JP5658565B2 - ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤との組合せ、および使用方法 - Google Patents
ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤との組合せ、および使用方法 Download PDFInfo
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Description
米国特許法施行規則第1.53条(b)に基づき出願したこの非仮出願は、参照により全体が組み込まれている2007年9月12日に出願された米国特許仮出願第60/971,773号の利益を米国特許法第119条(e)に基づき主張するものである。
「含む(comprise)」、「含めた(comprising)」、「含む(include)」、「含めた(including)」および「含む(includes)」という語は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、表示された特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定することを意図するが、1つまたは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはその群の存在または添加を除外しない。
本発明には、構造
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR14R15)mNR10R11、−C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、−(CR14R15)nNR12S(O)2R10、−(CR14R15)mOR10、−(CR14R15)nS(O)2R10、−(CR14R15)nS(O)2NR10R11、−C(OR10)R11R14、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−C(=Y)NR12OR10、−C(=O)NR12S(O)2R10、−C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、−NO2、−NR12C(=Y)R11、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−NR12SO2NR10R11、−SR10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−(CR14R15)t−NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR10、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから選択され、
R3は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3〜C20ヘテロシクリル、および縮合二環式C1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR10R11、−OR10、−C(O)R10、−NR10C(O)R11、−N(C(O)R11)2、−NR10C(O)NR10R11、−NR12S(O)2R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR10R11、C1〜C12アルキルおよび(C1〜C12アルキル)−OR10から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R10、R11およびR12は、独立に、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、またはC1〜C20ヘテロアリールであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリールおよびC1〜C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC2〜C20複素環を形成し、
R14およびR15は、H、C1〜C12アルキル、または−(CH2)n−アリールから独立に選択され、
あるいはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C3〜C12炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、−NO2、オキソ、R10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)nNR10R11、−(CR14R15)nOR10、−NR10R11、−NR12C(=Y)R10、−NR12C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR12であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である。
式IおよびIIの化合物は、WO2006/046031を含めた化学の技術分野において周知のものと類似した方法を含む合成経路によって合成し得る。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee、WI)などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者には周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F.FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1〜19巻、Wiley、N.Y.(1967〜1999編)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl.ed.Springer−Verlag、Berlin、追補を含む(Beilsteinオンラインデータベースによっても入手可能である)に一般に記載されている方法によって調製される。
スキーム1は、各々2−カルボキシエステル,3−アミノチオフェン、および2−アミノ,3−カルボキシエステルチオフェン試薬51および52(Halは、Cl、Br、またはIであり、R1、R2、およびR10は、式IおよびIIの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである)からのチエノピリミジン中間体55および56の調製のための一般法を示す。
スキーム2は、有機溶媒中で塩基条件下にてビス−ハロチエノピリミジン中間体57および58から4−ハライドをモルホリンで選択的に置き換え、2−ハロ,4−モルホリノチエノピリミジン化合物59および60(Halは、Cl、Br、またはIであり、R1およびR2は、式IおよびIIの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである)を各々調製するための一般法を示す。
スキーム3は、2−ハロ,4−モルホリノ,6−水素チエノピリミジン化合物61および62(R1はHである)の6位を誘導体化するための一般法を示す。61または62をリチオ化試薬で処理し、6位プロトンを除去し、それに続きアシル化試薬R10C(O)Z(Zは、ハロゲン化物、NHSエステル、カルボキシレート、またはジアルキルアミノなどの脱離基である)を加えることにより、2−ハロ,4−モルホリノ,6−アシルチエノピリミジン化合物63および64(Halは、Cl、Br、またはIであり、R2およびR10は、式IおよびIIの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである)が生じる。6−ホルミル化合物(R10=H)を調製するためのR10C(O)Zの一例は、N,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)である。
スキーム4は、2−ハロピリミジン中間体(65および66)と単環式ヘテロアリール、縮合二環式ヘテロシクリルまたは縮合二環式ヘテロアリールボロン酸(R15=H)またはエステル(R15=アルキル)試薬67とを鈴木型カップリングさせて、式IおよびIIの2−置換(Hy),4−モルホリノチエノピリミジン化合物(68および69)(HalはCl、Br、またはIであり、R1およびR2は、式IおよびIIの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである)を調製するための一般法を示す。鈴木反応の概説については、Miyauraら(1995)Chem.Rev.95:2457〜2483;Suzuki,A.(1999)J.Organomet.Chem.576:147〜168;Suzuki,A.Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions、Diederich,F.、Stang,P.J.、編、VCH、Weinheim、DE(1998)、49〜97ページを参照されたい。パラジウム触媒は、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)−DCM、Pd2(dba)3/Pt−Bu)3などの鈴木型クロスカップリングのために典型的に使用される任意のものでよい(Owensら(2003)Bioorganic & Med.Chem.Letters13:4143〜4145;Molanderら(2002)Organic Letters4(11):1867〜1870;US6448433)。
スキーム5は、化合物72および73のアルキニル化誘導体を調製するために使用することができる、アルキン71の合成のための一般法を示す。プロパルギルアミン71は、適切な塩基(Cs2CO3または同様のもの)の存在下で、臭化プロパルギル70と式R10R11NHのアミン(R10およびR11は、H、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する)との反応によって調製し得る。アルキニルアミンおよび関連する合成の概説については、Booker−Milburn,K.I.、Comprehensive Organic Functional Group Transformations(1995)、2:1039〜1074;およびViehe,H.G.、(1967)Angew.Chem.、Int.Ed.Eng.、6(9):767〜778を参照されたい。アルキン71は、続いて中間体72(X2=ブロモまたはヨード)または73(薗頭カップリングによる)と反応し、化合物74および75(R2およびR3は、式IおよびIIの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである)を各々提供し得る。
