CN101600718B - 咪唑并[1,2-b]哒嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 - Google Patents

咪唑并[1,2-b]哒嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供包括下述结构(I)和(II)的咪唑并[1，2-b]哒嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、或其立体异构体、前药或可药用盐的蛋白激酶抑制剂，其中R、R1、R2和X为如本文定义的。本发明还公开了组合物及使用其在治疗癌症和其他Pim激酶-相关病症中的方法。

Description

咪唑并[1,2-B]哒嗪和吡唑并[1,5-A]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
相关申请交叉参考
本申请涉及2006年11月6日提交的美国临时专利申请No.60/864,566、2007年3月1日提交的美国临时专利申请No.60/892,523和2007年8月24日提交的美国临时专利申请No.60/957,988，将每篇的全部内容引入本文作为参考。
发明背景
技术领域
本发明一般涉及抑制蛋白激酶活性的化合物，及与其相关的组合物和方法。
相关技术的说明
癌症(和其它过度增生性疾病)的特征在于细胞增殖不受控制。细胞增殖的正常控制的这种失控常常是以控制细胞周期进程的细胞途径遗传损伤的结果的形式表现出来。细胞周期是由DNA合成(S期)、细胞***或有丝***(M期)、和被称为gap 1(G1)和gap 2(G2)的非合成的期所组成的。所述M-期是由有丝***和胞质***(分离成两个细胞)组成。细胞周期中的所有步骤都是由蛋白磷酸化的有序级联控制，并且在进行这些磷酸化步骤时涉及一些家族的蛋白激酶。另外，与正常组织相比，在人肿瘤中，许多蛋白激酶的活性增加，这种活性增加可能是由许多因素造成的，所述因素包括激酶水平增加或辅激活因子或抑制蛋白表达的变化。
细胞具有一些管理细胞周期从一阶段过渡到另一阶段的蛋白。例如，细胞周期蛋白是贯穿细胞周期中其浓度增加和降低的蛋白质家族。在适宜的时间，所述细胞周期蛋白开启不同的磷酸化细胞周期进程所必需底物的细胞周期蛋白-依赖性蛋白激酶(CDKs)。在特定时间特定的CDKs的活性是在细胞周期开始和协调过程中必需的。例如，CDK1是调节最突出的协调M-期活性的细胞周期调节剂。然而，已经确定了许多参与M-期的其它有丝***蛋白激酶，其包括polo、aurora和NIMA(Never-In-Mitosis-A)家族成员以及参与有丝***检查点、有丝***脱离(mitotic exit)和胞质***的激酶。
Pim激酶(例如Pim-1激酶、Pim-2激酶、Pim-3激酶)是一个致癌丝氨酸/苏氨酸激酶家族。已知Pim-1作为下游效应物参与大量细胞因子信号通路。一旦激活，Pim-1激酶引起细胞周期进程，抑制细胞凋亡和调节其它信号转导通路，包括其自身的。也已知Pim-1激酶影响转录因子比如NFAT、p100、c-Myb和Pap-1的活化和其它转录因子比如HP1的抑制。Pim-1激酶的正常表达可在造血来源的细胞比如胎肝、胸腺、脾和骨髓细胞中看到。另外，在***和口腔上皮细胞中可看到其表达。Pim-1激酶被认为参与导致恶性肿瘤的恶性转化的引发或进展，所述恶性肿瘤包括伯基特氏淋巴瘤、***癌、口腔癌和弥漫性大细胞淋巴瘤等。
由于它们参与大量人类恶性肿瘤，存在合理设计用于治疗癌症和Pim激酶蛋白介导的和/或相关的其它病症的特异性和选择性抑制剂的需要。本发明满足了这些需要，并且提供了其它相关优点。
发明简述
本发明一般涉及化合物和包括所述化合物的药物组合物，其中所述化合物具有下述通式结构(I)和(II)：
Figure G2007800412832D00021
包括其立体异构体、前药及其可药用盐，其中R、R1、R2和X为如本文定义的。
本发明的这些化合物在大量治疗应用中有用，可用于治疗至少部分是由蛋白激酶活性介导的疾病，比如癌症。因此，在本发明的一个方面，本文描述的化合物被配制成用于给药需要其的受试者的可药用组合物。
在另一个方面，本发明提供用于治疗或预防蛋白激酶-介导的疾病比如癌症的方法，该方法包括给药需要这样的治疗的患者治疗有效量的本文描述的化合物或包括所述化合物的可药用组合物。在某些实施方案中，所述蛋白激酶-介导的疾病为Pim激酶-介导的疾病，比如表达Pim-1激酶的癌症。
本发明的另一个方面涉及抑制生物试样中的蛋白激酶活性，该方法包括使所述生物试样接触本文描述的化合物或包括所述化合物的可药用组合物。在某些实施方案中，所述蛋白激酶为Pim激酶。
本发明的另一个方面涉及抑制患者中蛋白激酶活性的方法，该方法包括给药患者本文描述的化合物或包括所述化合物的可药用组合物。在某些实施方案中，所述蛋白激酶为Pim激酶。
参照下述详细说明和附图，本发明的这些及其它方面将是显而易见的。为此，本文引用了一些专利和其它文件以更详细地阐述本发明的各个方面。将这些文件的每篇的全部内容都引入本文作为参考。
附图说明
图1显示了示例性化合物的Pim-1激酶抑制活性。
图2显示了在放射测定分析中筛选化合物7-29(表VII)用于选择性抗丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的一组(panel)的结果。
图3-5显示了对分别用化合物7-19、7-29和7-31处理的MV-4-11细胞进行磷酸化(phospho)-Bad染色的结果。发明详述
根据本发明的一个一般性方面，提供用作蛋白激酶抑制剂的化合物及其相关组合物和方法。本发明的化合物具有下述(I)或(I I)给出的结构：
Figure G2007800412832D00041
包括其立体异构体、前药及可药用盐，其中：
X为NH、S、O、SO或SO2；
R为H、-OH、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基；
R1为碳环、取代的碳环、杂环或取代的杂环；或者选自下述的结构：
Figure G2007800412832D00042
其中R1′为具有一个或多个下述取代基的邻位、对位或间位取代：卤素、-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3、-NH2、-NO2、-OH、-COCH3、-NHSO2CH3或-N(CH3)2。
R2为-(CH2)n-环丙基、-(CH2)n-环戊基、-(CH2)n-环己基、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)nCH3、-(CH2)n-胡椒基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-呋喃基、-(CH2)n-噻吩基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-嘧啶基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nOH或-(CH2)nN(CH3)2，其中n为0、1、2、3或4，每个上述部分任选地被一个或多个取代基取代；或者选自下述的结构：
Figure G2007800412832D00051
其中L为任选的和如果存在，NH、S、O、SO或SO2；R3为一个或多个任选的取代基；和Cycl1为碳环、取代的碳环、杂环或取代的杂环。
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的下述术语具有如下讨论的含义：
“烷基”指1至6个碳原子的，优选1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、己基等，优选甲基、乙基、丙基或2-丙基。代表性的饱和的直链烷基包括甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基等；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、异戊基等。代表性的饱和的环状烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环己基等；而不饱和的环状烷基包括环戊烯基、环己烯基、-CH2-环己烯基等。环状烷基在本文中也称为“环烷基”。不饱和的烷基包含在相邻碳原子之间的至少一个双键或三键(分别被称为“链烯基”或“炔基”)。代表性的直链和支链链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3甲基-1-丁炔基等。
“亚烷基”指1至6个碳原子的饱和直链二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等，优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。
“环烷基”指三至八个碳原子的饱和环烃基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“烷氧基”指其中Ra是如上定义的烷基的基团-ORa，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”指被一个或多个，优选一、二或三个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“卤代烷氧基”指其中Rb是如上定义的卤代烷基的基团-ORb，例如，三氟甲氧基、三氯乙氧基、2，2-二氯丙氧基等。
“酰基”指其中Rc是氢、烷基、或如本文定义的卤代烷基的基团-C(O)Rc，例如，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丁酰基等。
“芳基”指具有完全轭合的π电子***的6至12个碳原子的全碳单环或稠合多环(即，享有数对相邻碳原子的环)。芳基的非限制性实例为苯基、萘基和蒽基。该芳基可以是取代的或未被取代的。当所述芳基是取代的时，其被一个或多个如下对其定义的术语的取代基取代，更优选一、二或三个，甚至更优选一个或两个独立地选自下述的取代基取代：烷基(其中所述烷基可以任选地被一个或两个取代基取代)、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中所述芳基、杂芳基、碳环或杂环可以是任选取代的)。
“杂芳基”指5至12个环原子的单环或稠环(即，享有相邻的成对原子)，其包含一、二、三或四个选自N、O、或S的杂原子，剩余的环原子是C，并且还具有一个完全共轭的π电子***。未取代的杂芳基的非限制性实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、***、四唑、三嗪和卡唑。所述杂芳基可以是取代的或未取代的。当所述杂芳基是取代的时，其被一个或多个如下术语对其定义的取代基取代，更优选一、二或三个，甚至更优选一个或两个独立地选自下述的取代基取代：烷基(其中所述烷基可以任选地被一个或两个取代基取代)、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中所述芳基、杂芳基、碳环或杂环可以是任选取代的)。
“碳环”指具有3至14个环原子的饱和的、不饱和的或芳香环***。无论是饱和还是部分不饱和的，术语“碳环”也指任选地被取代的环。术语“碳环”包括芳基。术语“碳环”还包括稠合于一个或多个芳香环或非芳香环的脂肪环，比如十氢化萘基或四氢化萘基，其中所述基团或连接点在脂肪环上。所述碳环基团可以是取代的或未取代的。当所述碳环基是取代的时，其被一个或多个如下术语对其定义的取代基取代，更优选一、二或三个，甚至更优选一个或两个独立地选自下述的取代基取代：烷基(其中所述烷基可以任选地被一个或两个取代基取代)、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中所述芳基、杂芳基、碳环或杂环可以是任选取代的)。
“杂环”指具有3至14个环原子的饱和的、不饱和的或芳香的环状环系，其中一、二或三个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是从0到2的整数)的杂原子，剩余环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基替代。术语“杂环”包括杂芳基。所述杂环环可以任选地被一个或多个如下术语对其定义的取代基取代，优选一、二或三个独立地选自下述的取代基取代：烷基(其中所述烷基可以任选地被一个或两个取代基取代)、卤代烷基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、环烷基烷基氨基烷基、氰基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环(其中所述芳基、杂芳基、碳环或杂环可以是任选取代的)、芳烷基、杂芳烷基、饱和或不饱和杂环氨基、饱和或不饱和杂环氨基烷基、和-CORd(其中Rd是烷基)。更特别地，术语杂环包括，但不限于四氢吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷子基、吗琳代、4-环丙基甲基哌嗪子基、硫代吗啉代基、硫代吗啉代基-1-氧化物、硫代吗啉代基-1，1-二氧化物、4-乙氧基羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑烷酮、2-吡咯烷酮、2-氧代高哌嗪子基、四氢嘧啶-2-酮及其衍生物。在某些实施方案中，所述杂环基团任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：卤素、烷基、羧基取代的烷基、酯、羟基、烷基氨基、饱和或不饱和的杂环氨基、饱和或不饱和的杂环氨基烷基或二烷基氨基。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情况可能但不是必需发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基团”指所述烷基可能但不必需存在，并且该描述包括杂环基团被烷基取代的情况和杂环基团未被烷基取代的情况。
最后，如本文使用的术语“取代的”指其中至少一个氢原子被取代基取代的任何上述基团(例如，烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环等)。在氧代取代基(“＝O”)的情况下，两个氢原子被取代。本发明上下文中的“取代基”包括卤素、羟基、氧、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、硫代烷基、卤代烷基、羟烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环、被取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、-NReRf、-NReC(＝O)Rf、-NReC(＝O)NReRf、-NReC(＝O)ORf、-NReSO2Rf、-ORe、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-OC(＝O)NReRf、-SH、-SRe、-SORe、-S(＝O)NH2、-S(＝O)2Re、-OS(＝O)2Re、-S(＝O)2ORe，其中Re和Rf相同或不同，并且独立地为氢、烷基、卤代烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基。
对于如本文描述的用途，如下列出符合结构(I)和(II)的某些示例性化合物。
在上述结构(I)和(II)的一个更具体的方面，R1为具有0-3个杂原子的5-6元饱和的、部分地不饱和的、或完全不饱和的单环，其中所述杂原子选自氮、氧和硫。
在上述结构(I)和(II)的更具体的方面，R1为具有一个或多个选自下述取代基的邻位、对位或间位取代的苯基：-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCH3、-CH3、NO2、-N(CH3)2、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-COCH3、-COOH、-CH2NH2、-OH、-SO2NH2、-SCH3、哌嗪或吗啉。
在上述结构(I)和(II)的一个更具体的方面，R1为任选取代的吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吲哚基。
