JP6294938B2 - 新規なアジュバント組成物 - Google Patents
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Description
答のいずれかまたはその両方を誘発するように構成可能であることが非常に望ましい。しかし、上記の要件を満たし得るアジュバントの数は限られている。
樹皮から得られるサポニンは、ここしばらくの間、アジュバントとして用いられている。Lacaille−Dubois,MおよびWagner H.(A review of the biological and pharmacological activities of saponins.Phytomedicine vol 2 pp 363−386.1996)を参照されたい。今日用いられている動物用のワクチンの多くは、南アメリカの木であるキラヤ・サポナリア・モリナ(Quillaja saponari
a molina)の樹皮から得られるサポニン画分であるQuil Aを含有する。Quil Aのさらなる分画により、QS−7、QS−17、QS−18、およびQS−21
を含む下位画分が得られている(米国特許第5,057,540号を参照されたい)。
Ozel M.ら、J.Ultrastruc.and Molec.Struc.Re
102、240〜248(1989)を参照されたい。ISCOMは通常、抗原と組み合わされると、Th1細胞傷害性T細胞応答を誘発する。しかし、Quil Aとコレステ
ロールとを組み合わせると、Quil Aの溶血特性は大きく低減する一方、それらは完
全には除去されない。ISCOMの別の制限は、タンパク質抗原が、ISCOMと相互作用してISCOM内に組み込まれるために十分に長い疎水性ドメインを有していなくてはならないことである。非常に疎水性であるタンパク質はISCOM内に組み込まれ得ない。最後に、ISCOMは、対象において望ましくない自己免疫反応を刺激し得る。
2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−b−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドヒドロアセタート、およびアルミニウムが含まれる。精製ウイルスワクチンまたはサブユニットワクチンと組み合わせたBay R1005(登録商標)に
より、ウイルスでチャレンジしたマウスにおける抗体の産生が増大した。他の動物種(豚、羊、馬)における前臨床試行は、抗体産生に関して同程度の結果をもたらした。Bay
R1005(登録商標)により誘発される抗体合成の増大は、抗原に特異的に依存して
おり、ポリクローナル刺激の結果ではない。
において広範な抗原に対する強力な細胞介在性免疫応答および液性免疫応答を引き起こすが従来のアジュバントの副作用および製剤の困難性は有さないアジュバント製剤が非常に望ましい。
a)緩衝液中で抗原の組成物を調製するステップ、
b)ステップaの組成物にサポニンを添加するステップ、
c)ステップbの組成物にステロールを添加するステップ、
d)ステップcの組成物に第4級アンモニウム化合物を添加するステップ、
e)ステップdの組成物にポリマーを添加するステップ
を含むプロセスによって調製される。
ステロールであり、第4級アンモニウム化合物はDDAであり、ポリマーはポリアクリル酸である。
a)緩衝液中で抗原の組成物を調製するステップ、
b)ステップaの組成物にサポニンを添加するステップ、
c)ステップbの組成物にステロールを添加するステップ、
d)ステップcの組成物に第4級アンモニウム化合物を添加するステップ、
e)ステップdの組成物にポリマーを添加するステップ、および
f)ステップeの組成物に糖脂質を添加するステップ
を含むプロセスによって調製される。
ステロールであり、第4級アンモニウム化合物はDDAであり、ポリマーはポリアクリル酸であり、かつ、糖脂質はBay R1005(登録商標)である。
おいて引き起こされることが明らかにされている。それらは、凍結乾燥された修飾生ウイルス抗原のための希釈剤として適している。本明細書において記載されるアジュバント組成物は、細胞介在性免疫応答、液性免疫応答のいずれか、またはその両方に対する非常に強力な免疫応答を引き起こすように構成可能である。さらに、これらのアジュバント製剤を用いることにより、注入部位の反応の大部分を避けることができる。反応源性は、組合せアジュバントを含むいくつかの個別の成分の反応源性よりも低い。さらに、これらのアジュバント製剤は、長期の保管能力をもたらす。
より生じる疾患についてウシを治療するため、ウシウイルス性下痢ウイルスにより生じる疾患に対してウシを治療するため、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)により生じる疾患についてブタを治療するため
、ネコインフルエンザウイルスにより生じる疾患についてネコを治療するため、癌に対して対象を治療するため、イヌコロナウイルスにより生じる疾患についてイヌを治療するため、ウシロタウイルスにより生じる疾患についてウシを治療するため、およびイヌインフルエンザウイルスにより生じる疾患についてイヌを治療するための医薬品の調製におけるそれらの使用も提供される。また、ワクチン接種されている動物の同定に役立つマーカーワクチンとしてのアジュバントの使用も提供される。また、アジュバントの効果を増強させるためのCpGの使用も提供される。
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数に関連して用いられる場合、示された変数値、および、示された値の実験誤差内(例えば、平均の95%の信頼区間内)にある全ての変数値または示された値の10%内にある全ての変数値のどちらか大きい方を指すが、これは、約が週単位の時間間隔について用いられる場合を除くものであり、その場合においては、「約3週間」は17から25日間であり、約2から約4週間は10から40日間である。
)抗体よりも主にT細胞を伴う。
と組み合わされると形成される、特異的構造を指す。
類、家畜、コンパニオンアニマル、実験室試験用の動物、捕獲した野生動物、鳥類(卵内のものを含む)、爬虫類、および魚類を含む、哺乳動物および非哺乳動物が含まれる。したがって、この用語には、限定はしないが、サル、ヒト、ブタ、牛、羊、ヤギ、ウマ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、他の家禽、カエル、およびトカゲが含まれる。
トリテルペノイドおよびCpG
アジュバント組成物における使用に適したトリテルペノイドは、限定はしないが、キラヤ・サポナリア(Quillaja saponaria)、トマチン、朝鮮人参抽出物、
マッシュルーム、およびステロイドサポニンに構造が類似しているアルカノイドグリコシドを含む、植物由来のまたは合成同等物の、多くの源に由来し得る。したがって、アジュバント組成物における使用に適したトリテルペノイドには、サポニン、スクアレン、およびラノステロールが含まれる。アジュバント組成物における使用に適したトリテルペノイ
ドの量は、用いられるトリテルペノイドの性質に応じる。しかし、それらは、通常、1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約1μgから約4,000μg、1用量当たり約1μgから約3,000μg、1用量当たり約1μgから約2,000μg、および1用量当たり約1μgから約1,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約5μgから約750μg、1用量当たり約5μgから約500μg、1用量当たり約5μgから約200μg、1用量当たり約5μgから約100μg、1用量当たり約15μgから約100μg、および1用量当たり約30μgから約75μgの量で用いられる。
する。サポニンは例えば、商業的に入手することができる、Quil Aまたは別の精製
されたもしくは部分的に精製されたサポニン調製物であり得る。したがって、サポニン抽出物は、混合物として、またはQS−7、QS−17、QS−18、およびQS−21などの精製された個別の成分として用いることができる。1つの実施形態において、Quil Aは少なくとも85%の純度である。他の実施形態において、Quil Aは少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の純度である。
オチドの存在に特徴を有する(CpGモチーフ)、最近記載されたクラスの薬物療法剤である(参照することにより本明細書に組み込まれる、Hansel TT、Barnes PJ(編):New Drugs for Asthma,Allergy and COP
D.Prog Respir Res.Basel、Karger、2001、vol
31、pp 229〜232)。これらのCpGモチーフは、CGジヌクレオチドが抑制
されており、かつ、存在する場合には通常はメチル化されている、真核細胞のDNAにおいては見られないが、細菌DNAには存在し、CpGモチーフは細菌DNAに対して免疫刺激特性を付与する。これらの免疫刺激特性には、IFN−A、IL−12、およびIL−18の優れた放出を伴う、Th1型応答の誘発が含まれる。CpG ODN(18〜2
4bpの長さ)は、細菌DNAに類似の免疫調節特性を有する。細胞表面タンパク質はこれらの分子を取り込み、様々な結果をもたらし得る。しかし、QCDC、QCDCR、および本特許において挙げられる他の組合せなどの担体を用いると、免疫調節特性およびCpGの取り込みは有意に増強される。
アジュバント組成物における使用に適したステロールには、β−シトステロール、スチグマステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、およびコレステロールが含まれる。これらのステロールは当技術分野において周知であり、商業的に購入することができる。例えば、コレステロールは、Merck Index、第12版、p.369に
おいて開示されている。アジュバント組成物における使用に適したステロールの量は、用いられるステロールの性質に応じる。しかし、それらは通常、1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約1μgから約4,000μg、1用量当たり約1μgから約3,000μg、1用量当たり約1μgから約2,000μg、および1用量当たり約1μgから約1,000μgの用量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約5μgから約750μg、1用量当たり約5μgから約500μg、1用量当たり約5μgから約200μg、1用量当たり約5μgから約100μg、1用量当たり約15μgから約100μg、および1用量当たり約30μgから約75μgの量で用いられる。
アジュバント組成物にはさらに、例えば第4級アンモニウム化合物(例えばDDA)、およびインターロイキン、インターフェロン、または他のサイトカインなどの、1つまたは複数の免疫調節剤が含まれ得る。これらの材料は商業的に購入することができる。アジュバント組成物における使用に適した免疫調節物質の量は、用いられる免疫調節物質の性質および対象に応じる。しかし、それらは通常、1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約1μgから約4,000μg、1用量当たり約1μgから約3,000μg、1用量当たり約1μgから約2,000μg、および1用量当たり約1μgから約1,000μgの量で用いられる。それらはまた、1用量当たり約5μgから約750μg、1用量当たり約5μgから約500μg、1用量当たり約5μgから約200μg、1用量当たり約5μgから約100μg、1用量当たり約15μgから約100μgの量、および1用量当たり約30μgから約75μgの量で用いられる。特定の実施例では、DDAを含有するアジュバント組成物は、抗原溶液と調製されたばかりのDDA溶液とを単純に混合することにより調製することができる。
アジュバント組成物にはさらに、例えばDEAEデキストラン、ポリエチレングリコール、ならびにポリアクリル酸およびポリメタクリル酸(例えばCARBOPOL(登録商標))などの、1つまたは複数のポリマーが含まれ得る。このような材料は商業的に購入することができる。アジュバント組成物における使用に適したポリマーの量は、用いられるポリマーの性質に応じる。しかし、それらは通常、約0.0001容量%(v/v)から約75%v/vの量で用いられる。他の実施形態において、それらは、約0.001%v/vから約50%v/v、約0.005%v/vから約25%v/v、約0.01%v/vから約10%v/v、約0.05%v/vから約2%v/v、および約0.1%v/vから約0.75%v/vの量で用いられる。別の実施形態において、それらは、約0.02v/vから約0.4%v/vの量で用いられる。DEAEデキストランは、50,000Daから5,000,000Daの範囲の分子サイズを有し得るか、または前記分子サイズは500,000Daから2,000,000Daの範囲であり得る。このような材料は、商業的に購入することができるか、またはデキストランから調製することができる。
アジュバント組成物にはさらに、例えばBay R1005(登録商標)およびアルミニ
ウムなどの、1つまたは複数のTh2刺激物質が含まれる。アジュバント組成物における使用に適したTh2刺激物質の量は、用いられるTh2刺激物質の性質に応じる。しかし、それらは通常、1用量当たり約0.01mgから約10mgの量で用いられる。他の実施形態において、それらは、1用量当たり約0.05mgから約7.5mg、1用量当たり約0.1mgから約5mg、1用量当たり約0.5mgから約2.5mg、および1用量当たり約1mgから約2mgの量で用いられる。具体的な例は、「N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタート」という化学名を有する糖脂質である、Bay R1005(登録商標)
である。これは、Lockhoff,O.(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.30:1611〜1620、1991)において見られる手順に従って合成され得る。それは、密封された容器内で2〜8℃で保管することが推奨される。その化学的または物理的特性は、それがわずかに吸湿性であること、多形体を形成しないこと、最大50℃の温度の空気中および光中、ならびに周囲温度のpH2〜12の水性溶剤中で化学的に安定であることである。これは、水性溶液においてミセルを形成する両親媒性の分子である。
アジュバント組成物は1つまたは複数の抗原を含有し得る。抗原は、対象において望ましい免疫応答を生じさせることが可能な多種多様な物質のいずれかであり得る。Quil
Aは単独で殺ウイルス性であるが、Quil Aは、らせん状ミセルを形成する際、コレ
ステロールを加えることによって無害化される(米国特許第7,122,191号を参照されたい)。本明細書において記載されるアジュバント組成物は、非殺ウイルス性、非溶血性、または膜溶解性であることが明らかにされている。したがって、これらのアジュバント組成物と共に用いられる抗原は、(不活化された、弱毒化された、および修飾された生の)ウイルス、細菌、寄生虫、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、組換えタンパク質、合成ペプチド、タンパク質抽出物、細胞(腫瘍細胞を含む)、組織、多糖、炭水化物、脂肪酸、テイコ酸、ペプチドグリカン、脂質、または糖脂質の1つまたは複数の、個別のもの、またはそのあらゆる組合せであり得る。
