CN1174741C - 生物活性物质的表面改性微粒组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从与含水环境接触时自分散的非水介质中释放水不溶性生物活性物质的稳定的表面改性的亚微米和微米级粒子的组合物。

Description

生物活性物质的表面改性微粒组合物
技术领域
本发明涉及含有表面改性的生物活性物质微粒的组合物。
发明背景
已公开了经口、非肠道和肺释放的生物活性物质，特别是水不溶性药用活性物质，它是将这些物质配制成悬浮于水中或者最终以悬液存在于含水环境中的微米和亚微米级粒子制成的。在现有技术中已报道了这些制剂的各种方法和组成。
例如，US 5,091,188、5,091,187(D.H.Haynes，″Phospholipid-coated Microcrystals：Injectable Formulatiohs ofWater-Insoluble Drugs.″1992年2月25日)描述了以微米或亚微米级粒子的水悬液释放未稀释或高度浓缩的药物的微晶技术，所述粒子用生理上安全、组织可相容且药用可接受的表面改性剂例如天然和合成双极脂质体稳定。水不溶性药物通过配制成涂布有磷脂的微晶水悬液可以将其注射。在有磷脂或其它成膜两亲脂质体的情况下通过声波或者诱导高剪切力的其它方法将所述结晶药物降低至50纳米-10微米量级。所述成膜脂质体通过以下方法稳定所述微晶：疏水和亲水相互作用、涂布和包封微晶并因此防止其凝聚，以及使所述药物以固体形式降低对组织的刺激。防止凝聚的其它方法是通过囊状形式的附加成膜脂质体的第二涂层来获得的，所述附加脂质体与包封的脂质体药物粒子结合并将其包围但不包封。描述了浓度高达40％(w/v)的组织相容制剂。所述制剂可以内损害地在许多其它位置注射，包括静脉内、动脉内、肌内、皮肤内等。该公开的文献描述了具有抗生素、驱肠虫药、消炎药、局部和全身***和生物制剂的例子和药动学数据。这些组合物可以经过干燥并重组成水悬液。
US 5,145,684描述了其上吸附有非交联表面改性剂的水溶性差的治疗或诊断试剂的亚微米级粒子的水悬液。
US 5,922,355公开了其它水不溶性或水溶性差的物质的表面改性的亚微米级粒子的水悬液，所述物质是用一种或多种表面活性剂如泊洛沙姆(polaxomer)、有乙二胺连接的聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物(poloxamine)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等与天然或合成磷脂一起组合制备的。磷脂与表面活性剂组合能够通过亲水、亲油和静电相互作用使亚微米和微米级表面改性粒子以其水悬液的形式形成并使之稳定，因此防止了这些粒子在贮藏时凝聚或絮凝或粒径生长。这些水不溶性或水溶性差的化合物的水悬液是在有表面改性剂的情况下通过粒径降低法如声波、均质、研磨、微流体化和沉淀、或者使用逆溶剂和溶剂沉淀再结晶和沉淀该化合物生产的。
国际公布WO 030615A1教导了使用以亲水亲油平衡(HLB)为基础仔细选择的表面改性剂来制备悬浮于含有至少一种表面改性剂的含水介质的水不溶性或水溶性差的药物或者工业上有用的不溶性化合物的亚微米和微米级稳定的粒子。所述表面改性剂是通过基于HLB选择标准来选择用于获得水不溶性或水溶性差的固体药物的表面改性的亚微米级稳定的水悬液的表面改性剂的种类和数量的。
这些技术的一个缺点是水不溶性药物的表面改性粒子在水悬液中在时间长了之后由于公知为“奥斯特瓦尔德熟化”的溶解和再结晶现象可能趋于生长。
这些技术的另一缺点是在将表面改性粒子悬液转变成合适的固体剂量形式之前需要从其中除去水分。在表面改性粒子的水悬液的现有技术中已知在许多情况下水除去方法，如冷冻干燥和喷雾干燥可能引起粒径过度生长或不可逆凝聚并由此对微粒组合物的有益性能带来负面影响。
此外，还有含水介质不适合表面改性的亚微米粒子悬液的应用。这些粒子释放体系的其它介质可以是合适的油或合适的疏水液体或者是所述物质基本上不溶于其中的两亲介质。
已公开了许多关于水不溶性药物在非水介质中的表面改性粒子或者以水悬液分散于非水介质中的悬液的发明。
例如US 5,091,188和5,091,187声称在水悬液中制备然后干燥的磷脂表面改性粒子可以分散于介电常数大于30的药用可接受的水混性极性有机液体中，所述极性有机液体基本上不溶解脂质体膜或药物或者极性有机液体与水的混合物。此外，可以利用水不混性油使药物晶体或粒子与两亲成膜脂质体的第一层之间便于接触，或者使药物溶解速度减慢或者另外改进药物的释放速度。同样，在其水悬液内，在药物微粒涂布第一层成膜两亲脂质体之前或期间可以涂布一层熔点为37℃-100℃的蜡状磷脂相容的固体，所述蜡状磷脂相容的固体选自石蜡、三硬脂酸甘油酯、油酸乙酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和矿脂。
US 6,086,376教导了密度为1.0-1.5g/ml并且主要由平均粒径为0.1-10微米的水不溶性药物的表面稳定粒子组成的干悬气溶胶制剂的生产。所述表面改性剂由一种或多种成膜磷脂和至少一种围绕药物核心的表面活性剂组成。所述表面改性粒子分散于1，1，1，2-四氟乙烷HFA134a或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷HFA 227推进剂中，其中涂布药物微粒的密度基本上与推进剂的密度相配，并且药物微粒的磷脂涂层量大于药物重量的0.1％并小于药物重量的200％。小心地控制该发明的各种组分的密度以得到表面改性的药物微晶悬液，所述悬液通过搅拌可以均匀地保持足以释放所述气溶胶制剂的时间。即使表面改性的药物微晶的无水组合物悬浮于加压碳氟化合物推进剂中，这些可烟雾化的组合物既不需要经过与含水环境接触的自分散，也不需要在所需药物释放模式即吸入气溶胶之前或期间将这些加压推进剂基组合物与含水介质接触。
而且，在US 5,560,931和5,571,536中描述了水不溶性药物化合物作为悬浮于用可消化的油或脂肪酸作为不含水的油相的油包水乳剂的水相中的制剂。所述粒子是在有表面改性剂的情况下通过介质研磨形成的。然后使用高剪切乳化步骤形成油包水(含有表面改性粒子)乳剂。所述药物必需既不溶于水也不溶于油。要求药物在油中不溶解；否则它将从水层移到连续的油相中而分配到油相中并因此使制剂不在本发明的范围内。该释放体系还具有的问题是有水，这样不能使用许多受欢迎的包装***如硬或软明胶胶囊或淀粉胶囊，这是因为这些包装***已知溶于含水介质中或者甚至痕量的水分对它们的稳定性构成严重损坏。此外，该技术可能仅适合高效药物，这是由于在作为药物释放的最终介质的水包油乳剂中仅可以利用很少量的水分。
在另一方法中，US 5,858,398描述了在有表面活性剂的情况下形成既为水溶性又为水不溶性药物的粒子并将所述粒子以微胶粒的形式悬浮于油性物质中。该发明中所述的微粒含有：
(1)至少一种药用活性剂，和
(2)至少一种水溶性或水混性磷脂，和
(3)至少一种脂溶性或脂混性磷脂，和
(4)至少一种HLB值为15或更大的非离子表面活性剂，和
(5)至少一种HLB值为约或更小的非离子表面活性剂，和
(6)至少一种水溶性或水混性甾醇化合物。
将上面组合物微粒悬浮于至少一种链长为C14或更低的脂肪酸中。所述组合物可以任选含有至少一种链长为C16或更高且浓度为约5w/v％或更低的脂肪酸。
所述组合物是通过如下制备的：将药用活性剂、磷脂、表面活性剂和甾醇混合，使所述混合物微粒化形成微粒，并将所述微粒悬浮于至少一种链长为C14或更低的脂肪酸中形成微胶粒的微粒。该发明没有设计特定地解决与水不溶性药物制剂有关的问题，特别是与水接触时的稳定性和潜在药物粒子生长。