在上述结构(I)和(II)的一个更具体的方面，R1具有如下结构：其中R1′代表一个或多个任选的取代基，或者在一个更具体的实施方案中，其为具有一个或多个选自下述的邻位、对位或间位取代基：卤素、-OCF3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、NH2、NO2、OH、-COCH3、-NHSO2CH3或-N(CH3)2。
在上述结构(I)和(II)的一个更具体的方面，R2为2-丁烷-1-醇、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2N(CH3)2。
在上述结构(I)和(II)的一个更具体的方面，R2为任选取代的-(CH2)n-环丙基、-(CH2)n-环戊基、-(CH2)n-环己基、-(CH2)n-胡椒基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-呋喃基、-(CH2)n-噻吩基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-嘧啶基。
在上述结构(I)和(I I)的一个更具体的方面，R2选自下述的结构：
Figure G2007800412832D00101
其中L为任选的且如果存在，NH、S、O、SO或SO2；R3为一个或多个任选的取代基；和Cycl1为碳环、取代的碳环、杂环或取代的杂环。
在上述结构(I)和(II)的一个更具体的方面，R2具有下述结构：
Figure G2007800412832D00102
其中L为任选的且如果存在，NH、S、O、SO或SO2；和Cycl1为碳环、取代的碳环、杂环或取代的杂环，并且在一个更具体的实施方案中，Cycl1为具有0-3个杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，其中所述杂原子选自氮、氧和硫。
在上述结构(I)和(I I)的一个更具体的方面，R2具有选自下述的结构：
在结构(I)和(II)的进一步具体的实施方案中，X为NH，R1为取代的或未取代的苯基(其中R为如上定义的，并且R1′不存在或代表一个或多个取代基)，所述化合物分别具有下述结构(I-A)和(II-A)：
Figure G2007800412832D00111
或其立体异构体、前药或可药用盐。
在(I-A)和(II-A)的更具体的实施方案中，R为烷基，比如甲基，且所述化合物具有下述结构(I-Aa)和(II-Aa)：
Figure G2007800412832D00112
或其立体异构体、前药或可药用盐。
在(I-A)、(II-A)、(I-Aa)、(II-Aa)的更具体的实施方案中，R1为具有至少一个选自卤素、-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3、-NH2、-NO2、-OH、-COCH3、-NHSO2CH3和-N(CH3)2的邻位、对位或间位取代基的取代的苯基，在另一个更具体的实施方案中，R1为具有至少一个选自-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3和-OH的邻位、对位或间位取代基的取代的苯基，在另一个更具体的实施方案中，R1选自：
Figure G2007800412832D00113
在(I-A)、(II-A)、(I-Aa)和(II-Aa)的更具体的实施方案中，R2为-(CH2)1，2-哌啶-4-基、取代的-(CH2)1，2-哌啶-4-基、-(CH2)1，2-哌嗪-1-基或取代的-(CH2)1，2-哌嗪-1-基，比如选自下述的部分：
Figure G2007800412832D00121
更特别地，R2选自：
Figure G2007800412832D00122
在结构(I)和(II)的更进一步具体的实施方案中，X为O，R1为取代的或未取代的苯基(其中R为如上定义的，并且R1′不存在或代表一个或多个取代基)，所述化合物分别具有下述结构(I-B)和(II-B)：
Figure G2007800412832D00123
或其立体异构体、前药或可药用盐。
在(I-B)和(II-B)的更具体的实施方案中，R为烷基，比如甲基，且所述化合物具有下述结构(I-Bb)和(II-Bb)：
Figure G2007800412832D00131
或其立体异构体、前药或可药用盐。
在(I-B)、(II-B)、(I-Bb)和(IIB-b)的更具体的实施方案中，R1为具有至少一个邻位、对位或间位的选自下述取代基的取代的苯基：卤素、-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3、-NH2、-NO2、-OH、-COCH3、-NHSO2CH3和-N(CH3)2，和在一个更具体的实施方案中，R1为具有至少一个邻位、对位或间位的选自下述取代基的取代的苯基：-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3和-OH，在一个更具体的实施方案中，R1选自：
Figure G2007800412832D00132
在结构(I-B)、(II-B)、(I-Bb)和(II-Bb)的更具体的实施方案中，R2为-(CH2)n-环丙基、-(CH2)n-环戊基、-(CH2)n-环己基、-SO2-CH3、-SO2(CH2)nCH3、-(CH2)n-胡椒基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-呋喃基、-(CH2)n-噻吩基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n嘧啶基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nOH或-(CH2)nN(CH3)2，其中n为0、1、2、3或4，每个上述部分任选地被一个或多个取代基取代；或者选自下述的结构：
Figure G2007800412832D00141
在(I-B)、(II-B)、(I-Bb)和(II-Bb)的更具体的实施方案中，R2为-(CH2)1，2-哌啶-4-基、取代的-(CH2)1，2-哌啶-4-基、-(CH2)1，2-哌嗪-1-基或取代的-(CH2)1，2-哌嗪-1-基，比如选自下述的部分：
Figure G2007800412832D00142
更特别地，R2选自：
Figure G2007800412832D00143
在结构(I)和(II)的进一步具体的实施方案中，X为S、SO或SO2，R1为取代的或未取代的苯基(其中下述R1’不存在或代表一个或多个取代基)，所述化合物分别具有下述结构(I-C)和(II-C)：或其立体异构体、前药或可药用盐。
在(I-C)和(II-C)的更具体的实施方案中，R为烷基，比如甲基，所述化合物具有下述结构(I-Cc)和(II-Cc)：或其立体异构体、前药或可药用盐。
在(I-C)、(II-C)、(I-Cc和(II-Cc)的更具体的实施方案中，R1为具有至少一个邻位、对位或间位的选自下述取代基的取代的苯基：卤素、-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3、-NH2、-NO2、-OH、-COCH3、-NHSO2CH3和-N(CH3)2，和在一个更具体的实施方案中，R1为具有至少一个邻位、对位或间位的选自下述取代基的取代的苯基：-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3和-OH，在一个更具体的实施方案中，R1选自：
Figure G2007800412832D00153
在结构(I-C)、(II-C)、(I-Cc)和(II-Cc)的更具体的实施方案中，R2为-(CH2)n-环丙基、-(CH2)n-环戊基、-(CH2)n-环己基、-SO2-CH3、-SO2(CH2)nCH3、-(CH2)n-胡椒基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-呋喃基、-(CH2)n-噻吩基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-嘧啶基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nOH或-(CH2)nN(CH3)2，其中n为0、1、2、3或4，每个上述部分任选地被一个或多个取代基取代；或者选自下述的结构：
Figure G2007800412832D00161
在(I-C)、(II-C)、(I-Cc)和(II-Cc)的更具体的实施方案中，R2为-(CH2)1，2-哌啶-4-基、取代的-(CH2)1，2-哌啶-4-基、-(CH2)1，2-哌嗪-1-基或取代的-(CH2)1，2-哌嗪-1-基，比如选自下述的部分：
Figure G2007800412832D00162
更特别地，R2选自：
Figure G2007800412832D00171
在上述结构(I)的更具体的方面，所述化合物具有在表II中列出的结构(化合物2-1至2-22)。
在上述结构(II)的更具体的方面，所述化合物具有在表III中列出的结构(化合物3-1至3-13)。
在上述结构(II)的更具体的方面，提供具有在表IV中列出的结构的化合物(化合物4-1至4-22)。
在上述结构(I)的更具体的方面，提供具有在表VI I中列出的结构的化合物(化合物7-1至7-51)。
具有相同的分子式但是其性质或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此成不可重叠的镜像的那些异构体被称为“对映异构体”。当一种化合物具有不对称中心时，例如，其键合四个不同的基团时，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以用不对称中心的绝对构型来表征，并且可以用Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则(Cahn，R.，Ingold，C，and Prelog，V.Angew.Chem.78：413-47，1966；Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.5：385-415，511，1966)来描述，或者可以通过其中该分子旋转偏振光平面的方式来描述，并且将其称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体形式)。一种手性化合物可以以各对映异构体或者其混合物的形式存在。包含等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，该类化合物可以以各(R)-或(S)-立体异构体或其混合物的形式存在。除非另有说明，说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名意味着包括其各对映异构体，及其混合物、外消旋物等。用于确立其立体化学和对立体异构体进行分离的方法是本领域众所周知的(参见在ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4章，第4版，March，J.，JohnWiley和Sons，New York City，1992中的讨论)。
本发明的化合物可以表现出互变异构和结构同分异构现象。例如，本文描述的化合物关于其2-二氢吲哚酮部分连接到吡咯部分上的双键而言可以采取E和Z构型，或者其可以是E和Z的混合物。本发明包括任何有调节aurora-2激酶活性能力的互变异构或结构同分异构形式以及其混合物，并且并不限于任何一种互变异构或结构同分异构形式。
认为本发明的化合物可以被生物体比如人体内产生的酶代谢，从而产生可以调节所述蛋白激酶活性的代谢物。这样的代谢物也在本发明的范围内。
本发明的化合物或其可药用盐可以以其本身的形式给药人类患者，或者可以以其中将上述物质与适宜的载体或赋形剂混合的药物组合物形式给药。用于配制药物和给药其的技术可以在例如REMINGTON′S PHARMACOLOGICAL SCIENCES，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本中可找到。
“药物组合物”指一种或多种本文描述的化合物或其可药用盐或前体药物与其它化学组分，比如可药用赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进将化合物给药至生物体。
“可药用的赋形剂”指加入到药物组合物中以进一步促进化合物的给药的惰性物质。赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、和聚乙二醇。
“可药用的盐”指保持母体化合物的生物效应和性质的那些盐。这样的盐可以包括：(1)通过将母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸反应获得的酸加成盐，所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，所述有机酸比如乙酸、草酸、(D)-或(L)-苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸等，优选与盐酸或(L)-苹果酸反应获得的酸加成盐；或者(2)当在母体化合物中存在酸性质子时，通过用金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子、铝离子进行替换形成的盐；或者与有机碱比如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
本发明的化合物还可以以前药的形式起作用或者被设计成以前药的形式起作用。“前药”指在体内被转化成母体药物的试剂。因为比母体药物容易给药，所以在一些情况中常常使用前药。例如，前药可以是口服给药可生物利用的，而母体药物在口服给药时不可生物利用。在药物组合物中，与母体药物相比，前药还可以具有改善的溶解度。前药的一个非限制实例是作为酯(所述“前药”)、磷酸盐、酰胺、氨基甲酸酯或脲给药的本发明的化合物。
“治疗有效量”指将在某种程度上缓解待治疗病症的一种或多种症状的化合物的给药化合物量。对于癌症的治疗，治疗有效量指具有如下效果的数量：(1)降低肿瘤的尺寸；(2)抑制肿瘤转移；(3)抑制肿瘤生长；和/或(4)缓解与癌症有关的一种或多种症状。
如本文使用的术语“蛋白激酶-介导的病症”或者“疾病”指其中已知蛋白激酶起作用的任何疾病或者其它的有害病症。术语“蛋白激酶-介导的病症”或者“疾病”还指用蛋白激酶抑制剂进行治疗可以缓解的那些疾病或者病症。这样的病症包括，但不限于表达Pim激酶，特别是Pim-1激酶的癌症和与Pim激酶表达相关的其它过度增殖性病症。在某些实施方案中，所述癌症是结肠、***、胃、***、胰腺、或卵巢组织的癌症。
如本文使用的术语“Pim激酶-介导的病症”或“疾病”指其中已知Pim 1激酶、Pim 2激酶和/或Pim 3激酶表达和/或起作用的任何疾病或其它的有害病症。术语“Pim激酶-介导的病症”或“疾病”也指通过用Pim激酶抑制剂治疗可缓解的那些疾病或病症。
如本文使用的“给药”或“给予”指为了预防或治疗蛋白激酶-相关病症而将本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明的化合物或其可药用盐的本发明药物组合物递送至生物体。
合适的给药途径可以包括，但不限于口服、直肠、经粘膜或肠内给药或肌内、皮下、髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内或眼内注射。在某些实施方案中，优选的给药途径为口服和静脉内。
可选地，可以将化合物以局部方式而不是全身方式进行给药，例如，可以将所述化合物直接注射到实体瘤，通常以储库或缓释制剂的形式。
而且，还可以以靶向药物递送***，例如用肿瘤-特异性抗体涂布的脂质体的形式给药所述药物。如此，所述脂质体可以靶向于肿瘤，并被肿瘤选择性摄取。
本发明的药物组合物可以用本领域众所周知的方法制备，例如利用常规混合、溶解、制粒、制糖锭、细磨、乳化、包囊、俘获或冷冻干燥方法。
根据本发明所用的药物组合物可以使用一种或多种生理学可接受的载体以任何常规的方式配制，所述载体包括促进所述活性化合物加工成可药用的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。
