KR20140040728A - Pi3k 억제제 화합물을 사용한 중피종 치료 방법 - Google Patents

Pi3k 억제제 화합물을 사용한 중피종 치료 방법 Download PDF

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미카 케이 데린크
로칠 제니퍼 오하라
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식으로 표시되는 이중 PI3K/mTOR 억제제인 GDC-0980: (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로 중피종 환자를 치료하는 방법이 제공된다:

Description

PI3K 억제제 화합물을 사용한 중피종 치료 방법{METHODS OF TREATING MESOTHELIOMA WITH A PI3K INHIBITOR COMPOUND}
본 발명은 중피종의 치료를 위해 PI3K 억제제 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 중피종의 치료를 위해 사용되는 PI3K 억제제 화합물에 관한 것이다.
포스포이노시티드 3-키나제(kinase)(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록실 잔기에서 지질을 인산화시키는 지질 키나제이다(문헌[Whitman et al (1988) Nature, 332:664]). PI3-키나제에 의해 발생된 3-인산화된 인지질(PIP3s)은 지질 결합 도메인(플레크스트린(plekstrin) 상동성(PH) 영역을 포함함)을 갖는 키나제, 예컨대, Akt 및 포스포이노시티드-의존성 키나제-1(PDK1)을 동원하는 제2 메신저로서 작용한다. Akt와 막 PIP3s의 결합은 Akt가 원형질막으로 전위되게 하여 Akt가 Akt의 활성화를 담당하는 PDK1과 접촉되게 한다. 종양 억제제 포스파타제(phosphatase)인 PTEN은 PIP3을 탈인산화시켜 Akt 활성화의 음성 조절제로서 작용한다. PI3-키나제 Akt 및 PDK1은 세포 주기 조절, 증식, 생존, 아폽토시스 및 운동성을 포함하는 많은 세포 과정의 조절에 있어서 중요하고 질환, 예컨대, 암, 당뇨병 및 면역 염증의 분자 기작의 중요한 성분이다(문헌[Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41]).
암에서 주요 PI3-키나제 동형체(isoform)는 클래스 I PI3-키나제인 p110α(알파)이다(미국 특허 제5824492호, 제5846824호 및 제6274327호). 다른 동형체들은 심혈관 질환 및 면역염증 질환에 관여한다(문헌[Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396]; [Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA]; [Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press]). PI3 키나제/Akt/PTEN 경로는 이러한 조절제 또는 억제제가 암세포에서 증식을 억제하고 아폽토시스의 억제를 역전시키고 세포독성제에 대한 내성을 극복할 것으로 예측되기 때문에 암 약물 개발을 위한 흥미로운 표적이다(문헌[Folkes et al (2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532]; [Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556]). PI3K-PTEN-AKT 신호전달 경로는 매우 다양한 암들에서 탈조절된다(문헌[Samuels Y, Wang Z, Bardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. (2004) Science; 304 (5670):554]; [Carpten J, Faber AL, Horn C. "A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer" (2007) Nature; 448:439-444]).
GDC-0980(제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.), 로슈(Roche), RG-7422)은 임상전 이종이식 암 모델인 유방, 난소, 폐 및 전립선에서 넓은 활성을 나타내고 고형 종양 및 비호지킨 림프종을 포함하는 암의 잠재적 경구 치료를 위해 개발되고 있다(문헌[Wagner AJ; Burris III HA; de Bono JS et al AACR-NCI-EORTC International Congress (2009), 21st:November 17 (Abs B137) "Pharmacokinetics and Pharmacodynamic biomarkers for the dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0980: initial phase I evaluation"]; 미국 특허 제7888352호; 미국 특허출원 공개 제2009/0098135호; 미국 특허출원 공개 제2010/0233164호). 2009년 3월, 고형 종양 또는 NHL을 갖는 환자에서 I 기 시험이 시작되었고, 2009년 4월, 제2 I 기 시험이 시작되었고, 이들 시험들은 2010년 4월에도 진행되었다. 2010년 12월, 전이성 유방암에서 Ib 기 병용 시험이 시작되었다. 2010년 7월, 2011년 상반기 동안 진행될 전이성 유방암에서의 II 기 시험이 계획되었고, 환자들은 호르몬 치료와 병용된 GDC-0980을 제공받았다. 현재까지의 임상 결과는 GDC-0980이 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 갖는 환자에게 이로울 수 있다는 것을 암시한다(문헌[Sutherlin DP, Belvin M, Bao L et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting, (2011) 102nd:April 04 (Abs 2787)]).
중피종, 보다 정확하게는 악성 중피종은 신체의 많은 내부 장기들을 덮는 보호 내층인 중피로부터 발생하는 희귀 형태의 암이다(문헌["Current concepts in malignant pleural mesothelioma", Kaufman, Andrew J.; Pass, Harvey I, Expert Review of Anticancer Therapy (2008), 8(2), 293-303; "Malignant mesothelioma", Pass, Harvey I.; Carbone, Michele; Chahinian, A. Philippe, Editor(s): Kufe, Donald W. Cancer Medicine 7 (2006), 1225-1236]). 중피종은 통상적으로 석면에의 노출에 의해 야기된다. 그의 가장 흔한 부위는 흉막, 폐의 외각 내층 및 내부 흉부벽이다. 중피종은 복막, 심낭막 또는 고환집막(고환을 둘러싸는 낭)에서도 발생할 수 있다. 중피종을 발생시킨 대다수의 사람들은 석면 또는 유리 입자를 흡입하거나 다른 방식으로 석면 분진 및 섬유에 노출되는 직장에서 일한다. 폐암과 달리, 중피종과 흡연 사이에는 관련성이 없지만, 흡연은 석면에 의해 유도되는 다른 암들의 위험을 크게 증가시킨다. 악성 흉막 중피종(MPM)은 석면 섬유에의 노출이 주원인인, 좋지 않은 예후를 갖는 공격성 종양이다. MPM의 발생률은 이 세기의 처음 절반 동안 전세계적으로 증가할 것으로 예측된다. MPM은 대부분의 치료에 대한 불응성을 나타내는 것으로 악명이 높고(문헌["Multidisciplinary treatment of malignant pleural mesothelioma" Ceresoli, Giovanni Luca; Gridelli, Cesare; Santoro, Armando, Oncologist (2007), 12(7), 850-863]), 유일한 표준 치료는 시스플라틴 및 항폴레이트 1차 화학치료이다(문헌["Targeted therapies in malignant pleural mesothelioma: a review of clinical studies", Greillier, Laurent; Marco, Sabine; Barlesi, Fabrice. Anti-Cancer Drugs (2011), 22(3), 199-205]; ["Malignant pleural mesothelioma" Stahel, Rolf A.; Felley-Bosco, Emanuela; Opitz, Isabelle; Weder, Walter, Future Oncology (2009), 5(3), 391-402]). 페메트렉세드는 절제불가능한 악성 흉막 중피종을 갖는 환자에서 1차 치료를 위해 시스플라틴과 함께 현재 승인되어 있다(문헌["The role of pemetrexed in the pharmacotherapy of malignant pleural mesothelioma" Zucali, P. A.; De Vincenzo, F.; Simonelli, M.; Lorenzi, E.; Perrino, M.; Santoro, A, Clinical Medicine Insights: Therapeutics (2010), 2 797-808]; ["Chemotherapy of malignant pleural mesothelioma: Where are we now and where are we going?" Hillerdal, Gunnar, Annals of Respiratory Medicine (2010), 1(2), 17-21]). 고무적인 결과가 다면(multimodality) 치료에 의해 달성되었지만, 화학치료 및 방사선치료 내성은 악성 흉막 중피종(MPM)이 관리되기 어렵게 만든다. 성장인자를 표적화하는 티로신 키나제 억제제(TKIs), 예컨대, 반데타닙, 다사티닙, 및 혈관신생 억제제, 예컨대, 베바시주맙은 임상 시험에서 평가되었을 때 가장 기대되는 약제들에 속한다(문헌["Molecular targets in malignant pleural mesothelioma treatment" Pasello, Giulia; Favaretto, Adolfo. U.O., Current Drug Targets (2009), 10(12), 1235-1244]; ["Malignant pleural mesothelioma", Tsao, Anne S.; Wistuba, Ignacio; Roth, Jack A.; Kindler, Hedy Lee, Journal of Clinical Oncology (2009), 27(12), 2081-2090]; ["Malignant pleural mesothelioma: medical treatment update" Vorobiof, Daniel A.; Mafafo, Keorapetse, Clinical Lung Cancer (2009), 10(2), 112-117]; ["Chemotherapy of malignant pleural mesothelioma" Bertino, Pietro; Carbone, Michele; Pass, Harvey, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2009), 10(1), 99-107]; ["Molecular targets and targeted therapies for malignant mesothelioma" Palumbo, Camilla; Bei, Roberto; Procopio, Antonio; Modesti, Andrea, Current Medicinal Chemistry (2008), 15(9), 855-867]). 향후 치료 방향은 고위험 석면-노출된 개체의 잠재적 스크리닝을 위한 생체마커의 개발, 및 중피 발암에 관여하는 경로의 보다 많은 이해를 포함한다(문헌["Therapeutic approaches to malignant mesothelioma" Pass, Harvey I.; Hahn, Stephen; Vogelzang, Nicholas, Editor(s): Craighead, John E.; Gibbs, Allen R. Asbestos and Its Diseases (2008) 326-345]).
본 발명은 일반적으로 하기 화학식으로 표시된 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로 명명된 이중 mTOR/PI3K 억제제 GDC-0980, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 중피종 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
본 발명은 환자가 악성 흉막 중피종을 갖는 경우 및/또는 환자가 페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 또는 소라페닙을 사용한 치료를 포함하는 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술 절제로 이전에 치료받은 경우의 방법을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 3주 또는 4주 간격으로 GDC-0980을 환자에게 매일 투여하는 것을 포함한다(3주 간격에 이어서, 환자가 GDC-0980을 투여받지 않는 1주 휴약기가 있는 경우를 포함함).
상기 방법의 한 예시적 실시양태는 GDC-0980이 경구 투여되는 경우이다.
상기 방법의 한 예시적 실시양태는 GDC-0980의 치료 유효량이 환자 체중 당 1일 당 1 mg 내지 100 mg, 또는 환자 체중 당 1일 당 10 mg 내지 50 mg이다.
상기 방법의 한 예시적 실시양태는 환자가 페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 및 소라페닙으로부터 선택된 화학치료제도 투여받는 경우이다.
상기 방법의 한 예시적 실시양태는 GDC-0980이 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 코포비돈 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 성분으로 제제화되는 경우이다.
상기 방법의 한 예시적 실시양태는 GDC-0980이 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 금속성 스테아레이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 나트륨 벤조에이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 마그네슘 카보네이트, 석면 무함유 탈크, 스테아로웨트(stearowet) C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 및 이들의 조합물로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 활택제로 제제화되는 경우이다.
본 발명은 일반적으로 중피종 환자의 치료를 위해 사용되는, 하기 화학식으로 표시되는 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로서 명명된 이중 mTOR/PI3K 억제제 GDC-0980, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
본 발명은 일반적으로 중피종 환자의 치료에 사용되는, 하기 화학식으로 표시되는 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로서 명명된 이중 mTOR/PI3K 억제제 GDC-0980, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
본 발명은 일반적으로 중피종 환자의 치료를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로서 명명된 이중 mTOR/PI3K 억제제 GDC-0980, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00004
본 발명의 한 양태는 악성 흉막 중피종의 치료, 및/또는 페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 또는 소라페닙을 사용한 치료를 포함하는 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술 절제로 이전에 치료받은 환자의 치료를 위해 사용되는, (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온로서 명명된 GDC-0980을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 악성 흉막 중피종의 치료, 및/또는 페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 또는 소라페닙을 사용한 치료를 포함하는 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술 절제로 이전에 치료받은 환자의 치료를 위한, (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온로서 명명된 GDC-0980의 용도를 포함한다.
본 발명은 일반적으로 중피종 환자 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온으로서 명명된 이중 mTOR/PI3K 억제제 GDC-0980, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00005
본 발명의 한 양태에서, 전술된 용도는 악성 흉막 중피종의 치료, 및/또는 페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 또는 소라페닙을 사용한 치료를 포함하는 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술 절제로 이전에 치료받은 환자의 치료를 위한 용도이다.
본 발명의 한 양태는 3주 또는 4주 간격으로 GDC-0980을 매일 투여하는 것을 포함한다(3주 간격에 이어서, 환자가 GDC-0980을 투여받지 않는 1주 휴약기가 있는 경우를 포함함).
본 발명의 한 예시적 실시양태는 GDC-0980이 경구 투여되는 경우이다.
본 발명의 한 예시적 실시양태는 GDC-0980의 치료 유효량이 환자 체중 당 1일 당 1 mg 내지 100 mg, 또는 환자 체중 당 1일 당 10 mg 내지 50 mg이다.