スキーム6は、化合物72および73のアルキニル化誘導体を調製するために使用することができる、アルキン77の合成のための一般法を示す。Gem−ジアルキルプロパルギルアミン77は、Zaragozaら(2004)J.Med.Chem.、47:2833によって記載されている方法を使用して調製し得る。スキーム6によると、gem−ジアルキルクロリド76(R14およびR15は、独立に、メチル、エチルまたは他のアルキル基である)は、CuClおよび適切な塩基(例えば、TEAまたは同様のもの)の存在下で、式R10R11NHのアミン(式中、R10およびR11は、H、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する)と反応して、アルキン77を提供することができる。アルキン77は、中間体72または73(薗頭カップリングによる)と反応して、各々化合物78および79(R2およびR3は、式IおよびIIの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである)を提供することができる。
スキーム7は、化合物72および73のアルキニル化誘導体の調製に使用することができるアルキン81の合成のための一般スキームを示す。ブタ−3−イン−1−アミン81(式中、R14およびR15は、独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、またはR14およびR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する)は、Olomucki M.ら(1960)Ann.Chim.5:845によって記載されたプロトコルを使用して、アルキン80(LG=トシレートまたは他の脱離基)と式R10R11NHのアミン(式中、R10およびR11は、H、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する)との反応から調製することができる。アルキン81は、スキーム5および6について示した記載に従ってそれに続いて中間体72または73(薗頭カップリングによる)と反応し、化合物82および83(R2およびR3は、式IおよびIIの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである)を各々提供することができる。
本発明の化合物の調製方法において、反応生成物を互いにおよび/または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当技術分野で一般の技術によって所望の程度の均質性まで分離および/または精製(以下、分離)する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相クロマトグラフィー;サイズ排除クロマトグラフィー;イオン交換クロマトグラフィー;高、中および低圧力液体クロマトグラフィー法および装置;小規模分析クロマトグラフィー;疑似移動床(SMB)クロマトグラフィーおよび分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めて任意の数の方法を伴うことができる。
特定の化学療法剤は、式IまたはIIの化合物と組み合わせて、細胞増殖をインビトロおよびインビボで阻害することにおいて驚くべき予想外の特性を示した。このような化学療法剤には、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、およびラパマイシンが挙げられる。
特定の式IおよびIIの化合物は、PI3キナーゼアイソフォームに特異的結合し、腫瘍細胞の増殖を阻害する(WO2006/046031;US2008/0039459;US2008/0076768;US2008/0076758;WO2008/070740;WO2008/073785)。
式IまたはIIの化合物と化学療法剤との組合せのインビトロ効力を、実施例14の細胞増殖アッセイ(Promega Corp.、Madison、WIから市販されているCellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ)によって測定した。この均一系アッセイ法は、甲虫類ルシフェラーゼの組換え発現に基づき(US5583024;US5674713;US5700670)、代謝的に活性な細胞の指標である存在するATPの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する(Crouchら(1993)J.Immunol.Meth.160:81〜88;US6602677)。CellTiter−Glo(登録商標)アッセイを、96または384ウェルフォーマットで行い、自動ハイスループットスクリーニング(HTS)を容易にできるようにした(Creeら(1995)Anticancer Drugs6:398〜404)。均一系アッセイの手順は、単一の試薬(CellTiter−Glo(登録商標)試薬)を、血清補足培地で培養した細胞に直接添加することを伴う。細胞洗浄、培地の除去および多数のピペット操作ステップは必要ない。このシステムは、試薬を加え混合した後10分で、384ウェルフォーマットにおいて僅か15個の細胞/ウェルを検出する。
フローサイトメトリーを行い、MB3***腫瘍およびPC3前立腺腫瘍細胞に対する式Iaの化合物といくつかの化学療法剤との併用療法の効果を測定した。アネキシンV/PIアッセイは、早期および後期アポトーシス事象を検出する(実施例15)。アネキシンV陽性である細胞は、アポトーシスの初期にあり、アネキシンVおよびPI陽性の両方である細胞は、図19の棒グラフ図で「死滅」と記載される。残りの細胞は、「生存」集団を構成する。
***などの腺組織において、上皮は、基底膜として知られる細胞外マトリックスの特殊化した形態と相互に作用する。細胞外マトリックスは、正常な乳腺の生物学および病原性を調節する。標準的細胞培養への再溶解されたラミニンに富んだ基底膜(lrBM)の適用は、乳腺の基礎的な腺房の構造を再現することができ、腫瘍の動的な微小環境をシミュレートする改善されたインビトロモデルであると考えられる(Debnath J、Brugge JS.(2005)Nat Rev Cancer.5:675〜88)。広い特異性の阻害剤を使用して、PI3Kシグナル伝達は、lrBM中で増殖したHMT−3522T4−2ヒト***腫瘍細胞の腺房発達において関連付けられてきており、それによってPI3K阻害は頂端−基底極性を回復し、増殖停止をもたらすのに十分であった(Liu H、Radisky DC、Wang F、Bissell MJ.(2004)J Cell Biol.;164:603〜12)。PI3Kの乳癌の開始および発生への寄与が提唱されたことを考えると、3D培養物系は、式Iaの化合物などの小分子PI3K阻害剤の有効性を評価する新規で包括的な手段を提供する。
本発明の組合せの有効性は、げっ歯類に癌細胞の同種異系移植片または異種移植片を移植し、腫瘍担持動物を組合せによって治療することによってインビボで測定し得る。細胞株、腫瘍細胞における特定の変異の存在または不存在、式IまたはIIの化合物および化学療法剤の投与順序、投与計画、および他の要因によって、様々な結果が予想される。対象マウスを薬物(複数可)または対照(ビヒクル)で処理し、数週間以上に亘りモニターし、腫瘍倍加までの時間、殺細胞数の常用対数値、および腫瘍阻害を測定した(実施例17)。
式Iの化合物および化学療法剤による併用療法は、内因性組織微小環境においてヒト腫瘍進行を再現する遺伝子組換えマウスモデル(GEMM)において小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、および膵臓腺癌(PDAC)の治療に有効であった(Singh,M.およびJohnson,L.(2006)Clin.Cancer Res.12(18):5312〜5328;US2007/0292948(それらの両方はその全体が参照により組み込まれている))。これらの実験からの驚くべき予想外の結果によって、式IおよびIIの化合物および化学療法剤によるこのような併用療法に対する選択した腫瘍タイプおよび変異を有する特定の患者集団の臨床反応を予測し得る。
本発明の医薬組成物または製剤は、式IまたはIIの化合物と、化学療法剤と、1種または複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤との組合せを含む。
式IおよびIIの化合物は、前癌性非腫瘍性障害または非悪性高増殖性障害と共に、腫瘍、癌、および新生物組織を含めた過剰増殖性疾患または障害の治療のために、他の化学療法剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態では、式IまたはIIの化合物を、医薬品の組合せ製剤、または併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖性を有する第2の化合物、または高増殖性障害の治療に有用な第2の化合物と合わせる。医薬品の組合せ製剤または投与計画の第2の化合物は好ましくは、それらが互いに悪影響を与えないような、式IまたはIIの化合物に対する相補的活性を有する。このような化合物は、意図する目的に有効な量で投与し得る。一実施形態では、本発明の医薬製剤は、本明細書に記載されているものなどの化学療法剤と組み合わせた、式IもしくはIIの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態では、治療薬の組合せは投与計画によって投与し、治療有効量の式IまたはIIを有する化合物は、1日2回から3週間に1回(q3wk)の範囲で投与し、治療有効量の化学療法剤は、1日2回から3週間に1回の範囲で投与する。