对于注射剂而言，本发明的化合物可以配制为水溶液，优选在生理学相容的缓冲液比如汉克斯氏溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液中的溶液。对于经粘膜给药而言，在制剂中可以使用适于欲渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服给药而言，可以通过将所述活性化合物与本领域众所周知的可药用载体混合来对所述化合物进行制剂。这样的载体能使得本发明的化合物配制成用于患者口服摄取的片剂、丸剂、锭剂、糖锭剂、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等。用于口服使用的药物制剂可以使用固体赋形剂来配制，任选地研磨得到的混合物，并加工颗粒混合物，如果需要，在加入其它合适的助剂之后加工，从而得到片剂或糖锭剂的芯。有用的赋形剂特别地为填充剂，比如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂比如，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉和马铃薯淀粉及其它物质，比如明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)。如果期望，可以加入崩解剂，比如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸。还可以使用盐比如海藻酸钠。
可以对糖锭剂的芯提供合适的涂层。为此，可以使用浓的糖溶液，其可以任选地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、透明保护膜溶液(lacquersolutions)，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或表征不同活性化合物剂量的组合，可以向片剂或糖锭剂包衣中加入染料或颜料。
可口服使用的药物组合物包括由明胶制备的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂比如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。所述推入配合胶囊可以包含活性成分与填充剂比如乳糖、粘合剂比如淀粉和/或润滑剂比如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体，比如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。也可以向这些制剂中加入稳定剂。还可使用的药物组合物包括硬明胶胶囊。可以将所述胶囊或丸剂包装到褐色玻璃或塑料瓶中以使活性化合物避光。包含活性化合物胶囊制剂的容器优选地贮存在受控的室温(15-30℃)下。
对于吸入给药而言，根据本发明的所用的化合物可以以使用加压包装或喷雾器和合适的推进剂的喷雾剂形式方便地递送，合适的推进剂例如，但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供一种传递计量数量的阀来控制剂量单位。可以配制包含化合物和合适的粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒。
可以将所述化合物配制为用于非肠道给药，例如通过推注或连续输注给药。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如存在于加入防腐剂的安瓿剂或多剂量容器中。所述组合物可采取这些形式，如混悬液、溶液或在油性或水性载体中的乳剂，并且其可包含制剂物质例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于非肠道给药的药物组合物包括活性化合物的水溶性形式比如，但不限于盐的水溶液。另外，还可以配制活性化合物在亲脂性赋形剂中的混悬剂。合适的亲脂性赋形剂包括脂肪油比如芝麻油、合成脂肪酸酯比如油酸乙酯和甘油三酯，或物质比如脂质体。含水注射混悬剂可包含增加所述混悬剂粘度的物质，比如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬剂还可包含合适的稳定剂和/或增加化合物的溶解性以使得可制备高浓度溶液的试剂。
可选地，所述活性成分可以为用于在使用前，用合适的赋形剂例如无菌、无热原的水重构的粉末形式。
还可以用例如常规栓剂基质比如可可脂或其它甘油酯将所述化合物配制成直肠组合物，比如栓剂或滞留型灌肠剂。
除了之前描述的制剂之外，还可以将所述化合物配制成储库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌肉注射来给药。对于这种给药途径而言，本发明的化合物可以用合适的聚合性或疏水性物质(例如，在含有药理学可接受的油的乳剂中)、用离子交换树脂来配制，或者可以配制成微溶衍生物，比如但不限于微溶盐。
用于本发明的疏水性化合物的药物载体的非限制性实例为包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相的共溶剂***，比如VPD共溶剂***。VPD是一种用无水乙醇补充至体积的3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80和65％w/v聚乙二醇300的溶液。所述VPD共溶剂***(VPD:D5W)由用5％的葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD组成。这种共溶剂***可以很好地溶解疏水化合物，并且在全身给药时本身产生的毒性低。这样的共溶剂***的比例可以在很大程度上变化，而不会破坏其溶解性和毒性特征。而且，所述共溶剂组分的同一性可以变化：例如，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨酯80，可以改变聚乙二醇的分数大小，可以用其它生物相容性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮代替聚乙二醇，以及可以用其它糖或多糖代替葡萄糖。
可选地，可以采用其它用于疏水性药物化合物的递送***。脂质体和乳剂是众所周知的用于疏水性药物的递送赋形剂或载体的实例。另外，虽然常常会付出毒性更高的代价，但是也可以采用某些有机溶剂比如二甲亚砜。
另外，还可以使用持续释放***递送所述化合物，所述持续释放***比如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。各种持续释放材料是本领域那些技术人员所熟知的。根据其化学性质，持续释放胶囊可以在数周甚至高至超过100天的时间内释放所述化合物。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，还可以使用用于蛋白稳定的另外的策略。
本文的药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括，但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物比如聚乙二醇。
本发明的许多调节蛋白激酶的化合物都可以以其中所要保护的化合物可以形成带负电荷或带正电荷种类的生理学可接受的盐提供。其中所述化合物形成带正电荷部分的盐的实例包括，但不限于季铵(本文其它部分定义)、盐比如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐，其中季铵基的氮原子是已经与合适的酸反应的所选择的本发明的化合物的氮。其中本发明的化合物形成带负电种类的盐包括，但不限于通过所述化合物中的羧酸基与合适的碱(例如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等)反应形成的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
适用于本发明的药物组合物包括其中包含足以获得预期目的，例如调节蛋白激酶活性和/或治疗或预防蛋白激酶相关病症的量的活性成分的组合物。
更特别地，治疗有效量指有效地预防、减轻或改善待治疗的受试者的疾病的症状或延长其存活的化合物的量。
本领域技术人员能够很好地确定治疗有效量，特别地根据本文提供的详细内容来确定。
对于在本发明的方法中所用的任何化合物而言，可以首先从细胞培养试验来估计治疗有效量或剂量。然后，可以配制该剂量用于动物模型以便获得包括如在细胞培养中确定的IC50(即，达到蛋白激酶活性的最大抑制的一半的试验化合物的浓度)的循环浓度范围。然后，使用这样的信息来更精确地确定人类的有用剂量。
可以通过在细胞培养或实验动物中进行的标准药学方法来确定本文描述的化合物毒性和治疗效果，例如可以通过测定目标化合物的IC50和LD50(本文的其它地方对这两者进行了讨论)来确定。可以使用来自这些细胞培养试验和动物研究获得的数据来计算用于人类的剂量范围。所述剂量可以取决于施用的剂型和使用的给药途径。各医师可以根据患者的情况来选择精确的制剂、给药途径和剂量(参见，例如GOODMAN & GILMAN′S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS，第3章，第9版，Hardman，J.，和Limbard，L.，McGraw-Hill编辑，New York City，1996，第46页)。
可以逐一地调整剂量数量和间隔以提供足以维持激酶调节作用的活性物质的血浆水平。这些血浆水平被称为最小有效浓度(MECs)。对于每种化合物，MEC可以变化，但可以由体外数据，例如达到50-90％的激酶抑制(可以使用本文描述的试验来确定)所需的浓度评估。获得MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。可以使用HPLC分析或生物测定来测定血浆浓度。
也可以使用MEC值来确定剂量间隔。应当使用在10-90％的时间、优选30-90％和最优选50-90％的时间内保持血浆水平高于MEC的方案来给药化合物。
目前，本发明的化合物的治疗有效量可以为每天约2.5mg/m2至1500mg/m2。另外的示例性数量范围为0.2-1000mg/qid、2-500mg/qid和20-250mg/qid。
在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关，并且可以采用本领域已知的其它方法来确定合适的剂量数量和间隔。
要给药的组合物的数量当然取决于待治疗的受试者、痛苦的严重性、给药方式、开处方医师的判断等。
如果需要，所述组合物可以存在于包装或分配器装置中，比如FDA批准的试剂盒，其可包含一种或多种含有所述活性成分的单位剂型。所述包装例如可以包括金属或塑料箔，比如泡罩包装。所述包装或分配器装置可以具有给药说明。所述包装或分配器还可以具有管理药物的制造、使用或销售的政府机构指定形式的与容器相关的说明，其反映了该机构批准的组合物形式或人或兽用给药形式。这样的说明，例如，可以是美国食品和药物管理局批准的用于处方药物的标签或批准的产品插件。还可以制备包含在相容的药物载体中配制的本发明的化合物的组合物，将其放置在合适的容器中，并且给其标上治疗适应症的标签。在所述标签上指示的适宜病症可以包括***、抑制血管生成、治疗纤维化、糖尿病等。
如上所述，发现本发明的化合物和组合物可用于大量蛋白激酶介导的疾病和病症，包括由aurora-2激酶介导的疾病和病症。这样的疾病可包括例如，但不限于癌症比如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、燕麦细胞癌症、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、隆凸性皮肤纤维肉瘤、头颈癌、皮肤上的或者眼内的黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、***区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如，子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌或外阴癌)、何杰金病、肝细胞癌、食道癌、小肠癌、内分泌***的癌症(例如，甲状腺、胰腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道的癌症、***的癌症、***癌(特别是激素难以治疗的)、慢性或者急性白血病、儿童期的实体瘤、嗜酸细胞过多症、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱的癌症、肾脏或者输尿管的癌症(例如，肾细胞癌，肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经***的赘生物(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、成神经管细胞瘤、脑干神经胶质瘤或者垂体腺瘤)、巴雷特氏食管(恶变前综合征)、瘤形成性皮肤疾病、银屑病、蕈样霉菌病(mycoses fungoides)和良性***肥大、与糖尿病相关疾病比如糖尿病性视网膜病、视网膜局部缺血和视网膜新生血管形成、肝硬化、血管生成、心血管疾病比如动脉粥样硬化、免疫性疾病比如自身免疫性疾病和肾病。
本发明的化合物可以与一种或多种其它的化疗剂联合使用。对于任何药物-药物反应而言，都可以调整本发明化合物的剂量。在一个实施方案中，所述化疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂如CAMPTOSAR(依立替康)、生物学响应改性剂、抗激素药、抗血管生成剂比如MMP-2、MMP-9和COX-2抑制剂、抗雄激素药、铂配位络合物(顺铂等)、取代的脲类比如羟基脲；甲基肼衍生物，例如丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂，例如米托坦、氨鲁米特、激素和激素拮抗剂比如肾上腺皮质类固醇(adrenocorticosteriods)(例如，***)、孕激素类(例如，己酸羟孕酮)、***药(例如，己烯雌酚)、抗***药如他莫昔芬、雄激素药例如丙酸睾丸甾酮和芳香酶抑制剂比如阿那曲唑和AROMASIN(依西美坦)。
可以联合进行上述方法的烷化剂的实例包括，但不限于单独或者进一步与亚叶酸结合的氟尿嘧啶(5-FU)；其它嘧啶类似物比如UFT、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷、烷基磺酸酯类例如白消安(用于治疗慢性粒细胞白血病)、英丙舒凡和保释芬；氮丙啶类，例如苯佐替派、卡巴醌、美妥替派和乌瑞替派；亚乙基亚胺类和甲基蜜胺类，例如六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；和氮芥类，例如苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血病和非何杰金淋巴瘤)、环磷酰胺(用于治疗何杰金病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胚胎性癌肉瘤和横纹肌肉瘤)、雌莫司汀、异环磷酰胺、novembrichin、泼尼莫司汀和尿嘧啶氮芥(用于治疗原发性血小板增多、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金病和卵巢癌)；三嗪类，例如达卡巴嗪(用于治疗软组织肉瘤)。
可以联合进行上述方法的抗代谢物化疗剂的实例包括，但不限于叶酸类似物例如甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细胞性白血病、绒毛膜癌、蕈样霉菌病(mycosis fungiodes)、乳腺癌、头颈癌和骨肉瘤)和蝶罗呤；和嘌呤类似物比如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤，发现可用于治疗急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病。