본 발명의 한 예시적 실시양태는 환자가 페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 및 소라페닙으로부터 선택된 화학치료제도 투여받는 경우이다.
본 발명의 한 예시적 실시양태는 GDC-0980이 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 코포비돈 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 성분으로 제제화되는 경우이다.
본 발명의 한 예시적 실시양태는 GDC-0980이 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 금속성 스테아레이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 나트륨 벤조에이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 마그네슘 카보네이트, 석면 무함유 탈크, 스테아로웨트 C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 및 이들의 조합물로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 활택제로 제제화되는 경우이다.
본 발명의 일부 실시양태들(이들의 예는 첨부된 구조식 및 화학식으로 표시됨)이 상세히 언급될 것이다. 본 발명이 나열된 실시양태들과 함께 기재될 것이지만, 본 발명을 이들 실시양태들로 한정하기 위한 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 이와 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변경 및 균등물을 포괄하기 위한 것이다. 당업자는 본 발명의 실시에서 이용될 수 있는, 본원에 기재된 방법 및 재료와 유사하거나 균등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다. 본 발명은 결코 기재된 방법 및 재료로 한정되지 않는다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기법 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 도입된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본원과 상이하거나 모순되는 경우, 본원이 우선한다.
정의
본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 용어 "포함한다", "포함하는", "포괄한다", "포괄하는" 및 "포괄하고"는 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하기 위한 것이지, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이들의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
용어 "치료한다" 및 "치료"는 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘다를 의미하고, 이때 목적은 원하지 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대, 과다증식 병태, 예컨대, 암의 성장, 발달 또는 퍼짐을 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 원하는 임상 결과는 검출가능하든 아니면 검출불가능하든 관계없이 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 호전 또는 경감, 및 (부분적인 또는 전체적인) 관해를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "치료"는 치료를 제공받지 않은 경우 예측된 생존에 비해 생존을 연장시키는 것도 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 병태 또는 장애를 이미 갖는 개체뿐만 아니라 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 개체 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 개체도 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 호전시키거나 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 유효량의 약물은 암세포의 수를 감소시킬 수 있고/있거나; 종양 크기를 감소시킬 수 있고/있거나; 말초 장기 내로의 암세포 침습을 억제할 수 있고/있거나(즉, 어느 정도까지 늦출, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/있거나); 종양 전이를 억제할 수 있고/있거나(즉, 어느 정도까지 늦출, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/있거나); 종양 성장을 어느 정도까지 억제할 수 있고/있거나; 암과 관련된 증상들 중 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킬 수 있다. 약물은 기존 암세포의 생장을 방해할 수 있고/있거나 기존 암세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포생장억제성 및/또는 세포독성을 나타낼 수 있다. 암 치료의 경우, 효능은 예를 들면, 질환 진행까지의 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비조절된 세포 생장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 의미하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다. 암의 예에는 중피종, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프 악성종양이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예에는 편평세포암(예를 들면, 상피 편평세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암 또는 복부암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포종, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 항문 암종, 음경 암종, 및 두경부암이 포함된다.
"무진행 생존"(PFS)은 치료 첫날부터 기록된 질환 진행(단리된 CNS 진행을 포함함) 또는 연구중 임의의 원인으로 인한 사망(둘 중 더 빠른 때)까지의 시간이다.
"총 생존"은 치료 첫날부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간이다.
"화학치료제"는 작용 기작과 관계없이 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학치료제의 클래스는 알킬화제, 항대사물질, 방추 독물 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 항체, 광감작제 및 키나제 억제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 화학치료제는 "표적화된 치료" 및 통상적인 화학치료에서 사용되는 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예에는 하기 물질들이 포함된다: 페메트렉세드(알림타(ALIMTA)®, 일라이 릴리 컴파니(Eli Lilly Co.), CAS 번호 137281-23-3), 에를로티닙(타세바(TARCEVA)®, 제넨테크(Genentech)/오에스아이 팜(OSI Pharm.), CAS 번호 183321-74-6), 독세탁셀(탁소테레(TAXOTERE)®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 젬시타빈(젬자르(GEMZAR)®, 릴리), PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민,다이클로로플라티늄(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)®, 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 트라스투주맙(헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자비사이클로[4.3.0]노나-2,7,9-트라이엔-9-카복스아마이드, CAS 번호 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR)®, 테모달(TEMODAL)®, 쉐링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-다이메틸-에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX)®, 이스투발(ISTUBAL)®, 발로덱스(VALODEX)®), 및 독소루비신(아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신.
화학치료제의 보다 많은 예에는 하기 물질들이 포함된다: 다사티닙(스프라이셀(SPRYCEL)®, BMS-354825, 브리스톨 마이어스 스퀴브, CAS 등록번호 302962-49-8), 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN)®, 사노피(Sanofi)), 보테조밉(벨케이드(VELCADE)®, 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 수텐트(수니티닙®, SU11248, 화이자), 레트로졸(페마라(FEMARA)®, 노바티스(Novartis)), 이마티닙(글리벡(GLEEVEC)®, 노바티스), XL-518(MEK 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), 국제 특허출원 공개 제WO 2007/044515호), ARRY-886(Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라제네카(AstraZeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제제, 노바티스), XL-147(PI3K 억제제, 엑셀릭시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어쓰(Wyeth)), 라파티닙(타이커브(TYKERB)®, GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙(사라사르(SARASAR)™, SCH 66336, 쉐링 플로우), 소라페닙(넥사바르(NEXAVAR)®, BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 제피티닙(이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), 이리노테칸(캄프토사르(CAMPTOSAR)®, CPT-11, 화이자), 티피파르닙(자르네스트라(ZARNESTRA)™, 존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)), 아브락산(ABRAXANE)™(크레모포르(Cremophor) 부재), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제(아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움버그 소재), 반데타닙(rINN, ZD6474, 작티마(ZACTIMA)®, 아스트라제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(토리셀(TORISEL)®, 와이어쓰), 파조파닙(글락소 스미쓰 클라인), 칸포스프아마이드(텔사이타(TELCYTA)®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 사이클로스포스프아마이드(사이톡산(CYTOXAN)®, 네오사르(NEOSAR)®); 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜아민(알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아마이드, 트라이에틸렌티오포스포르아마이드 및 트라이메틸오멜라민; 아세토게닌(특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토파이신(특히, 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스프아마이드, 에스트라무스틴, 이포스프아마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스프아마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 엔다이인 항생제(예를 들면, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마 II, 칼리케아미신 오메가 II(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신, 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 에스페라미신; 및 네오카지노스타틴 크로모포어 및 관련 크로모단백질 엔다이인 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우쓰라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캡토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날, 예컨대, 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트라일로스탄; 폴산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스프아마이드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트래린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체(제이에이치에스 네이추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오리곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드(Ara-C); 사이클로포스프아마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캡토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스프아마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE)®, CAS 등록번호 71486-22-1); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA)®, 로슈); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 및 전술된 물질들 중 임의의 물질의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
용어 "포장 삽입물"은 처방, 용법, 용량, 투여, 사용금지사유 및/또는 치료 제품의 사용에 관한 경고에 대한 정보를 함유하는, 이러한 치료 제품의 시판 포장물 내에 통상적으로 포함된 설명서를 의미하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 어구 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 의미한다. 예시적 염에는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 또 다른 분자, 예컨대, 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티(moiety)일 수 있다. 나아가, 약학적으로 허용가능한 염은 그의 구조에서 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자들이 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온들을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"부작용(AE)"은 원인과 관계없이 연구용 (의약) 제품 또는 다른 프로토콜-부과된 시술의 이용과 일시적으로 관련된 임의의 불리한 비의도된 징후, 증상 또는 질환이고, AE 보고 기간 전에 존재하지 않았던, 유방암과 관련된 징후 또는 증상을 포함하는, 프로토콜-특정된 AE 보고 기간 동안 출현한, 환자에서 이전에 관찰되지 않은 AE; 프로토콜-지정된 시술(예를 들면, 침습성 절차, 예컨대, 생검)의 결과로서 발생하는 합병증; 적용가능한 경우, 약물 세척제거와 관련된 연구 치료의 배정, 치료 비실시 또는 다른 프로토콜-지정된 시술 전에 발생하는 AE; 및 프로토콜-특정된 AE 보고 기간 동안 중증도 또는 빈도에서 악화되거나 특성에서 변화된 것으로 연구자에 의해 판단된 (연구되는 병태 이외의) 기존 의학적 병태를 포함한다.
부작용은 하기 기준을 충족시키는 경우 "심각한 부작용"(SAE)으로서 분류된다: 사망 초래(즉, AE가 실제로 사망을 야기하거나 유발함); 생명 위협(즉, 연구자의 견해에 비추어 볼 때, AE가 환자를 사망의 즉각적인 위험에 처하게 함)(그러나, 보다 심각한 형태로 발생하였을 경우 사망을 야기하였을 AE를 포함하지 않음); 입원환자 입원을 요구하거나 연장시킴; 지속적인 또는 유의한 장애/불능을 초래함(즉, AE가 정상적인 생명 기능을 수행하는 환자의 능력의 실질적인 파괴를 초래함); 연구용 제품에 노출된 모체에서 태어난 신생아/유아에서 선천성 기형/선천성 결함을 초래함; 또는 의학적 판단에 근거할 때 연구자에 의해 유의한 의학적 사건으로서 간주됨(예를 들면, 환자를 위태롭게 할 수 있거나 상기 나열된 결과들 중 하나를 예방하기 위해 의학적/수술적 시술을 필요로 할 수 있음). 심각한 부작용에 대한 상기 기준 중 임의의 기준을 충족시키지 않는 모든 AE들은 심각하지 않은 AE로서 간주된다. 용어 "중증" 및 "심각한"은 동의어가 아니다. 중증도(또는 강도)는 특정 AE의 등급, 예를 들면, 경증(등급 1), 중간(등급 2) 또는 중증(등급 3) 심근경색을 의미한다(하기 단락 5.2.2 참조). "심각한"은 규제 정의(상기 정의 단락 참조)이고, 환자의 수명 또는 기능수행에 위협을 가하는 사건과 통상적으로 관련된 환자 또는 사건 결과 또는 작용 기준에 근거한다. 심각성(중중도가 아님)은 적용가능한 규제 관청에의 스폰서로부터의 규제 보고 의무를 정의하기 위한 지침으로서 작용한다. 중증도 및 심각성은 eCRF 상에 AE 및 SAE를 기록할 때 독립적으로 평가되어야 한다.
용어의 약어 및 정의:
Figure pct00006
Figure pct00007
GDC-0980
본 발명은 하기 화학식으로 표시되고 (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온(미국 특허 제7888352호; 미국 특허출원 공개 제2009/0098135호; 미국 특허출원 공개 제2010/0233164호)으로서 명명될 수 있는 GDC-0980(PI3K 및 mTOR의 소분자 억제제)(CAS 등록번호 1032754-93-0)을 사용한 치유적 치료를 포함한다:
Figure pct00008
본원에서 사용된 바와 같이, GDC-0980은 이의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
GDC-0980은 PI3K의 클래스 I 동형체에 대해 하기 시험관내 생화학적 IC50을 갖는 클래스 I PI3K 및 mTOR 키나제의 강력한 선택적 경구 억제제이다: p110α(알파) 4.8 nM; p110β(베타) 26.8 nM; p110(감마) 13.8 nM; p110d(델타) 6.7 nM; mTORKi 17.3 nM. GDC-0980은 포스파티딜이노시톨 키나제 패밀리의 다른 구성원들을 포함하는 큰 키나제 패널(> 145)에 비해 PI3K에 대해 선택성을 나타내었다. PC3 및 MCF7-neo/HER2 세포주에서, 상기 화합물은 각각 307 nM 및 320 nM의 IC50 값을 나타내었다. GDC-0980은 인간 마이크로좀 및 간세포에서 안정하였고 hERG에 대한 낮은 활성(IC50 > 100 μM)을 나타내었고 수용체 스크리닝 어세이에서 유의한 반응을 이끌어내지 못하였다(n = 68; GDC-0980 = 10 μM). 중간 내지 높은 제거율이 설치류(60 ㎖/분/kg) 및 개(12 ㎖/분/kg)에서 관찰되었다. 상기 화합물의 최종 반감기는 6시간 내지 18시간이었고, 이때 단회 경구 용량 후 AUC 및 C최대 값에서 용량 비례적인 증가가 있었다. GDC-0980(25 mg/kg 내지 150 mg/kg 1일 1회 비경구)은 마우스 PC3 PTEN-전립선 및 MCF7.1 E545K 유방 이종이식 모델을 포함하는 다수의 이종이식 모델들 전체에 걸쳐 효능을 나타내었다. MDA-MB-361.1 유방암 이종이식 모델에서, GDC-0980은 1.0 mg/kg QD(1일 1회)의 최소 용량에서 유의한 생장 억제를 발생시켰다.