US 4,622,219和US 4,725,442描述了以乳化剂如天然或半合成磷脂稳定的水包油乳剂分散的水不溶性油性药物的微米或亚微米级微粒组合物。
在释放水不溶性药物的另一方案中，药物可溶于生物相容性油中。而且这些药物的油溶液可以使用表面活性剂分散于水中，从而形成水包油乳剂。可以使用例如高剪切乳化步骤的高能法生产水包油乳剂。这些组合物要求其形成典型地大于70％的水。例如，US 5,660,858描述了主要由含有合成中链甘油三酯的水包油乳剂组成的药用组合物，所述甘油三酯中溶有药用有效量的环孢菌素、磷脂、和任选的游离脂肪酸或其盐、非离子表面活性剂、离子表面活性剂、甘油、盐、缓冲剂、防腐剂、渗透性改进剂和抗氧化剂。
水包油型乳剂作为药物载体的具体实施方式是所谓的固体脂质体纳米粒子(SLN)，它是使用在高于室温的温度下熔融的油制备的。首先在合适的温度制备液体水包油乳剂，然后冷却至使乳剂小滴的油性核心固化。参见Siekmann等人，Pharm.Pharmacol Lett.，1，123-126(1992)和Muller等人，欧洲专利0,605,497(1996)。
水包油乳剂由以下限定：
(i)药用或生物活性物质在油或疏水剂中的溶解性不能足够大至使用优选少量的油或其它疏水剂就能制备用于制造水包油乳剂的溶液。
(ii)需要大量的分散体(或水包油型或油包水型)释放所需量的生物活性物质。如此大量的分散体不能以常规方式包装，例如以硬或软明胶胶囊，或者以其它形式的胶囊，或者以涂布片剂或丸剂。
(iii)而且，在这些分散体中有水就不能使用许多包装***如硬或软明胶胶囊或淀粉胶囊，这是由于已知这些包装***溶于含水介质。
(iv)在许多情况下，已知为固体脂质体纳米粒子形式的水包油乳剂在其制备的冷却步骤中遭受部分排除疏水药物，这对所述载体***的捕获效率不利。
使用既为水溶性又为水不溶性的药物在油中以药物可分散或可溶于油中的水乳剂的制剂已达到持续地释放所述药物。
就此而言，WO 041682A1描述了一种平均粒径为0.1-200微米的亲油微粒，它包括亲油物质和选自蛋白质或肽药物和抗原的活性组分，保留了活性组分的全部活性，并且当以油分散体形式或水包油乳剂配制时，在体内环境中它以控制方式长时间地释放活性组分。
在水不溶性药物制剂的另一方案中，药物可以溶于水混性有机溶剂中。
例如，US 6,046,163描述了含有0.1-20％重量的水不溶性环孢菌素和载体的重量组合物，所述载体含有1-60％重量聚醚和1-60％重量的C8-C22脂肪酸的甘油单酯和C8-C22脂肪酸的六甘油基至十五甘油基单酯以比例1∶2-1∶6的混合物，所述聚醚优选由例如水混性乙氧基二甘醇或聚乙二醇300-600的物质和/或例如优选异山梨醇二甲酯、dimethyl isoidide和异甘露醇二甲酯构成。
在另一方案中，水不溶性药物溶于油和表面活性剂的混合物汇总，以便在加入到水中时这些组分自动乳化或分散形成溶解有药物的油相小粒。这些小油相粒子已知为乳剂或微乳剂小滴。微乳剂，还称之为自分散体系，与为“水、油和两亲物的体系(为简单的光学各向同性和热动学稳定的液体溶液)”的溶剂不同(为不连续相小滴于连续相散液体中的异质分散体)(参见Danielsson和Lindman，″The definition of microemulsion″Colloids Surf.3：391(1981))。已知水包油型微乳剂由微乳剂预浓缩物通过与含水组分混合自动形成，没有添加能量。微乳剂(或乳剂)预浓缩物是除了常规剂量形式如可稀释和/或可消化的溶液或胶囊或胶杯中包装的水分之外的整个水包油型微乳剂(或乳剂)组分的组合物。
在US 5,932,243中Fricker等人教导了在口服的乳剂预浓缩物或微乳剂预浓缩物中含有例如雷怕霉素化合物的大环内酯的药用组合物。雷怕霉素化合物用的载体介质包括亲水相、亲油相和表面活性剂。所述组合物稳定并具有高的吸收效率。亲水组分，与辅助组分(如果有的话)，占载体介质重量的10-50％并且为二乙二醇单***(Transcutol)、甘油糠醛(Glycofurol)、1，2-丙二醇、或其混合物。亲油组分，占载体介质重量的10-85％并选自：1)甘油三酸酯、2)混合的甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯、和3)酯基转移过的乙氧基化植物油。表面活性剂，占载体介质重量的5-80％并选自聚乙二醇、天然或氢化蓖麻油、聚乙烯-山梨聚醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和嵌段共聚物。活性成分和组分的相对比例经过选择以便用水稀释时自动形成平均粒径低于150纳米的微乳剂。
Mulye在US 6,057,289中教导了含有有效量环孢菌素和药用载体的自乳化药用组合物，所述载体包括(a)主要由增溶有效量6-22碳原子的脂肪酸的环孢菌素增溶剂，和(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂与环孢菌素增溶剂和环孢菌素以在哺乳动物中与含水介质接触时足够形成乳剂的量存在。某些具体组合物当与含水介质混合时可以形成微乳剂。
类似地，Lacy等人在US 6,096,338(以及早期美国专利5,645,856)中教导了制备疏水药物用的载体，和以其为基础的药用组合物，所述载体含有通过给予载体在体内分散油的可消化油和药用可接受的表面活性剂组分，它含有亲水表面活性剂，所述表面活性剂组分是例如基本上不抑制可消化的油在体内脂解。
以下说明了US 6,096,338和5,645,856的组合物：
(1)该载体体系仅适合疏水药物；
(2)该载体体系经过设计仅有利于可消化油载体；
(3)加入到含水介质中时该混合物分散于水包油型乳剂中；
(4)该载体体系不能获得活性物质的微米或亚微米级表面改性的和表面稳定的固体粒子的自分散体系；
(5)该表面活性剂体系经过设计避免了油胃肠脂解时的抑制干扰，这被作者认为是口服药物的生物可利用性提高所必需的；和
(6)该专利的组合物仅限于口服剂量形式。
尽管不打算广泛地讨论背景材料，但是上面的例子证实没有通过提供活性剂的稳定的表面改性的微米或亚微米级固体粒子的自分散体系能够释放水不溶性或水溶性差的生物活性物质(可以为油溶性或油不溶性)的组合物。所述例子作为背景材料，尽管与本发明组合物和方法的主题相关，但是它们不同于本发明。
发明简述
本发明涉及用于从含有非水介质和表面活性剂和任选亲水组分的与含水环境接触时自分散的载体体系中释放水不溶性生物活性物质的稳定的表面改性的亚微米和微米级粒子的组合物。在含水环境中分散相含有载体体系的组分和表面改性粒子。表面改性粒子是指水不溶性活性组分的微米或亚微米级固体粒子，所述活性组分通过涂敷表面活性剂来经过表面改性将所述粒子稳定以抗粒径生长、絮凝、聚集或附聚。在本发明中，使用高能分散技术如均质或研磨可以在载体体系中形成水不溶性生物活性物质的稳定的表面改性的微粒分散体。或者，水不溶性生物活性物质可溶于合适的载体体系中，然后在体外或体内与含水介质接触形成水不溶性药物的表面改性粒子和载体介质的其它组分的自分散体。分散的表面改性粒子可以分散的非水介质或水相或者两者存在。
本文所用的术语“水不溶性生物活性物质”意思是水不溶性或水溶性差的生物活性物质。
本文所用的术语“非水组合物”是指无水的任意组合物。
本文所用的术语“载体体系”应理解为制备本发明的稳定的水不溶性生物活性物质制剂的材料。所述载体体系含有至少一种来自(i)水不溶性生物试剂溶解的非水介质或水不溶性生物试剂不溶解或溶解性差的组分、和至少一种来自(ii)表面活性剂体系的组分、和任选至少一种来自(iii)亲水组分的组分。