oaceticus)、アセトバクター・パセルイアヌス(Acetobacter p
aseruianus)、アクチノバチルス・プルロニューモニア(Actinobacillus pleuropneumoniae)、エロモナス・ハイドロフィラ(Ae
romonas hydrophila)、アリシクロバチルス・アシドカルダリウス(
Alicyclobacillus acidocaldarius)、アルカエオグロ
ブス・フルギダス(Archaeglobus fulgidus)、バチルス・プミル
ス(Bacillus pumilus)、バチルス・ステアロサーモフィルス(Bac
illus stearothermophilus)、バチルス・サブティリス(Ba
cillus subtilis)、バチルス・サーモカテニュレータス(Bacill
us thermocatenulatus)、ボルデテラ・ブロンキセプティカ(Bo
rdetella bronchiseptica)、バークホルデリア・セパシア(B
urkholderia cepacia)、イネもみ枯細菌病菌(Burkholde
ria glumae)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus)、カン
ピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバ
クター・ハイオインテスティナリス(Campylobacter hyointest
inalis)、クラミジア・シッタシ(Chlamydia psittaci)、ク
ラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis)、クラミド
フィラ種(Chlamydophila spp.)、クロモバクテリウム・ビスコサム
(Chromobacterium viscosum)、豚丹毒菌(Erysipel
othrix rhusiopathiae)、リステリア・モノサイトゲネス(Lis
teria monocytogenes)、エールリヒア・カニス(Ehrlichi
a canis)、大腸菌(Escherichia coli)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・ソムナス
(Haemophilus somnus)、ヘリコバクター・スイス(Helicob
acter suis)、ローソニア・
イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis)、レジオネ
ラ・ニューモフィリア(Legionella pneumophilia)、モラクセ
ラ種(Moraxella sp.)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobact
erium bovis)、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasm
a hyopneumoniae)、マイコプラズマ・ミコイデス亜種ミコイデスLC(
Mycoplasma mycoides subsp.mycoides LC)、ウェ
ルシュ菌(Clostridium perfringens)、オドリバクター・デン
ティカニス(Odoribacter denticanis)、パスツレラ(マンヘミ
ア)・ヘモリチカ(Pasteurella(Mannheimia)haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、
フォトラブダス・ルミネセンス(Photorhabdus luminescens)
、ポルフィロモナス・グラエ(Porphyromonas gulae)、ポルフィロ
モナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフ
ィロモナス・サリボサ(Porphyromonas salivosa)、プロピオニ
バクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、プロテ
ウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、シュードモナス・ウィスコン
シネンシス(Pseudomonas wisconsinensis)、緑膿菌(Ps
eudomonas aeruginosa)、蛍光菌C9(Pseudomonas fluorescens C9)、蛍光菌SIKW1(Pseudomonas fluorescens SIKW1)、シュードモナス・フラギ(Pseudomonas fragi)、シュードモナス・ルテオラ(Pseudomonas luteola)、シュ
ードモナス・オレオボランス(Pseudomonas oleovorans)、シュ
ードモナス種B11−1(Pseudomonas sp B11−1)、アルカリゲネス・ユートロファス(Alcaligenes eutrophus)、サイクロバクター
・インモビリス(Psychrobacter immobilis)、発疹チフスリケ
ッチア(Rickettsia prowazekii)、リケッチア・リケッチア(R
ickettsia rickettsia)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・ボンゴリ(Salmonella bongo
ri)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、サルモ
ネラ・ダブリン(Salmonella dublin)、ネズミチフス菌(Salmo
nella typhimurium)、ブタコレラ菌(Salmonella choleraeseuis)、サルモネラ・ニューポート(Salmonella newpo
rt)、霊菌(Serratia marcescens)、スピルリナ・プラテンシス
(Spirlina platensis)、黄色ブドウ球菌(Staphylocco
cus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・ハイカス(Staphylococcus hyi
cus)、ストレプトマイセス・アルブス(Streptomyces albus)、
ストレプトマイセス・シンナモネウス(Streptomyces cinnamone
us)、ブタ連鎖球菌(Streptococcus suis)、ストレプトマイセス
・エクスフォリエーテス(Streptomyces exfoliates)、ジャガ
イモそうか病菌(Streptomyces scabies)、スルホロブス・アシド
カルダリウス(Sulfolobus acidocaldarius)、シネコシステ
ィス種ビブリオ・コレレ(Synechocystis sp.Vibrio cholerae)、ライム病ボレリア(Borrelia burgdorferi)、トレポネ
ーマ・デンティコラ(Treponema denticola)、トレポネーマ・ミヌ
タム(Treponema minutum)、トレポネーマ・ファージデニス(Tre
ponema phagedenis)、トレポネーマ・レフリンゲンス(Trepon
ema refringens)、トレポネーマ・ビンセンティ(Treponema vincentii)、トレポネーマ・パラジウム(Treponema palladi
um)、ならびに、既知の病原体であるレプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ハージョ(Leptospira har
djo)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ・ハージョ・ボビス(Leptospira
borgpetersenii hardjo−bovis)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ・ハージョ・プラジトノ(Leptospira borgpeterseni
i hardjo−prajitno)、レプトスピラ・インタロガンス(Leptos
pira interrogans)、レプトスピラ・イクテロヘモラジア(Lepto
spira icterohaemorrhagiae)、レプトスピラ・ポモナ(Le
ptospira pomona)、およびレプトスピラ・ブラチスラバ(Leptos
pira bratislava)などのレプトスピラ(Leptospira)種が含
まれる。
イルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ結核菌、ウマ感染性貧血ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス(FeLV)、ニューカッスル病ウイルス、ヒツジ進行性肺炎ウイルス、ヒツジ肺腺癌ウイルス、イヌコロナウイルス(CCV)、汎親和性CCV、イヌ呼吸器コロナウイルス、ウシコロナウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ腸内コロナウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタサーコウイルス(PCV)I型、PCV II型、ブタ繁殖呼吸障害症候群(PRRS)ウイルス、伝染性胃腸炎ウ
イルス、シチメンチョウコロナウイルス、ウシ流行熱ウイルス、狂犬病ウイルス、ロタウイルス、水胞性口炎ウイルス、レンチウイルス、トリインフルエンザウイルス、ライノウイルス、ウマインフルエンザウイルス、ブタインフルエンザウイルス、イヌインフルエンザウイルス、ネコインフルエンザウイルス、ヒトインフルエンザウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、B型肝炎ウイルス、ライノウイルス、麻疹ウイルス、およびその組合せが含まれる。
tica)p68、GnRH、IgEペプチド、Fel d1、および癌抗原、ならびに
それらの組合せが含まれる。他の抗原の例には、ヌクレオチド、炭水化物、脂質、糖脂質、ペプチド、脂肪酸、およびテイコ酸、およびペプチドグリカン、ならびにそれらの組合せが含まれる。
ica)(肝臓の吸虫)、コクシジウム亜綱(Coccidia)、アイメリア種(Eimeria spp.)、ネオスポラ・カニナム(Neospora caninum)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、ジアルジア属(G
iardia)、ディロフィラリア属(Dirofilaria)(犬糸状虫)、アンシロストーマ属(Ancylostoma)(鉤虫)、トリパノソーマ種(Trypanosoma spp.)、リーシュマニア種(Leishmania spp.)、トリコモナス種(Trichomonas spp.)、クリプトスポリジウム・パルバム(Cr
yptosporidium parvum)、バベシア属(Babesia)、住血吸
虫属(Schistosoma)、テニア属(Taenia)、ストロンギロイデス属(Strongyloides)、回虫属(Ascaris)、旋毛虫属(Trichinella)、肉胞子虫属(Sarcocystis)、ハモンディア属(Hammondia)、およびイソスポラ属(Isospora)、ならびにそれらの組合せが含まれる。また、限定はしないが、マダニ属(Ixodes)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、キララマダニ属(Amblyomma)、ウシマダニ属(Boophilus)、イボマダニ属(Hyalomma)、およびチマダニ(Haemaphysalis)種、ならびにそれらの組合せを含むダニを含む、外部寄生虫も意図される。
く用いられているワクチンでは、年間で数百用量の製造が必要とされ、したがって、これらの節約は相当なものとなり得る。
水性アジュバントは特定の利点をもたらす。それらは通常、製剤および投与が容易であり、注入部位での重度の反応をほとんど誘発しないか、または誘発しても、よりわずかなものであり得る。しかし、注入部位から拡散する傾向がある抗原を有する水性アジュバントは、対象の肝臓により排出され、望ましくない非特異的免疫応答を生じさせる。驚くべきことに、本明細書において記載される水性アジュバント組成物は、長期にわたり、体内代謝されるまで注入部位に残り、そして標的化された免疫応答をもたらすことが明らかにされている。
マルジョンの安定化を促進するために用いられる。本発明における使用に適した界面活性剤には、生物学的に適合可能な天然の界面活性剤、および非天然の合成界面活性剤が含まれる。生物学的に適合可能な界面活性剤には、リン脂質化合物、またはリン脂質の混合物が含まれる。好ましいリン脂質は、大豆または卵のレシチンなどのホスファチジルコリン(レシチン)である。レシチンは、粗植物油を水で洗浄して、得られた水和ゴムを分離および乾燥させることにより、ホスファチドとトリグリセリドとの混合物として得ることができる。純化生成物は、混合物を、アセトン不溶性のリン脂質と、アセトンでの洗浄によりトリグリセリドおよび植物油が除去された後に残る糖脂質とに分画することにより得ることができる。あるいは、レシチンは様々な市販されている源から得ることができる。他の適切なリン脂質には、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン、およびホスファチジルエタノールアミンが含まれる。リン脂質は、天然源から単離することができるか、またはこれまでに合成されていてもよい。
可能なステアリン酸)、ポリエトキシル化イソオクチルフェノール/ホルムアルデヒドポリマー(TYLOXAPOL(登録商標))、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル(BRIJ(登録商標));ポリオキシエチレンノンフェニルエーテル(TRITON(登録商標)N)、ポリオキシエチレンイソオクチルフェニルエーテル(TRITON(登録商標)X)が含まれる。
レゾールを含む、抗生物質または保存剤を含有し得る。選抜の元となる様々なクラスの抗生物質または保存剤が当業者に周知である。
アジュバント製剤の調製
ISCOMは、サポニン、ステロール、およびリン脂質を組み合わせることにより調製され得る。例えば、ISCOMは、5重量%から10重量%のQuil A、1%から5%
のコレステロールおよびリン脂質、ならびに残りに対応するタンパク質を含有し得る。アジュバント製剤におけるステロールに対するサポニンの比率は、典型的には、ほぼ1:100重量比(w/w)から5:1w/wである。いくつかの実施形態においては、過剰なステロールが存在し、ここでは、ステロールに対するサポニンの比率は少なくとも1:2w/w、または1:5w/wである。他の実施形態においては、サポニンがステロールに対して過剰であり、約5:1w/wという、ステロールに対するサポニンの比率が用いられる。ISCOMおよびISCOMATRIXはIsconova AB(Sweden
)から市販されている。
O4であり得る。1つの実施例において、0.063%のPBSが用いられる。pHは、必要に応じて、NaOHまたはHClを用いて調節され得る。典型的な濃度には、1Nから10NのHClおよび1Nから10NのNaOHが含まれる。
