】（３）上記（２）で得られたエチル 〔７
−クロロ−３−シアノ−５−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−６−イル〕アセタート（XII）〔Ｒ⁴
＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶ ＝ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｘ＝Ｃｌ〕２０．６
ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１３．５３ｇ及びイソプロ
パロール８０mlを混合し、５時間加熱還流する。反応液
を室温まで戻した後、減圧下溶媒を濃縮してこれに飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。得られた溶液をク
ロロホルムで抽出しＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を減
圧下留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；エタノール−クロロホル
ム）に付し、融点が１５０〜１５３℃の白色結晶である
エチル 〔７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−
５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−
イル〕アセタート〔（XIII）式中、Ｒ¹＝Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）₃、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕２２．１２
ｇ（収率９５．２％）を得た。

【０１４４】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.32(3H,t,J=7.0Hz), 1.
52(9H,s), 2.66(3H,s),3.76(2H,s), 4.21(2H,q,J=7.0H
z), 5.85(1H,brs),8.20(1H,s).

【０１４５】（４）上記（３）で得られたエチル 〔７
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル〕アセター
ト（XIII）〔Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ
⁶ ＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕１０．０ｇ、水酸化カリウム３．５３
ｇ、テトラヒドロフラン１００ml及び水７０mlを混合
し、室温下１４時間撹拌する。反応液を１規定塩酸で酸
性にした後、減圧下テトラヒドロフランを留去する。得
られた水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
pHを６〜７に調整し、食塩で飽和した後、クロロホルム
で抽出する。抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を
減圧下留去して得られる残留物をジオキサン１４０mlに
溶解する。この溶液に、氷冷下撹拌しながら１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩６．９８ｇを加え、室温に戻した後、３時間撹拌
する。反応液を水４００mlに投入してクロロホルムで抽
出する。抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を減圧
下留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
に付し、白色結晶である８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シ
アノ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−７−オキソ−８
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン〔（Ｉ−２）式中、Ｒ¹＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴＝Ｒ
⁵＝Ｈ〕３．９８ｇ（収率４３．７％）を得た。

【０１４６】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.90(9H,s), 2.56(3H,
s), 3.62(2H,s), 8.32(1H,s).

【０１４７】実施例１６：光学活性な６位置換化合物 （１）前記実施例１４（１）で得られた化合物（XI）
〔Ｒ⁴ ＝ＣＨ₃、Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ⁶ ＝ＣＨ₂ＣＨ₃〕１．１
ｇのメタノール６ml溶液にテトラヒドロフラン６ml及び
１０％水酸化カリウム水溶液９mlを加え、７０℃で２時
間加熱攪拌する。反応液に４規定塩酸を加えてpHを酸性
とし、析出する結晶を濾取する。得られる結晶を水及び
テトラヒドロフランで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色
結晶である２−〔３−シアノ−５−メチル−７（４Ｈ）
−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イ
ル〕プロピオン酸〔（XI）式中、Ｒ⁴ ＝ＣＨ₃、Ｒ⁵ ＝
Ｒ⁶ ＝Ｈ〕０．７８ｇ（収率７９．２％）を得た。

【０１４８】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ;1.29(3H,d,J=7.2Hz),
2.39(3H,s),3.76(1H,q,J=7.2Hz), 8.36(1H,s), 12.12(1
H,brs),13.18(1H,brs).

【０１４９】（２）上記（１）で得られた化合物（XI）
〔Ｒ⁴ ＝ＣＨ₃、Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈ〕５９１mg、塩酸１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド（Ｗ．Ｓ．Ｃ）４６０mg、トリエチルアミン２０
２mg及びジメチルアミノピリジン２５mgをジクロロメタ
ン１５mlに溶解し、窒素ガス気流中、室温にて１時間攪
拌する。反応液に、更に、（Ｒ）−（＋）−乳酸メチル
２０８mgを加え、窒素ガス気流中、室温にて１５時間攪
拌する。反応液にジクロロメタンを加えて抽出し、水洗
した後ＭｇＳＯ₄ で乾燥する。溶媒を留去して得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム−メタノール）に付し、以下の２種の
ジアステレオ異性体を単離した。

【０１５０】（ａ）（１Ｒ）−１−メトキシカルボニル
エチル ２−〔３−シアノ−５−メチル−７（４Ｈ）−
オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル〕
プロピオナート；無色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ;1.46(3H,d,J=7.2Hz), 1.50(3H,d,J=7.
2Hz),2.50(3H,s), 3.69(3H,s), 4.14(1H,q,J=7.2Hz),5.
13(1H,q,J=7.2Hz), 7.98(1H,s).