임상 연구 목적
이 I 기 연구는 후술되어 있는 바와 같이 선행 치료를 받은 환자에서 GDC-0980의 안전성 및 효능(객관적인 반응률 및 객관적인 반응의 지속시간에 의해 입증됨)을 평가하였다.
I 기 임상 연구의 일차 목적은 GDC-0980으로 치료받은 환자의 객관적인 반응률을 (독립적인 방사선학적 검사를 통해) 평가하고 이 환자 집단에서 GDC-0980의 안전성 및 내약성을 특징규명하는 것이었다. 이 연구의 이차 목적은 객관적인 반응의 지속시간, 6개월에서 CR, PR 및 SD를 갖는 환자의 비율인 임상 이익률(CBR), 전체 생존 및 독립적인 방사선학적 검사에 근거한 무진행 생존(PFS) 종점에 의해 측정된 GDC-0980의 효능을 이 환자에서 더 특징규명하고 이 환자 집단에서 GDC-0980의 약동학적 성질을 특징규명하는 것이었다.
이 연구의 조사 목적은 (i) (형광 제자리 혼성화 "FISH"에 의해 평가된) PIK3CA 유전자 증폭의 수준 및/또는 (보관(archival) 종양 조직에서 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 평가된) mRNA 발현의 수준이 GDC-0980 효능과 상관관계를 갖는지를 조사하는 것; (ii) 보관 종양 조직에서의 PI3KCA의 발현 수준이 GDC-0980 효능과 상관관계를 갖는지를 조사하는 것; (iii) 조사 노출-효과 분석을 수행하여 GDC-0980의 약동학적 성질과 약물 효과(예를 들면, 효능, 안전성) 사이의 관계를 조사하는 것; 및 (iv) 혈소판 풍부 혈장 및 악성 혈장 세포(다발성 골수종 환자)에서 pAKT 및/또는 다른 경로 생체마커의 기준치로부터의 변화를 측정하는 것이었다.
간접적 반응 모델(문헌[Jusko WJ. "Pharmacodynamics of chemotherapeutic effects: dose-time-response relationships for phase-nonspecific agents", J Pharm Sci (1971) 60:892-5])을 이용하여 종양 성장 억제의 비임상적 PK/PD 모델을 개발함으로써 MDA-MB-361.1 이종이식편에서 다양한 스케쥴 및 용량을 조사하는 4개의 실험 세트에 근거한 노출 및 성장 억제 데이터를 피팅하였다. 그 다음, 예측된 인간 PK 데이터 및 비임상 PD 데이터를 이용하여 50% 종양 성장 억제를 달성하는 데에 필요한 최소한의 노출을 예측하기 위해 PK/PD 모델을 이용하였다. 이 노출은 약 1.7 μMㆍhr의 AUC인 것으로 예비적으로 확인되었다. MLP 상대성장 스케일링(allometric scaling)에 근거하였을 때, 약 18 mg의 1일 용량이 이 노출을 달성할 수 있다. 종양 이종이식 모델이 임상 반응을 절대적으로 예측하지 않는다는 것이 잘 확립되어 있기 때문에 1.7 μMㆍhr 노출이 초과되고 잘 허용되는 경우조차도 용량 상승은 MTD까지 계속될 것이다(Sausville and Burger 2006).
효능 평가: 종양 반응은 문헌[Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. "New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors", J Natl Cancer Inst (2000) 92:205-16]에 따라 고형 종양에 대한 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 완전한 반응(CR), 부분적인 반응(PR), 안정한 질환(SD) 또는 진행성 질환(PD)으로 분류된다. 종양 평가(CT 및/또는 자기 공명 영상화[MRI] 스캔)는 투약 지연, 중단 또는 감소와 관계없이 약 6주마다 수행된다. 골 및 뇌 스캔(CT 또는 MRI)은 기준점에서 수행될 수 있고 임상적으로 표시된 경우 연구 동안 수행될 수 있다. 환자 관리는 연구자에 의해 수행된 종양 평가에 근거하여 결정되었다. 반응과 관련된 일차 연구 종점은 환자 스캔의 독립적인 방사선학적 검사에 의해 결정되었고, 이때 연구자 보고에 근거한 평가는 이차적이다. 각각의 비표적 병변이 추적조사 종양 평가 시점에서 평가될 수 없는 경우, 모든 표적 병소들이 측정되는 한, 환자는 시점 반응에 대해 평가될 수 있는 것으로 여전히 간주될 수 있다. 시점에서 평가되지 않은 비표적 병변을 갖는 환자는 부분적인 반응, 안정한 질환 또는 진행성 질환을 갖는 환자로서 평가되었다. 모든 병변, 표적 및 비표적은 반응이 확인된 것으로 간주되기 전에 평가되었다. 평가불가능한 비표적 병변의 빈도를 감소시키기 위해, 추적조사를 위한 비표적 병변(들)으로서 기준 CT 스캔 상에서 가시화되는 골 병변은 병변이 두 양상에서 또는 용이하게 재현가능하게 평가되었을 때 가시화되지 않는 경우 가능한 기준 골 스캔 상에서 확인된 골 병변과 비교되었다.
치료 방법: 단계 2에서 불응성 흉막 중피종 환자 집단의 평가를 위한 근거
향후 연구를 위해 제안된 단일 약제 용량 및 스케쥴에서 GDC-0980의 안전성, PK 및 PD 프로파일 및 예비 효과를 특징규명하기 위해 재발된 또는 불응성 흉막 중피종을 갖는 환자를 확장 단계(단계 2)에 등록하였다. PI3-키나제 및 mTOR은 악성 흉막 중피종에서 흥미로운 치료 표적이다. 중피종 세포주는 비형질전환된 중피 세포주에 비해 더 높은 수준의 활성화된 Ras를 갖는다(문헌[Patel MR, Jacobson BA, De A, et al. "Ras pathway activation in malignant mesothelioma" J Thorac Oncol (2007) 9:789-95]). Ras 돌연변이는 중피종에서 드물게 발생하지만, Ras 및 PI3K/AKT/mTOR 활성화가 다양한 세포 기작들을 통해 일어날 수 있다는 증거가 존재한다. 수용체 티로신 키나제(RTK), 예컨대, 표피 성장인자 수용체, 인슐린 유사 성장인자 수용체, 및 Ras 및 PI3K/AKT/mTOR을 통해 신호를 전달하는 c-MET는 중피종에서 활성화되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Tolnay E, Kuhnen C Wiethege T, et al. "Hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-Met are overexpressed and associated with an increased microvessel density in malignant pleural mesothelioma" J Cancer Res Clin Oncol (1998) 124:291-96; Thirkettle I, Harvey P, Hasleton PS, et al. "Immunoreactivity for cadherins, HGF/SF, met and erbB-2 in pleural malignant mesotheliomas" Histopathology (2000) 36:522-528]). PI3K/mTOR 신호전달 탈조절의 추가 분자 기작은 종양 억제자 유전자인 PTEN에서의 불활성화 돌연변이이다. 면역조직화학에 의해 측정된 PTEN 발현의 상실은 341개의 인간 중피종 샘플들 중 62%에서 기록되었고 조직학적 하위형과 관계없이 전체 생존과 음의 상관관계를 가졌다(Optiz et al. 2008). 단백질 Merlin을 코딩하는 NF2 종양 억제자 유전자의 이대립형질(Biallelic) 불활성화는 약 40% 내지 50%의 악성 중피종에서 확인되었다(문헌[Bianchi AB, Mitsunaga SI, Cheng JQ, et al. "High frequency of inactivating mutations in the neurofibromatosis type 2 gene (NF2) in primary malignant mesotheliomas". Proc Nat Acad Sci USA (1995) 92:10854-8]; [Sekido Y, Pass HI, Bader S, et al. "Neurofibromatosis type 2 (NF2) gene is somatically mutated in mesothelioma but not in lung cancer". Cancer Res (1995) 55:1227-31]). Nf2의 이형접합 결실의 뮤린 모델은 상승된 수준의 인산화된 AKT를 갖는다(문헌[Altomare DA, Huihong Y, Guang-Hui X, et al. "Human and Mouse mesoteliomas exhibit elevated AKT/PKB activity, which can be targeted pharmacologically to inhibit tumor cell growth", Oncogene (2005) 24:6080-9]). 최근에, Merlin 발현의 상실은 악성 중피종 샘플에서 mTOR 신호전달의 활성화를 초래하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Lopez-Lago MA, Okada T, Murillo MM, et al. "Loss of the tumor suppressor NF2/Merlin constitutively activates integrin-dependent mTORC1 signaling", Mol Cell Biol (2009) 15:4235-49]).
중피종에서의 RTK, PTEN 및 NF2 변경의 빈도 및 PI3K/AKT/mTOR 신호전달에서의 그들의 예측된 생화학적 변경과 일치하여, 60%의 인간 중피종 샘플들이 AKT 및 mTOR의 상승된 인산화를 나타내었다. 더욱이, PI3K에 의해 영향받은 세포 생존의 약리학적 억제는 시스플라틴과 병용될 때 약제 단독에 비해 상승된 반응을 유발하였다(Altomare DA, (2005)). 추가로, Merlin 발현의 중피종 세포 결여는 활성화된 mTOR 신호전달 및 라파마이신에 대한 증가된 민감성과 상관관계를 가졌다(Lopez-Lago MA, (2009)). 이 I 기 연구에서 용량 상승 동안 기재된 임상 활성과 조합된 이들 데이터는 불응성 흉막 중피종에서 GDC-0980의 안전성 및 효능의 추가 조사를 정당화한다.
일차 결과 측정은 하기 (i) 내지 (v)를 포함한다: (i) NCI CTCAE 등급 및 GDC-0980의 관련 용량에 의해 정의된 용량 한정 독성(DLT)의 발생; (ii) NCI CTCAE 등급 및 GDC-0980의 관련 용량에 의한 부작용의 발생; (iii) 안전성 관련 실험 파라미터 및 GDC-0980의 관련 용량에서 등급 3 및 4 비정상(abnormalities)의 발생; (iv) 최대 농도까지의 시간(t최대), C최대, 최소 농도(C최소) 및 t1 /2를 포함하는 PK 파라미터; 및 (v) GDC-0980의 단회 용량 및 다회 용량 후 노출(AUC).
이차 결과 측정은 하기 (i) 및 (ii)를 포함한다: (i) 금식 조건 하에서의 C최대 및 AUC; 및 (ii) 가장 우수한 전체 반응, 객관적인 반응(OR)의 지속시간, 및 RECIST에 따라 평가될 때 측정가능한 질환을 갖는 환자, IWG에 따를 때 NHL을 갖는 환자, EBMT에 따라 평가될 때 MM(다발성 골수종)을 갖는 환자 및 변경된 RECIST에 따라 평가될 때 단계 2의 중피종을 갖는 환자에 대한 무진행 생존(PFS).
항종양 활성
본 발명의 방법에 의해 치료되는 환자는 진단된 중피종을 갖고 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술 절제를 포함하는 선행 치료 이력을 갖는 환자를 포함한다.
항종양 활성 데이터의 일차 분석은 환자 평가를 포함하였다:
2004년에 부신피질암으로 진단된 55세 여성은 간, 골반벽 및 복막에서 광범위한 전이성 질환에 대해 이전에 수술로 치료받았다. 상기 환자는 28/28일 스케쥴 상의 40 mg QD GDC-0980(AUC0 -24시간 약 4.1 μMㆍhr)에 등록하였고 주기 1의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 22% 감소 및 주기 2에서 3주의 치료 후 39% 감소를 나타내었다. GDC-0980은 부작용, 즉 등급 2의 증가된 ALT 및 등급 3의 발진으로 인해 주기 2에서 중단되었다. 상기 환자는 감소된 용량의 GDC-0980에서 연구에 남아있었다. 우측 간밑 병변이 PET 영상에서 확인된다.
4년 전에 상피모양 중피종암으로 진단된 60세 남성은 XRT 및 시스플라틴/페메트렉세드로 이전에 치료받았다. 보관 종양 조직의 분석은 PIK3CA 엑손 2에서의 R88Q 돌연변이를 보여주었다. 상기 환자는 21/28일 스케쥴 상의 8 mg QD GDC-0980(AUC0-24시간 약 0.4 μMㆍhr)에 등록하였고 주기 2의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 26% 감소를 나타내었다. 상기 환자는 질환의 진행 전에 약 4.5개월 동안 연구에 남아있었다. 종격 질환이 PET 영상에서 확인된다.
7년 전에 복막 중피종암으로 진단된 32세 여성은 XRT 및 시스플라틴/페메트렉세드로 이전에 치료받았다. 상기 환자는 21/28일 스케쥴 상의 32 mg QD GDC-0980(AUC0-24시간 약 4.4 μMㆍhr)에 등록하였고 주기 6의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 28% 감소를 나타내었다. 상기 환자는 1년 3개월 후 현재 연구에 남아있다. 좌측 장골와에서의 복막 결절이 PET 영상에서 확인된다.