プ8.30H(Miro Atomizer Food and Dairy,Inc.、Hudson、Wis.)などの商業的なマイクロ流体化装置を用いることによって達成することができる。これらのマイクロ流体化装置は、高い圧力下で流体を小さな開口部に押し通し、それにより、相互作用チャンバにおいて2つの流体流れを高速で相互作用させてサブミクロンサイズの液滴を有する組成物を形成させることにより、作動する。1つの実施形態において、製剤は、10,000±500psiで200ミクロンの限られた直径のチャンバを通されることでマイクロ流体化される。
本明細書において記載されるアジュバント組成物は、免疫原性組成物およびワクチン組成物の製造において用いることができる。ワクチン組成物または免疫原性組成物では、それぞれの用量は、対象の年齢および全身状態、投与経路、抗原の性質、ならびに他の要因に応じて変化し得る、治療上効果的な量の1つまたは複数の抗原を含有する。ワクチン組成物または免疫原性組成物における多の成分の量および濃度は、組成物の物理的および化学的特性を変化させるために調節され得、また、当業者によって容易に決定され得る。アジュバント組成物の有利な特徴は、それらが組成物の所望の特徴に応じて完全に構成可能であることである。例えば、より大きなTh1応答が望ましい場合、Th1刺激因子の量を増大させることができる。同様に、より大きなTh2応答が望ましい場合、Th2刺激因子の量を増大させることができる。均衡のとれたTh1/Th2応答もまた達成することができる。免疫原性組成物およびワクチン組成物はまた、上述のように均質化またはマイクロ流体化することができる。
組成物の投与
組成物の用量は、典型的には、対象および抗原に応じて約1mLから約5mLまでの範囲である。例えば、イヌまたはネコでは、約1mLの用量が典型的には用いられ、一方、牛では、約2〜5mLの用量が典型的には用いられる。しかし、これらのアジュバントはまた、約100μLの用量を用いることができるマイクロドーズで製剤することができる。
商業的使用のためのあらゆるワクチンアジュバント調製物に対する要件の1つは、長期にわたる保存のためにアジュバント溶液の安定性を確立することである。本明細書においては、製造が容易で少なくとも18カ月間にわたり安定なアジュバント製剤が提供される。1つの実施形態において、製剤は約18カ月間にわたり安定である。別の実施形態において、製剤は約18から約24カ月間にわたり安定である。別の実施形態において、製剤は約24カ月間にわたり安定である。加速試験手順によっても、本明細書において記載される製剤が安定であることが示される。
Quil A/コレステロール(QC)溶液
Quil A(Superfos)を水中に溶解し、50mg/mlのストック溶液を調
製した。コレステロール(Fabri Chem Inc.)をエタノール内に溶解し、18mg/mlのストック溶液を調製した。次に、コレステロールストック溶液を、0.2ミクロンのフィルターを用いてろ過した。
に対するQuil Aが1/1μg/mlという低いものから、1000/1000μg
/mLという高いものであった。50/50μg/mLのQuil A/コレステロール
ストック溶液を調製するために、Quil Aストック溶液を50μg/mLの濃度まで
水で希釈した。この溶液を撹拌しながら、コレステロールストック溶液を50μg/mLの最終濃度までゆっくりと添加した。
DDA(D)溶液
ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA、Fluka Analytic
al)をエタノール内に溶解し、18mg/mlのストック溶液を調製した。DDAストック溶液を0.2ミクロンのフィルターを用いてろ過した。
Quil A/コレステロール/DDA(QCD)溶液
Quil A/コレステロールストック溶液を実施例1におけるようにして所望の濃度に
調製した。実施例2において調製したDDAストック溶液を、Quil A/コレステロ
ールストック溶液にゆっくりと添加した。溶液を混合して、所望の最終濃度を得た。溶液のpHを必要に応じてNaOHまたはHClで調節して、通常は約6.9から約7.5の範囲である所望の最終pHを得た。
CARBOPOL(登録商標)(C)溶液。
CARBOPOL(登録商標)(Noveon、Mexico)を脱イオン水に溶解し、1.5%のストック溶液を調製した。別の実施形態において、CARBOPOL(登録商標)を脱イオン水に溶解し、0.75%のストック溶液を調製した。
DDA/CARBOPOL(登録商標)(DC)溶液。
DDAストック溶液を実施例2におけるように調製した。0.75%CARBOPOL(登録商標)ストック溶液を実施例4におけるように調製した。溶液を混合して、所望の最終濃度を得た。
Quil A/コレステロール/DDA/CARBOPOL(登録商標)(QCDC)溶
液
Quil A/コレステロール/DDAストック溶液を実施例3におけるように調製した
。0.75%CARBOPOL(登録商標)ストック溶液を実施例4におけるように調製した。CARBOPOL(登録商標)ストック溶液をQuil A/コレステロール/D
DAストック溶液にゆっくりと添加して、所望の最終濃度を得た。溶液のpHをNaOHまたはHClで調節して、通常は約6.9から約7.5の範囲である所望の最終pHを得
た。
Bay R1005(登録商標)(R)溶液
Bay R1005(登録商標)溶液を調製するために、糖脂質N−(2−デオキシ−2
−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドをエタノール内に溶解した(60%v/v)。次に、Tween20および氷酢酸を添加した。1つの実施例において、3.49gmのN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドを44.64mLのエタノール/水に溶解した(60%v/v)。これを1.12mLのTween20および0.68mLの氷酢酸と組み合わせた。
Quil A/コレステロール/DDA/CARBOPOL(登録商標)/Bay R1005(登録商標)(QCDCR)溶液
Quil A/コレステロール/DDA/CARBOPOL(登録商標)ストック溶液を
実施例6におけるように調製した。Bay R1005(登録商標)ストック溶液を実施
例7におけるように調製した。Bay R1005(登録商標)溶液をQuil A/コレステロール/DDA/CARBOPOL(登録商標)溶液にゆっくりと添加して、所望の最終濃度を得た。溶液のpHを必要に応じてNaOHまたはHClで調節して、通常は約6.9から約7.5の範囲である所望の最終pHを得た。
DEAEデキストラン溶液(X)
DEAEデキストラン(X)ストック溶液を、200mg/mlのDEAEデキストランを水に溶解することにより調製した。溶液は、摂氏120度(C)で約20分間にわたりオートクレーブにかけることができる。
Quil A/コレステロール/DDA/DEAE溶液(QCDX)
Quil A/コレステロール/DDAストック溶液を実施例3に従って調製した。DE
AEストック溶液を実施例9に従って調製した。溶液を、それらをホモジナイザー内に直接添加することにより組み合わせた。混合は、1,000/秒を超えるせん断力を用いる瞬間混和方法を採用する。混合は、水性溶液を、無極性アジュバントおよび抗原成分を含有する油相内に直接入れ、均質な安定混合物が得られるまで混和することにより行われる。典型的には、これは、所望の粒子サイズに応じて、最低でも数分間、またはそれ以上であり得る。
油組成物(O)
油ストック溶液を、Drakeol鉱油とTween85およびSpan85とを組み合わせることにより調製し、およそ55℃まで加熱し、その後、冷却して無菌ろ過した。この混合物はしたがって、油ベースの担体のための油相の基本成分を含むものである。コレステロールおよび/またはDDAが、これらの組成物の1つについての協働免疫調節物質として選抜された場合、それらは油相において可溶性であるため、それらもまたろ過の前にこの混合物に添加される。
Quil A/コレステロール/DDA/DEAE/油組成物(QCDXO)
Quil A/コレステロール/DDA/DEAEストック溶液を実施例10に従って調
製した。油ストック組成物を実施例11に従って調製した。溶液は、前記濃度の量を得るための、Quil A、DEAEデキストラン、および水の組合せであった。この水性相
を、室温以上で数分間以上にわたり反応液を連続的に撹拌することにより混合し、その後、無菌ろ過して、油相に添加するために保存した。水性相を、連続的に混合されている油相内にゆっくりと添加した。
免疫原性組成物またはワクチン組成物の調製
抗原と上述のアジュバントの1つとを含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。次に、所望のアジュバントの成分を上述のように添加した。得られた溶液を、緩衝液を用いて最終容積にした。
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、CARBOPOL(登録商標)
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、およびCARBOPOL(登録商標)を
含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。Quil Aストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原溶液にゆ
っくりと添加した。コレステロールストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原/Quil A溶液にゆっくりと添加した。DDAストック溶液を実施例2におけるよう
に調製し、抗原/Quil A/コレステロール溶液にゆっくりと添加した。抗原/Qu
il A/コレステロール/DDA溶液を均質化およびマイクロ流体化した。0.75%
CARBOPOL(登録商標)溶液を実施例4におけるように調製した。マイクロ流体化の後、CARBOPOL(登録商標)溶液(0.05%v/v)をマイクロ流体化された組成物に添加し、pHをNaOHまたはHClで約6.9から約7.5に調節した。
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、CARBOPOL(登録商標)、Bay R1005(登録商標)
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、CARBOPOL(登録商標)、および
Bay R1005(登録商標)を含む免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製する
ために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。Quil Aストック溶液を実施例1に
おけるように調製し、抗原溶液にゆっくりと添加した。コレステロールストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原/Quil A溶液にゆっくりと添加した。DDAス
トック溶液を実施例2におけるように調製し、抗原/Quil A/コレステロール溶液
にゆっくりと添加した。抗原/Quil A/コレステロール/DDA溶液を均質化およ
びマイクロ流体化した。0.75%CARBOPOL(登録商標)溶液を実施例4におけるように調製した。マイクロ流体化の後、CARBOPOL(登録商標)溶液(0.05%v/v)をマイクロ流体化された組成物に添加し、pHをNaOHまたはHClで約6.9から約7.5に調節した。Bay R1005(登録商標)ストック溶液を実施例7
におけるように調製した。DDAを添加した後に、Bay R1005(登録商標)成分
を水性相に添加した。
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、DEAEデキストラン
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、およびDEAEデキストランを含む免疫
原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。Quil Aストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原溶液にゆっくりと
添加した。組成物を均質化した。コレステロールストック溶液を実施例1におけるように調製し、均質化の間に抗原/Quil A溶液にゆっくりと添加した。DDAストック溶
液を実施例2におけるように調製し、均質化の間に抗原/Quil A/コレステロール
溶液にゆっくりと添加した。DEAEデキストラン溶液を実施例9におけるように調製した。均質化の間にDEAEデキストラン溶液を添加し、得られた組成物を最終容積にした。
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、DEAEデキストラン、油
抗原、Quil A、コレステロール、DDA、DEAEデキストラン、および油を含む
免疫原性組成物またはワクチン組成物を調製するために、所望の抗原を適切な緩衝液に添加した。Quil Aストック溶液を実施例1におけるように調製し、抗原溶液にゆっく
りと添加した。組成物を均質化した。コレステロールストック溶液を実施例1におけるように調製し、均質化の間に抗原/Quil A溶液にゆっくりと添加した。DDAストッ
ク溶液を実施例2におけるように調製し、均質化の間に抗原/Quil A/コレステロ
ール溶液にゆっくりと添加した。DEAEデキストラン溶液を実施例9におけるように調製した。均質化の間にDEAEデキストラン溶液を添加した。油組成物を実施例11におけるように調製した。均質化の間に、均質化しながら水性相を油相内に入れることにより油組成物を添加し、得られた組成物を最終容積にした。
ネコ白血病ウイルス(FeLV)ワクチン
ランダム化された完全ブロック設計を用いて、動物を処理群にランダムに割り当てた。表1は研究設計を示す。ブロックは、出生日および一腹産子数に基づくものであった。動物を出生日で分類し、その後、一腹産子数で分類した。4頭からなるブロックを用いた。ブロック内で、動物を処理にランダムに割り当てた。研究のワクチン接種相のために、2つの連続するブロックを組み合わせて8頭の動物からなる群を形成した。動物群を2室にランダムに割り当て、各室が5つの動物群(10ブロック)を含有するようにした。動物群内で、動物を互いに近くに位置している4つのケージにランダムに割り当て、各ケージが同一の処理を有する2頭の動物を含有するようにした。研究のチャレンジ相のために、1つのワクチン接種室の動物を1つまたは2つのチャレンジ室にランダムに割り当てた。2つのチャレンジ室に行くよう選抜されたワクチン接種室は、各チャレンジ室にランダム化された5つのブロックを有するものであった(2.5群、20頭の動物)。他のチャレンジ室は10個のブロックを含有するものであった(5群、40頭の動物)。チャレンジ室内で、同一のブロック内の動物を、互いに近くに位置する4つのケージにランダムに割り当てた。
水酸化アルミニウム(ALHYDROGEL(登録商標))を含有する試験用獣医学的生成物(IVP)を調製した。全量が94.5mLの1.106×105ng/mLのFeLVストック溶液を15分間にわたりゆっくりと混合した。必要であれば、pHを4NのHClまたは18%のNaOHで5.9から6.1に調節した。撹拌しながら、0.5mLの5.0mg/mLのQuil A溶液を抗原溶液に添加した。次に、5.0mLの1