可以联合进行上述方法天然产物基化疗剂的实例包括，但不限于长春花生物碱类，例如长春碱(用于治疗乳腺癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛；表鬼臼毒素类，例如依托泊苷和替尼泊苷，二者都可用于治疗睾丸癌和卡波济氏肉瘤；抗生素化疗剂，例如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素(用于治疗胃癌、***、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌)、更生霉素、替莫唑胺、普卡霉素、博来霉素(用于治疗皮肤癌、食管癌和泌尿生殖道癌)；和酶化疗剂，比如L-天冬酰胺酶。
有用的COX-II抑制剂的实例包括Vioxx、CELEBREX(塞来考昔)、伐地考昔、paracoxib、罗非考昔和Cox 189。
有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO 96/33172(公开日：1996年10月24日)、WO 96/27583(公开日：1996年3月7日)、欧洲专利申请No.97304971.1(申请日：1997年6月8日)、欧洲专利申请No.99308617.2(申请日：1999年10月29日)、wO98/07697(公开日：1998年2月26日)、WO 98/03516(公开日：1998年1月29日)、WO 98/34918(公开日：1998年8月3日)、WO 98/34915(公开日：1998年8月13日)、WO 98/33768(公开日：1998年8月6日)、WO 98/30566(公开日：1998年7月16日)、欧洲专利公布606，046(公开日：1994年7月13日)、欧洲专利公布931,788(公开日：1999年7月28日)、WO 90/05719(公开日：1990年5月31日)、WO99/52910(公开日：1999年10月21日)、WO 99/52889(公开日：1999年10月21日)、WO 99/29667(公开日：1999年6月17日)、PCT国际申请No.PCT/IB98/01113(申请日：1998年7月21日)、欧洲专利申请No.99302232.1(申请日：1999年3月25日)、英国专利申请号9912961.1(申请日：1999年6月3日)、美国专利No.5,863,949(公布日：1999年1月26日)、美国专利No.5,861,510(公布日：1999年1月19日)和欧洲专利公布780,386(公开日：1997年6月25日)，将所有这些的全部内容都引入本文作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为那些几乎没有或没有MMP-1抑制活性的那些。更优选的是相对于其它基质金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
用于本发明的MMP抑制剂的某些具体的实例为AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830和选自下述的化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；及这些化合物的可药用盐和溶剂化物。
在本发明中，还可以使用其它抗血管生成试剂、其它COX-II抑制剂及其它MMP抑制剂。
本发明的化合物也可以与其它信号转导抑制剂一起使用，所述其它信号转导抑制剂比如可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的试剂，比如EGFR抗体、EGF抗体和是EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，比如结合erbB2受体的有机分子或抗体，比如HERCEPTIN(Genentech，Inc.，South SanFrancisco，CA)。EGFR抑制剂描述在例如WO 95/19970(公开日：1995年7月27日)、WO 98/14451(公开日：1998年4月9日)、WO 98/02434(公开日：1998年1月22日)和美国专利No.5,747,498(公布日：1998年5月5日)，并且这样的物质可以如本文描述的用于本发明。
EGFR-抑制剂包括，但不限于单克隆抗体C225和抗EGFR22Mab(ImClone Systems，Inc.，New York，NY)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.，Annandale，NJ)和OLX-103(Merck & Co.，Whitehouse Station，NJ)及EGF融合毒素(Seragen Inc.，Hopkinton，MA)。
在本发明中可以使用这些及其它EGFR-抑制剂。VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.，South San Francisco，CA)也可以与本发明的化合物联合。VEGF抑制剂描述在例如WO 01/60814A3(公开日：2001年8月23日)、WO 99/24440(公开日：1999年5月20日)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(申请日：1999年5月3日)、WO 95/21613(公开日：1995年8月17日)、WO 99/61422(公开日：1999年12月2日)、U.S.专No.5,834,504(公布日：1998年11月10日)、WO 01/60814、WO 98/50356(公开日：1998年11月12日)、美国专利No.5,883,113(公布日：1999年3月16日)、美国专利No.5,886,020(公布日：1999年3月23日)，、美国专利No.5,792,783(公布日：1998年8月11日)、WO 99/10349(公开日：1999年3月4日)、WO 97/32856(公开日：1997年9月12日)、WO 97/22596(公开日：1997年6月26日)、WO 98/54093(公开日：1998年12月3日)、WO98/02438(公开日：1998年1月22日)、WO 99/16755(公开日：1999年4月8日)和WO 98/02437(公开日：1998年1月22日)中，将所有这些的全部内容都引入本文作为参考。用于本发明的一些具体VEGF抑制剂的其它实例为IM862(Cytran Inc.，Kirkland，WA)；Genentech，Inc.的抗-VEGF单克隆抗体；和angiozyme，一种得自Ribozyme(Boulder，CO)的合成核酶和Chiron(Emeryville，CA)。这些及其它VEGF抑制剂可以如本文描述的用于本发明。而且，pErbB2受体抑制剂比如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.The Woodlands，TX)和2B-1(Chiron)可以本发明的化合物联合，本发明的化合物例如在WO98/02434(公开日：1998年1月22日)、WO 99/35146(公开日：1999年7月15日)、WO 99/35132(公开日：1999年7月15日)、WO98/02437(公开日：1998年1月22日)、WO 97/13760(公开日：1997年4月17日)、WO 95/19970(公开日：1995年7月27日)、美国专利No.5,587,458(公布日：1996年12月24日)和美国专利No.5,877,305(公布日：1999年3月2日)中描述的那些，将所有这些的全部内容都引入本文作为参考。用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述在美国专利No.6,284,764(公布日：2001年9月4日)中，将其全部内容引入本文作为参考。根据本发明，在前述PCT申请、美国专利和美国临时申请中描述的erbB2受体抑制剂化合物和物质、以及抑制erbB2受体的其它化合物和物质都可以与本发明的化合物一起使用。
本发明的化合物还可以与用于治疗癌症的其它试剂一起使用，所述其它试剂包括，但不限于能增强抗癌免疫反应的物质，比如CTLA4(细胞毒素的淋巴细胞抗原4)抗体，及能阻断CTLA4的其它试剂；和抗增殖试剂，比如其它法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如描述在美国专利No.6,258,824B1中“背景技术”部分引用的参考文献中的法呢基蛋白转移酶抑制剂。
上述方法还可以与放射疗法联合进行，其中与放射疗法联合的本发明的化合物的量在治疗上述疾病中是有效的。
用于施用放射疗法的技术是本领域已知的，并且这些技术可用于本文描述的联合治疗。可以如本文的描述确定在该联合治疗中本发明的化合物的给药。
考虑下述非限制性实例，将可以进一步理解本发明。实施例 实施例1基于计算的先导物鉴定(COMPUTATIONAL-BASED LEADIDENTIFICATION)
基于用AMP-PNP作模板的复合物中PIM-1激酶的晶体结构(Qian等人，J.Biol.Chem.280，6130-6137，2005；Jacobs等人，J.Biol.Chem.280，13728，2005；Kumar等人，J.Mol.Biol.348，183，2005；Bullock等人，J.Med.Chem.48，7604-7614，2005；Ryan等人，PCT公布WO 2004/024895；Jeremy等人，PCT公布WO2004/058769)进行虚拟筛选计算(Friesner等人，J.Med.Chem.47，1739-1749，2004；Schrodinger.L.L.C.，NewYork(http://www.schrodinger.com)：Schrodinger LLC.FirstDiscovery Technical Notes；Schrodinger Press：Portland，2003)。计算筛选～150万集中的和/或不同的药物，如来自LifeChemicals Maybridge，TimTec，BioFocus ComGenex and Ambinter库的化合物，导致从BioFocus库中选择出63个候选化合物(BioFocus，2464，Massachusetts Avenue，Cambridge，MA 02140，USA，www.biofocus.com)。在直接PIM-1激酶结合测定中，发现9个化合物在低微摩尔范围(8-10μM)有活性，其中两个显示出在＜8μM有活性。用于鉴定对于特异性Pim-1激酶活性重要的分子区域最有活性的化合物属于咪唑并[1，2-b]哒嗪类(Beswick等人，PCT公布WO1996/9631509；Raboisson等人，Tetrahedron 59，5869-5878，2003)和吡唑并[1，5-a]嘧啶(Williamson等人，Bioorganic & Med.Chem.Letters 15，863-867，2005)。如下所述，基于结合模式，QikProp(Schrodinger.L.L.C，New York(http://www.schrodinger.com)：Schrodinger LLC.QikPropTechnical Notes；Schrodinger Press：Portland，2003.)(溶解性，渗透性)Lipinski-样标准(CA Lipinski，Adv.Drug Del.Rev.23，3，1997)和存在期望的药效基团筛选从虚拟筛选中选择的化合物。这些类型的化合物起到用于先导物优化、合成和PIM-1激酶筛选的模板结构的作用。
1.三维配体数据库的预处理
外源数据库来自Life Chemicals(16173)、Maybridge(Hitfinder and screening collection；16000，58855)TimTec(Actimol Collection；82000)、BioFocus(45842)、ComGenex(4573)和Ambinter(5534)的sdf格式文件形式，使用Schrodinger软件包中的LigPrep模块处理每个sdf文件，生成其mae格式的三维配位。将最终配位储存在多个mae文件中。LigPrep使用关于如下的特别注意事项：假定选择的所有配体的电离基团(例如胺、脒、carboylic acid)的质子化状态为在生理学pH 7.4下电离。生成使用QikProp和Glide虚拟筛选的单独的多个mae格式文件。考虑对各个数据库与1，54122个分子的最终库一起进行虚拟筛选。
2.蛋白配位的制备和活性位点的定义
根据在与AMP-PNP(pdb参与(entry)：1XR1)的复合物中PIM-1激酶的X射线结构进行用于Glide虚拟筛选的对照蛋白配位。然后，除去水分子，编辑遗漏的键级和几何结构。加入氢原子，提交联合的复合结构用于蛋白制品的计算。进一步提交具有结合的AMP-PNP分子的完全精确的结构用于Grid计算，以定义活性位点，因为围绕在12
Figure G2007800412832D00321
半径球内的氨基酸集中聚集在结合的配体上。
3.使用Glide进行QikProD筛选库的虚拟筛选
典型地，提交各个多mae文件分子用于QikProp计算。计算Tanimoto系数，其作为选择数据库内类似化合物的标准，这可导致从用于虚拟筛选的各个数据库选择出最终分子9267、26593、16394、29394、13258和3964。
4.后处理和化合物选择标准
通过原子间距评价具有期望的Glide得分、氢键形成和疏水性相互作用的化合物，用于进一步分析。也通过复合构型和自由地最小化构型之间的力场能差评价各个候选物的构象稳定性，选择来自该种类的最高得分候选物用于进一步分析。目测检查三个种类的每个中的化合物以排除没有期望的氢键几何结构、疏水性分子表面或扭转角的候选物。使用QikPro进一步分析得到的236个结构，以计算logS、渗透性、MW和Lipinski样标准。这可将化合物的数量进一步减少至69个。集中这些候选物，具有相同化学结构的众多参与者由单个参与者代表。选择六个咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物和13个吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，并在体外测定中评价它们抑制PIM-1激酶活性的能力。
5.结果：
BioFocus库的咪唑并[1，2-b]哒嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶概述在表I和表III中。来自docking预测的这些scaffolds的结合模块显示出咪唑并[1，2-b]哒嗪部分的定位类似于腺嘌呤的那些，并且与绞链区残基Glu121、Arg122和Pro123相互作用。在R1位置具有在第三个位置的多个取代的芳族基团似乎更有利，并且显示出在PIM-1激酶的袋结构域(pocket)中有更稳定的构型。C-8取代比C-6取代更有利。对于这两个scaffolds的计算数据表明当与吡唑并[1，5-a]嘧啶相比时，R1和R2取代显示出强的结合能量。基于这些分析，我们优化了在BioFocus库中鉴定的化合物，并开发了在表II和IV中列出的新化合物。表I 示例性的咪唑并[1，2-b]哒嗪PIM-1激酶抑制剂
Figure G2007800412832D00341
表II 示例性的咪唑并[1，2-b]哒嗪Pim-1激酶抑制剂
Figure G2007800412832D00361
Figure G2007800412832D00371
表III 示例性的吡唑并[1，5-a]嘧啶PIM-1激酶抑制剂
Figure G2007800412832D00381
表IV 示例性的吡唑并[1，5-a]嘧啶Pim-1激酶抑制剂
Figure G2007800412832D00382
Figure G2007800412832D00391
Figure G2007800412832D00401
Figure G2007800412832D00411
实施例2咪唑并[1，2-B]哒嗪化合物的合成
如在下述反应方案和详细合成实施例中列出的制备本发明的一些示例性化合物。方案1
Figure G2007800412832D00412
方案21.溴代乙醛(2)的制备
Figure G2007800412832D00414
将1，4-二溴-反式-2-丁烯(1)(10g，0.046mol)溶于无水CH2Cl2(100ml)中，并冷却至-78℃，通入臭氧气体直到蓝色持续存在(～30分钟)。氮气流穿过该溶液，直到蓝色消失，得到无色溶液。经1小时期间，分批加入三苯膦(12.9g，0.046mol)使反应混合物达到0℃，保存在冰箱中15小时。从该反应混合物中除去溶剂(CH2Cl2)(没有采用真空)，在真空(1mm Hg)下，于40℃蒸馏浓的残余物，将收集瓶的温度保持在-78℃。(蒸馏期间，进行特定的处理以保持冷水循环(～0℃至-5℃))。得到呈浅黄色液体的溴代乙醛(2)(2.8g，产率＝50％)，其为高度催泪的。2.6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4)