【０１５１】（ｂ）（１Ｒ）−１−メトキシカルボニル
エチル ２−〔３−シアノ−５−メチル−７（４Ｈ）−
オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル〕
プロピオナート；無色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ;1.35(3H,d,J=7.2Hz), 1.46(3H,d,J=7.
2Hz),2.51(3H,s), 3.72(3H,s), 3.97(1H,q,J=7.2Hz),5.
05(1H,q,J=7.2Hz), 8.00(1H,s).

【０１５２】（３）水素化リチウムアルミニウム１１４
mgの無水テトラヒドロフラン３ml溶液にシリカゲル０．
７５ｇを加え、窒素ガス気流中、室温にて１時間攪拌す
る。この溶液に、氷冷下、上記（２）で得られた化合物
（ｂ）１６６mgを加え、窒素ガス気流中、６０℃で１時
間加熱攪拌する。反応液を氷冷後、少量の飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えた後、反応液中のシリカゲルを濾
去する。濾液をＭｇＳＯ ₄ で乾燥した後、溶媒を減圧下
留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；クロロホルム−メタノール）に付
し、無色油状物である３−シアノ−６−〔２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル〕−５−メチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン〔（IV−２ａ）式
中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ ＝ＣＨ₃ 及びＨ〕９８mg（収率８４．
４％）を光学活性体として得た。

【０１５３】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ;0.99(3H,d,J=6.2Hz),
2.38(3H,s), 3.51-3.56(2H,m),3.72-3.79(1H,m), 4.48
(1H,brs), 8.31(1H,s),12.97(1H,brs).

【０１５４】（４）上記（３）で得られた化合物（IV−
２ａ）〔Ｒ⁴ 及びＲ⁵ ＝ＣＨ₃ 及びＨ〕９８mg、オキシ
塩化リン３２２mg及びトリエチルアミン４３mgを混合
し、窒素ガス気流中、１２０℃で３時間加熱攪拌する。
反応液を室温まで戻した後、氷水中に投入し、この溶液
に炭酸カリウムを加えてpHをアルカリ性とする。クロロ
ホルムで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後、溶媒を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−クロロホルム−酢
酸エチル）に付し、白色結晶である７−クロロ−６−
〔２−クロロ−１−メチルエチル〕−３−シアノ−５−
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｖ−２
ａ）式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ ＝ＣＨ₃ 及びＨ、Ｘ＝Ｃｌ〕８
１mg（収率７１．２％）を得た。

【０１５５】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.56(3H,d,J=7.5Hz), 2.
81(3H,s), 3.74-3.92(2H,m),4.08-4.18(1H,m), 8.38(1
H,s).

【０１５６】（５）上記（４）で得られた化合物（Ｖ−
２ａ）〔Ｒ⁴ 及びＲ⁵ ＝ＣＨ₃ 及びＨ、Ｘ＝Ｃｌ〕８１
mgの無水ジメチルホルムアミド０．８ml溶液に、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミン１７４mg及びトリエチルアミン５７．
７mgを加え、窒素ガス気流中、９０℃で２時間加熱攪拌
する。反応液を室温まで戻した後溶媒を減圧下留去し
て、得られる残渣をジクロロメタンに溶解する。この溶
液を水洗し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後、溶媒を減圧下留
去して得られる残渣をエタノールで再結晶し、白色結晶
である本願発明の８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−
６，７−ジヒドロ−５，６−ジメチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
〔（Ｉ−３ａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ ＝ＣＨ₃及びＨ〕５２mg（収率６４．１％）を光学活
性体として得た。得られた化合物は（−）の旋光性を示
し、この光学純度は８１．７％e.e.以上（液体クロマト
グラフィー法による）であった。

【０１５７】¹H-NMR(CDCl₃)δ;1.25(3H,d,J=6.9Hz), 1.
69(9H,s), 2.43(3H,s),3.26-3.33(1H,m), 3.63(1H,dd,J
=9.9,2.9Hz),4.07(1H,dd,J=9.9,9.7Hz), 8.13(1H,s).