00%v/vのALHYDROGEL(登録商標)をゆっくりと添加した。組成物を4℃で最低2時間にわたり撹拌した。pHを、必要に応じて、18%のNaOHまたは1NのHClで7.0から7.3に調節した。
DROGEL(登録商標))を含むIVPを、7.5mlのQuil Aストック溶液を
抗原溶液に添加したことを除いて、25μgのQuil AのIVPと同様の様式で調製
した。
よびCARBOPOL(登録商標)を含有する試験用獣医学的生成物(IVP)を調製した。349.3mLの1.106×105ng/mLのFeLVストック溶液を撹拌しながら、0.14mLの50.0mg/mLのQuil A溶液を抗原溶液にゆっくりと添
加した。次に、0.39mLの18mg/mLのコレステロール/エタノール溶液をゆっくりと添加した。組成物を10,000rpmで3分間にわたり均質化した。全部で0.19mLの18.0mg/mLのDDA/エタノール溶液を、撹拌しながら組成物に添加した。全部で5.0mLの1.5%CARBOPOL(登録商標)溶液を、145.0mLのネコ白血病ウイルス、Quil A、コレステロール、およびDDAの組成物にゆっ
くりと添加した。pHを、必要に応じて、18%のNaOHまたは1NのHClで7.0から7.3に調節した。
て投与した。血液は血清分離管(SST)内に採取し、血清分離のための処理を行った。血清を試験するまで−20℃以下で保管した。
種の後およそ1時間にわたり観察した。所見は文書記録した。全ての動物の体温を、第1のワクチン用量投与後の1日目および2日目ならびに第2のワクチン用量投与後の22日目および23日目に鼓膜経路によって測定した。注入部位の反応(腫れ)もまた、第1のワクチン接種後の1日目ならびに第2のワクチン接種後の22日目および23日目に判定した。血液試料(1.0〜2.0mL)を、35日目に、頸静脈の静脈穿刺によって各動物から採取し、血清分離のための処理を行い、試験するまで−20℃以下で保管した。
投与した。血液は血清分離管(SST)内に採取し、血清分離のための処理を行い、試験するまで−20℃以下で保管した。血清試料を、ELISA(IDEXX、Westbrook、ME)により、FeLV p27抗原(FeLV感染のマーカー)の存在につい
て試験した。最終結果を、発色の強度、および405/490nmの光学密度で分光光度計により判断した。有効な試験となるには、陽性対照の光学密度は0.131から2.999に収まらなくてはならず、陰性対照は0.0039以下の光学密度を有しているべきである。
の存在について試験した。動物は、127日目(12週目)から155日目(16週目)の間に3つ以上の陽性のFeLV p27抗原試験結果を有している場合に、持続的に感
染していると判断された。
入部位の腫れは、第1および第2のワクチン接種後にいずれの処理群においても観察されなかった。
ネコ白血病ウイルスワクチン
子猫を、到着後16日間にわたり馴致した。次に動物を室にランダムに割り当て、室内で、処理にランダムに割り当てた(各室において処理当たり1頭の動物)。血液試料(1.0〜2.0mL)を、研究−1日目に、頸静脈の静脈穿刺によって各動物から採取した。動物のストレスを最小限にし、かつ血液採取の際に動物取扱者が負傷することを避けるために、鎮静用量のTELAZOL(登録商標)(Fort Dodge Animal H
ealth)を、筋肉内経路により、体重(およそ5.0mg/kg)に従って投与した。血液は血清分離管内に採取し、血清分離のための処理を行った。全ての動物はまた、毎日観察し、所見を記録した。
Pを、以下の様式で調製した。全部で20.7mLのFeLVストック溶液(50.0RP/mL、ここで1RP=3,624ng/mLの抗原)を、478.2mLの0.063%のPBS緩衝液に添加した。撹拌しながら、0.21mLの50.0mg/mLのQuil A溶液を抗原溶液にゆっくりと添加した。次に、0.58mLの18mg/mL
のコレステロール/エタノール溶液をゆっくりと添加した。全部で0.29mLの18.0mg/mLのDDA/エタノール溶液を、撹拌しながら組成物にゆっくりと添加した。組成物を10,000rpmで3分間にわたり均質化した。次に、組成物を、10,000(+500)psiで200ミクロンの限られた直径のチャンバに1回通すことでマイ
クロ流体化した。撹拌しながら、10.0mLの1.5%CARBOPOL(登録商標)溶液を、290.0mLのネコ白血病ウイルス、Quil A、コレステロール、および
DDAの組成物にゆっくりと添加した。pHを、必要に応じて、18%のNaOHまたは1NのHClで7.0から7.3に調節した。
、0.52mLのコレステロール溶液、および0.26mLのDDA溶液(450mLの全容積)を用いて、RPが2のIVPと同様の様式で調製した。次に、8.3mLの1.5%CARBOPOL(登録商標)溶液を、241.7mLのネコ白血病ウイルス、Quil A、コレステロール、およびDDAの組成物にゆっくりと添加した。
するIVPを、以下の様式で調製した。全部で21.7mLのFeLVストック溶液(35.8RP/mL、ここで1RP=1,864μg/mLの抗原)を、277.7mLの0.063%のPBS緩衝液に添加した。撹拌しながら、0.12mLの50.0mg/mLのQuil A溶液を抗原溶液にゆっくりと添加した。次に、0.35mLの18m
g/mLのコレステロール/エタノール溶液をゆっくりと添加した。全部で0.17mLの18.0mg/mLのDDA/エタノール溶液を、撹拌しながら組成物にゆっくりと添加した。組成物を10,000rpmで3分間にわたり均質化した。次に組成物を、10,000(+500)psiで200ミクロンの限られた直径のチャンバに1回通すことでマイクロ流体化した。撹拌しながら、3.3mLの1.5%CARBOPOL(登録商標)溶液を、96.7mLのネコ白血病ウイルス、Quil A、コレステロール、およ
びDDAの組成物にゆっくりと添加した。pHを、必要に応じて、18%のNaOHまたは1NのHClで7.0から7.3に調節した。
DDA、およびCARBOPOL(登録商標)を投与するための、IVPを、量を適切に調節して、0.5mL用量と同様にして調製した。
物にゆっくりと添加した。pHを、必要に応じて、18%のNaOHまたは1NのHClで7.0から7.3に調節した。
クチン接種部位を触診し、注入部位の痛み、注入部位の発赤、注入部位の腫れ、および腫れのサイズを記録した。観察は、第1のワクチン接種後の研究2日目、5日目、および9日目、ならびに第2のワクチン接種後の研究25日目、28日目、および32日目に行った。所見は文書記録した。
第1の(研究0日目)ワクチン接種の間、処理群T09の3頭の動物が即時型の刺傷型反応を示した。第2のワクチン接種(研究20日目)の間、処理群T05の1頭の動物、処理群T08の4頭の動物、および処理群T09の2頭の動物が、即時型の刺傷型反応を示した。
全ての動物は、−1日目に採取された血清試料からのFeLV p27抗原について、ワ
クチン接種の前に陰性という試験結果であった。全ての動物はまた、32日目に採取された血清試料からのFeLV p27抗原について、チャレンジの前に陰性という試験結果
であった。
理群T05の10頭の動物のうち10頭(100%)が、FeLVのウイルス性チャレンジから防御され、この防御レベルは、プラセボワクチン接種された子猫と比較して統計的に有意であった(p=0.0001)。処理群T06の10頭の動物のうち7頭(70%)が、FeLVのウイルス性チャレンジから防御され、この防御レベルは、プラセボワクチン接種された子猫と比較して統計的に有意であった(p=0.0198)。処理群T07の10頭の動物のうち10頭(100%)が、FeLVのウイルス性チャレンジから防御され、この防御レベルは、プラセボワクチン接種された子猫と比較して統計的に有意であった(p=0.0001)。処理群T08の10頭の動物のうち8頭(80%)が、FeLVのウイルス性チャレンジから防御され、この防御レベルは、プラセボワクチン接種された子猫と比較して統計的に有意であった(p=0.0055)。処理群T09の10頭の動物のうち5頭(50%)が、FeLVのウイルス性チャレンジから防御され、この防御レベルは、プラセボワクチン接種された子猫と比較して統計的に有意ではなかった(p=0.1409)。最後に、処理群T10の10頭の動物のうち6頭(60%)が、FeLVのウイルス性チャレンジから防御され、この防御レベルは、プラセボワクチン接種された子猫と比較して統計的に有意ではなかった(p=0.0573)。
処理群T02、T03、T04、T06、およびT07において用いられたワクチンは、第1のワクチン接種の際に、その時点で反応が観察されなかったため、十分な安全性プロフィールを示した。処理群T05の1頭の動物が、第2のワクチン接種で即時型の反応を示した(投与での痛み、わずかな発声、および攻撃的な/脱走の試み)。この事象は、ワクチン製剤の問題よりもむしろ、特定の動物へのワクチン接種に対する悪化した応答に関連する可能性がある。全てのワクチンは、ワクチン接種に関連する局所的反応も不都合な事象も観察されなかったため、ワクチン接種後の十分な安全性プロフィールを示した。
を誘発することが可能になることである。処理群T02、T06、およびT09に投与されたワクチンは、ウイルス性FeLVでのチャレンジの後にある程度低下した有効性(80%未満の防御、75%未満の予防的画分)を示した。処理群T02に投与されたワクチンの有効性の低下は、その群に応答が弱い動物が存在することによる可能性があった。
ニワトリにおけるアイメリア(Eimeria)に対する卵内でのワクチン接種
トリコクシジウム症は、アイメリア(Eimeria)属の原虫により通常は生じる腸疾患であり、家禽産業にとって深刻な世界中の問題となっている。採餌中に摂取される寄生虫は腸管に局在化し、そこで、寄生虫は腸および下層の組織に対する深刻な損傷を生じさせる。ブロイラー鳥と産卵鳥との両方の飼料効率および体重増加が損なわれるため、家禽産業に対して生じる経済的損失は非常に大きなものである。例えば、組換えアイメリア(Eimeria)タンパク質を抗原として用い、かつ様々なアジュバント系を用いる、アイメリア(Eimeria)に対するワクチン接種の試みを含む、最新技術の全体的な要約が、参照することにより、あたかも完全に明記されているかのように本明細書に組み込まれる全ての文献、すなわち、(1)H.S.Lillehojら、J.Parisitol、91(3)、2005、pp.666〜673;(2)H.S.Lillehojら、Avian Diseases、49 2005、112〜117;および(3)R.A.Dalloulら、Expert Rev.Vaccines、5(1)、2006
、pp.143〜163において記載されている。本実施例は、コクシジウム症の背景において優れた性能をもたらすアジュバント成分を採用する新規なワクチン組成物の使用を対象とするものである。
lina)、アイメリア・アーサタ(Eimeria ahsata)、アイメリア・ボ
ビス(Eimeria bovis)、アイメリア・ブルネッティ(Eimeria brunetti)、アイメリア・フラテルキュレ(Eimeria fratercula
e)、アイメリア・マキシマ(Eimeria maxima)、アイメリア・メレアグ
リディス(Eimeria meleagridis)、アイメリア・ミチス(Eime
ria mitis)、アイメリア・ネカトリックス(Eimeria necatrix)、アイメリア・プレコックス(Eimeria praecox)、ウサギ肝コクシジ
ウム(Eimeria stiedae)、ニワトリ盲腸コクシジウム(Eimeria tenella)、およびアイメリア・ツェルニー(Eimeria zurnii)か
らもたらされる抗原材料が含まれる。
れには、約20から約30kDAの質量範囲を有する、前記文献において記載されてような防御的抗原が含まれる。さらなる例にはアイメリア(Eimeria)の23kDaの3−1Eタンパク質、および、例えばニワトリ盲腸コクシジウム(E.tenella)から回収されるEtp100タンパク質が含まれる。
スポリジウム症)、シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora caye
tanensis)(サイクロスポーラ症)、戦争イソスポラ(Isospora be
lli)(イソスポラ症)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gon
dii)(トキソプラズマ症)、マラリア原虫(Plasmodium)(マラリア)、およびバベシア種(Babesia spp.)(バベシア症)、ならびに、通常はこれ
らのまたは関連する疾患の原因となるアピコンプレクサ群(Apicomplexan)のものである関連する原生動物のいずれかと組み合わせて用いることができる。
1.材料:
(3−1Eタンパク質の)組換えアイメリア・マキシマ(E.maxima)タンパク質を大腸菌(E.coli)内で発現させ、アフィニティーカラム精製した。細胞全体のアイメリア・マキシマ(E.maxima)の高分子(破壊細胞から界面活性剤で可溶化した)の粗調製物もまた抗原として用い、この粗抗原は「EM」と呼ばれる。好ましい実施例において、アジュバントは上記の実施例8において記載されているものであり、実施例のプロトコルに従って、定められているように調製される。したがって、典型的な実施例において、各胚に、約50から約100マイクロリットルのワクチン溶液を羊膜内に注入し(したがって、羊水および羊膜空間を含む)、前記溶液の1MLは、例えば20mMのPBS内に全て提供される、約50または100マイクログラムの組換え3−1Eタンパク質または他のタンパク質種、あるいは、約50または100マイクログラムの粗細胞「EM」の抽出物、約20マイクログラムのQuil A、約20マイクログラムのコレス
テロール、約0.075%(v/v)のCARBOPOL、約10マイクログラムのDDA、および約250マイクログラムのR1005を含む。
951)。ワクチンの製造のために当技術分野において最も多く用いられているサポニンは、キラヤ・サポナリア・モリナ(Quillaja saponaria molina)、セイヨウトチノキ(Aesculus hippocastanum)、またはジプ
ソフィラ・ストラチウム(Gypsophilla struthium)という植物に
由来するものである。アジュバント活性を有することが知られている、キラヤ・サポナリア・モリナ(Quillaja saponaria molina)の樹皮の抽出物、例えばQuil Aが知られている。また、Quil Aの純粋画分も、アジュバント活性を維持する一方でQuil Aよりも毒性が低いということが記載されており、それは例え
ばQS21である。QS21はまた、Kensilら(1991.J.Immunology vol 146、431〜437)に記載されている。上記および以下に記載される
ように、本発明のさらなるアジュバント成分と混合すると、このようなサポニン含有材料は非常に効果的な材料となる。さらなる効果的な製剤には、セイヨウトチノキの種子に生じるサポニンの混合物としてMerck index(第12版、項目3737)におい
て記載されているエスチンを用いるものが含まれる。本発明の好ましい実施形態において、サポニンは、E.M Sergeant社によりアメリカ合衆国において販売されてい
る「Quil−A」を指す。
usetts、USAからのQS−7、QS−17、QS−18、およびQS−21、または、スウェーデンのIsconova Companyにより提供されている類似の粗
