JP6329487B2 - 2型糖尿病の治療プロトコル - Google Patents
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Description
combination)であり、該組み合せ物は(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩、(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩、及び(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩を含み、ここで2型糖尿病患者の治療は、(i)化合物(b)及び(c)の少なくとも4週間の投与、及び(ii)化合物(a)、(b)及び(c)の投与による継続的な治療のステップを含み、ここでステップ(i)又は/及び(ii)で投与しようとする化合物(b)の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は/及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づく(approximated)ように調節される。
配列番号1:リキシセナチド(44AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−S−K−K−K−K−K−K−NH2
配列番号2:エキセンジン−4(39AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2
(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩、及び
(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩を含み、
ここで2型糖尿病患者の治療は以下のステップ:
(i)化合物(b)及び(c)の少なくとも4週間の投与、及び
(ii)化合物(a)、(b)及び(c)の投与による継続的な治療を含み、
ここでステップ(i)又は/及び(ii)で投与しようとする化合物(b)の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は/及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節される。
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩、
(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩、及び
(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩を含み、
ここでその組み合せ物の投与は以下のステップ:
(i)化合物(b)及び(c)の少なくとも4週間の投与、及び
(ii)化合物(a)、(b)及び(c)の投与による継続的な治療を含み、
ここでステップ(i)又は/及び(ii)で投与しようとする化合物(b)の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は/及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節される。
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩、
(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩、及び
(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩、
を含む組み合せ物の使用であり、そしてここで組み合せ物による治療は以下のステップ:
(i)化合物(b)及び(c)の少なくとも4週間の投与、及び
(ii)化合物(a)、(b)及び(c)の投与による継続的な治療を含み、
ここでステップ(i)又は/及び(ii)で投与しようとする化合物(b)の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は/及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節される。
実施例は、2型糖尿病の患者においてTZD(チアゾリジンジオン)との配合の有り無しで、インスリングラルギン及びメトホルミンへの付加治療としてプラセボと対比したリキシセナチドの有効性及び安全を評価する、無作為、二重盲検、プラセボ対照、2治療群(2-arm)、並行群、多国籍治験に言及する。患者あたりの凡その最大治験期間は、39週間[14週までのスクリーニング期間(2週間までのスクリーニング期及び12週間の導入期を含む)+24週間の二重盲検、プラセボ対照治療期間+3日間のフォローアップ期間]であった。治験は、25か国の140のセンターで実施した。この治験の主な目的は、リキシセナチドの血糖コントロールに対する効果を、インスリングラルギン及びメトホルミンへの付加治療としてプラセボと対比し、24週の期間にわたるHbA1c変化に関して評価することであった。
1.1 主要目的
この治験の主要目的は、リキシセナチドの血糖コントロールに対する効果を、24週の期間にわたるHbA1c変化に関してインスリングラルギン及びメトホルミンへの付加治療としてプラセボと比較して評価することであった。
副次的目的は:
・リキシセナチドの効果を、
−HbA1c<7%及び≦6.5%に到達する患者の割合、
−血漿グルコース(空腹時、標準化した食事負荷試験の間の食後、7点自己測定プロファイル)、
