JP2002516327A - 細胞増殖の阻害剤としての二環式ピリミジンおよび二環式３，４−ジヒドロピリミジン - Google Patents

細胞増殖の阻害剤としての二環式ピリミジンおよび二環式３，４−ジヒドロピリミジン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、細胞増殖性疾患、例えば癌および再狭窄ならびに血管新生およびアテローム性動脈硬化症を治療するのに有用である二環式複素環化合物を提供する。本発明者等は、サイクリン−依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）、増殖因子−仲介キナーゼおよび非−受容体キナーゼの強力な阻害剤である一群の二環式化合物を発見した。この化合物は、容易に合成され、経口的を包含する種々な経路によって投与することができそして臨床的に使用するのに十分な生物学的利用能を有している、本発明は、式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＺはＮまたはＣＨであり；ＧはＮまたはＣＨであり；ＷはＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；Ｒ1はフェニルおよび置換されたフェニルを包含し；Ｒ2はアルキルおよびシクロアルキルを包含し；Ｒ3はアルキルおよび水素を包含し；Ｒ8およびＲ9は水素およびアルキルを包含する）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。本発明は、また、医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物を含有する医薬処方物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、サイクリン−依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼ酵素を阻害し
、それ自体で細胞増殖性疾患、例えば血管新生、アテローム性動脈硬化症、再狭
窄および癌を治療するのに有用である二環式複素環化合物に関する。
【０００２】
【関連した技術の要約】
細胞周期キナーゼは、細胞周期の調節に関係する天然に存在する酵素である（
Meijer L.,“Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent kinases", Progress i
n Cell Cycle Research, 1995; 1: 351-363）。典型的な酵素は、サイクリン−
依存性キナーゼ（ｃｄｋ）ｃｄｋ−１（ｃｄｃ２としても知られている）、ｃｄ
ｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６およびｗｅｅ−１キナーゼを包含する。こ
れらのキナーゼの増加された活性または一時的な異常な活性化は、ヒトの腫瘍お
よび再狭窄のような他の増殖性疾患を発現することが証明されている。サイクリ
ンとそのキナーゼパートナーとの間の相互作用をブロックすることによってまた
はキナーゼに結合しそしてキナーゼを不活性化することによってｃｄｋｓを阻害
する化合物は、細胞増殖の阻害を起こし、その結果、腫瘍または他の異常に増殖
する細胞を処置するのに有用である。
【０００３】 ｃｄｋｓを阻害するいくつかの化合物は、前臨床学的および臨床学的な抗腫瘍
活性を示す。例えば、フラボピリドールは、いくつかの型の乳癌および肺癌細胞
の強力な阻害剤であることが証明されているフラボノイドである（Kaur等, J. N
atl. Cancer Inst., 1992; 84: 1736-1740; Int. J. Oncol., 1996; 9: 1143-11
68）。この化合物は、ｃｄｋ２およびｃｄｋ４を阻害することが証明されている
。オロモウシン［２−（ヒドロキシエチルアミン）−６−ベンジルアミン−９−
メチルプリン］は、ｃｄｋ２およびｃｄｋ５の強力な阻害剤であり（Vesely等,
Eur. J. Biochem., 1994; 224: 771-786）、そして新規な癌療法をスクリーンす
るためにNational Cancer Institute (NCI）によって使用されている約６０種の
異なるヒトの腫瘍細胞系の増殖を阻害することが証明されている（Abraham等, B
iology of the Cell, 1995; 83: 105-120)。
【０００４】 さらに、チロシンキナーゼは、タンパク質基質上のチロシン残基へのアデノシ
ン三リン酸（ＡＴＰ）の末端リン酸の転移を触媒する酵素の級である。チロシン
キナーゼは、増殖因子受容体の絶対必要な一部分であり、細胞の増殖、分化およ
び移動をもたらす増殖因子シグナル伝達の伝播に不可欠のものである。増殖因子
受容体は、また受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）としても知られている。増
殖因子またこれらの同系統の受容体の異常な調節は、増殖性疾患の進行において
重要な役割を果たす。例えば繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および血管内皮細胞
増殖因子（ＶＥＧＦ）は、腫瘍促進された血管新生の重要なメジエーターとして
関与する。充実性腫瘍は、生長を助長し、転移の導管を与える先在血管からの新
しい血管の形成（血管新生）に依存する。したがって、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ
ＲＴＫｓならびに他のチロシンキナーゼの阻害剤は、これらの酵素に依存する増
殖性疾患の予防および治療に対して有用な剤である。
【０００５】 進歩しているにもかかわらず、経口的に生物学的に利用することができ、広範
囲の種々のヒトの腫瘍および他の増殖性疾患、例えば再狭窄、血管新生、糖尿病
性網膜症、乾癬、外科癒着、黄斑変性およびアテローム性動脈硬化症の治療に有
用である小さな分子量の化合物に対する研究がつづけられている。
【０００６】
【発明の要約】
本発明は、細胞増殖性疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血
管新生、糖尿病性網膜症、乾癬および子宮内膜症を治療するのに有用である二環
式複素環化合物を提供する。本発明者等は、サイクリン−依存性キナーゼ（ｃｄ
ｋｓ）およびチロシンキナーゼの強力な阻害剤である二環式のピリミジン同族体
の群を発見した。これらの化合物は、容易に合成され、経口的および非経口的を
包含する種々の経路によって投与することができ、殆どまたは全く毒性を有して
いない。
【０００７】 本発明の化合物は、式Ｉ
【化２４】 の化合物のクラスのメンバーおよびその医薬的に許容し得る塩である。
【０００８】 上記式において、 点線は、任意の二重結合を示し； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｇは、ＮまたはＣＨであり； Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ10は、独立して、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nヘ
テロアリール、(ＣＨ2)nヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロ
アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ2〜Ｃ10アルキニル［ｎは、０、１、２
または３であり、(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、アルキル、シクロア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合によっては、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)
Ｒ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(ＣＨ2)n
ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、チオール、チオアルキ
ル、ハロゲン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、
ＰＯ3Ｒ4、アルデヒド、ニトリル、ニトロ、ヘテロアリールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)m ＱＲ4、
【化２５】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ4
ＮＲ5またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4（それぞれのｍは、独立して１〜６であり、Ｔ
はＯ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、そしてＱはＯ
、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙである）から選択された５個までの基
によって置換されていてもよい］からなる群から選択されたものであり；
【０００９】 点線が存在する場合は、Ｒ3は存在せず； そうでなければ、Ｒ3は、Ｒ2(Ｒ2は上述した通りである）ならびにＯＨ、ＮＲ 4 Ｒ5、ＣＯＯＲ4、ＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4
、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、
【化２６】 （式中、ＴおよびＱは、上述した通りである）の意義を有し； Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ま
たはＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、(ＣＨ2)nＡｒ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択されたものであるかまたはＲ 4 およびＲ5は、これらが結合している窒素と一緒になって場合によっては３〜７
個の炭素原子を有する環（この環は、場合によっては窒素、置換された窒素、酸
素および硫黄からなる群からの１、２または３個のヘテロ原子を含有していても
よい）を形成し； Ｒ4およびＲ5がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する場
合は、この環は場合によっては、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、(ＣＨ2)mＯＲ4、(Ｃ
Ｈ2)mＮＲ4Ｒ5、Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＣＯ−Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ(
ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯＮＲ4Ｒ5から選択さ
れた１〜３個の基によって置換されていてもよく； Ｒ6は、アルキルであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ4Ｒ5 、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲ
ン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4、
ＣＨＯ、ＣＮまたはＮＯ2であり； 点線が存在しない場合は、Ｒ9は、さらにカルボニル、チオカルボニル、イミ
ンおよび置換されたイミン、オキシムおよびオキシムエーテルであり、そして Ｙはハロゲン対イオンである。
【００１０】 好ましい態様においては、本発明は、式II、 IIIおよびIV
【化２７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ、Ｒ8およびＲ9は上述した通りである）の化合物を
提供する。
【００１１】 さらに好ましい化合物は、ＷがＮＨである上記の式を有する。また、Ｒ1が置
換されたアルキル、フェニルまたはピリジルである化合物が好ましい。 本発明は、また医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と一緒に式Ｉの
化合物を含有する医薬処方物を提供する。
【００１２】 本発明の範囲内の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばｃｄｋ２、
ｃｄｃ２およびｃｄｋ４の阻害剤である。本発明の化合物の若干は、また血小板
由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および上皮増殖因子
（ＥＧＦ）のチロシンキナーゼを包含する増殖因子仲介チロシンキナーゼならび
に非受容体チロシンキナーゼ、例えばｃ−Ｓｒｃを阻害する。サイクリン−依存
性ならびに増殖因子−仲介および非−受容体チロシンキナーゼの阻害剤として、
本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関
係ある血管平滑筋細胞増殖、糖尿病性網膜症および血管新生、および哺乳動物に
おける術後血管狭窄および再狭窄を抑制するのに有用である。
【００１３】 本発明の他の態様は、細胞増殖によって起こる疾患にかかっている患者を治療
する方法である。方法は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする
患者に投与することによって、上皮源の腫瘍発生細胞の増殖および血管平滑筋増
殖および／または細胞転移を阻害することからなる。 本発明の他の態様は、ヘルペルウイルスのようなＤＮＡ腫瘍ウイルスによって
起こる疾患にかかっている患者を治療する方法である。
【００１４】
【発明の詳述】
本発明者等は、異常な細胞増殖によって起こる疾患にかかっている患者を治療
するのに有用な剤であるサイクリン−依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）およびチロシ
ンキナーゼの強力な阻害剤である新規なクラスの化合物を発見した。本発明の範
囲内にある化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばｃｄｃ２、ｃｄｋ２
およびｃｄｋ４およびチロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒおよびｃ
−Ｓｒｃの阻害剤である。これらのキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物は
、哺乳動物における増殖性疾患、例えば癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関
係する血管平滑筋細胞増殖、術後血管狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症および再
狭窄を抑制するのに有用である。
【００１５】 本発明の化合物は、式Ｉ
【化２８】 の化合物のクラスのメンバーおよびその医薬的に許容し得る塩である。
【００１６】 上記式において、 点線（----）は、任意の二重結合を示し； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｇは、ＮまたはＣＨであり； Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ10は、独立して、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nヘ
テロアリール、(ＣＨ2)nヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロ
アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ2〜Ｃ10アルキニル［ｎは、０、１、２
または３であり、(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、アルキル、シクロア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合によっては、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)
Ｒ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(ＣＨ2)n
ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、チオール、チオアルキ
ル、ハロゲン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、
ＰＯ3Ｒ4、アルデヒド、ニトリル、ニトロ、ヘテロアリールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)m ＱＲ4、
【化２９】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ4
ＮＲ5またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4（それぞれのｍは、独立して１〜６であり、Ｔ
はＯ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、そしてＱはＯ
、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙである）から選択された５個までの基
によって置換されていてもよい］からなる群から選択されたものであり；
【００１７】 点線が存在する場合は、Ｒ3は存在せず； そうでなければ（----が存在しない場合は）、Ｒ3は、Ｒ2(Ｒ2は上述した通り
である）ならびにＯＨ、ＮＲ4Ｒ5、ＣＯＯＲ4、ＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｎ
Ｒ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、
【化３０】 （式中、ＴおよびＱは、上述した通りである）の意義を有し； Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ま
たはＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、(ＣＨ2)nＡｒ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択されたものであるかまたはＲ 4 およびＲ5は、これらが結合している窒素と一緒になって場合によっては３〜７
個の炭素原子を有する環（この環は、場合によっては窒素、置換された窒素、酸
素および硫黄からなる群からの１、２または３個のヘテロ原子を含有していても
よい）を形成し； Ｒ4およびＲ5がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する場
合は、この環は場合によっては、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、(ＣＨ2)mＯＲ4、(Ｃ
Ｈ2)mＮＲ4Ｒ5、Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＣＯ−Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ(
ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯＮＲ4Ｒ5から選択さ
れた１〜３個の基によって置換されていてもよく； Ｒ6は、アルキルであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ4Ｒ5 、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲ
ン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4、
ＣＨＯ、ＣＮまたはＮＯ2であり； 点線が存在しない場合は、Ｒ9は、さらにカルボニル、チオカルボニル、イミ
ンおよび置換されたイミン、オキシムおよびオキシムエーテルであり、そして Ｙはハロゲン対イオンである。
【００１８】 特に好ましい群の化合物は、ＸがＯである上記式を有する。 他の好ましい群の化合物は、ＷがＮＨである化合物である。 好ましい群の式Ｉの化合物は、ＸがＯまたはＮＨＲ10であり、Ｒ3がＨまたは
置換されたアリールである上記式を有する。 また、Ｒ8およびＲ9が両方水素である式Ｉの化合物が好ましい。
【００１９】 他の好ましい群の式Ｉの化合物は、ＸがＯであり、Ｒ2がＥｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐ
ｒ、ｉ−Ｂｕ、ｉ−ペンチルまたはシクロアルキルである上記式を有する。特に
好ましい群の化合物においては、ＸはＯであり、Ｒ2はシクロペンチルまたはエ
チルである。
【００２０】 他の好ましい群の式Ｉの化合物においては、ＸはＯであり、ＷはＮＨであり、
Ｒ1はアルキル、置換されたアルキル、フェニルまたは置換されたフェニル、ピ
リジルまたは置換されたピリジルである。好ましいＲ1置換されたフェニル基は
、４−ピペリジニル（置換されているかまたは置換されていない）、４−（２−
ジエチルアミノエトキシ）、４−ピロール、４−ピラゾールおよび４−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）を包含する。特に好ましい群の化合物においては、
ＸはＯであり、Ｒ1はヒドロキシ、アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5またはＴ(ＣＨ2)mＱＲ4 （Ｒ4およびＲ5、Ｔ、ｍおよびＱはすべて上述した通りである）によって置換さ
れたフェニルである。より好ましい群の化合物においては、ＸはＯであり、Ｒ1
はＮＲ4Ｒ5またはＴ(ＣＨ2)mＱＲ4（Ｒ4およびＲ5、Ｔ、ｍおよびＱはすべて上
述した通りである）で置換されたフェニルである。 他の好ましい群の式Ｉの化合物は、ＸがＮＨである化合物である。 さらに好ましい化合物は、ＺがＮである式Ｉのピリミド［４,５−ｄ）ピリミ
ジンである。
【００２１】 本発明によって提供される特に好ましい化合物は、式II、 IIIおよびIV
【化３１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ、Ｒ8、Ｒ9およびＸは上述した通りである）を有す
る。 さらに好ましい化合物は、ＷがＮＨである上記式を有する。また、Ｒ1がアル
キル、置換されたフェニルまたはピリジルである化合物が好ましい。
【００２２】 さらに、本発明の好ましい化合物は、式Ｖ
【化３２】 （式中、Ｒ2は上述した通りであり、Ａｒはフェニル、置換されたフェニルまた
はヘテロアリールである）を有する。理想的には、Ｒ2はアルキル、例えばエチ
ル、イソプロピル、プロピル、ブチルまたはイソペンチルまたはシクロアルキル
、例えばノルボルニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルで
ある。もっとも好ましいＡｒ基は、好ましくはフェニル、塩素、臭素、メチル、
メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ジエチルアミノエトキシ、メト
キシカルボニルメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、エトキシカルボニル、
２−カルボキシエチル、２−エトキシカルボニルエチル、ＮＲ4Ｒ5およびＯ(Ｃ
Ｈ2)0-6ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した通りである）から選択された
１、２または３個の基により置換されたフェニルである。他の好ましいＡｒ基は
、ピリジルおよびチアゾリル、例えば３−ピリジル、２−チアゾリル（それぞれ
は、場合によってはアルキル、ハロゲン、フェニル、ヒドロキシフェニルまたは
アルコキシフェニルによって置換されていてもよい）である。
【００２３】 他の好ましい化合物は、式VI
【化３３】 （式中、アルキル、Ａｒ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ2およびＸは上述した
通りである）を有する。特に好ましい式VIの化合物は、ＸがＯまたはＮＨＣＯＲ 4 、例えばＮＨＣＯアルキルおよびＮＨＣＯＮＨアルキルである化合物である。
好ましいアリール基は、フェニルおよび置換されたフェニルである。好ましいヘ
テロアリール基は、ピリジルおよび置換されたピリジルである。 ＷがＳ、ＳＯまたはＳＯ2である式Ｉの化合物は、ＷがＮＨである化合物を与
える中間体として特に有用であるが、このような化合物もまたサイクリン−依存
性キナーゼおよひチロシンキナーゼに対して阻害活性を示す。
【００２４】 別に説明しない限り、以下の定義が明細書における開示を通じて使用される。 “アルキル”は、とくにことわらない限り１〜１０個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。 “ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。
【００２５】 “アルケニル”は、２〜１０個の炭素原子および１または２個の二重結合を有
する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を意味し、エテニル、３−ブテン−１−
イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル、３,６−オクタジエン−
１−イルなどを包含する。
【００２６】 “アルキニル”は、２〜１０個の炭素原子および１または２個の三重結合を有
する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を意味し、エチニル、３−ブチン−１−
イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、３,６−
オクタジエン−１−イルなどを包含する。
【００２７】 “シクロアルキル”は単環式または多環式のヒドロカルビル基、例えばシクロ
プロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、ア
ダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよび
シクロペンチルを意味する。このような基は、ヒドロキシ、ケトなどのような基
で置換されていてもよい。また、１〜３個のヘテロ原子が炭素を置換した環を包
含する。このような基は、“ヘテロシクリル”と称され、これはＯ、ＳまたはＮ
Ｒ2から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有するシクロアルキル基、例
えばオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフランおよびモル
ホリンを意味する。
【００２８】 “アルコキシ”は、酸素を経て結合した上述したアルキル基、例えばメトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、第３ブトキシなどを意味する。さらに、アルコキ
シは−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＯＨ3のようなポリエーテルなどを意味する。 “アルカノイル”基は、カルボニルを経て結合したアルキル、すなわち、Ｃ1
〜Ｃ9−Ｃ(Ｏ)−である。このような基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリルおよびイソブチリルを包含する。
【００２９】 “アシル”は、カルボニル基を経て結合したアルキルまたはアリール（Ａｒ）
基、すなわち、Ｒ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。例えば、アシルは、置換されたアルカ
ノイルを包含するＣ1〜Ｃ10アルカノイル（アルキル部分はＮＲ4Ｒ5または炭素
環式または複素環式基によって置換されていてもよい）を含む。典型的なアシル
基は、アセチル、ベンゾイルなどを包含する。
【００３０】 上述したアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は、場合によ
っては、好ましくは、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、フェニル、置
換されたフェニル、チオＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、ヒドロキシ
、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル、シクロ
アルキルおよび５−または６−員の炭素環式環または窒素、置換された窒素、酸
素および硫黄から選択された１または２個のヘテロ原子を有する５−または６−
員の複素環式環から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよい。“
置換された窒素”は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたは(ＣＨ2)nＰｈ（式中、ｎは０、
１、２または３である）を有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換
もまた包含される。
【００３１】 置換されたアルキル基の例は、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリ
フルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エ
トキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、
メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロ
ブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、３−モルホリノ
プロピル、ピペラジニルメチルおよび２−（４−メチルピペラジニル）エチルを
包含する。
【００３２】 置換されたアルキニル基の例は、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファ
ニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−
５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニ
ル、４−シクロブチル−４−ヘキセニルなどを包含する。 典型的な置換されたアルコキシ基は、２−アミノエトキシ、トリフルオロメト
キシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒ
ドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシなどを包含する。
【００３３】 さらに、置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例は、ジメチ
ルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イ
ル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチル−１−イル、４−モルホリノブチル
、４−テトラヒドロピリニジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル
、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロ
ロフェニルメチルなどを包含する。
【００３４】 “Ａｒ”および“アリール”なる用語は、置換されないおよび置換された芳香
族基を意味する。ヘテロアリール基は、４〜９個の環原子を有し、そのうちの１
〜４個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されたものである。好ましいヘテ
ロアリール基は、５−または６−員の芳香族環中に１または２個のヘテロ原子を
有する。一環式および二環式芳香族環系がアリールおよびヘテロアリールの定義
に包含される。典型的なアリールおよびヘテロアリール基は、フェニル、３−ク
ロロフェニル、２,６−ジブロモフェニル、２−ピリジル、３−メチル−２−ピ
リジル、３−ベンゾチエニル、２,４,６−トリブロモフェニル、４−エチル−２
−ベンゾチエニル、２−フラニル、３,４−ジエチル−２−フラニル、１−ナフ
チル、４,７−ジクロロ−２−ナフチル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール
、チアゾールなどを包含する。特に好ましいヘテロアリール基は、ピリジルであ
る。
【００３５】 好ましいＡｒ基は、フェニルおよび独立してアルキル、アルコキシ、チオ、チ
オアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ7、式−ＮＲ4Ｒ5のアミノ、ＣＯＮＲ4Ｒ5
およびＴ(ＣＨ2)mＱＲ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4［ｍは１〜６であり、ＴはＯ
、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ 5 、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙであり（Ｒ4およびＲ5は上述した通りである）、
そしてＲ7はＨ、アルキルまたは置換されたアルキル、例えばメチル、２−アミ
ノエチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである］からなる群から選
択された１、２または３個の基によって置換さたフェニルである。アルキルおよ
びアルコキシ基は、上述したように置換されていてもよい。例えば、典型的な基
は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル
、ヒドロキシアルコキシおよびアルコキシアルキルである。
【００３６】 本発明の化合物は、以下の位置割りあてによって命名される。
【化３４】
【００３７】 当業者によって理解されるように、上記式によって定義された化合物は、互変
異性形態で存在することができる。例えば、２−ケト化合物は、Ｒ2が水素であ
る場合は、以下の通り２−エノールに互変異性化することができる。
【化３５】
【００３８】 同様に、２−イミノ化合物は、以下の通り２−アミノ化合物に互変異性化する
ことができる。
【化３６】
【００３９】 ２−チオンは、以下の通りチオールに互変異性化することができる。
【化３７】 式Ｉ〜IVの化合物の互変異性形態は、すべて、予想されそして本発明の範囲に
包含される。
【００４０】 本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存
在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態
と均等であり、本発明の範囲に包含される。 式Ｉの化合物は、酸付加および／または塩基塩を包含する塩、溶媒和物および
Ｎ−オキシドを含有する医薬的に許容し得る処方物を形成することができる。本
発明は、また医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と一緒に式Ｉの化合
物を含有する医薬処方物を提供する。これらの形態のすべてが、本発明の範囲に
包含される。
【００４１】 式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、ホスホラス酸などから誘導された塩、
ならびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換され
たアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および
芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩は
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
第一リン酸塩、第二リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、沃化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネート、グルコ
ネート、ガラクトウロネートなども予想される。例えば、Berge等,“Pharmaceut
ical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19参照。
【００４２】 塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基形態を塩と生成させるの
に十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形態は、
慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生
することができる。遊離塩基形態は、ある種の物理的性質、例えば極性溶剤中の
溶解度において若干そのそれぞれの塩形態とは異なっているが、他の点において
は、塩は、本発明の目的に対して、そのそれぞれの遊離塩基と均等である。
【００４３】 医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよび
アルカリ土類金属の水酸化物または有機アミンを使用して形成される。カチオン
として使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンおよびプロカインである。例えば、Berge等の上記文献参照。
【００４４】 酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で、遊離酸形態を塩を生成させるのに
十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形態は、慣
用の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生すること
ができる。遊離酸形態は、ある種の物理的性質、例えば極性溶剤中の溶解度にお
いて若干そのそれぞれの塩形態とは異なっているが、他の点においては、塩は、
本発明の目的に対してそのそれぞれの遊離酸と均等である。
【００４５】 本発明の化合物は、癌（例えば、白血病および肺、***、前立腺および皮膚の
癌、例えば黒色腫）および乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ再狭窄およびアテローム性動脈
硬化症を包含する他の増殖性疾患を治療するのに有用である。癌の治療に本発明
の化合物を利用するために、本発明の化合物を含有する医薬的に許容し得る組成
物の治療的に有効な量が、癌を有する患者に投与される。
【００４６】 本発明の他の形態は、血管平滑筋細胞増殖によって起こる疾患にかかっている
患者を治療する方法である。本発明の範囲内の化合物は、血管平滑筋細胞増殖お
よび転移を有効に阻害する。この方法は、式Ｉの化合物の有効量を治療を必要と
する患者に投与することによって、血管平滑筋細胞増殖および／または転移を阻
害することからなる。
【００４７】 本発明の化合物は、広範囲な種々の経口的および非経口的投与形態で処方し、
投与（経皮的および直腸的投与を包含する）することができる。当業者に理解さ
れるように、以下の投与形態は、活性成分として、式Ｉの化合物またはその相当
する医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含有することができる。 本発明の他の態様は、医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と一緒に
式Ｉの化合物を含有する医薬処方物である。本発明の化合物を含有する医薬組成
物を製造するに際して、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であること
ができる。固体の形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシエ剤、坐
剤および調剤することのできる顆粒剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味
剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質としても作用することのできる
１種または２種以上の物質であることができる。 散剤においては、担体は、微細な活性成分と混合されるタルクまたは澱粉のよ
うな微細な固体である。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で必要な結合
性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。
【００４８】 本発明の処方物は、好ましくは活性化合物約５％〜約７０％またはそれ以上を
含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガントゴ
ム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のワッ
クス、ココア脂などを包含する。経口的使用に対する好ましい形態は、他の担体
を有しているかまたは有していない活性成分が担体によって囲まれ、その結果担
体が活性成分と一緒になったカプセル剤を与える担体としての封入物質と活性化
合物との処方物を含有するカプセル剤である。同様に、カシエ剤およびロゼンジ
も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシエ剤およびロゼンジは、経
口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。
【００４９】 坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセライドの混合
物またはココア脂をはじめに融解し、活性成分を例えば撹拌によってその中に一
様に分散する。それから、融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型に注入
し、冷却し、そしてそれによって固化させる。
【００５０】 液体の形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水／プロピ
レングリコール溶液を包含する。非経口的注射に対しては、液状の製剤は、ポリ
エチレングリコール水溶液、等張生理食塩水、５％水性グルコースなど中におけ
る溶液として処方することができる。経口的使用に適した水溶液は、活性成分を
水に溶解し、必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加える
ことによって製造することができる。経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な
活性成分を水に分散し、粘稠な物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは他の公知の懸濁剤と
混合することによって製造することができる。
【００５１】 また、使用直前に経口的投与用の液体の形態の製剤に変換すべく企図された固
体の形態の製剤も包含される。このような液体の形態は、溶液、懸濁液および乳
濁液を包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤
、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有する
ことができる。徐放性の投与形態を製造するために、ワックス、重合体、微小粒
子などを利用することができる。また、活性化合物を延長された期間にわたって
一様に送るために浸透ポンプを使用することもできる。
【００５２】 本発明の医薬製剤は、好ましくは単位投与形態にある。このような形態におい
ては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位
投与形態は、包装された錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散
剤のような別個の量の製剤を含有する包装された製剤であることができる。また
、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシエ剤またはロゼンジそれ自体である