サポニン生成物、分画されたサポニン生成物、もしくは純化されたサポニン生成物、およびその混合物が含まれることもさらに理解されるべきである。1つの実施形態において、Quil Aは少なくとも85%の純度である。他の実施形態において、Quil Aは少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の純度である。
卵をMoyers Hatchery、Quakertown、PAから購入した。卵内
での免疫化のために、ブロイラーの卵を18日間インキュベートし、ろうそくに当てて(胚形成18日目に)受精卵を選抜し、次に、20mMのPBSとアジュバント単独または組換え3−1Eタンパク質もしくは「EM」調製物で製剤されたアジュバントとを注入した。注入は「Intelliject」卵内注入器(Avitech、Hebron、MD)を製造業者の指示に従って用いて行った。各卵には、Avitech(Hebron、MD)により提供されている17.5cm長の18内径の針を用いて、100マイクロリットルの試料を羊膜腔内に与えた。50マイクロリットルの用量もまた、本発明の実施における機能可能な用量の範囲内である。
ブロイラーのニワトリが孵化したらすぐに(約21〜22日目)、使い捨てのニワトリ運搬箱(Frederick Packaging,Inc.、Milwaukee、WI
)を用いて前記ニワトリを実験室に移し、次にニワトリをPetersimeユニットに収容し、飼料および水を自由摂取で提供した。
持した。
Animal Parasitic Diseases Laboratory−BARC
において維持され Lillehoj博士の実験室において確立された手順に従って増殖
させたアイメリア・マキシマ(Eimeria maxima)のUSDA BARC株#41を用いた。アイメリア・マキシマ(E.maxima)の株(Beltsville
#41)から新たに産生されたオーシストを5%次亜塩素酸ナトリウム上に浮かべるこ
とで清掃し、PBSで3回洗浄し、血球計を用いてトリパンブルーによって生存率を数えた。
7日齢の鳥の羽にタグを付け、感染していない対照群以外の全ての実験群の鳥に、接種針
を用いて食道にアイメリア・マキシマ(E.maxima)を接種し、次にオーシスト採取ケージ内に置いた。
個別の鳥の体重をアイメリア・マキシマ(E.maxima)での感染後0日目(感染していない)、6日目、および10日目に判定した。
動物管理者はケージを清掃しないように指示され、糞落下物が採取された。採取皿を、感染後6日目から開始して5日間にわたり各ケージの下に置き、糞材料を大きなプラスチック製の瓶(2L)に採取した。各瓶内で水道水に浸した糞落下物を、さらなる水(全容量は3L)と共に混和器内ですりつぶし、2つの40mlのランダムな試料を各試料から取り、それらを計数するまで冷蔵庫内に保存した。コクシジアのオーシストを計数するために、まず様々な希釈物を作製して、各試料についてオーシストを数えるために最適な希釈を決定した。オーシストを、Lillehoj博士の実験室において確立されたショ糖浮遊法を用いて、McMaster計数チャンバを用いて顕微鏡により計数した。ニワトリにより***されたオーシストの総数を、
全オーシスト/鳥=(オーシスト数×希釈計数×糞試料容積/計数チャンバ容積)/ケージ当たりの鳥数
という式を用いて計算した。
感染日後6日目に血液を採取し、血清の抗体応答を判定した。血液試料は個別の鳥(N=4〜5羽/群)から得、4℃で4時間にわたり凝固させ、血清を採取した。血清試料を、ELISAを用いて抗Eimeria抗体について試験した。簡潔に述べると、マイクロタイタープレートを10μg/ウェルの組換えコクシジア抗原Ea3−1E、EtMIF、またはEtMIC2で一晩被覆し、PBS−0.05%Tweenで洗浄し、PBS−1%BSAでブロックした。血清希釈物(1:20、1:40、1:80、1:160、100μl/ウェル)を添加し、連続して穏やかに振とうしながらインキュベートし、洗浄し、そして、結合Abを、ペルオキシダーゼ結合ウサギ抗ニワトリIgG(Sigma)およびペルオキシダーゼ特異的基質で検出した。光学密度(OD)を、マイクロプレートリーダー(Bio−Rad、Richmond、CA)を用いて450nmで判定した。
全RNAを、TRIzol(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いて腸IELから抽出した。5マイクログラムのRNAを1.0UのDNアーゼIおよび1.0μlの10倍反応緩衝液(Sigma)で処理し、室温で15分にわたりインキュベートし、1.0μlの停止溶液を添加してDNアーゼIを不活化し、混合物を70℃で10分間にわたり加熱した。StrataScript第1鎖合成系(Stratagene、La Jolla、CA)を製造業者の推奨に従って用いて、RNAを逆転写した。
ニワトリインターフェロン−γ(IFN−γ)およびGAPDH対照のための定量的RT−PCRオリゴヌクレオチドプライマーを表4に列挙する。増幅および検出を、Mx3000P系およびBrilliant SYBR Green QPCR master mi
x(Stratagene)を用いて、等量の、腸IELからの全RNAを用いて実施した。希釈された標準RNAのlog10を用いて標準曲線を作製し、個別の転写産物のレベルを、Q遺伝子プログラムによって分析されたGAPDHのレベルに対して標準化した。各分析は3回行った。実験内の試料間でRNAレベルを標準化するため、増幅産物についての平均閾値サイクル(Ct)値を、その実験における全ての試料からの値をプールすることにより計算した。
録商標)、Dojindo Molecular Technologies、Gaithersburg、MD)で判定した。光学密度(OD)を、マイクロプレート分光光度計(BioRad、Richmond、CA)を用いて450nmで測定した。
結果は、100マイクロリットルのアジュバント製剤(すなわち、先に定義された用量に
従った組換え3−1Eタンパク質を含む100マイクロリットル)をワクチン接種されたブロイラー鳥が、ワクチン接種していないがアイメリア・マキシマ(E.maxima)に感染した鳥と比較して、さらに約45から85グラムの体重の増加を得たことを示した。
ベートされた脾臓リンパ球の1×107個細胞/mlの増殖の結果は、抗原を伴ってまたは伴わずにファイザー社のアジュバントで免疫化された、アイメリア・マキシマ(E.maxima)に感染したニワトリが、全体として、とりわけ50μgの用量を用いた場合に、高いレベルのリンパ球増幅を示すことを示した。特に脾臓における、IL−1Bの産生、IFN−γの産生、およびIL−15の産生の有意な増強が、本発明のアジュバント化ワクチン組成物の投与の後に見られた。要約すると、これらの結果は、サイトカイン応答に対する本アジュバントの効果を明らかに示し、液性免疫応答よりも細胞介在性免疫応答を増強することに対するその効果を裏付けるものである。
axima)およびアジュバントを卵内でワクチン接種された鳥は、粗アイメリア・マキシマ(Eimeria maxima)調製物のみを接種した群、すなわちEM群と比較
してはるかに少ない糞内のオーシストの産出を示した。
牛における大腸菌(Escherichia coli)J5株バクテリンの判断
本研究の目的は、様々な新規な製剤において投与された場合の、大腸菌(Escherichia coli)(J−5株)抗原に対する牛における免疫応答を判断することであ
る。市販されているJ5バクテリンは、乳牛における大腸菌性***炎に対する予防的ワクチンとして販売されており、その現在の製剤において中程度に効果的である。ワクチン接種の前に、動物は、ワクチン接種の前に行われた血清試料の分析にそれぞれ基づいて、大腸菌(E.coli)J5に対する抗体について力価が低いことが判定された。
実験的ワクチンを、不活化大腸菌(E.coli)J5バクテリンを抗原として用いて製剤し、上記の実施例13に従って作製した。各処理群は、最初は7頭の動物を含有していた(表5)。1つの処理群には生理食塩水を与え(T01)、別の群には市販されているJ5ワクチンを与えた(T02−Enviracor(商標)ファイザーJ−5大腸菌(Escherichia coli)バクテリン)。他の処理群には、表5において特定
されるアジュバントを含有する様々な製剤を与えた。全てのワクチン接種では、研究0日目および21日目に皮下注入によって投与した。投与容積は5mLであった。
ルの、RはR1005の、XはDEAE−デキストランの、そしてOは油の省略形である。
あり、エタノール中のコレステロールは17mg/mlであり、エタノール中のDDAは17mg/mlであり、20mMリン酸緩衝液中のR1005は5mg/mlであり、水中のDEAE−デキストランは200mg/mlであり、TE緩衝液中のTLRアゴニストは20mg/mlであり、水中のIscomatrixは5.4mg/mlであった。個別の成分は、左から右の文字記号の順にv/vを添加した。例えば、QCDCでは、適切な容積のQuil Aを添加し、その後にコレステロール、DDAを添加し、最後にカ
ルボポールを添加した。製剤が油を含有していた場合、分離した成分を添加し、混和し、次に、Drakeol(登録商標)5LT鉱油と、Span80およびTween80(QCDO)またはSpan85およびTween85(QCDXO)のいずれかとの混合物内に乳化した。Drakeol(登録商標)は市販されている軽油である。
として判定し、表した。
研究の血清学的結果を表6〜8に示す。抗体力価が高いほど、通常、ワクチンのさらに良好な防御に関連する。J5特異的IgGの総力価を表6に示す。本発明の製剤のいくつかが、これらの製剤に同様の量のJ5抗原を添加したにも関わらず、市販されている製品よりもはるかに高い力価をもたらした。QCDO、QCDX、およびQCDXO製剤は、これらの牛における良好な免疫応答の誘発においてとりわけ効果的であった。
実験的ワクチンを、不活化大腸菌(E.coli)J5バクテリンを抗原として用いて製剤し、上記の実施例13に従って作製した。各処理群は、最初は7頭の動物を含有していた(表9)。1つの処理群には生理食塩水を与え(T01)、別の群には市販されている
J5ワクチンを与えた(T02−Enviracor(商標)ファイザーJ−5大腸菌(Escherichia coli)バクテリン)。他の処理群には、表9において特定
されるアジュバントを含有する様々な製剤を与えた。全てのワクチン接種では、研究0日目および21日目に皮下注入によって投与した。投与容積は5mLであった。
ルの、RはR1005の、XはDEAE−デキストランの、TはTLRアゴニスト(CpG−ODN)の、そしてOは油の省略形である。以下のために、ストック溶液を調製した。大腸菌(E.coli)を、光学顕微鏡によって直接的に計数することによって判定して、1用量当たり約4〜5×109生物で与えた。水中のQuil Aは50mg/ml
であり、エタノール中のコレステロールは17mg/mlであり、エタノール中のDDAは17mg/mlであり、20mMリン酸緩衝液中のR1005は5mg/mlであり、水中のDEAE−デキストランは200mg/mlであり、TE緩衝液中のTLRアゴニストは20mg/mlであった。個別の成分は、左から右の文字記号の順もv/vを添加した。例えば、QCDCRでは、適切な容積のQuil Aを添加し、その後にコレステ
ロール、DDAを添加し、最後にカルボポールを添加した。製剤が油を含有していた場合、分離した成分を添加し、混和し、次に、Drakeol 5LT鉱油と、Span80
およびTween80(TXO、QCDO)またはSpan85およびTween85のいずれかとの混合物内に乳化した。
血液試料を、血清学的試験のために、研究0日目、21日目、および49日目に採取した。血清試料における大腸菌(E.coli)J5に対する抗体力価を、J5特異的な間接的ELISAアッセイによって判定した。IgG抗体のアイソタイプをヒツジ抗ウシ抗体コンジュゲート(Bethyl Labs)で判定した。力価は、それらの幾何学的平均
として判定し、表した。
研究の血清学的結果を表10に示す。抗体力価が高いほど、通常、ワクチンのさらに良好な防御に関連する。J5特異的IgGの総力価を表10に示す。本発明の製剤のいくつかが、これらの製剤に同様の量のJ5抗原を添加したにも関わらず、市販されている製品よりもはるかに高い力価をもたらした。QCDO、TXO、およびQCDXO製剤は、これらの牛における良好な免疫応答の誘発においてとりわけ効果的であった。
ウシウイルス性下痢ウイルスのワクチン
研究の目的
この研究は、未処理子牛におけるBVDV−1でのチャレンジに対して、死滅ウシウイルス性下痢ウイルス1型および2型(BVDV−1およびBVDV−2またはBVD−1/2)の2つのワクチン、ならびに本発明のアジュバントと共に製剤された1つのBVDV−1およびBVDV−2抽出物ワクチンの、安全性、有効性、および交差防御を、1つの陰性対照(生理食塩水)および2つの陽性対照(修飾生BVDV−2ワクチン、および現在入手可能な死滅BVDV−1/2ワクチン)と比較した。表11は、研究設計を表す。
BVDV−1およびBVDV−2について血清反応陰性である、雄または雌の7から15カ月齢の健康な離乳した肉牛を用いた。
研究0日目および21日目に、動物(N=10/群)を表11において記載されているようにワクチン接種した。抗原(BVDV)は、ELISAアッセイによって判定して、1用量当たり5500相対効力単位(RU)で与えた。T01群における子牛は対照群として用いた。それらには0.9%塩化ナトリウム無菌溶液を与えた。T02群からT06群における子牛には、表11に示されるアジュバントと有する実験的BVDV1/2ワクチンを与えた。T02群には1回のみのワクチン接種を行った(研究0日目)。それらには、アジュバントを含有しない修飾生ウイルス(MLV)BVDV−2ワクチンを与えた。T03群には、2.5%水中油型エマルジョン(Amphigen)およびQuil A
/コレステロールアジュバント(PreZent A(登録商標))を含有する死滅ウイ
ルスBVDV−1/2ワクチンを与えた。T04群には、Quil A/コレステロール
、DDA、およびカルボポールを含有する死滅ウイルスBVDV−1/2ワクチンを与えた。T05群には、Quil A/コレステロール、DDA、カルボポール、およびR1
005を含有する死滅ウイルスBVDV−1/2ワクチンを与えた。T06群には、Quil A/コレステロール、DDA、およびカルボポールを含有する死滅ウイルスBVD
V−1/2高力価抽出物ワクチンを0日目に与え、同様の低力価抽出物ワクチンを21日目に与えた。全ての処理に、群2を除いて、0日目および21日目に2mL用量を1回皮下投与した。
gのDDA、および0.075%のカルボポールを含有し、含む場合には、前述したように、全て2mLの1用量当たり1,000μgのR1005を含むものであった。
42日目に、全ての動物を、5mLの1用量当たり5.4log10TCID50の濃度の、約4mL(鼻孔ごとにおよそ2mL)の非細胞変性BVDV−1株(株NY−1;CVB、USDA、Ames、IA)を用いて、鼻腔内でチャレンジした。
第1の注入部位(左頸部)について、注入部位の所見を、研究0日目(ワクチン接種前)、1日目、2日目、3日目、7日目、および21日目に記録した。第2の注入部位(同様に左頸部)についての所見を、研究21日目(ワクチン接種前)、22日目、23日目、24日目、28日目、および35日目に記録した。全ての明白な注入部位反応を測定した