−体重、
−インスリングラルギン用量、
について評価すること、
・リキシセナチドの安全性及び耐容性(抗リキシセナチド抗体評価を含めて)を、インスリングラルギンとメトホルミンへの付加治療として評価すること、
・検証された参加国で糖尿病治療満足度質問票(状態)(DTSQ)を用いて、治療に対するリキシセナチドの効果を評価することである。
これは、多施設、多国間、二重盲検、1:1無作為化、プラセボ対照、2治療群並行群の第III相治験であった。治験は、アクティブ及びプラセボ治療に関する二重盲検であった。治験薬量(即ち、活性薬又は適合プラセボ(matching placebo)の投与量)は、盲検化されなかった。治験デザインは、図1に図示する。
3.1 主要評価項目
主要有効性項目は、ベースラインから24週までのHbA1cの絶対変化であり、それは、24週時の HbA1c値−ベースラインのHbA1c値として定義される。
3.2.1 有効性評価項目
副次的有効性項目については、主要有効性項目についてと同じ紛失した評価/早期中止を取り扱う手順を適用した。
・ベースラインから24週までの、標準試験食事後の2時間PPG(mmol/L)の変化;
・ベースラインから24週までの、標準食事負荷試験後の血中グルコースエクスカーションの変化(2時間PPG−IP投与前の食事テストより30分前の血漿グルコース);
・ベースラインから24週までの、7点SMPGプロフィール(mmol/L)の変化;
・ベースラインから24週までの、FPG(mmol/L)の変化;
・ベースラインから24週までの、体重(kg)の変化;
・ベースラインから24週までの、インスリングラルギンの平均1日量(U)の変化;
・ベースラインから24週までの、治療満足度スコア(DTSQの項目1、4、5、6、7及び8の合計)の変化;
・ベースラインから24週までの、DTSQの個別の項目(項目1から8まで)の変化。
・24週時にHbA1c<7%を持つ患者の割合;
・24週時にHbA1c≦6.5%を持つ患者の割合;及び
・実治療期間中に救援療法を必要とした患者の割合。
安全性解析は、症候性低血糖症及び重度の症候性低血糖症、注射部位の局所耐容性、アレルギー性事象(ARACによって裁定された)、疑似膵炎、カルシトニン増加、バイタルサイン、12誘導心電図及び臨床検査を含む報告されたTEAE及び他の安全性情報をベースにした。
・症候性低血糖症は、付随した血漿グルコース<60mg/dL(3.3mmol/L)を伴う事象、又は血漿グルコース測定が可能でない場合、経口の炭水化物投与の後の迅速な回復に関連した臨床症状を持つ事象として定義された。
・重度の症候性低血糖症は、低血糖性事象に直接的に起因する急性神経性障害の故に患者が患者自身で治療することができないので、別の人の援助を必要とする臨床症状を持つ事象、及び以下の1つ:
−その事象は、血漿グルコース濃度が36mg/dL(2.0mmol/L)未満に関連した、
−血漿グルコース測定が可能でない場合、その事象は経口炭水化物、経静脈内グルコース又はグルカカゴン投与の後の迅速な回復に関連した、
として定義された。
サンプルサイズ/検出力計算(power calculation)は、主要項目、ベースラインから24週までのHbA1cの絶対変化に基づいて行った。
5.1 解析集団
mITT集団は、無作為化され、少なくとも1用量の二重盲検治験薬(IP)を受け、そして治験プロトコルの遵守及び手順に関わりなく、主要又は副次的有効性項目の何れかのベースライン評価及び少なくとも1つのポストベースライン評価の両者を有する患者から成った。
主要有効性項目(ベースラインから24週までのHbA1cの変化)は、共分散解析(ANCOVA)モデルを用い、治療群(リキシセナチド及びプラセボ)、来診12HbA1cの無作為化階層(<8.0、≧8.0%)、TZD使用(有り、無し)の無作為化階層、並びに固定効果としての国及び共変量としてのベースラインHbA1cを使って解析した。リキシセナチドとプラセボの間の差及び両側95%信頼区間、並びにp値は、ANCOVAの枠組みの中で推定した。
主要項目が、α=0.05で統計的に有意な時点で、試験手順を実施し、以下の優先順位によって以下の副次的有効性の項目を検定した。評価項目がα =0.05で統計的に有意でないことが分かり次第、検定を停止した。
1.ベースラインから24週までの、標準化した食事テスト後の食後2時間血漿グルコース(mmol/L)の変化、
2.ベースラインから24週までの、7点SMPGの日間平均の変化、
3.ベースラインから24週までの、体重(kg)の変化、
4.ベースラインから24週までの、インスリングラルギンの平均1日量(U)の変化、
5.ベースラインから24週までの、FPG(mmol/L)の変化、
6.治療期間中に救援療法を必要とした患者の割合。
・24週時にHbA1c<7.0%をもつ患者の割合、
・24週時にHbA1c≦6.5%をもつ患者の割合、
・治療期間中に救援療法を必要とした患者の割合。
安全性解析は、主として実治療期間に基づいた。安全性解析のための実治療期間は、救援状態の導入に関わらず、二重盲検IPの初回投与から二重盲検IPの最終投与後3日までの期間と定義した。3日の間隔は、二重盲検IPの半減期に基づいて選択された(半減期の約5倍)。
6.1 治験患者
6.1.1 患者に対する説明責任