术语“含水介质”意思是水；缓冲水，包括磷酸盐缓冲水、磷酸盐缓冲盐水、柠檬酸盐缓冲水、乙酸盐缓冲水、用药用可接受的pH控制剂缓冲的水；含有例如氯化钠和其它药用可接受的盐的水；含有溶解保护或低温保护用的可溶试剂如葡萄糖、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇和其它药用可接受的溶解保护剂和低温保护剂的水；含有用于便于喷雾干燥的可溶试剂例如含有多羟基的化合物如糖类、多元醇的水、和含有这些缓冲剂、试剂和化合物的混合物的水。在一个实施方式中，含水介质可以含有一种或多种可溶性表面活性剂。在另一实施方式中，含水介质可以含有一种或多种例如通过剪切混合分散于水或本文所述的含水介质中的表面活性剂。在又一实施方式中，含水介质可以含有生物流体如血液、血浆、唾液、尿、含蛋白质的溶液、蛋白质水悬液、淋巴液、***、***液、泪液、鼻液、滑液、脑液、脑脊液、羊水、胰液、肺液、腹水、来自囊肿的液体、胃液、肠液、和可以从本发明所用的患者中除去的其它液体。来自单个患者的液体在大多数情况下固有地可以与该个体生物相容，并且来自患者的液体中的本发明悬液可以生物相容性液体悬液给到该患者。任选地，来自这种患者的生物液可以用例如本文所述的其它含水介质稀释。任选地，来自这种患者的生物液可以通过除去其中所含的一部分水分来浓缩。任选地，来自这种患者的生物液可以与来自相同患者或不同患者的其它生物液混合。
在本发明的组合物中，非水载体体系由至少一种非水介质组分、至少一种表面活性剂组分、和任选至少一种亲水组分组成。
所述载体体系中优选的非水介质单独或组合地包括疏水组分例如甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油一酸酯、游离脂肪酸、和脂肪酸酯及其衍生物。这些疏水组分的例子单独或组合地包括但不限于丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酸酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酸酯，例如具有C8-12脂肪酸链的合成中链甘油三酸酯或类型已知并可以Miglyol 810、812、818、829和840商购获得的其它衍生(合成)甘油三酸酯、亚油酸、亚油酸乙酯、鱼油如游离脂肪酸、其酯化及其酯交换产物，例如类型已知且可以EPAX6000FA、EPAX4510TG商购获得的。其它例子包括植物油和C12-18脂肪酸单、二和三甘油酯，它们是通过单独混合植物油(例如大豆油、杏仁油、向日葵油、橄榄油或玉米油)和甘油制备的或者为它们的酯交换产物。
其它的非水介质包括药用可接受的非水溶剂，生物物质在其中或者能够溶解或者不能溶解或溶解性差。这些介质可以得自以下类型：有机化学物质，例如一元醇，如烷醇；二元醇如二醇；多羟基化合物如甘油；芳族酯类，例如苯甲酸苯甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、没食子酸丙酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯、柠檬酸三乙酯；水溶性有机溶剂如丙烯碳酸酯和甘油糠醛、异山梨醇二甲酯、dimethyl isoidide和异甘露醇二甲酯。
用于本发明载体的一种或多种表面活性剂被称之为表面活性剂体系。在具有多种表面活性剂的这些组合物中，主要的表面活性剂，即大量存在的，称之为表面活性剂，其它表面活性剂称之为辅助表面活性剂。
本发明的表面活性剂体系可以包括选自磷脂、和非离子、阴离子或阳离子表面活性剂的天然或合成表面改性试剂或其组合。这些表面改性分子粘合在生物活性物质的不溶性粒子的表面上并稳定亚微米和微米级药物粒子。微粒物料抗凝聚、絮凝或粒径生长的稳定性被认为是由亲油、两亲、和/或静电相互作用以及空间位阻产生的。此外，改变介质密度、悬浮于介质中的粒子的极性和表面张力、以及有利地调整水力学性能减少分散粒子向乳膏或沉淀的趋势。同样，向这些组合物中加入表面活性剂物质使它们能够通过释放容易地分散于含水环境如生物流体，尤其是胃液和胃肠液、血液和淋巴液中。
在本发明的组合物中，一个优选的表面活性剂体系包括至少一种选自饱和磷脂、不饱和磷脂、合成磷脂、天然磷脂的磷脂、及其组合的一种磷脂。
当任选使用时，亲水组分占载体体系的低于约10％。亲水组分的例子包括低分子量一元醇并优选乙醇、低分子量多元醇、二醇和甘油，及其混合物。在一优选实施方式中，亲水组分含有药用可接受的一元醇或多元醇。
本发明的典型载体体系由一种或多种合适的疏水油和含有至少表面改性剂的表面活性剂体系以及任选一种和多种亲水组分组成。本发明的组合物可以保持为固体状态或半固体状态如蜡状或凝胶状或者保持为液体状态。除了载体体系之外，本发明的组合物也可以优选另外含有辅助剂如抗氧化剂、防腐剂和稳定剂、风味剂、增稠剂、稀释剂和其它目的用其它药用可接受的组分。本发明的组合物经过高度浓缩并适合包装为胶囊或片剂，因此以口服剂量形式使用非常方便。此外，可以使用本发明的组合物通过其它给药路径有效地释放生物活性物质，这些途径例如，但不限于经口、肠胃外、经皮肤、肺(吸入)、眼睛、经粘膜路径或通过注射。
附图简述
图1是分散于含水介质的非水介质中水不溶性物质的表面改性粒子的示意图。
图2是获得分散于非水自分散载体介质且粒径为约0.01-约10微米，并优选0.01-2微米的微粒化和表面稳定的生物物质的方法流程图。
图3是获得分散于非水自分散载体介质且粒径为约0.01-约10微米，并优选0.01-2微米的逆溶剂沉淀和表面稳定的生物物质的方法流程图。
图4是获得非水自分散载体介质中且粒径为约0.01-约10微米，并优选0.01-2微米的表面稳定的生物物质分散体的方法流程图。
图5是获得水不溶性活性物质的非水自分散载体介质溶液的方法流程图。
发明描述
出人意料地发现可以获得稳定的表面改性的微米和亚微米级粒子的自分散载体体系的悬液。这些粒子由涂布有至少一种表面改性剂如磷脂分子或其它表面改性剂或其组合的水不溶性生物活性物质组成。优选这些粒子涂布有磷脂。
在本发明的一个实施方式中，体积重均粒径为约0.01-约10微米的生物改性水不溶性或水溶性差的物质的粒子用表面改性剂稳定并分散于所述物质不溶解或溶解性差的非水介质中。所述活性物质可以水不溶性物质的表面改性的亚微米或微米级粒子从该组合物中释放到含水环境中。
在本发明的另一实施方式中，将水不溶性生物活性物质的上述组合物添加到含水介质，例如体外环境的液体介质中，并自分散形成非水小滴和表面改性粒子(参见图1)。所述活性物质可以从该自分散体释放到体内环境中。
图1是在分散于含水介质的非水介质中水不溶性物质的表面改性粒子示意图。10代表含水环境或含水介质。20代表自分散的非水介质小滴。30代表水不溶性或水溶性差的生物活性物质的稳定的表面改性粒子。31代表移入含水介质的水不溶性或水溶性差的生物活性物质的表面改性粒子。32是水不溶性或水溶性差的生物活性物质的表面改性粒子的放大示意图。
在本发明的另一实施方式中，提供了含有以下物质的组合物：平均粒径为0.01-10微米的表面活性的水不溶性生物活性物质的稳定粒子，所述粒子分散于由非水介质组成的非水载体体系中，所述生物活性物质在非水介质中不溶解或溶解性差；和由至少一种溶于非水介质并吸收到生物活性物质的表面上的表面活性剂组成的表面活性剂体系；和任选其量不超过所述组合物总重量的约10％的一种或多种亲水物质，这些物质使得所述组合物具有自分散性能，其中所述组合物可以通过添加到含水介质中自分散形成非含水载体体系组分和所述水不溶性生物活性物质的稳定粒子的悬液，并且其中所述粒子的粒径为0.01-10微米并在其表面上具有至少一部分所述表面活性剂体系。