(L×W×H、cm)。最初のワクチン接種では、直腸温度を研究−1日目、0日目(ワクチン接種前)、1日目、2日目、および3日目に記録した。追加ワクチン接種での温度を、研究20日目、21日目(ワクチン接種前)、22日目、23日目、および24日目に記録した。
血液試料を、研究−1日目、20日目、34日目、および49日目に、血清分離管(SST)を用いて、利用可能な各動物から採取した。血液試料を、研究33から35日目(チャレンジ前)および36から49日目にEDTA管を用いて採取した。血液試料を、研究34日目(チャレンジ前)および36から49日目に細胞調製管(CPT)を用いて採取した。
表12は、その研究日の、血球凝集アッセイによる、BVDウイルスに対する血清中和抗体力価の幾何学的な最小二乗平均(GLSM)を示す。結果は、本発明のアジュバントが、研究が進むにつれてBVDV−1およびBVDV−2の両方に対する力価を増大させたことを示す。UDSAでの許容できる力価は、力価8を超える。これらのデータは5,000を超える力価を実証し、このことは、生ウイルスが感染および疾患の可能性を有する動物に入った場合にそのウイルスを停止させ得る、強力な抗体産生を示す。
、本発明のアジュバントが動物の最大20%のみにおいて白血球減少を有する一方で、ほとんどの不活化ウイルスワクチンが100%の白血球減少を有することが示唆される。これは、本発明のアジュバントが不活化抗原と共に強力なTh1応答を促進し得たことを示す。これは、不活化生成物では行うことが困難であり、ほとんど見られない。
びE2タンパク質に対する抗体応答は、MLVワクチンでワクチン接種された動物、また
はBVDVもしくはPreZent−Aアジュバント化不活化ワクチンに自然に曝露された動物において非常に顕著である。しかし、本発明のアジュバントはE2タンパク質のみに対する抗体応答を示し、NS2/3タンパク質に対しては示さなかった。したがって、本発明のアジュバントを含む不活化BVDVワクチンでワクチン接種された動物は、自然感染した動物またはMLVワクチン接種された動物またはPreZent−Aワクチン接種された動物のいずれかとの間で区別化することができる。これは、動物集団におけるこれらのタイプの疾患の根絶に有益なマーカー−ワクチンであろうと考えられる。
ブタにおけるマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopn
eumonia)
背景
ブタのマイコプラズマ肺炎(MPS)または流行性肺炎は、咳、成長遅延、および飼料効率の低減を特徴とする、蔓延している慢性疾患である。病原因子はマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)であるが、自然に生じる疾患は細菌感染とマイコプラズマ感染との組合せによることが多い。
ウイルス性マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)肺ホモジネートで気管内チャレンジした後の、本発明の新規なアジュバントと共に製剤されたマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumon
iae)ワクチンの有効性と、実験的な一連の市販されているマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)バクテリンの有効性
とを比較することである。
66頭の臨床的に健康な、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)およびPRRSVにより生じる疾患または同一の生物に対するワクチン接種の経験がない、およそ17日齢の交配豚を、本研究において用いた。研究場所に移送する前に、また到着後2日間にわたり、豚を、後肢の筋肉内で、ラベルの指示の通りにNaxcel(登録商標)で処理して、ブタ連鎖球菌(Streptococcus suis
)などのストレス関連の疾患を予防した。動物を、ランダム化プランに従って、処理および檻に割り当てた。研究設計を表15に示す。
抗原および試験用獣医学的生成物(IVP)を表16に示す。処理群T02、T03、およびT04(T05以外全て)のためのワクチンを、以下の表16において示される成分の濃度を用いて、実施例13に従って調製した。成分を、表に列挙された順に添加した。
添加した。次に、コレステロール/エタノール溶液を添加した。DDA/エタノール溶液を添加し、その後、Bay R1005糖脂質溶液を添加した。次にカルボポールを添加
し、溶液を、生理食塩水増量剤を用いて最終容積にした。
NTX処理群における動物にはワクチン接種またはチャレンジを行わなかった。およそ3週齢(0日目−右頸部)および5週齢(14日目−左頸部)に、処理群を明らかにされていない有資格者が、T01、T02、T03、T04、およびT05に、1用量当たり2mLを筋肉内にワクチン接種した。
T01からT05の動物を、第2のワクチン接種の3週間後(およそ8週齢−研究35日目)に、気管内にチャレンジした。動物は、5mL用量の、Friis培地において1:50希釈の、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)11株(LI36)の10%凍結肺ホモジネートでチャレンジした。
−1日目または0日目(第1のワクチン接種の前)、13日目または14日目(第2のワクチン接種の前)、34日目または35日目(チャレンジの前)、および63日目(剖検時)に、全ての豚から血液試料(血清分離管におよそ5から10mL)を採取し、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)の血清学について試験した(ELISA−IDEXX)。
全ての動物は、割り当ての目的のために到着時に、34日目または35日目(チャレンジ前)に、および62日目または63日目(剖検前)に体重測定した。
63日目に、全ての生存している動物を、部位特異的手順に従って安楽死させた。肺を、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)感染に起因す
る特徴的な病変について肉眼で判断し、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumoniae)チャレンジに起因する病変についてスコア付けした。肺の病変のスコアは、各肺葉についての肺病変のパーセンテージとして記録した。各肺葉(左上葉、左中葉、左下葉、右上葉、右中葉、右下葉、および副葉)についての硬化のパーセンテージを、0〜100%の実測値としてスコア付けした。各肺葉についてのパーセンテージを、病変を有する肺の全パーセンテージを計算するための重み付けされた式において用いた。6頭のNTX動物をチャレンジ前の34日目または35日目に剖検し、それらの肺を病変についてスコア付けした。
病変を有する肺全体のパーセンテージは、病変を有する肺全体のパーセンテージ=100×{(0.10×左上葉)+(0.10×左中葉)+(0.25×左下葉)+(0.10×右上葉)+(0.10×右中葉)+(0.25×右下葉)+(0.10×副葉)}という式を用いて計算した。分析の前に、逆正弦平方根変換を、病変を有する肺全体のパーセンテージに適用した。変換された肺病変を、一般線形混合モデルを用いて分析した。処理の効果について試験した後に、パラメータ推定値の線形結合を演繹的対比(prior
contrasts)において用いた。病変を有する肺全体の有意な(P≦0.10)パーセンテージの逆変換最小二乗平均、それらの標準誤差、およびそれらの90%信頼区間、ならびに最小値および最大値を計算した。
以下の表17の結果により示されるように、本発明のアジュバントは、アジュバントAmphigen(登録商標)を含有していた油アジュバント化処理群T05と等しく機能した。典型的には、3未満の肺病変スコアは、ワクチン処理により付与された有効性を有すると考えられる。本発明のアジュバントの組合せは全てこの基準を満たすものであり、QCDCRは、個別の動物の間で、スコアおよび範囲において最良に機能した。
ネコトリインフルエンザウイルス(FAIV)
この研究は、ウイルス性トリインフルエンザウイルス株でチャレンジすることにより、ネ
コにおける、本発明のアジュバントを用いたインフルエンザワクチンの有効性を判断した。
ワクチン接種の前に行った口腔咽頭スワブおよび血清試料の分析にそれぞれに基づいて、ワクチン接種の前に、動物がインフルエンザウイルスおよびインフルエンザウイルスに対する抗体の両方について陰性であることを判定した。
μg)、DDA(10μg)、およびカルボポール(0.05%)を用いるQCDCの実施例により上記に記載された。抗原は、不活化された全ウイルスまたは精製H5HAタンパク質である。
ャレンジして、ワクチン候補の有効性を判断した。動物を、105TCID50を含有する5.0mLの材料でチャレンジし、前記材料は、気管鏡を用いて気管内に入れた小さなカテーテルを用いて、分岐点の真上で放出した。動物を観察し、チャレンジ後5日間にわたりサンプリングした。動物相の最後に(研究54日目)、全ての生存している動物を安楽死させ、それぞれに対して剖検を行った。
naPure LC系およびMagnaPure LC全核酸単離キット(Roche D
iagnostics、Almere、The Netherlands)を用いてRN
Aを単離し、リアルタイムRT−PCRアッセイを用いてインフルエンザAウイルスを検出した。データは対照希釈単位(CDU)として表した。CDUは、連続希釈したウイルスストックから作成された標準曲線から判定し、この各希釈物は核酸抽出し、試験試料と同様の様式でTaqMan PCR増幅を行ったものである。
イヌ腎(MDCK)細胞でのウイルスの単離および適定によっても分析した。結果は、試料のミリリットルまたはグラム当たりの50%組織培養感染用量のlog10(log10TCID50/mLまたはlog10TCID50/g)として表した。
1)またはIndonesia 05/2005(H5N1、クレード2)のウイルス懸
濁液を、コレラろ過物(ビブリオ・コレレ(Vibrio cholerae)の培養物
から得られた)で事前処理した血清試料の連続(2倍)希釈物と共にインキュベートした。その後、赤血球を希釈物に添加し、インキュベーションの後、血球凝集の完全な阻害を示す最大希釈の作用物質をHIの力価として規定した。
5つの処理群のいずれの動物も、第1および第2のワクチン接種の後に注入部位で痛みまたは腫れを全く示さなかった。さらに、注入部位での皮膚異常も記録されなかった。線形混合モデル分析によると、ワクチン接種の後、かつチャレンジの前では、処理間の体温において、0.1の有意性レベルでは有意な差はなかった。0日目の第1のワクチン接種の前、およびその後数日間、1頭のT01動物は発熱していた(≧40℃)。個別の動物における40℃以上までの散発性の体温上昇をワクチン接種の後に記録した(0日目および21日目)。ワクチン接種に関連する異常な健康状態は研究の間には観察されなかった。3頭の動物(T02−H5N2の2頭、およびT05−生理食塩水の1頭)を、チャレンジの前に、先天性高シュウ酸尿症のために安楽死させた。全ての処理からの数頭の動物は、温度記録装置の移植の後に創傷合併症を示した。0日目から、研究が完了するまで、同時処理は投与しなかった。
donesia 05/2005(H5N1、クレード2)に対するHI抗体の力価を、
第1および第2のワクチン接種の前ならびにチャレンジの前に判定した。判定の下限値は5であった。ワクチン接種の前に、全ての5つの処理群における力価は、下限値5より低かった。ワクチン接種の後、全てのワクチン接種された(T01、T02、およびT03
)動物は5を超えるHI抗体力価を発現し、ワクチン接種前の値と比較して少なくとも6倍増大した力価を示した。T01およびT03において、Vietnam 1194/0
4に対する力価は、第1のワクチン接種の後には20から160の範囲であり、第2のワクチン接種の後には140から960の範囲であった。T02において、Vietnam
1194/04に対する力価は、T01およびT03において見られたものよりも低く
、第1のワクチン接種の後には5から30の範囲であり、第2のワクチン接種の後には5から70の範囲であった。Indonesia 05/2005に対するHI抗体の力価
は、Vietnam 1194/04に対するものと同様であった。
動物および1頭のT05動物)または重度の(4頭のT04動物および4頭のT05動物)の亜急性気管支間質性肺炎を示し、びまん性分布を示した2頭の対照動物(1頭のT04動物および1頭のT05動物)を除いた全ての動物が多発性分布を伴っていた。肺全体を硬化の程度について評価し、それを全肺組織の硬化のパーセンテージで表した。肺の病理の所見と一致して、硬化のパーセンテージは対照動物(T04およびT05)よりもワクチン接種された動物(T01、T02、およびT03)において有意に低かった。
注入部位の反応は、不活化または精製HA抗原のいずれかおよびQC/DCアジュバントと共に製剤されたワクチンでは観察されなかった。ワクチンは、ワクチン接種された猫において臨床疾患および死亡の完全な防御をもたらし、血液および組織におけるウイルスのロードを有意に低減させ、ウイルスの***を有意に低減させた。
癌
背景
この研究は、異所性モデルおよび同所性モデルを作製するために、ヒトおよびラットの肝細胞癌細胞を用いて、免疫不全ラットおよび免疫適格性ラットにおいて実施した。
6〜8週齢の雄のヌード(Crl:NIH−mu)ラットをCharles River
(Wilmington MA)から購入した。ラットをポリカーボネート製のマイクロ
アイソレーターケージに対で収容し、逆浸透水および放射線照射された標準的なラット飼料を自由摂取とし、全ての水および床敷きはオートクレーブにかけたものである。体重を1週間に2回記録した。動物はおよそ7週間にわたり維持し、実験の最後にCO2吸入により安楽死させた。
ワクチンは、1用量当たり0.2mlで、皮下注入により投与した。
ワクチンを、糖脂質Bay R1005(登録商標)(1,000μg/用量)および抗
原を伴って、または伴わずに、Quil A(20μg/用量)、コレステロール(20
μg/用量)、DDA(10μg/用量)、カルボポール(0.05%)を用いて調製した。ホモジナイザーを用いて組成物を混和し、上述の添加順で添加した。
HepG2細胞(クローンHB−8065)をAmerican Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から得た。HepG2
は、高分化型の肝細胞癌を有する15歳の白人男性の肝組織に由来する恒久的な細胞系である。細胞を標準的な細胞培養条件下で拡張させ、Matrigel内に1×107個細胞/mlの濃度で注入するために調製した。各ラットに、0.5mlの細胞懸濁液を、第2の乳頭部位に皮下的に注入した。
cm3単位の容積={[W(mm)×W(mm)]/2×L(mm)}/1000である測径方法を用いて、研究を通して、腫瘍サイズを1週間に2回測定した。血清の化学およびバイオマーカーの測定のために、血液を、後眼窩を出血させることにより採取した。動物を、出血手順の間にCO2/O2で軽く麻酔した。化学の終点を、Hitachi 9
17自動分析器(Roche、Indianapolis、IN)を用いて分析した。末端の血液を、CO2麻酔下で心穿刺により採取した。血清の終点を、商業的なELISAアッセイであるAlpha−Feto Protein(R&D Systems、Minneapolis MN)およびHuman Albumin(Bethyl Labor