Figure G2007800412832D00421
将3-氨基-6-氯代哒嗪(1.5g，0.0116mol)溶于正丁醇(12ml)中，冷却至0℃，并加入溴代乙醛(2.8g，0.023mol)。回流该反应20小时，在减压下除去正丁醇。向该反应混合物中加入水，并用EtOAc(5×20ml)萃取。干燥(Na2SO4)混合的有机层，在减压下浓缩，并通过柱层析(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4)(690mg，产率＝40％).3.3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5)
Figure G2007800412832D00422
将6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4)(500mg，0.0032mol)溶于冰醋酸(5ml)中，并且在室温下，慢慢地加入溴(0.4ml)。在20分钟之后，沉淀出固体并过滤。用***(3×15ml)洗涤该固体，并在空气中干燥，得到3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5)(400mg，产率＝60％)。4.4-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯基]-二甲胺(6)
Figure G2007800412832D00431
在一个两颈圆底烧瓶中，将Pd(PPh3)4(0.07g，0.068mmol)和CsF(0.31g，0.0020mol)溶于无水PhCH3(1.6ml)中。通入氩气穿过该反应混合物10分钟，然后，加入3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5)，接着加入硼酸。回流该反应混合物20小时。在减压下从该反应混合物中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(20ml)中，并用celite过滤。在减压下浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱层析(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到[4-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯基]-二甲胺(6)(50mg，产率＝30％)。5.2-[3-(4-二甲基氨基苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-yl(±)-2- 氨基]丁-1-醇(7)
Figure G2007800412832D00432
在一个两颈圆底烧瓶中，将Pd2(dba)3(0.001g，0.0009mmol)、叔丁醇钠(0.02g，0.256mmol)和配体(0.001g，0.0027mmol)溶于无水PhCH3中。使氩气通过该反应混合物10分钟，然后，加入[4-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯基]-二甲胺(6)(0.05g，0.18mmol)和(±)-2-氨基-1-丁醇(0.02g，0.22mmol)。回流该反应24小时。在减压下，从该反应混合物中除去甲苯，并将残余物溶于EtOAc(25ml)中，用celite过滤。在减压下浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱层析(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基(±)-2-氨基]丁-1-醇(7)(15mg，产率＝31％，HPLC纯度＝97％)。6.用于合成化合物9和10的一般方案和过程方案3
Figure G2007800412832D00441
在一个两颈圆底烧瓶中，将Pd(PPh3)4(0.068mmol)和CsF(0.0020mol)加入无水PhCH3(1.6ml)中。通入氩气穿过该反应混合物10分钟，然后，加入3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5)，接着加入3或4-取代的硼酸。回流该反应混合物20小时。在减压下从该反应混合物中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(20ml)中，并用celite过滤。在减压下浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱层析(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到6∶4比例的[3或4-(取代的)-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯基]-二甲胺9和10。7.用于合成2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪 -6-基(±)-2-氨基)-丁-1-醇(化合物7-17)的方案方案4
Figure G2007800412832D00451
a.6-氯-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物 7-12、7-13)的合成
在氩气下，向脱气的MeOH/甲苯(1∶4，5mL)溶剂和2MNa2CO3(0.215mL，0.430mmol)中加入3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(100mg，0.430mmol)、3-氟甲氧基苯基硼酸(98mg，0.430mmol)和Pd(PPh3)4(8.95mg，7.74uM，0.018eq)。加热回流得到的反应混合物过夜(12小时)。TLC(5％MeoH/DCM，Rf＝0.2)显示出存在起始原料3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪和具有强荧光的另两个斑点。浓缩该反应混合物，通过使用0％70％EtOAc/己烷40分钟(4g正常相RediSep Flash柱，流速18mL/min)溶剂***的CombiFlashCompanion纯化粗产物，使两种产物分离，得到化合物7-1263mg(46.7％)，和化合物7-1313mg(6.88％)。b.2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)- 丁-1-醇(化合物7-17)的合成
向甲苯溶剂中加入7-12(30mg)、2-氨基-1-丁醇(18.08uM，2eq)、配体(5.65mg，0.15eq)、Pd2(dba)3(6.57，0.05eq)和NaOtBu(13.05mg，1.42eq)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后加热回流过夜(12小时)。浓缩粗产物，用10％MeOH/DCM溶剂***进行制备TLC，得到10mg的外消旋的7-17(28.5％)。9.用于合成化合物7-27和7-28的方案方案5
Figure G2007800412832D00461
10.4-((3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基) 甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(化合物7-27)的合成
向甲苯溶剂中加入7-12(100mg，0.319mmol)、4-氨基甲基-1-Boc-哌啶(68.3mg，，0.319mmol)、配体(18.8mg，0.048mmol)、Pd2(dba)3(0.05eq)和NaOtBu(1.5eq)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后加热回流过夜(12小时)。浓缩粗产物，用10％MeOH/DCM溶剂***进行制备TLC，得到84mg的7-27(53.6％)。11.N-(哌啶-4-基甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-6-胺2，2，2-三氟乙酸酯(化合物7-28)的合成
顺次将1mL的DCM和1mL的TFA(0.098mmol)加入到7-27(48mg，0.0)中。在室温下完成该反应1小时。TLC(20％MeOH/DCM)Rf＝0.1。浓缩以完全除去TFA，得到粗的7-28的TFA盐。制备TLC(20％MeOH/DCM)得到48mg(97％)的无色固体。12.用于合成7-29的方案方案6
Figure G2007800412832D00471
13.N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基咪唑 并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-29)的合成：
向甲苯(5mL)溶剂中加入7-12(40mg，0.128mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(24.530.191mmol)、配体(7.53mg，0.019mmol)、Pd2(dba)3(8.76，9.56mmol)和NaOtBu(17.40mg，0.181mmol)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后加热回流过夜(12小时)。浓缩粗产物，用10％MeOH/DCM溶剂***进行制备TLC，得到17.6mg的7-23(50％)。14.用于合成化合物7-31的方案方案7
Figure G2007800412832D00472
15.±N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-31)
向甲苯(5mL)溶剂中加入7-12(40mg，0.128mmol)、(±)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-胺(0.191mmol)、配体(0.019mmol)、Pd2(dba)3(9.56mmol)和NaOtBu(0.181mmol)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后加热回流过夜(12小时)。浓缩粗产物，用10％MeOH/DCM溶剂***进行制备TLC，得到22mg的7-31。实施例3PIM-1激酶活性测定
A.Pim-1激酶抑制测定
其中可以测定Pim-1激酶活性的一种示例性方式是通过定量保留在体外Pim-1激酶反应后溶液中的ATP的含量。所述激酶-Glo测定试剂盒(Promega，Inc.，Madison，WI)能实现该测定。保留在激酶反应后溶液中ATP的含量充当催化荧光素至氧化荧光素加一光子的光的荧光素酶的基质。因此，用Luminoskan Ascent仪器(ThermoElectron Corp.，Milford，MA)阅读的发光信号与激酶反应后存在的ATP的含量相关，并且与激酶活性的量逆相关。该测定在测定激酶抑制剂抗Pim-1激酶的IC50值方面有效。在白色、平底96孔板上，以一式两份50μl开始这些测定。将抑制剂加入到1x激酶缓冲液、10μMATP、100μM Pim-1-特异性基质、50ng活性Pim-1酶和从微摩尔至纳摩尔浓度系列稀释的水的溶液中。在30摄氏温度下，以360rpm培养该溶液2小时。在培养之后，向每孔(包括所有的阳性和阴性对照孔)中加入50μl的激酶-Glo试剂，并在室温下培养15分钟。然后，通过Luminoskan Ascent仪器阅读板，用Ascent软件版本2.6显示结果。然后，可以计算各个试验的抑制剂的IC50值。
可选地，可以在另一个体外测定中，通过定量已知的Pim-1基质的磷酸化来测定Pim-1激酶活性。使用FluorescentResonance Energy Transfer(FRET)方法，Z-Lyte蛋白激酶测定试剂盒(Invitrogen，Madison WI.)能实现该测定。简而言之，用Pim-1酶和潜在的抑制剂培养已知的Pim-1基质(来自Invitrogen的丝氨酸-苏氨酸基质7)，其在两端载有两个荧光基团(香豆素和荧光素)。之后，终止激酶反应，加入研究的试剂。该试剂蛋白酶将仅仅切割未磷酸化的基质，分离两个荧光基团和降低可出现在其之间的FRET的含量。因此，可以使用分光光度计比如Gemini EM(Molecular Devices)测量FRET。FRET的降低显示为活性抑制剂。
B.基于细胞的Pim-1激酶抑制剂测定
可以使用基于细胞培养的测定来评价本发明的化合物抑制一种或多种细胞活性比如癌细胞生长和/或存活的能力。大量的癌细胞系可以从American Type Culture Collection(ATCC)及其它来源获得。简而言之，将细胞接种在96-孔、组织培养处理的不透明白板(Thermo Electron，Vantaa，Finland)上，根据细胞增殖的速度，每个板上在100μl合适的生长培养基(由ATCC测定)有5000至10000个细胞。然后，将细胞暴露于合适浓度的药物或等量的DMSO(药物稀释剂)，并使细胞在其存在下生长96小时。之后，向各个孔中加入100μl的Cell-Titer-Glo试剂(promega，Inc.，Madison，WI)。然后，在室温下，振摇板2分钟以进行细胞溶解，并在室温下培养10分钟以稳定发光信号。与来自Promega的Kinase-Glo测定试剂类似，该试剂同时包含荧光素酶及其基质荧光素。由细胞溶解产物中的ATP激活的荧光素酶催化荧光素转化成氧化荧光素，其是一种产生光的反应。产生的光的数量与细胞溶胞产物中ATP的含量成比例，并得到细胞增殖指数，所述细胞溶胞产物本身与细胞数量成比例。
为了在细胞培养中检测Pim-1酶的特异性抑制，也进行蛋白质印迹测定。为此，用对于蛋白的分离和保存有特异性的缓冲液(1％Nonidet P-40、150mM NaCl、50mM Tris pH 8.0、5mM EDTA、1∶500蛋白酶抑制剂混合物III[Calbiochem]、100mM NaF、100mM原钒酸钠)溶解用潜在的Pim-1抑制剂处理的细胞。然后，使用BCA蛋白测定试剂盒(Pierce)定量在这些溶胞产物中的蛋白浓度。将已知量的蛋白，例如10μg装载到12％的SDS-聚丙烯酰胺凝胶上，并进行还原，使SDS-PAGE变性。将电泳移动的蛋白转移到硝基纤维素膜上，然后，用p-21和磷光体(Thr 145)p-21的抗体对其探测。由于p-21蛋白的苏氨酸-145是Pim-1的基质，测量处理细胞中该位点的磷酸化将提供一种用于评价我们的Pim-1抑制剂的功效的方式。
C.Pim-1激酶的比活度数据：
使用基本上如上所述的方法，测定示例性化合物对Pim-1激酶活性的抑制。图1显示了使用Z-LYTE测定以10μM筛选的示例性化合物的结果。数值以未处理的对照的百分数给出。如图1所示，该试验中所述化合物用于抑制Pim-1激酶活性是有效的。
另外，使用Promega Kinase-Glo测定来测定示例性化合物抗Pim-1激酶的IC50值，将结果概述在下表V中。而且进一步地，评价示例性化合物在表达Pim-1细胞中的细胞基活性。将代表抑制细胞生长为未处理的50％所需浓度的IC50值以μM提供在下表VI中。因此，通过多次测定，所述化合物代表Pim-1激酶的活性抑制剂，并且能够抑制细胞生长。表V 新化合物的激酶抑制活性
  化合物号码   IC50μM)
  1-1   4.47
  1-3   5.35
  3-13   52.07
  7-1   3.99
  MP-392   ND
表V1 示例性的化合物的细胞基活性
  化合物号码   K562细胞   PC-3细胞
  1-1   ＞300   ＞300
  1-3   80.2   39.0
  3-9   20.6   12.0
  3-13   29.3   12.78
  7-1   67.1   29.22
实施例4咪唑并[1，2-B]哒嗪化合物的合成