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋内、静脈内、動脈内、吸入、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、および注入技術を含めた)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔および舌下を含めた)、腔、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動装置などの経皮的投与の使用を伴うことができる。薬物の製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、(1995)Mack Publishing Co.、Easton、PAにおいて議論されている。薬物製剤の他の例は、Liberman,H.A.およびLachman,L.、編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、第3巻、第2版、New York、NYに見出すことができる。局所免疫抑制治療のために、化合物は、潅流またはさもなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含めて、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることを理解されたい。化合物を経口投与する場合、薬学的に許容される担体、流動促進剤、または賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤し得る。化合物を非経口的に投与する場合、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクルまたは希釈剤と共に、および単位用量の注射剤形中で製剤し得る。
(1)式IまたはIIの化合物と(2)化学療法剤との治療薬の組合せは、それだけに限らないが、PI3キナーゼ経路の活性化によって特徴付けられるものを含めた疾患、状態および/または障害の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、PI3を含めた脂質キナーゼを阻害することによって治療することができる疾患または状態の治療方法を含む。一実施形態では、この方法は、それを必要としている哺乳動物に治療有効量の式IもしくはIIの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。(1)式IまたはIIの化合物と(2)化学療法剤との治療薬の組合せは、前癌性障害および非腫瘍性障害または非悪性高増殖性障害に加えて、腫瘍、癌、および新生物組織を含めた過剰増殖性疾患または障害の治療において用いてもよい。一実施形態では、ヒト患者は、治療薬の組合せ、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルで治療され、前記治療薬の組合せの式IもしくはIIの化合物、またはその代謝物は、PI3キナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。
また本発明の範囲内に入るのは、本明細書に記載されている式IおよびIIのインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などからもたらし得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させるステップを含む方法によって生じた化合物を含めた、式IおよびIIの化合物の代謝物が含まれる。
本発明の他の実施形態において、上記の疾患および障害の治療に有用な式IおよびIIの化合物を含有する製造品、または「キット」を提供する。一実施形態では、キットは、式Iの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を含む容器を含む。キットは、容器上または容器に付随したラベルまたは添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および/または警告についての情報を含む、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。容器は、状態の治療のために有効な式IもしくはIIの化合物またはその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることが可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1種の活性剤は、式IまたはIIの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が癌などの選択した状態の治療に使用されることを示す。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式IまたはIIの化合物を含む組成物が異常細胞増殖からもたらされる障害を治療するために使用することができることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用することができることを示し得る。代わりに、またはさらに、製造品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
一般手順A−1
鈴木カップリング:
鈴木カップリング:
アミドカップリング:
アミドカップリング:
アミドカップリング:
還元的アミノ化:
スルホンアミドの形成:
アルコール合成
t−ブトキシルカルボニル(BOC)基の除去
ワンポットにおける鈴木カップリング反応
アミドカップリング反応
アセトアミド、ベンズアミジン、およびスルホンアミドの調製
ベンゼンアミンのためのアミドカップリング反応
6−ヨード置換および2−鈴木カップリング
6−アミノアルキルアシル化および2−鈴木カップリング
フルオロピリジン上のアミン置換
[実施例1]
[実施例2]
[実施例3]
[実施例3a]
[実施例3b]
[実施例3c]
[実施例3d]
[実施例3e]
[実施例3f]
[実施例4]
[実施例5]
[実施例6]
[実施例8]
[実施例10]
[実施例11]
[実施例12]
[実施例12a]
[実施例13]
結合アッセイ:最初の偏光実験を、Analyst HT96−384(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA.)で行った。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光緩衝液(10mMのTris(pH7.5)、50mMのNaCl、4mMのMgCl2、0.05%Chaps、および1mMのDTT)中の20μg/mLの最終濃度で開始するp110αPI3Kの1:3段階希釈物(Upstate Cell Signaling Solutions、Charlottesville、VA)を、10mM最終濃度のPIP2(Echelon−Inc、Salt Lake City、UT.)に加えることによって調製した。室温での30分のインキュベーション時間後、各々100nMおよび5nMの最終濃度のGRP−1およびPIP3−TAMRAプローブ(Echelon−Inc、Salt Lake City、UT.)を加えることによって反応を止めた。384ウェルブラック低容量Proxiplates(PerkinElmer、Wellesley、MA)中のローダミンフルオロフォア(λex=530nm;λem=590nm)について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、KaleidaGraphソフトウェア(Synergy software、Reading、PA)を使用してデータを4パラメータ式にフィットさせることによってEC50値を得た。この実験はまた、阻害剤によるそれに続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
[実施例14]
式IまたはIIの化合物の有効性を、下記のプロトコルを用いる細胞増殖アッセイによって測定した(Promega Corp.Technical Bulletin TB288;Mendozaら(2002)Cancer Res.62:5485〜5488)。Cell−Titer Gloアッセイ試薬およびプロトコルは、市販である(Promega)。このアッセイは、細胞に入り、細胞増殖を阻害する化合物の能力を評価する。アッセイの原理は、存在するATPの定量化による存在する生細胞の数の決定である。Cell−Titer Gloは、この定量化のために使用される試薬である。それは、Cell−Titer Gloの添加がルシフェラーゼ反応によって細胞溶解および発光シグナルの生成をもたらすホモジニアスアッセイである。発光シグナルは、存在するATPの量に比例する。
細胞:細胞株および腫瘍タイプについては、図1A〜Cを参照されたい。
DMSOおよび培地プレート:Nunc(カタログ番号249946)からの96ウェル円錐状底ポリプロピレンプレート
細胞プレート:384ウェルブラッククリアボトム(microclear)、Falcon(353962)からの蓋を有するTCプレート
細胞培養培地:RPMIまたはDMEM高グルコース、10%ウシ胎児血清、2mMのL−グルタミン、P/S
Cell Titer−Glo:Promega(カタログ番号G7572)
1日目−細胞プレートに播き、細胞を回収し、3日間のアッセイにおいて384ウェル細胞プレート中にウェル毎に54μl毎に1000細胞でPC3細胞を播く。37C、5%CO2でインキュベートする(O/N)。
1.培地中に約104個の細胞(細胞株および腫瘍タイプについては図1A〜Cを参照されたい)を含有する100μl分量の細胞培養物を、384ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに入れた。
2.培地を含有し細胞を有さない対照ウェルを調製した。
3.化合物を実験ウェルに加え、3〜5日間インキュベートした。
4.プレートを室温に約30分間平衡化した。
5.各ウェル中にある細胞培養培地の容量と等しい容量のCellTiter−Glo試薬を加えた。
6.内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合し、細胞溶解を誘発した。
7.プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8.発光を記録し、RLU=相対発光量としてグラフで報告した。
[実施例15]
細胞(2×106)を、10cmの組織培養プレート中に入れた。16時間後、細胞を0.1%DMSO(対照)または式Ia(0.1%DMSOを含有)に48時間曝した。次いで、トリプシンを使用して細胞をプレートから取り出し、PBSで一度洗浄した。アポトーシスを検出するために、細胞(MB361、PC3)を、結合緩衝液(10mMのHEPES/NaOH[pH7.4]、140mMのNaCl、および2.5mMのCaCl2)中にて1×106細胞/mLで再懸濁させ、PBS中に50μg/mLのPI(Sigma)、0.2mg/mlのRNase溶液(Sigma)、および0.1%Triton−X(Sigma)を含有する5μLのアネキシンV−FITC(BD Pharmingen;Franklin Lakes、NJ)および500μLのヨウ化プロピジウム(PI)溶液で直ちに染色した。混合物を室温で30分間インキュベートし、フローサイトメータ(BD Biosciences;San Jose、CA)で細胞を分析した。