在本发明的又一实施方式中，提供了含有以下物质的组合物：混合有非水载体体系的水不溶性生物活性物质，其中所述载体体系含有所述水不溶性生物活性物质溶于其中的非水介质；和由至少一种表面活性剂组成的表面活性剂体系；和任选其量不超过所述组合物总重量的约10％的一种或多种亲水物质，这些物质使得所述组合物具有自分散性能；其中所述组合物可以通过添加到含水介质中自分散形成含有非含水载体体系组分和所述水不溶性生物活性物质的稳定粒子的悬液，其中所述粒子的粒径为0.01-10微米并在其表面上附着有至少一部分所述表面活性剂体系。
表面改性剂经过选择，以便当与非水载体接触时它们吸附在水不溶性物质的表面上，并且当分散于含水介质中时能够形成所述物质的稳定小粒(图1)。
在本发明的又一实施方式中，载体体系由非水介质和溶解有生物活性物质的表面活性剂体系组成，以便于含水环境混合时组合物自分散形成水包油分散体，其中小滴大小足够捕获一个或多个生物活性物质粒子。或者，于含水环境混合时组合物可以自分散形成水不溶性物质的表面改性的微米和亚微米级粒子，其中粒子至少部分在非水载体体系的外面。
这种新型组合物提供了药用试剂的优选剂量形式，可用于达到一定的药用作用例如控制和/或持续释放药物、例如向淋巴***靶向释放药物。它们还提供了例如在口服非甾族消炎药之后常见的组织刺激性降低了的剂量形式。
此外，还有含水介质不能适用于表面改性的亚微米微粒悬液的应用。在这些悬液中有水就不可能使用某些包装***如硬-或软-明胶胶囊或淀粉胶囊，这是由于已知这些包装***溶于含水介质中。这些非水微粒悬液或分散体的优选介质可以是合适的油或合适的疏水液体或合适的两亲介质，从而能够使用常规的包装***，例如片剂、胶杯、或胶囊。
优选实施方式的说明
可以使用在疏水液体中或者不溶或者溶解性差的各种水不溶性生物活性物质实施本发明。本发明的一个实施方式甚至可以利用溶于非水介质的那些水不溶性生物活性物质。
用于本发明的一些优选的生物活性剂的例子包括抗真菌剂、免疫抑制剂和免疫活性剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂、止痛剂和消炎剂、抗生素、抗癫痫剂、麻醉剂、安眠剂、镇静剂、精神抑制剂、精神安定剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗惊厥剂、拮抗物、神经元封闭剂、抗胆碱能剂和胆碱模拟剂、抗毒蕈碱剂和毒蕈碱剂、抗肾上腺素能剂和、抗心律失常剂、抗高血压药、抗肿瘤剂、激素、营养素、低聚核苷酸、疫苗、肽或肽模拟物和蛋白质。这些药物的详细说明可以在Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Edition，1990，Mack Publishing Co.，PA中找互。
更优选的生物活性物质包括硝苯地平、阿法沙龙、布***、激素、乌散二醇、萘心安、伊曲康唑、阿昔洛韦、非诺贝特及其类似衍生物。潜能成像剂包括水不溶性X-射线或磁共振成像纳米微粒材料。
一方面，优选的生物活性物质由以下组成：抗高血压药；硝苯地平；抗胆碱能药；乌索二醇；用于治疗胃肠紊乱的药物；布***；抗肿瘤剂；紫杉醇；喜树碱；紫杉醇衍生物；喜树碱衍生物；NSAID；吡罗昔康；抗真菌剂；伊曲康唑；抗病毒剂；阿昔洛韦；阿昔洛韦衍生物；胆固醇控制剂；非诺贝特；免疫抑制肽；环孢菌素；用于治疗糖尿病的蛋白质；胰岛素；和胰岛素衍生物。
载体体系中优选的非水介质单独或组合地包括疏水组分如甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯、饱和或不饱和游离脂肪酸、饱和和不饱和游离脂肪酸的混合物、和脂肪酸酯及其衍生物。这些疏水组分的例子单独或组合地包括但不限于丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亚油酸三甘油酯，例如具有C8-12脂肪酸链的合成中链甘油三酸酯或类型已知并可以Miglyol 810、812、818、829和840商购获得的其它衍生(合成)甘油三酸酯、以及亚油酸、亚油酸乙酯、鱼油如游离脂肪酸、其酯化及其酯交换产物，例如类型已知且可以EPAX6000FA、EPAX4510TG商购获得的。其它例子包括植物油和C12-18脂肪酸单、二和三甘油酯，它们是通过单独混合植物油(例如大豆油、杏仁油、向日葵油、橄榄油或玉米油)和甘油制备的或者为它们的酯交换产物。
其它的非水介质包括药用可接受的非水介质或溶剂，生物物质在其中或者能够溶解或者不能溶解或溶解性差。这些溶剂可以选自以下类型：有机化学物质例如但不限于，一元醇，如烷醇；二元醇如二醇；多羟基化合物如甘油；芳族酯类，例如苯甲酸苯甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、没食子酸丙酯；非芳族酯类如甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯、柠檬酸三乙酯；水溶性有机溶剂如丙烯碳酸酯和甘油糠醛、异山梨醇二甲酯、dimethyl isoidide和异甘露醇二甲酯。
表面改性剂或其组合选自适用于释放生物活性物质的已知的有机或无机赋形剂例如药用赋形剂。这些赋形剂包括各种药用聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和离子表面活性剂。一些合适的表面改性剂的例子是：
(a)天然或合成亲油试剂，例如磷脂、胆固醇和胆甾醇脂肪酸酯及其表面活性衍生物；
(b)非离子表面活性剂如聚氧乙烯脂肪醇酯、山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(吐温)、山梨醇酯、甘油酯如Myrj和甘油三乙酸酯(三醋精)、聚乙二醇、鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇、硬脂醇、泊洛沙姆、有乙二胺连接的聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremophor)、维生素E或其衍生物，例如D-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、PEG甘油脂肪酸酯如PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯(商业上称之为Labrasol)、PEG-4甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32甘油月桂酸酯(Gelucire 44/14)，)、PEG-6甘油单油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6甘油亚油酸酯(Labrafil M 2125 CS)、丙二醇单-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；还有二乙二醇单***，商业上称之为transcutol、山梨醇脂肪酸酯类，例如类型已知且以商品名司盘(Span)商购获得的(例如司盘20)；单甘油酯类和乙酰化单甘油酯类，例如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯和单-和二-乙酰化单甘油酯类、一醋精、二醋精；卡波姆，例如类型已知且可以商品名Carbopol商购获得的；
(c)阴离子表面活性剂如胆汁盐、月桂酸钾、硬脂酸三羟乙基胺、月桂基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、藻酸钠、磺基琥珀酸二辛基钠、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙；