【０１５８】（６）上記（２）で得られた化合物（ａ）
１６６mgを用い、上記（３）〜（５）に記載した方法に
準じて、白色結晶である本願発明の８−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，６−ジメチル
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン〔（Ｉ−３ａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃、
Ｒ⁴ 及びＲ⁵ ＝ＣＨ₃ 及びＨ〕２７．６mg（化合物
（ａ）からの総収率２１．６％）を光学活性体として得
た。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、上記（５）
で得られた化合物のものと完全に一致した。また、得ら
れた化合物は、（＋）の旋光性を示し、この光学純度は
８０．０％e.e.以上（液体クロマトグラフィー法によ
る）であった。

【０１５９】試験例１ 本発明化合物（Ｉ）の無麻酔自然発症高血圧ラット（Ｓ
ＨＲ）における降圧作用を、ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法によ
り評価した。なお、被験薬物として以下の本発明化合物
を用いた。 化合物１：（±）８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−
６，７−ジヒドロ−５，７−ジメチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 化合物２：（±）３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，
７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 化合物３：（±）８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−
６，７−ジヒドロ−５，６−ジメチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 化合物４：８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７
−ジヒドロ−５−メチル−７−オキソ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 化合物５：（＋）（７Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３
−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，７−ジメチル−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン、 化合物６：（−）（７Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３
−シアノ−６，７−ジヒドロ−５，７−ジメチル−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン

【０１６０】なお、対照化合物として化合物（Ａ）〔Ｒ
ａ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃；特開平２−２７５８８２号公報参
照〕を用いた。被験薬物及び対照化合物は、５mg／kg及
び１０mg／kgを、それぞれ０．５％ＣＭＣ生理食塩溶液
に懸濁して経口投与した。降圧作用は、被験薬物投与後
の血圧の変化を正常時血圧を１００％とした降圧率
（％）で表わし、最大反応時の降圧率（％）を求めて評
価した。また、投与後５時間及び８時間の降圧率（％）
の経時変化をプロットして血圧曲線を求め、この曲線下
の面積（降圧面積）から降圧作用の持続性を評価した。
結果は、最大の反応時の降圧率（％）及び降圧面積を、
対照化合物（Ａ）に対する相対値として表１に示した。

【０１６１】

【表１】

【０１６２】上記の結果から明らかなように、本発明化
合物１〜６のいずれについても降圧作用が認められた。
特に化合物１、３及び５は、対照化合物（Ａ）とほぼ同
様な降圧率と持続性を示した。

【０１６３】試験例２ 本発明化合物の無麻酔正常血圧ラットにおける降圧作用
を観血的に測定して評価した。被験薬物として前記化合
物１〜３及び対照化合物として化合物（Ａ）を用いた。
被験薬物は、０．１mg／kg及び０．５mg／kgを０．０５
規定生理食塩溶液又はＰＥＧ４００−エタノール溶液に
溶解し、大腿静脈に挿入したカニューレから投与した。
降圧作用は、大腿動脈に挿入したカニューレを圧トラン
スジューサーに接続して血圧を測定し、上記試験例１に
記載した方法で求めた最大反応時の降圧率（％）を比較
して評価した。結果は、各投与量における対照化合物
（Ａ）に対する相対値として、表２に示した。