[実施例16]
HER2増幅乳癌細胞におけるPI3K阻害剤の生物活性、ならびにPI3K阻害剤およびHERファミリー阻害剤の最も有効な治療薬の組合せを、オーバーレイ法を使用して行った3D細胞培養において決定した。式Iaの化合物は、50mMの濃度でジメチルスルホキシド中の懸濁液として使用した。ヘレグリンβ−1177−244(以後、HRGと称する)は、225.8μMの保存濃度で提供した。BT474M1細胞を、3D培養物中の20μg/mlのトラスツズマブ、25μg/mlのペルツズマブ、250nMの式Iaの化合物、または250nMの式IIaの化合物で処理した。Cell Titer−Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega)を使用して細胞ATPレベルを測定することによって、細胞生存率を決定した。読み取りは、アッセイ条件毎に3回の反復試験の平均に基づいた。位相差像からの芽形成の程度を計算することによって形態形成を定量化した。典型的には9日の期間で各アッセイ条件において100個の腺房について腺房表面上に形成された芽の数について記録した。培地は3日毎に取り替える。
[実施例17]
トランスジェニック実験に適切な動物は、標準的な商業的供給源から得ることができる。雌性CD−1ヌードマウス(Charles River Laboratory)の群に、マウス毎にmatrigelおよび0.36mgのエストロゲン移植片と共に、後足の皮下に2千万個のMDA−MB−361.1(PI3K変異体)乳癌細胞を移植した。雌性NMRI nu/nuマウス(Janvier)の群に、マウス毎にmatrigelおよび0.36mgのエストロゲンペレットと共に、MAXF401(Her2+/ER+/PR+)またはMAXF1162(Her2+/ER+/PR+)原発性***腫瘍の150mm3のフラグメント(2人の個々の乳癌患者から直接生検した)を移植した。雌性HRLN nu/nu(Harlan Labs)の群に、マウス毎にmatrigelおよび0.36mgのエストロゲンペレットと共に、1千万個のMCF−7(PI3K変異体)乳癌細胞を移植した。雌性胸腺欠損nu/nuマウス(Charles River Laboratory)の群に、マウス毎に15百万個のNCI−H2122(K−Ras変異体)非小細胞肺癌細胞およびmatrigelを移植した。各腫瘍モデルについて特定されているスケジュールに従って、マウス異種移植片に、1日目に薬物、薬物の組合せ、またはビヒクルを投与した。ドセタキセルを静脈内投与し、B20−1.4を腹腔内投与し、式IaおよびIIaを経口胃管栄養法によって経口的に送達した。試験に亘って腫瘍の大きさを週に2回記録した。マウスの体重をまた週に2回記録し、マウスを定期的に観察した。腫瘍体積は、Ultra Cal−IVカリパス(モデル54−10−111;Fred V.Fowler Co.,Inc.;Newton、MA)を使用して二次元(長さおよび幅)で測定し、Excel v.11.2(Microsoft Corporation;Redmond、WA)を使用して分析した。KaleidaGraph、バージョン3.6(Synergy software;Reading、PA)を使用して腫瘍阻害グラフをプロットした。式:腫瘍の大きさ(mm3)=(より長い測定値×より短い測定値2)×0.5
によって腫瘍体積を計算した。
を使用して体重変化率を計算した。
を使用して、試験の終わりに(EOS)腫瘍増殖阻害率(%INH)を計算した。
[実施例18]
6ウェル組織培養プレート中で、細胞をウェル毎に5×105細胞で一晩播いた。細胞をEC80の化学療法剤で処理した。処理の後、細胞を冷たいPBSで一度洗浄し、プロテアーゼ阻害剤(Roche、Mannheim、ドイツ)、1mMのPMSF、およびホスファターゼ阻害剤カクテル1および2(Sigma(St.Louis、MO))を補足したBiosource(Carlsbad、CA)からの1×Cell Extraction Buffer中で溶解させた。Pierce BCAタンパク質アッセイキット(Rockford、IL)を使用してタンパク質濃度の決定を行った。Biosource(Carlsbad、CA)からのビーズキットおよびLuminex Bio−Plexシステム(Bio−Rad、Hercules、CA)を使用して、pAkt(Ser473)および総Aktのレベルを評価した。
[1]
治療薬の組合せを合わせた製剤としてまたは交互に哺乳動物に投与するステップを含む高増殖性障害の治療方法であって、前記治療薬の組合せは、治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含み、式IおよびIIは、構造
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R 1 は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−C(R 14 R 15 ) n NR 12 C(=Y)R 10 、−(CR 14 R 15 ) n NR 12 S(O) 2 R 10 ,−(CR 14 R 15 ) m OR 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 NR 10 R 11 、−C(OR 10 )R 11 R 14 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−C(=Y)NR 12 OR 10 、−C(=O)NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)NR 12 (CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−NO 2 、−NR 12 C(=Y)R 11 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−NR 12 SO 2 NR 10 R 11 、−SR 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 2 は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−(CR 14 R 15 ) t −NR 12 C(=O)(CR 14 R 15 )NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 10 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 SO 2 R 10 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 3 は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、および縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR 10 R 11 、−OR 10 、−C(O)R 10 、−NR 10 C(O)R 11 、−N(C(O)R 11 ) 2 、−NR 10 C(O)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)OR 10 、−C(=O)NR 10 R 11 、C 1 〜C 12 アルキルおよび(C 1 〜C 12 アルキル)−OR 10 から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R 10 、R 11 およびR 12 は、独立に、H、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリール、またはC 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、
あるいはR 10 およびR 11 は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH 2 ) m OR 12 、NR 12 R 12 、CF 3 、F、Cl、Br、I、SO 2 R 12 、C(=O)R 12 、NR 12 C(=Y)R 12 、NR 12 S(O) 2 R 12 、C(=Y)NR 12 R 12 、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリールおよびC 1 〜C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC 2 〜C 20 複素環を形成し、
R 14 およびR 15 は、H、C 1 〜C 12 アルキル、または−(CH 2 ) n −アリールから独立に選択され、あるいはR 14 およびR 15 は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C 3 〜C 12 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、オキソ、R 10 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 12 SO 2 R 10 、=NR 12 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、−SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR 12 であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
[2]
式Iを有する化合物を投与するステップを含む、前記[1]に記載の方法。
[3]
式IIを有する化合物を投与するステップを含む、前記[1]に記載の方法。
[4]
前記化学療法剤がエルロチニブである、前記[1]に記載の方法。
[5]
前記化学療法剤がドセタキセルである、前記[1]に記載の方法。
[6]
前記化学療法剤が5−FUである、前記[1]に記載の方法。
[7]
前記化学療法剤がゲムシタビンである、前記[1]に記載の方法。
[8]
前記化学療法剤がPD−0325901である、前記[1]に記載の方法。