atories、Montgomery TX)を用いて判断した。動物はCO2吸引に
より安楽死させた。腫瘍を切り出し、秤量し、組織学のためにホルマリンの中に置いた。
体重の測定値を、腫瘍重量を差し引くことにより補正した(容積データおよび1cm3=1gという仮定に基づく)。データを、処理群ごと、および担腫瘍動物または非担腫瘍動物ごとという2つの方法で分析した。担腫瘍動物および非担腫瘍動物における体重を比較すると、終点の時点で群間に有意な差があり、ベースラインでは差はなかった。おそらく研究期間が短かったため、処理群ごとに比較した場合には体重は有意に異ならなかったが、対照よりも両方の担腫瘍群において体重が減少する十分な傾向があり、抗原を有さない媒剤を与えた担腫瘍動物と比較して、ワクチンを与えた動物において回復する正の傾向があった(表20)。また、実験期間にわたる体重の変化のパーセンテージと、腫瘍の容積(r2=0.72)または終点時の重量(切り出したもの)(r2=0.73)における変化のパーセンテージとの間に、ある程度の相関があった。
4週間の期間にわたり、対照ラットにおける腫瘍サイズを、ワクチン処理したラットにおける腫瘍サイズと比較した。比較した群の間で統計的に有意な差は見られなかったが(腫瘍サイズにおける大きなばらつきのため)、全腫瘍容積が減少する強い傾向があり(表21)、また、ワクチンを与えたラットにおける切り出した腫瘍重量の平均が減少した(表22)。
研究中の様々な時点で、ヒトアルファフェトタンパク質(AFP)をELISAによって測定した。これらのデータを体重および腫瘍サイズのデータと併せて用いて、動物を処理群にランダム化した。この研究からのデータおよび組織学的データは、AFPが担腫瘍動物においてのみ検出可能であることを示す。腫瘍対照群および処理群における長期的なAFPデータの比較は、AFPが第1のワクチン注入の後に処理動物において減少し、研究の最後では担腫瘍対照よりも処理ラットにおいて非常に低かったことを示し、それぞれ、媒剤処理ラットでは4.78±3.2ng/mlであり、ワクチン処理ラットでは0.97±2.5ng/mlである。さらに、AFPは、腫瘍容積と切り出した腫瘍重量との両方に対して相関を示した。
、Na、K、およびClを含むものであった。体重と同様に、データを処理群ごと、および担腫瘍動物または非担腫瘍動物ごとという2つの方法で分析した。差が観察された唯一の終点は、AST、ALT、およびコレステロールであった。両方の比較により、ベースラインの時点では群間で有意な差はなかった(データは示されていない)。担腫瘍動物と非担腫瘍動物とにおいて化学的指標を比較すると、最終点で群間に有意な差があり、担腫瘍動物においてはAST、ALT、およびコレステロールが上昇した(データは示されていない)。
本発明者らのデータを総合すると、腫瘍組織量は、媒剤を与えた対照の担腫瘍群と比較して、HepG2腫瘍細胞系に対して調製されたワクチンで処理された動物において低減したことが実証される。
CpG
背景
本明細書において記載されるアジュバントは、CpGのための送達系としてアジュバントを用いることにより免疫応答を強化するためのORN/ODN(CpG)を用いることにより増強され得る、潜在的なワクチンアジュバントプラットフォームである。
体重が約18〜20gの雌のC57BI/6マウス(群当たりn=10)を、本研究において用いた。それらを、研究0日目、14日目、および21日目に、全容積が50μlの左前脛骨筋内への筋肉内(IM)注入を介して免疫化した。
組成物の用量は、様々な組合せで、以下の成分の1つまたは複数を含むものであった。
緩衝液:WFI内に溶解し、0.1μmのフィルターで無菌ろ過した、NaH2PO4・2H2O(229.32mg/L)、NaCl(1168.00 mg/L)、およびN
a2HPO4(1144.00mg/L)
オボアルブミン(OVA抗原):10μg
CpG ODN:10μg
コレステロール:1μg
Quil A:1μg
DDA:0.5μg
カルボポール:0.0375%
R1005:50μg
緩衝液を、撹拌棒と共に50mlのフラスコの中に入れ、全ての以下のステップを通して一定の速度で撹拌した。成分を、抗原(OVA)、CPG ODN、Quil A、コレステロール(液滴)、DDA(液滴)、Carbopol(登録商標)、およびBay R
1005(登録商標)の順で添加した。組成物を最低でも30分間にわたり室温(およそ25℃)で撹拌し、その間、ホイルで被服することにより光から保護した。溶液を25Gの針に押し通してシリンジ内に入れ、均一の(濁った)懸濁液を得るためにあらゆる大きな浮遊粒子を破壊し、保存のために無菌のガラスバイアルに移した。
以下の試料を採取した。
血漿:プライムワクチン接種の4週間後(第2の追加ワクチン接種の1週間後)
細胞傷害性Tリンパ球(CTL)(プライムワクチン接種の6週間後(第2の追加ワクチン接種の3週間後)
上清におけるサイトカイン分泌物(プライムワクチン接種の4週間後)
24時間の上清(IL−2、IL−4、IL−10、TNF)
72時間の上清(IFN−g)
四量体(プライムワクチン接種の4週間後)
サイトカイン産生T細胞(プライムワクチン接種の6週間後)
表23に示すように、QCDCRにOVAを加えたものは、その下位成分よりも強いCTL応答をもたらしたが、全体的な応答は低かった(<20%)。QCDCRまたはその下位成分をCPGと組み合わせると、OVA特異的なCTL応答が有意に向上した。QCDCR/CPGにOVAを加えたものの全体は、最も高いCTL応答をもたらしたが、この群とコレステロール/CPGにOVAを加えたものとの間で応答に有意な差はなかった(25:1の比率)。OVA(1mg/ml)で刺激した脾細胞からの培養上清を、ELISAによりサイトカインについてアッセイした。QCDCR単独またはその下位成分は、非常に弱いサイトカイン応答のみをもたらした。QCDCRまたはその下位成分とCPGとを組み合わせると、抗原特異的IL−2およびIFN−g(Th1バイアスを有するサイトカイン)の分泌が増強した。QCDCRおよびCpGは、細胞性免疫応答を増大させる潜在性において等しい。2つを組み合わせると相乗効果が示される。QCDCRの下位成分をCpGで分析すると、Quil Aとの組合せは最良の応答をもたらし、その次に
、CpGを有するコレステロール包含物が続く。
イヌコロナウイルス(CCV)
範囲
イヌコロナウイルス(CCV)および新規な組合せのアジュバントを用いてマウスモデル
を採用し、所与の抗原成分とのアジュバントの能力を判断した。
処理群当たり10頭のCF−1マウスに、各処理群の動物当たり0.2mLを皮下的に投与した。
表24に示した試験製剤は、以下に示す濃度を有する1.0mLフィールドの用量容積として調製した。わずか0.2mLのワクチンを各マウスに投与した。
本発明のアジュバントのためのワクチン調製物は、上記の実施例1〜13に記載されている。アジュバント成分の濃度を表24に示す。アジュバントを表に列挙された順で添加した。
化を継続しながら、エタノール溶液中のコレステロールを添加した。次に、DDA/エタノール溶液を均質化の間に添加した。混合物を10,000psiでマイクロ流体化した。次に、カルボポールを混合しながら添加し、pHを6.8から7.2に調節した。次に、Bay R1005(登録商標)糖脂質を混合しながら添加した。最後に、組成物を、
生理食塩水増量剤を用いて最終容積にした。
血清を56℃で30から40分間にわたり熱不活化した。清潔な無菌プレート内で、各血
清の連続希釈(希釈なし、2、4、8など)を、120μlを120μlの希釈物に入れることにより行った。希釈当たり少なくとも2つの複製ウェルを用いた。必要であれば、1:16の希釈を最初に用いた。作業用のチャレンジストックを、120μl内に約240個のウイルス粒子を含有するレベルまで生CCVを希釈することにより調製した。次に、120μlの各血清希釈物を120μlのウイルス溶液と組み合わせて、全体で240μlとした。溶液を混合し、中和を可能にするために室温(およそ25℃)で30から60分間にわたり保持した。次に、120μlの各連続希釈物を、準備してある、7から12日前に播種されたNLFK細胞のむきだしの単層上に移した。CPEを4から6日後に評価した。逆滴定により、50から316個のウイルス粒子が各単層に当たったことを確認した。
各成分の化学的特性を考慮してCCVと製剤したアジュバントの組み合わされた効果は、ワクチンアジュバントに優れた特性をもたらした。
剤は、マウスにおける良好な免疫応答の誘発においてとりわけ効果的であった。
ウシロタウイルス抗原
範囲
ウシロタウイルスおよび本発明の組合せアジュバントを用いてマウスモデルを採用し、所与の抗原成分とのアジュバントの能力を判断した。
処理群当たり10頭のCF−1マウスに、各処理群の動物当たり0.2mLを皮下的に投与した。
表26に示した試験製剤は、以下に示す濃度を有する2.0mLフィールドの用量容積として調製した。わずか0.2mLのワクチンを各マウスに投与した。
本発明のアジュバントのためのワクチン調製物は、上記の実施例1〜13に記載されている。アジュバント成分の濃度を表26に示す。アジュバントを表に列挙された順で添加した。
次に、均質化を継続しながら、コレステロール/エタノール溶液を添加した。次に、DDA/エタノール溶液を均質化の間に添加した。混合物を10,000psiでマイクロ流
体化した。次に、Carbopol(登録商標)を混合しながら添加し、pHを6.8から7.2に調節した。次に、Bay R1005(登録商標)糖脂質を混合しながら添加
した。最後に、組成物を、生理食塩水増量剤を用いて最終容積にした。
イヌインフルエンザウイルス
範囲/研究設計
イヌインフルエンザウイルス(CIV)および新規な組合せアジュバントを用いてイヌモデルを採用し、所与の抗原成分とのアジュバントの能力を判断した。
本発明のアジュバントのためのワクチン調製物は、上記の実施例1〜13に記載されている。アジュバント成分の濃度を表29に示す。アジュバントを、表に列挙された順に添加した。
した。次に、均質化を継続しながら、コレステロール/エタノール溶液を添加した。次に、DDA/エタノール溶液を均質化の間に添加した。混合物を10,000psiでマイクロ流体化した。次に、カルボポールを混合しながら添加し、pHを6.8から7.2に調節した。最後に、組成物を、生理食塩水増量剤を用いて最終容積にした。
血清学を、USDAによる標準的なアッセイ方法による血球凝集阻害(HAI)アッセイを用いて評価した。
HAI Geo.の平均力価の、42日目および180日目のTHE血清学的結果を表3
0に示す。
[請求項1]
アジュバント製剤と免疫学的に効果的な量の抗原成分とを含む免疫原性組成物であって、アジュバント製剤が、サポニン、ステロール、第4級アンモニウム化合物、およびポリマーを含む免疫原性組成物。
[請求項2]
サポニンが1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、ステロールが1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、第4級アンモニウム化合物が1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、ポリマーが約0.0001容量%(v/v)から約75%v/vの量で存在する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項3]
サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、ステロールがコレステロールであり
、第4級アンモニウム化合物がジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA)であり、ポリマーがポリアクリル酸である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項4]
Th2刺激物質をさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項5]
Th2刺激物質が糖脂質である、請求項4に記載の免疫原性組成物。
[請求項6]
Th2刺激物質がN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートである、請求項5に記載の免疫原性組成物。
[請求項7]
糖脂質が1用量当たり約0.01mgから約10mgの量で存在する、請求項5に記載の免疫原性組成物。
[請求項8]
前記抗原成分が不活化ウイルスを含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項9]
a)緩衝液中で抗原成分の組成物を調製するステップ、
b)ステップaの組成物にサポニンを添加するステップ、
c)ステップbの組成物にステロールを添加するステップ、
d)ステップcの組成物に第4級アンモニウム化合物を添加するステップ、
e)ステップdの組成物にポリマーを添加するステップ
を含む、請求項1に記載の免疫原性組成物を調製する方法。
[請求項10]
サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、ステロールがコレステロールであり
、第4級アンモニウム化合物がDDAであり、ポリマーがポリアクリル酸である、請求項9に記載の方法。
[請求項11]
ステップaの組成物を均質化し、ステップaからdの各ステップの間に均質化を継続するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
[請求項12]
ステップdの組成物のマイクロ流体化を含むステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
[請求項13]
ステップeの組成物にTh2刺激物質を添加するステップf)をさらに含む、請求項9に記載の方法。
[請求項14]
Th2刺激物質が糖脂質である、請求項13に記載の方法。
[請求項15]
Th2刺激物質がN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートである、請求項14に記載の方法。[請求項16]
アジュバント製剤と治療上効果的な量の抗原成分とを含むワクチン組成物であって、アジュバント製剤が、サポニン、ステロール、第4級アンモニウム化合物、およびポリマーを含むワクチン組成物。
[請求項17]
サポニンが1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、ステロールが1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、第4級アンモニウム化合物が1用量当たり約1μgから約5,000μgの量で存在し、ポリマーが約0.0001%v/vから約75%v/vの量で存在する、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項18]
サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、ステロールがコレステロールであり
、第4級アンモニウム化合物がDDAであり、ポリマーがポリアクリル酸である、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項19]
Th2刺激物質をさらに含む、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項20]
Th2刺激物質が糖脂質である、請求項19に記載のワクチン組成物。
[請求項21]