根据下述合成实施例制备本发明的其它化合物，包括表VII中列出的示例性化合物。1.溴代乙醛(2)的制备
Figure G2007800412832D00511
将1，4-二溴-反式-2-丁烯(1)(10g，0.046mol)溶于无水CH2Cl2(100ml)中，并冷却至-78℃，通入臭氧气体直到蓝色持续存在(～30分钟)。使氮气流穿过该溶液，直到蓝色消失，得到无色溶液。经1小时期间，分批加入三苯膦(12.9g，0.046mol)使该反应混合物达到0℃，保存在冰箱中15小时。从该反应混合物中除去溶剂(CH2Cl2)(没有采用真空)，在真空(1mm Hg)下，于40℃蒸馏浓的残余物，将收集瓶的温度保持在-78℃。(注：蒸馏期间，进行特定的处理以保持冷水循环(～0℃至-5℃))。得到呈浅黄色液体的溴代乙醛(2)(2.8g，产率＝50％)，其为高度催泪的。2.6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4)
Figure G2007800412832D00512
将3-氨基-6-氯代哒嗪(1.5g，0.0116mol)溶于正丁醇(12ml)中，冷却至0℃，并加入溴代乙醛(2.8g，0.023mol)。回流该反应20小时，在减压下除去正丁醇。向该反应混合物中加入水，并用EtOAc(5×20ml)萃取。干燥(Na2SO4)混合的有机层，在减压下浓缩，并通过柱层析(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4)(690mg，产率＝40％)。3.3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5)
Figure G2007800412832D00521
将6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4)(500mg，0.0032mol)溶于冰醋酸(5ml)中，并且在室温下，慢慢地加入溴(0.4ml)。在20分钟后，过滤沉淀出的固体。用***(3×15ml)洗涤该固体，并在空气中干燥，得到3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5)(400mg，产率＝60％)。4.制备6-氯-3-取代的-咪唑并[1，2-b]哒嗪的一般方法
用Ar使在5ml的甲苯-MeOH(4∶1)中包含3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.43mmol)、硼酸(0.43mmol)、Pd(PhP3)4(7.74umol，0.018eq)和NaCO3(2M，0.43mmol)的反应混合物脱气10分钟。回流该反应过夜。过滤该该混合物穿过MgSO4，并在真空下浓缩。通过combiflash(0％至70 EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望的产物。5.制备3，6-二取代的-咪唑并[1，2-b]哒嗪的一般方法
用Ar使在5ml的甲苯中包含6-氯-3-取代的-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.096mmol)、胺(0.191mmol)、配体(0.014mmol，0.15eq)、Pd2(dba)3(7.17umol，0.075eq)和NaOtBu(0.136mmol，1.4eq)的反应混合物脱气10分钟。回流该混合物过夜。浓缩并用制备TLC纯化，得到期望的产物。12-(3-(3-(二甲基氨基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)丁 -1-醇(化合物7-4)
1H-NMR：(400MHz，CD3OD)7.92(m，2H)，7.65(s，1H)，7.30(m，2H)，6.94(d，J＝10Hz，1H)，6.81(m，1H)，4.26(m，1H)，4.20(m，1H)，3.01(s，6H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)，MS m/z：326.1，255.2。2-(3-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)丁-1-醇(化合物 7-10)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.09(m，2H)，7.92(m，2H)，7.25(t，J＝8.5Hz，2H)，6.97(d，J＝9.4Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.21(m，1H)，3.17(m，1H)，1.68(m，1H)，1.52(m，1H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。2-(3-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)丁-1-醇(化合物 7-11)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.96(m，3H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.13(m，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.23(m，1H)，3.21(m，1H)，1.70(m，1H)，1.54(m，1H)，1.06(t，J＝7.6Hz，3H)。N-环戊基-3-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-15)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.17(d，J＝11.3Hz，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.03(m，1H)，6.72(d，J＝9.5Hz，1H)，4.16(m，1H)，1.77(m，4H)，1.66(m，4H)。2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)丁 -1-醇(化合物7-17)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.24(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97(m，2H)，7.57(t，J＝6.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(dd，J1＝1.4Hz，J2＝9.6Hz，1H)，4.78(d，J＝10.9Hz，1H)，4.25(t，J＝8.9Hz，1H)，1.64(m，2H)，1.08(t，J＝7.6Hz，3H)。(R)-1-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧基) 丁-2-胺(化合物7-18)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.24(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(t，J＝9.57Hz，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝9.57Hz，1H)，7.02(d，J＝9.57Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.25(m，1H)，1.71～1.56(m，2H)，1.08(m，3H)。(S)-1-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧基) 丁-2-胺(化合物7-19)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.22(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(m，2H)，7.55(t，J＝8.2Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.00(dd，J1＝9.9Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.18(m，1H)，1.67～1.51(m，2H)，1.06(m，3H)。N-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪 -6-胺(化合物7-20)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.43(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝9.3Hz，1H)，3.21(d，J＝6.8Hz，2H)，1.2(m，1H)，0.55(m，2H)，0.28(m，2H)。N-(3-(6-(1-羟基丁-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯基) 甲烷磺酰胺(化合物7-23)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.29(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(m，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.96(m，1H)，4.51(m，1H)，4.36(m，1H)，3.24(m，1H)，3.00(s，3H)，1.74(m，1H)，1.60(m，1H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)丁-1- 醇(化合物7-24)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.64(s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(m，1H)，7.65(s，2H)，7.00(d，J＝9.9Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.19(t，J＝8.2Hz，1H)，3.20(m，1H)，1.60(m，2H)，1.04(t，J＝8.5Hz，3H)。N-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6- 胺(化合物7-25)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.82(s，1H)，8.19(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60(m，3H)，6.74(m，1H)，3.20(m，2H)，1.18(m，1H)，0.55(m，2H)，0.26(m，2H)。4-((3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)甲 基)哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物(7-27)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.39(s，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.62(dd，J1＝2.0Hz，J2＝9.9Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(dd，J1＝2.0Hz，J2＝9.57Hz，1H)，4.07(m，4H)，3.26(m，4H)，1.82(d，J＝12.7Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.57(m，1H)。N-(哌啶-4-基甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒 嗪-6-胺(化合物7-28)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.37(s，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.24Hz，1H)，6.75(d，J＝9.5Hz，1H)，2.94(m，4H)，2.04(m，4H)，1.44(m，1H)。N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-29)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.38(s，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.64(m，1H)，7.53(t，J＝8.2H，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝9.9Hz，1H)，3.00(d，J＝12Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.90(d，J＝12.6Hz，3H)，1.38(m，2H)2.20(t，J＝11.6Hz，2H)。N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-6-胺化合物(7-30)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.29(s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝9.6Hz，1H)，7.53(t，J＝8hz，1H)，7.31(m，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝9.6Hz，1H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(s，4H)，1.81(m，4H)。实施例5咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物和7-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物的合成
根据下述合成实施例制备本发明的另外的化合物，包括表VII中列出的示例性化合物。在这些实施例中，化合物7-12为如上所述在实施例2中制备的，而化合物11为如下制备的：6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺7：
Figure G2007800412832D00571
将3，6-二氯-4-甲基哒嗪6(1g)溶于5mL的乙醇中，并加入氢氧化铵(10mL)。将得到的反应混合物密封在压力瓶中，并加热至100℃48小时。冷却该反应混合物，蒸发溶剂，并通过CombiFlashCompanion纯化，使用己烷/DCM 40∶60溶剂***(4g正常相RediSepFlash柱，运行时间以分钟计，流速18mL/min)，得到呈黄色固体的0.640g(72.7％)的7。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)7.08(s，1H)，4.72(s，2H)，2.27(s，3H)，ESI-MS m/z 143.9(M+H)+。6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪8：
Figure G2007800412832D00572
将6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺7(0.6g，4.18mmol)溶于正丁醇(10ml)中，加入氯乙醛(0.328g，4.18mmol)。回流该反应6小时，并在减压下除去正丁醇。通过柱层析(DCM/己烷，70∶30)纯化粗产物，得到化合物8(0.234g，产率＝33.4％).