ことができる。または、それは、包装された形態におけるこれらの何れかの適当
な数であることができる。
【００５３】 式Ｉおよび／または式IIの化合物の治療的に有効な投与量は、一般に一日につ
き体重１kg当たり約１mg〜約１００mgである。典型的な成人の投与量は、一日当
たり約５０mg〜約８００mgである。単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適
用および活性成分の力価によって約０.１mg〜約５００mg、好ましくは約０.５mg
〜約１００mgに変化または調節することができる。必要に応じて、組成物は、ま
た他の相容性の治療剤を含有することができる。式Ｉおよび／または式IIの化合
物による治療を必要とする患者は、２４時間にわたって１回または多数回の投与
で一日当たり約１mg〜約５００mgの用量を投与される。
【００５４】 本発明の化合物は、結合してｃｄｋｓ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ｃ−Ｓｒｃお
よびＥＧＦｒ−ＦＬのような他のタンパク質をリン酸化する能力を有するタンパ
ク質の活性を阻害することができる。ｃｄｋｓは、サイクリンと複合体を形成し
、そしてこれらの複合体は重要なタンパク質をリン酸化して細胞を細胞周期によ
って進行させる（Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351
-363）。本発明の化合物は、このリン酸化を阻害し、それ故に、癌および／また
は再狭窄および他の増殖性疾患を治療する抗−増殖剤として使用することができ
る。 ｃｄｋｓおよび他のキナーゼに対する阻害活性のために、本発明の化合物は、
またこれらのキナーゼの作用の機序を試験管内的および生体内的に研究する有用
な研究道具である。
【００５５】 本明細書中における本発明の形態は現在好ましい実施態様を構成するが、多く
の他の形態が可能である。ここでは、本発明の可能な均等な形態または分枝した
形態のすべてを述べようとするものではない。本明細書において使用した用語は
、限定ではなく単に説明のためのものであり、当業者によって理解されるように
、本発明の精神または範囲から逸脱することなく種々の変化をなし得ることは理
解されるべきである。
【００５６】 以下の化合物は、本発明によって与えられる具体的な実施態様を説明しそして
以下に挙げた化合物は、好ましい実施態様である。 １−メチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］−３,４
−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−［４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ］
−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン; １−メチル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルア
ミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン； １−メチル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フ
ェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］−
３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
アミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン； １−イソプロピル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
ニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)
−オン； １−イソプロピル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（ピラゾール−１−
イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）；
【００５７】 １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−ヒドロキシピ
ペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−｛４−［４−（ジメチルア
ミノ）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド
［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−１−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン； ７−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−
１−イル］−フェニルアミノ｝−１−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリ
ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリ
ジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）
ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−｛４−［４−(３−モルホリン−４−イルプロピル)
ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−｛４−［４−（３−モルホ
リン−４−イルプロピル）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−
ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−シクロペンチル−７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３,４−ジヒドロ
−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
【００５８】 １−シクロペンチル−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−
３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−
シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン； ７−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１
−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−
３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,
４−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミ
ド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリ
ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジ
ヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジ
ヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
【００５９】 ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（３
,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒド
ロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
−メチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
,６−ジメチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒド
ロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フ
ェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（２−クロロ−３,５−ジ
メトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（２,６−ジクロロ−３,５
−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（２−メチル−３,５−ジ
メトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（２,６−ジメチル−３,５
−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
【００６０】 ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）
−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)
−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ
−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメト
キシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメト
キシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシ
−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメト
キシ−フェニル）−１−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−ジエチルア
ミノ−ブチルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン； ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［４−（２−ジエ
チルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−
イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)
−オン；
【００６１】 ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルアミノ）
−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（３
,５−ジメトキシ−フェニル）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−
４−イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［４−（２−
ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド
［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［３−（カルボキシ）−フェニルアミノ］−３−（２,６−ジクロロ−フ
ェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン； ７−［３−（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−カルボキサミド）−フェニルアミ
ノ］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［３−（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−カルボキサミド）−フェニルアミ
ノ］−３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［３−（カルボキシ）−フェニルアミノ］−３−（２,６−ジクロロ−３
−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−７−［４−（２−エチルアミノ−エト
キシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−７−［４−（２−エ
チルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−
ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
【００６２】 ７−［４−（カルボキサミド）−フェニルアミノ］−３−（２,６−ジクロロ
−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（カルボキサミド）−フェニルアミノ］−３−（２,６−ジクロロ
−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシメチル−フェニ
ルアミノ）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−７−（４−モルホリン−４−イル−フ
ェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−７−（
４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−７−（３−ヒドロキ
シメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−カルボキシプロピル）−フェニルアミノ］−３−（２,６−
ジクロロ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−カルボキシプロピル）−フェニルアミノ］−３−（２,６−
ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリ
ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−７−［４−（ホルミル−フェニルアミ
ノ］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン；
【００６３】 ３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−７−［４−（ホルミ
ル−フェニルアミノ］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］ピリミド
［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−［４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ］
ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルア
ミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フ
ェニルアミノ｝−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
アミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
ニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル］フェニルアミノ｝−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ）−オン; １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（ピラゾール−１−
イル）フェニルアミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−ヒドロキシピ
ペリジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン（エキソ）；
【００６４】 １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−｛４−［４−（ジメチルア
ミノ）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−１−シクロペンチル−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ）−オン; ７−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−
１−イル］−フェニルアミノ｝−１−シクロペンチル−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリ
ジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）
ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−｛４−［４−(３−モルホリン−４−イルプロピル)
ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−｛４−［４−（３−モルホ
リン−４−イルプロピル）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−シクロペンチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリ
ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−
ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−
シクロペンチル−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
【００６５】 １−シクロペンチル−７−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−
ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,
４−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１
−シクロヘプチル−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−［７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２−イル］−３−メチル−尿素； １−イソプロピル−３−（７−フェニルアミノ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２−イル］−尿素； １−｛７−［４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルア
ミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−イソプロピル−
尿素； １−イソプロピル−３−［７−(４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ)
−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−尿素； １−｛７−［４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−イソプロピル−尿素； Ｎ−｛７−［４−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニルアミノ］−
ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−メチル−ブチルアミド； Ｎ−［７−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミド［４,
５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド； Ｎ−｛７−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ
］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−メチル−ブチルアミ
ド；
【００６６】 ３−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２−イル］−ブチルアミド； １−イソプロピル−３−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミド［４
,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−尿素； Ｎ−｛７−［４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルア
ミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−メチル−ブチル
アミド； ３−メチル−Ｎ−｛７−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４
−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド
［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−ブチルアミド； １−｛７−［４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−イソ
プロピル尿素； １−［７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３
−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素； １−｛３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［４−（２
−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミ
ド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−エチル−尿素； １−第３ブチル−３−［７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェ
ニルアミノ］−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３,４−ジヒドロ−ピリ
ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−尿素； １−第３ブチル−３−｛３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）
−７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３,４−
ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−尿素； １−第３ブチル−３−［３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリ
ジン−４−イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン
−２−イル］−尿素；
【００６７】 １−［３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルア
ミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３
−エチル−尿素； １−第３ブチル−３−［３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）
−７−(ピリジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２−イル］−尿素； １−［３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン
−４−イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２
−イル］−３−エチル−尿素； １−［３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−ジエ
チルアミノ−ブチルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミ
ジン−２−イル］−３−エチル−尿素； １−第３ブチル−３−［３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）
−７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−尿素； １−（２−ベンジルオキシエチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン； １−（チオフェン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン； １−（チオフェン−２−イルメチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン； １−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン
−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン；
【００６８】 １−（ヘキサ−２,４−ジエン−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（プロパ−２−イン−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン； １−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イル］−７−［４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（３−ヒドロキシプロパ−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（ピリジン−４−イルメチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン； １−（３,５−ジメチルヘプタ−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルアミノ）
−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン； ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−
イルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−
４−イルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン；
【００６９】 ３−（２−メチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−
イルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−
４−イルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリ
ド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジ
ヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,
４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジ
ヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
−３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,
４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（２−ベンジルオキシエチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ）−オン; １−（チオフェン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（チオフェン−２−イルメチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン；
【００７０】 １−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン
−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン； １−（ヘキサ−２,４−ジエン−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ)
−オン； １−（プロパ−２−イン−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン； １−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イル］−７−［４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン； １−（３−ヒドロキシプロパ−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン； １−（ピリジン−４−イルメチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ）−オン; １−（３,５−ジメチルヘプタ−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ)
−オン； １−シクロペンチル−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリ
ド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−シク
ロペンチルピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８−
イソプロピル−８Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
【００７１】 ８−シクロペンチル−２−［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピロ
ール−２−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
−７−オン； ２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８
−シクロペンチル−８Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン； Ｎ−｛２−［４−（４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
アミノ］−８−シクロペンチル−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝
−２,２−ジメチル−プロピオンアミド； Ｎ−（２−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラ
ジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−８−シクロペンチル−ピリド［４,３−
ｄ］ピリミジン−７−イル）−２,２−ジメチル−プロピオンアミド； １−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
アミノ］−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン; ７−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ］−１−イソプロ
ピル−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フ
ェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオ
ン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（３
,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２,４−ジオン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）
−１−エチル−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン。
【００７２】 ＺがＮまたはＣＨである式Ｉの化合物は、スキーム１〜３に概略した合成によ
って製造することができる。これらのスキームはしばしば正確な構造を示すが、
当業者によって理解されるように、有機化学の技術において標準である方法によ
って反応性の官能基を保護および脱保護することを考慮に入れれば、方法は広く
式Ｉの類似化合物に適用される。例えば、望ましくない副反応を防止するために
、ヒドロキシ基は、一般に、分子中の他の位置における化学反応の間エーテルま
たはエステルに変換することが必要である。ヒドロキシ保護基は、遊離ヒドロキ
シ基を与えるために容易に除去される。アミノ基およびカルボン酸基は、同様に
誘導化して、これらの基を望ましくない副反応に対して保護することができる。
典型的な保護基およびこれらの保護基を結合および開裂させる方法は、Greeneお
よびWuts“有機合成における保護基", John Wiley and Sons, New York (2nd Ed
., 1991) およびMcOmie“有機化学における保護基", Plenum Press, New York,
1973によって詳細に説明されている。
【００７３】 スキーム１は、本発明の二環式ピリミジンおよび二環式３,４−ジヒドロピリ
ミジンの製法を説明する。合成は、普通の反応剤から容易に製造される４−クロ
ロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリルまたは４−クロロ−６
−（メチルチオ）−３−ピリジンカルボニトリルを使用して開始される。トリエ
チルアミンのような第三級アミンの存在下または不存在下におけるテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）のような溶剤中でのアミンによる４−クロロ基の置換は、相当
する４−アミノ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリルまたは４
−アミノ−６−（メチルチオ）−３−ピリジンカルボニトリルを与える。使用さ
れるアミンは、無水のまたは水溶液中のメチルまたはエチルアミンまたはシクロ
ペンチルアミンのようなアミンであることができる。水性水酸化アンモニウムの
使用は、４−位における相当する第一級アミンを与える。ＬＡＨのような普通の
還元剤によるシアノ基の還元は、相当するアミノメチル類似体を与える。環化は
、１,１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のような剤との反応によって
達成される。室温でクロロホルムのような溶剤中でメチルチオ基をオキサジリジ
ンのような酸化剤で酸化してメチルスルホキシド誘導体を得る。このスルホキシ
ドをアミン（Ｈ2ＮＲ1）で置換して、相当する７−アミノ−３,４−ジヒドロ二
環式ピリミジンを形成させる。この置換に対して必要な温度は、使用されるアミ
ンに依存する。芳香族、第二級および第三級アミンは、普通、第一級脂肪族また
はベンジルアミンよりも高い温度を必要とする。アニリンのような芳香族アミン
を使用する場合は、反応は、普通溶剤としてアミンを使用して高温度（例えば８
０〜１５０℃）で実施される。 二環式３,４−ジヒドロピリミジンは、カリウム第三級ブトキシドおよび酸素
のような酸化剤との反応によって容易に酸化して、本発明の相当する二環式ピリ
ミジンを得ることができる。
【００７４】
【化３８】
【００７５】 スキーム１ａは、Ｒ2がＨであり、ＸがＮＨＲ10である式Ｉの二環式ピリミジ
ンを製造する典型的な方法を説明する。はじめに、適当に置換された２−メチル
チオ−５−アミノメチル−４−アミノ−ピリミジンを、臭化シアンと反応させて
ジヒドロピリミドピリミジンへの環化を行なう。メチルチオ基は、オキサジリジ
ンまたは過安息香酸のような酸化剤との反応によって、スルホキシドに酸化する
。メチルスルホキシド部分は、アミン（Ｒ1ＮＨ2）との反応によって容易に置換
して２−位にアミノ基を有する７−アミノ−３,４−ジヒドロ二環式ピリミジン
を得ることができる。これらのジヒドロピリミジンは、カリウム第三級ブトキシ
ドおよび酸素のような普通の酸化剤による酸化によって相当する芳香族ピリミジ
ンに容易に変換される。２−アミノジヒドロピリミジンおよび２−アミノピリミ
ジンは、価値ある生物学的剤であり、中間体として役立つ。２−アミノ基は、標
準法、例えばアルキル化またはアシル化によって誘導化してＸがＮＨＲ10である
式Ｉの化合物、例えば
【化３９】 の化合物を得ることができる。
【００７６】
【化４０】
【００７７】 スキーム１ｂおよび１ｃは、ＧがＣである式Ｉの二環式ピリミジンを製造する
一般的方法を説明する。スキーム１ｂにおいては、塩基、例えば水素化ナトリウ
ムの存在下において２−メチルチオ−４−ハロ−５−シアノピリミジンをマロン
酸アルキルと反応させてピリミジルマロネート誘導体を得る。塩基、例えば炭酸
ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下においてピリミジルマロネート中間
体をハロゲン化アルキルまたはシクロアルキルと反応させることによってアルキ
ルおよびシクロアルキルのようなＲ2基を導入することができる。ピリミジルマ
ロネート中間体の５−シアノ基は、還元剤と反応させて容易にアミノメチル基へ
の還元を行なうことができる。それから、このアミノは、マロネート部分のアル
コキシ基の一方によって置換されて閉環を行い相当するジヒドロピリドピリミジ
ンを与える。残ったマロネートカルボキシ基の脱カルボキシル化は、アルカリ水
酸化物のような塩基との反応によって容易に達成され、２−メチルチオ−５,６
−ジヒドロピリドピリミジンが得られる。このメチルチオ基をスルホキシドに酸
化、それからアミン（Ｒ1ＮＨ2）との反応によって置換して容易に２−アミノ−
５,６−ジヒドロピリドピリミジンを得る。さらに、アルカリ金属アルコキシド
および酸素との反応による酸化によって、式
【化４１】 の芳香族７−ヒドロキシ−ピリドピリミジンを得る。
【００７８】
【化４２】
【００７９】 スキーム１ｃは、上述したようにして製造された７−ヒドロキシピリドピリミ
ジンを式Ｉ（Ｘ＝ＮＨＲ10）の７−置換アミノ化合物に変換する典型的な方法を
説明する。はじめに、７−ヒドロキシ化合物をオキシハロゲン化燐と反応させて
相当する７−ハロピリドピリミジンを得る。７−ハロ基は、アンモニアのような
アミンとの反応によって容易に置換されて７−アミノ化合物を与える。このもの
を、標準方法によって誘導化して、ＸがＮＨＲ10、例えばＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ4であ
る式Ｉのピリドピリミジンを得ることができる。
【化４３】
【００８０】 スキーム２は、式
【化４４】 （式中、Ｒ2は、例えばＨまたはアルキル、例えばエチルである）の適当に置換
されたピリジルまたはピリミジルアルデヒドをもって出発して、本発明の化合物
を製造する僅かに異なる方法を説明する。スキーム２における反応は、すべて、
公知の操作によって実施される。アルデヒドをＮ−置換されたアミン（Ｈ2ＮＲ3 ）と縮合させてイミンを得る。このイミンを第二級アミンに還元し、還元したア
ミンを環化し、次に、重要なスルホキシド中間体に変換する。スルホキシド基は
実際にすべての第一級アミンとの反応によって容易に置換され一般式
【化４５】 の本発明の化合物を得ることができる。
【００８１】
【化４６】
【００８２】 本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ3がアリール、例えばジ置換された、トリ
置換されたまたはテトラ置換されたフェニルである式Ｉを有する。これらは、上
述した方法によって、例えば適当に置換されたアニリンをスキーム２に示された
ようなピリジルまたはピリミジルアルデヒドと反応させることによって容易に製
造される。反応に使用することのできる典型的なアニリンは、式
【化４７】 ［式中、置換分は、フェニル、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシメチル、２−ジエチルアミノエトキシ、メトキシカルボニルメチル、カ
ルボキシ、カルボキシメチル、エトキシカルボニル、２−カルボキシエチル、２
−エトキシカルボニルエチル、ＮＲ4Ｒ5およびＯ(ＣＨ2)0-6ＮＲ4Ｒ5(式中、Ｒ4 およびＲ5は上述した通りである）から選択されたものである］を有するもので
ある。
【００８３】 上述したように、本発明の化合物の好ましい群は、ＸがＮＲ10である式Ｉの化
合物ならびにＸがＯである式Ｉの化合物である。典型的な本発明の化合物は、ス
キーム２に記載した還元されたイミン（Ｒ2＝Ｈ）をもって出発して、スキーム
３によって製造される。上述したように、還元されたイミンを臭化シアンとの反
応によって環化し、７−メチルチオ基を相当するスルホキシドに酸化する。メチ
ルスルホキシド基を、第一級アミン（Ｈ2ＮＲ1）との反応によって置換し、次い
でアルキル化剤またはアシル化剤（例えばイソシアン酸アルキルまたはハロゲン
化アシル）との反応によって２−アミノ基を誘導化して、ＸがＮＨＲ10である式
Ｉの本発明の化合物、例えば式
【化４８】 の化合物を得る。
【００８４】
【化４９】
【００８５】 必要に応じて、本発明の化合物は、すべて、標準方法によって容易に精製され
る。使用される典型的な精製工程は、シリカゲルまたはアルミナのような固体支
持体上のクロマトグラフィーを包含する。溶離は、一般に普通の溶剤、例えばア
セトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エタノール、トリエチルアミンおよ
びこのような溶剤の混合物を使用して実施される。同様に、普通の溶剤、例えば
メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどからの結晶化を包
含する他の精製方法も使用することができる。時には、このような結晶化は、溶
媒和物、例えばエタノール溶媒和物ならびに水和物を与えることができ、このよ
うな溶媒和物および水和物は、すべて本発明の範囲に包含される。
【００８６】 上述した一般的反応スキームを、さらに以下の詳細な実施例によって説明する
。以下の実施例は、説明の目的のためにのみ示すものであって、如何なる点にお
いても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。当業者によって理
解されるように、本発明の精神または範囲から逸脱することなく変化および変形
させることができる。 製造１〜１０および実施例１〜４７は、上記のスキーム１に示した一般的反応
スキームの具体的な実施態様である。
【００８７】 製造１ ４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル メタノール８００ml中の新しく蒸溜した（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチ
ル１１９ｇ（７０３ミリモル）の５℃の溶液に、２−メチル−２−チオプソイド
尿素１０８ｇ（５９９ミリモル）を加える。この混合物に、ナトリウム金属３５
.６ｇ（１.５５モル）をメタノール８００mlに溶解することによって製造された
ナトリウムメトキシドの溶液を加える。溶液を室温に加温し、６時間撹拌する。
一夜放置した後、溶剤を減圧下で除去し、残留物を撹拌しながら５０℃の水１.