(d)阳离子表面活性剂如季铵化合物、氯化苄烷鎓、溴化十六烷基三甲铵、和氯化月桂基二甲基苯甲铵；
(e)取代纤维素衍生物如甲基纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素、羧甲基纤维素钠；
(f)聚乙二醇(PEG)；例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 3400；例如类型已知且可以商品名Carbowax、Lutrol E和Hodag PEG获得的；
(g)胶体粘土如膨润土和硅酸镁铝；
(h)天然蛋白质如酪蛋白、明胶；
(i)黄耆胶、蜡类、肠类树脂、石蜡、***胶。
非水疏水介质选自甘油三酸酯、得自植物或动物源的油例如植物油或鱼油、游离脂肪酸如油酸或亚油酸或其它聚不饱和脂肪酸、脂肪酸酯、和在常温常压下保持为液体状态的其它药用适合的疏水化合物例如氢氟碳化合物如潘氟隆。
任选也可以加入少量的低分子量亲水物质，例如一元醇或多元醇，例如乙醇或二醇类或甘油。
这些表面改性剂和亲油或疏水介质的详细说明可以在Remington′sPharmaceutical Sciences，18th Edition，1990，Mack Publishing Co.，PA和Theory and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman等人，1986中找到。
在具有一种以上表面活性剂的本发明的组合物中，主要表面活性剂，即以最大量存在的，称之为表面活性剂，其它表面活性剂称之为辅助活性剂。当以相等量存在时，如果使用w/w比时该表面活性剂以较高摩尔量定义，或者如果使用摩尔比时以较高重量定义。
所用表面活性剂和辅助表面活性剂的种类和数量是以这些组分的相对溶解性和/或极性为基础的。因此相对各种单个的生物活性剂使配制组合物最佳化。涉及本发明的表面改性剂的一些功能是：
·抑制奥斯特瓦尔德熟化过程并因此保持了其粒径，贮藏稳定性增加，沉淀最少，和降低了冷冻干燥和生产这些组合物的其它单元处理过程中的粒子生长；
·牢固地粘附或涂布于粒子表面上，因此改进了粒子与非水载体体系和含水环境(当发生自分散时)之间的界面；
·增加了粒子与非水载体体系和含水环境(当发生自分散时)之间的界面相容性；和
·便于组合物自乳化或自分散。
方法
生物活性物质粒子在不溶性或溶解性差的非水载体体系中的分散体是使用以下四种方法之一形成的。这些方法图示概括于图2-5。
方法I：分散于非水载体体系中的微粒化表面稳定的水不溶性生物物质
第一种方法(图2)利用粒径降低单元处理形成同样不溶于非水载体体系的水不溶性物质的表面改性亚微米或微米级粒子的水悬液。在该过程中制备水不溶性生物活性物质和表面活性剂体系的含水介质预混物，然后经过一种粒径降低单元处理。获得体积重均粒径为0.01-10微米的表面改性小粒悬液。将该悬液经过干燥单元处理如喷雾干燥或冷冻干燥获得干粉粒子，然后在有或者没有高剪切力下与非水载体体系如油性介质混合或均质，并任选与表面活性剂体系的其它组分一起。然后将如此获得的自分散非水载体的粒子分散体最终包装。
方法II：分散于非水载体中的逆溶剂沉淀的表面稳定的水不溶性生物物质
在第二种方法(图3)中，将水不溶性生物活性物质溶于适当有机溶剂中。将表面活性剂体系的表面改性剂在该溶液中或者在生物活性物质用的逆溶剂(它可以是含水介质)中混合。将逆溶剂介质和具有生物活性物质的有机溶液混合从而使生物活性物质逆溶剂沉淀。如果需要的话，该分散体还经过粒径降低单元处理(下面所述)。获得体积重均粒径为0.01-10微米的表面改性小粒子悬液。该悬液经过溶剂和逆溶剂除去单元处理如喷雾干燥或冷冻干燥获得表面改性微粒组合物干粉，然后在有或没有高剪切力下将其于非水载体体系如油性介质混合，并任选与表面活性剂体系的其它组分一起。然后可以将如此获得的微粒悬液的非水分散体最后包装。
方法III：非水自乳化载体体系中表面稳定的水不溶性生物物质的分散体
在第三种方法(图4)中对水不溶性生物活性物质和载体体系的预混物进行粒径降低单元处理(参见下面)从而直接生产在载体体系中不溶解或者溶解性差的活性物质的悬液。然后可以将如此获得的自分散非水载体体系中的这些粒子的非水分散体最终包装。
在这种情况下，组合物经过选择以便加入含水介质时这些组合物自分散。自分散体小滴含有悬浮于分散体的油性小滴中的表面稳定过的水不溶性生物物质的粒子。
方法IV：非水自乳化介质中溶液表面稳定过的水不溶性生物物质的分散体
第四种方法(图5)在于制备可溶于载体体系的物质的组合物以便加入含水介质时这些组合物自分散成表面稳定过的水不溶性生物物质的亚微米和微米级粒子。然后可以将如此获得的生物活性物质的非水混合物最终包装。
在这种情况下，组合物经过选择以便加入含水介质时这些组合物自分散。自分散体小滴可以含有悬浮于分散体的油性小滴中的水不溶性生物物质的粒子。或者，该自分散处理可以提供活性物质的粒子悬液，其中载体体系的组分粘附到小活性物质粒子上以便于自动形成所述分散的表面改性粒子。
粒径降低单元处理：
必需在不显著地降解药物的温度下降低粒子粒径。经常优选处理温度低于约30-40℃。如果需要的话，用常规冷却设备将处理设备和处理液流冷却。该方法在室温条件下方便地进行。当在含水介质中进行粒径降低时，pH是非常重要的控制参数。将其控制在活性和非活性组分不经过pH-诱导降解的范围内。对氧化敏感的化合物类似地采用适当的氮掩蔽步骤。
高能微粒化：生物活性物质与其它适当的组分一起经过本领域已知的高压均质或微流体化提供的高能处理。在这些处理中，高能导致引起粒径降低的剪切、碰撞、空化和其它力。
介质研磨
药物的粒径降低可以通过分散磨来实现。合适的分散磨包括球磨机、立式球磨、震动磨和介质磨如砂磨机和珠磨机。粒径降低步骤的研磨介质可以选自硬介质，优选平均粒径低于约3mm，更优选低于约1mm形状的球形或微粒。对研磨介质物料的选择认为不是关键的。我们已发现氧化锆，例如用氧化镁稳定的氧化锆、硅酸锆、不锈钢、氧化钛、氧化铝、用铱稳定的氧化锆和玻璃研磨介质提供具有最小水平污染的粒子，认为它们用于制备药用组合物是可以接受的。
快速膨胀超临界溶液
将生物活性物质溶于例如二氧化碳的超临界气体中，该气体也可以含有表面改性剂，然后在有或者没有表面改性剂的情况下将该溶液膨胀成含水悬液。该单元处理的主要特征是在药物从液化气的溶液中非常快的沉淀步骤中快速达到溶解的药物与表面改性剂紧密接触。尽管非常快的沉淀是溶质从超临界液体中沉淀的特征，但是与表面改性剂的快速紧密接触是通过具有溶于含溶解药物的液化气中的表面改性剂获得的。表面改性剂和新形成的粒子之间的快速紧密接触基本上抑制了新形成的粒子的晶体生长。
尽管至少一种(第一)表面改性剂应与待降低粒径的水不溶性物质一起溶于液化气中，但是化学性质相同或不同的附加(第二)表面改性剂液可以包含在含水介质中。而且，在沉淀过程中或之后液体流可以经过高压均质机施加的附加高剪切力、空化或湍流，从而便于粒子表面和表面改性剂紧密接触。因此，在所有表面改性剂分散于含水介质且液化气仅含有水不溶性物质的情况下，可以利用高压均质机施加的附加高剪切力、空化或湍流以便于粒子表面与表面改性剂紧密接触。
逆溶剂沉淀
将生物活性物质和其它组分于挥发性溶剂中的溶液与不能溶解制剂组分的逆溶剂混合，因此获得与其它组分一起沉淀的活性物质。通过适当控制条件如浓度、溶液和逆溶剂的混合速度、温度和压力获得沉淀物合适的粒径分布。溶剂或逆溶剂可以选自合适的有机溶剂以及超临界液体，例如液化气或超临界液体如超临界二氧化碳。
液体或溶剂或逆溶剂介质除去：