3년 전에 진단된 상피모양 흉막 중피종을 갖는 73세 남성은 시스플라티늄/페메트렉세드 요법 및 카보플라티늄/페메트렉세드 요법 둘다로 이전에 치료받았다. 상기 환자는 21/28일 스케쥴 상의 50 mg QD 용량의 GDC-0980(AUC0 -24시간 약 3 μMㆍhr)에 등록하였고 주기 1 및 2의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 26% 감소를 나타내었다.
3년 전에 진단된 흉막 중피종을 갖는 72세 여성은 시스플라틴/페메트렉세드 요법 및 카보플라틴/페메트렉세드 요법 둘다로 이전에 치료받았다. 상기 환자는 28/28일 스케쥴 상의 40 mg QD 용량의 GDC-0980에 등록하였고 주기 1의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 감소를 나타내었다(감소의 양은 예비적이고 정량됨).
2년 전에 진단된 흉막 중피종을 갖는 59세 남성은 시스플라틴/페메트렉세드로 이전에 치료받았다. 상기 환자는 21/28일 스케쥴 상의 50 mg QD 용량의 GDC-0980(AUC0-24시간 약 3 μMㆍhr)에 등록하였고 주기 1의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 감소를 나타내었다(감소의 양은 예비적이고 정량됨).
제제
GDC-0980은 인간을 포함하는 포유동물에서 과다증식 장애의 치유적 치료(예방적 치료를 포함함)를 위한 치료 병용에서 사용되기 위해 표준 약학 관행에 따라 제제화될 수 있다. 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제와 함께 GDC-0980을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
적합한 담체, 희석제, 활택제 및 부형제는 당업자에게 잘 공지되어 있고 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약물의 용이하게 조절가능한 투약을 제공하고 환자가 처방된 요법에 순응하게 할 수 있는 약학 투약 제형으로 제제화된다.
적용을 위한 약학 조성물(또는 제제)은 약물의 투여에 이용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배 제품은 약학 제제가 적절한 형태로 내부에 침착되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 잘 공지되어 있고 물질, 예컨대, 병(플라스틱 및 유리), 사셰, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 용기는 포장물의 내용물에의 부주의한 접근을 방지하기 위해 쉽게 조작될 수 없는 조립체도 포함할 수 있다. 또한, 용기 상에는 용기의 내용물을 설명하는 표지가 부착되어 있다. 표지는 적절한 경고문도 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학 제제는 동결건조된 제제, 분쇄된 분말 또는 수용액의 형태로 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제, 활택제 또는 안정화제(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA])와 함께 다양한 투여 경로 및 유형용으로 제조될 수 있다. 제제화는 주위 온도, 적절한 pH 및 원하는 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 독성을 나타내지 않는 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 구체적인 용도 및 농도에 의해 좌우되지만 약 3 내지 약 8일 수 있다.
약학 제제는 바람직하게는 멸균 약학 제제이다. 특히, 생체내 투여를 위해 사용되는 제제는 멸균 제제이어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
약학 제제는 통상적으로 고체 조성물, 정제, 환제, 캡슐제, 동결건조된 제제 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 우수한 의학적 관행에 일치하는 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 과정, 비히클 및 투여 경로로 복용되고 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려될 인자는 치료되는 구체적인 장애, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료인에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
일반적인 제안으로서, 용량 당 투여되는 GDC-0980의 초기 약학적 유효량은 환자 체중 당 1일 당(QD) 약 1 mg 내지 100 mg의 범위 내에 있을 것이다. 투여되는 용량은 환자 체중 당 1일 당 약 10 mg 내지 약 50 mg일 수 있다. 특히 1일 용량은 20 mg, 30 mg 또는 40 mg일 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 독성을 나타내지 않고, 완충제, 예컨대, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸, 에탄올 또는 벤질알코올; 알킬 파라벤, 예컨대, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 모노사카라이드, 다이사카라이드 및 다른 탄수화물(글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함함); 킬레이팅제, 예컨대, EDTA; 당, 예컨대, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대, 나트륨; 금속 착물(예를 들면, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대, 트윈™(트윈 80을 포함함), 플루로닉스™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(PEG400을 포함함)을 포함한다. 활성 약학 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마이크로에멀젼에서 예를 들면, 코아세르베이션 기법 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내로 포획될 수도 있다. 이러한 기법들은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA]에 개시되어 있다. 약물 제제화의 다른 예는 문헌[Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY]에서 찾을 수 있다.
약학적으로 허용가능한 활택제는 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 금속성 스테아레이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 나트륨 벤조에이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 마그네슘 카보네이트, 석면 무함유 탈크, 스테아로웨트 C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
약학 제제는 본원에 상세히 기재된 투여 경로에 적합한 약학 제제들을 포함한다. 상기 제제는 편리하게는 유닛 투약 제형으로 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 공지된 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제제화는 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 발견된다. 이러한 방법들은 활성 성분을, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하게 친밀히 회합시킨 후 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
약학 조성물은 멸균 주사 제제, 예컨대, 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 전술된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지된 기법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있거나 동결건조된 분말로부터 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대, 올레산도 주사 제제의 제조에 사용될 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투약 제형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여될 시간 조절 제제는 총 조성물의 약 5% 내지 약 95%(중량:중량)일 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 약 1 mg 내지 1000 mg의 GDC-0980을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 투여를 위한 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 관주될 수용액은 적합한 부피의 관주가 약 30 ㎖/hr의 속도로 일어날 수 있도록 용액 1 ㎖ 당 3 ㎍ 내지 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
병용치료
GDC-0980은 전구악성 및 비신생물 또는 비악성 과다증식 장애와 함께 종양, 암 및 신생물 조직을 포함하는 과다증식 질환 또는 장애의 치료를 위해 다른 화학치료제와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태들에서, GDC-0980은 약학 병용 제제 또는 병용치료로서의 투약 요법에서 항과다증식 성질을 갖거나 과다증식 장애의 치료에 유용한 제2 화합물과 병용된다. 약학 병용 제제 또는 투약 요법의 제2 화합물은 바람직하게는 서로에 불리하게 영향을 미치지 않도록 GDC-0980에 대한 보완적 활성을 갖는다. 이러한 화합물들은 적합하게는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합물에 존재한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학치료제, 예컨대, 본원에 기재된 화학치료제와 함께 GDC-0980을 포함한다.
본 발명의 치료 병용은 GDC-0980, 및 페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 및 소라페닙으로부터 선택된 화학치료제의 투여를 포함하는 제제화, 투약 요법 또는 다른 치료 과정을 포함한다. GDC-0980을 사용한 치료 과정에서 병용될 수 있는 다른 화학치료제는 중피종 및 다른 과다증식 장애의 치료에서 별도로, 동시적으로 또는 순차적으로 사용되는 독세탁셀, 5-FU, PD-0325901, 카보플라틴, 파클리탁셀, 트라스투주맙, 퍼투주맙, 테모졸로마이드, 타목시펜, 독소루비신, Akti-1/2, HPPD, 라파마이신 및 라파티닙(미국 특허출원 공개 제2010/0098135호), 덱사메타손, 티오테파, 독소루비신, 빈크리스틴, 리툭시맙, 사이클로포스프아마이드, 프레드니손, 멜팔란, 레날리도마이드, 보테조밉, 라파마이신 및 사이타라빈(미국 특허출원 공개 제2010/0233164호)을 포함한다.
병용치료는 동시적인 또는 순차적인 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병용 투여는 별도의 제제 또는 단일 약학 제제를 사용한 공투여 및 임의의 순서의 연속 투여를 포함하고, 이때 바람직하게는 두(또는 모든) 활성 약제들이 그들의 생물학적 활성을 동시적으로 발휘하는 시간이 존재한다.
상기 공투여된 약제들 중 임의의 약제의 적합한 용량은 현재 사용되는 용량이고 새로 확인된 약제 및 다른 화학치료제 또는 치료의 조합된 작용(상승작용)으로 인해 낮아질 수 있다.
항암치료의 특정 실시양태에서, GDC-0980은 호르몬 또는 항체 약제, 예컨대, 본원에 기재된 약제를 포함하는 화학치료제와 병용될 수 있을 뿐만 아니라 수술 치료 및 방사선치료와 병용될 수도 있다. GDC-0980 및 다른 약학적 활성 화학치료제(들)의 양 및 상대적 투여 시간은 원하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다
GDC-0980의 투여
GDC-0980의 약학 조성물은 치료될 병태에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 흡입, 피내, 경막내, 경막외 및 관주 기법을 포함함), 경피, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 국소 투여는 경피 투여, 예컨대, 경피 패치 또는 이온이동 장치의 이용을 수반할 수도 있다. 화합물이 경구 투여되는 경우, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로서 제제화될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우, 상기 화합물은 상세히 후술되어 있는 바와 같이 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클 또는 희석제와 함께 유닛 투약 주사 제형으로 제제화될 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 GDC-0980의 용량은 약 1 mg 내지 약 100 mg일 수 있다. 1일 용량은 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg 또는 50 mg일 수 있다. 상기 용량의 GDC-0980은 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함하는 약동학적(PK) 성질 및 약력학적(PD) 성질에 따라 6주마다 1회, 3주 또는 4주마다 1회, 매주, 매일, 또는 이보다 더 빈번하게 투여될 수 있다. 투약 스케쥴은 약 3주 동안 매일 1회 또는 매일 2회 용량의 GDC-0980을 사용한 치료 기간 및 이어서 약 1주의 투약 휴약기를 포함할 수 있다. 투약 스케쥴은 일정한 기간, 예컨대, 4주 동안 매일 1회 또는 매일 2회 용량의 GDC-0980의 연속 투약일 수 있다. 투약 스케쥴 후, 질환 진행 및 내성에 따라 보다 긴 투약/휴약 기간이 존재할 수 있다.
GDC-0980과 함께 사용되는 경우 화학치료제의 용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg일 수 있다. 화학치료제는 6주마다 1회, 3주마다 1회, 매주, 또는 이보다 더 빈번하게, 예컨대, 1일 당 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 용량 및 투여 요법에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐제 또는 정제는 특정된 기간 동안 매일 또는 덜 빈번하게 섭취될 수 있다. 요법은 다수의 치료 주기 동안 반복될 수 있다.
제품
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 전술된 질환 및 장애의 치료에 유용한 GDC-0980을 함유하는 제품 또는 "키트"가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 GDC-0980을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기 상에 존재하거나 용기에 부착되어 있는 표지 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 처방, 용법, 용량, 투여, 사용금지사유 및/또는 치료 제품의 사용에 관한 경고에 대한 정보를 함유하는, 이러한 치료 제품의 시판 포장물 내에 통상적으로 포함된 설명서를 의미하기 위해 사용된다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 병태의 치료에 효과적인 GDC-0980 또는 이의 제제를 보유할 수 있고 멸균 출입구를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중의 하나 이상의 활성 약제는 동결건조된 형태로 존재할 수 있는 GDC-0980이다. 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택된 병태, 예컨대, 암의 치료에 사용된다는 것을 표시한다. 한 실시양태에서, 표지 또는 포장 삽입물은 GDC-0980을 포함하는 조성물이 중피종의 치료에 사용될 수 있다는 것을 표시한다. 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 다른 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다는 것을 표시할 수도 있다. 대안적으로 또는 추가로, 제품은 약학적으로 허용가능한 완충제, 예컨대, 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제품은 상업적 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질(다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함함)을 추가로 포함할 수 있다.
키트는 GDC-0980 및 존재하는 경우 제2 약학 제제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트가 GDC-0980을 포함하는 제1 조성물 및 제2 약학 제제를 포함하는 경우, 상기 키트는 이를 필요로 하는 환자에게의 상기 제1 약학 조성물 및 제2 약학 조성물의 동시적인, 순차적인 또는 별도의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 GDC-0980의 고체 경구 제형, 예컨대, 정제 또는 캡슐제의 전달에 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 다수의 유닛 용량을 포함한다. 이러한 키트는 그들의 의도된 용도의 순서로 배향된 용량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 일례는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 공지되어 있고 약학 유닛 투약 제형의 포장을 위해 널리 사용된다. 원하는 경우, 기억 보조수단이 예를 들면, 숫자, 문자 또는 다른 표식의 형태로 제공될 수 있거나 용량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴에서 날짜를 명시하는 달력 삽입물이 제공될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 키트는 (a) 내부에 함유된 GDC-0980을 갖는 제1 용기; 및 임의적으로 (b) 내부에 함유된 제2 약학 제제를 갖는 제2 용기를 포함할 수 있고, 이때 제2 약학 제제는 항증식 활성을 갖는 제2 화합물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 키트는 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 상업적 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질(다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함함)을 추가로 포함할 수 있다.