Th2刺激物質がN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートである、請求項20に記載のワクチン組成物。
[請求項22]
糖脂質が1用量当たり約0.01mgから約10mgの量で存在する、請求項20に記載のワクチン組成物。
[請求項23]
前記抗原成分が不活化ウイルスを含む、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項24]
a)緩衝液中で抗原成分の組成物を調製するステップ、
b)ステップaの組成物にサポニンを添加するステップ、
c)ステップbの組成物にステロールを添加するステップ、
d)ステップcの組成物に第4級アンモニウム化合物を添加するステップ、
e)ステップdの組成物にポリマーを添加するステップ
を含む、請求項16に記載のワクチン組成物を調製する方法。
[請求項25]
サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、ステロールがコレステロールであり
、第4級アンモニウム化合物がDDAであり、ポリマーがポリアクリル酸である、請求項24に記載の方法。
[請求項26]
ステップaの組成物を均質化し、ステップaからdの各ステップの間に均質化を継続するステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。
[請求項27]
ステップdの組成物のマイクロ流体化を含むステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
[請求項28]
ステップeの組成物にTh2刺激物質を添加するステップf)をさらに含む、請求項24に記載の方法。
[請求項29]
Th2刺激物質が糖脂質である、請求項28に記載の方法。
[請求項30]
Th2刺激物質がN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートである、請求項28に記載の方法。[請求項31]
油をさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
[請求項32]
油をさらに含む、請求項16に記載のワクチン組成物。
[請求項33]
抗原成分がネコ白血病ウイルスを含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項34]
抗原成分がネコ白血病ウイルスを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項35]
抗原成分がネコ白血病ウイルスを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項36]
ネコ白血病ウイルスが約100ng/mLから約350,000ng/mLまでの量で存在する、請求項35に記載のワクチン組成物。
[請求項37]
抗原成分が、KT−FeLV−UCD−1ネコ白血病ウイルス株に持続感染したFL−74細胞系により産生されたgp70を含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
[請求項38]
請求項35に記載のワクチン組成物をネコに投与することを含む、ネコ白血病ウイルスにより生じる感染に対してネコを治療する方法。
[請求項39]
ネコ白血病ウイルスにより生じる感染に対してネコを治療するための医薬品の調製におけ
る、請求項35に記載のワクチンの使用。
[請求項40]
卵内投与のためのトリコクシジウム症ワクチンであって、
(a)Quil AまたはQS21を含むその精製画分、コレステロール、CARBOP
OL、DDA、およびR1005を含むアジュバントと、
(b)次の(1)〜(3)から選択される原生動物の抗原
(1)組換えにより発現した1つまたは複数のタンパク質、
(2)従来の手段により前記原生動物から単離された1つまたは複数のタンパク質または他の高分子、および
(3)前記原生動物からの全細胞抽出物または調製物
とを含むワクチン。
[請求項41]
抗原成分が大腸菌(Escherichia coli)J−5株バクテリンを含む、請
求項1から7および31のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項42]
抗原成分が大腸菌(Escherichia coli)J−5株バクテリンを含む、請
求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項43]
抗原成分が大腸菌(Escherichia coli)J−5株バクテリンを含む、請
求項16から22および32のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項44]
請求項43に記載のワクチン組成物をウシに投与することを含む、大腸菌(Escherichia coli)により生じる感染に対してウシを治療する方法。
[請求項45]
大腸菌(Escherichia coli)により生じる感染に対してウシを治療する
ための医薬品の調製における、請求項43に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項46]
抗原成分がウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)を含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項47]
抗原成分がBVDV1型(BVDV−1)およびBVDV2型(BVDV−2)を含む、請求項46に記載の免疫原性組成物。
[請求項48]
抗原成分がBVDVを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項49]
抗原成分がBVDV−1およびBVDV−2を含む、請求項48に記載の方法。
[請求項50]
抗原成分がBVDVを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項51]
抗原成分がBVDV−1およびBVDV−2を含む、請求項50に記載のワクチン組成物。
[請求項52]
請求項50または請求項51に記載のワクチン組成物をウシに投与することを含む、BVDVにより生じる感染に対してウシを治療する方法。
[請求項53]
BVDVにより生じる感染に対してウシを治療するための医薬品の調製における、請求項50または請求項51に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項54]
抗原成分がマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopne
umonia)(M.hyopneumonia)を含む、請求項1から7のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項55]
抗原成分がマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumonia)を含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項56]
抗原成分がマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumonia)を含む、請求項16から22のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項57]
請求項56に記載のワクチン組成物をブタに投与することを含む、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumonia)により生じる感染に対してブタを治療する方法。
[請求項58]
マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyopneumonia)により生じる感染に対してブタを治療するための医薬品の調製における、請求項56に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項59]
抗原成分がネコインフルエンザウイルス(FIV)を含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項60]
抗原成分がFIVを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項61]
抗原成分がFIVを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項62]
請求項61に記載のワクチン組成物をネコに投与することを含む、FIVにより生じる感染に対してネコを治療する方法。
[請求項63]
FIVにより生じる感染に対してネコを治療するための医薬品の調製における、請求項61に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項64]
抗原成分が癌抗原を含む、請求項1から7のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項65]
抗原成分が癌抗原を含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項66]
抗原成分が癌抗原を含む、請求項16から22のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項67]
請求項66に記載のワクチン組成物を対象に投与することを含む、癌に対して対象を治療する方法。
[請求項68]
癌に対して対象を治療するための医薬品の調製における、請求項66に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項69]
ORN/ODNをさらに含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項70]
ORN/ODNがCpGである、請求項69に記載の免疫原性組成物。
[請求項71]
ステップaの組成物にORN/ODNを添加するステップをさらに含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項72]
ORN/ODNがCpGである、請求項71に記載の方法。
[請求項73]
ORN/ODNをさらに含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。[請求項74]
ORN/ODNがCpGである、請求項73に記載のワクチン組成物。
[請求項75]
抗原成分がイヌコロナウイルス(CCV)を含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項76]
抗原成分がCCVを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項77]
抗原成分がCCVを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項78]
請求項77に記載のワクチン組成物をイヌに投与することを含む、CCVにより生じる感染に対してイヌを治療する方法。
[請求項79]
CCVにより生じる感染に対してイヌを治療するための医薬品の調製における、請求項77に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項80]
抗原がウシロタウイルスを含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項81]
抗原成分がウシロタウイルスを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項82]
抗原成分がウシロタウイルスを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項83]
請求項82に記載のワクチン組成物をウシに投与することを含む、ウシロタウイルスにより生じる感染に対してウシを治療する方法。
[請求項84]
ウシロタウイルスにより生じる感染に対してウシを治療するための医薬品の調製における、請求項82に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項85]
抗原成分がイヌインフルエンザウイルス(CIV)を含む、請求項1から8のいずれかに記載の免疫原性組成物。
[請求項86]
抗原成分がCIVを含む、請求項9から15のいずれかおよび請求項24から30のいずれかに記載の方法。
[請求項87]
抗原成分がCIVを含む、請求項16から23のいずれかに記載のワクチン組成物。
[請求項88]
請求項87に記載のワクチン組成物をイヌに投与することを含む、CIVにより生じる感染に対してイヌを治療する方法。
[請求項89]
CIVにより生じる感染に対してイヌを治療するための医薬品の調製における、請求項87に記載のワクチン組成物の使用。
[請求項90]
BVDVに自然に感染した動物と、請求項50または51のワクチン組成物でワクチン接
種された動物とを区別する方法であって、試験動物から試料を得ること、ならびに前記試料におけるE2タンパク質およびNS2/3タンパク質のレベルを測定することを含み、NS2/3タンパク質が存在しないことにより、動物が前記ワクチン組成物でワクチン接種されたことが示される方法。
Claims (9)
- 免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ポリアクリル酸ポリマーおよび少なくとも2つの以下のもの:
a)ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA);
b)ステロール;
c)N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタート;
を含み、
ここで免疫刺激性オリゴヌクレオチドはORNまたはCpG ODNを含む、前記アジュバント組成物。 - DDAおよびステロールを含む、請求項1記載のアジュバント組成物。
- DDAおよびN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートを含む、請求項1記載のアジュバント組成物。
- ステロールおよびN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートを含む、請求項1記載のアジュバント組成物。
- ステロール、DDAおよびN−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカンアミドアセタートを含む、請求項1記載のアジュバント組成物。
- ステロールがコレステロールである、請求項1、2、4および5のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- サポニンを含まない、請求項1−6のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- 抗原成分および有効量の請求項1−7のいずれかに記載のアジュバント組成物を含むワクチン組成物であって、サポニンを含まない、前記ワクチン組成物。
- 免疫刺激性オリゴヌクレオチドがCpG ODNである、請求項1記載のアジュバント組成物。
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