合計1470人の患者を、25か国(アルゼンチン、ブラジル、カナダ、チリー、台湾、コロンビア、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、フランス、ドイツ、ハンガリー、インド、イスラエル、イタリア、マレーシア、メキシコ、オランダ、ポーランド、ルーマニア、ロシア連邦、南アフリカ、スェーデン、ウクライナ及び米国)の140の施設からスクリーニングした。スクリーニングした1470人のうち、898人は12週間の導入期に入った。スクリーニング失敗の主な理由は、スクリーニング来診時のプロトコルで規定された範囲から外れたHbA1c値であった(1470人のスクリーニングした患者のうちの354人[24.1%])。
表2は、各治療群に対する患者の体内動態の要約を提供する。
人口統計及び患者のベースラインの特性は、概して安全性集団(表3)の治療群にわたって類似していた。治験集団の年齢の中央値は57.0歳であった。患者の大多数は、白人(74.4%)であった。
平均のIP(リキシセナチド又はプラセボ)治療暴露は、リキシセナチド群に対して155.8日(22.3週)及びプラセボ群に対して163.4日(23.3週)であった(表9)。446人の患者のうち、リキシセナチド群の143人(64.1%)及びプラセボ群の151人(67.7%)の患者は、少なくとも169日(24週)の治療を受けた。
6.2.1 主要有効性評価項目
主要解析
表11は、主要有効性パラメータ、HbA1cのベースラインから24週(LOCF)までの変化のANCOVAを用いた解析結果を要約する。
表13〜16、並びに表18、19及び21はそれぞれ、食後2時間血漿グルコース、グルコースエクスカーション、平均7点SMPG、体重、インスリングラルギン用量、FPG及びDTSQスコアのANCOVA解析を要約する。図5、7〜9は、平均7点SMPG、体重、インスリングラルギン用量及びFPGのベースラインから24週二重盲検治療期間の長期にわたる平均(±SE)変化を図示する。
実治療期間中に観察された有害事象の概要を、表22に提供する。治療下に発現した有害事象(TEAE)のある患者の割合は、リキシセナチド群で79.8%及びプラセボ群で68.2%であった。リキシセナチド群でTEAEのある患者の不均衡な数は、主としてGIに関連したAE(リキシセナチドの33.9%対プラセボの16.1%)によって動かされた。2人の患者(両者ともにプラセボ治療)は死亡につながるTEAEを有した。重大なTEAEを経験した患者の割合は、プラセボ群(4.5%)よりもリキシセナチド群(7.6%)で高かったが、特定の器官別大分類(SOC)に注目すべき増加した発生は無かった。治療中止に至るTEAEの患者の割合は、プラセボ群の3.6%と比較してリキシセナチド群で8.5%であった。最も一般的な治療中止に至るTEAEは、リキシセナチド群では吐き気及び嘔吐(9人[4.0%])であったが、一方プラセボ群では吐き気又は嘔吐のために治療を中止した患者はなかった。表23、24及び25は、死亡に至るTEAE,重大なTEAE、及び治療中止に至るTEAEを、それぞれ主要SOC、高位グループ用語(HLGT)、高位語(HLT)、及び基本語(PT)別に要約する。
・患者840212004(リキシセナチド):異常脂質血症、甲状腺機能低下症及び薬物アレルギーの継続中の病歴を持つ51歳の女性患者は、2010年5月30日(IPに関して4日目)に中等度の強さの蕁麻疹のTEAEを報告した。患者は注射部位(腹部)の痒さ及び腫れの局所反応を訴え、それは2010年6月4日の現場来診中に悪化し、そして治験責任医師によって観察された。2010年6月4日に診療室でIP注射した後、患者は局所的な腫れ並びに局所的及び全身的な痒さを伴った体全体の発疹を起こした。反応中に測定した彼女のBPは110/68mmHg及びHRは68bpmであり、それらは彼女のバイタルサインの記録の範囲内であった。その現場でベタメタゾンの筋肉内及びジフェンヒドラミンの経口による治療を受けた後、彼女は迅速に完全に回復した。IPは、2010年6月4日に中止した。原因の評価は、治験責任医師毎に関係付けられた。ARACによって、アレルギー反応は蕁麻疹でありおそらくIPに関連すると裁定された。
・患者616206009(リキシセナチド):高血圧症、異常脂質血症の病歴を持ち、アレルギー歴のない49歳の女性患者は、2011年1月27日(IPに関して22日目)にアレルギー反応のTEAEを報告した。次のIPの投与で、患者は腕及び脚に発疹を示し、全身的な痒さ及び紅潮を訴えた。IPを一時的に6日間停止し、そして患者は治療処置なしに回復した。IPは、最低の用量で再導入し、目標用量の20μgに用量設定した。患者は、さらなる報告されたアレルギー反応無しに治験を完了した。原因の評価は、治験責任医師によってIPに関係付けられた。ARACによって、アレルギー反応は蕁麻疹でありおそらくIPに関連すると裁定された。
・患者170201023(プラセボ): 両側性円錐角膜、痛風、白斑の病歴を持ち、アレルギー病歴のない69歳の男性患者は、2010年11月8日(IPに関して4日目)に皮疹のTEAEを報告した。患者は、右のラム、腹部の左部及び左肘に皮膚発疹紅斑病変を呈した。彼は、また注射部位の痒み及び局所腫脹を訴えた。彼は、カラミン及びカンフルローションで治療し、徐々に、2010年11月25日に3週間内に回復した。患者は、治験を完了し、原因解析は治験責任医師によりIPに関係付けられた。ARACによって、アレルギー反応は皮膚炎でありおそらくIPに関連すると裁定された。
Claims (24)
- 2型糖尿病が少なくとも1つの経口抗糖尿病薬によって十分にコントロールされない、2型糖尿病患者の治療に用いる薬学的組み合わせ物であって、該組み合せ物は、
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩、
(b)インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩、及び