키트가 GDC-0980 및 제2 치료제, 즉 화학치료제로 구성된 조성물을 포함하는 경우, 상기 키트는 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대, 분할된 병 또는 분할된 금속박 포켓을 포함할 수 있으나, 별도의 조성물은 단일 비분할된 용기 내에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분들의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분들이 바람직하게는 상이한 투약 제형(예를 들면, 경구 및 비경구)으로 투여될 때, 상이한 투약 간격으로 투여될 때, 또는 병용되는 개별 성분들의 적정이 처방 의사에 의해 요구될 때 특히 유리하다.
실시예
본 발명을 설명하기 위해, 하기 실시예들이 포함된다. 그러나, 이들 실시예들은 본 발명을 한정하지 않고 본 발명을 실시하는 방법을 제안하기 위한 것일 뿐이라는 것을 이해해야 한다.
실시예 1: GDC-0980의 용량, 제제화, 투여 및 저장
미국 특허 제7888352호의 실시예 201 및 국제 특허출원 공개 제WO 2009/055730호의 절차에 따라 GDC-0980을 제조하고 제제화하였다.
캡슐내 분말 제제를 GDC-0980의 I 기 임상 연구에서 사용하였다. 약물은 경질 젤라틴 캡슐 외피 내의 분말 자유 염기 GDC-0980으로서의 API로 구성된 캡슐내 분말 제제이다. 투여된 약물은 1 mg, 5 mg, 15 mg 및 25 mg(활성) 강도의 캡슐로 입수될 수 있었다. 1 mg 캡슐은 크기 3 및 불투명한 스웨덴 주황색을 갖는다. 5 mg 캡슐은 크기 2 및 불투명한 어두운 녹색을 갖는다. 15 mg 캡슐은 크기 1 및 불투명한 백색을 갖는다. 25 mg 캡슐은 크기 0, 불투명한 백색 본체 및 불투명한 어두운 녹색 캡을 갖는다. GDC-0980 약물에서 유일한 부형제는 경질 젤라틴 캡슐 외피이다.
GDC-0980의 경구 투여를 위한 필름-코팅된 정제는 II 기 연구를 위해 제조된다. 10 mg GDC-0980 정제의 조성은 표 1에 상세히 기재되어 있다. 30 mg, 50 mg 및 100 mg의 GDC-0980을 포함하는 다른 용량의 유사한 정제는 비례적인 양의 성분 및 필름 코트에서 동일한 또는 유사한 조성으로 제조될 수 있고 동일한 시험 및 어세이에 의해 분석될 수 있다.
Figure pct00009
10 mg의 정제 제제화는 건식 과립화-롤러 압착 과정을 이용하여 정제로 압축되는 자유 유동 물질을 수득한다. 그 다음, 압축된 정제는 최종 생성물인 필름-코팅된 정제로 코팅된다. 정제 제제는 하기 부형제들을 함유한다: 미세결정질 셀룰로스(충전제), 락토스 일수화물(충전제), 코포비돈(결합제), 크로스카멜로스 나트륨(초강력 붕해제) 및 마그네슘 스테아레이트(윤활제). 이 용량은 10% 약물 적재(GDC-0980의 자유 염기 균등물)를 함유하는 블렌드로부터 제작되었다. 실험 디자인(DOE) 연구는 제제화 변화를 위한 3 중심점을 갖는 절반 요인 디자인 및 과정 변화를 위한 전체 요인 디자인을 갖는다. 충전제로서 락토스와 미세결정질 셀룰로스의 병용은 상기 두 충전체의 상이한 변형 기작 때문에 보다 더 큰 가공 유연성을 허용하였다. 크로스카멜로스 나트륨(초강력 붕해제), 코포비돈(결합제) 및 마그네슘 스테아레이트(윤활제)는 이들이 건식 과립화를 위한 부형제로서 통상적으로 사용되기 때문에 선택되었다. 롤러 압착에 의한 건식 과립화를 이용하여 두 제제 블렌드들의 밀도를 증가시켰고 유동성을 개선하였고 정제의 함량 균일성을 개선하였다.
GDC-0980을 함유하는 둥근 백색 필름-코팅된 정제를 하기 시험 및 어세이를 포함하는 다양한 시험 및 어세이로 분석하였다: 시각적 외관, 기준 표준물에 대한 본질(HPLC, 1H NMR, UV), 순도, 물 함량, 관련 물질에 대한 HPLC에 의한 어세이, 용량 유닛의 균일성, 용해, 저장 안정성(조절된 온도 및 상대습도), 및 안전성(미생물 한계 시험).
I 기 연구의 주기 1 동안, 용량이 투여된 후 최대 48시간에 걸쳐 빈번한 채혈을 수용할 수 있는 임상 셋팅에서 1일째 날 단회 용량의 GDC-0980을 환자에게 투여한다. 매일 투약은 8일째 날에 시작될 것이고 21일(8일째 날부터 28일째 날까지) 동안 계속된 후, 7일의 약물 중단 관찰 기간(29일째 날부터 35일째 날까지)이 존재할 것이다. 후속 주기는 길이에 있어서 28일일 것이다(21일의 매일 투약 후 7일의 관찰 기간). 21일 투약 스케쥴에 대해 정의된 MTD가 초과된 후 관찰기간이 없는 28일 투약 스케쥴의 내약성을 조사하기 위해 추가 집단이 추가될 수 있다. 달리 지시되지 않은 한, GDC-0980은 아침에 빈 위(공복)에 섭취되어야 한다. 모든 환자들의 경우, 1일째 날 및 15일째 날(PK 샘플링일), 환자들은 이들 날짜에 투약받기 전에 밤새(적어도 8시간 내지 10시간) 금식해야 한다. 다른 날, 환자들은 GDC-0980 투여 전 1시간 동안 및 GDC-0980 투여 후 2시간 동안 물을 제외한 어떠한 것도 섭취하는 것을 피해야 한다. 각각의 용량은 최소한 3 온스 내지 4 온스의 물과 함께 섭취되어야 한다. PK 샘플링, 종양 생검 또는 영상화 연구를 위해 내원하도록 지시된 경우와 같이 달리 지시된 경우가 아닌 한, 환자들은 투약일 그들의 첫 식사 2시간 이상 전에 및 각각의 날에 거의 동일한 시간(예정된 시간보다 1시간 이상 더 빠르지 않고 예정된 시간보다 4시간 이상 더 늦지 않은 시간)에 그들의 GDC-0980 용량을 복용하도록 지시받아야 한다.
실시예 2: 고형 종양 또는 비호지킨 림프종을 갖는 환자의 치료에 있어서 GDC-0980의 임상 연구
연구 디자인
이것은 OD(1일 1회)로 투여된 상승하는 경구(po) 용량의 GDC-0980의 안전성, 내약성 및 약동학적 성질을 평가하기 위해 3+3 디자인을 이용하는 개방 표지 다중심 I 기 연구이다. 이 연구는 치유불가능한 국소적으로 진행된 또는 전이성 고형 악성종양을 갖는 환자, 또는 진행되었거나 하나 이상의 선행 요법에 반응하지 못하엿거나 표준 치료가 존재하지 않거나 비효과적이거나 견뎌낼 수 없는 것으로 입증된 NHL을 갖는 환자를 포함할 것이다. 적격 환자는 표준 치료에 대한 불응성 고형 조양, ECOG 수행 상태 0 내지 1, 기대 수명 = 12주, HbA1c = 1x ULN, 및 공복 혈당 = 120 mg/dL을 가졌다. 정기적인 약물치료를 요구하는 1형 또는 2형 진성 당뇨병의 병력을 갖는 환자는 배제되었다. 1일째 날 GDC-0980을 투여한 후, 1주 동안 세척하여 단회 용량 PK 및 PD 마커를 평가하였다. 그 다음, 28일 주기마다 21일 또는 28일 동안 GDC-0980을 QD로 투여하였다. RECIST 지침을 이용하여 주기 1 및 2 후, 및 이어서 2회 주기마다 종양 평가를 수행하였다. 22일째 날 내지 28일째 날 및 50일째 날 내지 57일째 날에 임의적 FDG-PET를 수득하였다.
치료 기간은 하기 2개의 단계로 구성된다: 단계 1(용량 상승) 및 단계 2(확장). 단계 1은 28일 주기의 21일 또는 28일 동안 매일 1회 투여된 증가하는 용량의 GDC-0980의 안전성 및 약동학적 성질을 조사할 것이다. 단계 2는 향후 연구를 위해 제안된 용량 및 스케쥴에서 안전성, 내약성 및 PK 가변성을 추가로 특징규명하기 위해 MTD 및 선택된 스케쥴에서 추가 6명 내지 12-15명의 환자들을 등록할 것이다. 단계 2는 하기 종양 유형들 중 하나를 갖는 최대 12명의 환자들을 각각 등록할 3개의 추가 환자 집단을 가질 것이다: PIK3CA 돌연변이를 갖는 MM 진행된 유방암, 및 재발된 또는 불응성 흉막 중피종. 어느 한 단계의 주기 1은 길이에 있어서 35일 것이고, 7일 단회 용량 PK 평가 후, 21일 동안 연속 매일 투약에 이어서 7일 약물 중단 관찰 기간, 또는 약물 중단 관찰 기간이 없는 28일 동안 연속 매일 투약을 포함할 것이다. 후속 주기는 28일 것이다(21일 동안 매일 투약에 이어서 7일 약물 중단, 또는 28일 동안 매일 투약).
단계 2에서, 모든 고형 종양 환자들의 초기 FDG-PET 스캔이 FDG의 종양 흡수를 보이지 않거나 상기 환자들이 DCE-MRI에 적격인 적절한 크기의 측정가능한 병변을 갖는 경우가 아닌 한, FDG-PET 영상화는 상기 모든 고형 종양 환자들에 필수적일 것이다. 종양 생검은 다발성 골수종(MM)을 갖는 환자를 제외하고 단계 2의 주기 1에서 계속 임의적일 것이다. FDG-PET가 이 셋팅에서 조기 반응 또는 진행의 표시자로서 검증되지 않았기 때문에, FDG-PET 결과는 환자의 연구 치료의 계속 또는 중단에 대한 결정을 위해 반응 또는 진행을 평가하는 데에 사용되지 않을 것이다. MM 환자는 기준점에서 및 주기 1 동안 1회 골수 흡입 및 트레핀 생검(BMA/생검)을 받았다.
질환 상태는 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST) 또는 NHL에 대한 국제 작업 그룹(IWG) 반응 기준을 이용함으로써 평가될 것이다. MM에서 단계 2 확장 집단을 위해, MM에 대한 혈액 및 골수 이식을 위한 유럽 그룹(EBMT) 반응 기준이 이용될 것이다. 확장 집단에서 중피종 환자의 경우, 변경된 RECIST가 질환 평가를 위해 이용될 것이다(실시예). 환자는 36일째 날에 가까운 시점 또는 36일째 날(즉, 제1 주기 후) 및 모든 짝수 주기 후(즉, 2회 주기마다), 또는 임상적으로 표시된 경우 이보다 일찍 질환 평가를 받을 것이다. RECIST 및 흉막 중피종의 경우 변경된 RECIST에 따르면, 고형 종양을 갖는 환자에 대한 종양 상태는 초기 기록 후 4주 이상의 반복 신체 검사 또는 영상-근거 평가에 의해 확인된 객관적인 반응에 의해 완전한 반응, 부분적인 반응, 안정한 질환 또는 진행성 질환으로서 분류될 것이다. NHL 또는 MM 질환 상태는 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 36일째 날 시작되는 투약은 조심스러운 평가, 및 계속된 치료의 잠재적 위험 및 이익에 대한 환자와의 철저한 논의 후 연구자의 재량에 달려 있을 것이다. GDC-0980 투여는 (1) DLT 평가 시기(제1 주기의 1일째 날 내지 35일째 날) 동안 DLT를 경험하거나; (2) 연구 동안 임의의 시점에서 질환 진행 또는 허용불가능한 독성을 경험하거나, (3) 환자의 견해 또는 연구자의 견해에 비추어 볼 때 GDC-0980으로부터 이익을 얻지 않는 환자에서 중단될 것이다.
조기 종료 방문은 조기 치료 중단 후 30일 이내에 수행될 것이고, 평가는 마지막 예정된 치료 방문에 대한 평가와 동일할 것이다. 연구 방문의 종결은 GDC-0980과 관련된 것으로 생각된 미치유된 부작용 또는 비정상적인 실험 값을 갖는 환자의 경우 GDC-0980의 마지막 용량 후 30일째 날에 수행될 것이다.
연구 목적
일차/이차 목적은 (1) 3주 투약/1주 중단(21/28) 스케쥴 및 연속(28/28) 매일 투약 스케쥴 상에서 증가하는 경구 용량의 GDC-0980의 안전성 및 내약성을 평가하고 최대 허용 용량(MTD)을 확립하는 것; (2) GDC-0980의 약동학적 성질(PK)을 특징규명하는 것; 및 (3) 항종양 활성의 예비 증거를 평가하는 것이었다.