通过干燥过程除去含有微粒化粒子的过量液体分散介质，例如水或有机溶剂。在溶剂或逆溶剂介质为超临界加压液体时，通过降压除去。降低超临界加压液体溶液的压力还导致微粒形成。
实施例
实施例I：生物活性物质，特别是药物在亲油和亲水溶剂中的溶解度。发现例如药物伊曲康唑在药用可接受的亲油载体中的溶解性非常差。为了制备水包油型乳剂制剂要求伊曲康唑在油中的溶解度至少为25mg/mL。对下表中所述的溶剂进行评价。溶解度，通过溶解的药物在水和几种非水载体中的高效液相色谱(HPLC)试验测定，得到单位为mg/mL的下表。该药物在水或有机溶剂中的低的溶解度使其适合在非水载体体系中配制稳定的表面改性微粒分散体。
通过HPLC测定的伊曲康唑在一些溶剂中的溶解度(mg/mL)
      水                           0.01
      油酸癸酯                     0.02
      油酸乙酯                     0.04
      豆蔻酸乙酯                   0.06
      豆蔻酸异丙酯                 0.08
      癸酸乙酯                     0.10
      Miglyol-840                  0.20
      大豆油                       0.25
      Miglyol 810                  0.34
      甘油三癸酸酯                 0.37
      乙醇                         0.54
      玉米油PEG-6酯                1.24
      月桂酸丙二酯                 1.26
      辛酸乙酯                     1.57
      Miglyol 818                  1.59
      杏仁油                       2.65
      亚油酸                       2.73
      PEG-200                      3.05
      PEG-300                      3.26
      PEG-400                               3.33
      柠檬酸三乙酯                          4.12
      Miglyol 812                           5.14
      甘油三乙酸酯                          7.55
      甘油a，a′-二乙酸酯                   9.11
      1，2丙二醇                            12.5
      甘油亚乙酸酯                          13.7
      Plurol oleique CC 497                 16.0
实施例II：一些药物的溶解和沉淀行为。作为例子，将20mg硝苯地平或乌散二醇加入到1mL中链甘油三酸酯、Miglyol 810、或三醋精、或苯甲酸苯甲酯中。观察到几乎所有加入的硝苯地平未溶解。类似地乌索二醇不溶于Miglyol 810或三醋精中。这样可以通过进一步的粒径降低制备硝苯地平和乌索二醇在这些非水介质中的微粒悬液组合物。
然而，发现乌索二醇溶于苯甲酸苯甲酯中。将一部分乌索二醇的苯甲酸苯甲酯溶液转移到水中并摇荡。获得含有油性小滴的混合物。没有观察到沉淀发生。在偏振光条件下通过光学显微镜测定该混合物，出人意料地观察到规则结晶形状的粒子并且粒径小于10微米。这种观察使其利用合适的溶剂体系和表面活性剂可以进一步制备乌索二醇组合物，以便通过将这些组合物加入到含水介质中自动产生微米级粒子。
实施例III：将油酸乙酯中含有伊曲康唑和蛋磷脂的混合物在AvestinEmulsiflex C5均质机中经过高压均质。使用高达20,000psi的均质压力。通过用配备有冷却剂流体夹套的热交换器冷却来将该处理液温度保持在40℃以下。生产体积平均粒径为约0.6微米的细粒悬液。
实施例IV：制备含有如下物质的许多组合物：环孢菌素、ω-3脂肪酸、其乙酯或甘油三酸酯、表面活性剂如维生素E-TPGS、吐温-20、吐温-80、Labrasol、Pluronic F68、Pluronic L44、辅助表面活性剂如乙醇、丙二醇或溶于乙醇或丙二醇的氢氧化钠。将这些组合物高度浓缩并能够包封于适当胶囊中。通过加入到含水均质中这些组合物中许多产生含有表面改性的微米或亚微米级固体微粒悬液的不透明乳白色悬液。因此还可以将这些组合物开发成可消化的剂量形式，通过在体外环境中将其与含水介质混合经过表面改性的微米或亚微米级微粒悬液便于有效地释放药物。
在表I、II和III中显示了加入含水介质时自分散成亚微米级固体微粒悬液的环孢菌素和伊曲康唑组合物的例子。将所需量(以mg计)的组分称重于20-mL澄清玻璃小瓶中并混合直到观察到完全溶解。加入20mL水或模拟胃液(SGF)或与水混合的SGF并用手将混合物倒置几次轻轻混合。形成乳白色微粒悬液并证实组合物的自分散性能。
表I：自分散成表面改性的微米或亚微米级粒子悬液的环孢菌素组合物的例子。显示了所用组分的毫克数。
制剂编号→     1.1     1.2     1.3     1.4
组成↓
油相
环孢菌素     50     50     50     50
EPAX4510TG     150     150     150     150
表面活性剂
Vit-E-TPGS     45     37     30     22
吐温-80     405     338     270     203
辅助表面活性剂
乙醇     150     150     150     150
表II：自分散成表面改性的微米或亚微米级微粒悬液的环孢菌素组合物的更多例子。显示了所用组分的毫克数。
制剂编号→  2.1  2.2  2.3  2.4  2.5  2.6  2.7  2.8  2.9  2.10  2.11  2.12  2.13  2.14  2.15  2.16  2.17  2.18  2.19  2.20  2.21  2.22
组成↓
油相
环孢菌素  50  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25
EPAX6000FA  100  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50  50
EPAX4510TG  50  25  25  25  25  25  25  25  25  50  50  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25
表面活性剂
吐温-20  45  125
吐温-40  150  75  100  100  100  113  45  120  100  113  180
吐温-60  113  180  30  125
吐温-85  25
吐温-80  113  175  125
Labrafac  225
PEG-400  50
Myvacet 9-45  75
Cremophor-EL  100
Pluronic L-44  25  55
Labrafil  50  60