【０１６４】

【表２】

【０１６５】上記の結果から明らかなように、化合物１
及び３は高濃度（０．５mg／kg）の投与において、対照
化合物（Ａ）とほぼ同様の降圧率（％）を示した。

【０１６６】試験例３ 本発明化合物の血管拡張作用をマグヌス法により測定し
た。すなわち、ウィスター系雄性ラット（９〜１３週
齢）を放血致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。摘
出した血管は幅約２〜３mmのリング標本として、３７℃
で混合ガス（Ｏ₂９５％、ＣＯ₂５％）を通気したＫｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液１０mlで満たしたオルガ
ンバス中に張力２ｇを負荷し、等尺性に張力を記録し
た。被験薬物として化合物１〜６及び対照化合物として
化合物（Ａ）を用いた。被験薬物は、塩化カリウム３０
mM又は２５mMで収縮させた標本に１×１０^-7〜１×１０
^-5Ｍの累積投与を行い、その拡張作用を検討した。結果
を、５０％抑制濃度で表３に示した。

【０１６７】

【表３】

【０１６８】試験例４ 本発明化合物による、ノルエピネフリン収縮の抑制作用
を測定した。すなわち、試験例３に記載した方法に準じ
て標本を作製し、被験薬物１×１０ ^-7〜１×１０^-5Ｍに
よって前処置した標本にノルエピネフリン１×１０^-9〜
１×１０^-7Ｍの範囲、及び１×１０^-9〜１×１０^-6Ｍの
範囲で累積投与を行った。得られた濃度−反応曲線から
血管収縮抑制作用を検討した。被験薬物として、化合物
１〜６及び対照化合物として化合物（Ａ）を用いた。結
果は、最大反応の５０％抑制濃度として表４に示した。

【０１６９】

【表４】

【０１７０】試験例５ 本発明化合物による、麻酔犬の降圧及び冠動脈血流量増
加作用を測定した。すなわち、ビーグル犬（８〜１１k
g）をペントバルビタール・ナトリウム（３０mg／kg）
にて麻酔した後、気管カニューレを挿入して人工呼吸器
により人工呼吸を行った。左第４又は第５肋間にて開胸
し、心膜を切開して心臓を露出した。冠血管（左回旋
枝）分岐部より１cm程度のところから、冠血管を約１cm
周囲組織より剥離して、超音波血流計プローブを装着し
冠血流量を測定した。更に、心拍数及び右側大腿動脈圧
をモニターした。被験薬物として化合物１〜３及び化合
物（Ａ）を用いた。降圧作用及び冠血流量増加作用は、
無処置時の血圧及び冠血流量の値を１００％として、被
験薬物を１００μg ／kg静脈内投与した後の最大変化率
（Δ％）を算出して評価した。結果を表５に示した。

【０１７１】

【表５】

【０１７２】試験例６ 本発明化合物による抗狭心症作用を、以下の方法で測定
した。すなわち、Ｄｏｎｒｙｕ系ラットに被験薬物を、
無麻酔下で経口投与する。その後、４５分後にペントバ
ルビタール６０mg／kgを腹腔内投与し、更に１５分後に
バソプレシン０．７５Ｕ／kgを静脈内投与して第２誘導
心電図を計測し、ＳＴ部の降下の被験薬物による抑制効
果を比較した。被験薬物としては化合物１、５及び６を
用いた。結果を、降下値の４０％抑制濃度（ＩＣ₄₀）と
して表６に示した。

【０１７３】

【表６】

【０１７４】試験例７ 本発明化合物の酸化に対する安定性を評価した。すなわ
ち、酸化剤として２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用い、クロロホル
ム溶液中の被験薬物の２５℃での分解速度定数（Ｋ）を
求めて比較した。溶液中のＤＤＱの濃度は０．００３２
mol ／ｌとし、被験薬物の濃度は０．００１６mol ／ｌ
とした。被験薬物として化合物１及び対照化合物として
化合物（Ａ）を用いた。結果を表７に示した。

【０１７５】

【表７】

【０１７６】試験例８（毒性） 本発明化合物の急性毒性試験を下記の方法で行った。Ｉ
ＣＲ系雄性マウスを４週齢で購入し、約１０日間の予備
飼育の後、実験に供した。被験薬物は、マウス体重１０
ｇ当り０．１mlになるように１％メチルセルロース液に
懸濁し、金属製胃ゾンデを用いて強制経口投与した。
尚、マウスは実験の前日から１６時間絶食とした。投与
後の観察期間を１４日間とし、１４日後の生存率からリ
ッチフィールド・ウィルコクソン法によってＬＤ₅₀値を
求めた。その結果、化合物１〜３及び５はいずれも２ｇ
／kg以上であった。