[9]
前記化学療法剤がシスプラチンである、前記[1]に記載の方法。
[10]
前記化学療法剤がカルボプラチンである、前記[1]に記載の方法。
[11]
前記化学療法剤がパクリタキセルである、前記[1]に記載の方法。
[12]
前記化学療法剤がベバシズマブである、前記[1]に記載の方法。
[13]
前記化学療法剤がトラスツズマブである、前記[1]に記載の方法。
[14]
前記化学療法剤がペルツズマブである、前記[1]に記載の方法。
[15]
前記化学療法剤がテモゾロミドである、前記[1]に記載の方法。
[16]
前記化学療法剤がタモキシフェンである、前記[1]に記載の方法。
[17]
前記化学療法剤がドキソルビシンである、前記[1]に記載の方法。
[18]
前記化学療法剤がAkti−1/2である、前記[1]に記載の方法。
[19]
前記化学療法剤がHPPDである、前記[1]に記載の方法。
[20]
前記化学療法剤がラパマイシンである、前記[1]に記載の方法。
[21]
前記化学療法剤がラパチニブである、前記[1]に記載の方法。
[22]
R 1 が、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 (式中、mは1であり、R 10 およびR 11 は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよいC 3 〜C 20 複素環を形成する)である、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[23]
前記C 3 〜C 20 複素環が、NR 10 R 11 、CF 3 、F、Cl、Br、I、SO 2 R 10 、C(=O)R 10 、NR 12 C(=Y)R 11 、NR 12 S(O) 2 R 11 、C(=Y)NR 10 R 11 、およびC 1 〜C 12 アルキルから選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいピペラジニルである、前記[22]に記載の方法。
[24]
R 1 がHではない、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[25]
R 2 が、H、CH 3 、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリール、またはC 1 〜C 20 ヘテロアリールである、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[26]
R 3 が、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、3−トリアゾリル、1−トリアゾリル、5−テトラゾリル、1−テトラゾリル、および2−テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基である、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[27]
R 3 が2−アミノピリミジン−5−イルである、前記[26]に記載の方法。
[28]
R 3 が、1H−インダゾール、1H−インドール、インドリン−2−オン、1−(インドリン−1−イル)エタノン、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、1H−ベンゾ[d]イミダゾール、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、7H−プリン、1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−1H−プリン−6(9H)−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−1(2H)−オン、3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、キナゾリン−2(1H)−オン、キノキサリン−2(1H)−オン、1,8−ナフチリジン、ピリド[3,4−d]ピリミジン、およびピリド[3,2−b]ピラジンから選択される二環式ヘテロアリール基である、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[29]
R 3 が1H−インダゾール−4−イルである、前記[28]に記載の方法。
[30]
前記式IまたはIIの化合物が、式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、前記[4]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[31]
前記式IまたはIIの化合物が、式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、前記[4]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[32]
前記式IまたはIIの化合物が、式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、前記[4]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[33]
前記式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、前記[4]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[34]
治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量の前記化学療法剤とを、合わせた製剤として投与する、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[35]
治療有効量の式IまたはIIを有する化合物と、治療有効量の前記化学療法剤とを、哺乳動物に交互に投与する、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[36]
哺乳動物に前記化学療法剤を投与し、続いて前記式IまたはIIの化合物を投与する、前記[35]に記載の方法。
[37]
前記治療薬の組合せが、治療有効量の式IまたはIIを有する化合物を1日2回から3週間に1回の範囲で投与し、治療有効量の前記化学療法剤を1日2回から3週間に1回の範囲で投与する投与計画によって投与される、前記[35]に記載の方法。
[38]
前記投与計画を1回または複数回繰り返す、前記[37]に記載の方法。
[39]
前記治療薬の組合せの投与が相乗効果をもたらす、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[40]
前記高増殖性障害が、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌である、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[41]
前記癌がK−ras変異体を発現している、前記[40]に記載の方法。
[42]
前記哺乳動物が乳癌患者であり、前記患者が、HER2陰性、ER(エストロゲン受容体)陰性、およびPR(プロゲステロン受容体)陰性である、前記[35]に記載の方法。
[43]
前記患者に式Iaおよびドセタキセルを投与する、前記[42]に記載の方法。
[44]
前記式IまたはIIの化合物および前記化学療法剤を、単位剤形毎に約1mg〜約1000mgの量で各々投与する、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[45]
前記式IまたはIIの化合物と前記化学療法剤を、約1:50〜約50:1の重量比で投与する、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の方法。
[46]
式IまたはIIの化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤と、1種または複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤であって、式IおよびIIの化合物が、構造
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R 1 は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−C(R 14 R 15 ) n NR 12 C(=Y)R 10 、−(CR 14 R 15 ) n NR 12 S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) m OR 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 NR 10 R 11 、−C(OR 10 )R 11 R 14 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−C(=Y)NR 12 OR 10 、−C(=O)NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)NR 12 (CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−NO 2 、−NR 12 C(=Y)R 11 、NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−NR 12 SO 2 NR 10 R 11 、−SR 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 2 は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−(CR 14 R 15 ) t −NR 12 C(=O)(CR 14 R 15 )NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 10 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 SO 2 R 10 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 3 は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、および縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR 10 R 11 、−OR 10 、−C(O)R 10 、−NR 10 C(O)R 11 、−N(C(O)R 11 ) 2 、−NR 10 C(O)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)OR 10 、−C(=O)NR 10 R 11 、C 1 〜C 12 アルキルおよび(C 1 〜C 12 アルキル)−OR 10 から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R 10 、R 11 およびR 12 は、独立に、H、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリール、またはC 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、