５Ｌに溶解し、溶液を熱時濾過する。濾液を、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化しそし
て室温で一夜保持する。沈殿した生成物を集め、乾燥させて標記化合物４８.３
ｇ（４８％）を得、これを直接次の工程に使用した。
【００８８】 製造２ ４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル ４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル４８.
３ｇ（２８９ミリモル）およびオキシ塩化燐１５０mlの混合物を、３時間加熱還
流する。反応混合物を、室温に冷却し、濾過しそして濾液を濃縮乾固する。残留
物を、ジクロロメタンと氷水との間に分配する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮して残留物を得る。これをヘキサン７５０mlでうす
める。撹拌した混合物を加熱還流し、熱ヘキサン溶液を不溶性物質から傾瀉分離
する。室温に冷却することによって結晶を形成させ、そして集めて標記化合物３
２ｇ（６０％）を得た。
【００８９】 製造３ ４−（シクロペンチルアミノ）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニ
トリル ジクロロメタン１００ml中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジ
ンカルボニトリル１０.０ｇ（５３.９ミリモル）の０℃の溶液に、トリエチルア
ミン９.０ml（６４.６ミリモル）を加え、次いでシクロペンチルアミン６.４ml
（６４.６ミリモル）を滴加する。反応混合物を０〜１０℃で１６時間貯蔵し、
ヘキサン１００mlでうすめ、濾過する。濾液を、溶離剤として１：４：５の酢酸
エチル／ジクロロメタン／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理して、生成物４.６ｇ（３６％）を得た。生成物およびトリエチルアミン
塩酸塩を含有する濾過した固体を、ジクロロメタン５０mlに再懸濁し、上述した
ようにクロマトグラフィー処理して追加の生成物７.２ｇ（５７％）を得た。融
点１１９〜１２２℃。 C11H14N4Sに対する分析値： 計算値：C 56.38；H 6.02；N 23.91 実測値：C 56.48；H 5.99；N 24.12
【００９０】 製造４ ４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニト
リル ジクロロメタン２００ml中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジ
ンカルボニトリル２０.０ｇ（１０７.７ミリモル）の０℃の溶液に、トリエチル
アミン１８.０ml（１２９.３ミリモル）を加え次いでイソプロピルアミン１１.
０ml（１２９.３ミリモル）を滴加する。反応混合物を、０℃で３時間、それか
ら室温で３０分撹拌する。得られたトリエチルアミン塩酸塩の沈澱を濾過する。
濾液を、溶離剤とてジクロロメタンを使用してシリカゲルの短カラム上でクロマ
トグラフィー処理する。純粋なフラクションをプールし、濃縮し、ヘキサンに懸
濁し、濾過して生成物１３.７ｇ（６１％）を得た。生成物およびトリエチルア
ミン塩酸塩を含有する不純なフラクションを、酢酸エチルでうすめ、水で２回そ
してブラインで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮す
る。残留物を１：９の酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して追加の生成物３.６
ｇ（１６％）を得た。融点１２１.０〜１２２.５℃。 C9H12N4Sに対する分析値： 計算値：C 51.90；H 5.81；N 26.90 実測値：C 51.80；H 5.82；N 26.73
【００９１】 製造５ ４−（ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イルアミノ）−２−（メチルチオ）−
５−ピリミジンカルボニトリル（エキソ） ジクロロメタン１００ml中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジ
ンカルボニトリル１０.０ｇ（５３.９ミリモル）の０℃の溶液に、トリエチルア
ミン９.０ml（６４.６ミリモル）を加え次いでエキソ−２−アミノノルボルナン
７.０ml（５９.３ミリモル）を滴加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌する。
得られたトリエチルアミン塩酸塩の沈澱を濾過する。濾液を重炭酸ナトリウムの
飽和水溶液で３回洗浄する。水性相をジクロロメタンで２回逆抽出する。合した
有機相を濃縮し、残留物を溶離剤としてジクロロメタンを使用してシリカゲルの
短カラムを通して濾過することによって精製して、標記化合物８.９ｇ（６４％
）を得た。 C13H16N4Sに対する分析値： 計算値：C 59.97；H 6.19；N 21.52 実測値：C 59.70；H 6.08；N 21.41
【００９２】 製造６ ４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル ジエチルエーテル８００ml中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミ
ジンカルボニトリル１４.５ｇ（７８.１ミリモル）の５℃の溶液を通して、メチ
ルアミンガスを１５分間泡立ち導入する。反応混合物を室温に加温し、一夜放置
し、そして濾過する。固体をジエチルエーテル、次いで水５０mlで有効に洗浄し
、乾燥させて標記化合物１２.０ｇ（８１％）を得た。融点１８９〜１９０℃。 C7H8N4Sに対する分析値： 計算値：C 46.65；H 4.47；N 31.09 実測値：C 46.79；H 4.60；N 31.26
【００９３】 製造７ ５−（アミノメチル）−４−（シクロペンチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピ
リミジン テトラヒドロフラン７０ml中のＬＡＨ １.７ｇ（４４.８ミリモル）の撹拌し
た０℃の懸濁液に、テトラヒドロフラン２５０ml中の４−（シクロペンチルアミ
ノ）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル５.０ｇ（２１.３ミ
リモル）の溶液を滴加する。反応混合物を徐々に一夜室温に加温する。混合物を
０℃に再冷却し、泡立ちがなくなるまで硫酸アンモニウムの飽和溶液で処理する
。さらに１５分撹拌した後に灰色の固体を濾過し、熱酢酸エチルで４回洗浄する
。合した有機洗液を濃縮し、残留物を溶離剤として１：１：８のメタノール／ヘ
キサン／クロロホルムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、
標記化合物４.０ｇ（７９％）を得た。融点５８〜６０。 C11H18N4Sに対する分析値： 計算値：C 55.43；H 7.61；N 23.51 実測値：C 55.45；H 7.56；N 23.49
【００９４】 製造８ ５−（アミノメチル）−４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリ
ミジン テトラヒドロフラン２００ml中のＬＡＨ ５.９ｇ（１５６.３ミリモル）の撹
拌した０℃の懸濁液に、テトラヒドロフラン５００ml中の４−（イソプロピルア
ミノ）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル１５.５ｇ（７４.
４ミリモル）の溶液を滴加する。反応混合物を徐々に一夜室温に加温する。混合
物を０℃に再冷却し、泡立ちがなくなるまで硫酸アンモニウムの飽和溶液で処理
する。さらに１５分撹拌した後に、灰色の固体を濾過し、熱酢酸エチルで６回洗
浄する。合した有機洗液を濃縮し、残留物を溶離剤として６０：３８：２のアセ
トニトリル／ジクロロメタン／トリエチルアミン次いで６０：３３：５：２のア
セトニトリル／ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミンを使用して４×
１５cmのBiotageシリカゲルカラム上で２回クロマトグラフィー処理することに
よって精製して、黄色の油状物として標記化合物１２.９ｇ（８２％）を得た。 質量スペクトル（CI）（m+1）／ｚ 213。
【００９５】 製造９ ５−（アミノメチル）−４−（ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イルアミノ）
−２−（メチルチオ）ピリミジン（エキソ） テトラヒドロフラン１００ml中のＬＡＨ ２.５ｇ（６５.３ミリモル）の撹拌
した０℃の懸濁液に、テトラヒドロフラン３７５ml中の４−（ビシクロ［２,２,
１］ヘプト−２−イル−アミノ）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボ
ニトリル８.５ｇ（３２.６ミリモル）の溶液を滴加する。反応混合物を徐々に一
夜室温に加温する。混合物を０℃に再冷却し、泡立ちがなくなるまで硫酸アンモ
ニウムの飽和溶液で処理する。さらに１５分撹拌した後に、灰色の固体を濾過し
そして熱酢酸エチルで４回洗浄する。合した有機洗液を濃縮し、残留物を溶離剤
として１：９次いで２：８のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物５.８ｇ（
６８％）を得た。 C13H20N4Sに対する分析値： 計算値：C 59.06；H 7.62；N 21.19 実測値：C 58.94；H 7.86；N 21.04
【００９６】 製造１０ ５−(アミノメチル）−４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン テトラヒドロフラン５００ml中の水素化アルミニウムリチウム１７.０ｇ（４
４８ミリモル）の撹拌した０℃の懸濁液に、テトラヒドロフラン１.５Ｌ中の４
−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル３０
.０ｇ（１６６ミリモル）の溶液を滴加する。反応混合物を、徐々に一夜室温に
加温する。混合物を０℃に再冷却し、泡立ちがなくなるまで硫酸アンモニウムの
飽和溶液（８０〜１００ml）で処理する。さらに１５分撹拌した後に、灰色の固
体を濾過し、熱テトラヒドロフランで３回および熱酢酸エチルで１回洗浄する。
合した有機洗液を濃縮し、残留物を溶離剤として０.５：２５：７５のトリエチ
ルアミン／メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理して油状物２１.６ｇ（７０％）を得た。この油状物は、放置によって
固化して標記化合物を与える。 質量スペクトル（CI）（m+1）／ｚ 185。
【００９７】 実施例１ １−シクロペンチル−７−メタンスルファニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン１００ml中の５−（アミノメチル）−４−（シクロペンチ
ルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン４.２ｇ（１７.６ミリモル）の０℃
の溶液に、１,１′−カルボニルジイミダゾール３.４ｇ（２１.１ミリモル）を
加える。溶液を０℃で３０分撹拌し、それからおだやかな還流下で一夜加熱する
。混合物を濃縮して固体の残留物を得、これをクロロホルム中の懸濁液として４
時間撹拌する。粉末状の固体を集め、乾燥して約５％のイミダゾールで不純化さ
れた生成物２.６ｇを得た。濾液を、溶離剤として６：４の酢酸エチル／ジクロ
ロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して約１０％のイミ
ダゾールで不純化された生成物１.６ｇを得た。小量をクロロホルムから結晶化
させて標記化合物の分析的に純粋な試料を得た。融点１７９〜１８２℃。 C12H16N4OSに対する分析値： 計算値：C 54.52；H 6.10；N 21.19 実測値：C 54.42；H 6.11；N 21.29
【００９８】 実施例２ １−イソプロピル−７−メタンスルファニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン３００ml中の５−（アミノメチル）−４−（イソプロピル
アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン１２.０ｇ（５６.５ミリモル）の０℃
の溶液に、１,１′−カルボニルジイミダゾール１１.０ｇ（６７.８ミリモル）
を加える。溶液を０℃で３０分撹拌し、それからおだやかな還流下で一夜加熱す
る。混合物を濃縮して固体の残留物を得、これをクロロホルムに溶解し、１Ｎ
ＨＣｌで２回、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。粗製の固体残留物を、クロロ
ホルム／ヘキサンから結晶化させて標記化合物９.７ｇ（７２％）を得た。融点
１７５.０〜１７６.５℃。 C10H14N4OSに対する分析値： 計算値：C 50.40；H 5.92；N 23.51 実測値：C 50.35；H 5.90；N 23.54
【００９９】 実施例３ １−ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イル−７−メタンスルファニル−３,４
−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ） テトラヒドロフラン１００ml中の５−（アミノメチル）−４−（ビシクロ）−
［２,２,１］ヘプタ−２−イル−アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン４.
６ｇ（１７.６ミリモル）の０℃の溶液に、１,１′−カルボニルジイミダゾール
３.７ｇ（２２.７ミリモル）を加える。溶液を０℃で３０分撹拌し、室温で２時
間撹拌し、それからおだやかな還流下で４８時間加熱する。混合物をブラインで
うすめ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を濃縮し、残留物を溶離剤として
５：９５それから１０：９０のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物２.２ｇ
（８５％）を得た。融点１３３〜１３４℃。 C14H18N4OSに対する分析値： 計算値：C 57.91；H 6.25；N 19.29 実測値：C 57.61；H 6.09；N 19.12
【０１００】 実施例４ ７−メタンスルファニル−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ
］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン９００mlおよびジメチルホルムアミド１００ml中の５−（
アミノメチル）−４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン２１.
２ｇ（１５２.２ミリモル）の０℃の溶液に、１,１′−カルボニルジイミダゾー
ル３.４ｇ（２１.１ミリモル）を加える。溶液を０℃で１時間撹拌し、それから
おだやかな還流下で１０時間加熱する。混合物を冷却し、固体を集めジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物１８.６ｇ（７８％）を得た。融点２６
３〜２６５℃。 C8H10N4OSに対する分析値： 計算値：C 45.70；H 4.79；N 26.65；S 15.25 実測値：C 46.15；H 4.59；N 26.62；S 15.51
【０１０１】 実施例５ １−シクロペンチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン クロロホルム４０ml中の１−シクロペンチル−７−メタンスルファニル−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３.７ｇ（
１４.０ミリモル）の室温の溶液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル
）−オキサジリジン４.４ｇ（１６.８ミリモル）を加える。反応混合物を３時間
撹拌し、濾過し、１：１のクロロホルム／ヘキサンで洗浄して、標記化合物２.
８５ｇ（７３％）を得た。融点２３５〜２３６℃（分解）。 C12H16N4O2Sに対する分析値： 計算値：C 51.41；H 5.75；N 19.98 実測値：C 50.43；H 5.55；N 19.52
【０１０２】 実施例６ １−イソプロピル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン クロロホルム８０ml中の１−イソプロピル−７−メタンスルファニル−３,４
−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン７.０ｇ（２
９.４ミリモル）の室温溶液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−
オキサジリジン９.２ｇ（３５.２ミリモル）を加える。反応混合物を一夜撹拌し
、ヘキサン４０mlでうすめ、濾過しそして１：１のクロロホルム／ヘキサンで洗
浄して、標記化合物６.４ｇ（８５％）を得た。融点２１８〜２１９℃（分解）
。 C10H14N4O2Sに対する分析値： 計算値：C 47.23；H 5.55；N 22.03 実測値：C 46.88；H 5.40；N 21.56
【０１０３】 実施例７ １−ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イル−７−メタンスルフィニル−３,４
−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)−オン(エキソ) クロロホルム２０ml中の１−ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イル−７−メ
タンスルファニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン２.０ｇ（６.９ミリモル）の室温の溶液に３−フェニル−２−（フ
ェニルスルホニル）オキサジリジン２.１ｇ（８.３ミ）を加える。反応混合物を
一夜撹拌し、さらに３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン
２００mg（０.７６ミリモル）を加え、一夜撹拌する。反応混合物をカラムに適
用し、２：９８それから４：９６それから８：９２のメタノール／クロロホルム
で勾配方式で溶離することにより４×１５cmのBiotageシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理することによって生成物を単離して、標記化合物１.１ｇ（５１
％）を得た。融点２２０〜２２２℃（分解）。 質量スペクトル（CI）（m+1）／ｚ 307および264。
【０１０４】 実施例８ ７−メタンスルフィニル−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ
］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン クロロホルム１００ml中の７−メタンスルファニル−１−メチル−３,４−ジ
ヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン９.０ｇ（４２.