【０１７７】

【表８】実施例１７（錠剤） 組成：化合物１ ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロース ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ

【０１７８】製法：化合物１に乳糖、結晶セルロース及
びとうもろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩過して、
均一に混合したのち、練合機に入れ、３％ヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液を注加して練合した。次いで１
６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥し
た。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行い、
ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８m
m、重量２００mgの錠剤にした。

【０１７９】

【表９】実施例１８（カプセル剤） 組成：化合物１ ２５ｇ 乳糖 １２５ｇ コーンスターチ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ

【０１８０】製法：上記成分を細かく粉末にし、均一な
混合物になるよう充分撹拌したのち、これを０．２ｇず
つゼラチンカプセルに充填し、経口投与用のカプセル剤
を得た。

【０１８１】

【表１０】実施例１９（錠剤） 組成：化合物５ ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロース ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ

【０１８２】製法：化合物５に乳糖、結晶セルロース及
びとうもろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩過して、
均一に混合したのち、練合機に入れ、３％ヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液を注加して練合した。次いで１
６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥し
た。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行い、
ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径８m
m、重量２００mgの錠剤にした。

【０１８３】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）は、優れた血管拡張
作用、冠血流量増加作用、抗高脂血症作用、血小板凝集
抑制作用、降圧作用、Ｃａ⁺⁺拮抗作用などを有し、かつ
安全性も高く、循環器系疾患治療剤として有用である。
また、本発明化合物（Ｉ）は効果の持続性も高いため、
これを含有する本発明の循環器系疾患治療剤は、虚血性
心疾患、例えば狭心症、心筋梗塞など、脳を含む循環不
全に伴う疾患、高血圧症、動脈硬化症、血栓症などの予
防及び治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/12 9/12 (72)発明者 本木 芳昭 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 岸井 兼一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 稲津 正人 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 森本 敏博 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 鈴木 利光 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 松尾 市郎 東京都町田市東玉川学園１−25−５ (72)発明者 高▲桑▼ 貴子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社医薬品研究所内 (72)発明者 長瀬 祐之助 東京都練馬区西大泉３丁目２番７号 (72)発明者 熊谷 年夫 埼玉県川越市小波町３丁目15番37号 (72)発明者 松永 浩 埼玉県新座市新座３−６−３−307 (72)発明者 清水 壽 埼玉県新座市新座１−17−33−202 (72)発明者 金田 宗一 埼玉県浦和市南浦和２−26−７−202 (56)参考文献 特開 平２−275882（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−262774（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−307543（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−76880（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/00 - 487/22 A61K 31/505 A61P 3/00 - 3/14 A61P 7/02 A61P 9/00 - 9/14 ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子；水酸基、アルコキシ基、アル
   ケニルオキシ基、ニトロ基、一級、二級若しくは三級ア
   ミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、フェニル
   基、ハロゲン原子及び異項環基から選ばれる置換基を有
   してもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、アルケニ
   ル基若しくはアルキニル基；又は水酸基、アルコキシ
   基、アルケニルオキシ基、ニトロ基、一級、二級若しく
   は三級アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、
   フェニル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有し
   てもよいシクロアルキル基、フェニル基若しくは異項環
   基を示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なってい
   てもよく、水素原子；ハロゲン原子；水酸基、アルコキ
   シ基、アルケニルオキシ基、ニトロ基、一級、二級若し
   くは三級アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキル
   基、フェニル基、ハロゲン原子及び異項環基から選ばれ
   る置換基を有してもよい直鎖若しくは分岐鎖のアルキル
   基；又はシアノ基を示すか、Ｒ²とＲ³又は／及びＲ⁴と
   Ｒ⁵が一緒になって酸素原子を示す。ただし、Ｒ²、
   Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のすべてが水素原子である場合を除
   く）で表わされるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，
   ５−ａ］ピリミジン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 光学活性である請求項１記載のピロロ
   ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導
   体又はその塩。