あるいはR 10 およびR 11 は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH 2 ) m OR 12 、NR 12 R 12 、CF 3 、F、Cl、Br、I、SO 2 R 12 、C(=O)R 12 、NR 12 C(=Y)R 12 、NR 12 S(O) 2 R 12 、C(=Y)NR 12 R 12 、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリールおよびC 1 〜C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC 2 〜C 20 複素環を形成し、
R 14 およびR 15 は、H、C 1 〜C 12 アルキル、または−(CH 2 ) n −アリールから独立に選択され、あるいはR 14 およびR 15 は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C 3 〜C 12 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、オキソ、R 10 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 12 SO 2 R 10 、=NR 12 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、−SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR 12 であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、医薬製剤。
[47]
式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、前記[46]に記載の医薬製剤。
[48]
前記式IまたはIIの化合物が、式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、前記[46]に記載の医薬製剤。
[49]
前記式IまたはIIの化合物が、式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、前記[46]に記載の医薬製剤。
[50]
前記式IまたはIIの化合物が、式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、前記[46]に記載の医薬製剤。
[51]
二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩類、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、石綿不含タルク、stearowet C、デンプン、スターチ1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびこれらの組合せから選択される薬学的に許容される流動促進剤を含む、前記[46]から[50]のいずれか1つに記載の医薬製剤。
[52]
前記式IまたはIIの化合物および前記化学療法剤が、単位剤形毎に約1mg〜約1000mgの量を各々含む、前記[46]から[50]のいずれか1つに記載の医薬製剤。
[53]
癌の治療方法において使用するための、前記[46]から[52]のいずれか1つに記載の医薬製剤。
[54]
乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌の治療のための医薬の製造における、前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の治療薬の組合せの使用。
[55]
a)前記[1]から[21]のいずれか1つに記載の治療薬の組合せと、
b)使用説明書と
を含む、高増殖性障害の治療のための製造品。
[56]
高増殖性障害の治療における別々、同時または順次使用のための合わせた製剤としての、式IまたはIIを有する化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む製品であって、
式IおよびIIは、構造
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R 1 は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−C(R 14 R 15 ) n NR 12 C(=Y)R 10 、−(CR 14 R 15 ) n NR 12 S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) m OR 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 NR 10 R 11 、−C(OR 10 )R 11 R 14 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−C(=Y)NR 12 OR 10 、−C(=O)NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)NR 12 (CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−NO 2 、−NR 12 C(=Y)R 11 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−NR 12 SO 2 NR 10 R 11 、−SR 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 2 は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−(CR 14 R 15 ) t −NR 12 C(=O)(CR 14 R 15 )NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 10 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 SO 2 R 10 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 3 は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、および縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR 10 R 11 、−OR 10 、−C(O)R 10 、−NR 10 C(O)R 11 、−N(C(O)R 11 ) 2 、−NR 10 C(O)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)OR 10 、−C(=O)NR 10 R 11 、C 1 〜C 12 アルキルおよび(C 1 〜C 12 アルキル)−OR 10 から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R 10 、R 11 およびR 12 は、独立に、H、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリール、またはC 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、
あるいはR 10 およびR 11 は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH 2 ) m OR 12 、NR 12 R 12 、CF 3 、F、Cl、Br、I、SO 2 R 12 、C(=O)R 12 、NR 12 C(=Y)R 12 、NR 12 S(O) 2 R 12 、C(=Y)NR 12 R 12 、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリールおよびC 1 〜C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC 2 〜C 20 複素環を形成し、
R 14 およびR 15 は、H、C 1 〜C 12 アルキル、または−(CH 2 ) n −アリールから独立に選択され、
あるいはR 14 およびR 15 は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C 3 〜C 12 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、オキソ、R 10 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 12 SO 2 R 10 、=NR 12 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、−SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR 12 であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、製品。
[57]
癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法であって、
a)式IまたはIIを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せを、ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体中のHER2増幅乳癌細胞に投与するステップであって、前記化学療法剤は、HER2受容体を標的とし、結合し、または調節するステップと、