８ミリモル）の室温の溶液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−オ
キサジリジン１２.５ｇ（４７.８ミリモル）を加える。反応混合物を６時間撹拌
し、さらに３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−オキサジリジン３.１
ｇ（１１.９ミリモル）を加え、一夜撹拌する。反応混合物を０℃で一夜貯蔵し
、濾過し、真空下７５℃で一定の重量になるまで乾燥させて標記化合物９.７ｇ
（１００％）を得た。融点２２５〜２２８℃（分解）。 質量スペクトル（CI）（m+1）／ｚ 227。
【０１０５】 実施例９ １−シクロペンチル−７−（４−メトキシフェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ
−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン １−シクロペンチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド
［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３００mg（１.０７ミリモル）、ｐ
−アニシジン５２７mg（４.２８ミリモル）およびジメチルスルホキシド１.５ml
の溶液を、１３０℃で３０分間加熱し、それから冷却し、そして酢酸エチルでう
すめる。混合物を塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮する。残留した固体を９：１：０.１：０.１のクロロホルム／酢酸
エチル／エタノール／トリエチルアミンそれからクロロホルムで洗浄し、そして
７：３のクロロホルム／メタノールに懸濁する。懸濁液をヘキサン２０mlでうす
め、３時間撹拌し、濾過してホワイトの粉末として標記化合物８８mg（２４％）
を得た。融点２４７〜２４９℃（分解）。 C18H21N5O2に対する分析値： 計算値：C 63.70；H 6.24；N 20.63 実測値：C 63.45；H 6.04；N 20.62
【０１０６】 実施例１０ １−シクロペンチル−７−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−
３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン １−（４−アミノフェニル）ピペリジン３７７mg（２.１４ミリモル）、１−
シクロペンチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３００mg（１.０７ミリモル）、樟脳スル
ホン酸７４５mg（３.２１ミリモル）およびｐ−ジオキサン２mlの溶液を、密閉
管中で１３０℃で１時間加熱する。混合物を冷却し、クロロホルムでうすめる。
溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで２回そして水性塩化ナトリウムそれからブラ
インでそれぞれ１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て暗緑色の残留物を得、これをクロロホルムに溶解し、溶離剤として９：１：０
.５の酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミンを使用してシリカゲル上でク
ロマトグフィー処理する。生成物フラクションをプールし、濃縮して残留物を得
、これをクロロホルムに溶解する。クロロホルムの大部分を沸騰除去しながら、
溶液を酢酸エチルでうすめる。冷却によって結晶を形成させ、次いで結晶を集め
て標記化合物１０１mg（２４％）を得た。融点２５４〜２７７℃（分解）。 C22H28N6Oに対する分析値： 計算値：C 67.32；H 7.19；N 21.41 実測値：C 67.10；H 7.06；N 21.58
【０１０７】 実施例１１ １−シクロペンチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
アミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン アセトニトリル３２ml中の１−シクロペンチル−７−メタンスルフィニル−３
,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２.０ｇ
（７.１ミリモル）、および１−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジ
ン２.７ｇ（１４.３ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸２.７５ml（３５.７
ミリモル）を加える。混合物を８５℃で一夜加熱する。冷却した反応混合物を酢
酸エチルでうすめ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回そしてブラインで１回洗
浄する。合した水性相をジクロロメタンで逆抽出する。合した有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮する。暗色の固体の残留物を１：１のジクロロメタ
ン／酢酸エチル３０mlで２時間撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ
て標記化合物２.３ｇ（８０％）を得た。融点２３６〜２３９℃（分解）。 C22H29N7Oに対する分析値： 計算値：C 64.84；H 7.71；N 24.06 実測値：C 64.55；H 7.00；N 24.00
【０１０８】 他の１−シクロペンチル−７−（置換されたフェニルアミノ）−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの一般的製法。 アセトニトリル３.２ml中の１−シクロペンチル−７−メタンスルフィニル−
３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００
mg（０.７１ミリモル）および置換されたアニリン２当量の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸を加える。混合物を８５℃で一夜加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルまた
はジクロロメタンでうすめ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回そしてブライン
で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して残留物を得
、これをさらに上述したように処理して式Ｉの化合物を得る。 次の特定の本発明の化合物は、上述した一般的方法によって製造した。
【０１０９】 実施例１２ １−シクロペンチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］−
３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン １−（４−アミノフェニル）−４−（ピラゾール−１−イル）ピペリジン２２
２mg（１.４３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１６５μl（２.１ミリモル）
から製造した。加熱後、重質の沈澱が形成される。冷却した反応混合物を酢酸エ
チル４mlでうすめ、濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合
物のトリフルオロ酢酸塩２７５mg（７９％）を得た。融点２５６〜２５８℃（分
解）。 C22H28N6O2・C2HF3O2に対する分析値： 計算値：C 53.99；H 4.53；N 20.03 実測値：C 53.82；H 4.52；N 20.05
【０１１０】 実施例１３ １−シクロペンチル−７−｛３−メチル−４−［２−（ジエチルアミノ）エトキ
シ］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン ３−メチル−４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］アニリン３１７mg（１
.４３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１６５μl（２.１ミリモル）から製造
した。粗製残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンに懸濁し、数時間撹拌する。固
体を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合物２１０mg（６７％）を得
た。融点１７５〜１７７℃。 C24H34N6O2に対する分析値： 計算値：C 65.73；H 7.81；N 19.16 実測値：C 65.42；H 7.73；N 19.17
【０１１１】 実施例１４ １−シクロペンチル−７−［４−（ピロール−１−イル）フェニルアミノ］−３
,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン １−（４−アミノフェニル）ピロール２２６mg（１.４３ミリモル）およびト
リフルオロ酢酸１６５μl（２.１ミリモル）から製造した。粗製残留物を酢酸エ
チル／ジクロロメタン／アセトニトリルに懸濁し、数時間撹拌する。固体を集め
、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合物９０mg（３２％）を得た。融点＞
２００℃（分解）。 C21H22N6O・0.33 H2Oに対する分析値： 計算値：C 66.31；H 6.00；N 22.09 実測値：C 66.35；H 5.92；N 21.94
【０１１２】 実施例１５ １−シクロペンチル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
ニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン １−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２７４mg（１.４３
ミリモル）およびトリフルオロ酢酸３３０μl（４.３ミリモル）から製造した。
粗製残留物を酢酸エチル／ジクロロメタン／アセトニトリルに懸濁し、数時間撹
拌する。固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合物１４０mg（４
７％）を得た。融点＞２００℃（分解）。 C22H28N6O・0.5 H2Oに対する分析値： 計算値：C 63.29；H 7.00；N 20.13 実測値：C 63.27；H 6.65；N 19.99
【０１１３】 実施例１６ １−シクロペンチル−７−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
ニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン １−（４−アミノフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン２７４mg（１.４３
ミリモル）およびトリフルオロ酢酸３３０μl（４.３ミリモル）から製造した。
粗製残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンに懸濁し、数時間撹拌する。固体を集
め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合物１３５mg（４２％）を得た。融
点＞２００℃（分解）。 C22H28N6O2・0.15CH2Cl2に対する分析値： 計算値：C 63.16；H 6.77；N 19.95 実測値：C 63.18；H 6.66；N 19.97
【０１１４】 実施例１７ １−シクロペンチル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン １−（４−アミノフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−３１３mg
（１.４３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸２７５μl（３.７５ミリモル）か
ら製造した。粗製残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンに懸濁し、数時間撹拌す
る。固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合物８０mg（２４％）
を得た。融点＞２００℃（分解）。 C24H33N7O2・0.23CH2Cl2に対する分析値： 計算値：C 63.95；H 7.41；N 21.54 実測値：C 63.99；H 7.38；N 21.28
【０１１５】 実施例１８ １−シクロペンチル−７−［４−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）フ
ェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン １−（４−アミノフェニル）−３,５−ジメチルピペラジン２９２mg（１.４３
ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１６５ml（２.１ミリモル）から製造した。
粗製残留物を溶離剤として５０：４０：５：５のアセトニトリル／酢酸エチル／
メタノール／トリエチルアミンを使用して１.２×７cmのBiotageシリカゲルカラ
ム上でクロマトグフィー処理することによって精製する。生成物フラクションを
プールし、濃縮して残留物を得、これをジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化
させて標記化合物１６mg（５％）を得た。融点＞２００℃（分解）。 C23H31N7O・0.15 CH2Cl2・0.01C4H8O2に対する分析値： 計算値：C 64.01；H 7.27；N 22.53 実測値：C 63.98；H 7.06；N 22.60
【０１１６】 実施例１９ １−シクロペンチル−７−［４−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル
）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン １−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシメチルピペリジン２９４mg（１
.４３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸３３０μl（４.３ミリモル）から製造
した。粗製残留物を溶離剤として３：２の酢酸エチル／ジクロロメタンを使用し
て１.２×７cmのＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム上でクロマトグフィー処理す
ることによって精製する。生成物フラクションをプールし、濃縮して標記化合物
１３０mg（４３％）を得た。融点２２０〜２２１℃。 C23H30N6O2に対する分析値： 計算値：C 65.38；H 7.16；N 19.89 実測値：C 65.13；H 7.15；N 19.87
【０１１７】 実施例２０ １−シクロペンチル−７−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン
−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン １−（４−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン３
３５mg（１.４３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸３３０μl（４.３ミリモル
）から製造した。粗製残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンに懸濁し、数時間撹
拌した。固体を集め、酢酸エチル／ジクロロメタンから結晶化させる。さらに、
不純な生成物を９：２：１の酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミンに溶解
し、それから溶離剤として同じ溶剤を使用してシリカゲルのカラムを通過させる
ことによって精製して標記化合物３１mg（１０％）を得た。融点＞２３０℃。 C25H34N6O2に対する分析値： 計算値：C 65.67；H 7.51；N 18.31 実測値：C 65.50；H 7.40；N 18.30
【０１１８】 実施例２１ １−シクロペンチル−７−［４−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）ピペ
リジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ
］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン １−（４−アミノフェニル）−４−（２−（１−モルホリノ）エチル）ピペリ
ジン５００mg（１.４３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸２７５μl（４.３ミ
リモル）から製造した。粗製残留物をジクロロメタン１５mlに溶解し、溶液を５
mlに濃縮し、それから酢酸エチル１５mlでうすめて固体を沈澱させる。懸濁液を
２時間撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄する。褐色の粉末をジクロロメタンに
溶解し、１：９のメタノール／クロロホルムを使用してシリカの短カラムを通し
て濾過する。濾液を濃縮してピンク色の粉末を得、これをジクロロメタン２０ml
およびメタノール３滴に溶解する。溶液を酢酸エチル３０mlでうすめ、それから
徐々に撹拌しながら、窒素の流れ下で３０mlに濃縮する。沈澱した淡色の粉末を
濾過し、乾燥させて標記化合物５４mg（１１％）を得た。融点２１８〜２０℃。 C22H28N6O2・0.1CH2Cl2・0.1H2Oに対する分析値： 計算値：C 65.41；H 7.70；N 19.00 実測値：C 65.70；H 7.74；N 19.37
【０１１９】 １−イソプロピル−７−（置換されたフェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの一般的製法 アセトニトリル中の１−イソプロピル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジ
ヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび置換され
たアニリン２当量の溶液に、トリフルオロ酢酸を加える。混合物を８５℃で一夜
加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルまたはジクロロメタンでうすめ、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で２回そしてブラインで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをさらに以下の実施例に記載した
ように処理して式Ｉの化合物を得る。 以下の特定の本発明の化合物は、上述した一般的方法によって製造した。
【０１２０】 実施例２２ １−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルア
ミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン アセトニトリル６.４ml中の１−イソプロピル−７−メタンスルフィニル−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４００mg
（１.５７ミリモル）、１−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン６
００mg（３.１４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸６０５μl（７.８５ミリモ
ル）から製造した。反応混合物を８５℃で４８時間加熱する。処理後、粗製残留
物を酢酸エチル／ジクロロメタン中ですりつぶし、濾過する。固体をジクロロメ
タンに再溶解し、酢酸エチルを５mlの容量を維持するように加えながら、溶剤を
窒素の流れ下で蒸発させる。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル／ジクロロメタ
ンで洗浄し、乾燥させて標記化合物４７０mg（７８％）を得た。融点２３４〜２
３７℃（分解）。 C20H27N7O・0.15 C4H8O2・0.05CH2Clに対する分析値： 計算値：C 62.17; H 7.15; N 24.58 実測値：C 62.01; H 7.06; N 24.57
【０１２１】 実施例２３ ７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−イ
ソプロピル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン アセトニトリル３.２ml中の１−イソプロピル−７−メタンスルフィニル−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg
（０.７９ミリモル）、１−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン３０２mg（１.５７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１８２μl（２.３６ミ
リモル））から製造した。処理後、粗製残留物を酢酸エチル／ジクロロメタン中
ですりつぶし、濾過する。濾液をさらに濃縮して結晶の第二の収量を得る。これ
ら２つを合し、乾燥させて標記化合物４５mg（１３％）を得た。融点＞１２０℃
（分解）。 C20H26N6O2・0.3C4H8O2・0.5H2Oに対する分析値： 計算値：C 60.93; H 7.09; N 20.11 実測値：C 60.95; H 6.82; N 20.35
【０１２２】 実施例２４ ７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝
−１−イソプロピル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン；トリフルオロ酢酸を有する化合物 アセトニトリル５ml中の１−イソプロピル−７−メタンスルフィニル−３,４
−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４００mg（
１.５７ミリモル）、１−（４−アミノフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ピ
ペリジン６９０mg（３.１４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸６０５μl（７.
８６ミリモル））から製造した。反応混合物を一夜加熱した後、重質の沈澱が形
成する。冷却した反応混合物を酢酸エチル６mlでうすめ、濾過する。固体を酢酸
エチルで２回、酢酸エチル／ジクロロメタンで１回洗浄し、乾燥させて標記化合
物のトリフルオロ酢酸塩３８９mg（３８％）を得た。融点２１５〜２１７℃（分
解）。 C22H31N7O2・2.0C2HF3O2・0.1C4H8O2・0.25H2Oに対する分析値： 計算値：C 48.72; H 5.31; N 15.06 実測値：C 48.67; H 5.15; N 15.05
【０１２３】 実施例２５ １−イソプロピル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］−３
,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；トリフ
ルオロ酢酸塩を有する化合物 アセトニトリル３.２ml中の１−イソプロピル−７−メタンスルフィニル−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg
（０.７９ミリモル）、１−（４−アミノフェニル）ピラゾール２５０mg（１.５
７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１８２μl（２.３６ミリモル））から製造
した。反応混合物を一夜加熱した後、重質の沈澱を形成する。冷却した反応混合
物を酢酸エチルでうすめ、濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標
記化合物のトリフルオロ酢酸塩３１５mg（８６％）を得た。融点２４９〜２５２
℃（分解）。 C18H19N7O・C2HF3O2に対する分析値： 計算値：C 51.84; H 4.35; N 21.16 実測値：C 51.94; H 4.37; N 21.02
【０１２４】 実施例２６ １−イソプロピル−７−｛４−［４−（３−（モルホリノ−イル）プロピル）ピ
ペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン アセトニトリル３.２ml中の１−イソプロピル−７−メタンスルフィニル−３,
４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg
（０.７９ミリモル）、１−（４−アミノフェニル）−４−（３−（１−モルホ
リノ）プロピル）ピペリジン４７７mg（１.５７ミリモル）およびトリフルオロ
酢酸３０３μl（３.９３ミリモル））から製造した。処理後、粗製残留物を酢酸
エチル／ジクロロメタン中ですりつぶし、濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄し
、乾燥させて標記化合物１４０mg（３３％）を得た。融点２０３〜２０５℃（分
解）。 C27H39N7O2・0.1C4H8O2・0.25H2Oに対する分析値： 計算値：C 64.92; H 8.01; N 29.34 実測値：C 65.14; H 7.96; N 19.27
【０１２５】 実施例２７ １−ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−（メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ） アセトニトリル４.０ml中の１−ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イル−７
−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン３００mg（０.９８ミリモル）および１−（４−アミノフェニ
ル）−４−メチルピペラジン３７４mg（１.９６ミリモル）の懸濁液に、トリフ
ルオロ酢酸３７７μl（４.９０ミリモル）を加える。混合物を８５℃で一夜加熱
した。冷却した反応混合物を酢酸エチルでうすめ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で２回そしてブラインで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて
濃縮する。暗色の固体の残留物を１：１のジクロロメタン／酢酸エチル４ml中で
すりつぶし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合物２６６mg（６
３％）を得た。融点２５１〜２５４℃（分解）。 C24H31N7Oに対する分析値： 計算値：C 66.49; H 7.21; N 22.61 実測値：C 66.14; H 7.16; N 22.22
【０１２６】 実施例２８ １−メチル−７−［４−（４−（メチルピペラジン−イル）フェニルアミノ］−
３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；トリ
フルオロ酢酸を有する化合物 アセトニトリル５ml中の７−メタンスルフィニル−１−メチル−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３００mg（１.３２
ミリモル）および１−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン５０７mg
（２.６５ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸５１０μl（６.６ミリモル）
を加える。反応混合物を８５℃で一夜加熱した後に、重質の沈澱が形成する。冷
却した反応混合物を酢酸エチル２mlでうすめ、濾過する。固体を酢酸エチル／ア
セトニトリルで３回洗浄し、乾燥させて標記化合物のトリフルオロ酢酸塩５６０
mg（８４％）を得た。融点２３４〜２３５℃（分解）。 C18H23N7O・2.0 C2HF3O2に対する分析値： 計算値：C 45.44; H 4.33; N 16.77 実測値：C 45.49; H 4.35; N 16.77
【０１２７】 実施例２９ ７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−メ
チル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
；トリフルオロ酢酸を有する化合物 アセトニトリル６ml中の７−メタンスルフィニル−１−メチル−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４００mg（１.７７
ミリモル）および１−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン６８
０mg（３.５３ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸４０８μl（５.３ミリモ
ル）を加える。反応混合物を８５℃で一夜加熱した後に、重質の沈澱が形成され
る。冷却した反応混合物を酢酸エチル２mlでうすめ、濾過する。固体を酢酸エチ
ルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩５
６５mg（５１％）を得た。融点２２８〜２２９℃（分解）。 C18H22N6O2・2.0C2HF3O2・C2H3Nに対する分析値： 計算値：C 46.23; H 4.36; N 15.72 実測値：C 46.55; H 4.48; N 15.52
【０１２８】 実施例３０ ７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−イル］フェニルアミノ｝−１
−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン；トリフルオロ酢酸を有する化合物 アセトニトリル６ml中の７−メタンスルフィニル−１−メチル−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４００mg（１.７７
ミリモル）および１−（４−アミノフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ピペリ
ジン７７５mg（３.５３ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸６８０μl（８.
８ミリモル）を加える。反応混合物を８５℃で一夜加熱した後に、重質の沈澱が
形成される。冷却した反応混合物を酢酸エチル６mlでうすめ、濾過する。固体を
酢酸エチルで洗浄し、アセトニトリルそれからアセトニトリル／ジクロロメタン
／トリフルオロ酢酸から再結晶して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩２０２mg（
１７％）を得た。融点１９０〜１９１℃（分解）。 C20H27N7O・2.0 C2HF3O2・H20・0.3 C2H3N・0.2 CH2Cl2に対する分析値： 計算値：C 45.39; H 4.96; N 15.59 実測値：C 45.37; H 5.12; N 15.42
【０１２９】 実施例３１ １−メチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル］フェニルアミノ］−３,４−
ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；トリフルオ
ロ酢酸を有する化合物 アセトニトリル３.２ml中の７−メタンスルフィニル−１−メチル−３,４−ジ
ヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０.８
８ミリモル）および１−（４−アミノフェニル）ピラゾール２８１mg（１.７７
ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸２０４μl（２.６５ミリモル）を加える
。反応混合物を８５℃で一夜加熱した後に、重質の沈澱が形成する。冷却した反
応混合物を酢酸エチル２mlでうすめ、濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄して、
標記化合物のトリフルオロ酢酸塩３５６mg（９３％）を得た。融点２５０〜２５
１℃（分解）。 C16H15N7O・C2HF3O2に対する分析値： 計算値：C 49.66; H 3.70; N 22.52 実測値：C 49.70; H 3.60; N 22.18
【０１３０】 １−アルキル−７−［（置換された）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−
ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酸化して１−アルキル
−７−［（置換された）フェニルアミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンを得る一般的操作 ＴＨＦまたはＤＭＳＯ中の１−アルキル−７−［（置換された）フェニルアミ
ノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
の室温の溶液に、カリウム第三級ブトキシド４当量を加える。酸素雰囲気を導入
し、溶液を一夜撹拌する。混合物を酢酸エチルでうすめ、連続的に飽和水性重炭
酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮して残留物を得、これを適当な溶剤中ですりつぶし、次いで沈澱し
た生成物を集める。さらに、精製を標準操作によって実施して式Ｉの化合物を得
ることができる。
【０１３１】 実施例３２ １−シクロペンチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
アミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ＴＨＦ６ml中の１−シクロペンチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン１５０mg（０.３７ミリモル）およびカリウム第三級ブト
キシド１６５mg（１.４７ミリモル）から製造した。暗オレンジ色の半固体をジ
エチルエーテル中ですりつぶし、黄色の粉末を集め、乾燥させて標記化合物１０
０mg（６７％）を得た。融点２２０〜２２５℃（分解）。 C22H27N7Oに対する分析値： 計算値：C 65.16; H 6.71; N 24.18 実測値：C 65.22; H 6.55; N 23.78
【０１３２】 実施例３３ １−シクロペンチル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
ニルアミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ＤＭＳＯ １.５ml中の１−シクロペンチル−７−［４−（４−ヒドロキシピペ
リジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ
］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン６０mg（０.１５ミリモル）およびカリウム第
三級ブトキシド６６mg（０.５８ミリモル）から製造した。粗製の半固体の残留
物を２：１のジエチルエーテル／ヘキサン１５ml中ですりつぶし、オレンジ色の
無定形の固体を集め、乾燥させて標記化合物２０mg（３０％）を得た。融点＞１
８５℃（分解）。 MS (CI) (m+1)／z 407
【０１３３】 実施例３４ １−シクロペンチル−７−｛３−メチル−４−［２−（ジエチルアミノ）エトキ
シ］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ＤＭＳＯ ３.０ml中の１−シクロペンチル−７−｛３−メチル−４−［２−（
ジエチルアミノ）エトキシ］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン７０mg（０.１６ミリモル）およびカ
リウム第三級ブトキシド７２mg（０.５６ミリモル）から製造した。粗製の半固
体の残留物を第三ブチルメチルエーテルおよびヘキサンの混合物に溶解する。溶
液を徐々に１ml以下に蒸発させ、それから１：３のジエチルエーテル／ヘキサン
２mlでうすめる。沈澱した固体を集め、乾燥させて標記化合物１７mg（２４％）
を得た。融点＞９５℃（分解）。 MS (CI) (m+1)／z 437および232
【０１３４】 実施例３５ １−シクロペンチル−７−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
ニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ＴＨＦ ４.０ml中の１−シクロペンチル−７−［４−（３−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン７５mg（０.１８ミリモル）およびカリウム第三