Labrasol  100  165  150  200  170  50  125  100  100  100
辅助表面活性剂
乙醇NaOH 67mg/ml  50  75  38  50  50  75  75  75  50  75  75  75  50  50  75  75  75  75  75  75  75
乙醇  50
表II(继续)：自分散成表面改性的微米或亚微米级微粒悬液的环孢菌素组合物的更多例子。显示了所用组分的毫克数。
制剂编号→  2.23  2.24  2.25  2.26  2.27  2.28  2.29  2.30  2.31  2.32  2.33  2.34  2.35  2.36  2.37  2.38  2.39  2.40  2.41  2.42  2.43  2.44
组成↓
油相
环孢菌素  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  25  50  50  50  50  50  50
EPAX6000FA  50  25  25  25  25  25  25  38  38  38  38  38  38  38  38  38  75  75  75  75  75  75
EPAX4510TG  25  50  50  50  50  50  50  38  38  38  38  38  38  38  38  38  75  75  75  75  75  75
表面活性剂
吐温-20  225  125
吐温-40  169  150  150  150  113  45  120  100  300
吐温-60  150  113  180  30  125
吐温-80  56  125
Gellucire 44/14  225  113  240  120  250  125
Cremophor-EL  75
Cremophor-RH60  75
Pluronic L-44  55  30  150  55
Labrafil  75
Labrasol  170  45  100  100  100  170  225  113  240  120  250  125
辅助表面活性剂
乙醇NaOH 35mg/ml  75  75  75  75  75  75
乙醇NaOH 67mg/ml  75  75
乙醇NaOH 50mg/ml  75  75  50  50  75  75  75  150  75  150  75  120  60  100  50
表III：自分散成表面改性的微米或亚微米级微粒悬液的非诺贝特组合物的例子。显示了所用组分的毫克数。
  制剂编号   Miglyol810   亚油酸   非诺贝特   吐温80   维生素E-TPGS   乙醇   丙二醇
  3.1   260.0   130.0   100.0   450.0   125.0   124.0
  3.2   260.0   130.0   100.0   375.0   76.0   125.0   124.0
  3.3   260.0   130.0   100.0   436.0   88.0   133.0   48.0
  3.4   260.0   130.0   100.0   400.0   74.0   188.0   65.0
  3.5   260.0   130.0   100.0   436.0   88.0   89.0   89.0
  3.6   260.0   130.0   100.0   400.0   75.0   125.0
本发明的组合物可以包括其它组分，例如，稀释剂或填充剂、抗氧化剂、防腐剂和pH缓冲剂。上面的实施例是本发明组合物的描述性实施例，并不是限制性实施例。尽管本发明是根据其优选实施方式进行描述的，但是可以在本发明的精神和范围内进行改变和改进。

Claims (33)

1.一种组合物，含有体积重均粒径为0.01-10微米的水不溶性生物活性物质的稳定固体粒子，所述粒子分散于含有以下物质的非水载体体系中：
一种非水疏水液体，所述生物活性物质在其中不溶解或者溶解性差；和
一种表面活性剂体系，由至少一种表面活性剂组成，所述表面活性剂溶于非水疏水液体，其中至少一部分表面活性剂体系吸附于所述粒子的表面上并且至少一种这样的表面活性剂是磷脂；和
不超过所述组合物总重量10％的一种或多种亲水物质，所述亲水物质赋予了所述组合物自分散的性能；
其中所述组合物在加入到流体含水介质中时，所述组合物在所述流体含水介质中自分散形成悬液，该悬液含有非水疏水液体小滴，该非水疏水液体含有表面稳定的水不溶性生物活性物质粒子，所述水不溶性生物活性物质的粒子悬浮于分散体的油性小滴中且移入所述流体含水介质中，所述粒子的粒径为0.01-10微米并在其表面上附着有至少一部分所述表面活性剂体系。
2.如权利要求1的组合物，其中所述非水疏水液体的至少一种组分选自：得自动物源的油；植物油；鱼油；鱼油游离脂肪酸；油酸；亚油酸；聚不饱和脂肪酸；辛酸/癸酸三甘油酯；辛酸/癸酸/亚油酸三甘油酯；具有C8-12脂肪酸链的合成中链甘油三酸酯；丙二醇二辛酸酯/癸酸酯；亚油酸乙酯；胆甾醇脂肪酸酯；C12-18脂肪酸单甘油酯、C12-18脂肪酸二甘油酯和C12-18脂肪酸三甘油酯，它们是通过大豆油、杏仁油、向日葵油、橄榄油和玉米油与甘油制备的；药用可接受的一元醇；药用可接受的烷醇；药用可接受的二元醇；药用可接受的多羟基化合物；药用可接受的芳族酯类；苯甲酸苯甲酯；邻苯二甲酸二乙酯；没食子酸丙酯；甘油三乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油一乙酸酯；柠檬酸三乙酯；药用适合的疏水有机溶剂；环境温度和压力下液态氢氟碳化合物；和潘氟隆。
3.如权利要求1的组合物，其中另一种表面活性剂组分选自：天然或合成两亲试剂。
4.如权利要求3的组合物，其中所述两亲试剂选自：磷脂；非离子表面活性剂；聚氧乙烯脂肪醇酯；山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；甘油三乙酸酯；聚乙二醇；鲸蜡醇；鲸蜡基硬脂醇；硬脂醇；泊洛沙姆；有乙二胺连接的聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；维生素E；D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯；维生素E TPGS；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇-8甘油辛酸酯/癸酸酯；聚乙二醇-4甘油辛酸酯/癸酸酯；聚乙二醇-32甘油月桂酸酯；聚乙二醇-6甘油单油酸酯；聚乙二醇-6甘油亚油酸酯；丙二醇单脂肪酸酯；丙二醇二脂肪酸酯；丙二醇月桂酸酯；丙二醇辛酸酯/癸酸酯；二乙二醇单***；山梨醇脂肪酸酯类；单甘油酯类；乙酰化单甘油酯类；甘油单油酸酯；甘油单硬脂酸酯；单乙酰化单甘油酯；二乙酰化单甘油酯类；一醋精；二醋精；阴离子表面活性剂；脂肪酸盐；胆汁盐；月桂酸钾；硬脂酸三羟乙基胺；月桂基硫酸钠；烷基聚氧乙烯硫酸盐；藻酸钠；磺基琥珀酸二辛基钠；羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钙；阳离子表面活性剂；药用可接受的季铵化合物；氯化苄烷鎓；溴化十六烷基三甲铵；和氯化月桂基二甲基苯甲铵；聚乙二醇1000；聚乙二醇1500；聚乙二醇3400。
5.如权利要求1或4的组合物，其中所述磷脂选自：饱和磷脂、不饱和磷脂、合成磷脂、天然磷脂、及其组合。