b)細胞増殖の阻害を測定するステップであって、非悪性および悪性の乳腺細胞が、細胞生存率および腺房形態形成から選択される1種または複数の表現型の差異によって識別されるステップと
を含み、
式IおよびIIの化合物は、構造
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R 1 は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−C(R 14 R 15 ) n NR 12 C(=Y)R 10 、−(CR 14 R 15 ) n NR 12 S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) m OR 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 NR 10 R 11 、−C(OR 10 )R 11 R 14 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−C(=Y)NR 12 OR 10 、−C(=O)NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)NR 12 (CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−NO 2 、−NR 12 C(=Y)R 11 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−NR 12 SO 2 NR 10 R 11 、−SR 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 2 は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−(CR 14 R 15 ) t −NR 12 C(=O)(CR 14 R 15 )NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 10 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 SO 2 R 10 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 3 は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、および縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR 10 R 11 、−OR 10 、−C(O)R 10 、−NR 10 C(O)R 11 、−N(C(O)R 11 ) 2 、−NR 10 C(O)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)OR 10 、−C(=O)NR 10 R 11 、C 1 〜C 12 アルキルおよび(C 1 〜C 12 アルキル)−OR 10 から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R 10 、R 11 およびR 12 は、独立に、H、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリール、またはC 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、
あるいはR 10 およびR 11 は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH 2 ) m OR 12 、NR 12 R 12 、CF 3 、F、Cl、Br、I、SO 2 R 12 、C(=O)R 12 、NR 12 C(=Y)R 12 、NR 12 S(O) 2 R 12 、C(=Y)NR 12 R 12 、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリールおよびC 1 〜C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC 2 〜C 20 複素環を形成し、
R 14 およびR 15 は、H、C 1 〜C 12 アルキル、または−(CH 2 ) n −アリールから独立に選択され、
あるいはR 14 およびR 15 は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C 3 〜C 12 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、オキソ、R 10 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 12 SO 2 R 10 、=NR 12 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、−SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR 12 であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
[58]
前記化学療法剤が抗HER2抗体である、前記[57]に記載の方法。
[59]
前記抗HER2抗体が、トラスツズマブおよびペルツズマブから選択される、前記[58]に記載の方法。
[60]
前記化学療法剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される、前記[57]に記載の方法。
[61]
前記ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体が、Engelbreth−Holm−Swarm細胞外マトリックス抽出物である、前記[57]に記載の方法。
[62]
癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法であって、
a)K−ras変異を有する腫瘍細胞株を、インビトロで式IまたはIIを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せで処理するステップと、
b)相乗効果または非相乗効果を測定するステップと
を含み、それによって癌の治療のための相乗的な治療薬の組合せを決定し、
式IおよびIIの化合物は、構造
を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R 1 は、H、F、Cl、Br、I、CN、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−C(R 14 R 15 ) n NR 12 C(=Y)R 10 、−(CR 14 R 15 ) n NR 12 S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) m OR 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 R 10 、−(CR 14 R 15 ) n S(O) 2 NR 10 R 11 、−C(OR 10 )R 11 R 14 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−C(=Y)NR 12 OR 10 、−C(=O)NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)NR 12 (CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−NO 2 、−NR 12 C(=Y)R 11 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−NR 12 SO 2 NR 10 R 11 、−SR 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 2 は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−(CR 14 R 15 ) t −NR 12 C(=O)(CR 14 R 15 )NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 10 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−NR 12 SO 2 R 10 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから選択され、
R 3 は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式C 3 〜C 20 ヘテロシクリル、および縮合二環式C 1 〜C 20 ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NR 10 R 11 、−OR 10 、−C(O)R 10 、−NR 10 C(O)R 11 、−N(C(O)R 11 ) 2 、−NR 10 C(O)NR 10 R 11 、−NR 12 S(O) 2 R 10 、−C(=O)OR 10 、−C(=O)NR 10 R 11 、C 1 〜C 12 アルキルおよび(C 1 〜C 12 アルキル)−OR 10 から選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
R 10 、R 11 およびR 12 は、独立に、H、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリール、またはC 1 〜C 20 ヘテロアリールであり、
あるいはR 10 およびR 11 は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、(CH 2 ) m OR 12 、NR 12 R 12 、CF 3 、F、Cl、Br、I、SO 2 R 12 、C(=O)R 12 、NR 12 C(=Y)R 12 、NR 12 S(O) 2 R 12 、C(=Y)NR 12 R 12 、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 6 〜C 20 アリールおよびC 1 〜C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよいC 2 〜C 20 複素環を形成し、