級ブトキシド８２mg（０.７３ミリモル）から製造した。半固体の残留物をジエ
チルエーテル中ですりつぶし、オレンジ色の無定形の固体を集め、乾燥させて標
記化合物３５mg（４５％）を得た。融点＞１３５℃（分解）。 C22H26N6O2・0.15C2H10O・0.75 H2Oに対する分析値： 計算値：C 62.96; H 6.78; N 19.49 実測値：C 62.98; H 6.54; N 19.47
【０１３５】 実施例３６ １−シクロペンチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ＴＨＦ ５.０ml中の１−シクロペンチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル
）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩１００mg（０.２０ミリモル）およびカリ
ウム第三級ブトキシド１１５mg（１.０２ミリモル）から製造した。半固体の残
留物をジエチルエーテル中ですりつぶし、オレンジ色の無定形の固体を集め、乾
燥させて標記化合物３１mg（４０％）を得た。融点＞１３５℃（分解）。 C20H19N7O・0.1 C2H10O・0.5 H2Oに対する分析値： 計算値：C 62.85; H 5.43; N 25.15 実測値：C 63.09; H 5.30; N 25.04
【０１３６】 実施例３７ １−シクロペンチル−７−（４−メトキシフェニルアミノ）ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作によって１−シクロペンチル−７−（４−メトキシフェニ
ルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）
−オンを反応させて、標記化合物を得た。 MS (CI) (m+1)／z 338
【０１３７】 実施例３８ １−シクロペンチル−７−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作によって１−シクロペンチル−７−［４−（ピペリジン−
１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンを反応させて、標記化合物を得た。 MS (CI) (m+1)／z 391
【０１３８】 実施例３９ １−シクロペンチル−７−［４−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）ピペ
リジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン ＴＨＦ ２.０ml中の１−シクロペンチル−７−［４−（２−（モルホリン−１
−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ
−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３７mg（０.０７ミリモ
ル）およびカリウム第三級ブトキシド３３mg（０.２９ミリモル）から製造した
。半固体の残留物をジエチルエーテル中ですりつぶし、オレンジ色の無定形の固
体を集め、乾燥させて標記化合物１１.８mg（３２％）を得た。融点＞１４０℃
（分解）。 MS (CI) (m+1)／z 504
【０１３９】 実施例４０ １−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルア
ミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン１０ml中の１−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０.５２ミリモル）およびカリウ
ム第三級ブトキシド２３５mg（２.１０ミリモル）から製造した。半固体を１：
１のジエチルエーテル／ヘキサン１４ml中ですりつぶし、粉末を集め、乾燥させ
て標記化合物１３５mg（６８％）を得た。融点２２８〜２２９℃（分解）。 C20H25N7O・0.03 C6H14・0.5 H2Oに対する分析値： 計算値：C 61.98; H 6.81; N 25.07 実測値：C 61.95; H 6.73; N 25.04
【０１４０】 実施例４１ ７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝
−１−イソプロピル−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン７ml中の７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
−１−イル］フェニルアミノ｝−１−イソプロピル−３,４−ジヒドロ−ピリミ
ド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸２００mg（
０.３１ミリモル）およびカリウム第三級ブトキシド２１１mg（１.８８ミリモル
）から製造した。反応混合物を４８時間撹拌し、そして処理を一般的操作に記載
したように行い、それから反応を７２時間反復する。処理後、半固体をジエチル
エーテル中ですりつぶし、粉末を集め、乾燥させて標記化合物２４mg（１８％）
を得た。融点＞１００℃（分解）。 C22H29N7O・H2O・0.1 CH2Cl2に対する分析値： 計算値：C 61.16; H 7.25; N 22.59 実測値：C 61.11; H 6.98; N 22.49
【０１４１】 実施例４２ １−イソプロピル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］ピリ
ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン１０ml中の１−イソプロピル−７−［４−（ピラゾール−
１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸１５０mg（０.３２ミリモル）およ
びカリウム第三級ブトキシド２１８mg（１.９４ミリモル）から製造した。反応
混合物を４８時間撹拌し、カリウム第三級ブトキシド５０mg（０.４４ミリモル
）を加えそして反応を７２時間つづける。処理後、半固体をジエチルエーテル中
ですりつぶし、粉末を集め、乾燥させて標記化合物８６mg（７３％）を得た。融
点２４３〜２４７℃（分解）。 C18H17N7O・0.75 H2O・0.15 C4H10Oに対する分析値： 計算値：C 60.05; H 5.42; N 26.36 実測値：C 60.19; H 5.36; N 26.09
【０１４２】 実施例４３ １−イソプロピル−７−｛４−［４−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル
）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン１０ml中の１−イソプロピル−７−｛４−［４−（３−（
モルホリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−
３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００
mg（０.２０ミリモル）およびカリウム第三級ブトキシド８８.５mg（０.７９ミ
リモル）から製造した。反応混合物を一夜撹拌し、カリウム第三級ブトキシド８
８.５mg（０.７９ミリモル）を加え、反応を４８時間つづけた。処理後、半固体
を５回ジエチルエーテルに懸濁し、回転蒸発乾固して標記化合物８７mg（８５％
）を得た。融点＞９５℃（分解）。 C18H17N7O・0.8 H2O・0.1 C4H10Oに対する分析値： 計算値：C 64.09; H 7.77; N 19.10 実測値：C 64.02; H 7.50; N 19.08
【０１４３】 実施例４４ １−ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン テトラヒドロフラン１０ml中の１−ビシクロ［２,２,１］ヘプタ−２−イル−
７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジ
ヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）２０
０mg（０.４６ミリモル）およびカリウム第三級ブトキシド２０７mg（１.８４ミ
リモル）から製造した。反応混合物を４８時間撹拌する。処理後、半固体をジエ
チルエーテル／ヘキサン中ですりつぶし、粉末を集め、乾燥させて標記化合物１
４０mg（７０％）を得た。融点＞２１０℃（分解）。 C24H29N7O・0.5 H2Oに対する分析値： 計算値：C 65.43; H 6.86; N 22.26 実測値：C 65.29; H 6.74; N 21.90
【０１４４】 実施例４５ １−メチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］
−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン１２ml中の１−メチル−７−［４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸２５０mg（０.５０ミリモル）
およびカリウム第三級ブトキシド３３６mg（２.９９ミリモル）から製造した。
反応混合物を４８時間撹拌する。処理後、半固体をジエチルエーテル中ですりつ
ぶし、粉末を集め、乾燥させて標記化合物１１０mg（６１％）を得た。融点２５
９〜２６０℃（分解）。 C18H21N7O・0.4 H2Oに対する分析値： 計算値：C 60.29; H 6.13; N 27.34 実測値：C 60.54; H 5.99; N 27.05
【０１４５】 実施例４６ ７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝
−１−メチル−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン２０ml中の７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジ
ン−１−イル］フェニルアミノ｝−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸１７０mg（０.２
６ミリモル）およびカリウム第三級ブトキシド２３３mg（２.０７ミリモル）か
ら製造した。反応混合物を６日間撹拌し、クロロホルムによる合した水性相の逆
抽出を包含する処理を、一般的操作に記載したように行う。合した有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濃縮した。半固体をジエチルエーテル
／ヘキサン中ですりつぶし、粉末を集め、乾燥させて標記化合物６４mg（６０％
）を得た。融点１９８〜２０２℃（分解）。 C20H25N7O・1.7 H2Oに対する分析値： 計算値：C 58.58; H 6.98; N 23.91 実測値：C 58.73; H 6.71; N 23.92
【０１４６】 実施例４７ １−メチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］−ピリミド
［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン テトラヒドロフラン１５ml中の１−メチル−７−［４−（ピラゾール−１−イ
ル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸２００mg（０.４６ミリモル）およびカリ
ウム第三級ブトキシド３０９mg（２.７６ミリモル）から製造した。反応混合物
を一夜撹拌する。処理後、半固体をジエチルエーテル中ですりつぶし、粉末を集
め、乾燥させて標記化合物１０２mg（６５％）を得た。融点＞２９０℃（分解）
。 C16H13N7O・0.4 H2O・0.2 C4H10Oに対する分析値： 計算値：C 59.11; H 4.67; N 28.72 実測値：C 59.42; H 4.39; N 28.46 実施例４８〜６５は、スキーム２に示した一般的反応スキームの特定の実施態
様である。
【０１４７】 実施例４８ ５−［（３,５−ジメトキシ−フェニルイミノ）−メチル］−２−メチルスルフ
ァニル−ピリミジン−４−イルアミン 水１６５ml中の４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カル
ブアルデヒド（WO 98／33798に記載されているようにして製造した）４.３６ｇ
（２３.７ミリモル）および３,５−ジメトキシアニリン３.６５ｇ（２３.７ミリ
モル）の懸濁液に、氷酢酸４.５mlを加えた。反応混合物を２５℃で一夜撹拌し
、濾過した。濾過床を水で洗浄し、濾液を真空中で乾燥させて標記化合物７.０
２ｇ（９６％）を得、これを次の工程に使用した。 MS (APCI) (m＋1)／z 305.1
【０１４８】 実施例４８ａ ｛５−［（３,５−ジメトキシ−フェニルイミノ）−メチル］−２−メチルスル
ファニル−ピリミジン−４−イル｝−エチルアミン 水（１９０ml）中の４−エチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン
−５−カルブアルデヒド（５.０ｇ、２５.０９ミリモル、J. Med. Cham. 1998;
41(17): 3276-3292に記載されている方法によって製造した）および３,５−ジメ
トキシアニリン(３.８４ｇ、２５.０９ミリモル）の撹拌懸濁液に、氷酢酸（５m
l）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、懸濁液を濾過した。不
溶性生成物をフィルター上で乾燥させて標記化合物７.７９ｇ（９２％）を得た
。融点１００〜１０５℃。 質量スペクトル（APCI、80／20のCH3CN／H2O、ブローブ＝450℃) (m＋1)／ｚ
333.1 C16H20N4O2S1に対する分析値： 計算値：C 57.81; H 6.06; N 16.85 実測値：C 57.63; H 6.06; N 16.86
【０１４９】 実施例４９ ５−［（３,５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチルスルフ
ァニル−ピリミジン−４−イルアミン ５℃によって冷却したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水素化アルミニウム
リチウム（ＬＡＨ）の１Ｍ溶液に１８.２ml（１８.２ミリモル）に２０分にわた
って、乾燥ＴＨＦ９４ml中の５−［（３,５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−
メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン５.５５ｇ（
１８.３ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を５℃で１.５時間撹拌し、それ
から緩慢な連続的な水０.７２ml、２５％ ＮａＯＨ ３.０mlおよび追加の水１.
６６mlの添加によってクエンチした。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾
過床をＴＨＦでよく洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチ
ルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウムの溶液で３回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して標記化合物５.１０ｇ（９１％）
を得た。 C14H18N4O2Sに対する分析値： 計算値：C 54.88; H 5.92; N 18.29; S 10.47 実測値：C 54.92; H 5.93; N 18.32; S 10.68
【０１５０】 実施例４９ａ ｛５−［４−（３,５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル
スルファニル−ピリミジン−４−イル｝−エチル−アミン ５℃の乾燥ＴＨＦ（１００ml）中の｛５−［（３,５−ジメトキシ−フェニル
イミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−エチ
ル−アミン（５.９１ｇ、１７.７８ミリモル）の溶液に、２０分にわたってＴＨ
Ｆ中のＬＡＨの１Ｍ溶液１７.７８mlを滴加した。反応混合物を５℃で１時間撹
拌し、次いで次の順序で水０.８ml、２５％ ＮａＯＨ ３.２mlおよび水１.８ml
を滴加することによってクエンチした。反応混合物を半飽和フラインとＥｔＯＡ
ｃとの間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして蒸発させた。残留物を溶離剤としてジクロロメタン中の１％〜
３％メタノールの溶剤勾配を使用してカラムクロマトグラフィー処理することに
よって精製して、標記化合物５.４ｇ（９１％）を得た。 質量スペクトル（APCI、80／20のCH3CN／H2O、プローブ＝450℃）（m＋1)／z
335.2 C16H22N4O2S1に対する分析値： 計算値：C 57.46; H 6.63; N 16.75 実測値：C 57.75; H 6.62; N 16.52
【０１５１】 実施例５０ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチルスルファニル−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド−［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ５℃に冷却したジメチルホルムアミド５５ml中５−［（３,５−ジメトキシ−
フェニルアミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル
アミン５.０ｇ（１６.３ミリモル）の溶液に、６０％鉱油懸濁液としての水素化
ナトリウム１.６３ｇ（４０.８ミリモル）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物
を１時間撹拌した。それから反応混合物に、１,１′−カルボニルジイミダゾー
ル７.９４ｇ（４８.９ミリモル）を加えた。混合物をさらに２.５時間撹拌した
後に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンと塩化アンモニウム
の飽和溶液との間に分配した。ジクロロメタン層を、飽和塩化アンモニウム、水
および塩化ナトリウムの飽和溶液のそれぞれで２回洗浄した。ジクロロメタン溶
液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤と
してクロロホルム／メタノール（１０：０.２５ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物３.２４ｇ（６０％）を得た。 MS (APCI) (m＋1)／z 333.2
【０１５２】 実施例５０ａ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−７−メチルスルファニル
−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ５℃のジクロロメタン（１２０ml）中の｛５−［４−（３,５−ジメトキシ−
フェニルアミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル
｝−エチル−アミン（６.４２ｇ、１９.２ミリモル）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（４.９６ｇ、３８．３９ミミリモル）の溶液に、２０分にわたって、
トルエン中のホスゲンの２０％溶液１０mlを滴加した。反応混合物を周囲温度に
加温し、４時間撹拌した。混合物を半飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、それ
から硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留
物を溶離剤としてジクロロメタン中の１％〜３％メタノールの溶剤勾配を使用し
てカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５.９６ｇ（８６％）
を得た。融点１３４〜１３６℃。 質量スペクトル（APCI、80／20のCH3CN／H2O、プローブ＝450℃）（m＋I)／z
361.2 C17H20N4O3Sに対する分析値： 計算値：C 56.65; H 5.59; N 15.54 実測値：C 56.49; H 5.54; N 15.33
【０１５３】 実施例５１ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン クロロホル４５０ml中の３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル
スルファニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン２.０ｇ（６.０２ミリモル）の溶液に、トランス−２−（フェニルスル
ホニル）−３−フェニルオキサジリジン１.７３ｇ（６.６２ミリモル）を加えた
。反応混合物を室温で一夜撹拌し、それから真空中で濃縮した。残留物を、溶離
剤としてはじめにクロロホルムそれからクロロホルム／メタノール（１０／０.
２５ｖ／ｖ）そして最後にクロロホルム／メタノール（９：１ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物１.８７ｇ（８５％）
を得た。融点２２０〜２２２℃。 C15H16N4O4S・0.03 H2O・0.10 CHCl3に対する分析値： 計算値：C 49.59; H 4.60; N 15.32; S 8.77; H2O 1.48 実測値：C 49.62; H 4.34; N 15.20; S 8.87; H20 1.42
【０１５４】 実施例５１ａ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−７−メタンスルフィニル
−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 周囲温度のジクロロメタン（１００ml）中の３−（３,５−ジメトキシ−フェ
ニル）−１−エチル−７−メチルスルファニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５.６１ｇ、１５.５７ミリモル）
の溶液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（４.８
８ｇ、１８.６９ミリモル、ＰＤ ０１９１００６、Org. Synth. 1987; 66: 203-
210）を小量ずつ加えた。反応混合物を一夜撹拌し、それからブラインおよび水
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。残留物を、溶離剤としジクロロメタン中の３％メタノールの溶剤混合物を
使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４.６ｇ（７８
％）を得た。融点１６７〜１６９℃。 質量スペクトル（APCI、80／20のCH3CN／H2O、プローブ＝450℃）（m＋1)／z
377.1 C17H29N4O3Sに対する分析値： 計算値：C 54.24; H 5.36; N 14.88 実測値：C 53.95; H 5.27; N 14.51
【０１５５】 実施例５２ ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フェ
ニル）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン 乾燥ジオキサン１０ml中の３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−メタ
ンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン−０.２２６１ｇ（０.６５ミリモル）およびジエチルアミノブチルア
ミン０.１０３ｇ(０.７１ミリモル）の懸濁液を、６Ｏ℃に加温し、一夜撹拌し
た。反応混合物に、ジエチルアミノブチルアミン０.３０６ｇ（２.１３ミリモル
）および樟脳スルホン酸０.１６５ｇ（０.７１ミリモル）を加えた。反応混合物
を、６０℃でさらに１８時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢
酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液との間に分配した。酢酸エチル層を重炭
酸ナトリウムの飽和溶液それから水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／エタノール／トリエチ
ルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理して、標記化合物０.１７３ｇ（６２％）を得た。融点２０３〜２０７℃
。 C22H32N6O3に対する分析値： 計算値：C 61.66; H 7.53; N 19.61 実測値：C 61.31; H 7.32; N 19.23
【０１５６】 実施例５３ ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フェ
ニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン アセトニトリル（６ml）中の３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エ
チル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン−（０.５ｇ、１.３３ミリモル）、４−ジエチルアミ
ノブチルアミン（０.３８ｇ、２.６６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０.
３１ｇ、２.６６ミリモル）の混合物を、密閉管中で９０℃で１８時間加熱した
。溶剤を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌにとった。溶液を５０％ＮａＯ
Ｈで塩基性とし、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／
エタノール／エチル（８９：１０：１ｖ／ｖ／ｖ）の溶剤混合物を使用して円形
クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０.３４ｇ（５６％）を得た。
融点８３〜８５℃。 質量スペクトル（APCI、80／20のCH3CN／H2O、プローブ＝450℃）（m＋1)／z
458.2 C24H36N6O3に対する分析値： 計算値：C 63.13; H 7.95; N 8.41 実測値：C 62.85; H 7.84; N 18.06
【０１５７】 実施例５３ａ ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）フェニルアミノ］−３−（３,５
−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン アセトニトリル（６ml）中の３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エ
チル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン−（０.５ｇ、１.３３ミリモル）、４−（２−ジエチ
ルアミノエトキシ）アニリン（０.５５ｇ、２.６６ミリモル、Helv. Chim. Acta
1960; 43: 1971-1979）およびトリフルオロ酢酸（０.４６ｇ、３.９８ミリモル
）の混合物を、密閉管中で１００℃で１８時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し
、残留物を水に溶解した。溶液を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで２
回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
た。残留物を、エーテル（２０ml）に懸濁し、トリエチルアミン（０.２７ｇ、
２.６６ミリモル）およびＢＯＣ2Ｏ（０.３２ｇ、１.４６ミリモル）を加え、混
合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をヘキサンでうすめ、０℃に冷却
した。不溶性の生成物を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄して標記化合物０.
５６ｇ（８１％）を得た。融点１３９〜１４１℃。 質量スペクトル（APCI、80／20のCH3CN／H2O、プローブ＝450℃）（m＋1)／z
521.3 C28H36N6O4・0.19CF3CO2Hに対する分析値： 計算値：C 62.86; H 6.73; N 15.50 実測値：C 62.85; H 6.65; N 15.56
【０１５８】 ３−アリール−７−（置換されたアルキルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミ
ド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび３−アリール−１−アル
キル−７−（置換されたアルキルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの平行合成の一般実験 Argonaut Technologies' Quest 210 10m反応器中に、乾燥ジオキサン５ml中の
３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０.１００ｇ（０.
２８７ミリモル）または乾燥ジオキサン４ml中の３−（３,５−ジメトキシ−フ
ェニル）−１−エチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド
［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０.１００ｇ（０.２６６ミリモル
）および乾燥ジオキサン２ml中の樟脳スルホン酸０.０７５３ｇ（０.３１５７ミ
リモル）を加えた。反応混合物に、ジオキサン１ml中のアミン（Ｒ′ＮＨ2）２.
７〜３.３当量の溶液を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、それか
ら室温に冷却した。ジオキサンを窒素の流れ下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル
と飽和重炭酸ナトリウムの溶液との間に分配した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリ
ウムの希釈溶液で２回それから水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、窒素の流れを使用して濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
【０１５９】 実施例５４ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−｛２−［（ピリジン−４−イルメ
チル）−アミノ］−エチルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７
−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンおよびＮ−（４−ピコリ）エチレンジアミン０.１４２３ｇ（
０.９４１ミリモル）を反応させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／エタノ
ール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／ｖ）、それから酢酸エチル／エタ
ノール／トリエチルアミン（９：３：２ｖ／ｖ／ｖ）を使用してクロマトグラフ
ィー処理して標記化合物０.０１６２ｇ（１３％）を得た。ＨＰＬＣ＝９２％純
度。 MS（APCI）（m＋1）／z 436.2
【０１６０】 実施例５４ａ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［３−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−プロピルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７
−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンおよび３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルア
ミン０.１２３４ｇ（０.７８５ミリモル）を反応させた。残留物を溶離剤として
酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／ｖ）、それか
ら酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：３：２ｖ／ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.０４４３ｇ（
３５％）を得た。ＨＰＬＣ＝９２％純度。 MS（APCI）（m＋1）／z 442.2
【０１６１】 実施例５４ｂ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［４−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−ブチルアミノ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ
］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７
−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンおよび４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ブチルアミ
ン０.１３５４ｇ（０.７９１ミリモル）を反応させた。残留物を溶離剤として酢
酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／ｖ）、それから
酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：３：２ｖ／ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.０４０１ｇ（３
１％）を得た。ＨＰＬＣ＝９９％純度。 MS（APCI）（m＋1）／z 456.2
【０１６２】 実施例５４ｃ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［５−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−ペンチルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７
−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピミリジン−
２（１Ｈ）−オンおよび５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ペンチルア
ミン０.１４７５ｇ（０.８０５ミリモル）を反応させた。残留物を溶離剤として
酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／ｖ）、それか
ら酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：３：２ｖ／ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.０３２２ｇ（
２４％）を得た。ＨＰＬＣ＝９７％純度。 MS（APCI）（m＋1）／z 470.2
【０１６３】 実施例５５ ７−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フ
ェニル）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７
−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンおよびジエチルアミノプロピルアミン０.１１２１ｇ（０.８６
１ミリモル）を反応させた。残留物を溶離剤としてアセトニトリル／エタノール
／トリエチルアミン（８：１：０.５ｖ／ｖ／ｖ）を使用してクロマトグラフィ
ー処理して、標記化合物０.０４７６ｇ（４０％）を得た。ＨＰＬＣ＝８９％純
度。 MS（APCI）（m＋1）／z 415.2
【０１６４】 実施例５６ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−７−｛２−［（ピリジン
−４−イルメチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド
［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１
−エチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびＮ−（４−ピコリ）エチレンジアミン０.