6.如权利要求1的组合物，其中至少一种亲水物质组分选自：低分子量一元醇和低分子量多元醇。
7.如权利要求6的组合物，其中所述醇选自：乙醇；乙二醇；甘油；及其混合物。
8.如权利要求1的组合物，其剂型用于经口、肠胃外、经皮肤、吸入、或眼睛给予所述生物活性物质。
9.如权利要求1的组合物，其中所述生物活性物质选自：抗高血压药；抗胆碱能药；用于治疗胃肠紊乱的药物；激素；抗肿瘤剂；NSAID；抗真菌剂；抗病毒剂；胆固醇控制剂；用于治疗糖尿病的蛋白质。
10.如权利要求1的组合物，其中所述生物活性物质选自：硝苯地平；乌索二醇；布***；紫杉醇；喜树碱；紫杉醇衍生物；喜树碱衍生物；吡罗昔康；伊曲康唑；阿昔洛韦；阿昔洛韦衍生物；非诺贝特；环孢菌素；和胰岛素。
11.如权利要求1的组合物，其为持续或控制地释放生物活性物质而制备。
12.如权利要求1的组合物，其中所述流体含水介质选自：水；缓冲水；磷酸盐缓冲盐水；含有盐的水；含有溶解保护用的可溶试剂的水；含有低温保护用的可溶试剂的水；含有多元醇的水，及其混合物。
13.如权利要求12的组合物，其中所述缓冲水选自：磷酸盐缓冲水；柠檬酸盐缓冲水；乙酸盐缓冲水；药用可接受的pH控制剂缓冲的水。
14.如权利要求12的组合物，其中所述盐选自氯化钠和其它药用可接受的盐。
15.如权利要求12的组合物，其中所述可溶试剂选自：葡萄糖；甘露糖醇；海藻糖；蔗糖和山梨醇。
16.如权利要求1的组合物，其中所述流体含水介质选自：生物流体；血液；血浆；唾液；尿；含蛋白质的溶液；蛋白质水悬液；淋巴液；***；***液；泪液；鼻液；滑液；脑液；脑脊液；羊水；胰液；肺液；腹水；来自囊肿的液体；胃液；肠液；从患者中除去的液体；稀生物液；浓生物液；和来自一个或多个患者的生物液混合物。
17.如权利要求1的组合物，其中所述流体含水介质含有一种或多种表面活性剂。
18.如权利要求1的组合物，包含在选自以下的胶囊中：硬明胶胶囊或软明胶胶囊和淀粉胶囊，所述胶囊溶解于流体含水介质且所述胶囊含有用于控制从所述流体含水介质中的所述胶囊释放所述生物活性物质的药用可接受的涂层。
19.如权利要求1的组合物，包含在片剂中，所述片剂含有用于控制释放所述生物活性物质的药用可接受的涂层。
20.一种制备生物活性物质剂型的方法，包括将含有体积重均粒径为0.01-10微米的所述水不溶性生物活性物质的稳定固体粒子的组合物加入到流体含水介质中，所述粒子分散于含有以下物质的非水载体体系中：
一种非水疏水液体，所述生物活性物质在其中不溶解或者溶解性差；和
一种表面活性剂体系，由至少一种表面活性剂组成，所述表面活性剂溶于非水疏水液体，其中至少一部分表面活性剂体系吸附于所述粒子的表面上，并且至少一种这样的表面活性剂是磷脂；和
不超过所述组合物总重量10％的一种或多种亲水物质，所述亲水物质赋予了所述组合物自分散的性能；
其中所述组合物在加入到流体含水介质中时，所述组合物在所述流体含水介质中自分散形成悬浮液，该悬浮液含有非水疏水液体小滴，该非水疏水液体含有表面稳定的水不溶性生物活性物质粒子，所述水不溶性生物活性物质的粒子悬浮于分散体的油性小滴中且移入所述流体含水介质中，所述粒子的粒径为0.01-10微米并在其表面上附着有至少一部分所述表面活性剂体系。
21.如权利要求20的方法，其中所述非水疏水液体的至少一种组分选自：得自动物源的油；植物油；鱼油；鱼油游离脂肪酸；油酸；亚油酸；聚不饱和脂肪酸；辛酸/癸酸三甘油酯；辛酸/癸酸/亚油酸三甘油酯；具有C8-12脂肪酸链的合成中链甘油三酸酯；丙二醇二辛酸酯/癸酸酯；亚油酸乙酯；胆甾醇脂肪酸酯；C12-18脂肪酸单甘油酯、C12-18脂肪酸二甘油酯和C12-18脂肪酸三甘油酯，它们是通过大豆油、杏仁油、向日葵油、橄榄油和玉米油与甘油制备的；药用可接受的一元醇；药用可接受的烷醇；药用可接受的二元醇；药用可接受的多羟基化合物；药用可接受的芳族酯类；苯甲酸苯甲酯；邻苯二甲酸二乙酯；没食子酸丙酯；甘油三乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油一乙酸酯；柠檬酸三乙酯；药用适合的疏水有机溶剂；环境温度和压力下液态氢氟碳化合物；和潘氟隆。
22.如权利要求20的方法，其中另一种表面活性剂组分选自：天然或合成两亲试剂。
23.如权利要求22的方法，其中所述两亲试剂选自：磷脂；非离子表面活性剂；聚氧乙烯脂肪醇酯；山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；甘油三乙酸酯；聚乙二醇；鲸蜡醇；鲸蜡基硬脂醇；硬脂醇；泊洛沙姆；有乙二胺连接的聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；维生素E；D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯；维生素E TPGS；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇-8甘油辛酸酯/癸酸酯；聚乙二醇-4甘油辛酸酯/癸酸酯；聚乙二醇-32甘油月桂酸酯；聚乙二醇-6甘油单油酸酯；聚乙二醇-6甘油亚油酸酯；丙二醇单脂肪酸酯；丙二醇二脂肪酸酯；丙二醇月桂酸酯；丙二醇辛酸酯/癸酸酯；二乙二醇单***；山梨醇脂肪酸酯类；单甘油酯类；乙酰化单甘油酯类；甘油单油酸酯；甘油单硬脂酸酯；单乙酰化单甘油酯；二乙酰化单甘油酯类；一醋精；二醋精；阴离子表面活性剂；脂肪酸盐；胆汁盐；月桂酸钾；硬脂酸三羟乙基胺；月桂基硫酸钠；烷基聚氧乙烯硫酸盐；藻酸钠；磺基琥珀酸二辛基钠；羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钙；阳离子表面活性剂；药用可接受的季铵化合物；氯化苄烷鎓；溴化十六烷基三甲铵；和氯化月桂基二甲基苯甲铵；聚乙二醇1000；聚乙二醇1500；聚乙二醇3400。
24.如权利要求20或22的方法，其中所述磷脂选自：饱和磷脂、不饱和磷脂、合成磷脂、天然磷脂、及其组合。
25.如权利要求20的方法，其中至少一种亲水物质组分选自：低分子量一元醇和低分子量多元醇。
26.如权利要求25的方法，其中所述醇选自：乙醇；乙二醇；甘油；及其混合物。
27.如权利要求20的方法，其中所述生物活性物质选自：抗高血压药；抗胆碱能药；用于治疗胃肠紊乱的药物；激素；抗肿瘤剂；NSAID；抗真菌剂；抗病毒剂；胆固醇控制剂；用于治疗糖尿病的蛋白质。
28.如权利要求20的方法，其中所述生物活性物质选自：硝苯地平；乌索二醇；布***；紫杉醇；喜树碱；紫杉醇衍生物；喜树碱衍生物；吡罗昔康；伊曲康唑；阿昔洛韦；阿昔洛韦衍生物；非诺贝特；环孢菌素；和胰岛素。
29.如权利要求20的方法，其中所述流体含水介质选自：水；缓冲水；磷酸盐缓冲盐水；含有盐的水；含有溶解保护用的可溶试剂的水；含有低温保护用的可溶试剂的水；含有多元醇的水，及其混合物。
30.如权利要求29的方法，其中所述缓冲水选自：磷酸盐缓冲水；柠檬酸盐缓冲水；乙酸盐缓冲水；用药用可接受的pH控制剂缓冲的水。
31.如权利要求29的方法，其中所述盐选自氯化钠和其它药用可接受的盐。
32.如权利要求29的方法，其中所述可溶试剂选自葡萄糖；甘露糖醇；海藻糖；蔗糖；山梨醇。
33.如权利要求20的方法，其中所述流体含水介质选自：生物流体；血液；血浆；唾液；尿；含蛋白质的溶液；蛋白质水悬液；淋巴液；***；***液；泪液；鼻液；滑液；脑液；脑脊液；羊水；胰液；肺液；腹水；来自囊肿的液体；胃液；肠液；从患者中除去的液体；稀生物液；浓生物液；和来自一个或多个患者的生物液混合物。
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