조사 목적은 (1) GDC-0980에 반응하여 일어나는, 혈소판 풍부 혈장(PRP)에서의 약력학적 마커 pAKT의 변화를 평가하는 것; (2) GDC-0980에 반응하여 일어나는, 종양 18FDG 섭취의 변화를 PET로 평가하는 것; 및 (3) 치료 반응과 관련하여 예비치료 종양 PIK3CA 및 PTEN 상태를 평가하는 것이었다.
약동학적 및 약력학적 평가
PK: 혈장 GDC-0980 농도를, LLOQ가 0.5 ng/mL인 LC-MS/MS(탠덤 랩스 인코포레이티드(Tandem Labs, Inc.), 미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재)로 어세이하였고 비구획 분석을 이용하여 분석하였다.
PRP 중의 pAKT: PRP 중의 총 AKT 및 pAKT(S473)를 메소 스케일 디스커버리(MSD) 어세이로 측정하였고, 기준치에 비해 상대적인 pAKT의 % 변화를 계산하였다.
PTEN 발현: 보관 조직으로부터의 포르말린-고정된 파라핀-포매된(FFPE) 조직 절편을 토끼 단일클론 항체(138G6; 셀 시그날링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies))를 사용하여 IHC로 염색하였다. 적절한 염색이 인접 정상 조직에서 관찰된 경우 종양 세포를 PTEN 발현에 대해 점수화하였다. PTEN 상태는 mRNA 수준에 대한 qRT-PCR 어세이 또는 형광 제자리 혼성화(FISH) 어세이에서의 염색체 손실에 의해 조사될 수도 있다.
PIK3CA 돌연변이 상태: 보관 포르말린-고정된 파라핀-포매된(FFPE) 조직으로부터 DNA를 단리하였다. DxS(영국 맨체스터 소재) qRT-PCR 어세이 또는 생거(Sanger) 서열분석을 이용한 DxS 대립형질 특이적 PCR을 이용하여 PIK3CA 돌연변이를 확인하였다. 단계 2에서 PIK3CA 돌연변이 양성 집단에서, 보관 종양 조직 샘플(파라핀 블록 또는 10개 내지 15개의 비염색된 슬라이드) 또는 새로운 종양 조직이 PIK3CA 돌연변이에 대해 분석될 것이다(단락 4.1.2 참조). PIK3CA 유전자는 PI3K 단백질의 촉매 서브유닛을 코딩하고, 유방암에서의 PIK3CA 돌연변이의 빈도는 30% 내지 40%로 평가되었다. 기재된 모든 PIK3CA 돌연변이의 80% 이상을 대표하는 3개의 돌연변이 핫스폿(hotspot)이 존재한다: 엑손 9 내의 E542K 및 E545K, 및 엑손 20 내의 H1047R. 조직병리학적 검사 후, 50% 이하의 종양 함량을 갖는 FFPE 조직 샘플은 마크로해부 또는 마이크로해부에 의해 종양 함량에 대해 풍부해질 것이다. 최소한 상기 3개의 핫스폿 내의 돌연변이 및 엑손 7 내의 덜 흔한 돌연변이를 검출하기 위해 디자인된 실시간 PCR 어세이를 이용하여 중앙 실험실에서 DNA를 단리하고 분석할 것이다. 모든 샘플들로부터의 어세이는 돌연변이 검출을 받을 것이고, 돌연변이 상태의 분류는 제조자의 특정된 프로토콜을 이용함으로써 수행될 것이다. 이 시험의 표적은 시험관내에서 인간 암 및 형질전환 세포에서 흔한 돌연변이로서 발견된 4개의 핫스폿 내의 8개 단일 뉴클레오티드 돌연변이이다: C420R, E542K, E545K, E545G, E545A, H1047R, H1047L 및 H1047Y. IHC에 의한 PI3-키나제 경로 관련 단백질 및 PTEN 단백질 발현의 추가 연구를 수집된 조직 샘플에 대해 수행할 수 있다.
환자 특징
42명의 환자들이 본 연구에서 GDC-0980을 제공받았다(표 2). 기준 환자 특징은 표 2에 기재되어 있다. 28/28 매일 투약 스케쥴 상에서 40 mg QD로 치료받은 환자에 대한 선행 암 치료 데이터는 데이터 컷-오프에서 이용될 수 없었다.
Figure pct00010
I 기 연구에서 42명의 등록된 환자들 중 6명의 환자들이 6개월 이상 동안 계속 연구에 참여하였고, 2명의 환자들(복강 중피종 및 부신암 환자)은 1년 후 여전히 연구에 참여하였다. MTD는 등급(G) 3 반구진성 발진 및 G3 고혈당증의 DLT를 갖는 21/28일 스케쥴 상의 70 mg QD를 초과하였다.
단회 경구 용량 후 평균 혈장 농도 시간 측정에 의한 약동학적 분석은 GDC-0980이 6시간 내지 18시간의 반감기를 가지면서 신속히 흡수되고(약 2시간의 T최대) AUC 및 C최대에서의 용량 비례적 증가를 나타내었다는 것을 보여주었다. 90%의 PRP 중의 pAKT의 감소가 16 mg의 용량에서 관찰되었다. pAKT의 유의한 억제가 50 mg의 용량에서 24시간 동안 유지되었다. PRP 중의 pAKT의 감소된 수준은 혈장 GDC-0980 농도와 역의 상관관계를 가졌다.
안전성
GDC-0980은 21/28일 스케쥴 상에서 투여된 50 mg QD까지 일반적으로 잘 허용되었다. MTD는 증상을 나타내는 G3 고혈당증 및 G3 반구진성 발진을 갖는 70 mg을 초과하였다. 환자들(n=33) 중 10%의 환자에서 일어나는 약물 관련 AE는 피로, 설사, 발진, 구역, 감소된 식욕, 점막염, 고혈당증, 구토, 소양증, 위식도 역류 질환 및 변비를 포함하였다. MTD는 G3 반구진성 발진 및 증상을 나타내는 G3 고혈당증의 DLT를 갖는 21/28 스케쥴 상의 70 mg QD를 초과하였다. 발진은 GDC-0980의 중단 및 항히스타민을 사용한 치료로부터 약 1주 후 G1까지 치유되었다. 고혈당증을 갖는 환자는 IV 수화, 인슐린 및 메트포민으로 치료받았다. 혈당은 30일 추적조사 방문에서 정상 한계 내에 있었다. 70 mg에서 등록된 환자에서의 다른 독성도 회복가능하였고(폐렴은 스테로이드로 치료되었고 전형적으로 약 1주 이내에 치유되었음) 하기 독성들을 포함하였다:
- G3 고혈당증 및 G2/3 점막염(주기 3에서 조기 중단된 GDC-0980);
- G3 설사 및 G2 폐렴(50 mg까지 감소된 GDC-0980 용량; 여전히 연구에 참여하는 환자);
- G3 폐렴(주기 3의 말기에 중단된 GDC-0980); 및
- G2 폐렴(주기 2의 말기에 중단된 GDC-0980).
하나의 G5 부작용인 결막염이 발생하였고 GDC-0980과 관련된 것으로 간주되었다. 전이성 결장직장암을 갖는 환자는 50 mg QD GDC-0980의 주기 2를 시작한지 약 1주 후 심한 설사로 병원에 입원하였다. 상기 환자는 입원한 동안 장 천공, 폐렴 및 패혈증을 포함하는 다수의 합병증을 경험하였고, 이들 합병증들은 병원에 입원한지 약 3주 후 사망을 초래하였다.
공복 혈당 및 인슐린을 병원 방문 시 모니터링하였다(투약 전 및 투약한지 2시간 후). 적절한 모니터링, 즉 병원에서의 추가 모니터링 및 집에서의 핑거스틱 당 시험으로 G2 혈당을 갖게 하면서 GDC-0980을 사용한 투약을 허용하였다. 경구 항당뇨병제(OAD)의 개시는 G2 혈당에 대해 제안되었다. 증가된 혈당은 83.3%의 환자에서 발생하였다. 6명의 환자들은 G3 증가된 혈당을 경험하였다.
임상 활성
평가가능한 18FDG-PET 스캔을 갖는 6명의 환자들 중 5명의 환자들이 GDC-0980의 주기 1 또는 주기 2 투약에서 PET에 의한 FDG 친화력(avidity)의 25% 감소를 가졌다. 이들 6명의 환자들에서 확인된 PIK3CA 핫스폿 돌연변이는 없었고, 1명의 환자는 보관 종양 조직의 분석에 근거할 때 PTEN 음성을 보였다(육종암 환자).
환자에 의한 가장 우수한 18FDG-PET 반응에서 SUV최대에서의 기준치로부터의 평균 % 변화를 시간의 경과에 따라 측정하였다. 신경-내분비, 거대세포 육종 및 GIST(위장 간질 종양)를 갖는 환자는 매일 16 mg 내지 70 mg의 용량에서 36일 내지 299일 동안 양성 반응을 보였다.
평가가능한 환자에 의한 가장 우수한 RECIST 반응을 측정하였다. 표적 병변에서 기준치로부터의 음의 변화를 암 유형에 대해 측정하였다: RCC(신장세포 암종), GIST(위장 간질 종양), NSCL(비소세포 폐), 부신, 상피 중피종, 갑상선, 자궁경부, 유방, CRC, 상피모양 중피종, 복막 중피종, 및 부신피질. 상피모양 중피종을 갖는 RECIST 반응 환자의 조직 분석은 하나 이상의 PIK3CA 돌연변이체 R88Q를 보였다.
결과 측정
일차 효능 결과 측정은 고형 종양에 대한 반응 평가 기준(RECIST)을 이용하여 독립적인 방사선학적 검사를 통해 평가하였을 때 (4주 이상 분리된 2회 연속 경우에 대해 측정된 완전한 또는 부분적인 반응으로서 정의된) 객관적인 반응이다.
제2 효능 결과 측정은 다음과 같다: (1) RECIST를 이용하여 독립적인 방사선학적 검사를 통해 평가하였을 때 객관적인 반응의 지속시간; (2) RECIST를 이용하여 독립적인 방사선학적 검사를 통해 평가하였을 때 전체 생존 및 무진행 생존(PFS); (3) RECIST를 이용한 독립적인 방사선학적 검사에 근거한 CBR; (4) RECIST를 이용한 연구자 평가에 근거한 객관적인 반응; (5) RECIST를 이용한 연구자 평가에 근거한 객관적인 반응의 지속시간; (6) RECIST를 이용한 연구자 평가에 근거한 PFS; 및 (7) 전형적으로 시험 종점이 아니지만 종양 마커 감소(CA125)는 활성의 징후로서 해석될 수 있다.
안전성 결과 측정은 다음과 같다: (1) 부작용 및 심각한 부작용의 발생률; (2) 심각한 부작용의 발생률, 성질 및 관련성; (3) GDC-0980 중단, 변경 또는 단절을 초래하는 부작용의 발생률; 좌심실 박출 계수(LVEF)에서의 감소의 발생률 및 크기; (4) 증상을 나타내는 울혈성 심부전(CHF)의 발생률; 및 (5) 연구중 사망의 원인.
약동학적 결과 측정은 다음과 같다: (1) 총 트라스투주맙 및 GDC-0980의 혈청 농도; 및 (2) 자유 DM1의 혈장 농도.
효능 분석
다수의 종점 또는 하위군내 비교를 위한 조절은 효능 분석에 도입되지 않을 것이다. 일차 분석 집단은 하나 이상의 용량의 연구 약물을 제공받은 환자로서 정의되는 치료된 집단에 근거할 것이다. 또한, 민감성 분석으로서, 일차 종점은 하나 이상의 용량의 연구 약물을 제공받고 최소한 모든 표적 병변의 평가를 포함하는 하나 이상의 후-기준점 반응 평가를 받은 환자, 또는 치료받는 동안 사망한 환자로서 정의되는 효능 평가가능한 집단에서 평가될 것이다. 이차 효능 분석 및 조사 효능 분석은 효능 평가가능한 집단에 대해 수행될 것이다. 이 연구의 일차 효능 종점은 RECIST를 이용한 독립적인 방사선학적 검사에 의해 평가된 객관적인 반응이다. 객관적인 반응은 4주 이상 분리된 2회 연속 경우에 대해 측정된 완전한 또는 부분적인 반응으로서 정의된다. 객관적인 반응률 및 95% 신뢰구간(블라이쓰-스틸-카셀라(Blyth-Still-Casella))의 추정치가 계산될 것이다. 일차 분석 집단은 치료된 집단에 근거할 것이고, 이 분석의 경우, 하나 이상의 후-기준점 반응 평가가 없는 환자는 비반응자로서 간주될 것이다. 또한, 객관적인 반응률은 하나 이상의 용량의 연구 약물을 제공받고 최소한 모든 표적 병변의 평가를 포함하는 하나 이상의 후-기준점 반응 평가를 받은 환자, 또는 치료받는 동안 사망한 환자로서 정의되는 효능 평가가능한 집단에서 평가될 것이다.