１３１７ｇ（０.８７１ミリモル）を反応させた。残留物を溶離剤として酢酸エ
チル／エタノール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.０３０７ｇ（２５％）
を得た。ＨＰＬＣ＝８７％純度。 MS（APCI）（m＋1）／z 464.2
【０１６５】 実施例５７ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−７−［３−（４−メチル
−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１
−エチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
）プロピルアミン０.１１４２ｇ（０.７２６ミリモル）を反応させた。残留物を
溶離剤として酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.０
７１２ｇ（５７％）を得た。ＨＰＬＣ＝９６％純度。 MS（APCI）（m＋1）／z 470.2
【０１６６】 実施例５８ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−７−［４−（４−メチル
−ピペラジン−１−イル）−ブチルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１
−エチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
）ブチルアミン０.１２５３ｇ（０.７３２ミリモル）を反応させた。残留物を溶
離剤として酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／ｖ
）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.０５
２７ｇ（４１％）を得た。ＨＰＬＣ＝９４％純度。 MS（APCI）（m＋1）／z 484.3
【０１６７】 実施例５９ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−７−［５−（４−メチル
−ピペラジン−１−イル）−ペンチルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１
−エチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
）ペンチルアミン０.１３６５ｇ（０.７４５ミリモル）を反応させた。残留物を
溶離剤として酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.０
４１ｇ（３１％）を得た。ＨＰＬＣ＝９８％純度。 MS（APCI）（m＋1）／z 498.3
【０１６８】 実施例６０ ７−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フ
ェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン 上述した一般的操作を使用して、３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１
−エチル−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびジエチルアミノプロピルアミン０.１０３
８ｇ（０.７９７ミリモル）を反応させた。残留物を溶離剤としてアセトニトリ
ル／エタノール／トリエチルアミン（８：１：０.５ｖ／ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.０７１９ｇ（６１％
）を得た。ＨＰＬＣ＝８１％純度。 MS（APCI）（m＋1）／z 443.2
【０１６９】 製造１１ ２−クロロ−３,５−ジメトキシ−安息香酸 メタノール４０ml中の２−クロロ−３,５−ジメトキシ−安息香酸メチルエテ
ステル（T. R. KasturiおよびE. M. Abraham, Indian Journal of Chemistry 19
73; 11: 1099-1104の方法によって製造した）１２ｇ（５２.０ミリモル）の溶液
に、１Ｎ 水酸化カリウム溶液６０ml（６０ミリモル）を加えた。室温で一夜撹
拌した後に、メタノールを真空中で除去し、残留物を水８００mlに懸濁した。水
性層をジエチルエーテルで３回抽出し、濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。得られた
白色の固体を濾過し、水でよく洗浄し、空気乾燥させて標記化合物９.８２ｇ（
８７％）を得た。 MS (APCI) (m＋1)／z 217
【０１７０】 製造１２ （２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−カルバミン酸 第三級ブチルエ
ステル トルエン２５０ml中の２−クロロ−３,５−ジメトキシ−安息香酸９.５７ｇ（
４４.１８ミリモル）およびトリエチルアミン４.７８ｇ（４７.３ミリモル）の
溶液に、ジフェニルホスホリルアジド１３.５７ml（４９.３ミリモル）を加えた
。反応混合物を４時間還流した。反応混合物に、第三級ブタノール３.６３ｇ（
４９.０ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜還流し、それから真空中で濃縮
した。残留物を、クエン酸の冷１Ｎ溶液と酢酸エチルとの間に分配した。酢酸エ
チル層を冷１Ｎクエン酸溶液、水、それから飽和重炭酸ナトリウム溶液のそれぞ
れ２回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空中で濃縮
した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、シリカゲルを加えそして濃縮乾固
した。残留物を溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（９：１ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物８.１４ｇ（６
４％）を得た。融点９４.５〜９５.５℃。 C13H18NO4Clに対する分析値： 計算値：C 54.26; H 6.31; N 4.87; Cl 12.32 実測値：C 54.20; H 6.17; N 4.90; Cl 12.08
【０１７１】 製造１３ ２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニルアミン （２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−カルバミン酸第三級ブチル
エステル６.０１ｇ（０.０２１ミリモル）に、トリフルオロ酢酸１５mlを加えた
。反応混合物を室温で３時間撹拌し、それから真空中で濃縮した。残留物を、重
炭酸ナトリウムの飽和溶液で塩基性にし、それからジクロロメタンで３回抽出し
た。合したジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し
て標記化合物３.９８ｇを得、これを以下の実施例に使用した。 MS (APCI) (m＋1)／z 188
【０１７２】 実施例６１ ｛５−［（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニルイミノ）−メチル］−２
−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−エチル−アミン トルエン１１０ml中の２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニルアミン３.７
８ｇ（２０.２ミリモル）の溶液に、４−エチルアミノ−２−メチルスルファニ
ル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド３.９７ｇ（２０.１５ミリモル）を加え
た。反応容器にDean-Starkトラップを見備させ、反応混合物を還流温度に加温し
た。３時間後に、濃硫酸２滴を反応混合物に加えた。反応混合物を一夜還流し、
それから真空中で濃縮して標記化合物７.３６ｇ（９３％）を得た。これを以下
の実施例に使用した。融点１９６.５〜１９８.５℃。 MS (APCI) (m＋1)／z 367.0
【０１７３】 実施例６２ ｛５−［（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２
−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−エチル−アミン ５℃に冷却した乾燥ＴＨＦ２００ml中の｛５−［（２−クロロ−３,５−ジメ
トキシ−フェニルイミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−
４−イル｝−エチル−アミン６.９６ｇ（１８.９７ミリモル）の懸濁液に、ＴＨ
Ｆ中のＬＡＨの１Ｍ溶液１８.９７ml（１８.９７ミリモル）を加えた。１時間撹
拌した後に、冷反応を、水０.８ml、２５ ＮａＯＨ ３.０ｍおよび水１.７mlの
連続添加によってクエンチした。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過床
をＴＨＦでよく洗浄し、濾過を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶
解しシリカゲルを加え、真空中で濃縮した。この残留物を、溶離剤としてヘキサ
ン／酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理して標記化合物５.１５ｇ（７４％）を得た。融点１１６.５〜１１８.５℃。 C16H21N4O2ClSに対する分析値： 計算値：C 52.10; H 5.74; N 15.19; Cl 9.61; S 8.69 実測値：C 52.45; H 5.67; N 14.99; Cl 9.38; S 8.66
【０１７４】 実施例６３ ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−７−メチル
スルファニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン ５℃に冷却した乾燥ＤＭＦ ７ml中の｛５−［（２−クロロ−３,５−ジメトキ
シ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−
イル｝−エチル−アミン１.００ｇ（２.７１ミリモル）の溶液に、６０％鉱油懸
濁液としての水酸化ナトリウム０.２７１ｇ（６.７８ミリモル）を加えた。氷浴
を除去し、反応混合物１時間撹拌した。それから、反応混合物に、１,１′−カ
ルボニルジイミダゾール１.３２ｇ（８.１３ミリモル）を加えた。さらに２時間
撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと塩
化アンモニウムの飽和溶液との間に分配した。水性層をジクロロメタンで２回洗
浄した。ジクロロメタン層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを加え、真空中で濃縮し
た。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：０.５ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.７５０
７ｇ（７０％）を得た。融点１８９〜１９１℃。 C17H19N4O3ClSに対する分析値： 計算値：C 51.71; H 4.85; N 14.19 実測値：C 51.95; H 4.81; N 13.88
【０１７５】 実施例６４ ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−７−メタン
スルフィニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン クロロホルム７ml中の３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−
−１−エチル−７−メチルスルファニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０.７４５７ｇ（１.８９ミリモル）の溶液に
、トランス−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン０.５
４２８ｇ（２.０８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１夜撹拌し、それ
から真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／エタノール（９：
１ｖ／ｖ）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０
.６９７ｇ（９０％）を得た。 C17H19N4O4ClS・0.06 CH2Cl2に対する分析値： 計算値：C 49.26; H 4.63; N 13.47 実測値：C 49.58; H 4.69; N 13.08
【０１７６】 実施例６５ ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−ジエチルアミ
ノ−ブチルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン 乾燥ジオキサン４ml中の３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）
−７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ
−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０.１０７４ｇ（０.２
６１４ミリモル）、ジエチルアミノブチルアミン０.１１３ｇ（０.７８４ミリモ
ル）および樟脳スルホン酸０.０６７ｇ（０.２８７ミリモル）の溶液を６０℃に
加温した。一夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメ
タンに溶解した。ジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤とし
て酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９：１：０.５ｖ／ｖ／ｖ）を
使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物０.１０６ｇ（
８２％）を得た。 MS (APCI) (m＋1)／z 491.1 実施例６６〜６７は、スキーム３に示される通りである。
【０１７７】 実施例６６ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチルスルファニル−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン ５℃に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド１２５ml中の５−［（３,５−ジメ
トキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−
４−イルアミン２５.０ｇ（８１.６ミリモル）の溶液に、乾燥ジメチルホルムア
ミド２５ml中の臭化シアン１０.１ｇ（９５.５ミリモル）の溶液を少しずつ加え
た。臭化シアン溶液の添加後、氷浴を除去し、反応混合物を３０分にわたって室
温に加温した。反応混合物を４時間８０℃に加温し、それから１Ｎ ＮａＯＨ ５
００mlに加えた。水性懸濁液をジクロロメタン（７×１５０ml）で抽出した。ジ
クロロメタン層を合し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、
塩化ナトリウムの飽和溶液で３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、シリカゲルを加え、真空
中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてはじめに酢酸エチルを使用し、それから
酢酸エチル／エタノール（９：１ｖ／ｖ）に切り換えてシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して、僅かに不純である生成物を径た。この生成物を、溶離剤と
してはじめにクロロホルムを使用し、それからクロロホルム／メタノール（９：
０.５ｖ／ｖ）に切り換えてシリカゲル上で再クロマトグラフィー処理して、標
記化合物７.３４ｇ（２４％）を得た。融点１９８〜２０４℃。 C15H17N5O2S・0.30 CHCl3に対する分析値: 計算値：C 50.04; H 4.75; N 19.07; S 8.73 実測値：C 50.11; H 4.59; N 19.18; S 8.91
【０１７８】 実施例６７ ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−メタンスルフィニル−３,４−ジヒ
ドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン クロロホルム５０ml中の３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル
スルファニル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル
アミン２.００ｇ（６.０４ミリモル）の溶液に、クロロホルム２０ml中のトラン
ス−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン１.７３ｇ（６.
６４ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、それから真空
中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを加え、真空中で
濃縮した。残留物を、溶離剤としてはじめに酢酸エチル、それから酢酸エチル／
エタノール／トリエチルアミン（９：２：１ｖ／ｖ／ｖ）を使用しシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理して、標記化合物１.４３０６ｇ（６８％）を得た。 C15H17N5O3S・0.25 EtOAc・0.25 H2Oに対する分析値: 計算値：C 51.37; H 5.26; N 18.73 実測値：C 51.15; H 5.23; N 18.44
【０１７９】 製造１４ ４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸
エチル ジクロロメタン１００ml中の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５
−カルボン酸エチル１０.０ｇ（４３.０ミリモル）およびトリエチルアミン７.
２ml（５１.６ミリモル）の０℃の溶液に、イソプロピルアミン４.４ml（５１.
６ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、それから室温に加温
する。反応混合物を酢酸エチルでうすめ、水性ＨＣｌで２回、水で２回、重炭酸
ナトリウムの飽和溶液で１回そしてブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物として標記化合物１１.１ｇ（定量
的）を得た。この油状物は、放置によって固化した。融点１５９〜１６０℃。 質量スペクトル（CI)(m＋1)／z 256
【０１８０】 製造１５ ４−(イソプロピルアミノ)−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボン酸 エタノール２０ml中の４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル５.０ｇ（１９.６ミリモル）の溶液に、水３０ml
中の水酸化ナトリウム０.８ｇ（２０.６ミリモル）の溶液を加える。反応懸濁液
を室温で一夜撹拌する。反応溶液を水１００mlでうすめ、ジエチルエーテルで２
回洗浄する。水性相を１Ｎ ＨＣｌ２０.６mlで中和する。沈殿を濾過し、水で２
回洗浄し、真空下７０℃で乾燥させて標記化合物４.０ｇ（９０％）を得た。融
点２０２〜２０３℃（分解）。 C9H13N3SO2に対する分析値: 計算値：C 47.56; H 5.77; N 18.49 実測値：C 47.38; H 5.70; N 18.29
【０１８１】 製造１６ Ｎ−アリル−４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５
−カルボキサミド ４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン
酸３.５ｇ（１５.４ミリモル）に、塩化チオニル９.０ml（１２３.２ミリモル）
を加え、反応混合物を５０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濃縮する。残留物
を２回無水のトルエンに懸濁し、濃縮して無色の固体４−（イソプロピルアミノ
）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸クロライドを得た。 テトラヒドロフラン１０ml中の４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチ
オ）ピリミジン−５−カルボン酸クロライドの０℃の懸濁液に、アリルアミン３
.５ml（４６.２ミリモル）およびテトラヒドロフラン２０mlを加える。反応懸濁
液を簡単に室温に加温し、それから０℃で一夜貯蔵する。反応混合物を酢酸エチ
ルでうすめ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物２
.１ｇ（５１％）を得た。融点１５９〜１６１℃。 C12H18N4SOに対する分析値: 計算値：C 54.11; H 6.81; N 21.03 実測値：C 54.42; H 6.69; N 21.13
【０１８２】 製造１７ Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチ
オ）ピリミジン−５−カルボキサミド テトラヒドロフラン３０ml中の４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチ
オ）ピリミジン−５−カルボン酸クロライド（上記例の製造１６におけるように
して製造した）の０℃の懸濁液に、４−メトキシベンジルアミン６.０ml（４６.
３ミリモル）およびテトラヒドロフラン３０mlを加える。反応懸濁液を簡単に室
温に加温し、それから０℃で一夜貯蔵する。反応混合物をジクロロメタンでうす
め、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄する。合した水性相をジクロロメタンで洗浄す
る。合した有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン
から結晶化させて標記化合物３.２７ｇ（６１％）を得た。融点１７６〜１７７
℃。 C17H22N4SO2に対する分析値: 計算値：C 58.94; H 6.40; N 16.17 実測値：C 58.87; H 6.34; N 16.26
【０１８３】 実施例６８ ３−アリル−７−（イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリ
ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン 水素化ナトリウム（６０％分散液）５６３mg（１４.１ミリモル）の０℃の懸
濁液に、Ｎ−アリル−４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミ
ジン−５−カルボキサミド１.５ｇ（５.６３ミリモル）を加え、反応混合物を１
５分撹拌する。反応混合物に１,１′−カルボニルジイミダゾール２.７ｇ（１６
.９ミリモル）を小量ずつ加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチル
でうすめ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水およびブラインで洗浄する。合した
水性相を酢酸エチルで洗浄する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤として４：６の酢酸エチル／ヘキサンを
使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理する。単一の成分フラクションを集め
、ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させて標記化合物４５７mg（２６％）を
得た。融点１５８〜１６０℃。 C15H16N6O2に対する分析値: 計算値：C 57.68; H 5.16; N 26.91 実測値：C 57.57; H 4.90; N 26.98 混合した成分フラクションもまた集め、上述したように結晶化させて分析的に
純粋な標記化合物７８２mg（４４％）を得た。
【０１８４】 実施例６９ ７−（イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン 水素化ナトリウム（６０％分散液）８６５mg（２１.６ミリモル）の０℃の懸
濁液に、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（イソプロピルアミノ）−２−（
メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド３.０ｇ（８.６６ミリモル）を加
え、反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物に１,１′−カルボニルジイミダ
ゾール４.２ｇ（２６.０ミリモル）を小量ずつ加える。反応混合物を５０℃で５
時間加温し、濃縮乾固し、６Ｎ ＨＣｌ ３００mlに溶解する。溶液をジエチルエ
ーテルで洗浄し、溶液温度を４０℃以下に保持しながら、水酸化ナトリウムの５
０％水溶液で塩基性にする。懸濁液を１５℃に冷却し、沈澱を濾過し、水で洗浄
し、真空下６５℃で乾燥させて標記化合物３.１ｇ（９１％）を得た。融点１４
８〜１５０℃（分解）。 C20H20N6O3に対する分析値: 計算値：C 61.22; H 5.14; N 21.42 実測値：C 60.92; H 5.25; N 21.17
【０１８５】 実施例７０ ３−アリル−１−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル
）フェニルアミノ］−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン ３−アリル−７−（イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン３００mg（０.９６ミリモル）
および１−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン５５１mg（２.８８
ミリモル）の混合物を、１８０℃で２時間加熱する。反応混合物を冷却し、クロ
ロホルムに溶解し、溶離剤として４：９６のメタノール／クロロホルムを使用し
シリカ上でクロマトグラフィー処理する。得られた物質をメタノール／水から結
晶化させて標記化合物２５１mg（６０％）を得た。融点１７６〜１７７℃。 C23H29N7O2・H2Oに対する分析値: 計算値：C 60.91; H 6.89; N 21.62 実測値：C 60.79; H 6.80; N 21.54
【０１８６】 実施例７１ １−イソプロピル−３−（４−メトキシベンジル）−７−［４−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ］ピリミジ
ン−２,４−ジオン ７−（イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メトキシベ
ンジル）−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン７００mg（
１.７８ミリモル）および１−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン
１.０２ｇ（５.３５ミリモル）の混合物を、１８０℃で２時間加熱する。反応混
合物を冷却し、クロロホルムに溶解し、溶離剤として５：９５のメタノール／ク
ロロホルムを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理する。得られた物質をメ
タノール／水から結晶化させて標記化合物５３０g（５８％）を得た。融点２１
５〜２１６℃。 C28H33N7O3に対する分析値: 計算値：C 65.22; H 6.45; N 19.02 実測値：C 65.28; H 6.41; N 19.00
【０１８７】 実施例７２ ３−アリル−７−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ］−１
−イソプロピル−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン ３−アリル−７−（イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピ
リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン２００mg（０.６４ミリモル）
および４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリン４００mg（１.９２ミリモ
ル）の混合物を、１８０℃で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、クロロホル
ムに溶解し、溶離剤として４：９６のメタノール／クロロホルムを使用しシリカ
上でクロマトグラフィー処理する。得られた油状物は、放置によって部分的に結
晶化する。混合物をジエチルエーテル／ヘキサンとともにすりつぶし、濾過して
標記化合物１０６mg（３６％）を得た。融点９０〜９６℃。 C24H32N6O3に対する分析値: 計算値：C 63.70; H 7.13; N 18.57 実測値：C 63.39; H 7.15; N 18.36
【０１８８】 実施例７３ ７−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ］−１−イソプロピ
ル−３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリミド[４,５−ｄ］ピリミジン−
２,４−ジオン ７−（イミダゾール−１−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メトキシベ
ンジル）−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン７００mg（
１.７８ミリモル）および４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリン１.１ｇ
（５.３５ミリモル）の混合物を、１８０℃で４時間加熱し、それから冷却する
。反応混合物に、無水コハク酸３５７mg（３.６ミリモル）、クロロホルム１ml
およびジメチルホルムアミド３mlを加える。反応混合物を５０℃で２時間加熱し
、冷却し、クロロホルムでうすめる。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液およ
びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮する。残留物を、溶離剤として５：９５のメタノール／クロロホルムを使
用しシリカ上でクロマトグラフィー処理して黄色の固体を得、これをメタノール
／水から結晶化させて標記化合物５９０mg（６１％）を得た。融点１３９〜１４
１℃。 C29H36N6O4に対する分析値: 計算値：C 65.39; H 6.81; N 15.78 実測値：C 65.35; H 6.83; N 15.70
【０１８９】 上述したように、本発明の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼおよびチロ
シンキナーゼの強力な阻害剤であり、したがって、アテローム性動脈硬化症およ
び他の細胞増殖性疾患、例えば癌を治療および予防するのに有用である。これら
の化合物は、低毒性を有している。これらの化合物は、このような活性を測定す
るために通常使用されるすべてのアッセイ系において広範囲の種々のサイクリン
−依存性キナーゼに対してすぐれた阻害活性を示す。例えば、典型的なアッセイ
は、サイクリンＤ依存性キナーゼ４酵素（ｃｄｋ４／Ｄ）に対する阻害活性を測
定する。式Ｉの本発明の化合物は、一般に約０.０４μM〜＞４０μMの範囲のＩ
Ｃ50値を示す。ｃｄｋ４アッセイは、以下の通り実施した。
【０１９０】 サイクリン−依存性キナーゼ４（ｃｄｋ４）アッセイ ＩＣ50測定に対する酵素アッセイ（表１および２）および動的（kinetic）評
価を、９６−ウエルのフィルタープレート（Millipore MADVN 6550）において遂
行した。全容量は、２０mM TRIS（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）
（ｐＨ７.４）、５０mM ＮａＣｌ、１mMジチオトレイトール、１０mM ＭｇＣｌ2 ［32Ｐ］ＡＴＰの０.２５μＣｉを含有する２５μM ＡＴＰ、ｃｄｋ４ ２０mg、
網膜芽腫１μgおよび本発明の化合物の適当な希釈液の最終濃度を含有する０.１
mlである。ＡＴＰを除くすべての成分をウエルに加え、プレートをプレートミキ
サー上に２分間置いた。反応を、［32Ｐ］ＡＴＰを加えることによって開始し、
プレートを２５℃で１５分間インキュベートした。反応は、２０％トリクロロ酢
酸（ＴＣＡ）０.１mlの添加によって終了した。プレートを少なくとも１時間４
℃で保持して基質を沈澱させた。それから、ウエルを１０％ＴＣＡ ０.２mlで５
回洗浄し、そして32Ｐ取り込みをベータプレートカウンター（Wallac Inc., Gai
thersburg, MD）で測定した。
【０１９１】 サイクリン−依存性キナーゼアッセイ（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ２／サ
イクリンＡ、ｃｄｃ２／サイクリンＢ） ＩＣ50測定に対する酵素アッセイおよび動的評価は、９６−ウエルフィルター
プレート（Millipore MADVN 6550）において、２０mM TRIS（トリス［ヒドロキ
シメチル］アミノメタン）（ｐＨ７.４）、５０mM ＮａＣｌ、１mMジチオトレイ
トール、１０mM ＭｇＣｌ2、［32Ｐ］ＡＴＰの０.２５μＣｉを含有する１２mM
ＡＴＰ、酵素（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｃ２
／サイクリンＢ）の２０mg、網膜芽腫１μgおよび本発明の化合物の適当な希釈
液を含有する０.１mlの全容量で遂行した。ＡＴＰを除くすべての成分をウエル
に加え、プレートとプレートミキサー上に２分間置いた。反応を［32Ｐ］ＡＴＰ
の添加によって開始し、そしてプレートを２５℃で１５分インキュベートした。
反応は、２０％ＴＣＡ ０.１mlの添加によって終了した。プレートを少なくとも
１時間４℃に保持して基質を沈澱させた。それから、ウエルを１０％ＴＣＡ ０.