(c)メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩、
を含んでなり、
ここで、2型糖尿病患者の治療は以下のステップを含み:
(i)化合物(b)及び(c)の少なくとも4週間の投与、及び
(ii)化合物(a)、(b)及び(c)の投与による継続的な治療、
ここで、ステップ(i)及び(ii)で投与しようとする化合物(b)の量は、約4.4mmol/L〜約5.6mmol/Lの所定の空腹時血漿グルコースレベル又は/及び約8mmol/Lの所定の自己測定(self-monitored)血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節され、そして
ここで、ステップ(i)の開始時に、患者が、少なくとも12mmol/Lの食後2時間血漿グルコース濃度、少なくとも5mmol/Lのグルコースエクスカーション、及び少なくとも8%のHbA 1c 値を有し、ここで、グルコースエクスカーションは、食後2時間血漿グルコース濃度と食事テストより30分前の血漿グルコース濃度の差である、
上記薬学的組み合わせ物。 - ステップ(i)が、少なくとも4週間、少なくとも8週間、少なくとも12週間、又は少なくとも16週間の化合物(b)及び(c)の投与を含む、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- ステップ(i)が、少なくとも約12週間の投与を含む、請求項2に記載の薬学的組み合わせ物。
- ステップ(i)が、化合物(a)は投与されないという条件で実施される、請求項1又は3に記載の薬学的組み合わせ物。
- ステップ(i)又は/及び(ii)がさらに、チアゾリジンジオンの投与を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- ステップ(i)又は/及びステップ(ii)における投与が毎日行われる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- ステップ(i)及び(ii)で投与しようとする化合物(b)の量は、血漿グルコース濃度の毎日の測定値に基づいて調節される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 2型糖尿病患者の治療が2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 血糖コントロールは食後血糖コントロールである、請求項8に記載の薬学的組み合わせ物。
- 食後血糖コントロールがは、食後血漿グルコース又は/及び食後グルコースエクスカーションのコントロールである、請求項9に記載の薬学的組み合わせ物。
- 2型糖尿病患者の治療が自己測定血漿グルコースを改善する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 2型糖尿病患者の治療が体重減少を誘導する又は/及び体重増加を防止する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 2型糖尿病患者の治療が低血糖症を防止する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 治療しようとする患者が肥満である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 治療しようとする患者が少なくとも30kg/m2の肥満度指数を有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 治療しようとする患者が成人患者である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 治療しようとする患者が、ステップ(i)の開始時に、インスリン又は/及び薬学的に許容されるその塩による治療を受けていない、請求項1〜16のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- 治療しようとする患者において、療法開始の少なくとも1年前又は少なくとも2年前に、2型糖尿病が診断されていたことがある、請求項1〜17のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- ステップ(i)の開始時に、患者が、少なくとも8mmol/Lの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- ステップ(i)の開始時に、患者が、少なくとも14mmol/Lの食後2時間血漿グルコース濃度を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩が、非経口投与用に製造される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- インスリングラルギン又は/及び薬学的に許容されるその塩が、非経口投与用に製造される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容されるその塩が、10μg〜20μgの範囲から選択される1日用量での投与用に製造される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
- メトホルミン又は/及び薬学的に許容されるその塩が、経口投与用に製造される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ物。
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