객관적인 반응을 갖는 환자에 대한 객관적인 반응의 지속시간을 평가하였다. 객관적인 반응의 지속시간은 반응의 초기 기록부터 기록된 질환 진행(단리된 CNS 진행을 포함함) 또는 연구중 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 객관적인 반응의 지속시간의 별도 분석은 IRF 및 연구자 평가에 근거하여 수행될 것이다. 분석에 대한 검열을 취급하는 방법은 PFS에 대해 후술된 바와 동일하다.
무진행 생존(PFS)은 치료 첫날부터 기록된 질환 진행(단리된 CNS 진행을 포함함) 또는 연구중 임의의 원인으로 인한 사망(둘 중 더 빠른 때)까지의 시간으로서 정의된다. 연구중 사망은 GDC-0980의 마지막 투약으로부터 30일 이내에 임의의 원인으로 인한 사망으로서 정의된다. PFS의 별도 분석은 IRF 및 연구자 평가에 근거하여 수행될 것이다. PFS는 효능 평가가능한 환자에 대해서만 평가될 것이다. 질환 진행 또는 사망이 없는 환자에 대한 PFS 데이터는 마지막 종양 평가 시점에서 검열될 것이다. 적절한 경우 6개월 및 9개월에서 평균 PFS 및 PFS 비율의 카플란-메이에르(Kaplan-Meier) 추정치가 보고될 것이다.
임상 이익률(CBR)은 6개월에서 완전한 또는 부분적인 반응 또는 안정한 질환을 갖는 환자의 비율로서 정의된다. 하나 이상의 후-기준점 반응 평가가 없는 환자는 임상 이익을 경험하지 않은 환자로서 간주될 것이다. CBR은 연구자 및 IRF 평가에 근거한 종양 평가에 대해 따로 계산될 것이다.
안전성 분석: 임의의 양의 GDC-0980 치료를 제공받은 모든 환자들이 안전성 분석에 포함될 것이다. 안전성은 실험실 시험 결과에서 부작용, 사망 및 변화의 요약을 통해 평가될 것이다. 모든 환자들에 대한 모든 부작용은 안전성 데이터세트에 대해 수집될 것이다. 부작용의 글자그대로의 설명은 사전 용어로 맵핑될 것이다. 모든 기록된 부작용 데이터는 연구 장소, 환자 및 주기로 나열될 것이다. 제1 치료 동안 또는 제1 치료 후 발생하는 모든 부작용은 맵핑된 용어, 적절한 사전 수준 및 NCI CTCAE, v3.0 독성 등급으로 요약될 것이다. 모든 심각한 부작용은 별도로 나열될 것이고 요약될 것이다. 또한, 증상을 나타내는 CHF 및/또는 LVEF의 40% 미만의 발생률이 요약될 것이다. 연구 치료 기간 동안 보고된 사망 및 환자 치료 중단 후 추적조사 동안 보고된 사망이 요약될 것이다. 실험 데이터가 NCI CTCAE, v3.0 독성 등급을 이용함으로써 등급으로 요약될 것이다. 시간의 경과에 따른 LVEF의 변화가 요약될 것이고 예정된 측정 시간으로 나열될 것이다. GDC-0980에 대한 항체의 발생이 나열될 것이다.
약동학적 및 약력학적 분석: GDC-0980에 대하여 평균 및 중간 트로프(trough) 및 피크(peak) 값을 포함하는 기술 통계학이 요약될 것이다. 제1 내지 제4 용량 및 그 후 모든 다른 용량의 투여 후 하기 PK 파라미터가 평가될 것이다: AUC, 최대 혈청 농도, CL, 분포 부피 및 반감기.
환자-보고된 결과 평가: FACT-B 및 FACT-B 서브스케일(TOI-PFB), 및 환자의 통증 평가를 이용하여 환자-보고된 증상에 대한 GDC-0980의 영향을 조사할 것이다. 기준점부터 각각의 시점까지 평균 점수 및 변화가 모든 효능 평가가능한 환자, 반응자, 및 안정한 질환을 갖거나 비반응자인 환자에 대해 평가될 것이다. 각각의 시점에서 TOI-PFB 점수의 임상적으로 유의한 변화를 갖는 환자의 비율도 평가될 것이다. TOI-PFB 점수에서 5점의 변화는 임상적으로 유의한 변화로서 간주된다.
임상 반응자 및 비반응자에서 증상의 차이: 조사 종점으로서, 임상 반응자와 비반응자 사이의 증상 진행의 차이가 비교될 것이다. 기준점 TOI-PFB 점수가 이용될 수 없는 환자 또는 후-기준점 TOI-PFB 점수가 이용될 수 없는 환자는 이 분석으로부터 배제될 것이다.
손실 데이터: 객관적인 반응의 경우, 후-기준점 종양 평가가 없는 환자는 비반응자로서 간주될 것이다. 반응 지속시간 및 PFS의 경우, 추적조사까지 손실된 환자의 데이터는 환자가 무진행 상태인 것으로 공지된 마지막 날짜(마지막 종양 평가일로서 정의됨)에 검열된 관찰결과로서 분석에 포함될 것이다. 샘플 크기의 측정: 이 연구는 고형 종양 및 NHL을 갖는 환자에서 GDC-0980의 효능 및 안전성을 측정하기 위해 디자인되었다.
통계적 방법
연속 데이터는 평균, 표준편차, 중간치, 최소치 및 최대치를 이용함으로써 요약되었다. 불연속 데이터는 빈도 및 백분율을 이용함으로써 요약될 것이다.
실시예 3: 치료 동안의 평가
중피종을 갖는 3명의 환자들 및 부신피질암을 갖는 1명의 환자는 RECIST에 의해 평가되었을 때 유의한 종양 수축을 보였다.
2004년에 부신피질암으로 진단된 55세 여성은 간, 골반벽 및 복막에서 광범위한 전이성 질환에 대해 이전에 수술로 치료받았다. 상기 환자는 28/28일 스케쥴 상의 40 mg QD GDC-0980(AUC0 -24시간 약 4.1 μMㆍhr)에 등록하였고 주기 1의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 22% 감소 및 주기 2에서 3주의 치료 후 39% 감소를 나타내었다. GDC-0980은 부작용, 즉 등급 2의 증가된 ALT 및 등급 3의 발진으로 인해 주기 2에서 중단되었다. 상기 환자는 감소된 용량의 GDC-0980에서 연구에 남아있었다. 우측 간밑 병소가 PET 영상에서 확인된다.
4년 전에 상피모양 중피종암으로 진단된 60세 남성은 XRT 및 시스플라틴/페메트렉세드로 이전에 치료받았다. 보관 종양 조직의 분석은 PIK3CA 엑손 2에서의 R88Q 돌연변이를 보여주었다. 상기 환자는 21/28일 스케쥴 상의 8 mg QD GDC-0980(AUC0-24시간 약 0.4 μMㆍhr)에 등록하였고 주기 2의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 26% 감소를 나타내었다. 상기 환자는 질환의 진행 전에 약 4.5개월 동안 연구에 남아있었다. 종격 질환이 PET 영상에서 확인된다.
7년 전에 복막 중피종암으로 진단된 32세 여성은 XRT 및 시스플라틴/페메트렉세드로 이전에 치료받았다. 상기 환자는 21/28일 스케쥴 상의 32 mg QD GDC-0980(AUC0-24시간 약 4.4 μMㆍhr)에 등록하였고 주기 6의 말기에서 RECIST에 의해 평가되었을 때 표적 병변의 28% 감소를 나타내었다. 상기 환자는 1년 3개월 후 현재 연구에 남아있다. 좌측 장골와에서의 복막 결절이 PET 영상에서 확인된다.
실시예 4: 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST)
고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST)을 문헌[Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92:205-16]에 따라 다음과 같이 적용하였다.
기준점에서의 종양 병변의 측정가능성: 기준점에서, 종양 병변은 다음과 같이 분류될 것이다: 측정가능한(통상적인 기법을 이용할 때 20 mm로서 또는 나선형 CT 스캔을 이용할 때 10 mm로서 측정된 하나 이상의 차원[기록될 최장 직경]에서 정확히 측정될 수 있는 병변) 또는 측정불가능한(작은 병변[통상적인 기법을 이용할 때 20 mm 미만 또는 나선형 CT 스캔을 이용할 때 10 mm 미만의 최장 직경] 및 실제로 측정불가능한 병변을 포함하는 모든 다른 병변들). 측정가능성과 관련하여 용어 "평가가능한"은 권장되지 않고 추가 의미 또는 정확성을 제공하지 않기 때문에 사용되지 않을 것이다. 모든 측정은 롤러 또는 칼리퍼의 이용에 의해 미터 표기로 기록되어야 한다. 모든 기준점 평가는 치료 시작에 가능한 가까운 시점에서 수행되어야 하되, 치료 시작보다 4주 이상 더 빠른 시점에서 수행되어서는 안 된다. 실제로 측정불가능한 병변으로 간주되는 병변은 하기 병변을 포함한다: 골 병변, 연수막 질환, 복수, 흉막/심낭 삼출, 염증 유방 질환, 피부/폐 림프관염, 영상화 기법에 의해 확인되고 추적되지 않는 복부 종괴, 및 낭성 병변. 이전에 방사선조사된 영역에 위치하는 종양 병변은 측정가능한 병변으로서 간주되거나 간주되지 않을 것이고, 이러한 병변이 간주되어야 하는 상태는 적절한 경우 프로토콜에서 정의되어야 한다.
측정 방법에 의한 특정: 동일한 평가 방법 및 동일한 기법이 기준점에서 및 추적조사 동안 각각의 확인된 및 보고된 병변을 특징규명하는 데에 이용되어야 한다. 영상화에 근거한 평가는 두 방법들이 치료의 항종양 효과를 평가하는 데에 이용되었을 때 임상 검사에 의한 평가보다 바람직하다.
임상 검사: 임상적으로 검출된 병변들은 이들이 표면적일 때(예를 들면, 피부 결절 및 촉진가능한 림프절)에만 측정가능한 병변으로서 간주될 것이다. 피부 병변의 경우, 칼라 사진촬영(병변의 크기를 추정하기 위한 롤러를 포함함)에 의한 기록이 권장된다.
흉부 X-선: 흉부 X-선 상의 병변들은 이들이 명확히 한정되고 통기된 폐에 의해 둘러싸여 있을 때 측정가능한 병변으로서 인정될 수 있다. 그러나, CT가 바람직하다. 객관적인 종양 반응 평가를 위한 이 평가 방법의 이용에 대한 보다 상세한 설명은 문헌[Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. (2000) J Natl Cancer Inst 92:205-16]에 제공되어 있다.
CT 및 MRI: CT 및 MRI는 반응 평가를 위해 선택된 표적 병변을 측정하기 위해 현재 가장 잘 이용될 수 있고 가장 재현가능한 방법이다. 슬라이스 두께가 10 mm 이하인 연속 컷을 사용하여 통상적인 CT 및 MRI를 수행해야 한다. 5 mm 연속 재구성 알고리즘을 이용하여 나선형 CT를 수행해야 하고, 이 요건은 흉부, 복부 및 골반의 종양에 적용되지만, 두경부 종양 및 사지의 종양은 통상적으로 특정 프로토콜을 필요로 한다.
초음파: 연구의 일차 종점이 객관적인 반응 평가일 때, 초음파는 임상적으로 용이하게 접근될 수 없는 종양 병변을 측정하는 데에 이용되어서는 안 된다. 초음파는 표면적인 촉진가능한 림프절, 피하 병변 및 갑상선 결절에 대한 임상 측정의 가능한 대안으로서 이용될 수 있다. 초음파는 임상 검사에 의해 통상적으로 평가된 표면적인 병변의 완전한 사라짐을 확인하는 데에도 유용할 것이다.
내시경술 및 복강경술: 객관적인 종양 평가를 위한 이들 기법들의 이용은 아직 전체적으로 또는 널리 검증되지 않았다. 이 특정 상황에서의 이들의 이용은 몇몇 센터들에서만 이용될 수 있는 복잡한 장치 및 고도의 전문지식을 필요로 한다. 따라서, 객관적인 종양 반응을 위한 이러한 기법의 이용은 전문화된 센터에서의 검증 목적으로 제한되어야 한다. 그러나, 이러한 기법들은 생검 표본이 수득되는 때 완전한 조직병리학적 반응의 확인에 유용할 수 있다.
종양 마커: 종양 마커는 단독으로 반응의 평가에 이용될 수 없다. 그러나, 마커가 초기에 정상 상한을 초과하는 경우, 모든 종양 병변들이 사라진 때 환자가 완전한 임상 반응을 보인다고 간주되기 위해 상기 마커는 정상 수준으로 복귀되어야 한다. 임상 시험을 뒷받침하는 전립선 특이적 항원 및 CA(암 항원) 125 반응의 표준화된 사용에 대한 특정 추가 기준이 검증되고 있다.