1H-NMR(300MHz，CD3OD)8.66(s，1H)，8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，2.58(s，3H)，ESI-MS m/z 167.8(M+H)+。3-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪9：
Figure G2007800412832D00581
将6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪8(0.230g，1.372mmol)溶于冰醋酸(10ml)中，并且在室温下，慢慢地加入溴(0.070ml，1.372mmol)。在20分钟之后，蒸发溶剂。用***(3×15ml)洗涤得到的褐色固体，并在空气中干燥，得到化合物9(0.236g，产率69.8％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)7.79(d，J＝7.32Hz，1H)，6.93(s，1H)，2.64(s，3H)，ESI-MS m/z 247.9(M+H)+。6-氯-7-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪11：
Figure G2007800412832D00582
将3-溴6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪9(100mg，0.406mmol)溶于1，4-二噁烷(10ml)中，并加入3-氟甲氧基硼酸10(84mg，0.406mmol)、Pd(PPh3)4(9.38mg，
Figure G2007800412832D00583
和Na2CO3(47.3mg，0.446mmol)。使用微波在150℃下加热该反应混合物30分钟。TLC(6％MeoH/DCM)显示反应完成。浓缩，用制备TLC(6％MeOH/DCM)得到化合物11。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(m，1H)，6.96(m，1H)，2.69(s，3H).1.54(s，3H).19F-NMR(300MHz，CDCl3)-59.08。(S)-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基氨基) 丁-l-醇(化合物7-32)：
Figure G2007800412832D00591
向甲苯(10mL)溶剂中加入7-12(100mg，0.319mmol)、N-Boc-(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇12(121mg，0.638mmol)、配体(18.82mg，0.048mmol)、NaOtBu(43.5mg，0.453mmol)和Pd2(dba)3(21.90，0.024mmol)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后在165℃下用微波加热1小时。浓缩，使用制备TLC(10％MeOH/DCM)得到化合物13和化合物7-32。NMR显示7-32是除去Boc的产物。浓缩该粗产物，用10％MeOH/DCM溶剂***进行制备TLC，得到27mg呈黄色固体的7-32(23.12％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.30(s，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，J＝9.6Hz，1H)，7.53(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)，3.93(t，J＝5.8Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.65(m，1H)，1.73(m，2H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS m/z 367.13(M+H)+。6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪(化合物7-33)：
Figure G2007800412832D00592
向甲苯(5mL)溶剂中加入化合物7-12(50mg，0.159mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇14(30.9mg，0.239mmol)、配体(9.41mg，0.024mmol)、NaOtBu(21.75mg，0.226mmol)和Pd2(dba)3(10.95，0.012mmol)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后加热回流12小时。浓缩，使用制备TLC(10％MeOH/DCM)得到17.6mg的化合物7-33。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.30(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97(m，3H)，7.58(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝9.9Hz，1H)，4.29(d，J＝6.5Hz，2H)，3.94(d，J＝6.15Hz，1H)，3.07(t，J＝12.64Hz，4H)，2.33(t，J＝12.30Hz，4H)，2.02(s，3H)。ESI-MS m/z 407.18(M+H)+。7-甲基-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(3(三氟甲氧基)苯基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物7-34)：
向甲苯(5mL)溶剂中加入化合物11(80mg，0.224mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇14(47.3mg，0.366mmol)、配体(14.41mg，0.037mmol)、NaOtBu(33.3mg，0.347mmol)和Pd2(dba)3(16.77，0.018mmol)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后在165℃下用微波加热。浓缩，使用制备TLC(10％MeOH/DCM)得到111.5mg(11.2％)的化合物7-34。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)8.27(s，1H)，7.96(m，2H)，7.55(m，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.18(s，2H)，2.96(d，J＝11.7Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.31(s，3H)，2.11(t，J＝12.3Hz，2H)，1.88(d，J＝12.3Hz，4H)，1.44(d，J＝12.6Hz，2H)。ESI-MS m/z 421.18(M+H)+。N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-3-(3(三氟甲氧基)苯基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-35)：
Figure G2007800412832D00611
向甲苯(10mL)溶剂中加入化合物7-12(10mg，0.319mmol)、(1-异丙基哌啶-4-基)甲胺15(74.9mg，0.478mmol)、配体(18.82mg，0.048mmol)、NaOH(43.5mg，0.453mmol)和Pd2(dba)3(21.90，0.024mmol)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后加热回流12小时。浓缩，使用制备TLC(10％MeOH/DCM)得到11mg(7.96％)的化合物7-35。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)7.60(s，1H)，7.18(d，J＝9.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.84(d，J＝9.3Hz，1H)，6.73(t，J＝8.1Hz，1H)，6.43(d，J＝6.3Hz，1H)，5.94(d，J＝9.9Hz，1H)，2.85(s，1H)，2.14(m，3H)，1.93(m，2H)，1.42(m，3H)，1.07(m，4H)，0.286(2s，2CH3)ESI-MS m/z 434.23(M+H)+。环丙基(4-((3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基 氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物7-36)：
Figure G2007800412832D00612
向甲苯(10ml)溶剂中加入化合物7-12(10mg，0.319mmol)、(1-环丙基羰基哌啶-4-基)甲胺16(69.7mg，0.383mmol)、rac-BINAP(7.94mg，0.013mmol)和Pd2(dba)3(5.84，6.38□M)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后加热回流12小时。浓缩，使用制备TLC(10％MeOH/DCM)得到29mg(19.8％)的化合物7-36。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)7.59(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝6.3Hz，1H)，6.81(m，1H)，6.70(m，1H)，6.40(d，J＝6.3Hz，1H)，5.90(m，1H)，3.70(m，1H)，3.54(m，1H)，2.36(m，1H)，1.83(m，1H)，1.28(m，1H)，1.12(m，3H)，0.4(m，2H)，0.027(m，4H)。ESI-MS m/z 460.20(M+H)+。7-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)- 咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-37)：
向甲苯(5mL)溶剂中加入化合物11(57mg，0.174mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲胺17(26.8mg，0.209mmol)、配体(10.27mg，0.026mmol)、NaOtBu(23.40mg，0.244mmol)和Pd2(dba)3(11.95，0.013mmol)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后在150℃下用微波加热1小时。浓缩，使用制备TLC(10％MeOH/DCM)得到5.3mg(7.26％)的化合物7-37。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)8.35(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，3.65(m，2H)，2.36(m，3H)，2.98(d，J＝11.4Hz，2H)，2.48(m，2H)，2.26(d，J＝0.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，1.91(m，4H)，1.32(m，1H)。19F-NMR(300Hz，CD3OD)-56.456，FTMS+p MALDI：420.20113(M+H)+，理论精确质量：420.20112。N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-3-((三氟甲氧基)苯基)咪 唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-38).
Figure G2007800412832D00631
向甲苯(5mL)溶剂中加入化合物11(50mg，0.153mmol)、(1-乙基哌啶-4-基)甲胺18(26mg，0.183mmol)、配体(9.01mg，0.023mmol)、NaOtBu(20.53mg，0.214mmol)和Pd2(dba)3(10.48，0.011mmol)。在氩气下，使得到的反应混合物脱气10分钟，然后在150℃下用微波加热1.5小时。浓缩，使用制备TLC(10％MeOH/DCM)得到11.9mg(17.99％)的化合物7-38。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)8.335(s，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，2H)，7.21(m，1H)，3.34(m，2H)，3.00(d，J＝11.1Hz，2H)，2.44(m，4H)，2.26(s，3H)，1.91(m，4H)，1.32(m，1H)，1.08(t，J＝6.9Hz，3H).19F-NMR(300Hz，CD3OD)-56.423，FTMS+p MALDI：434.36365(M+H)+，理论精确质量：433.20895。N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-39)：
Figure G2007800412832D00632
向化合物7-12(0.250g，0.797mmol)和(1-乙基哌啶-4-基)甲胺18(0.113g，0.797mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(0.138g，1.435mmol)、rac-BINAP(0.030g，0.048mmol)和Pd2(dba)3(0.022g，0.024mmol)，在100℃下加热该混合物过夜。在16小时后，冷却得到的暗褐色溶液，并在减压下浓缩。使用combiflash层析(6g柱)进一步纯化该固体，洗脱液：在乙酸乙酯/己烷(10-100)中的5％TEA以除去杂质，和在乙酸乙酯/CH3OH(90∶10)中的5％TEA，得到化合物7-39(89％)。
1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)：8.50(s，1H)，8.06(d，J＝13.2Hz，1H)，7.77(d，J＝9.9Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(m，2H)，6.76(d，J＝9.9Hz，1H)，3.35(m，2H)，3.16(m，2H)，2.87(d，J＝9.9Hz，2H)，2.27(m，2H)，1.76(m，4H)，1.22(m，1H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)。ESI-MS m/z 420.2(M+H)+。
根据下述一般方法制备化合物7-40至7-51
向6-氯-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪或6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)-苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.149g，0.434mmol)和胺(0.434mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(0.075g，0.780mmol)，rac-BINAP(0.012g，0.013mmol)和Pd2(dba)3(0.016g，0.026mmol)，并在100℃下加热该混合物过夜。在16小时后，冷却得到的暗褐色溶液，并在减压下浓缩。使用combiflash层析(6g柱)进一步纯化该固体，洗脱液：在乙酸乙酯/己烷(10-100)中的5％TEA以除去杂质和在乙酸乙酯/CH3OH(90∶10)中的5％TEA洗脱期望的甲氧基产物。
通过将该甲氧基化合物(0.222mmol)溶解在无水二氯甲烷(DCM)(3ml)中除去甲氧基，在-78℃下加入BBr3(在DCM中1.0M，0.667mL)，并在室温下搅拌过夜。在16小时之后，用NaHCO3淬灭得到的暗褐色溶液。HPLC分析显示转化完成。在用DCM萃取和干燥后，通过使用combiflash层析纯化残余物，洗脱液∶甲醇/乙酸乙酯(5％的TEA)，比例5-50％，Rf＝0.23，50％的乙酸乙酯(5％TEA)/CH3OH；用1H-NMR和质谱法(MS)证实结构。3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-40)：
Figure G2007800412832D00651
1H-NMR(CD3OD/400MHz)：8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(dd，J＝8.5，1.7Hz，2H)，6.87(m，3H)，3.92(s，3H)，3.12(t，J＝18.3Hz，4H)，2.62(t，J＝18.3Hz，4H)，2.33(s，3H)。ESI-MS(ES+，m/z)：483.2(M++1，100.0)。3-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)- 咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-41)：
Figure G2007800412832D00652
1H-NMR(DMSO-d6/400MHz)：9.28(s，1H)，8.29(d，.J＝2.1Hz，1H)，7.90(d，J＝9.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(t，J＝9.9Hz，3H)，3.64(d，J＝12.3Hz，4H)，3.50(d，J＝13.3Hz，4H)，2.33(s，3H)。ESI-MS(ES+，m/z)：469.3(M++1，10.0)。3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲 基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-42)：
Figure G2007800412832D00661
1H-NMR(CD3OD/400MHz)：8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.64(d，J＝9.6Hz，1H)，7.23(dt，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.3Hz，1H)，6.73(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.27(m，J＝18.3Hz，2H)，3.15(m，J＝18.3Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.41(t，J＝18.3Hz，2H)，1.90(m，J＝18.3Hz，3H)，1.29(m，J＝18.3Hz，2H)。ESI-MS(ES+，m/z)：436.2(M++1，100.0)。3-(2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)- 咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-43)：