R 14 およびR 15 は、H、C 1 〜C 12 アルキル、または−(CH 2 ) n −アリールから独立に選択され、
あるいはR 14 およびR 15 は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和C 3 〜C 12 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF 3 、−NO 2 、オキソ、R 10 、−C(=Y)R 10 、−C(=Y)OR 10 、−C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) n OR 10 、−NR 10 R 11 、−NR 12 C(=Y)R 10 、−NR 12 C(=Y)OR 11 、−NR 12 C(=Y)NR 10 R 11 、−(CR 14 R 15 ) m NR 12 SO 2 R 10 、=NR 12 、OR 10 、−OC(=Y)R 10 、−OC(=Y)OR 10 、−OC(=Y)NR 10 R 11 、−OS(O) 2 (OR 10 )、−OP(=Y)(OR 10 )(OR 11 )、−OP(OR 10 )(OR 11 )、−SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−S(O)(OR 10 )、−S(O) 2 (OR 10 )、−SC(=Y)R 10 、−SC(=Y)OR 10 、−SC(=Y)NR 10 R 11 、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 3 −C 12 カルボシクリル、C 2 −C 20 ヘテロシクリル、C 6 −C 20 アリール、およびC 1 −C 20 ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Yは、O、S、またはNR 12 であり、
mは、0、1、2、3、4、5または6であり、
nは、1、2、3、4、5または6である、方法。
[63]
前記化学療法剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される、前記[62]に記載の方法。
[64]
a)式Ia、式Ibまたは式IIaから選択される化合物
と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤との治療薬の組合せを腫瘍細胞に投与するステップと、
b)pAktレベルの上昇を測定するステップと、
c)pAktレベルの上昇を示す相乗的な治療薬の組合せを選択するステップと
を含む、癌の治療のために組み合わせて使用される化合物の選択方法。
Claims (24)
- 治療有効量の以下の(i)〜(iii)より選択されるいずれかの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である第1の化学療法剤と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される第2の化学療法剤とを含む組合せ治療剤であって、前記第1及び第2の化学療法剤は同時に投与されてもよく、又は交互に別々に投与されてもよい、前記組合せ治療剤:
(i)式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン;
(ii)式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン;または
(iii)式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン。 - 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、請求項1に記載の組合せ治療剤。
- 組み合わせた製剤の形態にある、請求項1または2に記載の組合せ治療剤。
- 二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩類、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、石綿不含タルク、stearowet C、デンプン、スターチ1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびこれらの組合せから選択される薬学的に許容される流動促進剤をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。
- 前記化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩および前記化学療法剤のそれぞれが、単位剤形毎に約1mg〜約1000mgの量で含まれる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。
- 高増殖性障害の治療に使用するための請求項1〜5のいずれか一項に記載の組合せ治療剤であって、前記高増殖性障害が、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌である、前記組合せ治療剤。
- 前記癌がK−ras変異体を発現している、請求項6に記載の組合せ治療剤。
- 前記化合物が式Iaであり、かつ前記第2の化学療法剤がドセタキセルである、請求項7に記載の組合せ治療剤。
- 前記化合物が、
(i)式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。 - 前記化合物が、
(ii)式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。 - 前記化合物が、
(iii)式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。 - a)請求項1〜11のいずれか一項に記載の組合せ治療剤と、
b)高増殖性障害の治療に使用することを記載した使用説明書と
を含む、キット。 - 高増殖性障害の治療における別々、同時または順次使用のための組み合わせた製剤としての、以下の(i)〜(iii)より選択されるいずれかの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む製品:
(i)式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン;
(ii)式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン;または
(iii)式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン。 - 前記化合物が、
(i)式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項13に記載の製品。 - 前記化合物が、
(ii)式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、請求項13に記載の製品。 - 前記化合物が、
(iii)式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項13に記載の製品。 - 高増殖性障害の治療において、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて使用するための、以下の(i)〜(iii)より選択されるいずれかの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩:
(i)式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン;
(ii)式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン;または
(iii)式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン。 - 前記化合物が、
(i)式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項17に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
(ii)式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、請求項17に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
(iii)式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項17に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 高増殖性障害の治療において、以下の(i)〜(iii)より選択されるいずれかの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、エルロチニブ、ドセタキセル、5−FU、ゲムシタビン、PD−0325901、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤:
(i)式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン;
(ii)式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン;または
(iii)式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン。 - 前記化合物が、
(i)式Ia
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項21に記載の化学療法剤。 - 前記化合物が、
(ii)式Ib
を有する(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オンである、請求項21に記載の化学療法剤。 - 前記化合物が、
(iii)式IIa
を有する4−(2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)モルホリンである、請求項21に記載の化学療法剤。
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