세포학 및 조직학: 세포학적 기법 및 조직학적 기법은 드문 경우에서 부분적인 반응과 완전한 반응을 구별하기 위해(예를 들면, 종양 유형, 예컨대, 생식세포 종양에서 잔류 양성 병변과 잔류 악성 병변을 구별하기 위해 치료 후에) 이용될 수 있다. 치료 동안 나타나거나 악화되는 임의의 삼출의 신생물 성질의 세포학적 확인은 측정가능한 종양이 반응 또는 안정한 질환에 대한 기준을 충족시킬 때 요구된다. 이러한 상황 하에, 수집된 체액의 세포학적 검사는 반응 또는 안정한 질환(삼출이 치료의 부작용일 수 있음)과 진행성 질환(체액의 신생물 기원이 확인되는 경우)의 구별을 허용할 것이다. 객관적인 종양 반응을 보다 더 잘 확립하기 위한 신규 기법들은 이들이 완전히 검증될 때 종양 반응 평가와 관련하여 사용되기 위해 이들 기준들 내로 도입될 것이다.
종양 반응 평가, 및 전체 종양 적재 및 측정가능한 질환의 평가: 객관적인 반응을 평가하기 위해, 후속 측정들이 비교될 기준점에서 전체 종양 적재를 평가할 필요가 있다. 기준점에서 측정가능한 질환을 갖는 환자만이, 객관적인 종양 반응이 일차 종점인 프로토콜에 포함되어야 한다. 측정가능한 질환은 하나 이상의 측정가능한 병변의 존재에 의해 정의된다. 측정가능한 질환이 단독 병변으로 제한되는 경우, 이의 신생물 성질은 세포학/조직학에 의해 확인되어야 한다.
"표적" 및 "비표적" 병변의 기준점 기록: 장기 당 최대 5개의 병변까지 모든 측정가능한 병변, 및 모든 관련된 장기를 대표하는 총 10개의 병변이 표적 병변으로서 확인되어야 하고 기준점에서 기록되고 측정되어야 한다. 표적 병변은 그들의 크기(최장 직경) 및 (영상화 기법에 의한 또는 임상적으로) 정확한 반복 측정에 대한 그들의 적합성에 근거하여 선택되어야 한다. 모든 표적 병변들에 대한 최장 직경의 합계가 계산될 것이고 기준점 합계 최장 직경으로서 보고될 것이다. 기준 합계 최장 직경은 객관적인 종양 반응을 특징규명하는 데에 사용되는 표준으로서 사용될 것이다. 모든 다른 병변(또는 질환의 부위)은 비표적 병변으로서 확인되어야 하고 마찬가지로 기준점에서 기록되어야 한다. 이들 병변들의 측정은 요구되지 않으나, 각각의 존재 또는 부재는 추적조사 전체에서 인지되어야 한다.
반응 기준 및 표적 병변의 평가: 기준은 모든 표적 병변들에 대해서만 최장 직경의 측정을 고려하여 원래의 WHO 핸드북으로부터 개조되었다: 완전한 반응 - 모든 표적 병변들의 사라짐; 부분적인 반응 - 기준점 합계 최장 직경을 표준으로서 사용할 때 표적 병변의 최장 직경의 합계에서의 30% 이상의 감소; 진행성 질환 - 치료가 시작된 이후 기록된 가장 작은 합계 최장 직경을 표준으로서 이용할 때 표적 병변의 최장 직경의 합계에서의 20% 이상의 증가 또는 하나 이상의 신규 병변의 출현; 안정한 질환 - 치료가 시작된 이후 가장 작은 합계 최장 직경을 표준으로서 이용할 때 부분적인 반응의 자격을 얻기에 충분한 수축이 없거나 진행성 질환의 자격을 얻기에 충분한 증가가 없음.
비표적 병변의 평가: 비표적 병변에 대한 객관적인 종양 반응을 측정하는 데에 이용되는 기준의 정의는 하기 사항을 포함한다: 완전한 반응 - 모든 비표적 병변의 사라짐 및 종양 마커 수준의 정상화; 불완전한 반응/안정한 질환 - 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계를 초과하는 종양 마커 수준의 유지; 및 진행성 질환 - 하나 이상의 신규 병변의 출현 및/또는 기존 비표적 병변의 명백한 진행.
IRF - 독립적인 심사 기관; INV - 연구자; 객관적인 반응 - 28일 이상 분리된 2회 연속 종양 평가에 의해 측정된 CR 또는 PR; 임상 이익 - 6개월 이상 동안 유지된 객관적인 반응 또는 SD.
가장 우수한 전체 반응의 평가: 가장 우수한 전체 반응은 (치료가 시작된 이후 기록된 가장 작은 측정치를 진행성 질환에 대한 표준으로서 이용할 때) 치료 시작부터 질환 진행/재발까지 기록된 가장 우수한 반응이다. 일반적으로, 환자의 가장 우수한 반응 배정은 측정 및 확인 기준 둘다의 달성에 의해 좌우될 것이다.
표 3은 신규 병변의 출현의 존재 또는 부재 하에 표적 병변 및 비표적 병변에서 종양 반응의 모든 가능한 조합들에 대한 전체 반응을 제공한다.
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a. 그 시점에서 질환 진행의 객관적인 증거 없이 치료의 중단을 필요로 하는 건강 상태의 전반적인 악화를 갖는 환자는 "증상을 나타내는 악화"를 갖는 환자로서 분류되어야 한다. 치료의 중단 후에 조차도 객관적인 질환 진행을 기록하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.
b. 조기 진행, 조기 사망 및 평가불가능성을 정의할 수 있는 조건은 연구 특이적이고 (치료 지속시간 및 치료 주기성에 따라) 각각의 프로토콜에서 명확히 정의되어야 한다.
c. 몇몇 상황에서, 정상 조직으로부터 잔류 질환을 구별하는 것이 어려울 수 있다. 완전한 반응의 평가가 이 확인에 의해 좌우될 때, 완전한 반응 상태를 확인하기 전에 잔류 병변을 조사하는 것(미세-바늘 흡인/생검)이 권장된다.
종양 재평가의 빈도: 치료가 지속되는 동안 종양 재평가의 빈도는 프로토콜 특이적이어야 하고 치료의 유형 및 스케쥴에 맞게 조절되어야 한다. 그러나, 치료의 유리한 효과가 공지되어 있지 않은 II 기 연구와 관련하여, 모든 다른 주기(즉, 6주 내지 8주)의 추적조사는 합리적인 표준인 것으로 보인다. 이들보다 더 작은 또는 더 큰 시간 간격은 특정 요법 또는 환경에서 정당화될 수 있었다. 치료의 종결 후, 반복 종양 평가에 대한 필요성은 II 기 시험이 반응률을 목적으로 하는지 아니면 사건(질환 진행/사망)까지의 시간을 목적으로 하는지에 의해 좌우된다. 사건까지의 시간이 연구의 주 종점인 경우, 상용적인 재평가는 프로토콜에 의해 측정되는 빈도에서 예측된 사건 이외의 원인으로 연구를 중단한 환자를 정당화한다. 연구 기간의 2배만큼 긴 평가들 사이의 기간이 종종 이용되지만, 엄격한 규칙이 만들어질 수 없다.
확인 측정/반응의 지속시간: 임상 시험에서 객관적인 반응을 확인하는 주 목적은 반응이 일차 종점인 비무작위화된 시험에서 유용한 관찰된 반응률의 과대평가를 피하는 것이다. 이 셋팅에서, 부분적인 반응 또는 완전한 반응의 상태가 배정되기 위해, 반응에 대한 기준이 먼저 충족된 후 4주 이상 경과된 시점에서 수행되어야 하는 반복 평가로 종양 측정치의 변화를 확인해야 한다. 연구 프로토콜에 의해 측정된 보다 긴 간격도 적합할 수 있다. 안정한 질환의 경우, 측정은 연구 프로토콜에서 정의된 최소 간격(일반적으로 6주 내지 8주 이상)으로 연구 도입 후 1회 이상 안정한 질환 기준을 충족시켜야 한다.
실시예 5: 악성 흉막 중피종에서 반응의 평가를 위한 변경된 RECIST 기준
악성 흉막 중피종에서 반응의 평가를 위한 변경된 RECIST 기준이 채택되었다(문헌[Byrne MJ and Nowak AK. "Modified RECIST criteria for assessment of response in pleural mesothelioma". Annals of Oncology (2004) 15:257-260]).
흉막 일차원적 측정: 6회 측정의 합계는 흉막 일차원적 측정을 정의한다. 흉부벽 또는 종격과 수직인 종양 두께를 CT 스캔의 횡단 컷 상에서 3개의 분리된 수평에서 2개의 위치에서 측정하여야 한다. 후기 시점에서 재현가능한 평가를 가능하게 하기 위해 흉곽에서 1 cm 이상 분리되어 있고 해부학적 경계표(landmark)와 관련된 횡단 컷을 선택해야 한다. 측정가능한 종양이 종양의 주요 기관지 측정의 분열 수준을 초과하여 존재하는 경우, 상부 흉곽의 횡단 컷이 바람직하다. 재평가 시, 흉막 두께는 동일한 관찰자에 의해 동일한 수평에서 동일한 위치에서 측정되어야 한다. 이것은 그 수평에서 최대 종양 두께일 필요가 없다는 것을 인지해야 한다.
총 종양 측정: 결절, 피하 및 다른 이차원적으로 측정가능한 병변을 RECIST 기준 실시예 7에 따라 유닛 이차원적으로 측정하여야 한다.
반응 기준: 완전한 반응(CR)은 어느 부위에서도 종양의 증거가 없으면서 모든 표적 병변들의 사라짐으로서 정의된다. 부분적인 반응(PR)은 총 종양 측정에서 30% 이상의 감소로서 정의된다. CR 및 PR 둘다의 경우, 확인된 반응은 4주 간격으로 분리된 2회 경우에 대한 반복 관찰을 필요로 한다. 진행성 질환(PD)은 최악의 순간의 측정에 비해 총 종양 측정에서의 20% 이상의 증가, 또는 하나 이상의 신규 병변의 출현으로서 정의된다. 안정한 질환(SD)을 갖는 환자는 CR, PR 또는 PD에 대한 기준을 충족시키지 않는 환자이다.
상기 설명은 본 발명의 원리만을 설명하기 위한 것으로서 간주된다. 또한, 다수의 변경 및 변화가 당업자에게 용이하게 자명할 것이기 때문에, 본 발명을 전술된 바와 같이 나타낸 정확한 구축 및 방법으로 한정하는 것을 원하지 않는다. 따라서, 모든 적합한 변경 및 균등물이 하기 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주될 수 있다.

Claims (16)

  1. 중피종의 치료에 사용되는, 하기 화학식으로 표시되는 GDC-0980:
    Figure pct00012
    .
  2. 중피종의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 GDC-0980의 용도:
    Figure pct00013
    .
  3. 중피종의 치료를 위한 하기 화학식으로 표시되는 GDC-0980의 용도:
    Figure pct00014
    .
  4. 하기 화학식으로 표시되는 GDC-0980을, 중피종을 갖는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 중피종을 치료하는 방법:
    Figure pct00015
    .
  5. 제4항에 있어서,
    환자가 악성 흉막 중피종을 갖는, 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    환자가 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술 절제로 이전에 치료받은, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    환자가 페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 및 소라페닙으로부터 선택된 하나 이상의 화학치료제로 이전에 치료받은, 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    GDC-0980이 3주 또는 4주 간격으로 환자에게 매일 투여되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    3주 간격에 이어서 환자가 GDC-0980을 투여받지 않는 1주 휴약기가 존재하는, 방법.
  10. 제4항에 있어서,
    GDC-0980이 경구 투여되는, 방법.
  11. 제4항에 있어서,
    GDC-0980의 치료 유효량이 환자 체중 당 1일 당 1 mg 내지 100 mg인, 방법.
  12. 제4항에 있어서,
    GDC-0980의 치료 유효량이 환자 체중 당 1일 당 10 mg 내지 50 mg인, 방법.
  13. 제4항에 있어서,
    페메트렉세드, 베바시주맙, 시스플라틴, 젬시타빈, 비노렐빈, 이마티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 수니티닙 및 소라페닙으로부터 선택된 화학치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제4항에 있어서,
    GDC-0980이 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 코포비돈 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 성분으로 제제화되는, 방법.
  15. 제4항에 있어서,
    GDC-0980이 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 금속성 스테아레이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 나트륨 벤조에이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 마그네슘 카보네이트, 석면 무함유 탈크, 스테아로웨트(stearowet) C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 및 이들의 조합물로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 활택제로 제제화되는, 방법.
  16. 본원에서 전술된 발명.
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