Figure G2007800412832D00662
1H-NMR(CD3OD/400MHz)：8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.74(d，J＝9.9Hz，1H)，7.13(m，J＝9.2，2.0Hz，2H)，7.04(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72(d，J＝9.6Hz，1H)，3.13(t，J＝6.5Hz，4H)，2.75(d，J＝11.3Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.81(t，J＝12.0Hz，2H)，1.72(d，J＝12.0Hz，2H)，1.60(m，J＝18.3Hz，1H)。ESI-MS(ES+，m/z)：422.2(M++1，100.0)。3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙 基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-44)：
Figure G2007800412832D00671
1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)：8.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，7.22(d，J＝9.3Hz，1H)，6.97(t，J＝5.1Hz，1H)，6.77(d，J＝9.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.81(d，J＝11.7Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.89(t，J＝11.7Hz，2H)，1.52(d，J＝12.3Hz，2H)，1.27(m，1H)，1.17(m，2H)，0.84(m，4H)。ES I-MS(ES+，m/z)：450.2(M++1，20.0)。3-(2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙 基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-45)：
Figure G2007800412832D00672
1H-NMR(CD3OD+CDCl3/300MHz)：8.01(d，J＝3.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.63(d，J＝9.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(d，J＝9.6Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.90(t，J＝6.5Hz，2H)，2.37(t，J＝11.2Hz，2H)，1.69(d，J＝12.3Hz，2H)，1.45(m，1H)，1.28(m，2H)，0.93(m，4H)。ESI-MS(ES+，m/z)：436.3(M++1，20.0)。N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯 基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-46)：
Figure G2007800412832D00681
1H-NMR(DMSO-d6/400MHz)：8.27(s，1H)，7.98(s，1H)，7.78(d，J＝9.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(t，J＝5.2Hz，1H)，6.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.15(t，J＝5.8Hz，4H)，2.88(d，J＝11.3Hz，2H)，2.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.82(t，J＝10.9Hz，2H)，1.75(d，J＝13.3Hz，2H)，1.65(m，1H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS(ES+，m/z)：450.2(M++1，20.0)。N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)- 咪唑并[1，2-b]哌啶-6-胺(化合物7-47)：
Figure G2007800412832D00682
1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)：8.60(s，1H)，7.96(d，J＝3.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.9，3.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.76(d，J＝9.9Hz，1H)，3.16(m，4H)，2.78(m，2H)，2.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.76(m，2H)，1.67(m，1H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS(ES+，m/z)：436.2(M++1，100.0)。N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯 基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-48)：
Figure G2007800412832D00691
1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)：8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.66(d，J＝10.7Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝13.7Hz，1H)，7.04(t，J＝5.2Hz，1H)，6.68(d，J＝9.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.06(t，J＝5.9Hz，4H)，2.71(d，J＝8.9Hz，2H)，2.55(t，J＝6.5Hz，2H)，1.99(t，J＝9.2Hz，2H)，1.68(d，J＝13.3Hz，1H)，1.53(m，1H)，0.84(d，J＝7.2Hz，6H)。ESI-MS(ES+，m/z)：464.2(M++1，50.0)。N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯 基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-49)：
Figure G2007800412832D00692
1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)：8.59(s，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.8，2.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，3.13(m，4H)，2.87(m，2H)，2.25(m，2H)，1.74(m，4H)，0.98(d，J＝6.8Hz，6H)。ES I-MS(ES+，m/z)：450.2(M++1，40.0)。N-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯 基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-50)：
Figure G2007800412832D00701
1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)：8.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.76(d，J＝9.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝9.3Hz，1H)，6.98(t，J＝5.2Hz，1H)，6.77(d，J＝9.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.21(m，2H)，2.82(m，2H)，2.29(t，J＝7.4Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.66(m，2H)，1.50(m，2H)，1.28(m，1H)，1.15(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS(ES+，m/z)：464.2(M++1，20.0)。N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-咪唑 并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物7-51)：
Figure G2007800412832D00702
1H-NMR(DMSO-d6/300MHz)：8.32(dt，J＝9.8，2.4Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J＝9.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(t，J＝5.4Hz，1H)，6.74(d，J＝9.8Hz，1H)，3.14(t，J＝4.9Hz，4H)，2.79(d，J＝11.2Hz，2H)，2.63(m，1H)，2.04(t，J＝10.3Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.23(m，1H)，0.91(d，J＝6.3Hz，6H)。ESI-MS(ES+，m/z)：434.3(M++1，40.0)。实施例6示例性的咪唑并[1，2-b]哒嗪PIM-1激酶抑制剂
根据本发明鉴定的和根据本文详细描述的合成过程合成的另外的Pim-1激酶抑制剂的结构在下表VII中列出。表VII 示例性的咪唑并[1，2-b]哒嗪Pim-1激酶抑制剂
Figure G2007800412832D00711
Figure G2007800412832D00741
Figure G2007800412832D00751
Figure G2007800412832D00761
Figure G2007800412832D00771
实施例7 PIM-1激酶活性测定
使用Promega Kinase-Glo测定来测定示例性化合物(例如来自表VII)的IC50值，将其结果概述在下表VIII中。另外，评价示例性化合物在表达Pim-1的细胞中的细胞-基活性。在下表IX中以μM提供IC50值，其代表抑制细胞生长至未处理的50％所需的浓度。因此，通过多次测定，这些示例性化合物代表Pim-1激酶的活性抑制剂，并且能够抑制肿瘤细胞生长。表VIII 代表性的化合物的激酶抑制活性
  化合物   IC50(激酶)
  7-1   3.99uM
  7-4   1.81uM
  7-7   9.76uM
  7-9   86.60uM
  7-10   3.96uM
  7-11   3.05uM
  7-15   5.35uM
  7-17   418nM
  7-18   481nM
  7-19   293nM
  7-20   2.68uM
  7-23   8.23uM
  7-24   519nM
  7-25   798nM
  7-27   7.49uM
  7-28   127nM
7-29   7.4nM/138.6nM
  7-30   761nM
  化合物   IC50(激酶)
  7-31   267nM
  7-32   1.55uM/95nM
  7-33   405nM/282nM
  7-34   272nM
  7-35   79nM
  7-36   73nM
  7-37   13nM
  7-39   111nM/18nM
  7-43   1.10uM
  7-47   310nM
  7-49   310nM
表IX 代表性的化合物的细胞-基活性
  化合物名称 IC50(K562) IC50(PC-3)
  7-1   67.1uM   29.22uM
  7-4   13.55uM   54.59uM
  7-7   270.84uM   87.25uM
  7-9   6.76uM   21.18uM
  7-10   37.48uM/25.76uM   69.56uM
  7-11   7.31uM/8.05uM   18.41uM
  7-13   19.07uM   63.25uM
  7-15   20.83uM   70.20uM
  7-17   5.38uM   9.37uM
  7-18   5.82uM   ---
  化合物名称 IC50(K562) IC50(PC-3)
  7-19   5.84uM   ---
  7-20   7.79uM   20.75uM
  7-23   23.19uM   24.55uM
  7-24   4.26uM   7.27uM
  7-25   4.64uM   8.15uM
  7-26   NS   NS
  7-27   10.30uM   ---
  7-28   1.95uM   ---
  7-29   2.29uM   4.83uM
  7-30   9.14uM   9.26uM
  7-32   25.32/19.99uM   29.0uM
  7-33   5.99uM   14.37uM
  7-34   1.73uM   7.21uM
  7-35   2.92uM   12.77uM
  7-36   6.91uM   33.32uM
  7-37   3.89uM   8.95uM
  7-38   1.41uM   5.68uM
  7-39   1.66uM   5.82uM
  7-42   9.6uM   8.96uM
  7-43   4.9uM   N/A
  7-44   5.7uM   17.7uM
  7-45   14.9uM   52.0uM
  7-46   5.3uM   10.6uM
  7-47   11.3uM   57.4uM
  7-48   5.7uM   17.7uM
实施例8 化合物7-29对特定蛋白激酶的选择性
在放射测定分析中，以1mM评价化合物7-29(表VII)对Ser/Thr和酪氨酸激酶的小组的选择性。将结果概述在图2中。对于试验的Ser/Thr激酶，化合物7-29显示出比试验的其它激酶＞100倍的Pim1激酶选择性。然而，化合物7-29也显示出对Flt3、Mek1和TrkA的选择性。该化合物显示出对其它Ser/Thr激酶和酪氨酸激酶的板没有显著的活性，所述Ser/Thr激酶包括Aurora-A、CDK1、CDK2、P1k3和Nek2，所述酪氨酸激酶包括Able、c-Kit、EGFR和Jak2。
实施例9
该实施例证实了示例性化合物7-19、7-29和7-31的HCl盐的Pim-1激酶抑制活性。
Figure G2007800412832D00811
一种测定Pim-1抑制剂对Pim-1激酶活性的作用的示例性方式是测量在丝氨酸残基112(S112)的蛋白Bad的磷酸化水平(磷酸化Bad或pBad)。已知Pim-1会引起S112的Bad磷酸化，以便灭活该蛋白和抑制其与抗细胞凋亡Bcl-2家族成员的缔合，从而使这些Bcl-2家族成员进一步抑制细胞凋亡信号。
简而言之，将MV-4-11(双表型的(biphenotypic)B单核细胞性白血病)细胞以1.5×105细胞/ml置于包含无血清培养基(SFM)的T25烧瓶中，使其生长24小时。在24小时后，将10、5、1、0.5、0.1或0.01μM浓度的Pim-1抑制剂加入各个烧瓶中。用Pim-1抑制剂连续处理1小时的持续时间。在1小时处理后，收集细胞，细胞溶胞产物由各个样品组成。将来自溶胞产物的等量总蛋白装载到10％的Tris-甘氨酸凝胶(Invitrogen)上用于SDS-PAGE分析。在通过SDS-PAGE分离所述蛋白之后，将它们转移到硝基纤维素膜(Invitrogen)上用于蛋白质印迹。使用磷酸化Bad(S112)(CellSignaling Technologies)的一级抗体来探测磷酸化Bad(S112)的水平。为了计算抑制剂对Bad(S112)磷酸化的EC50，测定总Bad蛋白的水平。为了完成该测定，从最初蛋白质印迹中除去抗体，使用识别Bad蛋白的抗体再探测(Cell Signaling Technologies)，不区分所述蛋白的磷酸化状态。使用密度测定法来定量蛋白质印迹上各个条带的水平，并使用其测定Pim-1抑制剂改变磷酸化Bad蛋白水平的EC50。
图3-5显示了对分别用化合物7-19、7-29和7-31处理的MV-4-11进行磷酸化-Bad染色的结果。在用Pim-1抑制剂处理1小时后，pBad的水平以剂量依赖性方式降低，显示出以最高水平几乎完全没有pBad。在治疗组中，总Bad的水平类似。测得化合物7-19、7-29和7-31的EC50值分别为635nM、7.9nM和57.4nM。

Claims (10)

1.化合物，其具有根据下述结构(I)或结构(II)的结构：
Figure FSB00001039186200011
或其可药用盐，
其中：
X为NH；
R为H或甲基；R1为具有至少一个邻位、对位或间位取代基的苯基，所述取代基选自：-N(CH3)2、-F、-Cl、-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3和-OH；和
R2为-(CH2)1，2-哌啶-4-基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的-(CH2)1，2-哌啶-4-基、-(CH2)1，2-哌嗪-1-基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的-(CH2)1，2-哌嗪-1-基、或-(CH2)n-环己基，其中n为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，R1为具有至少一个邻位、对位或间位取代基的苯基，所述取代基选自：-OCF3、-OCHF2、-CF3、-OCH3和-OH。
3.权利要求1的化合物，其中R为氢。
4.权利要求1的化合物，其中R为甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自：
Figure FSB00001039186200021
6.权利要求1的化合物，其中R2为具有一个或两个选自C1-C6烷基的取代基的取代的-(CH2)1，2-哌啶-4-基或取代的-(CH2)1，2-哌嗪-1-基。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自：
Figure FSB00001039186200022
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自如下结构：
9.组合物，其包括权利要求1的化合物与可药用赋形剂的组合。
10.权利要求9的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗蛋白激酶-介导的疾病，所述蛋白激酶-介导的疾病为表达Pim-1激酶的癌症。
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