２mlで５回洗浄し、32Ｐ取り込みをベータプレートカウンター（Wallac Inc., G
aithersburg, MD）で測定した。
【０１９２】 ｃｄｋ２／Ｅに対して測定した場合、本発明の化合物は、一般に約０,９μM〜
＞４０μMの範囲のＩＣ50値を示す。ｃｄｋ２／Ａに対しては化合物は、約０.５
μM〜＞４０μMの範囲のＩＣ50値を示し、ｃｄｃ２／Ｂに対しては、一般に約５
μM〜＞４０μMのＩＣ50値を示す。アッセイを上述したように実施し、本発明の
化合物に対する具体的なデータを以下の表に示した。
【０１９３】
【表１】
【０１９４】
【表２】
【０１９５】 表２は具体的なピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン（３,４位における２重結合
）に対するデータを示す。
【０１９６】
【表３】
【０１９７】 本発明の化合物のいくつかは、また、ｃｄｋ６／Ｄ2およびｃｄｋ６／Ｄ3酵素
に対して良好な阻害活性を示す。これらのアッセイは、単に適当なｃｄｋ６キナ
ーゼ酵素を使用してｃｄｋ４に対して上述した方法と同様な方法で実施される。 式Ｉの化合物は、また繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および血小板由来増殖因
子（ＰＤＧＦ）の受容体チロシンキナーゼ酵素を包含するある種の増殖因子受容
体チロシンキナーゼ酵素に対して良好な阻害活性を示す。本発明の化合物は、Ｆ
ＧＦチロシンキナーゼに対して一般に約０.３μM〜＞５０μMのＩＣ50阻害を示
す。ＰＤＧＦチロシンキナーゼに対しては、本発明の化合物は約０.０２μM〜＞
５０μMのＩＣ50阻害を示す。これらの活性度を測定するために使用したアッセ
イは、以下の通り実施した。
【０１９８】 ＰＤＧＦおよびＦＧＦ受容体チロシンキナーゼアッセイ マウスＰＤＧＦ−βおよびヒトＦＧＦ−１（flg）受容体チロシンキナーゼに
対する十分の長さのｃＤＮＡをJ. Escobedoから得、そしてJ. Biol. Chem., 199
1; 262: 1482-1487に記載されているように製造した。ＰＣＲプライマーは細胞
内チロシンキナーゼドメインをコードするDNAのフラグメントを増幅するように
設計された。このフラグメントをバキュロウイルスベクターに挿入し、AcMNPV DN
Aでコトランスフェクトし、そして組換え体ウイルスを単離した。ＳＦ９昆虫細
胞をこのウイルスで感染してタンパク質を過発現させそして細胞溶菌液をアッセ
イに対して使用した。アッセイは９６−ウェルプレート（１００μl／インキュ
ベーション／ウェル）において遂行し、そして条件はグルタミン酸−チロシン共
重合体基質へのγ32Ｐ−ＡＴＰからの32Ｐの取り込みを測定するのに最適化した
。簡単に言えば、それぞれのウェルに２５mM Hepes(pH７.０)、１５０mM ＮａＣ
ｌ、０.１％トライトン X-100、０.２mM ＰＭＳＦ、０.２mM Ｎａ3ＶＯ4、１
０mM ＭｎＣｌ2および７５０μg／mlのポリ（４：１）グルタン酸−チロシンを
含有するインキュベーション緩衝液８２.５μlを加え、次いで阻害剤２.５μlお
よび酵素溶菌液５μl（７.５μg／μlのＦＧＦ−ＴＫまたは６.０μg／μlのＰ
ＤＧＦ−ＴＫ）を加えて反応を開始した。２５℃で１０分のインキュベーション
後に、γ32Ｐ−ＡＴＰ（０.４μＣｉ＋５０μM ＡＴＰ）１０mlをそれぞれのウ
ェルに加え、試料を２５℃でさらに１０分インキュベートした。反応は２０mMピ
ロリン酸ナトリウムを含有する３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μl添加
およびガラスファイバーマット（Wallac）上の物質の沈殿によって終了した。フ
ィルターを１００mMピロリン酸ナトリウムを含有する１５％ＴＣＡで３回洗浄し
、そしてフィルター上に保持された放射能をWallac 1250ベータプレートリーダ
ーでカウントした。非特異的活性は緩衝剤単独（酵素なし）を有する試料のイン
キュベーション後のフィルター上に保持された放射能として定義される。特異的
酵素活性（酵素＋緩衝液）は、全体の活性−非特異的活性として定義される。特
異的活性を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）は阻害曲線を基にして測定し
、そして典型的な結果は以下の表に示す通りである。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
【表５】
【０２０１】
【表６】
【０２０２】
【表７】
【０２０３】 ＳＨ２ドメインを含有する非−受容体タンパク質キナーゼのＳｒｃ（ラウス肉
腫レトロウイルスのトランスホーミング遺伝子）ファミリーは、多数の細胞シグ
ナリング経路に関係する。例えば、Ｓｒｃは増殖因子受容体シグナリング；イン
テグリン−仲介シグナリング；Ｔ−およびＢ−細胞活性化および破骨細胞活性化
に関係する。Ｓｒｃ ＳＨ２ドメインが、いくつかの重要な受容体および非−受
容体チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ（ＥＧＦの
腫瘍遺伝子）、ＦＧＦ、フォーカルアドヒージョンキナーゼ、ｐ１３０タンパク
質およびｐ６８タンパク質に対するチロシンキナーゼ含有受容体に結合すること
が知られている。さらにｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃは、ＤＮＡ合成、有糸***および他
の細胞活性の調節に関係することが証明されている。
【０２０４】 すなわち、同系統のリン酸化タンパク質に対するＳＨ２ドメインを含有するタ
ンパク質の結合の阻害は、増殖性疾患、例えば癌、骨粗しょう症、炎症、アレル
ギー、再狭窄を治療するために使用することができるので、同系統のリン酸化タ
ンパク質に対するＳＨ２ドメインを含有するタンパク質の結合を阻害する化合物
は有用である。これらの疾患は全て細胞シグナリングプロセスの間リン酸化タン
パク質に結合するＳＨ２ドメインを含有するタンパク質を必要とするシグナル伝
達に依存する。
【０２０５】 いくつかの本発明の化合物を、細胞Ｓｒｃタンパク質キナーゼ（ｃ−Ｓｒｃ）
を阻害する能力を測定するために標準アッセイにおいて評価した。本発明の化合
物は、一般に、約０.４〜約５０μMの範囲のＩＣ50値を示す。アッセイは以下の
通り実施した。
【０２０６】 ｃ−Ｓｒｃキナーゼは、ｃ−ＳｒｃのＮ−末端アミノ酸（アミノ酸２〜１７）
に対するアンチペプチドモノクローナル抗体を使用してバキュロウイルス感染し
た昆虫細胞溶菌液から精製した。０.６５μmのラテックスビーズに共有的に結合
した抗体を、１５０mM ＮａＣｌ、５０mMトリス（ｐＨ７.５）、１mM ＤＴＴ、
１％ＮＰ−４０、２mM ＥＧＴＡ、１mMバナジン酸ナトリウム、１mM ＰＭＳＦ、
ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンのそれぞれ１μg／mlからなる
昆虫細胞溶菌緩衝液の懸濁液に加えた。ｃ−Ｓｒｃタンパク質を含有する昆虫細
胞溶菌液を、これらのビーズと一緒に回転下で４℃で３〜４時間インキュベート
した。溶菌液インキュベーションの終わりにビーズを溶菌緩衝液中で３回すすぎ
、１０％グリセロールを含有する溶菌緩衝液に再懸濁し、そして凍結した。これ
らのラテックスビーズを解凍し、アッセイ緩衝液（４０mMトリス（ｐＨ７.５)、
５mM μg Ｃｌ2）中で３回すすぎ、そして同じ緩衝液に懸濁した。０.６５μmの
ポリビニリジン膜底部を有するMillipore 96−ウェルプレートに、反応成分：ｃ
−Ｓｒｃビーズ１０μl、２.５mg／mlのポリGluTyr基質１０μl、０.２μCi標識
した32Ｐ−ＡＴＰを含有する５μM ＡＴＰ、阻害剤を含有するかまたは溶剤対照
としてのＤＭＳＯ ５μlおよび緩衝剤を加えて最終容量１２５μlにした。反応
を室温でＡＴＰの添加によって開始し、そして１０分後に氷上における５分間の
３０％ＴＣＡ、０.１Ｍピロリン酸ナトリウム１２５μlの添加によってクエンチ
した。それからプレートを濾過し、そしてウェルを１５％ＴＣＡ、０.１Ｍピロ
リン酸塩の２５０mlアリコートで２回洗浄した。それからフィルターをパンチし
、液体シンチレーションカウンター中でカウントしそしてデータをエルブスタチ
ンのような既知の阻害剤に比較して阻害活性度について検査した。方法はまた、
J. Med. Chem., 1994; 37; 598-609に記載されている。表５および表６は代表的
な本発明の化合物に対するｃ−Ｓｒｃ阻害濃度（ＩＣ50）を示す。
【０２０７】
【表８】
【０２０８】
【表９】
【０２０９】 式Ｉの化合物は血管新生に関する細胞増殖性疾患を治療するのに有用であり、
試験管内アッセイでヒトの臍静脈内皮細胞において評価した。以下に記載したア
ッセイを使用してヒトの臍静脈内皮細胞に対する本発明の化合物の抗増殖作用を
測定しそして結果を表７に示した。
【０２１０】 ヒトの臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖アッセイ ９６−ウェル組織培養プレートの列Ａ→Ｇのすべてのウェルに細胞１００μl
を種子として加え、列Ｈをブランクとして空のまま残す。ＨＵＶＥＣ（Clonetic
s, San Diego, CA）は、2％のウシ胎仔血清を含有する内皮増殖培地（ＥＧＭ培地
、Clonetics）中で増殖させる。ＨＵＶＥＣ細胞に対する細胞種子密度は、１ml
当たり２０,０００である。Ｃ６細胞（ATCC Cat．No. CCL-107）を１５％の馬血
清、２.５％のウシ胎仔血清および培地６００ml当たり２００mMグルタミン６.０
mlを補給したＦ１０培地（栄養混合物 Hemes）中に１ml当たり６０００を種子と
して加える。Ａ９０細胞（Suny Buffalo, NY）もまた１ml当たり６０００を種子
として加えるが、これらはRPMI 1640（Roswell Park Memorial Institute）＋１
０％ウシ胎仔血清中で増殖させる。特に断らない限り、組織培養培地および成分
はＧＩＢＣＯからのものである。細胞は３７℃、５％ＣＯ2および１００％相対
湿度で１６〜２４時間インキュベートする。
【０２１１】 本発明の化合物は、これらをＤＳＭＯに５mMの濃度で溶解し、次いでＥＧＭ培
地中で５０μMに希釈することによって製造する。化合物１００ミクロリットル
を、上述したようにして製造した細胞プレートのカラム１における二重ウェルに
適用する。カラム１の列Ｈには、ＥＧＭ培地１００μlを与える。カラム１にお
ける化合物は連続的２倍希釈を使用してプレートを横切って希釈する。
【０２１２】 プレートは上述したように更に４日間インキュベートし、その後、スルホロダ
ミンＢで染色する。染色は以下のようにして遂行する。培地をプレートから除去
し、細胞を１０％トリクロロ酢酸を使用して４℃で３０分間固定する。固定後、
プレートを蒸溜水で５回洗浄し、その後スルホローダミンＢ １００μlをそれぞ
れのウェルに加える。スルホローダミンＢは１％酢酸中に０.０７５％の濃度で
溶解する。染色後、過剰の染剤をウェルから除去し、プレートを１％酢酸で４回
洗浄する。プレートを完全乾燥し、その後、結合した染料を１０mM未緩衝化TRIS
ベース１００μlに溶解する。吸光度は６３０mMの参照フィルター波長を使用し
て５４０mMにおける９６ウェルプレートリーダー上で測定する。細胞増殖の５０
％を抑えるのに必要な化合物の濃度（ＩＣ50）を吸光度測定から測定する。スル
ホローダミンＢおよびＴＲＩＳは、Sigma Chemical Companyから入手した。酢酸
およびトリクロロ酢酸は、Mallinckrodt AR から入手した。
【０２１３】
【表１０】
【０２１４】 式Ｉの化合物はまた、いくつかの標準生体内細胞培養アッセイにおいて評価し
、そしてチロシンキナーゼ酵素に対して良好な阻害活性を有することが証明され
た。
【０２１５】 本発明の化合物は経口的、非経口的（すなわち皮下的、静脈内的および筋肉内
的）、経皮的、例えば徐放性皮膚貼剤またはクリームを包含する種々の経路によ
って並びに徐放性送達装置、例えば浸透ポンプ、坐剤および口腔シールによって
哺乳動物に送達するための有利な投与形態を提供する普通の方法で処方すること
ができる。以下の実施例は、さらに化合物を容易に処方する方法でーを説明する
。
【０２１６】 実施例７５ ５０mgの錠剤処方物
【表１１】
【０２１７】 ピリミドピリミジン、ラクトースおよびとうもろこし澱粉（混合用）を均質に
混合する。とうもろこし澱粉（ペースト用）を水６００mlに懸濁し、撹拌しなが
ら加熱してペーストを形成させる。このペーストを使用して混合粉末を顆粒化す
る。この湿潤顆粒をNo.８手動スクリーンを通過させ、そして８０℃で乾燥させ
る。それから乾燥した顆粒をNo.１６スクリーンを通過させる。混合物を１％ス
テアリン酸マグネシウムで滑沢させそして普通の打錠機で錠剤に圧縮する。これ
らの錠剤ならびに全ての本発明の化合物は、癌、例えば乳癌、前立腺癌、肺癌、
卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、黒色腫、食道癌、脳癌、カポシ肉腫およびリンパ腫を
治療するのに有用である。処理される特定の関係は、小細胞肺癌、低級のヒトの
膀胱癌およびヒトの結腸直腸癌を包含する。
【０２１８】 実施例７６ 経口的懸濁液の製造 成 分 量 １−シクロペンチル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ） ピペリジン−１−イル]フェニルアミノ｝−3,4−ジヒドロ− １Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−オン ５００mg ソルビトール溶液（７０％N.F.） ４０ml 安息香酸ナトリウム １５０mg サッカリン １０mg チェリー風味料 ５０mg 蒸溜水 １００mlにする十分な量
【０２１９】 ソルビトール溶液を蒸溜水４０mlに加え、ピリドピリミジンをその中に懸濁し
た。サッカリン、安息香酸ナトリウムおよび風味料を加え、溶解する。容量を蒸
溜水で１００mlに調節する。シロップのそれぞれの１mlは本発明の化合物５mgを
含有する。
【０２２０】 実施例７７ 非経口的溶液の製造 プロピレングリコール７００mlおよび注射用の水２００mlの溶液に、撹拌しな
がら１−シクロペンチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)−オン２０.０ｇを懸
濁する。懸濁が完了した後、ｐＨを塩酸で５.５に調節し、容量を注射用の水で
１０００mlまでにする。処方物を滅菌し、５.０mlのアンプルに充填し〔それぞ
れが２.０ml（本発明の化合物４０mgを示す）を含有する〕、そして窒素下で密
閉する。
【０２２１】 実施例７８ 坐 剤 １−シクロペンチル−７−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］
ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)−オン４００mgおよびカカオバタ
ー６００mgの混合物を６０℃で均質になるまで撹拌する。混合物を冷却し、先細
りした型中で硬化させて１ｇの坐剤を得る。
【０２２２】 実施例７９ 徐放性処方物 １−シクロペンチル−７−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フ
ェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
２−オン５００mgを塩酸塩に変換し、アテローム性動脈硬化症を治療するための
調節された放出のためのOros浸透ポンプ中に入れる。
【０２２３】 実施例８０ 皮膚貼剤処方物 １−シクロペンチル−７−｛３−メチル−４−［２−（ジエチルアミノ）−エ
トキシ］フェニルアミノ｝−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)−オ
ン５０mgを、ポリジメチルシロキサン接着剤中でプロピレングリコールモノラウ
レート５０mgと混合する。この混合物をポリブテン、ポリイソブチレンおよびプ
ロピレングリコールモノラウレートの接着処方物で製造した弾性フィルム上に重
層する。層をポリウレタンフィルムの２層間に置く。剥離ライナーを接着表面に
付着させ、そして皮膚表面に適用する前に除去する。プロピレングリコールモノ
ラウレートは透過−強化剤として役立つ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７Ｎ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジェイムズ・バーナード・クレイマー アメリカ合衆国オハイオ州43560．シルヴ ェイニア．グレンロックドライブ7128 (72)発明者 メル・コンラッド・シュレーダー アメリカ合衆国ミシガン州48130．デクス ター．リッジウェイコート7858 (72)発明者 ハワード・ダニエル・ホリス・ショーウォ ールター アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ランプライタードライブ3578 (72)発明者 ピーター・トゥーグッド アメリカ合衆国ミシガン州48108．アンア ーバー．サンバレードライブ2281 (72)発明者 ズザネ・アー・トルムプ−カルマイアー スウェーデン国エス−431 51メルンダー ル．グンデフィエルスガータン411 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC08 EE04 FF01 GG04 HH04 4C065 AA05 BB11 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ07 KK01 KK09 LL04 PP12 PP15 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 CB10 MA01 MA04 ZA33 ZA36 ZA45 ZA89 ZB26 ZC20

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物およびその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 点線は、任意の二重結合を示し； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｇは、ＮまたはＣＨであり； Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ10は、独立して、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nヘ
    テロアリール、(ＣＨ2)nヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロ
    アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ2〜Ｃ10アルキニル［ｎは、０、１、２
    または３であり、(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、アルキル、シクロア
    ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合によっては、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)
    Ｒ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(ＣＨ2)n
    ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、チオール、チオアルキ
    ル、ハロゲン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、
    ＰＯ3Ｒ4、アルデヒド、ニトリル、ニトロ、ヘテロアリールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)m ＱＲ4、 【化２】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ4
    ＮＲ5またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4（それぞれのｍは、独立して１〜６であり、Ｔ
    はＯ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、そしてＱはＯ
    、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙである）から選択された５個までの基
    によって置換されていてもよい］からなる群から選択されたものであり； 点線が存在する場合は、Ｒ3は存在せず； そうでなければ、Ｒ3は、Ｒ2(Ｒ2は上述した通りである）ならびにＯＨ、ＮＲ 4 Ｒ5、ＣＯＯＲ4、ＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4
    、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、 【化３】 （式中、ＴおよびＱは、上述した通りである）の意義を有し； Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ま
    たはＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、(ＣＨ2)nＡｒ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、ヘテロ
    シクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択されたものであるかまたはＲ 4 およびＲ5は、これらが結合している窒素と一緒になって場合によっては３〜７
    個の炭素原子を有する環（この環は、場合によっては窒素、置換された窒素、酸
    素および硫黄からなる群からの１、２または３個のヘテロ原子を含有していても
    よい）を形成し； Ｒ4およびＲ5がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する場
    合は、この環は場合によっては、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、(ＣＨ2)mＯＲ4、(Ｃ
    Ｈ2)mＮＲ4Ｒ5、Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＣＯ−Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ(
    ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯＮＲ4Ｒ5から選択さ
    れた１〜３個の基によって置換されていてもよく； Ｒ6は、アルキルであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ4Ｒ5 、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲ
    ン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4、
    ＣＨＯ、ＣＮまたはＮＯ2であり； 点線が存在しない場合は、Ｒ9は、さらにカルボニル、チオカルボニル、イミ
    ンおよび置換されたイミン、オキシムおよびオキシムエーテルであり、そして Ｙはハロゲン対イオンである。
  2. 【請求項２】 ＺおよびＧが両方Ｎであり、ＷがＮＨであり、そしてＲ8お
    よびＲ9が両方水素である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化４】 を有する請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がフェニルまたは置換されたフェニル、ピリジルまたは
    置換されたピリジルである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がアルキル、置換されたアルキル、または置換されない
    かまたは置換されたシクロアルキルである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 １−メチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニル
    アミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−［４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ］
    ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルア
    ミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フ
    ェニルアミノ｝−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］ピ
    リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
    アミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
    ニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イ
    ル］フェニルアミノ｝−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)−オン; １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（ピラゾール−１−
    イル）フェニルアミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
    ン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
    Ｈ）−オン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−ヒドロキシピ
    ペリジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２
    （１Ｈ）−オン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−｛４−［４−（ジメチルア
    ミノ）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミ
    ジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −１−シクロペンチル−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)−オン； ７−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−
    １−イル］−フェニルアミノ｝−１−シクロペンチル−ピリミド［４,５−ｄ］
    ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリ
    ジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
    Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）
    ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
    ２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−｛４−［４−(３−モルホリン−４−イルプロピル)
    ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
    ２（１Ｈ）−オン； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−｛４−［４−（３−モルホ
    リン−４−イルプロピル）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝ピリミド［
    ４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−シクロペンチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリ
    ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−
    ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−
    シクロペンチル−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−
    ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,
    ４−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピ
    リミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１
    −シクロヘプチル−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；お
    よび １−シクロペンチル−７−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミド［４,５−
    ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン から選択された化合物。
  7. 【請求項７】 式 【化５】 を有する請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がアルキル、ピリジルまたはフェニル（それぞれは、場
    合によってはヒドロキシ、アルコキシ、ＮＲ4Ｒ5またはＴ(ＣＨ2)mＱＲ4によっ
    て置換されていてもよい）である請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 １−メチル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニル
    アミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−
    オン； １−メチル−７−［４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ］
    −３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン; １−メチル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルア
    ミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
    ン； １−メチル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フ
    ェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
    Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ］−
    ３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
    アミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−
    オン； １−イソプロピル−７−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
    ニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)
    −オン； １−イソプロピル−７−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イ
    ル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
    ２（１Ｈ）−オン； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（ピラゾール−１−
    イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン
    −２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−(４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
    ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−［４−（４−ヒドロキシピ
    ペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
    ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−｛４−［４−（ジメチルア
    ミノ）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド
    ［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −１−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
    ２（１Ｈ）−オン； ７−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−
    １−イル］−フェニルアミノ｝−１−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリ
    ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−メチル−７−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリ
    ジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
    ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−イソプロピル−７−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）
    ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
    −ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−｛４−［４−(３−モルホリン−４−イルプロピル)
    ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
    −ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−７−｛４−［４−（３−モルホ
    リン−４−イルプロピル）ピペリジン−１−イル］フェニルアミノ｝−３,４−
    ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（エキソ）； １−シクロペンチル−７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３,４−ジヒドロ
    −ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３,
    ４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−
    ３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−
    シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
    Ｈ）−オン； ７−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１
    −シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（
    １Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−
    ３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−シクロペンチル−７−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,
    ４−ｃ］ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミ
    ド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリ
    ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジ
    ヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,
    ４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −３−（２−メチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジ
    ヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−(４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,
    ４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（３
    ,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
    ５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
    −クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピ
    リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
    ,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒド
    ロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
    −メチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピ
    リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
    ,６−ジメチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒド
    ロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フ
    ェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
    ２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（２−クロロ−３,５−ジ
    メトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
    ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（２,６−ジクロロ−３,５
    −ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
    ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（２−メチル−３,５−ジ
    メトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
    ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（２,６−ジメチル−３,５
    −ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
    ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）
    −１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)
    −オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ
    −フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジ
    ン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメト
    キシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
    ミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメト
    キシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
    ミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシ
    −フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジ
    ン−２（１Ｈ）−オン； ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメト
    キシ−フェニル）−１−シクロペンチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
    ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−ジエチルア
    ミノ−ブチルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−
    ２（１Ｈ）−オン； ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［４−（２−ジエ
    チルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
    ５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−
    イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２(１Ｈ)
    −オン； ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルアミノ）
    −３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（３
    ,５−ジメトキシ−フェニル）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
    ミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−
    ４−イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（
    １Ｈ）−オン；および ３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［４−（２−
    ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド
    ［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン から選択された化合物。
  10. 【請求項１０】 式 【化６】 を有する請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 １−［７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェ
    ニルアミノ］−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３,４−ジヒドロ−ピリ
    ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素； １−｛３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−［４−（２
    −ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミ
    ド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−エチル−尿素； １−第３ブチル−３−［７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェ
    ニルアミノ］−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３,４−ジヒドロ−ピリ
    ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−尿素； １−第３ブチル−３−｛３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）
    −７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３,４−
    ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−尿素； １−第３ブチル−３−［３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリ
    ジン−４−イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン
    −２−イル］−尿素； １−［３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルア
    ミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３
    −エチル−尿素； １−第３ブチル−３−［３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）
    −７−(ピリジン−４−イルアミノ)−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
    ピリミジン−２−イル］−尿素； １−［３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン
    −４−イルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２
    −イル］−３−エチル−尿素； １−［３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−ジエ
    チルアミノ−ブチルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミ
    ジン−２−イル］−３−エチル−尿素； ３−メチル−Ｎ−｛７−［４−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４
    −ｃ］ピロール−２−イル）−フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリミド
    ［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−ブチルアミド； １−｛７−［４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−イソ
    プロピル尿素；および １−第３ブチル−３−［３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）
    −７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
    ４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−尿素 から選択された化合物。
  12. 【請求項１２】 式 【化７】 を有する請求項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 １−［７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミド
    ［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−メチル−尿素； １−イソプロピル−３−（７−フェニルアミノ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
    ミジン−２−イル］−尿素； １−｛７−［４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルア
    ミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−イソプロピル−
    尿素； １−イソプロピル−３−［７−(４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ)
    −ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−尿素； １−｛７−［４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−イソプロピル−尿素； Ｎ−｛７−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］
    −ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
    ； Ｎ−［７−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミド［４,
    ５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド； Ｎ−｛７−［４−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ］
    −ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
    ； ３−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミド［４,５−
    ｄ］ピリミジン−２−イル］−ブチルアミド； １−イソプロピル−３−［７−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミド［４
    ,５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−尿素；および Ｎ−｛７−［４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルア
    ミノ］−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−メチル−ブチル
    アミド から選択された化合物。
  14. 【請求項１４】 ＷがＳ、ＳＯまたはＳＯ2である請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式 【化８】 を有する請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 １−イソプロピル−７−［４−（４−メチルピペラジン−
    １−イル）フェニルアミノ］−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４
    −ジオン； ７−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ］−１−イソプロ
    ピル−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン； ７−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フ
    ェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオ
    ン； ７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−（３
    ,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリ
    ミジン−２,４−ジオン；および ７−（ピリジン−４−イルアミノ）−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）
    −１−エチル−１Ｈ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２,４−ジオン から選択された化合物。
  17. 【請求項１７】 ＺがＮであり、ＧがＣＨであり、ＷがＮＨであり、そして
    Ｒ8およびＲ9が両方水素である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式 【化９】 を有する請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−フェ
    ニルアミノ］−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−７
    −オン； ８−シクロペンチル−２−［４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピロ
    ール−２−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
    −７−オン； ２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８
    −シクロペンチル−８Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン； Ｎ−｛２−［４−（４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル
    アミノ］−８−シクロペンチル−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝
    −２,２−ジメチル−プロピオンアミド；および Ｎ−（２−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラ
    ジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−８−シクロペンチル−ピリド［４,３−
    ｄ］ピリミジン−７−イル）−２,２−ジメチル−プロピオンアミド から選択された化合物。
  20. 【請求項２０】 ＺがＣＨであり、ＧがＮであり、ＷがＮＨであり、そして
    Ｒ8およびＲ9が両方水素である請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 式 【化１０】 を有する請求項２０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 １−（２−ベンジルオキシエチル）−７−［４−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
    −２（１Ｈ）−オン； １−（チオフェン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（チオフェン−２−イルメチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−
    １−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
    ン； １−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン
    −１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−
    オン； １−（ヘキサ−２,４−ジエン−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ)
    −オン； １−（プロパ−２−イン−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−
    １−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
    ン； １−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イル］−７−［４−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２
    （１Ｈ）−オン； １−（３−ヒドロキシプロパ−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）
    −オン； １−（ピリジン−４−イルメチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
    ； １−（３,５−ジメチルヘプタ−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）フェニルアミノ］ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ)
    −オン； １−シクロペンチル−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）ピリ
    ド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；および ７−［４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フェニルアミノ］−１−シク
    ロペンチルピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン から選択された化合物。
  23. 【請求項２３】 式 【化１１】 を有する請求項２０記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 １−（２−ベンジルオキシエチル）−７−［４−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,
    ３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（チオフェン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２
    （１Ｈ）−オン； １−（チオフェン−２−イルメチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−
    １−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジ
    ン−２（１Ｈ）−オン； １−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン
    −１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミ
    ジン−２（１Ｈ）−オン； １−（ヘキサ−２,４−ジエン−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピ
    リミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（プロパ−２−イン−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−
    １−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジ
    ン−２（１Ｈ）−オン； １−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イル］−７−［４−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−
    ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（３−ヒドロキシプロパ−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリ
    ミジン−２（１Ｈ）−オン； １−（ピリジン−４−イルメチル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
    −２（１Ｈ）−オン； １−（３,５−ジメチルヘプタ−１−イル）−７−［４−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）フェニルアミノ］−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピ
    リミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−イルアミノ）
    −１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）
    −オン； ３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−
    イルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
    −２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−
    ４−イルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミ
    ジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２−メチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−４−
    イルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン
    −２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−７−（ピリジン−
    ４−イルアミノ）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミ
    ジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ
    ］−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−ジヒドロ−ピ
    リド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ
    ］−３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−
    ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ
    ］−３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３
    ,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ
    ］−３−（２−メチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３,４−
    ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；および ７−［４−（４−アミノアセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ
    ］−３−（２,６−ジメチル−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−３
    ,４−ジヒドロ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン から選択された化合物。
  25. 【請求項２５】 式Ｉ 【化１２】 ｛式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ10は、独立して、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nヘ
    テロアリール、(ＣＨ2)nヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロ
    アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ2〜Ｃ10アルキニル［ｎは、０、１、２
    または３であり、(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、アルキル、シクロア
    ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合によっては、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)
    Ｒ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(ＣＨ2)n
    ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、チオール、チオアルキ
    ル、ハロゲン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、
    ＰＯ3Ｒ4、アルデヒド、ニトリル、ニトロ、ヘテロアリールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)m ＱＲ4、 【化１３】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ4
    ＮＲ5またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4（それぞれのｍは、独立して１〜６であり、Ｔ
    はＯ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、そしてＱはＯ
    、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙである）から選択された５個までの基
    によって置換されていてもよい］からなる群から選択されたものであり； 点線が存在する場合は、Ｒ3は存在せず； そうでなければ、Ｒ3は、Ｒ2（Ｒ2は上述した通りである）ならびにＯＨ、Ｎ
    Ｒ4Ｒ5、ＣＯＯＲ4、ＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ 4 、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、 【化１４】 （式中、ＴおよびＱは、上述した通りである）の意義を有し； Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ま
    たはＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、(ＣＨ2)nＡｒ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、ヘテロ
    シクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択されたものであるかまたはＲ 4 およびＲ5は、これらが結合している窒素と一緒になって場合によっては３〜７
    個の炭素原子を有する環（この環は、場合によっては窒素、置換された窒素、酸
    素および硫黄からなる群からの１、２または３個のヘテロ原子を含有していても
    よい）を形成し； Ｒ4およびＲ5がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する場
    合は、この環は場合によっては、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、(ＣＨ2)mＯＲ4、(Ｃ
    Ｈ2)mＮＲ4Ｒ5、Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＣＯ−Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ(
    ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯＮＲ4Ｒ5から選択さ
    れた１〜３個の基によって置換されていてもよく； Ｒ6は、アルキルであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ4Ｒ5 、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲ
    ン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4、
    ＣＨＯ、ＣＮまたはＮＯ2であり； 点線が存在しない場合は、Ｒ9は、さらにカルボニル、チオカルボニル、イミ
    ンおよび置換されたイミン、オキシムおよびオキシムエーテルであり、そして Ｙはハロゲン対イオンである｝ の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することからなる癌、乾癬、哺乳
    動物におけるアテローム性動脈硬化症、術後血管狭窄および再狭窄からなる群か
    ら選択された疾患と関連した血管平滑筋増殖、糖尿病性網膜症および血管新生か
    らなる群から選択された増殖性疾患を抑制する方法。
  26. 【請求項２６】 サイクリン−依存性キナーゼを式Ｉ 【化１５】 ｛式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ10は、独立して、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nヘ
    テロアリール、(ＣＨ2)nヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロ
    アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ2〜Ｃ10アルキニル［ｎは、０、１、２
    または３であり、(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、アルキル、シクロア
    ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合によっては、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)
    Ｒ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(ＣＨ2)n
    ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、チオール、チオアルキ
    ル、ハロゲン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、
    ＰＯ3Ｒ4、アルデヒド、ニトリル、ニトロ、ヘテロアリールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)m ＱＲ4、 【化１６】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ4
    ＮＲ5またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4（それぞれのｍは、独立して１〜６であり、Ｔ
    はＯ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、そしてＱはＯ
    、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙである）から選択された５個までの基
    によって置換されていてもよい］からなる群から選択されたものであり； 点線が存在する場合は、Ｒ3は存在せず； そうでなければ、Ｒ3は、Ｒ2（Ｒ2は上述した通りである）ならびにＯＨ、Ｎ
    Ｒ4Ｒ5、ＣＯＯＲ4、ＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ 4 、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、 【化１７】 （式中、ＴおよびＱは、上述した通りである）の意義を有し； Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ま
    たはＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、(ＣＨ2)nＡｒ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、ヘテロ
    シクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択されたものであるかまたはＲ 4 およびＲ5は、これらが結合している窒素と一緒になって場合によっては３〜７
    個の炭素原子を有する環（この環は、場合によっては窒素、置換された窒素、酸
    素および硫黄からなる群からの１、２または３個のヘテロ原子を含有していても
    よい）を形成し； Ｒ4およびＲ5がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する場
    合は、この環は場合によっては、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、(ＣＨ2)mＯＲ4、(Ｃ
    Ｈ2)mＮＲ4Ｒ5、Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＣＯ−Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ(
    ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯＮＲ4Ｒ5から選択さ
    れた１〜３個の基によって置換されていてもよく； Ｒ6は、アルキルであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ4Ｒ5 、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲ
    ン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4、
    ＣＨＯ、ＣＮまたはＮＯ2であり； 点線が存在しない場合は、Ｒ9は、さらにカルボニル、チオカルボニル、イミ
    ンおよび置換されたイミン、オキシムおよびオキシムエーテルであり、そして Ｙはハロゲン対イオンである｝ の化合物と接触させることからなるサイクリン−依存性キナーゼを阻害する方法
    。
  27. 【請求項２７】 サイクリン−依存性キナーゼがｃｄｃ２である請求項２６
    記載の方法。
  28. 【請求項２８】 サイクリン−依存性キナーゼがｃｄｋ２である請求項２６
    記載の方法。
  29. 【請求項２９】 サイクリン−依存性キナーゼがｃｄｋ４またはｃｄｋ６で
    ある請求項２６記載の方法。
  30. 【請求項３０】 増殖因子−仲介キナーゼを式Ｉ 【化１８】 ｛上記式において、 点線は、任意の二重結合を示し； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｇは、ＮまたはＣＨであり； Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ10は、独立して、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nヘ
    テロアリール、(ＣＨ2)nヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロ
    アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ2〜Ｃ10アルキニル［ｎは、０、１、２
    または３であり、(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、アルキル、シクロア
    ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合によっては、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)
    Ｒ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(ＣＨ2)n
    ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、チオール、チオアルキ
    ル、ハロゲン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、
    ＰＯ3Ｒ4、アルデヒド、ニトリル、ニトロ、ヘテロアリールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)m ＱＲ4、 【化１９】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ4
    ＮＲ5またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4（それぞれのｍは、独立して１〜６であり、Ｔ
    はＯ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、そしてＱはＯ
    、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙである）から選択された５個までの基
    によって置換されていてもよい］からなる群から選択されたものであり； 点線が存在する場合は、Ｒ3は存在せず； そうでなければ、Ｒ3は、Ｒ2（Ｒ2は上述した通りである）ならびにＯＨ、Ｎ
    Ｒ4Ｒ5、ＣＯＯＲ4、ＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ 4 、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、 【化２０】 （式中、ＴおよびＱは、上述した通りである）の意義を有し； Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ま
    たはＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、(ＣＨ2)nＡｒ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、ヘテロ
    シクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択されたものであるかまたはＲ 4 およびＲ5は、これらが結合している窒素と一緒になって場合によっては３〜７
    個の炭素原子を有する環（この環は、場合によっては窒素、置換された窒素、酸
    素および硫黄からなる群からの１、２または３個のヘテロ原子を含有していても
    よい）を形成し； Ｒ4およびＲ5がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する場
    合は、この環は場合によっては、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、(ＣＨ2)mＯＲ4、(Ｃ
    Ｈ2)mＮＲ4Ｒ5、Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＣＯ−Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ(
    ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯＮＲ4Ｒ5から選択さ
    れた１〜３個の基によって置換されていてもよく； Ｒ6は、アルキルであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ4Ｒ5 、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲ
    ン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4、
    ＣＨＯ、ＣＮまたはＮＯ2であり； 点線が存在しない場合は、Ｒ9は、さらにカルボニル、チオカルボニル、イミ
    ンおよび置換されたイミン、オキシムおよびオキシムエーテルであり、そして Ｙはハロゲン対イオンである｝ の化合物およびその医薬的に許容し得る塩と接触させることからなる増殖因子−
    仲介チロシンキナーゼを阻害する方法。
  31. 【請求項３１】 増殖因子−仲介チロシンキナーゼが血小板由来増殖因子（
    ＰＤＧＦ）である請求項３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 増殖因子−仲介チロシンキナーゼが繊維芽細胞増殖因子（
    ＦＧＦ）である請求項３０記載の方法。
  33. 【請求項３３】 増殖因子−仲介チロシンキナーゼが血管内皮増殖因子（Ｖ
    ＥＧＦ）である請求項３０記載の方法。
  34. 【請求項３４】 非−受容体チロシンキナーゼを式Ｉ 【化２１】 ｛上記式において、 点線は、任意の二重結合を示し； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｇは、ＮまたはＣＨであり； Ｗは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ10は、独立して、Ｈ、(ＣＨ2)nＡｒ、ＣＯＲ4、(ＣＨ2)nヘ
    テロアリール、(ＣＨ2)nヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロ
    アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルおよびＣ2〜Ｃ10アルキニル［ｎは、０、１、２
    または３であり、(ＣＨ2)nＡｒ、(ＣＨ2)nヘテロアリール、アルキル、シクロア
    ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、場合によっては、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)
    Ｒ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(ＣＨ2)n
    ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、チオール、チオアルキ
    ル、ハロゲン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、
    ＰＯ3Ｒ4、アルデヒド、ニトリル、ニトロ、ヘテロアリールオキシ、Ｔ(ＣＨ2)m ＱＲ4、 【化２２】 Ｃ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨＣ(Ｏ)Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ4
    ＮＲ5またはＴ(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4（それぞれのｍは、独立して１〜６であり、Ｔ
    はＯ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ)Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6ＹまたはＣＲ4Ｒ5であり、そしてＱはＯ
    、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5またはＮＲ5Ｒ6Ｙである）から選択された５個までの基
    によって置換されていてもよい］からなる群から選択されたものであり； 点線が存在する場合は、Ｒ3は存在せず； そうでなければ、Ｒ3は、Ｒ2（Ｒ2は上述した通りである）ならびにＯＨ、Ｎ
    Ｒ4Ｒ5、ＣＯＯＲ4、ＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ 4 、Ｔ(ＣＨ2)mＱＲ4、 【化２３】 （式中、ＴおよびＱは、上述した通りである）の意義を有し； Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ま
    たはＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、(ＣＨ2)nＡｒ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、ヘテロ
    シクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択されたものであるかまたはＲ 4 およびＲ5は、これらが結合している窒素と一緒になって場合によっては３〜７
    個の炭素原子を有する環（この環は、場合によっては窒素、置換された窒素、酸
    素および硫黄からなる群からの１、２または３個のヘテロ原子を含有していても
    よい）を形成し； Ｒ4およびＲ5がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する場
    合は、この環は場合によっては、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、(ＣＨ2)mＯＲ4、(Ｃ
    Ｈ2)mＮＲ4Ｒ5、Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＣＯ−Ｔ−(ＣＨ2)mＱＲ4、ＮＨ(ＣＯ)Ｔ(
    ＣＨ2)mＱＲ4、Ｔ−(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4またはＴ(ＣＨ2)mＣＯＮＲ4Ｒ5から選択さ
    れた１〜３個の基によって置換されていてもよく； Ｒ6は、アルキルであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ4Ｒ5 、ＮＲ4Ｒ5Ｒ6Ｙ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲ
    ン、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ3Ｒ4、ＰＯ3Ｒ4、
    ＣＨＯ、ＣＮまたはＮＯ2であり； 点線が存在しない場合は、Ｒ9は、さらにカルボニル、チオカルボニル、イミ
    ンおよび置換されたイミン、オキシムおよびオキシムエーテルであり、そして Ｙはハロゲン対イオンである｝ の化合物およびその医薬的に許容し得る塩と接触させることからなる非−受容体
    チロシンキナーゼを阻害する方法。
  35. 【請求項３５】 非−受容体チロシンキナーゼがラウス肉腫レトロウイルス
    （Ｓｒｃ）ファミリーのトランスフォーミング遺伝子から選択されたものである
    請求項３３記載の方法。
  36. 【請求項３６】 請求項１記載の化合物のセリンキナーゼ阻害量を投与する
    ことからなる哺乳動物におけるセリンキナーゼを阻害する方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与す
    ることからなる血管平滑筋細胞増殖により起こる疾患にかかっている患者を治療
    する方法。
  38. 【請求項３８】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与す
    ることからなる癌にかかっている患者を治療する方法。
  39. 【請求項３９】 請求項１記載の化合物の抗−血管新生的に有効な量を投与
    することからなる哺乳動物における血管新生を阻害する方法。
  40. 【請求項４０】 血管新生によって起こる疾患病態が、ヒトの癌、黄斑変性
    症、糖尿病性網膜症、外科的接着および乾癬から選択されたものである請求項３
    ９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 請求項１記載の化合物のｗｅｅ−１キナーゼ阻害量を投与
    することからなる哺乳動物におけるｗｅｅ−１キナーゼ酵素を阻害する方法。
  42. 【請求項４２】 ７−［３−（カルボキシ）−フェニルアミノ］−３−（２
    ,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
    −ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［３−（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−カルボキサミド）−フェニルアミ
    ノ］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピ
    リミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［３−（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−カルボキサミド）−フェニルアミ
    ノ］−３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３,
    ４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［３−（カルボキシ）−フェニルアミノ］−３−（２,６−ジクロロ−３
    −ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
    ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−７−［４−（２−エチルアミノ−エト
    キシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−
    ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−７−［４−（２−エ
    チルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−
    ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（カルボキサミド）−フェニルアミノ］−３−（２,６−ジクロロ
    −フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジ
    ン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（カルボキサミド）−フェニルアミノ］−３−（２,６−ジクロロ
    −３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,
    ５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシメチル−フェニ
    ルアミノ）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン
    −２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−７−（４−モルホリン−４−イル−フ
    ェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１
    Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−７−（
    ４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−ピリミド［
    ４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−７−（３−ヒドロキ
    シメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５
    −ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−カルボキシプロピル）−フェニルアミノ］−３−（２,６−
    ジクロロ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
    ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ７−［４−（３−カルボキシプロピル）−フェニルアミノ］−３−（２,６−
    ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリ
    ミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−７−［４−（ホルミル−フェニルアミ
    ノ］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］ピリミジン−２（
    １Ｈ）−オン；および ３−（２,６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−７−［４−（ホルミ
    ル−フェニルアミノ］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−ピリミド［４,５−ｄ］
    ピリミジン−２（１Ｈ）−オン から選択された化合物。
  43. 【請求項４３】 医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わ
    された請求項１記載の化合物を含有する医薬処方物。
JP2000550849A 1998-05-26 1999-05-10 細胞増殖の阻害剤としての二環式ピリミジンおよび二環式３，４−ジヒドロピリミジン Abandoned JP2002516327A (ja)

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